用于炎症与免疫相关用途的化合物
阅读：174发布：2021-02-01
专利汇可以提供用于炎症与免疫相关用途的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 关于一种由式(I)、(VII)與(XI)表示的化合物或其医药上可接受的盐、 溶剂 合物、包合物或前药，其中X1、X2、X3、Y、Z、L、R1、R2、R3、R18与n如文中所定义。所述化合物特别适用于免疫 抑制剂 ，及用于 治疗 或 预防 炎症 、过敏性病变与免疫性病变。，下面是用于炎症与免疫相关用途的化合物专利的具体信息内容。
1.一种由式(I)表示的化合物或其医药上可接受的盐：
其中：
L为选自下列的连接基：-NRCH2-、-CH2NR-、-NR-C(O)-、及-C(O)-NR-；
X1及X3各自独立地为CH或N；
X2为CH或N；
每一个Z独立地为H；
R为-H；
R1与R2各自独立地为卤素、卤代C1-10烷基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基；
R3为C1-10烷基、卤代C1-10烷基或卤素；
R18为视需要经一个或多个选自低级烷基取代的五或六元的杂芳基，以及；
n为4；及
其中，低级是指具有至多4个碳原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，L为-NR-C(O)-。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R18为吡啶基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、恶二唑基或四唑基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，该化合物选自下列化合物与其医药上可接受的盐：
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-3-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(3-甲基-异恶唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-吡咯-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(5-酮基-4，5-二氢-[1，2，4]-恶二唑-3-基)-联
苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吗啉-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
3，5-二氟-N-[5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-{2’-甲基-5’-[5-(N，N-二甲基氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-联苯-4-基}-N-甲基-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-{2’-甲基-5’-[5-(N，N-二甲基氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-联苯-4-基}-苯甲醯胺。
5.如权利要求2所述的化合物，其中，R18为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体
(bioisostere)。
6.如权利要求4所述的化合物，其中，R18为恶唑基、噻唑基、1H-四唑基、1H-咪唑基、[1，2，4]恶二唑基或4H-[1，2，4]三唑基。
7.一种由通式(II)表示的化合物，或其医药上可接受的盐：
其中：
R4为卤素、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)SR5、-C(O)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(S)SR5、-C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-C(NR8)NR6R7、-S(O)pR5、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR5)2、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2或酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体；
L为选自下列的连接基：-NRCH2-、-CH2NR-、-NR-C(O)-、及-C(O)-NR-；
X1及X3各自独立地为CH或N；
X2为CH或N；
每一个Z独立地为H；
R为-H；
R1与R2各自独立地为卤素、卤代C1-10烷基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基；
R3为C1-10烷基、卤代C1-10烷基或卤素；
R5每次出现时，独立地为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-14杂环基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳烷基、或C5-14杂芳烷基；
R6与R7每次出现时，各自独立地为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-14杂环基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳烷基、或C5-14杂芳烷基；或R6与R7与其所附接的氮共同形成C3-14杂环基或C5-14杂芳基；
R8每次出现时，独立地为-H、卤素、C1-10烷基、-OR5、-NR6R7、-C(O)R5、-C(O)OR5或-C(O)NR6R7；
n为4；及
p每次出现时，独立地为1或2，
其中，低级是指具有至多4个碳原子。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，L为-NHC(O)-。
9.如权利要求8所述的化合物，其中，该化合物由式(III)表示，或其医药上可接受的盐：
10.如权利要求9所述的化合物，其中，R1及R2各自独立地为卤素。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，R3为低级烷基或卤素。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，R4为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，R4为5-元杂芳基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，R4为恶唑基、噻唑基、1H-四唑基、1H-咪唑基、[1，2，4]恶二唑基或4H-[1，2，4]三唑基。
15.如权利要求11所述的化合物，其中R4为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
16.如权利要求11所述的化合物，其中，R1及R2各自为氟基。
17.如权利要求8所述的化合物，其中，该化合物由式(IV)表示，或其医药上可接受的盐：
18.如权利要求17所述的化合物，其中，R1及R2各自独立地为卤素。
19.如权利要求18所述的化合物，其中，R3为低级烷基或卤素。
20.如权利要求19所述的化合物，其中，R4为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
21.如权利要求20所述的化合物，其中，R4为5-元杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中，R4为恶唑基、噻唑基、1H-四唑基、1H-咪唑基、[1，2，4]恶二唑基或4H-[1，2，4]三唑基。
23.如权利要求19所述的化合物，其中R4为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
24.如权利要求19所述的化合物，其中，R1及R2各自为氟基。
25.如权利要求8所述的化合物，其中，该化合物由式(V)表示，或其医药上可接受的盐：
26.如权利要求25所述的化合物，其中，R1及R2各自独立地为卤素。
27.如权利要求26所述的化合物，其中，R3为低级烷基或卤素。
28.如权利要求27所述的化合物，其中，R4为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
29.如权利要求28所述的化合物，其中，R4为5-元杂芳基。
30.如权利要求29所述的化合物，其中，R4为恶唑基、噻唑基、1H-四唑基、1H-咪唑基、[1，2，4]恶二唑基或4H-[1，2，4]三唑基。
31.如权利要求27所述的化合物，其中R4为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
32.如权利要求27所述的化合物，其中，R1及R2各自为氟基。
33.如权利要求7所述的化合物，其中，该化合物选自下列化合物与其医药上可接受的盐：
4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯；
6-氯-4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-联苯-3-(羧酸2-甲氧乙酯)；
2，6-二氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-苯甲醯胺；
4’-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-氨基]-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯；
N-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
3，5-二氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺；
2，6-二氟-N-(2’-甲氧基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
3，5-二氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-氯-5’-(恶唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
3，5-二氟-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3，5-二氟-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-氯-5’-(噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
3，5-二氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-4-基]-苯
甲醯胺；
3，5-二氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联
苯-4-基]-苯甲醯胺；
3，5-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联
苯-4-基]-异烟碱醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺。
34.一种由式(VII)表示的化合物或其医药上可接受的盐：
其中：
L为选自下列的连接基：-NRCH2-、-CH2NR-、-NR-C(O)-、及
-C(O)-NR-；
X1为CH或N；
每一个Z独立地为H；
R为-H；
R1为卤素、卤代C1-10烷基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基；
R3为C1-10烷基、卤代C1-10烷基或卤素；
R18为视需要经一个或多个选自低级烷基的五或六元的杂芳基；
n为4；及
其中，低级是指具有至多4个碳原子。
35.如权利要求34所述的化合物，其中，L为-NR-C(O)-。
36.如权利要求35所述的化合物，其中，R18为吡啶基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、恶二唑基或四唑基。
37.如权利要求34所述的化合物，其中，该化合物选自下列化合物与其医药上可接受的盐：
3-甲基-N-[5’-(吡啶-3-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(异恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(异恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(3-甲基-异恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[2’-甲氧基-5’-(呋喃-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(噻吩-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-氟-N-[5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺。
38.如权利要求35所述的化合物，其中，R18为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
39.如权利要求38所述的化合物，其中，R18为恶唑基、噻唑基、1H-四唑基、1H-咪唑基、[1，2，4]恶二唑基或4H-[1，2，4]三唑基。
40.一种由式(VI)表示的化合物或其医药上可接受的盐：
其中：
R4为卤素、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)SR5、-C(O)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(S)SR5、-C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-C(NR8)NR6R7、-S(O)pR5、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR5)2、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2或酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体；
L为选自下列的连接基：-NRCH2-、-CH2NR-、-NR-C(O)-、及-C(O)-NR-；
X1及X3各自独立地为CH或N；
X2为CH或N；
每一个Z独立地为H；
R为-H；
R1与R2各自独立地为卤素、卤代C1-10烷基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基；
R3为烷基、卤代C1-10烷基或卤素；
R5每次出现时，独立地为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-14杂环基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳烷基、或C5-14杂芳烷基；
R6与R7每次出现时，各自独立地为H、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C5-10环烯基、C3-14杂环基、C5-14芳基、C5-14杂芳基、C5-14芳烷基、或C5-14杂芳烷基；或R6与R7与其所附接的氮共同形成C3-14杂环基或C5-14杂芳基；
R8每次出现时，独立地为-H、卤素、C1-10烷基、-OR5、-NR6R7、-C(O)R5、-C(O)OR5或-C(O)NR6R7；
n为4；及
p每次出现时，独立地为1或2，
其中，低级是指具有至多4个碳原子。
41.如权利要求40所述的化合物，其中，L为-NHC(O)-。
42.如权利要求41所述的化合物，其中，该化合物由式(IX)表示，或其医药上可接受的盐：
43.如权利要求42所述的化合物，其中，R1为低级烷基或卤素。
44.如权利要求43所述的化合物，其中，R3为低级烷基或卤素。
45.如权利要求44所述的化合物，其中，R3为低级烷基。
46.如权利要求44所述的化合物，其中，R4为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
47.如权利要求46所述的化合物，其中，R4为5-元杂芳基。
48.如权利要求47所述的化合物，其中，R4为恶唑基、噻唑基、1H-四唑基、1H-咪唑基、[1，2，4]恶二唑基或4H-[1，2，4]三唑基。
49.如权利要求44所述的化合物，其中R4为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR6、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
50.如权利要求44所述的化合物，其中，R1为氟基或甲基。
51.如权利要求41所述的化合物，其中，该化合物由通式(X)表示，或其医药上可接受的盐：
52.如权利要求51所述的化合物，其中，R1为低级烷基或卤素。
53.如权利要求52所述的化合物，其中，R3为低级烷基或卤素。
54.如权利要求53所述的化合物，其中，R3为低级烷基。
55.如权利要求53所述的化合物，其中，R4为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
56.如权利要求55所述的化合物，其中，R4为5-元杂芳基。
57.如权利要求56所述的化合物，其中，R4为恶唑基、噻唑基、1H-四唑基、1H-咪唑基、[1，2，4]恶二唑基或4H-[1，2，4]三唑基。
58.如权利要求53所述的化合物，其中R4为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
59.如权利要求53所述的化合物，其中，R1为氟基或甲基。
60.如权利要求44所述的化合物，其中，该化合物选自下列化合物与其医药上可接受的盐：
3-甲基-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-(2’-甲基-5’-噻唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺；
3-氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺；
4’-[(3-氟-吡啶-4-羰基)-氨基]-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯；
3-甲基-N-(2’-甲基-5’-噻唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱-醯胺；
3-甲基-N-(2’-氯-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱-醯胺；
3-甲基-N-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(4-甲基-噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-氟-N-[2’-甲基-5’-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-4-基]-异烟碱
醯胺；
3-甲基-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联
苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联
苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺。
61.一种由通式(XI)表示的化合物或其医药上可接受的盐：
其中：
Y为5-或6-元杂芳基；
L为选自下列的连接基：-NRCH2-、-CH2NR-、-NR-C(O)-、及
-C(O)-NR-；
每一个Z独立地为H
R为-H；
R3为C1-10烷基、卤代C1-10烷基或卤素；
R18为视需要经一个或多个选自低级烷基取代的五或六元的杂芳基；
n为4；及
其中，低级是指具有至多4个碳原子。
62.如权利要求61所述的化合物，其中，Y为5-元杂芳基。
63.如权利要求62所述的化合物，其中，Y选自下列基团：恶唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、恶二唑基或四唑基。
64.如权利要求63所述的化合物，其中，该化合物由式(XII)表示，或其医药上可接受的盐：
其中：
R19为H、卤素、烷基、烷氧基或烷基硫基。
65.如权利要求64所述的化合物，其中，R19为卤素或低级烷基。
66.如权利要求64所述的化合物，其中，L为-NHC(O)-。
67.如权利要求66所述的化合物，其中，R3为低级烷基或卤素。
68.如权利要求66所述的化合物，其中，R18为吡啶基、恶唑基、异恶唑基、吡唑基、噻唑基、吡咯基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、三唑基、恶二唑基或四唑基。
69.如权利要求66所述的化合物，其中，R18为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
70.如权利要求69所述的化合物，其中，R18为5-元杂芳基。
71.如权利要求70所述的化合物，其中，R18为恶唑基、噻唑基、1H-四唑基、1H-咪唑基、[1，2，4]恶二唑基或4H-[1，2，4]三唑基。
72.如权利要求64所述的化合物，其中，该化合物选自下列化合物与其医药上可接受的盐：
4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(吡啶-3-基)-联苯-4-基]-醯
胺；
4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(吡啶-2-基)-联苯-4-基]-醯
胺；
4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲氧基-5’-(恶唑-5-基)-联苯-4-基]-醯胺；
4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(异恶唑-5-基)-联苯-4-基]-醯胺；
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(噻-唑-2-基)-联苯-4-基]-醯
胺。
73.一种根据权利要求1、34或61中任一项所述的化合物的用途，其用于制备抑制免疫细胞活化的药物。
74.如权利要求73所述的用途，其中，藉由对接受对象投予该化合物而于该接受对象内抑制免疫细胞活化。
75.如权利要求74所述的用途，其中，该接受对象为人类。
76.一种根据权利要求1、34或61中任一项所述的化合物的用途，其用于制备抑制细胞中细胞因子产生的药物。
77.如权利要求76所述的用途，其中，通过向接受对象投予所述化合物，于接受对象体内抑制细胞因子产生。
78.如权利要求77所述的用途，其中，所述接受对象为人类。
79.如权利要求77所述的用途，其中，所述细胞因子选自：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α或它们的组合。
80.如权利要求79所述的用途，其中，所述细胞因子为IL-2。
81.一种根据权利要求1、34或61中任一项所述的化合物的用途，其用于制备调控细胞中离子通道的药物。
82.如权利要求81所述的用途，其中，该离子通道在接受对象体内，且由对该接受对象投予化合物所调控。
83.如权利要求82所述的用途，其中，该接受对象为人类。
2+ 2+
84.如权利要求82所述的用途，其中，该离子通道为Ca -释放所活化的Ca 通道
(CRAC)。
85.一种根据权利要求1、34或61中任一项所述的化合物的用途，其用于制备抑制T细胞及/或B细胞应答抗原反应而增生的药物。
86.如权利要求85所述的用途，其中，通过向接受对象投予所述化合物来抑制T细胞与/或B细胞在接受对象体内的增生。
87.如权利要求86所述的用途，其中，所述接受对象为人类。
88.一种根据权利要求1、34或61中任一项所述有效量的化合物的用途，其用于制备治疗或预防有需要的接受对象的免疫疾病的药物。
89.如权利要求88所述的用途，其中，该接受对象为人类。
90.如权利要求88所述的用途，其中，所述疾病选自：多发性硬化、重症肌无力
(myasthenia gravis)、加兰-巴瑞症(Guillain-Barre)、自体免疫葡萄膜炎、自体免疫溶血性贫血、恶性贫血、自体免疫血小板减少症、颞动脉炎(temporal arteritis)、抗磷脂症候群、诸如威格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)的脉管炎、贝希特氏症(Behcet’s disease)、干癣、疱疹式皮肤炎、天疱疮、白斑(vitiligo)、克隆氏症(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、原发性胆道硬化、自体免疫肝炎、第1型或免疫媒介的糖尿病、克拉弗氏症(Grave’s disease)、桥本氏症(Hashimoto’s thyroiditis)、自体免疫卵巢炎与睪丸炎、肾上腺的自体免疫病变、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、僵直性脊椎炎、及索忍氏症候群(Sjogren’s syndrome)。
91.一种根据权利要求1、34或61中任一项所述有效量的化合物的用途，其用于制备治疗或预防有需要的接受对象的炎症的药物。
92.如权利要求91所述的用途，其中，该接受对象为人类。
93.如权利要求91所述的用途，其中，该疾病选自：移植排斥反应、关节炎及与提高骨再吸收有关的骨骼疾病；发炎性肠部疾病、回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏症候群(Barrett’s syndrome)、克隆氏症；气喘、成人呼吸困难症候群、慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜营养不良(corneal dystrophy)、砂眼、蟠尾丝虫病(onchocerciasis)、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼内炎；齿龈炎、牙周病；肺结核；麻风(leprosy)；尿毒并发症、肾小球性肾炎、肾病；
硬化性皮炎、干癣、湿疹(eczema)；神经系统的慢性髓鞘脱失症(chronic demyelinating diseases)、多发性硬化、与AIDS相关的神经性退化、阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、亨丁顿氏症(Huntington’s disease)、肌萎缩性侧索硬化、病毒性或自体免疫性脑炎；自体免疫性病变、免疫并发脉管炎、全身性狼疮与红斑；全身性红斑狼疮(SLE)；心肌病变、缺血性心脏病、血胆固醇过高、动脉粥样硬化；初期子癫痫；慢性肝衰竭、脑与脊柱创伤、及癌症。
94.一种根据权利要求1、34或61中任一项所述有效量的化合物的用途，其用于制备抑制有需要的接受对象的免疫系统的药物。
95.如权利要求94所述的用途，其中，所述接受对象为人类。
96.一种根据权利要求1、34或61中任一项所述有效量的化合物的用途，其用于制备有需要的接受对象治疗或预防过敏性疾病的药物。
97.如权利要求96所述的用途，其中，所述接受对象为人类。
98.如权利要求96所述的用途，其中，所述疾病为过敏性鼻炎、窦炎、鼻窦炎、慢性中耳炎、复发性中耳炎、药物反应、昆虫咬伤反应、乳胶反应、结膜炎、荨麻疹、过敏性反应、拟过敏性反应、异位性皮肤炎、气喘、及食物过敏。
99.一种医药组合物，该组合为包含医药上可接受的载体及权利要求1、34或61所述的化合物。
100.如权利要求99所述的医药组合物，其中，该组合为进一步包含一种或多种其他治疗剂。
101.如权利要求100所述的医药组合物，其中，所述其他治疗剂选自免疫抑制剂、消炎剂、或它们适当的混合物。
102.如权利要求101所述的医药组合物，其中，所述其他治疗剂选自：类固醇、非类固醇消炎剂、抗组织胺药、止痛剂、及它们适当的混合物。
用于炎症与免疫相关用途的化合物
[0001] 相关申请案
[0002] 本申请案主张2005年1月7日申请的美国临时申请案第60/642,179号及2005年8月12日申请的美国临时申请案第60/707,845号的专利权。此等申请案所揭示的内容各以引用的方式完全并入本文中。
[0003] 【发明所属的技术领域】
[0005] 【先前技术】
[0006] 发炎为一种保护哺乳动物免于病原菌侵害的机转。然而，虽然暂时性的发炎为保护哺乳动物免于感染所必要，但无控制的发炎却会引起组织伤害，且为许多疾病的原因。发炎主要由抗原与T-细胞抗原受体结合所引起。与T-细胞结合的抗原会使得钙经由钙离子2+ 2+
通道如：Ca -释放所活化的Ca 通道(CRAC)流入细胞。流入的钙离子进而启动一连串讯号，造成此等细胞活化及以细胞因子(cytokine)生产为特性的发炎反应。
通道如：Ca -释放所活化的Ca 通道(CRAC)流入细胞。流入的钙离子进而启动一连串讯号，造成此等细胞活化及以细胞因子(cytokine)生产为特性的发炎反应。
[0007] 间白素2(IL-2)为一种由T-细胞感应到钙离子流入细胞时所分泌的细胞因子。IL-2调控免疫系统中许多细胞的免疫效应。例如：其T-细胞增生时所必要的强力促T-细胞分裂剂，可促使细胞周期由G1发展成S期；其刺激NK-细胞生长；且其作用为B-细胞的生长因子，并刺激抗体合成。
[0008] IL-2虽然有用于免疫反应，但仍会引起多种问题。IL-2会伤害血脑障壁(blood-brain barrier)与脑血管的内皮。此等效应可能为IL-2疗法所出现的神经精神性副作用(neuropsychiatric side effect)，例如：疲劳、无方向性与抑郁的潜在原因。其亦改变神经元的电生理行为。
[0009] 由于其会影响T与B-两种细胞，因此IL-2为免疫反应的重要中心 调节剂。其在免疫反应、肿瘤监控及造血上扮演重要角色。其亦影响其他细胞因子的生产，诱发IL-1、TNF-α与TNF-β分泌，及刺激周边白血球中IFN-γ的合成。
[0010] 无法产生IL-2的T-细胞即转呈无活性(能力缺失的(anergic))。此其对将来可能接受的任何抗原性刺激具有潜在惰性。因此，能抑制IL-2产生的制剂即可用于免疫抑制或用于治疗或预防发炎与免疫性疾病。此方法已利用免疫抑制性药物而在临床上达成效果，该等药物如：环孢素、FK506与RS61443。尽管在观念上已证实，但抑制IL-2产生的药剂仍不够理想。姑且不论其他问题，单就效力上的限制及不期望的副作用(包括随剂量变化的肾毒性与高血压)即限制其用途。
[0011] 许多自体免疫疾病中亦涉及IL-2以外的其他促炎细胞因子(proinflammatory cytokines)的过度生产。例如：间白素5(IL-5)为一种可提高嗜酸性白血球(eosinophils)生产的细胞因子，其会在气喘病中增加。IL-5过度产生与气喘的支气管黏膜中嗜酸性白血球累积有关，该嗜酸性白血球累积过敏性发炎的特征。因此，气喘及其他涉及嗜酸性白血球累积的炎症患者将可因发展出抑制IL-5产生的新药物而受益。
[0012] 已知间白素4(IL-4)与间白素13(IL-13)为出现在发炎性肠道疾病及气喘中的平滑肌过度收缩的媒介体。因此，气喘及发炎性肠道疾病患者将可因发展出抑制IL-4与IL-13产生的新药物而受益。
[0013] 颗粒性细胞-巨噬细胞株刺激因子(GM-CSF)为颗粒性细胞系与巨噬细胞系族群成熟的调节剂，且意味着其为发炎与自体免疫疾病的关键因子。已发现，抗-GM-CSF抗体阻断剂能减轻自体免疫疾病。因此，发展能抑制GM-CSF产生的新药物将可使炎症或自体免疫疾病患者受益。
[0014] 因此仍旧需要一种能克服目前用于免疫抑制或用于治疗或预防炎症、过敏性病变及自体免疫疾病的药物的一项或多项缺点的新药物。新药物所需的性质包括对抗目前无法治疗或治疗能力差的疾病或病变的效力、新作用机转、口服生体可用率及/或降低的副作用。
[0015] 【发明内容】
[0016] 本发明藉由提供某些能抑制CRAC离子通道活性并抑制IL-2、 IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α与IFNγ产生的二苯基与苯基吡啶基衍生物来满足上述需求。此等化合物特别适用于免疫抑制及/或治疗或预防炎症与免疫性病变。
[0017] 本发明的一项具体例关于式(I)化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物(solvate)、包合物(clathrate)与前药：
[0018]
[0019] 其中：
[0020] L为选自下列的连接基：共价键、-NRCH2-、-CH2NR-、-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-；
[0021] X1及X3各自独立地为CH或N；
[0022] X2为CH、CH10或N；
[0024] R每次出现时，独立地选自-H、烷基、-C(O)R5或-C(O)OR5；
[0025] R1与R2各自独立地为卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基； [0026] R3为烷基、卤代烷基、卤素、卤代烷氧基、-OR5、-SR5或-NR6R7；
[0027] R18为卤素、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)SR5、-C(O)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(S)SR5、-C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-C(NR8)NR6R7、-S(O)pR5、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR5)2、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、五或六员视需要经取代的杂环基烷基、五或六员视需要经取代的杂环基、或五或六员视需要经取代的杂芳基；
[0028] R5每次出现时，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；
[0029] R6与R7每次出现时，各自独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；或R6与R7与其所附接的氮共同形成视需要经取代的杂环基或视需要经取代的杂芳基；
[0030] R8每次出现时，独立地为-H、卤素、烷基、-OR5、-NR6R7、-C(O)R5、-C(O)OR5或-C(O)NR6R7；
[0031] R10低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)SR5、-C(O)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(S)SR5、-C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-C(NR8)NR6R7、-S(O)pR5、-P(O)(OR5)2、-OP(O)(OR5)2或-P(O)(R5)2；
[0032] n为0或1至4的整数；及
[0033] p每次出现时，独立地为1或2。
[0034] 于一项具体例中，本发明关于式(II)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0035]
[0036] 其中：
[0037] L、X1、X2、X3、Z、R1、R2、R3与n如式(I)的定义；及
[0038] R4为卤素、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)SR5、-C(O)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(S)SR5、-C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-C(NR8)NR6R7、-S(O)pR5、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR5)2、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2或酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体(bioisostere)。
[0039] 于另一项具体例中，本发明关于式(VII)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0040]
[0041] 其中：
[0042] X1、L、Z、R1、R3、R18与n如式(I)的定义。
[0043] 于另一项具体例中，本发明关于式(VIII)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0044]
[0045] 其中：
[0046] L、X1、Z、R1、R3、R4与n如式(I)的定义。
[0047] 于另一项具体例中，本发明关于式(XI)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0048]
[0049] 其中：
[0050] Z、R3、R18与n如式(I)的定义；及
[0051] Y为视需要经取代的5-或6-员杂芳基。
[0052] 于另一项具体例中，本发明关于式(XII)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0053]
[0054] 其中：
[0055] Z、R3、R18与n如式(I)的定义；及
[0056] R19为氢、卤素、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烷氧基、或视需要经取代的烷基硫基。
[0057] 本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药 特别适用于抑制免疫细胞(例如：T-细胞、B-细胞及/或肥胖细胞)的活化作用(例如：应答抗原的活化作用)。尤其，本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可抑制某些调节免疫细胞活化作用的细胞因子的产生。例如：本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、INF-γ、或其组合的产生。此外，本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可调控涉及免疫细胞活化作用的一种或多种离子通道的活性，如：CRAC离子通道的活性。
[0058] 本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药特别适用于免疫抑制，或用于治疗或预防炎症、过敏性病变与免疫性病变。
[0059] 本发明亦包括医药组成物，其包含本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药；以及医药上可接受的载剂或媒剂。此等组成物可复包含其他制剂。此等组成物适用于免疫抑制和治疗或预防炎症、过敏性病变与免疫性病变。
[0060] 本发明进一步包括一种治疗或预防炎症、过敏性病变与免疫性病变方法，包含对有需要的接受对象投予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或含有本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。此等方法亦可包含对该接受对象投予其他制剂，该制剂与本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药分开投予或组合投予。
[0061] 本发明进一步包括一种抑制有需要的接受对象的免疫系统的方法，包含向有需要的接受对象投予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或含有本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。于一项具体例中，需要免疫系统抑制作用的接受对象为器官移植接受者，如心脏、肾脏、肺脏、肝脏、皮移植片、胰岛等的接受者。此等方法亦可包含向所述接受对象投予其他制剂，该制剂与本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药分开投予或组合投予。 [0062] 本发明进一步包括一种于活体内或于活体外抑制免疫细胞活化，包括抑制T-细胞及/或B-细胞增生的方法，该方法包含向所述细胞投 予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或含有本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。
[0063] 本发明进一步包括一种于活体内或于活体外抑制肥胖细胞去颗粒作用(degranulation)的方法，包含对该细胞投予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或含有本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。
[0064] 本发明进一步包括一种于活体内或于活体外抑制细胞中的细胞因子产生(例如：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α及/或INF-γ产生)的方法，包含向细胞投予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。
[0065] 本发明进一步包括一种于活体内或于活体外调控离子通道活性(例如：CRAC)的方法，包含投予有效量的本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，或含有本发明化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的医药组成物。 [0066] 所有本发明方法均可单独采用本发明化合物进行或由本发明化合物与其他制剂(如其他免疫抑制剂、消炎剂、过敏性疾病的治疗剂或免疫性疾病的治疗剂)组合进行。 [0067] 【实施方式】
[0068] 定义
[0069] 除非另行说明，否则下文中名词的定义如下：
[0070] 本文所采用术语″芳香环″或″芳基″意指单环状或多环状芳香环或包含碳与氢原子的环基。适当的芳基实例包括，但非限于苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基与萘基，及苯并稠合碳环基部份基团，如：5，6，7，8-四氢萘基。芳基可为未经取代或经一个或多个取代基取代，该取代基包括但非限于烷基(较佳为低级烷基或经一个或多个卤素取代的烷基)、羟基、烷氧基(较佳为低级烷氧基)、烷硫基、氰基、卤素、氨基与硝基。某些具体例中，芳基为单环，其环中包含6个碳原子。
[0071] 本文所采用术语″烷基″意指典型地具有1至10个碳原子的饱和直链或分枝非环状烃。代表性饱和直链烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基与正癸基；而饱和分枝烷基包括异丙基、第二丁基、异丁基、第三丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，
3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，
3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。本发明化合物中包括的烷基可视需要经一个或多个取代基取代，该取代基如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷硫基、酮基、卤素、醯基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基氨基、杂环硫基等。此外，烷基部份中任何碳均可
23 23
经氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR ，其中R 为-H、烷基、乙醯基或芳烷基)取代。低级
烷基通常较适于本发明化合物。
3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，
3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基等。本发明化合物中包括的烷基可视需要经一个或多个取代基取代，该取代基如氨基、烷基氨基、烷氧基、烷硫基、酮基、卤素、醯基、硝基、羟基、氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳基氨基、碳环基、碳环氧基、碳环硫基、碳环基氨基、杂环基、杂环氧基、杂环基氨基、杂环硫基等。此外，烷基部份中任何碳均可
23 23
经氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR ，其中R 为-H、烷基、乙醯基或芳烷基)取代。低级
烷基通常较适于本发明化合物。
[0072] 术语伸烷基意指烷基具有2个附接点连接至2个部份基团(例如：{-CH2-}、-{CH2CH2-}、 等，其中括号
意指附接点)。伸烷基可经取代或未经取代。
意指附接点)。伸烷基可经取代或未经取代。
[0073] 芳烷基意指芳基藉由伸烷基连接基附接另一个部份基团。芳烷基可经取代或未经取代。
[0074] 本文所采用术语″烷氧基″意指烷基利用氧原子连接另一个部份基团。烷氧基可经取代或未经取代。
[0075] 本文所采用术语″烷氧烷氧基(alkoxyalkoxy)″意指烷氧基中的烷 基部份经另一个烷氧基取代。
[0076] 本文所采用术语″烷基硫基″意指烷基利用二价硫原子连接另一个部份基团。烷基硫基可经取代或未经取代。
[0077] 本文所采用术语″烷基氨基″意指氨基中一个附接至氮的氢原子经烷基置换。本文所采用术语″二烷基氨基″意指氨基中二个附接至氮的氢原子经烷基置换，其中该烷基可为相同或相异。烷基氨基及二烷基氨基可经取代或未经取代。
[0078] 本文所采用术语″烯基″意指通常具有2至10个碳原子与至少一个碳-碳双键的直链或分枝烃基。代表性直链及分枝烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基等。烯基可经取代或未经取代。
[0079] 本文所采用术语″炔基″意指通常具有2至10个碳原子与至少一个碳-碳参键的直链或分枝烃基。代表性直链及分枝炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、
1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可经取代或未经取代。
1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、9-癸炔基等。炔基可经取代或未经取代。
[0080] 本文所采用术语″环烷基″意指通常具有3至10个碳原子的饱和单环或多环烷基。代表性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基、十氢化萘基、八氢十五烯、双环[1，1，1]戊基。环烷基可经取代或未经取代。 [0081] 本文所采用术语″环烯基″意指环系中具有至少一个碳-碳双键且通常具有5至10个碳原子的环状非芳香族烯基。代表性环烯基包括环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环辛四烯基、环壬烯基、环壬二烯基、环癸烯基、环癸二烯基等。环烯基可经取代或未经取代。 [0082] 本文所采用术语″杂环″或″杂环基″意指单环状或多环状杂环(通常具有3至
14员)，其可为饱和环或不饱和非芳香环的一者。3员杂环可包含至多3个杂原子，而4至
14员杂环可包含1至约8个杂原子。各杂原子独立地选自可四级化的氮、氧、与硫(包括亚砜与砜)。杂环可利用任何杂原子或碳原子附接。代表性杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、乙内醯脲基、戊内醯氨基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代呋喃基等。杂原子可经习此相关技艺的人士已知的保护基取代，例如氮上的氢可经第三丁氧羰基取代。此外，杂环基可视需要经一个或多个取代基(包括，但不限于：卤原子、烷基或芳基)取代。本定义仅考虑该等经取代的杂环基的安定异构物。杂环基可经取代或未经取代。 [0083] 本文所采用术语″杂芳香族″或″杂芳基″意指包含碳原子环组员与一个或多个杂原子环组员(举例而言，如氧、硫或氮)的单环状或多环状杂芳香环(或其基团)。通常，该杂芳香环具有5至约14个环组员，其中至少1个环组员选自氧、硫及氮的杂原子。另一项具体例中，杂芳香环为5或6员环，并可包含1至约4个杂原子。又另一项具体例中，杂芳香环系具有7或14个环组员，并可包含1至约7个杂原子。代表性杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、吲嗪基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基等。此等杂芳基可视需要经一个或多个取代基取代。
14员)，其可为饱和环或不饱和非芳香环的一者。3员杂环可包含至多3个杂原子，而4至
14员杂环可包含1至约8个杂原子。各杂原子独立地选自可四级化的氮、氧、与硫(包括亚砜与砜)。杂环可利用任何杂原子或碳原子附接。代表性杂环包括吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、六氢吡啶基、六氢吡嗪基、乙内醯脲基、戊内醯氨基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代呋喃基等。杂原子可经习此相关技艺的人士已知的保护基取代，例如氮上的氢可经第三丁氧羰基取代。此外，杂环基可视需要经一个或多个取代基(包括，但不限于：卤原子、烷基或芳基)取代。本定义仅考虑该等经取代的杂环基的安定异构物。杂环基可经取代或未经取代。 [0083] 本文所采用术语″杂芳香族″或″杂芳基″意指包含碳原子环组员与一个或多个杂原子环组员(举例而言，如氧、硫或氮)的单环状或多环状杂芳香环(或其基团)。通常，该杂芳香环具有5至约14个环组员，其中至少1个环组员选自氧、硫及氮的杂原子。另一项具体例中，杂芳香环为5或6员环，并可包含1至约4个杂原子。又另一项具体例中，杂芳香环系具有7或14个环组员，并可包含1至约7个杂原子。代表性杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、吲嗪基、噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基等。此等杂芳基可视需要经一个或多个取代基取代。
[0084] 杂芳烷基意指利用伸烷基连接基附接另一个部份基团的杂芳基。杂芳烷基可经取代或未经取代。
[0085] 本文所采用术语″卤素″或″卤素″意指-F、-Cl、-Br或-I。
[0086] 本文所采用术语″卤代烷基″意指烷基中一个或多个H经卤素置换。卤代烷基实例包括：-CF3、-CHF2、-CCl3、-CH2CH2Br、-CH2CH(CH2CH2Br)CH3、 -CHICH3等。
[0087] 本文所采用术语″卤代烷氧基″意指烷氧基中一个或多个-H经卤素置换。卤代烷氧基实例包括-OCF3与-OCHF2。
[0088] 本文所采用术语″生物电子等排体(bioisostere)″及″生物电子等排置换(bioisosteric replacement)″具有如同此相关技艺中一般所了解的涵义。生物电子等排体指原子、离子或分子中的电子周围层可看作是实质上相同的。相对于整个分子本身，术语″生物电子等排体″通常用于意指该整体分子的一部份。生物电子等排置换涉及利用一生物电子等排体置换另一个生物电子等排体，期望维持或些微改变该第一生物电子等排体的生物活性。因此，于此态样中，该生物电子等排体具有相同大小、形状及电子密度的原子或原子团。较佳的酯类、醯胺类或羧酸类的生物电子等排体具有二个氢键接受位置的化合物。于一项具体例中，该酯类、醯胺类或羧酸类的生物电子等排体5-员单环状杂芳基环，例如视需要经取代的1H-咪唑基、视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的噻唑基、1H-四唑基、[1，2，4]三唑基或视需要经取代的[1，2，4]恶二唑基。
[0089] 本文所采用术语″接受对象″、″患者″与″动物″可交换使用，且包括(但不限于)：牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠与人类。较佳的接受对象、患者或动物为人类。
[0090] 本文所采用术语″低级″意指具有至多4个碳原子的基团。例如：″低级烷基″意指具有1至4个碳原子的烷基，而″低级烯基″或″低级炔基″分别意指具有2至4个碳原子的烯基或炔基。低级烷氧基或低级烷基硫基意指具有1至4个碳原子的烷氧基或烷基硫基。通常以低级取代基较佳。
[0091] 若指定结构或部份基团中的特定取代基(如烷基取代基)出现多次时，该取代基的定义于每个态样中独立的，且可与该结构或部份基团中其他次出现的取代基相同或相异。此外，详细具体例与本发明例示性化合物中的个别取代基最好与本发明化合物中其他此等取代基组合，即使此等个别取代基并未明确指明为较佳取代基或未明确指明与其他取代基组合亦然。
[0092] 本文中，本发明化合物以其化学结构式及/或化学名称来定义。若 同时以化学结构式与化学名称说明该化合物，且该化学结构式与该化学名称不一致时，则以该化学结构式决定该化合物。
[0093] 烷基、烷氧基、烷基硫基、烷氨基、二烷基氨基、伸烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳基烷基的适当取代基包括任何能形成安定的本发明化合物的取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷氨基、二烷基氨基、伸烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基及杂芳基烷基的取代基实例包括烷基、烷氧基、烷基硫基、烷氨基、二烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、-C(O)NR13R14、-NR15C(O)R16、卤素、-OR15、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R15、-NR13R14、-SR15、-C(O)OR15、-OC(O)OR15、-OC(O)R15、-NR15C(O)NR13R14、-NR15C(NR16)NR13R14、-OC(O)NR13R14、-NR15C(O)OR16、-S(O)pR15、-NR16S(O)pR15或-S(O)pNR13R14；其中R13及R14每次出现时，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；或R13及R14与其所附接的氮共同形成视需要经取代的杂环基或视需要经取代的杂芳基；且R15与R16每次出现时，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基。
[0094] 此外，烷基、环烷基、伸烷基、杂环基，以及烯基、环烯基、炔基、芳烷基与杂芳烷基的任何饱和部份亦可经＝O、＝S、＝N-R15取代。
[0095] 当杂环基、杂芳基或杂芳烷基包含氮原子时，其可经取代或未经取代。当杂芳基的芳香环中的氮原子具有取代基时，该氮可为四级氮。
[0096] 本发明所涵括的取代基与变数的选择及组合仅为彼等能形成安定化合物者。本文所采用术语″安定″意指化合物所拥有的安定性足以供制造及保有化合物的完整性一段充分时间，以适用于本文详细说明的目的(例如：医疗性或预防性投予至接受对象)。通常，此等化合物在 40℃或更低的温度，没有过高湿气下，保持至少一周。此等选择与组合习此相关技艺的人士为显而易知者，且不需过度实验即可决定。
[0097] 除非另行说明，否则含有反应性官能基(例如，但不限于：羧基、羟基与氨基部份基团)的本发明化合物亦包括其受保护的衍生物。″受保护的衍生物″为彼等其中反应性位置已经一个或多个保护基封阻的化合物。羧基部份基团的适当保护基包括苯甲基、第三丁基等。氨基与醯氨基的适当保护基包括乙醯基、第三丁氧羰基、苯甲氧基羰基等。羟基的适当保护基包括苯甲基等。其他适当的保护基习此相关技艺的人士已知且包括彼等说明于T.W.Greene，“有机合成法的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)”，John Wiley&Sons，Inc.1981的基团，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。
[0098] 本文所采用术语″本发明的化合物″及类似术语意指任一个式(I)至(XII)或表1的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，亦包括其受保护的衍生物。 [0099] 除非另行说明，否则本文所采用术语″前药″意指可于生物条件下(于活体内或活体外)水解、氧化或进行其他反应，以提供本发明化合物的化合物的衍生物。前药可能仅在生物条件下反应时呈现活性，但其未反应形式亦可能具有活性。涵括于本发明的前药的实例包括(但不限于)：含有生物可水解的部份基团的任一个式(I)至(XII)或表1的
化合物的类似物或衍生物，诸如生物可水解的醯胺类、生物可水解的酯类、生物可水解的胺甲酸酯类、生物可水解的碳酸酯类、生物可水解的醯脲类与生物可水解的磷酸酯类似物。其他前药实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部份基团的任一个式(I)至(XII)或表1的化合物的衍生物。前药通常可利用已知的方法制备，例如彼等说明于1BURGER’SMEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编辑，第5版)的方法，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。
化合物的类似物或衍生物，诸如生物可水解的醯胺类、生物可水解的酯类、生物可水解的胺甲酸酯类、生物可水解的碳酸酯类、生物可水解的醯脲类与生物可水解的磷酸酯类似物。其他前药实例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部份基团的任一个式(I)至(XII)或表1的化合物的衍生物。前药通常可利用已知的方法制备，例如彼等说明于1BURGER’SMEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff编辑，第5版)的方法，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。
[0100] 除非另行说明，否则本文所采用术语″生物可水解的醯胺″、″生物可水解的酯″、″生物可水解的胺甲酸酯″、″生物可水解的碳酸酯″、″生物可水解的醯脲″及″生物可水解的磷酸酯类似物″分别意指醯胺、酯、胺甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯类似物：1)不会破坏化合物的 生物活性且可于活体内赋予化合物有利的性质，如：吸收性、作用时效或开始作用性；或2)其本身无生物活性，但可于活体内转化成生物活性化合物。生物可水解的醯胺类的实例包括(但不限于)：低级烷基醯胺类、α-氨基酸醯胺类、烷氧醯基醯胺类及烷氨基烷羰基醯胺类。生物可水解的酯类的实例包括(但不限于)：低级烷基酯类、烷氧醯氧基酯类、烷醯基氨基烷基酯类、及胆碱酯类。生物可水解的胺甲酸酯类的实例包括(但不限于)：低级烷基胺类、经取代的乙二胺类、氨基酸类、羟烷基胺类、杂环与杂芳香族胺类、及聚醚胺类。
[0101] 本文所采用术语″医药上可接受的盐″指任一个式(I)至(XII)或表1的化合物中的一种的酸性及碱性基团所形成的盐。盐类实例包括(但不限于)：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、麸胺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、及双羟萘酸盐(亦即1，1’-伸甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))等盐类。术语″医药上可接受的盐″亦指意由具有酸性官能基(如羧酸官能基)的任一个式(I)至(XII)或表1的化合物，与医药上可接受的无机或有机碱制备而成的盐类。适当的碱包括(但不限于)：碱金属(如钠、钾与锂)的氢氧化物；碱土金属(如钙与镁)的氢氧化物；其他金属(如铝与锌)的氢氧化物；氨，与有机胺类(如未经取代或经羟基取代的单-、二-或三烷基胺类)；二环己基胺；
三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-、或参-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-、双-、或参-(2-羟乙基)胺、2-羟基-第三丁基胺、或参-(羟基甲基)甲基胺；N，N，-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及氨基酸，如精胺酸、离胺酸等。术语″医药上可接受的盐″亦意指由具有碱性官能基(如胺官能基)的任一个式(I)至(XII)或表1的化
合物，与医药上可接受的无机或有机酸制备而成的盐类。适当的酸包括(但不限于)：硫酸、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、异烟碱酸、乳酸、 水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、麸胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸。
三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；单-、双-、或参-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-、双-、或参-(2-羟乙基)胺、2-羟基-第三丁基胺、或参-(羟基甲基)甲基胺；N，N，-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及氨基酸，如精胺酸、离胺酸等。术语″医药上可接受的盐″亦意指由具有碱性官能基(如胺官能基)的任一个式(I)至(XII)或表1的化
合物，与医药上可接受的无机或有机酸制备而成的盐类。适当的酸包括(但不限于)：硫酸、柠檬酸、乙酸、草酸、盐酸、溴化氢、碘化氢、硝酸、磷酸、异烟碱酸、乳酸、 水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、琥珀酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、麸胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及对甲苯磺酸。
[0102] 本文所采用术语″医药上可接受的溶剂合物″由一个或多个溶剂分子与任一个式(I)至(XII)或表1的化合物的一个或多个分子组合形成的溶剂合物。术语“溶剂合物”包括水合物(例如：半水合物、单水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
[0103] 本文所采用术语″包合物″意指呈现包含间隙(例如通道)的晶格形式的本发明化合物或其盐，于该晶格所含间隙中具有客分子(guestmolecule)(如溶剂或水)嵌入于其中。
[0104] 本文所采用术语″气喘″意指一种肺部疾病、疾病或病症，其特征为可逆性呼吸道阻塞、呼吸道发炎及呼吸道对多种刺激的反应提高。
[0105] ″免疫抑制″意指任何免疫系统组成受损，造成免疫功能下降。此损伤可利用任何习知方式测定，包括淋巴球功能的全血分析法、淋巴球增生的检测与T-细胞表面抗原表现的分析。抗羊红血球细胞(SRBC)一级(IgM)抗体反应分析法(一般称为溶菌斑分析法)为一种专一性方法。此方法及其他方法说明于Luster，M.I.，Portier，C.，Pait，D.G.，White，K.L.，Jr.，Gennings，C.，Munson，A.E.，与Rosenthal，G.J.(1992)的″免疫毒性学的危险评估法I：免疫试验的敏感性与预估性(Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity andPredictability of Immune Tests) ″ Fundam.Appl.Toxicol.，18，
200-210。测定对T-细胞依赖性免疫原的免疫反应另一种特别有用的方法(Dean，J.H.，House，R.V.，与Luster，M.I.(2001)的″免疫毒性学：药物与化合物的功效及对其的反应(Immunotoxicology：Effects of，and Responses to，Drugs and Chemicals)。其述于第4版的毒理学的原理与方法(Principles and Methods of Toxicology)(A.W.Hayes编辑)，pp.1415-1450，Taylor&Francis，Philadelphia，Pennsylvania)。
200-210。测定对T-细胞依赖性免疫原的免疫反应另一种特别有用的方法(Dean，J.H.，House，R.V.，与Luster，M.I.(2001)的″免疫毒性学：药物与化合物的功效及对其的反应(Immunotoxicology：Effects of，and Responses to，Drugs and Chemicals)。其述于第4版的毒理学的原理与方法(Principles and Methods of Toxicology)(A.W.Hayes编辑)，pp.1415-1450，Taylor&Francis，Philadelphia，Pennsylvania)。
[0106] 本文所采用需要免疫系统抑制作用的接受对象，系将进行或已进行器官移植的接受对象，或者患有发炎病变、免疫性病变或过敏性病变的接受对象，或具有发炎病变、免疫性病变及过敏性病变复发风险 的接受对象。于一项具体例中，需要免疫系统抑制作用的接受对象基于诸如该接受对象的医疗史或遗传背景，而具有得到或发展出发炎病变、免疫性病变或过敏性病变的风险。发炎病变、免疫性病变或过敏性病变的复发，或者得到或发展出该等疾病的风险，属于此相关领域的医生的判断的内。
[0107] 本发明化合物可用于治疗罹患免疫性病变的接受对象。本文所采用术语″免疫性病变″与类似术语意指动物的免疫系统所引起的疾病、病变或病症，包括自体免疫性病变。免疫性病变包括彼等具有免疫成分的疾病、病变或病症及彼等实质上或完全由免疫系统所媒介者。自体免疫性病变为动物本身的免疫系统被自体错误攻击，因而以动物自体的细胞、组织及/或器官为目标的病变变。举例而言，自体免疫反应针对多发性硬化的神经系统及克隆氏症(Crohn’s disease)的肠部。其他自体免疫性病变，诸如全身性红斑狼疮(狼疮)中，受影响的组织及器官可能随罹换相同疾病的不同接受对象而异。一位狼疮患者可能影响皮肤及关节，而另一位则可能影响皮肤、肾脏与肺脏。最后，免疫系统对某些组织的伤害可能为永久性的，例如第1型糖尿病的胰脏中产生胰岛素的细胞的破坏。可利用本发明化合物与方法减轻的特定自体免疫性病变包括(但不限于)：神经系统的自体免疫性病变(例如多发性硬化、重症肌无力、诸如加兰-巴瑞症(Guillain-Barré)的自体免疫神经病变、及自体免疫葡萄膜炎)、血液的自体免疫性病变(例如自体免疫溶血性贫血、恶性贫血及自体免疫血小板减少症)、血管的自体免疫性病变(例如颞动脉炎、抗磷脂症候群、诸如威格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)的脉管炎、及贝希特氏症(Behcet’sdisease))、皮肤的自体免疫性病变(例如干癣、疱疹样皮肤炎、寻常天疱疮及白斑)、胃肠系统的自体免疫性病变(例如克隆氏症(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、原发性胆道硬化及自体免疫肝炎)、内分泌腺的自体免疫性病变(例如第1型或免疫媒介的糖尿病、克拉弗氏症(Grave’s disease)、桥本氏症(Hashimoto’s thyroiditis)、自体免疫卵巢炎与睪丸炎、及肾上腺的自体免疫性病变)；与多重器官的自体免疫性病变(包括结缔组织与肌肉骨骼系统疾病)(例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、诸如僵直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis)的脊椎关节病变、及索忍氏症候群(Sjogren’s syndrome))。此外，其他免疫系统所媒介疾病，诸如移植物对抗宿主的疾病与过敏性病变，亦包括在本文所定义免疫性病变中。由于多种免疫性病变系由发炎引起，因此所述及的免疫性病变与发炎病变间有些重叠。为了本发明的目的，若出现此等重叠病变时，其可视为免疫性病变或发炎病变的一者。″免疫性病变的治疗″在本文中意指将本发明化合物或组成物投予至罹患免疫性病变、此等疾病的症候群、或易罹患此等疾病的接受对象，供治愈、减轻、改变、影响或预防自体免疫性病变、其症候群或其易患病倾向。
[0108] 本文所采用术语″过敏性病变″意指与对抗通常无害物质的过敏性反应有关的疾病、病症或病变。此等物质可能出现在环境中(如室内空气污染与空气过敏原)或其可能非来自环境(如彼等造成皮肤病或食物过敏者)。过敏原可经由多种途径进入体内，包括吸入、食入、与皮肤接触或注射(包括昆虫咬伤)。许多过敏性病变与特异体质过敏症(atopy)有关，其产生过敏性抗体IgE的诱因。由于IgE可敏化体内任何部位的肥胖细胞(mast cell)，因此特异体质过敏的接受对象经常在一种以上的器官出现疾病。为了本发明的目的，过敏性病变包括重复曝露在敏化过敏原时所发生的过度敏感反应，其进而引起发炎媒介物的释出。过敏性病变包括(但不限于)：过敏性鼻炎(例如花粉热)、窦炎、鼻窦炎、慢性或复发性中耳炎、药物反应、昆虫咬伤反应、胶乳反应、结膜炎、荨麻疹、过敏性及拟过敏性反应、异位性皮肤炎、气喘及食物过敏。
[0109] 本发明化合物可用于预防或治疗发炎病变患者。本文所采用″发炎病变″意指该疾病、病变或病症的特征为体组织发炎或具有发炎成分。此等疾病、病变或病症包括局部发炎反应与全身性发炎。此等发炎病变的实例包括：移植排斥反应，包括皮肤移植排斥反应；关节的慢性发炎病变，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及与提高骨再吸收有关的骨骼疾病；发炎性肠部疾病，如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴瑞特氏症候群(Barrett’s syndrome)及克隆氏症；发炎性肺部病变，如气喘、成人呼吸困难症候群及慢性阻塞呼吸道疾病；眼部的发炎病变，包括角膜营养不良、砂眼、蟠尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎 及眼内炎；牙床的慢性发炎病变，包括齿龈炎及牙周病；肺结核；麻风；肾脏的发炎疾病，包括尿毒并发症、肾小球性肾炎及肾病；皮肤的发炎病变，包括硬化性皮炎、干癣及湿疹；中枢神经系统的发炎疾病，包括神经系统的慢性髓鞘脱失症、多发性硬化、与AIDS相关的神经性退化及阿兹海默氏症(Alzheimer’s disease)、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、亨丁顿氏症(Huntington’s disease)、肌萎缩性侧索硬化及病毒性或自体免疫性脑炎；自体免疫性病变、免疫并发脉管炎、全身性狼疮与红斑；全身性红斑狼疮(SLE)；及心脏的发炎疾病，如心肌病变、缺血性心脏病、血胆固醇过高、动脉粥样硬化)；以及具有多种显著发炎成分的其他疾病，包括初期子癫痫；慢性肝衰竭、脑与脊柱创伤、癌症)。亦可包括身体的全身性发炎，其实例为格兰氏阳性(gram-positive)或格兰氏阴性(gram-negative)休克、出血性或过敏性休克，或因癌症化疗法对促炎细胞因子反应所诱发的休克，例如与促炎细胞因子有关的休克。此等休克可由例如：癌症化疗法所使用的化疗剂所诱发。″发炎疾病的治疗″在本文中意指将本发明化合物或组成物投予至罹患免疫性疾病、此等疾病的症候群、或可能易于罹患此等疾病的接受对象，供治愈、减轻、改变、影响或预防发炎性疾病、其症候群或其易于患病倾向。
[0110] ″有效量″为化合物投予至接受对象时达到有利结果的用量，或者，该化合物的用量具有所需活体内或活体外活性。于发炎疾病及免疫性疾病的态样中，相较于未接受治疗的接受对象，有利的临床结果包括与该疾病或疾病有关症状的程度或严重性的降低及/或延长接受治疗的接受对象的生命及/或生活品质。投予至接受对象的精确化合物用量将依疾病或病症的型态与严重性及接受对象的特征而定，如：一般健康、年龄、性别、体重及对药物的耐受性。其亦依发炎疾病或自体免疫性疾病的程度、严重性与型态或所希望的免疫抑制程度而定。熟习此相关技艺的人士将可依此等及其他因素决定适当剂量。所揭示化合2 2 2
物的有效量通常介于每日约1mg/mm 至每日约10g/mm 的范围间，较佳为每日约10mg/mm 至
2
每日约1g/mm 的范围间。
物的有效量通常介于每日约1mg/mm 至每日约10g/mm 的范围间，较佳为每日约10mg/mm 至
2
每日约1g/mm 的范围间。
[0111] 本发明化合物可包含一个或多个对掌性中心及/或双键，因此，存在有立体异构物，例如双键异构物(亦即几何异构物)、镜像异构物或 非镜像异构物。根据本发明，本文所示的化学结构(包括本发明化合物)，涵括所有相应化合物的镜像异构物与立体异构物，亦即纯立体异构型(例如纯几何性、纯镜像异构性或纯非镜像异构性)，以及镜像异构性、非镜像异构性与几何性异构物混合物二者。于某些态样中，一种镜像异构物、非镜像异构物或几何异构物将拥有比其它化合物更优的活性，或改善的毒性或动力图形。于彼等态样中，以本发明化合物的此等镜像异构物、非镜像异构物及几何异构物较佳。
[0112] 术语″抑制IL-2产生″及类似名称意指在有能力产生及/或分泌IL-2的细胞(例如T-淋巴球)中，抑制IL-2合成(例如，抑制转录(mRNA表现)或转译(蛋白质表现))
及/或抑制IL-2分泌。同样地，术语″抑制IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α或INF-γ产生″意指在有能力产生及/或分泌此等细胞因子的细胞中抑制其合成(例如，抑制转录或转译)及/或抑制其分泌。
及/或抑制IL-2分泌。同样地，术语″抑制IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α或INF-γ产生″意指在有能力产生及/或分泌此等细胞因子的细胞中抑制其合成(例如，抑制转录或转译)及/或抑制其分泌。
[0113] 本文所采用″实质上″包含该化合物的组成物意指该组成物中的该化合物含量超过约80重量％，更佳为超过约90重量％，甚至更佳为超过约95重量％，最佳为超过约97重量％。
[0114] 本文所采用″实质上不含″该化合物的组成物意指该组成物中的该化合物含量低于约20重量％，更佳为低于约10重量％，甚至更佳为低于约5重量％，最佳为低于约3重量％。
[0115] 本文所采用″实质上完全″的反应意指该反应中所需产物含量超过约80重量％，更佳为超过约90重量％，甚至更佳为超过约95重量％，最佳为超过约97重量％。 [0116] 本文所采用的消旋混合物意指相对于分子中所有对掌性中心的其中一种镜像异构物占约50％，其相应镜像异构物占约50％。本发明涵括任何式(I)至(XII)或表1的其中一种化合物的所有纯镜像异构性、富含镜像异构性、纯非镜像异构性、富含非镜像异构性及消旋混合物。
[0117] 镜像异构性与非镜像异构性混合物可采用习知方法而解析成其组成镜像异构物或立体异构物，该等方法诸如对掌相气相层析法、对掌相高效液相层析法、对该化合物进行结晶化而呈对掌性盐复合物，或于对掌性溶剂中结晶化该化合物。镜像异构物与非镜像异构物亦可由纯非镜像异构性或纯镜像异构性中间物、试剂及触媒，依习知的不对 称合成法制得。
[0118] 当投予至患者时，例如投予至非人类动物以供兽医用或供改善家畜时，或投予至人类以供临床用时，本发明化合物通常以单离型式进行投予，或以含于医药组成物中的单离型式进行投予。本文所采用″单离″意指本发明化合物与来自(a)天然来源，如植物或细胞，较佳为细菌培养物，或(b)合成有机化学反应混合物中的其他成分进行分离。较佳为经由习知技术纯化本发明化合物。本文所采用″纯化″意指单离时，以该单离物的重量计，该单离物中含有至少95％，较佳为至少98％的本发明单一化合物。
[0119] 仅考虑能产生安定结构的取代基的选择及组合。此等选择及组合此相关技艺的人士所习知，且不需过度实验即可决定。
[0120] 本发明可参考下列详细说明及示例性实施例而更进一步了解，该等实施例仅供举例说明本发明的不设限的具体例。
[0121] 详细的具体例
[0122] 本发明关于特别适用于免疫抑制或用于治疗或预防炎症、免疫性疾病及过敏性疾病的化合物及医药组成物。
[0123] 本发明的一项具体例关于式(I)的化合物：
[0124]
[0125] 或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物及前药，其中：
[0126] L为选自下列的连接基：共价键、-NRCH2-、-CH2NR-、-C(O)-、-NR-C(O)-、-C(O)-NR-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-NR-C(S)-、-C(S)-NR-；
[0127] X1及X3各自独立地为CH或N；
[0128] X2为CH、CH10或N；
[0129] 每一个Z独立地选自：低级烷基、低级卤代烷基、卤素、低级烷氧基、低级烷基硫基、氰基、硝基或低级卤代烷氧基；
[0130] R每次出现时，独立地选自-H、烷基、-C(O)R5或-C(O)OR5；
[0131] R1与R2各自独立地为卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烷氧基或卤代烷氧基； [0132] R3为烷基、卤代烷基、卤素、卤代烷氧基、-OR5、-SR5或-NR6R7；
[0133] R18为卤素、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)SR5、-C(O)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(S)SR5、-C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-C(NR8)NR6R7、-S(O)pR5、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR5)2、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、五或六员视需要经取代的杂环基烷基、五或六员视需要经取代的杂环基、或五或六员视需要经取代的杂芳基；
[0134] R5每次出现时，独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；
[0135] R6与R7每次出现时，各自独立地为H、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烯基、视需要经取代的炔基、视需要经取代的环烷基、视需要经取代的环烯基、视需要经取代的杂环基、视需要经取代的芳基、视需要经取代的杂芳基、视需要经取代的芳烷基、或视需要经取代的杂芳烷基；或R6与R7与其所附接的氮共同形成视需要经取代的杂环基或视需要经取代的杂芳基；
[0136] R8每次出现时，独立地为-H、卤素、烷基、-OR5、-NR6R7、-C(O)R5、-C(O)OR5或-C(O)NR6R7；
[0137] R10低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)SR5、-C(O)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(S)SR5、-C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-C(NR8)NR6R7、-S(O)pR5、-P(O)(OR5)2、-OP(O)(OR5)2或-P(O)(R5)2；n为0或1至4的整数；及
[0138] p每次出现时，独立地为1或2。
[0139] 一项由式(I)代表的化合物的具体例中，R18为视需要经取代的吡啶基、视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的异恶唑基、视需要经取代的吡唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的吡咯基、视需要经取代的吗啉基、视需要经取代的呋喃基、视需要经取代的噻吩基、视需要经取代的噻二唑基、视需要经取代的三唑基、视需要经取代的恶二唑基或视需要经取代的四唑基。较佳地，R18为未经取代或经一个或多个选自下列基团组成的群组中的取代基取代：低级烷基、卤素、低级卤代烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷氨基、低级烷氧基及低级烷基硫基。
[0140] 另一项由式(I)代表的化合物的具体例中，R18为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。较佳地，当R18为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体时，其为视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的1H-四唑基、视需要经取代的1H-咪唑基、视需要经取代的[1，2，4]恶二唑基或视需要经取代的4H-[1，2，4]三唑基。
[0141] 另一项由式(I)代表的化合物的具体例中，R18为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
[0142] R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
[0143] R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
[0144] R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
[0145] 另一项具体例中，本发明关于选自下列化合物与其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0146] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-3-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0147] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0148] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0149] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(3-甲基-异恶唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0150] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0151] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-吡咯-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0152] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(5-酮基-4，5-二氢-[1，2，4]-恶二唑 -3-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0153] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(N-吗啉-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0154] 3，5-二氟-N-[5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0155] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0156] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0157] 2，6-二氟-N-{2’-甲基-5’-[5-(N，N-二甲基氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-联苯-4-基}-N-甲基-苯甲醯胺；
[0158] 2，6-二氟-N-{2’-甲基-5’-[5-(N，N-二甲基氨基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-联苯-4-基}-苯甲醯胺。
[0159] 另一项具体例中，本发明关于式(II)的化合物：
[0160]
[0161] 或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药，其中：
[0162] L、X1、X2、X3、Z、R1、R2、R3与n如式(I)的定义；及
[0163] R4为卤素、氰基、硝基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)SR5、-C(O)NR6R7、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(S)SR5、-C(S)NR6R7、-C(NR8)R5、-C(NR8)OR5、-C(NR8)SR5、-C(NR8)NR6R7、-S(O)pR5、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR5)2、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2或酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
[0164] 一项由式(I)或(II)代表的化合物的具体例中，n为0。另一项具体例中，n为1。另一项具体例中，n为2。
[0165] 另一项由式(I)或(II)代表的化合物的具体例中，Z每次出现时，独立地为低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、氰基或卤代烷基；及n为1或2。
[0166] 另一项由式(I)或(II)代表的化合物的具体例中，L为-NHC(O)-。
[0167] 另一项由式(I)或(II)代表的化合物的具体例中，L为-NHCH2-。
[0168] 另一项具体例中，本发明关于式(III)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0169]
[0170] 其中：
[0171] R1、R2、R3与R4如上述的定义。
[0172] 另一项具体例中，本发明关于式(IV)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0173]
[0174] 其中：
[0175] R1、R2、R3与R4如上述的定义。
[0176] 另一项具体例中，本发明关于式(V)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0177]
[0178] 其中：
[0179] R1、R2、R3与R4如上述的定义。
[0180] 另一项具体例中，本发明关于式(VI)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0181]
[0182] 其中：
[0183] R1、R2、R3、R4与R10如上述的定义。
[0184] 另一项由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表的化合物的 具体例中，R1及R2各自独立地为卤素。
[0185] 另一项由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表的化合物的具体例中，R3为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基或卤素。
[0186] 另一项由式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表的化合物的具体例中，R4为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。举例而言，R4为5-员杂芳基，如视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的1H-四唑基、视需要经取代的1H-咪唑基、视需要经取代的[1，2，4]恶二唑基或视需要经取代的4H-[1，2，4]三唑基。
[0187] 另一项由式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表的化合物的具体例中，R4为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中： [0188] R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
[0189] R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
[0190] R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
[0191] 另一项由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表的化合物的具体例中，R1及R2各自为氟基。
[0192] 另一项具体例中，本发明关于选自下列化合物与其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0193] 4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯；
[0194] 6-氯-4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-联苯-3-(羧酸2-甲氧乙酯)；
[0195] 2，6-二氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-苯甲醯胺；
[0196] 4’-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-氨基]-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯；
[0197] N-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲醯胺；
[0198] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0199] 3，5-二氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺；
[0200] 2，6-二氟-N-(2’-甲氧基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-苯甲醯胺；
[0201] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0202] 3，5-二氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0203] 2，6-二氟-N-[2’-氯-5’-(恶唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0204] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺； [0205] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0206] 3，5-二氟-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0207] 3，5-二氟-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0208] 2，6-二氟-N-[2’-氯-5’-(噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0209] 3，5-二氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0210] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0211] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0212] 3，5-二氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0213] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0214] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0215] 3，5-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0216] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0217] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0218] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺；
[0219] 2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺。
[0220] 另一项具体例中，本发明关于式(VII)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0221]
[0222] 其中：
[0223] X1、L、Z、R1、R3、R18与n如式(I)的定义。
[0224] 一项由式(VII)代表的化合物的具体例中，R18为视需要经取代的吡啶基、视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的异恶唑基、视需要经取代的吡唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的吡咯基、视需要经取代的吗啉基、视需要经取代的呋喃基、视需要经取代的噻吩基、视需要经取代的噻二唑基、视需要经取代的三唑基、视需要经取代的恶二唑基或视需要经取代的四唑基。较佳地，R18为未经取代或经一个或多个选自低级烷基、卤素、低级卤代烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷氨基、低级烷氧基及低级烷基硫基组成的群组中的取代基取代。
[0225] 另一项由式(VII)代表的化合物的具体例中，R18为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。较佳地，当R18为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体时，其视为需要经取代的恶唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的1H-四唑基、视需要经取代的1H-咪唑基、视需要经取代的[1，2，4]恶二唑基或视需要经取代的4H-[1，2，4]三唑基。
[0226] 另一项由式(VII)代表的化合物的具体例中，R18为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
[0227] R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
[0228] R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
[0229] R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
[0230] 另一项具体例中，本发明关于选自下列化合物与其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0231] 3-甲基-N-[5’-(吡啶-3-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0232] 3-甲基-N-[5’-(异恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0233] 3-甲基-N-[5’-(异恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0234] 3-甲基-N-[5’-(3-甲基-异恶唑-5-基)-2′-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0235] 3-甲基-N-[2’-甲氧基-5’-(呋喃-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0236] 3-甲基-N-[5’-(噻吩-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0237] 3-甲基-N-[5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0238] 3-氟-N-[5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺。 [0239] 另一项具体例中，本发明关于式(VIII)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0240]
[0241] 其中：
[0242] X1、L、Z、R1、R3、R4与n如式(I)的定义。
[0243] 另一项由式(VII)或(VIII)代表的化合物的具体例中，n为0。
[0244] 另一项由式(VII)或(VIII)代表的化合物的具体例中，X1为CH。
[0245] 另一项由式(VII)或(VIII)代表的化合物的具体例中，X，为N。
[0246] 另一项由式(VII)或(VII)代表的化合物的具体例中，Z每次出现时，独立地为低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、氰基或卤代烷基；及n为1或2。
[0247] 另一项由式(VII)或(VIII)代表的化合物的具体例中，L为-NHC(O)-。
[0248] 另一项具体例中，本发明关于式(IX)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0249]
[0250] 其中：
[0251] R1、R3及R4如上述的定义。
[0252] 另一项具体例中，本发明关于式(X)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0253]
[0254] 其中：
[0255] R1、R3及R4如上述的定义。
[0256] 另一项由式(VII)、(VIII)、(IX)或(X)代表的化合物的具体例中，R1为低级烷基或卤素。
[0257] 另一项由式(VII)、(VIII)、(IX)或(X)代表的化合物的具体例中，R3为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷氨基、低级二烷基氨基或卤素。
[0258] 另一项由式(VII)、(VIII)、(IX)或(X)代表的化合物的具体例中，R3为低级烷基。
[0259] 另一项由式(VIII)、(IX)或(X)代表的化合物的具体例中，R4为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
[0260] 另一项由式(VIII)、(IX)或(X)代表的化合物的具体例中，R4为5-员杂芳基。 [0261] 另一项由式(VIII)、(IX)或(X)代表的化合物的具体例中，R4为视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的1H-四唑基、视需要经取代的1H-咪唑基、视需要经取代的[1，2，4]恶二唑基或视需要经取代的4H-[1，2，4]三唑基。
[0262] 另一项由式(VIII)、(IX)或(X)代表的化合物的具体例中，R4为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
[0263] R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
[0264] R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
[0265] R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
[0266] 另一项由式(VII)、(VIII)、(IX)或(X)代表的化合物的具体例中，R1为氟或甲基。
[0267] 另一项具体例中，本发明关于选自下列化合物与其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0268] 3-甲基-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺；
[0269] 3-甲基-N-(2’-甲基-5’-噻唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺；
[0270] 3-氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺；
[0271] 4’-[(3-氟-吡啶-4-羰基)-氨基]-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯；
[0272] 3-甲基-N-(2’-甲基-5’-噻唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱-醯胺；
[0273] 3-甲基-N-(2’-氯-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱-醯胺；
[0274] 3-甲基-N-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-异烟碱醯胺；
[0275] 3-甲基-N-[5’-(恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0276] 3-甲基-N-[5’-(恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0277] 3-甲基-N-[5’-(4-甲基-噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0278] 3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0279] 3-甲基-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0280] 3-甲基-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0281] 3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0282] 3-甲基-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0283] 3-氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0284] 3-甲基-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0285] 3-氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0286] 3-氟-N-[2’-甲基-5’-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-4- 基]-异烟碱醯胺；
[0287] 3-甲基-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0288] 3-氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺； [0289] 3-氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0290] 3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0291] 3-氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0292] 3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺；
[0293] 3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺。
[0294] 另一项具体例中，本发明关于式(XI)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0295]
[0296] 其中：
[0297] Z、R3、R18及n如式(I)的定义；及
[0298] Y为视需要经取代的5-或6-员杂芳基。
[0299] 一项由式(XI)代表的化合物的具体例中，Y视需要经取代的5-员杂芳基。举例而言，Y为视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的异恶唑基、视需要经取代的吡唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的吡咯基、视需要经取代的呋喃基、视需要经取代的噻吩基、视需要经取代的噻二唑基、视需要经取代的三唑基、视需要经取代的恶二 唑基或视需要经取代的四唑基。较佳地，Y为视需要经取代的[1，2，3]噻二唑基。
[0300] 另一项具体例中，本发明关于式(XII)的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0301]
[0302] 其中：
[0303] Z、R3、R18及n如式(I)的定义；及
[0304] R19为H、卤素、视需要经取代的烷基、视需要经取代的烷氧基或视需要经取代的烷基硫基。
[0305] 另一项由式(XII)代表的化合物的具体例中，R19为卤素或低级烷基。较佳地，R19为低级烷基。
[0306] 另一项由式(X)或(XII)代表的化合物的具体例中，n为0。
[0307] 另一项由式(X)或(XII)代表的化合物的具体例中，Z每次出现时，独立地为低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、卤素、氰基或卤代烷基；及n为1或2。
[0308] 另一项由式(X)或(XII)代表的化合物的具体例中，L为-NHC(O)-。
[0309] 另一项由式(XI)或(XII)代表的化合物的具体例中，R3为低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷氨基、低级二烷基氨基或卤素。
[0310] 另一项由式(XI)或(XII)代表的化合物的具体例中，R3为低级烷基。
[0311] 另一项由式(XI)代表的化合物的具体例中，R18为视需要经取代的吡啶基、视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的异恶唑基、视需要经取代的吡唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的吡咯基、视需要经取代的吗啉基、视需要经取代的呋喃基、视需要经取代的噻吩基、视需要经取代的噻二唑基、视需要经取代的三唑基、视需要经 取代的恶二唑基或视需要经取代的四唑基。较佳地，R18为未经取代或经一个或多个选自下列基团组成的群组中的取代基取代：低级烷基、卤素、低级卤代烷基、氨基、低级二烷基氨基、低级烷氨基、低级烷氧基及低级烷基硫基。
[0312] 另一项由式(XI)或(XII)代表的化合物的具体例中，R18为酯、醯胺或羧酸的生物电子等排体。
[0313] 另一项由式(XI)或(XII)代表的化合物的具体例中，R18为5-员杂芳基。
[0314] 另一项由式(XI)或(XII)代表的化合物的具体例中，R18为视需要经取代的恶唑基、视需要经取代的噻唑基、视需要经取代的1H-四唑基、视需要经取代的1H-咪唑基、视需要经取代的[1，2，4]恶二唑基或视需要经取代的4H-[1，2，4]三唑基。
[0315] 另一项由式(XI)或(XII)代表的化合物的具体例中，R18为卤素、-C(O)R9、-S(O)pR11、-S(O)pNR5、-S(O)pOR5、-P(O)(OR12)2或-P(O)(R11)2，其中：
[0316] R9为低级烷氧基、低级烷基硫基或烷氧烷氧基；
[0317] R11每次出现时，独立地为低级烷基；及
[0318] R12每次出现时，独立地为H或低级烷基。
[0319] 另一项具体例中，本发明关于选自下列化合物与其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药：
[0320] 4-甲 基-[1，2，3]噻-二 唑-5- 羧酸 [2’-甲 基-5’-(吡 啶-3-基)- 联苯-4-基]-醯胺；
[0321] 4-甲 基-[1，2，3]噻-二 唑-5- 羧酸 [2’-甲 基-5’-(吡 啶-2-基)- 联苯-4-基]-醯胺；
[0322] 4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲氧基-5’-(恶唑-5-基)-联苯-4-基]-醯胺；
[0323] 4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(异恶唑-5-基)-联苯-4-基]-醯胺；
[0324] 4-甲 基-[1，2，3]噻-二 唑-5- 羧酸 [2’-甲 基-5’-(噻 唑-2-基)- 联苯-4-基]-醯胺。
[0325] 所有揭示于本文中的特征、详细具体例及特定取代基可以任何组 合方式组合。揭示于本说明书中的每一个特征、具体例或取代基各自可利用适用于相同、等效或类似目的的替换性特征、具体例或取代基进行置换。于化学化合物的态样中，任何本文所揭示化学式中的变数的特定值(例如本文所揭示的例示性化合物中显示的值)可以任何能形成安定结构的组合方式组合。再者，一化学结构型态中的取代基特定值(不论较佳与否)可与相同或相异化学结构型态中其他取代基的值(不论较佳与否)进行组合。因此，除非另行说明，否则所揭示的每一个特征、具体例或取代基各自仅为一类等效或类似特征、具体例或取代基系列的一个实例。
[0326] 另一项具体例中，本发明关于医药组成物，包含任何式(I)至(XII)或表1中的一种化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药作为活性成分，以及医药上可接受的载剂或媒剂。该组成物适用于免疫抑制或用于治疗或预防炎症、过敏性疾病及免疫性疾病。
[0327] 另一项具体例中，本发明关于一种对有需要的患者进行免疫抑制或治疗或预防炎症、免疫性疾病及过敏性疾病的方法，包含投予有效量的任何式(I)至(XII)或表1所代表的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药中的一种。
[0328] 另一项具体例中，本发明关于一种对有需要的患者进行免疫抑制或治疗或预防炎症、免疫性疾病及过敏性疾病的方法，包含投予有效量的医药组成物，该医药组成物包含任何式(I)至(XII)或表1所代表的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药中的一种。
[0329] 另一项具体例中，任何式(I)至(XII)或表1的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药中的一种特别适用于抑制免疫细胞(例如T-细胞、B-细胞及/或肥胖细胞)的活化作用(例如应答抗原的活化作用)及/或T-细胞及/或B-细胞增生。免疫细胞活化作用的指标包括T-细胞分泌的IL-2、T-细胞及/或B-细胞的增生等。本发明的化合物会抑制T-细胞及/或B-细胞的IL-2分泌。一项具体例中，任何式(I)至(XII)或表1的化合物中的一种于哺乳动物(例如人类)中抑制免疫细胞活化作用及/或T-细
胞及/或B-细胞增生。另一项具体例中，本发明的化合物抑制肥胖细胞应答抗原的去颗粒作用。
胞及/或B-细胞增生。另一项具体例中，本发明的化合物抑制肥胖细胞应答抗原的去颗粒作用。
[0330] 另一项具体例中，任何式(I)至(XII)或表1的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药中的一种可抑制某些调节免疫细胞活化作用的细胞因子产生。例如，任何式(I)至(XII)或表1的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药中的一种可抑制IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α及其组合的产生。一项具体例中，任何式(I)至(XII)或表1的化合物中的一种会抑制哺乳动物(例如人类)产生细胞因子。
[0331] 另一项具体例中，任何式(I)至(XII)或表1的化合物，或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药中的一种可调控涉及免疫细胞活化作用的一种或多种离子通道的活性，例如CRAC离子通道。一项具体例中，任何式(I)至(XII)或表1的化合物中的一种可藉由抑制CRAC离子通道的作用而抑制钙离子流入免疫细胞(例如T-细胞及/或B-细胞及/或肥胖细胞)。CRAC通道的抑制作用可为通道活性的直接或间接抑制。一般而言，当细胞与化合物接触时，ICRAC电流下降即代表一种化合物抑制CRAC离子通道的指标。ICRAC电流可利用例如膜片钳夹技术(patch clamp technique)测定，其进一步详细说明于下文实例中。一项具体例中，任何式(I)至(XII)或表1的化合物中的一种能调控哺乳动物(例
如人类)的离子通道(例如CRAC通道)。
如人类)的离子通道(例如CRAC通道)。
[0332] 本发明的例示性化合物
[0333] 本发明的例示性化合物详细说明于下表1中。
[0334] 表1
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341]
[0342]
[0343]
[0344]
[0345]
[0346]
[0347]
[0348]
[0349] 作用机制
[0350] T-淋巴球应答抗原的活化作用依钙离子振荡(calcium ionoscillation)而定。T-淋巴球中钙离子振荡透过T-细胞抗原受体的刺激作用启动，且该T-淋巴球中钙离子振
2+ 2+
荡涉及到经由库存操控(stored-operated)Ca 释放所活化的Ca (CRAC)通道的钙离子流。
虽然CRAC离子通道的分子结构未经确定，但已知通道的详细电生理图形。因此，CRAC离子通道的抑制作用可藉由量测ICRAC电流的抑制作用而测定。T-细胞中的钙离子振荡涉及数种转录因子(例如NFAT、Oct/Oap及NFκB)的活化作用，且为T-细胞活化作用关键(Lewis，BiochemicalSociety Transactions(2003)，31：925-929，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中)。在不希望受到理论限制下，由于本发明的化合物会抑制CRAC离子通道的活性，因此被认为能抑制免疫细胞活化作用。
2+ 2+
荡涉及到经由库存操控(stored-operated)Ca 释放所活化的Ca (CRAC)通道的钙离子流。
虽然CRAC离子通道的分子结构未经确定，但已知通道的详细电生理图形。因此，CRAC离子通道的抑制作用可藉由量测ICRAC电流的抑制作用而测定。T-细胞中的钙离子振荡涉及数种转录因子(例如NFAT、Oct/Oap及NFκB)的活化作用，且为T-细胞活化作用关键(Lewis，BiochemicalSociety Transactions(2003)，31：925-929，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中)。在不希望受到理论限制下，由于本发明的化合物会抑制CRAC离子通道的活性，因此被认为能抑制免疫细胞活化作用。
[0351] 治疗及预防方法
[0352] 根据本发明，对需要免疫抑制或需要治疗或预防炎症、免疫性疾病或过敏性疾病的患者投予有效量的任何式(I)至(XII)或表1的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物及前药中的一种，或包含任何式(I)至(XII)或表1的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物及前药中的一种医药组成物。此等患者可能未曾接受治疗或曾对习知疗法出现部份反应或没有反应。
[0353] 接受对象的特定炎症、免疫性疾病或过敏性疾病的反应可直接测 定(例如，于投予本发明化合物后，测定血液中发炎细胞因子(如IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ等)的血中浓度)，或可依据病原学与疾病发展的了解进行推断。任何式(I)至(XII)或表1的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物及前药中的一种均可在用于人体的前，于活体外或活体内分析所需的医疗或预防活性。举例而言，可采用已知的炎症、免疫性疾病或过敏性疾病的动物模式来证实本发明化合物的安全性及功效。 [0354] 本发明化合物的合成
[0355] 一般而言，具有醯胺连接基的本发明化合物可经由醯胺偶合反应，再随着铃木偶合反应(Suzuki coupling reaction)而制备(参见图A)。
[0356] 图A
[0357]
[0358] X为卤素。
[0359] 或者，可先进行铃木偶合反应，再随的进行醯胺偶合反应(参见图B)。
[0360] 图B
[0361]
[0362] 醯胺偶合反应可如图A所示于碱存在下藉由将酸氯化物与醯胺接触，或如图B所示于二烷基碳二醯亚胺(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二醯亚胺(EDC))存在下藉由将羧酸与醯胺接触而达成。
[0363] 具有反向醯氨基的化合物(亦即，醯胺的羰基部份连接至联苯或吡啶基-苯基)可藉由彼等示于图A及B的类似方法而合成。
[0364] 一 般 用 于 制 备 L 为 -NRCH2-、-CH2NR-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-NR-C(S)-或-C(S)-NR-的化合物的方法，于相关技艺中已知的，且可参见例如：March，Advanced Organic Chemistry，第3版，(1985)，John Wiley&Sons，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。此等方法的实施例于下文中简略地说明。
[0365] L为-NRCH2-或-CH2NR-的化合物可从具有醯胺连接基的化合物藉由利用硼氢化钠还原醯氨基而制备。
[0366] 典型地，该反应于醇溶剂(例如乙醇)中进行，并加热该反应。
[0367] L为-C(O)O-或-OC(O)-的化合物可藉由类似于醯胺偶合反应的方法而制备，除了将-NH2基团以羟基置换。
[0368] L为-C(S)-NR-或-NR-C(S)-的化合物可藉由以2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-二 硫 杂 二 磷 杂 丁 环-2，4- 硫 化 物 (2，4-bis-(4-methoxyphenyl)-1，3，2，
4-dithiadiphosphetane-2，4-d isulfide)处理具有醯胺连接基的化合物而制备(参见Pedersen，etal.，Bul.Soc.Chim.Belges(1987)，87：223，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中)。L为-C(S)-的化合物可藉由类似方法从具有-C(O)-连接基的化合物制备。 [0369] 制备本发明化合物的方法将于下文实施例中更详细地说明。其他制备本发明化合物的方法可参见申请于2004年7月22日的美国专利申请案第10/897,681号，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。
4-dithiadiphosphetane-2，4-d isulfide)处理具有醯胺连接基的化合物而制备(参见Pedersen，etal.，Bul.Soc.Chim.Belges(1987)，87：223，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中)。L为-C(S)-的化合物可藉由类似方法从具有-C(O)-连接基的化合物制备。 [0369] 制备本发明化合物的方法将于下文实施例中更详细地说明。其他制备本发明化合物的方法可参见申请于2004年7月22日的美国专利申请案第10/897,681号，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。
[0370] 医药组成物与剂型
[0371] 本发明医药组成物与剂型包含一种或多种活性成分，其相对含量与调配方式使得所得的医药组成物或剂型可用于免疫抑制或治疗或预防炎症、免疫性疾病或过敏性疾病。较佳的医药组成物与剂型包含任何式(I)至(XII)或表1的化合物或其医药上可接受的前药、盐、溶剂合物或包合物中的一种，视需要与一种或多种其他活性成分组合。
[0372] 本发明的单一剂型适合经口、黏膜(例如鼻、舌下、阴道、颊内或直肠)、非经肠式(例如皮下、静脉内、高剂量注射、肌内或动脉内)或经皮式(transdermal)投予至患者。剂型的实例包括(但不限于)：锭剂；膜衣锭；胶囊，如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；糖锭；口含锭；匀散液；栓剂；软膏；泥敷剂(敷剂)；糊剂；粉剂；敷料；乳霜；硬膏剂；溶液；贴布；气雾剂(例如鼻喷液或吸入剂)；凝胶；适合经口或黏膜投予至患者的液体剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液与酊剂；适合非经肠式投予至患者的液体剂型；以及无菌固体(例如结晶或非晶形固体)，其可再组成适合非经肠式投予至患者的液体剂型。
[0373] 本发明剂型的组成、形状与型态将典型地依其用途而异。举例而言，适合经黏膜投予的剂型中的活性成分含量可低于用于治疗相同病症的口服剂型。本发明的此方面受到习于此相关技艺的人士所轻易了解。参见例如：雷氏医药学(Remington’s
PharmaceuticalSciences)(1990)第18版，Mack Publishing，Easton PA。
PharmaceuticalSciences)(1990)第18版，Mack Publishing，Easton PA。
[0374] 典型的医药组成物与剂型包含一种或多种赋形剂。适当的赋形剂习于此药学技艺的人士已知者，且本文提供适当赋形剂的不设限的实例。特定的赋形剂是否适合加至医药组成物或剂型中，依相关技艺已 知的多项因素而定，包括(但不限于)：剂型投予至患者的方式。举例而言，口服剂型(如锭剂)所包含的赋形剂不一定适合非经肠式用剂型。
[0375] 特定赋形剂的适用性亦依剂型中确切的活性成分而定。举例而言，某些活性成分的分解可能受到某些赋形剂(如乳糖)或曝露于水时而加速。含有一级或二级胺(例如N-去甲基文拉法辛(N-desmethylvenlafaxine)与N，N-二去甲基文拉法辛)的活性成分
对此等加速分解作用特别敏感。因此，本发明包括含有少量乳糖(若有的话)的医药组成物与剂型。本文所采用术语″无乳糖″意指乳糖含量(若有的话)不足以实质提高活性成分的降解速度。本发明的无乳糖组成物可包含相关技艺已知的赋形剂，其列示于例如美国药典(the U.S.Pharmocopia)(USP)SP(XXI)/NF(XVI)。一般而言，无乳糖组成物包含医药上可相容且医药上可接受用量的活性成分、结合剂/填充剂与润滑剂。较佳的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉及硬脂酸镁。
对此等加速分解作用特别敏感。因此，本发明包括含有少量乳糖(若有的话)的医药组成物与剂型。本文所采用术语″无乳糖″意指乳糖含量(若有的话)不足以实质提高活性成分的降解速度。本发明的无乳糖组成物可包含相关技艺已知的赋形剂，其列示于例如美国药典(the U.S.Pharmocopia)(USP)SP(XXI)/NF(XVI)。一般而言，无乳糖组成物包含医药上可相容且医药上可接受用量的活性成分、结合剂/填充剂与润滑剂。较佳的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预糊化淀粉及硬脂酸镁。
[0376] 由于水会促进某些化合物降解，因此本发明复包括含有活性成分的无水医药组成物与剂型。举例而言，医药技艺中普遍接受添加水(例如5％)来模拟长期存放的方式，以测定调配物特性随时间的变化，如搁置寿命或安定性。参见例如Jens T.Carstensen(1995)药物安定性：原理与操作(Drug Stability：Principles&Practice)，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，379-80。事实上，水与热均会加速某些化合物分解。因此，水对调配物的影响很重要，因为调配物的制造、操作、包装、保存、运送及使用的期间经常遭遇到水份及/或湿气的挑战。
[0377] 本发明无水医药组成物与剂型可利用无水或低水份含量的成分，于低水份或低湿气的条件下制备。包含乳糖及至少一种含有一级或二级胺的活性成分的医药组成物及剂型，若预期其显然会在制造、包装及/或保存期间接触到水分及/或湿气时，则该医药组成物及剂型最好呈无水型式。
[0378] 制造与保存无水医药组成物的时则应保持其无水性质。因此，无水组成物最好采用已知能防止曝露于水的材料包装，以便可包装在适当的调配套组中。适当的包装实例包括(但不限于)：密封箔、塑胶、单位剂量容器(例如小瓶)、发泡包与长条包。
[0379] 本发明复包括含有一种或多种降低活性成分的分解速率的化合物的医药组成物与剂型。此等化合物在本文中称为″安定剂″，包括(但不限于)：如抗坏血酸的抗氧化剂、pH缓冲剂、或盐缓冲剂。
[0380] 如同赋形剂的用量与型态，剂型中活性成分的用量与具体型式可能(但不限于)例如依据对患者的投药途径等因素而异。然而，本发明典型的剂型中包含任何式(I)至(XII)或表1的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药中的一种其含量为约1mg至约1000mg，较佳为约50mg至约500mg，最佳为约75mg至约350mg。任何式(I)至(XII)或表1的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药中的一种的典型总剂量可介于每日约1mg至约5000mg的间，较佳为每日约50mg至约1500mg的间，更佳为每日约75mg至约1000mg的间的范围。习于此相关技艺的人士即可为指定患者决定适当剂量与剂型。
[0381] 口服剂型
[0382] 适合口服投予的本发明医药组成物可呈分离的剂型，例如(但不限于)：锭剂(如口嚼锭)、膜衣锭、胶囊及液体(如调味糖浆)。此等剂型包含预定量的活性成分，并可依习于此药学技艺的人士已知的方法制备。一般而言，参见雷氏医药学(Remington’s PharmaceuticalSciences)(1990)第18版，Mack Publishing，Easton PA。
[0383] 本发明典型的口服剂型根据习知的医药制造技术，由活性成分与至少一种赋形剂混合而制备。赋形剂可呈多种型式，端赖所需投药制剂型式而定。举例而言，适用于口服用液体或气雾剂剂型的赋形剂包括(但不限于)：水、甘醇、油类、醇类、调味剂、防腐剂与着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、锭剂、胶囊及膜衣锭)的赋形剂实例包括(但不限于)：淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、结合剂与崩解剂。
[0384] 由于锭剂与胶囊方便投药，因此代表最有利的口服单位剂型，此时则使用固体赋形剂。若需要时，可依标准水性或非水性技术包覆锭剂。此等剂型可依任何药学方法制备。一般而言，医药组成物与剂型藉由均匀并仔细地混合活性成分与液体载剂、细碎固体载剂、或两者而制备，然后若必要时，使产物成型，形成所需的制剂。
[0385] 举例而言，锭剂可依压缩法或模制法制备。压缩锭剂由活性成分于适当机器中压缩成自由流动形式(如粉末或颗粒)，并视需要与赋形剂混合来制备。模制锭剂可藉由使用经惰性液体稀释剂湿化的粉末状化合物混合物于适当机器中模制而得。
[0386] 本发明口服剂型可使用的赋形剂实例包括(但不限于)：结合剂、填充剂、崩解剂及润滑剂。适用于医药组成物与剂型的结合剂包括(但不限于)：玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然与合成胶质(如阿拉伯胶(acacia))、藻酸钠、藻酸(alginic acid)、其他藻酸盐、粉末状黄耆胶、古亚胶(guar gum)、纤维素与其衍生物(例如，乙基纤维素、纤维素乙酸酯、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯
[0387] 咯啶酮、甲基纤维素、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如Nos.2208、2906、2910)、微晶纤维素与其混合物。
[0388] 适当的微晶纤维素型式包括(但不限于)：以下列名称出售的商品：AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(购自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，与其混合物。一种特有的结合剂为微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物，其商品名称为AVICEL RC-581。适当的无水或低水分赋形剂或添加物包括AVICEL-PH-103J与Starch 1500LM。
[0389] 适用于本文所揭示医药组成物与剂型的填充剂实例包括(但不限于)：滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、环糊精类(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、与其混合物。本发明医药组成物中的结合剂或填充剂典型地占医药组成物或剂型约50至约99重量％。
[0390] 本发明组成物中使用的崩解剂所形成的锭剂会在曝露于水性环境中时崩解。包含太多崩解剂的锭剂可能在保存期间崩解，而含量太少时，却又可能无法依所需速度或在所需条件下崩解。因此，应使用不会太多亦不会太少而使活性成分释出不利改变的足量崩解剂来形成本发明的口服剂型。崩解剂用量依调配物型式而变化，且很容易由习于此相关技艺的人士所能了解。典型医药组成物包含约0.5至约15重量％崩解剂，较佳为约1至约5重量％崩解剂。
[0391] 本发明医药组成物与剂型中使用的崩解剂包括(但不限于)：洋菜、 藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯咯啶酮、普卡林钾(polacrilin potassium)(苯乙烯聚合物)、乙醇酸淀粉钠、马铃薯或树薯淀粉、其他淀粉(预糊化淀粉)、黏土、其他藻胶、其他纤维素、胶质与其混合物。
[0392] 适用于本发明医药组成物与剂型的润滑剂包括(但不限于)：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他甘醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、与大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜、与其混合物。其他润滑剂包括例如syloid硅胶(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.Baltimore，MD制造)，合成硅石的凝集气雾剂(由Degussa Co.Plano，TX上市)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.Boston，MA出售的焦化二氧化硅产物)、与其混合物。若使用润滑剂时，其典型用量占所加入的医药组成物或剂型的低于约1重量％。 [0393] 控制释放剂型
[0394] 本发明活性成分可利用控制释放方式或利用习于此相关技艺的人士已知的传送装置投药。其实例包括(但不限于)：彼等说明于美国专利案Nos.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123； 及 4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、
5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566，其揭示内容已分别以引用的方式完全并入本文中。此等剂型可利用诸如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物母质、凝胶、通透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、微脂粒、微小球、或其组合，依不同比例提供所需释放图形，用于提供缓释或控制释放一种或多种活性成分。习于此相关技艺的人士已知的适当控制释放调配物包括彼等说明于本文中，能容易配合本发明活性成分选用者。因此本发明包括适合口服的单一单位剂型，例如(但不限于)：采用控制释放的锭剂、胶囊、胶囊锭与膜衣锭。
5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566，其揭示内容已分别以引用的方式完全并入本文中。此等剂型可利用诸如羟丙基甲基纤维素、其他聚合物母质、凝胶、通透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、微脂粒、微小球、或其组合，依不同比例提供所需释放图形，用于提供缓释或控制释放一种或多种活性成分。习于此相关技艺的人士已知的适当控制释放调配物包括彼等说明于本文中，能容易配合本发明活性成分选用者。因此本发明包括适合口服的单一单位剂型，例如(但不限于)：采用控制释放的锭剂、胶囊、胶囊锭与膜衣锭。
[0395] 所有控制释放的医药产品的共通目标为藉由未控制释放的对应物完成促进整个的药物疗法。理想上，医药治疗中最适当设计的控制释放制剂的用法的特征为使用最少量药物，在最短时间内治愈或控制病症。控制释放调配物的优点包括延长药物活性、降低投药频率、及提 高患者适应性。此外，控制释放调配物可用于影响作用开始时间或其他特性，例如血中药物浓度，因此可影响副作用(例如不良副作用)的发生。
[0396] 大多数控制释放调配物设计在于先释放可促进产生所需医疗效果的药物(活性成分)量，然后慢慢持续释放其余量的药物，以长期维持此医疗或预防效果的浓度。为了在体内维持此药物恒定浓度，药物由剂型释放的速度必需可置换经代谢及排泄出体外的药物的量。活性成分的控制释放可受多种不同条件刺激，包括(但不限于)：pH值、温度、酵素、水或其他生理条件或化合物。
[0397] 本发明的特定延长释放调配物于球体中包含治疗上或预防上有效量的式(I)至(XII)或表1的化合物或其医药上可接受的盐、溶剂合物、水合物、包合物或前药，其中复包含微晶纤维素，且视需要以经乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的混合物包覆的羟丙基甲基纤维素。此等延长释放调配物可依据美国专利案No.6,274,171制备，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。
[0398] 本发明的特定控制释放调配物包含约6重量％至约40重量％的任何式(I)至(XII)或表1的化合物中的一种、约50重量％至约94重量％的微晶纤维素，NF，及视需要的约0.25重量％至约1％重量的羟丙基甲基纤维素，USP，其中该球体经一层含有乙基纤维素与羟丙基甲基纤维素的膜衣组成物所包覆。
[0399] 非经肠式剂型
[0400] 非经肠式剂型可透过多种不同途径投予至患者，包括(但不限于)：皮下、静脉内(包括高剂量注射)、肌内与动脉内。由于其投药法通常绕过患者对抗污染物的天然防御，因此非经肠式剂型最好无菌或在投予至患者前先杀菌。非经肠式剂型的实例包括(但不限于)：现成可注射用溶液、准备溶解或悬浮于医药上可接受的注射用媒剂中的干产物、可注射用的悬浮液、与乳液。
[0401] 可用于形成本发明非经肠式剂型的适当媒剂习于此相关技艺的人士所知。其实例包括(但不限于)：注射用水USP；水性媒剂，例如(但不限于)氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖与氯化钠注射液及乳酸化林格氏注射液；水相容性媒剂，例如(但不限于)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；与非水性媒剂，例如(但不限于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯及苯甲酸苯甲酯。
[0402] 亦可将提高本文所揭示一种或多种活性成分溶解度的化合物并加至本发明的非经肠式剂型中。
[0403] 穿皮式、局部及黏膜剂型
[0404] 本发明的穿皮式、局部及黏膜剂型包括(但不限于)：眼用药水、喷液、气雾剂、乳霜、洗液、软膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液，或习于此相关技艺的人士已知的其他型式。参见例如：雷氏医药学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1980&1990)第16及18版，Mack Publishing，Easton PA，与医药剂型介绍(Introduction toPharmaceutical Dosage Forms)(1985)第4版，Lea&Febiger，Philadelphia。适合用于处理口腔黏膜组织的剂型可调配成漱口水或口腔凝胶。此外，穿皮式剂型包括″储积型″(reservoir type)或″母质型″(matrix type)贴布，其可在皮肤与伤口上施用一段时间，使所需活性成分量渗入。 [0405] 适当的赋形剂(例如载剂与稀释剂)与其他可用于形成本发明所涵括穿皮式、局部及黏膜用剂型的材料习于此医药技艺的人士已知，且特定的该医药组成物或剂型依将施用的特定组织而定。然而值得注意的是，通常赋形剂包括(但不限于)：可形成洗液、酊剂、乳霜、乳液、凝胶或软膏的无毒性且医药上可接受的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、与其混合物。若需要时，亦可添加湿化剂或保湿剂至医药组成物与剂型中。此等外加成分的实例相关技艺者所已知。参见例如：雷氏医药学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1980&1990)第16及18版，Mack Publishing，Easton PA。
[0406] 依据欲处理的特定组织，该等外加成分可在使用本发明活性成分的前、并用期间或使用的后使用。举例而言，可使用渗透加强剂协助传送活性成分至组织中。适当的渗透加强剂包括(但不限于)：丙酮；各种不同醇类，如乙醇、油醇与四氢喃醇；烷基亚碸，如二甲亚碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，如聚乙烯吡咯啶酮；Kollidon等级(Povidone(聚维酮)、Polyvidone(聚乙烯吡咯烷 酮))；尿素；及各种水可溶或不可溶的糖酯类，如Tween 80(聚山梨酸酯80)与Span 60(山梨糖醇酐单硬脂酸酯)。
[0407] 亦可调整医药组成物或剂型的pH值，或施用该医药组成物或剂型的组织的pH值，以改善一种或多种活性成分的传送性。同样地，亦可调整溶剂载剂的极性、其离子强度、或张性(tonicity)，以改善传送性。亦可添加诸如硬脂酸酯的化合物至医药组成物或剂型中，有利于改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性，以改善传送性。此时，硬脂酸酯可作为调配物的脂质媒剂、乳化剂或界面活性剂，及作为传送加强剂或渗透加强剂。可使用活性成分的不同盐类、水合物或溶剂合物进一步来调整所得组成物的性质。
[0408] 组合疗法
[0409] 为有需要的患者进行免疫抑制或治疗或预防炎症及免疫性疾病的方法可进一步包含对投予本发明化合物的患者投予有效量的一种或多种其他活性剂。此等活性剂可包括彼等常用于免疫抑制或炎症或免疫性疾病者。此等其他活性剂亦可为与彼等本发明化合物组合时提供其效益。举例而言，其他医疗剂可包括(但不限于)：类固醇、非类固醇消炎剂、抗组织胺、止痛剂、免疫抑制剂与其适当的混合物。此等组合疗法中，本发明化合物与其他药剂(群)两者依习知方法投予至接受对象(例如男性或女性人类)。该等制剂可呈单一剂型或呈分开剂型投予。其他医疗剂与剂型的有效量习于此相关技艺的人士所知。习于此相关技艺的人士咸了解如何决定其他医疗剂的最适当有效剂量范围。
[0410] 本发明一项具体例中，当对接受对象投予另一种医疗剂时，本发明化合物的有效量低于未投予其他医疗剂时的剂量。另一项具体例中，习知药剂的有效量低于未投予本发明化合物时的有效量。依此方式，可将此二种中的任一种药剂在高剂量下相关的不良副作用降至最低。其他潜在优点(包括(但不限于)：改善剂量给药方法(dosing regimen)及/或降低药物成本)习于此相关技艺的人士咸了解者。
[0411] 一项关于自体免疫及炎症的具体例中，其他医疗剂可为类固醇或非固醇消炎剂。特别适用的非类固醇消炎剂包括(但不限于)：阿斯匹灵、异丁苯丙酸(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、 非诺洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、普吗洛芬(pramoprofen)、慕洛芬(muroprofen)、三氧洛芬(trioxaprofen)、速洛
芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、塞洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟普洛芬
(fluprofen)、布克酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、唑美皮克(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、叠氮吲酸(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬汀赛(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、欧比纳克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、氟灭酸(flufenamic acid)、尼氟灭酸(niflumic acid)、托芬灭酸(tolfenamic acid)、二氟利(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、炎痛喜康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、异索昔康(isoxicam)；
水杨酸衍生物，包括阿斯匹灵、水杨酸钠、胆碱三水杨酸镁、赛拉特(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水杨基水杨酸、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)及薁沙拉秦
钠(olsalazin)；对氨基苯酚衍生物包括醋胺酚(acetaminophen)及乙醯对胺苯乙醚
(phenacetin)；吲哚及吲哚乙酸类，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)及抑特拉(etodolac)；杂芳基乙酸类，包括托美汀(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)及酮咯酸(ketorolac)；邻胺苯甲酸类(芬那酸(fenamate))，包括甲芬那酸(mefenamic
acid)及甲氯灭酸(meclofenamic acid)；烯醇酸类，包括喜康类(oxicam)(炎痛喜康
(piroxicam)、特昔康(tenoxicam))，及吡唑啶二酮类(苯基布嗒松(phenylbutazone)、氧吩嗒松(oxyphenthartazone))；及烷酮类，包括萘丁美酮(nabumetone)，与其医药上可接受的盐与其混合物。有关NSAIDs的进一步详细说明，参见Paul A.Insel的“治疗痛
风使用的止痛-解热与消炎剂及药物(Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout)”，述 于 Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff 及 Raymond W.Ruddon编辑，第9版1996)与Glen R.Hanson的“止痛，解热与消炎药物(Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs)”，述于雷氏：药理科学及操作(Remington：
The Science andPractice of Pharmacy)Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro编辑，第19版
1995)，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。
芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、塞洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟普洛芬
(fluprofen)、布克酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、唑美皮克(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、叠氮吲酸(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬汀赛(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、欧比纳克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid)、氟灭酸(flufenamic acid)、尼氟灭酸(niflumic acid)、托芬灭酸(tolfenamic acid)、二氟利(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、炎痛喜康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、异索昔康(isoxicam)；
水杨酸衍生物，包括阿斯匹灵、水杨酸钠、胆碱三水杨酸镁、赛拉特(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水杨基水杨酸、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)及薁沙拉秦
钠(olsalazin)；对氨基苯酚衍生物包括醋胺酚(acetaminophen)及乙醯对胺苯乙醚
(phenacetin)；吲哚及吲哚乙酸类，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)及抑特拉(etodolac)；杂芳基乙酸类，包括托美汀(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)及酮咯酸(ketorolac)；邻胺苯甲酸类(芬那酸(fenamate))，包括甲芬那酸(mefenamic
acid)及甲氯灭酸(meclofenamic acid)；烯醇酸类，包括喜康类(oxicam)(炎痛喜康
(piroxicam)、特昔康(tenoxicam))，及吡唑啶二酮类(苯基布嗒松(phenylbutazone)、氧吩嗒松(oxyphenthartazone))；及烷酮类，包括萘丁美酮(nabumetone)，与其医药上可接受的盐与其混合物。有关NSAIDs的进一步详细说明，参见Paul A.Insel的“治疗痛
风使用的止痛-解热与消炎剂及药物(Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout)”，述 于 Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff 及 Raymond W.Ruddon编辑，第9版1996)与Glen R.Hanson的“止痛，解热与消炎药物(Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs)”，述于雷氏：药理科学及操作(Remington：
The Science andPractice of Pharmacy)Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro编辑，第19版
1995)，其揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。
[0412] 特别在过敏性疾病方面，可使用的其他医疗剂为抗组织胺。适用的抗组织胺包括(但不限于)：氯雷他定(loratadine)、西替利 (cetirizine)、非索芬
啶(fexofenadine)、地氯 雷他啶(desloratadine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、
氯苯那 敏(chlorpheniramine)、氯環 嗪(chlorcyclizine)、比拉明 (pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、多虑平(doxepin)、卡比沙明
(carbinoxamine)、氯 马斯汀 (clemastine)、去敏 灵(tripelennamine)、溴 苯那 敏(brompheniramine)、羟基 (hydroxyzine)、克利嗪(cyclizine)、美其敏(meclizine)、赛庚啶(cyproheptadine)、苯茚胺(phenindamine)、阿伐斯啶(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴汀(levocabastine)、及其混合物。有关抗组织胺的更详细资料，参见Goodman&Gilman的医疗法的药学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(2001)651-57，第10版。
啶(fexofenadine)、地氯 雷他啶(desloratadine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、
氯苯那 敏(chlorpheniramine)、氯環 嗪(chlorcyclizine)、比拉明 (pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、多虑平(doxepin)、卡比沙明
(carbinoxamine)、氯 马斯汀 (clemastine)、去敏 灵(tripelennamine)、溴 苯那 敏(brompheniramine)、羟基 (hydroxyzine)、克利嗪(cyclizine)、美其敏(meclizine)、赛庚啶(cyproheptadine)、苯茚胺(phenindamine)、阿伐斯啶(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴汀(levocabastine)、及其混合物。有关抗组织胺的更详细资料，参见Goodman&Gilman的医疗法的药学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(2001)651-57，第10版。
[0413] 免疫抑制剂包括糖皮质激素(glucocorticoids)、皮质类固醇(corticosteroids)(例如，泼尼松(Prednisone)或索门醇(Solumedrol))、T-细胞阻断剂(例如，环孢素A与FK506)、嘌呤类似物(例如，硫唑嘌呤(azathioprine(lmuran)))、嘧啶类似物
(例如，阿拉伯糖胞甙)、烷化剂(例如，氮芥、苯基丙胺酸氮芥、布西凡(buslfan)及环磷醯胺)、叶酸撷抗剂(例如，氨基蝶呤(aminopterin)与胺甲蝶呤(methotrexate))、
抗生素(例如，阮霉素(rapamycin)、放线菌素D、丝裂霉素C、普拉霉素(puramycin)
及氯霉素(chloramphenicol))、人类IgG、抗淋巴球球蛋白(ALG)、及抗体(例如，
抗-CD3(OKT3)、抗-CD4(OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2受体、抗-α/βTCR、抗-ICAM-1、抗-CD20(Rituxan)、抗-IL-12及对免疫毒素的抗体)。
(例如，阿拉伯糖胞甙)、烷化剂(例如，氮芥、苯基丙胺酸氮芥、布西凡(buslfan)及环磷醯胺)、叶酸撷抗剂(例如，氨基蝶呤(aminopterin)与胺甲蝶呤(methotrexate))、
抗生素(例如，阮霉素(rapamycin)、放线菌素D、丝裂霉素C、普拉霉素(puramycin)
及氯霉素(chloramphenicol))、人类IgG、抗淋巴球球蛋白(ALG)、及抗体(例如，
抗-CD3(OKT3)、抗-CD4(OKT4)、抗-CD5、抗-CD7、抗-IL-2受体、抗-α/βTCR、抗-ICAM-1、抗-CD20(Rituxan)、抗-IL-12及对免疫毒素的抗体)。
[0414] 上述及其他适用的组合疗法习于此相关技艺的人士所了解及察知。此等组合疗法的潜在优点包括：不同的功效图形，各活性成分的用量可以降低，以将毒性副作用降至最低，功效上的协同性改善，改 善投药或使用方便性，及/或降低化合物制剂或调配的总成本。
[0415] 其他具体例
[0416] 本发明化合物可用为研究工具(举例而言，作为评估其他潜在CRAC抑制剂，或IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α及/或INF-γ抑制剂的阳性对照组)。本发明的化合物与组成物的此等与其他用法与具体例习于此相关技艺的人士咸了解者。
[0417] 本发明参考下列详细说明本发明化合物制法的实施例进行进一步地定义。习于此相关技艺的人士咸了解，许多修改(包括材料与方法)均可在不偏离本发明的目的与利益下进行。下列实例供协助了解本发明，不应构成本发明所说明及本文中申请专利范围的特定限制。本发明的此等变化(包括所有现在已知或的后所发展的所有同等物的替代物)均习于此相关技艺的人士所知，且调配物的变化或实验设计上的些微变化均仍在本文所揭示范围内。
[0418] 实施例
[0419] 实验部份
[0420] 在不希望受到理论限制下，咸信本发明化合物能抑制CRAC离子通道，藉以抑制涉及发炎与免疫反应的IL-2与其他关键性细胞因子的产生。下列实例证实此等性质。
[0421] 材料与一般方法
[0422] 下文所使用试剂与溶剂均购自商品，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR与13C-NMR光谱记录于Varian300MHz NMR光谱仪上。显著的波峰依序表示如下：δ(ppm)：化学迁移，多峰性(s，单峰；d，双峰；t，参峰；q，四峰；m，多峰；
brs，宽单峰)，以赫兹(Hz)表示的偶合常数(s)，与质子数。
brs，宽单峰)，以赫兹(Hz)表示的偶合常数(s)，与质子数。
[0423] 膜片钳制实验(patch clamp experiments)于21至25℃下，以密封的全细胞组态进行。由以电脑为主的膜片钳扩大系统(EPC-9，HEKA，Lambrecht，德国)取得高解析电流记录值。膜片吸量管填充标准细胞内溶液后的电阻为2至4MΩ的间。确定全细胞组态后，接下来立即在50至200ms期间产生电压冲击，其跨接电压在-100升至+100mV范围内，且其传送速度为300至400秒期间0.5Hz。当使用麸胺酸盐作为细胞内阴离子时，所有电压均经过校正，使细胞外溶液与细胞内溶液的间液 体交接电位(liquid junction potential)为10mV。于2.9kHz过滤电流，并以10μs间隔数位化。在每次使用EPC-9的自动化电容补偿进行电容性电流与串联电阻校正的前，先决定电容性电流与串联电阻。由各冲击电流记录值中取得-80mV或+80mV的电流振幅，分析膜电流的低解析度随时间的发展。
[0424] 实施例1：本发明代表性实例化合物的合成法
[0425] 化合物1：4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯
[0426]
[0427] 步骤A：于0℃下，在含4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(5.2 g，24mmol)、TEA(50mL)的干燥DCM搅拌溶液(50mL)中滴加2，6-二氟-苯甲醯基氯(3.0mL，24mmol)。在以水(2×100mL)洗涤及脱水的前，使混合物于2小时内回温至室温。移除溶剂，而得呈白色固状的2，6-二氟-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲醯胺(8.4g，23mmol)。
[0428] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)7.8(d，2H，J ＝ 8)，7.7(br，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，1H)，7.0(t，2H，J＝9)，1.35(s，12H)；ESMS计算值C19H20BF2NO3：359.1；实测值：360.1(M+H)+. [0429] 步骤B：将含2，6-二氟-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲醯胺(359mg，1mmol)、3-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯(228mg，1mmol)、苯甲基(氯)双(三苯基膦)钯(38mg，0.05mmol)及K2CO3(690mg，5mmol)的1-甲基吡咯
啶酮(NMP)悬浮液(5ml) 以真空脱气，并于120℃加热10小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(EtOAc)(200ml)，并以水(60mL×3)洗涤该混合物。将EtOAc蒸发，并藉由硅凝胶管柱层析法(己烷：EtOAc)纯化残质，而得化合物1(286mg，产率75％)。
啶酮(NMP)悬浮液(5ml) 以真空脱气，并于120℃加热10小时。冷却至室温后，添加乙酸乙酯(EtOAc)(200ml)，并以水(60mL×3)洗涤该混合物。将EtOAc蒸发，并藉由硅凝胶管柱层析法(己烷：EtOAc)纯化残质，而得化合物1(286mg，产率75％)。
[0430] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.96-6.95(m，10H)，3.88(s，3H)，2.32(s，3H).ESMS计算值(C22H17F2NO3)：381.12；实测值：382.1(M+H).
[0431] 化合物2：6-氯-4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-联苯-3-羧酸2-甲氧乙酯
[0432]
[0433] 步骤A：于氮气下，将含2，6-二氟-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲醯胺(0.35g，1mmol)、4-氯-3-碘-苯甲酸(c)(0.28g，1mmol)、PdCl2(PPh3)2(80mg，0.1mmol)及K2CO3(0.14g，1mmol)的NMP(4mL)混合物于130℃搅拌24小时。冷却后，将该混合物注入冰水中(50mL)。利用过滤收集得到的沉淀物，接着以水洗涤。干燥该固状物质并溶于DCM中，滤除不溶物质。藉由硅凝胶层析法(己烷/EtOAc至EtOAc/MeOH)得到0.12g(30％)的纯产物，6-氯-4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-联苯-3-羧
酸。
酸。
[0434] 1H-NMR(CDCl3)δppm 7.30(t，2H，J ＝ 7)，7.40-8.15(m，9H)；ESMS 计 算 值C20H12ClF2NO3：387.0；实测值：388.0(M+H).
[0435] 步骤B：在含6-氯-4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-联苯-3-羧酸(13mg，36umol)、2-甲氧基-乙醇(2.6mg，36umol)及三苯基膦(PPh3)(10mg，38umol)的干燥
THF(0.5mL)搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(8mg，38umol)。所得到的黄色溶液于室温搅拌4小时。移除溶剂后，藉由硅凝胶层析法(己烷至30％己烷/EtOAc)纯化粗物质，而产生13.4mg(90％产率)呈灰白色粉末状的所需产物，6-氯-4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-联苯-3-羧酸2-甲氧乙酯。
THF(0.5mL)搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(8mg，38umol)。所得到的黄色溶液于室温搅拌4小时。移除溶剂后，藉由硅凝胶层析法(己烷至30％己烷/EtOAc)纯化粗物质，而产生13.4mg(90％产率)呈灰白色粉末状的所需产物，6-氯-4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-联苯-3-羧酸2-甲氧乙酯。
[0436] 1H-NMR(CDCl3)δppm 3.40(s，3H)，3.70(t，2H，J＝6)，4.45(t，2H，J＝6)，7.01(t，2H，J＝8)，7.38-7.62(m，4H)，7.75(d，2H，J＝8)，7.85(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8)，8.05(s，
1H)；ESMS计算值C23H18ClF2NO4：445.2；实测值：446.2(M+H).
1H)；ESMS计算值C23H18ClF2NO4：445.2；实测值：446.2(M+H).
[0437] 化合物3：2，6-二氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-苯甲醯胺
[0438]
[0439] 于LiOH溶液中利用加热将化合物1水解，以产生4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-6-甲基-联苯-3-羧酸。将含4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-6-甲基-联苯-3-羧
酸(800mg，2.2mmol)、2，2-二乙氧基-乙基胺(0.32mL，2.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙
基)-3-乙基碳二醯亚胺(EDC)(5mmol)的干燥DMF(5mL)混合物于室温搅拌24小时。以
水(20mL)稀释该混合物，并以乙酸乙酯(EtOAc)(2×20mL)萃取该混合物。以水洗涤有机萃取物，并干燥。将经由浓缩有机层所得到的油状物利用硅凝胶快速层析法纯化，而得呈无色油状的4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-6-甲基-联苯-3-羧酸(2，2-二乙氧基-乙
基)-醯胺(0.68g)。
酸(800mg，2.2mmol)、2，2-二乙氧基-乙基胺(0.32mL，2.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙
基)-3-乙基碳二醯亚胺(EDC)(5mmol)的干燥DMF(5mL)混合物于室温搅拌24小时。以
水(20mL)稀释该混合物，并以乙酸乙酯(EtOAc)(2×20mL)萃取该混合物。以水洗涤有机萃取物，并干燥。将经由浓缩有机层所得到的油状物利用硅凝胶快速层析法纯化，而得呈无色油状的4’-(2，6-二氟-苯甲醯基氨基)-6-甲基-联苯-3-羧酸(2，2-二乙氧基-乙
基)-醯胺(0.68g)。
[0440] 以含P2O5(1g)的MeSO3H(6mL)溶液处理上述油状物，并于140℃保持4小时。将该混合物注入冰中，以Na2CO3中和，并以EtOAc(2×50mL) 萃取。将经由浓缩有机层所得到的油状物利用硅凝胶快速层析法纯化，而得呈淡黄色固状的2，6-二氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-苯甲醯胺(0.50g)。
[0441] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.96(br，1H)，8.22(s，1H)，7.9(m，1H)，7.8(m，3H)，7.6(m，1H)，7.4(m，4H)，7.2(t，2H，J＝9)，2.32(s，3H)；ESMS计算值C23H16F2N2O2：390.1；实+
测值：391.1(M+H).
测值：391.1(M+H).
[0442] 化合物4：4’-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-氨基]-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯
[0443]
[0444] 将含4’-氨基-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯(0.50g)、3，5-二氟-异烟碱酸及EDC(0.80g)的干燥二甲基甲醯胺(DMF)(12mL)混合物于室温搅拌3小时。以水(40mL)稀释该混合物，并以EtOAc(2×50mL)萃取该混合物。将经由浓缩有机层所得到的油状物利用硅凝胶快速层析法纯化，而得呈白色固状的4’-[(3，5-二氟-吡啶-4-羰基)-氨基]-6-甲基-联苯-3-羧酸甲酯(0.45g)。
[0445] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.6(br，1H)，8.41(s，2H)，7.9(d，2H，J ＝ 8)，7.7(d，2H，J＝8)，7.4(m，3H)，3.85(s，3H)，2.32(s，3H)；ESMS计算值C21H16F2N2O3：382.1；实测值：+
383.2(M+H).
383.2(M+H).
[0446] 化合物5：N-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲醯胺
[0447] 除了将3-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯以3-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶取代的外，化合物5经由类似于化合物1的方法制备。
[0448] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.21(s，1H)，7.88-6.95(m，7H)，6.73(s，1H)，3.93(s，3H).ESMS计算值(C19H13ClF2N2O2)：374.06；实测值375.1(M+H).
[0449] 化合物6：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0450] 图V
[0451]
[0452] 除了将3-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯以2-溴-4-氰基-甲苯取代的外，N-(5’-氰基-2’-甲基-联苯-4-基)-2，6-二氟-苯甲醯胺(化合物A)经由类似于化合物1的方法
制备。将含化合物A(348mg，1mmol)、叠氮化钠(78mg，1.2mmol)及氯化铵(65mg，1.2mmol)的DMF(5ml)混合物于120℃搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc(200ml)，并以水(60mL×3)洗涤该混合物。浓缩EtOAc层，并对残质进行硅凝胶层析(己烷：EtOAc，EtOAc：MeOH)，而得呈灰白色固状的2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺(313mg，产率80％)。
1
制备。将含化合物A(348mg，1mmol)、叠氮化钠(78mg，1.2mmol)及氯化铵(65mg，1.2mmol)的DMF(5ml)混合物于120℃搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温后，添加EtOAc(200ml)，并以水(60mL×3)洗涤该混合物。浓缩EtOAc层，并对残质进行硅凝胶层析(己烷：EtOAc，EtOAc：MeOH)，而得呈灰白色固状的2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺(313mg，产率80％)。
1
[0453] H NMR(300MHz，CDCl3)：7.96-6.97(m，10H)，2.37(s，3H)．ESMS 计 算 值(C21H15F2N5O)：391.12：实测值：392.1(M+H)．
[0454] 化合物10：3-氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺
[0455] 图VI
[0456]
[0457] 将含双(苯甲腈)二氯钯(0.03mmol)及1，4-双(二苯基膦基)-丁烷(dppd，0.03mmol)的甲苯(5mL)于氮气下搅拌30分钟。添加2-(3-碘-4-甲基-苯基)-恶唑
(a，1.0mmol)及3-氟-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-异烟碱醯胺(b，1.0mmol)，再随的添加碳酸钾溶液(1M，1.0mL)及乙醇(0.2mL)，并于
90℃加热该混合物12小时。将该混合物装填于硅凝胶上，并以快速层析法纯化，而得呈白色固状的3-氟-N-(2’-甲基-5- 唑-2-基-联苯-4-基)-异烟 碱醯胺(化合物10)
(0.8mmol)。
(a，1.0mmol)及3-氟-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-异烟碱醯胺(b，1.0mmol)，再随的添加碳酸钾溶液(1M，1.0mL)及乙醇(0.2mL)，并于
90℃加热该混合物12小时。将该混合物装填于硅凝胶上，并以快速层析法纯化，而得呈白色固状的3-氟-N-(2’-甲基-5- 唑-2-基-联苯-4-基)-异烟 碱醯胺(化合物10)
(0.8mmol)。
[0458] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.7(m，2H)，8.4(br，1H)，8.1(t，1H，J ＝ 6)，8.0(m，2H)，7.7(m，3H)，7.4(m，2H)，7.2(m，2H)，2.34(s，3H)；ESMS计算值C22H16FN3O2：373.1；实测值：
+
374.1(M+H).
+
374.1(M+H).
[0459] 化合物7：3-甲基-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺的氢氯化物
[0460]
[0461] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)δ10.65(br，1H)，8.6(m，2H)，8.22(s，1H)，7.8(m，4H)，7.4(m，5H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)；ESMS 计 算 值 C23H20ClN3O2：405.1；实 测 值：
+
370.1(M-Cl).
+
370.1(M-Cl).
[0462] 化合物11：3，5-二氟-N-(2’-甲基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺
[0463]1
[0464] H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.47(s，2H)，8.2(br，1H)，7.9(m，2H)，7.7(m，3H)，7.4(m，+3H)，7.19(s，1H)，2.33(s，3H)；ESMS计算值C22H15F2N3O2：391.1；实测值：392.1(M+H). [0465] 化合物15：2，6-二氟-N-(2’-甲基-5’-噻唑-2-基-联苯-4-基)-苯甲醯胺
[0466]
[0467] 在含化合物d(10g)的苯(700ml)悬浮液中添加劳森试剂(Lawesson’s reagent)(20g)，将该混合物于100℃油浴中回流8分钟。以硅凝胶漏斗过滤该混合物，以CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗提，并进行硅凝胶管柱层析法(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，而得化合物e(5.3g)。
[0468] 在含化合物e(5.3g)的THF(无水)(50ml)溶液中添加二乙缩醛溴乙醛(10ml)，并将该混合物回流24小时(以TLC检测)。将溶剂蒸发，利用硅凝胶管柱层析法纯化残质，而得f(2.8g)。
[0469] 在含化合物f(300mg)的甲苯(100ml)悬浮液中添加化合物h(360mg)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(160mg)、1M Na2CO3(900μl)及乙醇(150μl)。将反应于100℃放置10小时(以TLC检测)。将该混合物直接进行硅凝胶层析法，而得化合物15(315mg)。
[0470] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，7.79-6.92(m，12H)，2.32(s，3H).ESMS 计 算 值 C23H16 +F2N2OS：406.10；实测值：407.1(M+H).
[0471] 化合物14：3-甲基-N-(2’-甲基-5’-噻唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺
[0472]
[0473] 将h(2g)于含有NH3(3eq)的甲醇(100ml)溶液利用H2S使的起泡2小时，另外静置10小时后，将溶剂蒸发，而得粗物质j，其直接用于下一个步骤。
[0474] 或者，j可制备如下。在含i(10g)的苯(700ml)搅拌悬浮液中添加劳森试剂(20g)，将该混合物于100℃油浴中回流8分钟。以硅凝胶漏斗过滤该混合物，以CH2Cl2/EtOAc(1∶1)洗提，并进行硅凝胶管柱层 析法(5∶1己烷∶乙酸乙酯)，而得j(5.3g)。 [0475] 在含j(5.3g)的THF(无水，50ml)搅拌溶液中添加二乙缩醛溴乙醛(10ml)。回流该混合物并随的以TLC来测定反应已完成的时间。24小时后将溶剂蒸发，并利用硅凝胶管柱层析法纯化残质，而得k(3.5g)。
[0476] 在含化合物k(2.5g)的甲苯(500ml)搅拌悬浮液中添加I(3.4g)、二氯双(三苯基膦)-钯(II)(1.6g)、1M Na2CO3(7.5ml)及乙醇(12.5ml)。将反应混合物于115℃搅拌
10小时(以TLC检测)。冷却至室温后，将该混合物直接进行硅凝胶层析法，而得化合物
14(3.1g)。
10小时(以TLC检测)。冷却至室温后，将该混合物直接进行硅凝胶层析法，而得化合物
14(3.1g)。
[0477] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，8.53(s，1H)，8.49(d，，J ＝ 4.2，1H)，8.11(s，1H)，7.82-7.22(m，10H)，2.50(s，3H)，2.32(s，3H).ESMS计 算 值 C23H19N3OS：385.12；实 测 值+
386.1.(M+H).
386.1.(M+H).
[0478] 化合物8：N-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2，6-二氟-苯甲醯胺的氢氯化物
[0479]
[0480] 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)，8.25(s，1H)，8.84-7.13(m，7H)，7.01(s，1H)，4.02(s，3H).+ESMS计算值C19H14Cl2N2O2：410.04；实测值：375.1(M+H-HCl).
[0481] 化合物17：3-甲基-N-(2’-氯-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺的氢氯化物
[0482]
[0483] 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)，8.95(s，1H)，8.87-7.51(m，10H)，2.63(s，3H).ESMS计算值C22H17Cl2N3O2：425.07；实测值：390.1(M+H-HCl)+.
[0484] 1H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)，10.95(s，1H)，8.87-8.73(m，2H)，8.26(s，1H)，8.01-7.42(m，8H)，7.41(s，1H)，2.50(s，3H).
[0485] 化合物16：3-甲基-N-(2’-氯-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺
[0486]
[0487] 1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)，10.62(s，1H)，8.60-7.43(m，10H)，7.41(s，1H)，2.39(s，+1 H)，.ESMS计算值C22H16ClN3O2：389.09；实测值：390.1(M+H).
[0488] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，10.67(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(d，，J ＝ 4.1，1H)，8.22(s，1H)，7.96-7.42(m，8H)，7.40(s，1H)，2.39(s，3H).ESMS计算值C22H16ClN3O2：389.09；
+
实测值：390.1.(M+H).
+
实测值：390.1.(M+H).
[0489] 化合物19：3-氟-N-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-异烟碱醯胺
[0490]
[0491] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，8.69-7.40(m，8H)，6.76(s，1H)，3.89(s，3H).ESMS计算值C18H13ClFN3O2：357.07.；实测值：358.1(M+H)+.
[0492] 化合物18：3-甲基-N-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-异烟碱醯胺
[0493]1
[0494] H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，8.569-7.27(m，8H)，6.765(s，1H)，3.92(s，3H)，2.22(s，+3H).ESMS计算值C19H16ClN3O2：353.09.；实测值：354.1(M+H).
[0495] 化合物13：2，6-二氟-N-(2’-甲氧基-5’-恶唑-2-基-联苯-4-基)-苯甲醯胺
[0496]1
[0497] H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，8.02(s，1H)，7.73-6.93(m，11H)，3.84(s，3H).ESMS计算值+C23H16F2N2O3：406.11；实测值：407.1(M+H).
[0498] 化合物20：3-甲基-N-[5’-(吡啶-3-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0499]
[0500] 在含2-溴-4-碘-甲苯(500mg，1.68mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2，175mg，0.25mmol)及3-吡啶硼酸(200mg，1.62mmol)的甲苯(8mL)溶液中添加Na2CO3(2N，1.0ml)及乙醇(1.0mL)。 将该经搅拌的混合物于密封管中加热至80℃持续
24小时。将溶液冷却至室温，并以H2O(20mL)及EtOAc(20mL)稀释。将有机相利用Na2SO4脱水、浓缩及层析，而得纯产物m(256mg，64％)。
24小时。将溶液冷却至室温，并以H2O(20mL)及EtOAc(20mL)稀释。将有机相利用Na2SO4脱水、浓缩及层析，而得纯产物m(256mg，64％)。
[0501] 铃木偶合反应：在含3-(3-溴-4-甲基苯基)-吡啶m(145mg，0.58mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2，60mg，0.09mmol)及4-氨基苯基硼酸频呐醇酯(130mg，0.58mmol)的甲苯(4mL)溶液中添加Na2CO3(2N，0.3ml)及乙醇(0.5mL)。将该经搅拌的混合物加热至80℃持续6小时。将溶液冷却至室温，并以H2O(10mL)及EtOAc(10mL)稀释。将有机相利用Na2SO4脱水、浓缩及层析，而得n(90mg，60％)。
[0502] 醯胺偶合反应：在含2’-甲基-5’-(吡啶-3-基)联苯-4-胺n(40mg，0.15mmol)的DCM(3mL)溶液中添加EDC(85mg，0.45mmol)及3-甲基异烟碱酸(40mg，0.3mmol)。于浓缩的前，将该溶液于室温搅拌6小时，并进行层析，而得化合物20(50mg，88％)。
[0503] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.99(s，1H)，8.79-8.77(m，1H)，8.47-8.41(m，3H)，7.90-7.86(m，1H)，7.75(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.49-7.26(m，7H)，2.47(s，3H)，2.34(s，3H).ESMS计算值(C25H21N3O)：379.1；实测值：380.4(M+H).
[0504] 化合物21：4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(吡啶-3-基)-联苯-4-基]-醯胺
[0505]1
[0506] H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.85(d，J ＝ 2.4 Hz，1H)，8.57-8.54(m，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.68-7.65(m，2H)，7.52-7.34(m，6H)，3.00(s，3H)，2.33(s，3H).ESMS 计算值(C22H18N4OS)：386.1；实测值：387.2(M+H).
[0507] 化合物22：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-3-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0508] 图X
[0509]
[0510] 化合物22经由类似于化合物20的醯胺偶合反应所述的方法而制备。
[0511] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.55-8.50(m，1H)，8.24(s，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.51-7.31(m，7H)，7.02-6.93(m，2H)，2.32(s，3H)；
ESMS计算值(C25H18F2N2O)：400.1；实测值：401.1(M+H).
ESMS计算值(C25H18F2N2O)：400.1；实测值：401.1(M+H).
[0512] 化合物23：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0513]
[0514] 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 8.68-8.62(m，1H)，8.11(s，1H)，7.82-7.64(m，6H)，7.41-7.16(m，5H)，6.99-6.86(m，2H)，2.33(s，3H)；ESMS计算值(C25H18F2N2O)：400.1；实测值：401.0(M+H).
[0515] 化合物24：4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(吡啶-2-基)-联苯-4-基]-醯胺
[0516]
[0517] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.67-8.64(m，1H)，8.17(s，1H)，7.84-7.63(m，5H)，7.39-7.36(m，3H)，7.26-7.20(m，1H)，2.94(s，3H)，2.33(s，3 H)；ESMS计算值(C22H18N4OS)：
386.1；实测值：387.2(M+H).
386.1；实测值：387.2(M+H).
[0518] 化合物30：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吡啶-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0519]
[0520] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.63-8.58(m，2H)，8.13(s，1H)，7.77-7.36(m，10H)，7.04-6.96(m，2H)，2.33(s，3H)；ESMS计算值(C25H18F2N2O)：400.1；实测值401.1(M+H). [0521] 化合物25：4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲氧基-5’-(恶唑-5-基)-联苯-4-基]-醯胺
[0522]
[0523] 在含3-溴-4-甲氧基苯甲醛(200mg，0.93mmol)的甲醇(4mL)混合溶液中添加异氰酸甲苯磺醯基甲酯(200mg，1.02mmol)及K2CO3(260 mg，1.88mmol)。于密封管中加热至80℃的前，于室温搅拌该反应5分钟。30分钟后，将溶液冷却至室温并浓缩。由管柱层析法得到5-(3-溴-4-甲氧苯基)恶唑(o)(190mg，80％)。依照类似于化合物20所述的铃木
及醯胺偶合反应而制备化合物25。
及醯胺偶合反应而制备化合物25。
[0524] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.74-7.65(m，4H)，7.57-7.54(m，2H)，7.43(s，1H)，7.20-7.16(m，1H)，3.87(s，3H)，2.89(s，3H)；ESMS 计 算 值 (C20H16N4O3S)：
392.1；实测值：393.1(M+H).
392.1；实测值：393.1(M+H).
[0525] 化合物27：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0526]1
[0527] H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.19(s，1H)，7.73-7.40(m，8H)，7.16-7.09(m，3H)，3.84(s，3H)；ESMS计算值(C23H16F2N2O3)：406.1；实测值：407.0(M+H).
[0528] 化合物26：3-甲基-N-[5’-(恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0529]
[0530] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57-8.54(m，2H)，7.89(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73-7.70(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.40-7.31(m，5H)，2.52(s，3H)，2.31(s，3H)；ESMS 计算值(C23H19N3O2)：369.1；实测值：370.2(M+H).
[0531] 化合物29：3-甲基-N-[5’-(恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺，盐酸盐
[0532]
[0533] 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.97(s，1H)，8.86(s，1H)，8.82(d，J＝ 5.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.96(d，J＝5.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.63-7.54(m，
2H)，7.43-7.38(m，2H)，4.10(brs，1H)，3.31(s，3H)，2.47(s，3H)；ESMS计算值(C23H19N3O2)：
369.1；实测值：370.1(M+H).
2H)，7.43-7.38(m，2H)，4.10(brs，1H)，3.31(s，3H)，2.47(s，3H)；ESMS计算值(C23H19N3O2)：
369.1；实测值：370.1(M+H).
[0534] 化合物35：2，6-二氟-N-[2’- 甲基-5’-(3-甲基- 异恶唑-5-基)- 联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0535]
[0536] 将含3’-溴-4’-甲基苯乙酮(1g，4.69mmol)的N，N-二甲基乙醯胺二甲基乙缩醛(2.5mL)溶液于100℃回流12小时。移除溶剂，并将残质及氢氯化羟胺(490mg，7.1mmol)溶于乙醇(10mL)中。在浓缩的前，于90℃回流该溶液2小时。进行管柱层析而产生65％总产率的化合物q。依照类似于化合物20所述的铃木偶合及醯胺偶合制程而得到化合物35。
[0537] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.61(m，5H)，7.49-7.36(m，4H)，7.04-6.96(m，2H)，6.32(s，1H)，2.37(s，3H)，2.34(s，3H)；ESMS计算值(C24H18F2N2O2)：404.1；实测值：
405.1(M+H).
405.1(M+H).
[0538] 化合物37：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0539]
[0540] 将含3’-溴-4’-甲基苯乙酮(1g，4.69mmol)的N，N-二甲基乙醯胺二甲基乙缩醛(2.5mL)溶液于100℃回流12小时。移除溶剂，并将残质及联氨单-水合物(355mg，
7.1mmol)溶于乙醇(10mL)中。在浓缩的前，于90℃回流该溶液1小时。进行管柱层析而产生75％总产率的化合物r。依照类似于化合物20所述的铃木偶合反应而得到化合物37。 [0541] 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.91(s，1H)，7.79-7.21(m，11H)，6.41(s，1H)，
2.22(s，6H)；ESMS计算值(C24H19F2N3O)：403.1；实测值：404.1(M+H).
7.1mmol)溶于乙醇(10mL)中。在浓缩的前，于90℃回流该溶液1小时。进行管柱层析而产生75％总产率的化合物r。依照类似于化合物20所述的铃木偶合反应而得到化合物37。 [0541] 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.91(s，1H)，7.79-7.21(m，11H)，6.41(s，1H)，
2.22(s，6H)；ESMS计算值(C24H19F2N3O)：403.1；实测值：404.1(M+H).
[0542] 化合物36：3-甲基-N-[5’-(3-甲基-异恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0543]
[0544] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54-8.51(m，2H)，7.81-7.28(m，8H)，6.62(s，1H)，2.48(s，3H)，2.32(s，6H)；ESMS计算值(C24H21N3O2)：383.1；实测值：484.2(M+H). [0545] 化合物32：3-甲基-N-[5’-(异恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱
醯胺
醯胺
[0546]
[0547] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59-8.56(m，2H)，8.27(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.73-7.65(m，5H)，7.40-7.37(m，4H)，6.49(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.34(s，3H)；
ESMS计算值(C23H19N3O2)：369.1；实测值：370.2(M+H).
ESMS计算值(C23H19N3O2)：369.1；实测值：370.2(M+H).
[0548] 化合物34：3-甲基-N-[5’-(异恶唑-5-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺的盐酸盐
[0549]1
[0550] H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.84(s，1H)，8.78(s，1H)，8.75(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，8.64-8.63(m，1H)，7.83-7.69(m，5H)，7.48-7.41(m，3H)，7.04(d，J ＝ 1.5Hz，1H)，
3.72(brs，1H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)；)；ESMS 计 算 值 (C23H19N3O2)：369.1；实 测 值：
370.1(M+H).
3.72(brs，1H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)；)；ESMS 计 算 值 (C23H19N3O2)：369.1；实 测 值：
370.1(M+H).
[0551] 化合物33：4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(异恶唑-5-基)-联苯-4-基]-醯胺
[0552]
[0553] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，8.24(d，J ＝ 1.8 Hz，1H)，7.71-7.63(m，4H)，7.38-7.34(m，3H)，6.50(d，J＝ 2.1Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.31(s，3H)；ESMS计 算 值(C20H16N4O2S)：376.1；实测值：377.1(M+H).
[0554] 化合物38：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-甲基-噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0555]
[0556] 将含3-溴-4-甲基-苯甲腈(500mg，2.55mmol)的氨(2M于乙醇中，10mL)溶液以H2S气体缓慢地使其起泡1小时。以氮气起泡通入该溶液中以移除H2S的前，于室温搅拌该溶液3小时。浓缩该溶液，而得粗物质s(450mg)，其直接用于下一个反应中。
[0557] 含s(100mg，0.43mmol)及1-氯丙-2-酮(200μl，2.5mmol)的乙醇溶液(2mL)于85℃回流10小时。将溶剂移除，并进行管柱层析而产生t(60mg，52％)。化合物38经由类似于化合物20所述的铃木偶合反应而得。
[0558] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.93(s，1H)，7.80-7.68(m，4H)，7.40-7.29(m，4H)，7.03-6.96(m，2H)，6.82(s，1H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H)；ESMS 计 算 值 (C24H18F2N2OS)：
420.1；实测值：421.1(M+H).
420.1；实测值：421.1(M+H).
[0559] 化合物39：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0560]
[0561] 含s(100mg，0.43mmol)及3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(270μl，2.57mmol)的乙醇(4mL)溶液于85℃回流4小时。移除溶剂，将残质溶于含有TEA(120μl，0.86mmol)及TFAA(120μl，0.86mmol)的二氯甲烷(4mL)中。浓缩该溶液的前，于室温搅拌该反应30分钟。进行管柱层析而产生t(100mg，68％)。化合物39经由类似于化合物20所述的铃木偶合反应而得。
[0562] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88-7.64(m，6H)，7.48-7.38(m，4H)，7.07-7.02(m，2H)，2.33(s，3H)；ESMS计算值(C24H15F5N2OS)：474.1；实测值：475.0(M+H).
[0563] 化合物40：3-甲基-N-[5’-(4-甲基-噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0564]1
[0565] H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.54-8.51(m，2H)，7.81-7.76(m，2H)，7.68-7.52(m，5 H)，7.41-7.38(m，2H)，7.11(s，1H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.34(s，3H)；ESMS计算值(C24H21N3OS)：399.1；实测值：400.1(M+H).
[0566] 化合物42：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(5-酮基-4，5-二氢-[1，2，4]-恶二唑-3-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0567]
[0568] 将含3-溴-4-甲基苯甲腈(500mg，26mmol)及NH2OH(50％于H2O，0.4mL，6.5mmol)的乙醇(3mL)混合溶液在密封管中于85℃回流5小时。将溶剂移除并将残质溶于THF(4mL)中。于0℃下，在该溶液中添加吡啶(0.31mL，3.8mmol)及氯甲酸2-乙基己酯(0.75mL，3.8mmol)，并于此温度下搅拌1小时。以H2O及浓盐水洗涤有机相并浓缩，而得到溶于二甲苯(5mL)的残质。将该溶液于110℃回流12小时，浓缩，并于水及乙酸乙酯的间分层。分离有机相，以水及浓盐水洗涤，并干燥。浓缩后，随的进行管柱层析，而产生u(350mg)。 [0569] 依照类似于化合物20所述的铃木偶合制程，而得到呈固状的化合物42。
[0570] 1H NMR(300MHz，(CD3)2SO)δ10.92(s，1H)，7.82-7.19(m，11H)，2.24(s，3H)；ESMS计算值(C22H15F2N3O3)：407.1；实测值：408.1(M+H).
[0571] 化合物9：3-甲基-N-(2’-甲基-5’-噻唑-2-基-联苯-4-基)-异烟碱醯胺的盐酸盐
[0572]
[0573] 在含化合物42(3g)的甲醇搅拌悬浮液(60mL)中，添加含HCl(2eq)的甲醇(40mL)。接着，于室温添加乙醚(200mL)至所得到的溶液中。2小时后，收集沉淀物并干燥，而得呈固状的标题化合物(3.1g)。
1
1
[0574] H-NMR(DMSOd6)δ(ppm)，11.12(s，1H)，8.99-7.37(m，12H)，7.51-7.38(m，3H)，+2.51(s，3H)，2.27(s，3H).ESMS计算值C23H20ClN3OS：421.10；实测值：386.1(M-HCl+H). [0575] 合成化合物41、43、47及52的一般方法：
[0576]
[0577] 在含3-碘-4-甲基苯胺(1g，4.29mmol)的H2O溶液(25mL)中添加H2SO4(0.5M，25mL)。加热该溶液至80℃直到所有固体溶解。接着将该反应冷却至0℃，并将NaNO2(444mg，
6.39mmol)分成小量添加，于此温度下2小时后，于0℃添加尿素(126mg，2.1mmol)。使溶液回温至室温，并添加H2SO4(0.5M，25mL)。将反应回流30分钟并冷却至室温。以EtOAc及Et2O萃取溶液，并合并所有有机相以Na2SO4脱水、浓缩及层析，而得纯产物v(800mg，80％)。 [0578] 2，6-二氟-N-(5’-羟基-2’-甲基联苯-4-基)-苯甲醯胺w由v及2，6-二
氟-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲醯胺依照上文中化合物20所述的铃木偶合制程而制备。
6.39mmol)分成小量添加，于此温度下2小时后，于0℃添加尿素(126mg，2.1mmol)。使溶液回温至室温，并添加H2SO4(0.5M，25mL)。将反应回流30分钟并冷却至室温。以EtOAc及Et2O萃取溶液，并合并所有有机相以Na2SO4脱水、浓缩及层析，而得纯产物v(800mg，80％)。 [0578] 2，6-二氟-N-(5’-羟基-2’-甲基联苯-4-基)-苯甲醯胺w由v及2，6-二
氟-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲醯胺依照上文中化合物20所述的铃木偶合制程而制备。
[0579] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.42-7.28(m，3H)，7.11-6.85(m，3H)，6.78-6.72(m，2H)，2.18(s，3H)；ESMS计算值(C20H15F2NO2)：339.1；实测值：340.1(M+H).
[0580] 于0℃下，在含w(1g，2.94mmol)及吡啶(355μL，4.39mmol)的二氯甲烷(DCM)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(545μL，3.24mmol)。于此温度下10分钟后，移除溶剂并进行管柱层析，而产生(4’-(2，6-二氟苯甲醯胺)-6-甲基联苯-3-基三氟甲磺酸酯x(1.17g，85％)。 [0581] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.66(m，3H)，7.49-7.31(m，4H)，7.20-7.11(m，2 H)，7.08-6.99(m，2H)，2.28(s，3H)；ESMS 计 算 值 (C21H14F5NO4S)：471.1；实 测 值：
472.0(M+H).
472.0(M+H).
[0582] 化合物41、化合物47及化合物52利用类似于化合物20所述的铃木偶合而由x合成。化合物43藉由利用N-吗啉基的芳香族三氟甲磺酸酯的亲和性取代反应而制备。
[0583]
[0584] 化合物41：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-吡咯-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0585]
[0586] 化合物41依照类似于化合物20所述的铃木偶合反应而由w制备。1
[0587] H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67-7.64(m，2H)，7.41-7.22(m，5H)，7.02-6.96(m，2H)，6.82-6.80(m，1H)，6.51-6.49(m，1H)，6.30-6.28(m，
1H)，2.25(s，3H)；ESMS计算值(C24H18F2N2O)：388.1；实测值：389.1(M+H).
1H)，2.25(s，3H)；ESMS计算值(C24H18F2N2O)：388.1；实测值：389.1(M+H).
[0588] 化合物43：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(吗啉-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0589]
[0590] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.43-7.15(m，4H)，7.02-6.95(m，2H)，6.85-6.78(m，2H)，3.85(t，J＝ 5.1Hz，4H)，3.13(t，J ＝ 5.1Hz，4 H)，
2.19(s，3H)；ESMS计算值(C24H22F2N2O2)：408.2；实测值：409.3(M+H).
2.19(s，3H)；ESMS计算值(C24H22F2N2O2)：408.2；实测值：409.3(M+H).
[0591] 化合物47：3-甲基-N-[2’-甲氧基-5’-(呋喃-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0592]
[0593] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，8.52(s，1H)，8.49(d，，J ＝ 4.2，1H)，7.95-7.28(m，11H)，+3.79(s，3H)，2.46(s，3H).ESMS计算值C24H20N2O3：384.15；实测值：385.2.(M+H). [0594] 化合物52：3-甲基-N-[5’-(噻吩-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱
醯胺
醯胺
[0595]
[0596] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，8.53(s，1H)，8.49(d，，J ＝ 4.1，1H)，7.75-7.35(m，11H)，+3.79(s，3H)，2.47(s，3H).ESMS计算值C24H20N2O2S：400.12；实测值：401.1.(M+H). [0597] 合成化合物46、68、69、70及71的一般方法：
[0598]
[0599] 参考资料：JMC，2001，44(8)，1268-85
[0600] 以联氨处理3-碘-4-甲基-苯甲酸酯，以形成3-碘-4-甲基-苯甲酸醯联氨。2-(3-碘-4-甲基-苯基)-[1，3，4]恶二唑依据类似于J.ofMedicinal Chemistry(2001)，
44(8)：1268-85中所描述的方法由3-碘-4-甲基-苯甲酸醯联氨而制备，上述参考资料所揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。化合物46、68、69、70及71经由类似于化合物1合成的步骤A所述的醯胺偶合反应，再随着类似于化合物1合成的步骤B所述的铃木偶合反应而制备。用于化合物69的醯胺偶合反应及铃木偶合反应显示于下列图XX：
44(8)：1268-85中所描述的方法由3-碘-4-甲基-苯甲酸醯联氨而制备，上述参考资料所揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。化合物46、68、69、70及71经由类似于化合物1合成的步骤A所述的醯胺偶合反应，再随着类似于化合物1合成的步骤B所述的铃木偶合反应而制备。用于化合物69的醯胺偶合反应及铃木偶合反应显示于下列图XX：
[0601]
[0602] 化合物46：3-甲基-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺的盐酸盐
[0603]
[0604] 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)，9.02(s，1H)，8.89(s，1H)，8.61(d，J ＝ 5.2，1H)，8.18(d，J＝5.2，1H)，7.91(m，2H)，7.82(d，J＝7.6，2H)，7.53(d，J＝6.4，1H)，7.42(d，J＝7.6，+2H)，2.63(s，3H)，2.38(s，3H).ESMS计算值C22H19ClN4O2：406.12；实测值：371.1(M-HCl+H). [0605] 化 合 物 68：3，5- 二 氟-N-[2’-甲 基 -5’-([1，3，4]恶 二 唑-2- 基)- 联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0606]
[0607] 1H-NMR(CDCl3)δ，8.52(s，2H)，8.43(s，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.83(s，1H)，7.71(d，J ＝ 7.5，2H)，7.43(m，1H)，7.38(d，J ＝ 7.5，2H)，2.38(s，3H).ESMS 计 算 值+
C21H14F2N4O2：392.11；实测值：393.1.(M+H).
C21H14F2N4O2：392.11；实测值：393.1.(M+H).
[0608] 化 合 物 69：2，6- 二 氟-N-[2’- 甲 基 -51-([1，3，4]恶 二 唑 -2-基 )- 联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0609]
[0610] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，8.42(s，1H)，8.02-7.34(m，8H)，7.11(m，2H)，2.36(s，3H).+ESMS计算值C22H15F2N3O2：391.11；实测值：392.1(M+H).
[0611] 化合物70：3-甲基-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0612]
[0613] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，8.60-8.52(m，2H)，8.42(s，1H)，7.99(m，3H)，7.71(d，J ＝7.6，2H)，7.44-7.32(m，3H)，7.91(m，2H)，2.52(s，3H)，2.36(s，3H).ESMS计算值C22H18N4O2：
+
370.14；实测值：371.1(M+H).
+
370.14；实测值：371.1(M+H).
[0614] 化合物71：3-氟-N-[2’-甲基-5’-([1，3，4]恶二唑-2-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0615]
[0616] 1H-NMR(CDCl3)δ，8.72-7.84(m，7H)，7.73(d，J＝7.5，2H)，7.42(m，1H)，7.38(d，J+＝7.5，2H)，2.38(s，3H).ESMS计算值C21H15FN4O2：374.12；实测值：375.1.(M+H). [0617] 合成化合物53、59、60及61的一般方法：
[0618]
[0619] 参考资料：JACS 1955，77，1148
[0620] 以硫化氢处理含2-溴-4-氰基-甲苯与联氨的溶液，以形成2-3-溴-4-甲基-硫代苯甲酸醯联氨。2-(3-溴-4-甲基-苯基)-[1，3，4]噻二唑依据类似于J.of the American Chemical Society(1955)，77：1148所述的方法由2-3-溴-4-甲基-硫代苯甲酸醯联氨而制备，上述参考资料所揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。化合物53、59、60及61经由类似于化合物1合成的步骤A所述的醯胺偶合反应，再随着类 似于上述图XX中化合物69所示的铃木偶合反应(参见化合物1合成的步骤B)而制备。
[0621] 化 合 物 53：3，5- 二 氟-N-[5’-([1，3，4]噻 二 唑-2- 基)-2’- 甲 基- 联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0622]
[0623] 1H-NMR(CDCl3l)δ，9.12(s，1H)，8.53(s，2H)，7.93-7.79(m，3H)，7.65(d，J＝7.5，2H)，7.38(d，J＝7.5，2H)，2.37(s，3H).ESMS计算值C21H14F2N4OS：408.09；實測值：实测值
409.1.(M+H)+.
409.1.(M+H)+.
[0624] 化 合 物 59：2，6- 二 氟-N-[2’-甲 基 -5’-([1，3，4]噻 二 唑-2- 基)- 联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0625]
[0626] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，9.14(s，1H)，7.96-7.15(m，8H)，7.04(m，2H)，2.37(s，3H).ESMS计算值C22H15ClF2N3OS：407.09；实测值：408.1.(M+H)+.
[0627] 化合物60：3-甲基-N-[5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0628]
[0629] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，9.05(s，1H)，8.49(m，2H)，8.24(s，1H)，7.94-7.32(m，8H)，+2.48(s，3H)，2.39(s，3H).ESMS计算值C22H18N4OS：386.12；实测值：387.1.(M+H). [0630] 化合物61：3-氟-N-[5’-([1，3，4]噻二唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0631]
[0632] 1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.81(s，1H)，8.72-7.86(m，6H)，7.74(d，J ＝ 7.5，2H)，+7.41(d，J＝7.5，2H)，2.37(s，3H).ESMS计算值C21H15FN4OS：390.10；实测值：391.1(M+H). [0633] 合成化合物62、63及64的一般方法：
[0634]
[0635] 2-(3-溴-4-甲基-苯基)-5-氨基[1，3，4]噻二唑依据类似于Suzuki等人于Chem.Pharm.Bull.(1992)，40：357-363中所述的方法而制备，上述参考资料所揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。化合物62、63及64经由类似于化合物1合成的步骤A所
述的醯胺偶合反应，再随着类似于上述图XX中化合物69所示的铃木偶合反应(参见化合物1合成的步骤B)而制备。
述的醯胺偶合反应，再随着类似于上述图XX中化合物69所示的铃木偶合反应(参见化合物1合成的步骤B)而制备。
[0636]
[0637]
[0638] 合成化合物66及67的一般方法：
[0639]
[0640] 3-(3-溴-4-甲基-苯基)-[1，2，4]三唑依据类似于OrganicLetters(2004)，6(7)：1111-1114；J.of Chemistry(2002)，67(10)：3266-3271；欧洲专利申请案第633625号或J.HeterocyclicChem.(1998)，25(4)：1151-1154中所述的方法而制备，上述该等参考资料所揭示内容已以引用的方式完全并入本文中。化合物66及67经由类似于化合物1合成的步骤A所述的醯胺偶合反应，再随着类似于上述图XX中化合物69所示的铃木偶合反应(参见化合物1合成的步骤B)而制备。
[0641] 合成化合物72、73、74及75的一般方法：
[0642]
[0643] 3-溴-4-甲基-苯甲酸醯联氨藉由以联氨并加热处理3-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯而制备。接着，3-溴-4-甲基-苯甲酸醯联氨藉由与异硫氰酸酯于乙醇中加热而制备，以形成中间体y。藉由在含有2莫耳当量NaOH的水溶液中加热而环化中间体y，以形成
5-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。接着，藉由以CH2N2处理
5-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇而将巯基进行甲基化，以形成5-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑。化合物72、73、74及75经由类似于化合物1合成的步骤A所述的醯胺偶合反应，再随着类似于上述图XX中
化合物69所示的铃木偶合反应(参见化合物1合成的步骤B)而制备。
5-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。接着，藉由以CH2N2处理
5-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇而将巯基进行甲基化，以形成5-(3-溴-4-甲基-苯基)-4-甲基-5-甲基硫基-4H-[1，2，4]三唑。化合物72、73、74及75经由类似于化合物1合成的步骤A所述的醯胺偶合反应，再随着类似于上述图XX中
化合物69所示的铃木偶合反应(参见化合物1合成的步骤B)而制备。
[0644]
[0645]
[0646] 下列实施例利用类似于上述制程而予以制备：
[0647] 化合物76：4-甲基-[1，2，3]噻-二唑-5-羧酸[2’-甲基-5’-(噻-唑-2-基)-联苯-4-基]-醯胺
[0648]
[0649] 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)，7.88-7.72(m，5H)，7.59(d，J ＝ 4.8，1H)，7.51-7.38(m，+3H)，2.84(s，3H)，2.31(s，3H).ESMS计算值C20H16N4OS2：392.08；实测值：393.1(M+H). [0650] 化合物77：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-苯甲醯
胺
胺
[0651]
[0652] 1H-NMR(CD3OD)δ(ppm)，7.88-7.72(m，5H)，7.59(d，J ＝ 4.8，1H)，7.51-7.38(m，+3H)，2.84(s，3H)，2.31(s，3H).ESMS计算值C23H16 F2N2O2：390.12；实测值：391.1(M+H). [0653] 化合物56：2，6-二氟-N-[2’-氯-5’-(噻唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0654]
[0655] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，7.99-7.32(m，10H)，7.11(m，2H).ESMS計算值 计算值C22H13ClF2N2OS：426.04；实测值：427.1.(M+H)+.
[0656] 化合物55：3-甲基-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0657]
[0658] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，8.51(s，1H)，8.48(d，，J ＝ 4.2，1H)，8.41(s，1H)，+7.95-7.36(m10H)，2.51(s，3H).ESMS计算值C22H16ClN3OS：405.07；实测值：406.1.(M+H). [0659] 化合物50：3-甲基-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱
醯胺
醯胺
[0660]
[0661] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，8.56(s，1H)，8.02(s，1H)，7.75-7.03(m，10H)，3.86(s，+3H)，2.53(s，3H).ESMS计算值C23H19N3O3：385.14；实测值：386.2.(M+H).
[0662] 化合物31：2，6-二氟-N-[2’-氯-5’-(恶唑-2-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺
[0663]
[0664] 1H-NMR(CD3Cl)δ(ppm)，7.98-7.32(m，10H)，7.03(m，2H).ESMS 计 算 值+
C22H13ClF2N2O2：410.06；实测值：411.1.(M+H).
C22H13ClF2N2O2：410.06；实测值：411.1.(M+H).
[0665] 化合物45：3，5-二氟-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0666]
[0667] 1H-NMR(CDCl3)δ，8.53(s，2H)，8.11-7.28(m，9H).ESMS 计 算 值 C21H12ClF2N3O2：+
411.06；实测值：412.1.(M+H).
411.06；实测值：412.1.(M+H).
[0668] 化合物48：3-甲基-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-(N，N-二甲基氨基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0669]
[0670] 1H-NMR(CDCl3)δ，7.75-7.40(m，12H)，8.53(s，2H)，7.93-7.79(m，3H)，2.43(s，+3H)，1.36(s，6H).ESMS计算值C24H22N4O2：398.17；实测值：399.1.(M+H).
[0671] 化合物51：3，5-二氟-N-[5’-(恶唑-2-基)-2’-甲氧基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0672]1
[0673] H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，8.40(s，2H)，7.81-7.30(m，9H)，3.84(s，3H).ESMS计算值+C21H14F2N4OS：407.11；实测值：408.1.(M+H).
[0674] 化合物54：3-氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0675]
[0676] 1H-NMR(CDCl3)δ，9.12(s，1H)，8.53(s，2H)，7.93-7.79(m，3H)，7.65(d，J ＝7.5，2H)，7.38(d，J＝7.5，2H)，2.37(s，3H).ESMS计算值C22H16FN3OS：389.10；实测值：
+
390.1(M+H).
+
390.1(M+H).
[0677] 化合物57：3，5-二氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0678]
[0679] 1H-NMR(CDCl3)δ，8.45(s，2H)，7.95-7.41(m，9H).ESMS 计 算 值 C21H12ClF2N3O2：+
427.04；实测值：428.1.(M+H).
427.04；实测值：428.1.(M+H).
[0680] 化合物58：3-氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-氯-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0681]
[0682] 1H-NMR(CD3OD)δ，8.62(s，1H)，8.53(d，J＝4.1，1H)，7.99-7.42(m，10H).ESMS计+算值C21H13ClFN3 OS：408.09；实测值：409.1.(M+H).
[0683] 化合物78：3-氟-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0684]
[0685] 1H-NMR(CDCl3)δ，8.73-7.27(m，12H)，2.38(s，3H).ESMS 计 算 值 C22H16FN3O2：+
373.12；实测值：374.1.(M+H).
373.12；实测值：374.1.(M+H).
[0686] 化合物79：3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(恶唑-4-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0687]
[0688] 1H-NMR(CDCl3)δ，8.63(s，1H)，7.92(s，1H)，7.85-7.28(m，10H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H).ESMS计算值C23H19N3O2：369.15；实测值：370.1.(M+H)+.
[0689] 化合物81：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺的盐酸盐
[0690]
[0691] 1H-NMR(CDCl3)δ，7.95-7.24(m，8H)，7.11-7.01(m，2H)，2.38(s，3H).ESMS计算值+C21H16ClF2N5O：427.10；实测值.：392.1.(M-HCl+H).
[0692] 化合物65：2，6-二氟-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-苯甲醯胺的钠盐
[0693]
[0694] 1H-NMR(CDCl3)δ，7.95-7.24(m，8H)，7.11-7.01(m，2H)，2.38(s，3H).ESMS计算值C21H14F2N5NaO：413.11；实测值：392.1.(M-Na+H)+.
[0695] 化合物44：3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0696]
[0697] 1H-NMR(CDCl3)δ，8.58-7.31(m，10H)，2.52(s，3H)，2.37(s，3H).ESMS 计 算 值+C21H18N6O：370.15；实测值：371.1.(M+H).
[0698] 化合物80：3-甲基-N-[2’-甲基-5’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-异烟碱醯胺的钠盐
[0699]
[0700] 1H-NMR(CD3OD)δ，9.06-7.31(m，10H)，2.63(s，3H)，2.32(s，3H).ESMS 计 算 值C21H17N6NaO：392.14；实测值：371.1.(M-Na+H)+.
[0701] 化合物28：3，5-二氟-N-[5’-(噻唑-2-基)-2’-甲基-联苯-4-基]-异烟碱醯胺
[0702]
[0703] 1H-NMR(CDCl3)δ，8.45(s，2H)，7.93-7.31(m，9H)，2.43(s，3H).ESMS 计 算 值+C22H15F2N3OS：407.09；实测值：408.1.(M+H).
[0704] 其他实施例列于下表中：
[0705]
[0706] 实施例2：对IL-2产生的抑制作用
[0707] 取Jurkat细胞置于96孔的培养盘中(每孔50万个细胞，含于1％FBS培养基中)，然后添加不同浓度的本发明测试化合物。10分钟后，细胞经PHA(最终浓度2.5μg/mL)活化，于37℃与CO2下培养20小时。最终体积为200μL。培养后，将细胞离心并收集上澄液，于分析IL-2产量的前先保存于-70℃。采用商用ELISA套组(IL-2 Eli-pair，法国Diaclone Research，Besancon)检测IL-2的产量，从所检测的量得到剂量效应曲线。相对于无刺激对照组，计算接受刺激后的最大IL-2产量受到50％抑制时的浓度作为IC50值。 [0708]
化合物编号 IC50
1 2-4nM
2 9nM
3 1.6nM
4 2nM
5 1nM
6 9nM
7 8nM
8 13nM
9 7nM
10 3nM
11 3nM
12 5nM
13 6nM
14 10nM
15 2nM
16 14
17 7nM
18 9nM
19 19nM
20 8nM
21 6nM
22 1nM
23 5nM
24 15nM
25 3nM
26 5nM
27 4nM
28 7nM
29 9nM
30 3nM
31 6nM
32 4nM
33 4nM
34 11nM
35 2nM
36 4nM
37 11nM
38 3nM
39 13nM
40 11nM
41 18nM
42 ＞1000nM
43 26nM
44 ＞1000nM
45 50nM
47 59nM
48 320nM
49 12nM
50 23nM
51 11nM
52 35nM
53 6nM
54 12nM
55 6nM
56 2nM
57 3nM
58 2nM
59 3nM
60 13nM
61 6nM
62 19nM
63 ＞1000nM
64 53nM
65 ＞1000nM
66 8nM
67 27nM
68 3nM
69 5nM
70 13nM
71 6nM
72 ＞1000nM
73 ＞1000nM
74 ＞1000nM
75 ＞1000nM
76 7nM
77 10nM
78 9nM
79 10
80 ＞1000
81 138
82 8
83 317
化合物编号 IC50
1 2-4nM
2 9nM
3 1.6nM
4 2nM
5 1nM
6 9nM
7 8nM
8 13nM
9 7nM
10 3nM
11 3nM
12 5nM
13 6nM
14 10nM
15 2nM
16 14
17 7nM
18 9nM
19 19nM
20 8nM
21 6nM
22 1nM
23 5nM
24 15nM
25 3nM
26 5nM
27 4nM
28 7nM
29 9nM
30 3nM
31 6nM
32 4nM
33 4nM
34 11nM
35 2nM
36 4nM
37 11nM
38 3nM
39 13nM
40 11nM
41 18nM
42 ＞1000nM
43 26nM
44 ＞1000nM
45 50nM
47 59nM
48 320nM
49 12nM
50 23nM
51 11nM
52 35nM
53 6nM
54 12nM
55 6nM
56 2nM
57 3nM
58 2nM
59 3nM
60 13nM
61 6nM
62 19nM
63 ＞1000nM
64 53nM
65 ＞1000nM
66 8nM
67 27nM
68 3nM
69 5nM
70 13nM
71 6nM
72 ＞1000nM
73 ＞1000nM
74 ＞1000nM
75 ＞1000nM
76 7nM
77 10nM
78 9nM
79 10
80 ＞1000
81 138
82 8
83 317
[0709] 诸如IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、TNF-α及TNF-γ的其他细胞因子的抑制作用可利用商业上可购得的ELISA套组以类似方式对各细胞因子进行测试。
[0710] 实施例3：于RBL细胞、JURKAT细胞、与初代T细胞中抑制ICRAC电流的膜片钳试验 [0711] 一般而言，采用全细胞膜片钳方法检测本发明化合物对媒介Icrac的通道的影响。此等实验中，对膜片钳处理的细胞建立底线值。接着，使欲测试的化合物充满(或胀满)含于细胞外溶液中的细胞，并测定化合物对Icrac的影响。能调控Icrac(例如抑制)的化合物即为适用于本发明中供调控CRAC离子通道活性。
[0712] 1)RBL细胞
[0713] 细胞
[0714] 取大老鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)于补充10％胎牛血清的DMEM培养基中，于95％空气/5％CO2的大气下生长。细胞先接种在盖玻片上1至3天后才使用。
[0715] 记录条件
[0716] 采用具有EPC10的膜片钳技术(德国HEKA Electronik，Lambrecht)的全细胞组态记录各细胞的膜电流。电极(电阻2至5MΩ)由硼硅酸盐玻璃毛细管(Sutter
Instruments，Novato，Ca)形成。于室温下进行记录。
Instruments，Novato，Ca)形成。于室温下进行记录。
[0717] 细胞内吸量管溶液
[0718] 细胞内吸量管溶液含有：Cs-麸胺酸盐120mM、CsCl 20mM、CsBAPTA10mM、CsHEPES10mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、IP3 0.02mM，使用CsOH调至pH＝7.4。该溶液于实验进行的前保持于冰上并遮光。
[0719] 细胞外溶液
[0720] 细胞外溶液含有：NaCl 138mM、NaHEPES 10mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、葡萄糖5.5mM、KCl 5.4mM、KH2PO4 0.4mM、Na2HPO4H2O 0.3mM，使用NaOH调至pH＝7.4。
[0721] 化合物处理
[0722] 取含各化合物的10mM母液，使用DMSO进行一系列稀释。最终DMSO浓度始终保持于0.1％。
[0723] 实验方法
[0724] 采用50毫秒试验法，每2秒追踪一次ICRAC电流，其中电压由-100mV骤升至+100mV。冲击试验的间的膜电位保持在0mV。典型实验中，内向性电流(inward current)高峰应在50至100秒内形式。一旦ICRAC电流稳定后，则细胞外溶液中的化合物会充满该细胞。实验结束时，使 用对照组化合物(SKF96365，10μM)挑战其余ICRAC电流，以确保电流仍可被抑制。
[0725] 数据分析
[0726] ICRAC电流强度使用MATLAB，于离线分析法中，藉由量测电压冲击时于-80mV的内向性电流振幅而测定。利用于同一细胞实验开始的初的高峰振幅计算各浓度对ICRAC电流的抑制性。将所有数据点分别代入单一希尔(Hill)公式中，估算各化合物的IC50值与希尔数(Hillcoefficient)。
[0727] 结果
[0728] 下表显示本发明化合物于RBL细胞中抑制50％ICRAC电流时的浓度。由表中可见，本发明的代表性化合物在浓度至30nM或低于30nM下抑制ICRAC电流。
[0729]化合物编号 IC50
1 20nM
3 30nM
4 90nM
5 80nM
7 70nM
8 330nM
9 150nM
10 40nM
11 60nM
12 20nM
14 80nM
15 70nM
16 80nM
17 40nM
26 160nM
32 60nM
36 130nM
58 40nM
70 390mM
SKF96365 4μM
1 20nM
3 30nM
4 90nM
5 80nM
7 70nM
8 330nM
9 150nM
10 40nM
11 60nM
12 20nM
14 80nM
15 70nM
16 80nM
17 40nM
26 160nM
32 60nM
36 130nM
58 40nM
70 390mM
SKF96365 4μM
[0730] 2)Jurkat细胞
[0731] 细胞
[0732] 使Jurkat T细胞于盖玻片上生长，然后移至记录箱中，保持在下列组成的标准改良式林格氏溶液中：NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、葡萄糖10mM、HEPES-NaOH 10mM，pH7.2。
[0733] 细胞外溶液
[0734] 细胞外溶液包含10mM CaNaR、11.5mM葡萄糖与各种浓度的测试化合物。
[0735] 细胞内吸量管溶液
[0736] 标准细胞内吸量管溶液包含：Cs-麸胺酸盐145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP0.5mM、GTP 0.3mM，以CsOH调至pH7.2。溶液中补充有10mM Cs-BAPTA与4.3至5.3mM CaCl2
2+
的混合物，使缓冲液的[Ca ]达100至150nM的静息水平(resting level)。
2+
的混合物，使缓冲液的[Ca ]达100至150nM的静息水平(resting level)。
[0737] 膜片夹记录法
[0738] 膜片钳实验于21至25℃下，以严格密封的全细胞组态进行。藉由以电脑为主的膜片钳扩大系统(EPC-9，HEKA，Lambrecht，德国)取得高解析电流记录值。涂覆Sylgard的膜片吸量管于填充标准细胞内溶液后的电阻为2至4MΩ的间。确立全细胞组态后，立即在50ms期间产生电压冲击，从-100跃升至+100mV，由0mV箝位电位(holdingpotential)以300至400秒期间0.5Hz的速率进行传送。所有电压均经过校正，使细胞内与细胞外溶液间的液体交接电位为10mV。电流在2.3kHz下过滤，依100μs的间隔数位化。测定电容性电流与串联电阻，并于各电压冲击的前，使用EPC-9的自动化电容补偿进行校正。数据分析
[0739] 于ICRAC活化作用前的时有的第一次冲击(通常1至3)于2kHz下经数位化过滤，收集并使用该第一次冲击供接续的所有电流记录值的漏 电法(leak-substraction)用。在-80mV或选定电压下测定电流振幅，自经过漏电减法校正的个别冲击电流记录值中得到内向性电流随时间变化的低解析度发展。
[0740] 于人类Jurkat T细胞中，化合物1经测定为ICRAC的强抑制剂。3)初代T细胞
[0741] 初代T细胞的制备
[0742] 初代T细胞得自人类全血样本，其藉由添加100μL富含RosetteSep 人类T细胞的混合液至2mL全血中而得。将混合物于室温下培养20分钟，然后以等体积含2％FBS的PBS稀释。混合物涂覆在RosetteSep DM-L密度培养基上，然后于室温下，以1200g离心20分钟。自血浆/密度培养基界面回收富含的T细胞，然后以含2％FBS的PBS洗涤2
次，并依照RBL细胞所述的方法用于膜片钳实验中。
次，并依照RBL细胞所述的方法用于膜片钳实验中。
[0743] 实施例4：于初代人类PBMCs中对多种细胞因子的抑制作用
[0744] 于不同浓度的本发明化合物或环孢素A(cyclosporine A；CsA)(一种细胞因子产生的抑制剂)的存在下，以植物性凝血球素(phytohemagglutinin；PHA)刺激周边血液单核细胞(peripheral bloodmononuclear cells；PBMCs)。细胞因子的产量利用商业上可购得的人类ELISA分析套组(购自Cell Science，Inc.)依照制造商的指示而测定。
[0745] 本发明的化合物被认为在初代人类PBM细胞中IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、INF-γ及TNF-α的强力抑制剂。此外，本发明的化合物被认为不会抑制抗-炎性细胞因子IL-10。
[0746] 实施例5：本发明化合物为RBL细胞中去粒化作用的强力抑制剂
[0747] 方法：
[0748] 进行分析前一天，将已于96孔盘中生长至致密程度的RBL细胞于37℃培养至少2小时。将各孔中的培养基以含有2μLg/mL抗-DNP IgE的100μl新鲜培养基替换。
[0749] 次日，该细胞以PRS(2.6mM葡萄糖与0.1％BSA)洗涤一次，并添加160μL PRS至各孔中。以10X所需浓度的20μL溶液添加测试化合物至孔中，于37℃培养20至40分钟。添加20μL的10X小鼠抗IgE(10μL/mL)。于添加抗IgE后15至40分钟后，出现最高去粒
化作用。
化作用。
[0750] 结果：
[0751] 下表显示本发明化合物于RBL细胞中抑制50％去粒化作用时的浓度。由下表中的数据可见，本发明的代表性化合物在4.5μM或低于4.5μM的浓度下抑制去粒化作用。SKF96365用以作为阳性对照组。
[0752]IC50
化合物1 2.52μM
化合物2 4.85μM
化合物3 4.5μM
化合物4 1.45μM
化合物5 1.1μM
化合物6 5.01μM
化合物8 0.52μM
化合物9 1.41μM
化合物12 0.48μM
SKF96365 ＞20μM
化合物1 2.52μM
化合物2 4.85μM
化合物3 4.5μM
化合物4 1.45μM
化合物5 1.1μM
化合物6 5.01μM
化合物8 0.52μM
化合物9 1.41μM
化合物12 0.48μM
SKF96365 ＞20μM
[0753] 实施例6：本发明化合物于T细胞中强力趋化性(chemotaxis)抑制剂
[0754] T-细胞单离：
[0755] 将20ml等分量的肝素化(heparinized)全血(2猪，1人类)于Ficoll Hypaque上进行密度梯度离心。将表示含淋巴球及单核白血球的周边血液单核细胞(PBMCs)的淡黄色表层洗涤一次，再悬浮于12ml不完全RPMI 1640中，然后于37℃下置于涂覆明胶的T75培养瓶1小时。将无黏附性的细胞(即表示去除单核白血球的周边血液淋巴球(peripheral blood lymphocyte；PBLs))再悬浮于完全RPMI培养基中，并置于聚结松散的活化耐纶羊毛管柱，该管柱经温热培养基平衡。于37℃下1小时后，藉由利用额外的培养基洗涤该管柱而洗提出无黏附性的T细胞族群。将该T细胞制备物离心，悬浮于5ml不完全RPMI中，并利用血球计数器来计算。
[0756] 细胞移动分析：
[0757] 将等分量的各T细胞制备物以Calcien AM(TefLabs)标定并以2.4×106/ml的浓度悬浮于HEPES缓冲的汉克平衡盐溶液 (HEPES-buffered Hank’s Balanced Salt
Solution；HHBSS)，该溶液含有1.83mM CaCl2及0.8mM MgCl2，pH值为7.4。接着，添加等体积的含0、20nM、200nM或2000nM化合物1或20nM EDTA的HHBSS，并于37℃下将细胞培养30分钟。将50μl等分量的细胞悬浮液(60,000个细胞)置于Neuroprobe ChemoTx 96
孔趋化性单位(chemotaxis unit)的膜(孔径为5μm)上，该含10ng/ml MIP-1α的HHBSS的孔上已固定有趋化性单位。使T细胞于37℃下移动2小时，的后擦拭该膜的上表面清除细胞。接着，将趋化性单位置于CytoFlour 4000(PerSeptiveBioSystems)中，并测定各孔的萤光(激发及发射波长分别为450nm及530nm)。在固定至膜上的前，经由测量置于较低趋化性单位的孔中的经标定细胞于一系列二倍稀释后的萤光而产生标准曲线，由该标准曲线来测定各孔中的移动细胞数目。
Solution；HHBSS)，该溶液含有1.83mM CaCl2及0.8mM MgCl2，pH值为7.4。接着，添加等体积的含0、20nM、200nM或2000nM化合物1或20nM EDTA的HHBSS，并于37℃下将细胞培养30分钟。将50μl等分量的细胞悬浮液(60,000个细胞)置于Neuroprobe ChemoTx 96
孔趋化性单位(chemotaxis unit)的膜(孔径为5μm)上，该含10ng/ml MIP-1α的HHBSS的孔上已固定有趋化性单位。使T细胞于37℃下移动2小时，的后擦拭该膜的上表面清除细胞。接着，将趋化性单位置于CytoFlour 4000(PerSeptiveBioSystems)中，并测定各孔的萤光(激发及发射波长分别为450nm及530nm)。在固定至膜上的前，经由测量置于较低趋化性单位的孔中的经标定细胞于一系列二倍稀释后的萤光而产生标准曲线，由该标准曲线来测定各孔中的移动细胞数目。
[0758] 结果：
[0759] 化合物1针对猪的T细胞对10ng/ml MIP-1α(ICRAC值为~5nM)及人类T细胞对100ng/ml MIP-1α的趋化性反应具有抑制作用(参见第1图)。该数据表示三个数值的平均。此分析中，使用EDTA作为对照化合物(数据未显示)。
[0760] 本文所引用的所有公告案、专利申请案、专利案及其他文献的揭示内容以引用的方式完全并入本文中。若有冲突时，将由本说明书(包括其定义)进行控制。此外，其中的材料、方法与实施例仅供说明用，并无意以任何方式加以限制。
[0761] 【图式简单说明】
[0762] 第1图显示在暴露于化合物1的后，人类及迷你猪的T细胞中的趋化性抑制作用的作图。
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