技术领域
[0001] 本
发明属于
生物医用材料领域，涉及一种高强度的仿生胶原膜及其制备方法，该材料用于硬脑膜、硬脊膜缺损的修补，也可用于肌
腱缝合术或神经缝合术中的引导组织生长，也可用于诱导
牙周组织再生或诱导骨组织再生。
背景技术
[0002] 硬脑膜是包裹在脑和脊髓外的膜结构最外层，是一种较为坚固的结缔组织
薄膜，天然硬脑膜结构的主要由
成纤维细胞和胶原纤维组成，能够很好的发挥保护大脑和防止
脑脊液渗漏的作用。目前临床上硬脑膜缺损修复采用的材料主要有几类：自体筋膜组织、同种异体组织、异种
生物材料、人工合成材料等。
[0003] 同种异体组织如冻干人体硬脑膜，存在具有潜在的
病毒感染风险，被一些国家禁止临床使用。
[0004] 异种组织包膜如猪腹膜、
牛羊心包膜、DuraGuard®、NormalGEN®、Dura scaffold®等也曾用于硬脑膜修补，这些材料在成分质地上与人类筋膜相似，比较坚韧耐缝合和剪裁，在手术中便于操作，材料来源也较人体筋膜有明显优势。但是因为其不能完全降
解吸收，加工过程无法取出胶原的端肽，存在产生免疫排斥反应的风险。
[0005] 人工合成惰性材料也常被用于硬脑膜的修补，这些材料多为高分子
聚合物，曾经常用的有膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、MVP®、DuraPatch®、聚
氨酯等，这些生物材料有非常好的
力学强度和比较好的抗粘连性，可以有效的防止脑组织的粘连，但缺点是这些惰性材料不能自然降解，有导致肉芽组织形成和诱导慢性刺激造成长期的异物反应可能。
[0006] 随着技术的发展，异种组织中的天然活性成分如
胶原蛋白，纤维蛋白等被提取出来，去除了胶原纤维的端肽，彻底去除了免疫排斥反应的可能性，然后再进行重组和无害化处理制成薄膜材料用于硬脑膜修补成为一种新的大趋势。北京天新福公司公开了一种肌腱韧带防粘连膜的制备方法（公开号：CN102078641A），主要是将I型胶原蛋白与
硫酸软骨素在酸
水中混合搅拌成
浆液，然后进行
冷冻干燥，形成多孔状的膜，可用于硬脑膜修复。近年来以胶原基质为
基础的硬脑膜如DuraGen®、TissuDura®变得越来越受欢迎。
[0007] 肌腱断裂和缺损也是常见病，多由于损伤或病变所造成。为恢复肢体、指、趾的功能，断裂或缺损的肌腱均须及时采用肌腱缝合术修复。但几乎所有修复后的肌腱均与周围组织形成不同程度的粘连和关节活动障碍，这一领域也亟待寻找一种既能够防粘连，又能引导肌腱组织再生的新型生物材料。在诱导骨组织再生技术，Guide Bone Regeneration，GBR)，所使用的引导组织再生膜也与硬脑膜所使用的材料类似，分为同种异体膜、异种膜、人工合成高分子材料和新型生物材料。
[0008] 胶原蛋白是一种细胞外
蛋白质，为细胞外基质的主要成分，由3条肽链拧成螺旋形的纤维状蛋白质胶原蛋白，在通过酶解反应去除了端肽之后，动物与人类的胶原蛋白分子具有完全相同的结构，不仅可以为细胞所识别，对细胞也有趋化特性，具有有
生物相容性好、促进细胞粘附、增殖、加快创面愈合、无
抗原性、可自然降解、降解产物无毒性等优点。胶原蛋白的生物相容性是源于与宿主细胞及组织之间良好的相互作用，无论是在被吸收前作为新组织的骨架，还是被吸收同化进入宿主成为组织的一部分，都与细胞周围的基质有着良好的相互作用，表现出相互影响的协调性，并成为细胞与组织正常生理功能整体的一部分。
[0009] 对于现有以胶原蛋白为原料制作胶原膜的工艺，亟待解决的问题有：以I型胶原蛋白为原料，主要是通过溶解、加入硫酸软骨素、冻干等传统工艺干工作制作出的胶原膜，需要加入硫酸软骨素来增加材料的强度，在材料中加入不可降解的物质，增加生物不相容的风险，而且制作工艺流程长，生产成本高，不利于降低医疗成本。
发明内容
[0010] 本发明针对以上产品的
缺陷，目的在于提供一种高强度的仿生胶原膜的方法，该膜为透明状或半透明状，吸水后变为白色不透明状，这一特性具有和
哺乳动物天然硬脑膜、羊膜类似的外观、结构和性能，有很好复水性，吸水后可自由弯曲和折叠，具有很高的
抗拉强度，可使用缝合线进行缝合。并且制备过程不需要大型
冷冻干燥机等设备，易于生产推广。
[0011] 本发明提供了一种高强度的仿生胶原膜的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0012] S1：取一定量的胶原蛋白，装入
透析袋中，或者将胶原蛋白使用酸溶解后，装入透析袋中，采用梯度透析的方法，在
醋酸溶液中溶解透析；
[0013] S2：将透析所得的胶原溶液注入一定深度模具中，在
通风条件下自然干燥，制备成致密的胶原蛋白膜。
[0014] 如上所述的膜制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述梯度透析的方法，包括以下步骤：
[0015] 步骤S1-1：选择透析袋，将胶原蛋白装入透析袋中，将透析袋端口密封；
[0016] 步骤S1-2：将步骤S1-1中所述的透析袋进行第一梯度透析，所使用的参数为：pH=1-3.5醋
酸溶液透析2 7天，
温度为1 25℃，每天更换
透析液1 10次；
~ ~ ~
[0017] 步骤S1-3：将步骤S1-2中所述的透析袋进行第二梯度透析，所使用的参数为：pH=3.5 6的醋酸溶液透析2 7天，温度为1 25℃，每天更换透析液1 10次；
~ ~ ~ ~
[0018] 步骤S1-4：将步骤S1-3中所述的透析袋进行第三梯度透析，所使用的参数为：使用中性的纯化水透析1 7天，温度为1 25℃，每天更换透析液1 10次。~ ~ ~
[0019] 如上所述的膜的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述的胶原蛋白的制备方法，包括以下步骤：
[0020] 1)取哺乳动物跟腱或者
皮肤去除毛发，加入
脱脂酶、丙
酮、
乙醇、正丁醇、甲氯中的一种，脱去油脂；
[0021] 2)然后在pH值为1.0 4.5的酸溶液中，加入蛋白酶，在0 25℃温度下酶解1 96小~ ~ ~时；
[0022] 3)酶解后，使用离心机离心酶解液取上清液，使用
碱溶液调节pH值为5 8，再使用~盐溶液盐析出胶原蛋白。
[0023] 如上所述的膜的方法，其特征在于，步骤1）中，所述的哺乳动物为牛、羊、猪中的一种；
[0024] 如上所述的膜的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述的酸溶液为
盐酸、醋酸、
柠檬酸、硫酸、
磷酸中的一种或多种；所述的蛋白酶，选自胃蛋白酶、胰蛋白酶、组织蛋白酶、木瓜蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶和无花果蛋白酶中的一种或多种；
[0025] 如上所述的膜的制备方法，其特征在于，步骤3）中，所述的碱溶液，为NaOH、KOH中的一种或者两种混合；所述的盐溶液为
硫酸钾、
氯化钾、
硝酸钾、硫酸钠、
氯化钠、硫酸钠中的一种或两种混合；
[0026] 如上所述的膜的制备方法，其特征在于：步骤S1-1中，所属的装入透析袋中的胶原蛋白，也可以是市售的可溶性胶原蛋白。
[0027] 如上所述的梯度透析的方法，其特征在于：步骤S1-2 S1-4的梯度透析，也可分解~为pH1 3.5、pH中性纯化水的两个梯度的透析，不需要步骤S1-3；或者pH1 2、pH2 4、pH4 6和~ ~ ~ ~
pH中性纯化水的四个梯度的透析，四个梯度的透析包含如下步骤：
[0028] 步骤S1-1：将一定量的胶原蛋白装入透析袋中，将透析袋端口密封；
[0029] 步骤S1-a：将步骤S1-中所述的梯度袋进行第一透析，所使用的参数为：pH=1-2的酸溶液透析2 7天，温度为1 25℃，每天更换透析液1 10次；~ ~ ~
[0030] 步骤S1-b：将步骤S1-a中所述的梯度袋进行第二梯度透析，所使用的参数为：pH=24的酸溶液透析2 7天，温度为1 25℃，每天更换透析液1 10次；
~ ~ ~ ~
[0031] 步骤S1-c：将步骤S1-b中所述的梯度袋进行第三梯度透析，所使用的参数为：pH=46的酸溶液透析2 7天，温度为1 25℃，每天更换透析液1 10次；
~ ~ ~ ~
[0032] 步骤S1-4：将步骤S1-c中所述的梯度袋进行第四梯度透析，所使用的参数为：使用中性的纯化水透析1 7天，温度为1 25℃，每天更换透析液1 10次。梯度透析完成后，可得均~ ~ ~一稳定的胶原蛋白凝胶。
[0033] 如上所述的膜制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述的模具，模具底面可以为平整光滑的表面，也可以是凹凸不平具有一定纹理图案的表面，也可以是具有一定目数的筛网，如丝绸、高分子筛布或不锈
钢筛网，也可以模具底面垫上一层
无纺布。
[0034] 如上所述的膜制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述的通风干燥时间为8-96小时，所使用的温度为0 70℃。~
[0035] 如上所述的膜的制备方法，其特征在于，完成步骤S1 S2后，可以使用物理方法、化~学方法或两者结合的方法进行进一步交联，以进一步
增强材料的力学性能，常用的物理方法有紫外辐照、热脱氢法或辐照灭菌法；常用的化学交联方法有使用
碳化二亚胺、二胺、环
氧化合物、羟基琥珀酰亚胺、二苯基
磷酸盐DPPA、戊二
醛、甲醛、
乙醛酸或京尼平进行交联，使用化学交联剂后，需要经过洗脱程序去除交联剂的残留。
[0036] 如上所述的膜的制备方法，其特征在于，在步骤S1-1中，将胶原蛋白装入透析袋时，也可以一并加入壳聚糖、透明质酸、聚乙烯醇或硫酸软骨素中的一种或两种，制备出含有壳聚糖、透明质酸钠、聚乙烯醇或硫酸软骨素的混合胶原膜。
[0037] 如上所述的膜的制备方法，其特征在于，若加入了壳聚糖、透明质酸、聚乙烯醇或硫酸软骨素中的一种或两种，其中胶原蛋白所占的
质量分数为90％ 10％。~
[0038] 一种高强度的仿生胶原膜，其采用如上所述的方法制备而得，其特征在于，该胶原膜为透明状或半透明状，吸水后变为白色或淡黄色的不透明薄膜，吸水后可自由弯曲和折叠，吸水后的湿态抗张强度可达40MPa以上，可使用缝合线进行缝合。
[0039] 一种高强度的仿生胶原膜，其采用如上所述的方法制备而得，其特征在于，致密层中的胶原蛋白是分子取向的，通过梯度透析过程，分子重新变成有序排列的结构。
[0040] 一种高强度的仿生胶原膜，其采用如上所述的方法制备而得，其特征在于，该胶原膜可在临床上作为硬脑膜、硬脊膜或防粘连膜，用于硬脑膜、硬脊膜缺损的修补，也可用于肌腱缝合术或神经缝合术中的引导组织生长，也可用于诱导牙周组织再生或诱导骨组织再生。
[0041] 如上所述的方法制备而得的高强度的仿生胶原膜用于硬脑膜的修补、用于硬脊膜缺损的修补、用于肌腱缝合术中的引导组织生长、用于神经缝合术中的引导组织生长、用于诱导牙周组织再生或诱导骨组织再生的用途。
[0042] 实施本发明，可以制备出高强度的高度仿生的胶原膜，具有和天然硬脑膜、硬脊膜和羊膜非常类似的结构，临床上可以实现多个适应症的
治疗用途。该材料具有的胶原也是人体天然组织的主要成分，本发明的优点有：
[0043] 1.通过透析过程，胶原分子发生重构过程，产生氢键交联作用，被破坏的胶原分子氢键再度结合，胶原分子的主链借助氢键作用，分子重新有规则重新排列成沿一维方向具有周期性结构的构象，变成有序排列的结构，这样制成再生膜，具有胶原分子有序排列，分子具有取向性的规则排列，且发生了氢键交联作用，使得该胶原膜具有很高的力学性能，干态抗张强度达500MPa以上，湿态抗张强度可达40MPa以上，能够使用缝合线进行缝合操作；
[0044] 2.该胶原膜，厚度很薄且力学强度很高，很高的材料强度，允许致密层更薄，既满足了缝合的需求又利于提升临床应用效果；
[0045] 3.该胶原膜具有高度仿生的结构，具有和哺乳动物天然硬脑膜、羊膜非常类似的外观、结构和性能，有很好复水性，吸水后可自由弯曲和折叠，帖附在组织表面，具有很高的抗拉强度，可使用缝合线进行缝合；
[0046] 4.使用的原材料，经过酶切反应，去除了胶原蛋白的端肽，无免疫原性，加工过程中不使用甲醛、戊二醛、碳化二亚胺或京尼平的化学交联剂，不会形成交联剂带来的毒性和免疫原性风险；
[0047] 5.该胶原膜制备过程中，通过透析过程，胶原经过充分的氢键交联作用，具有很强的抗降解作用，在体内降解周期在6 10个月；~
[0048] 6.该胶原膜可在临床上作为硬脑膜、硬脊膜、防粘连膜等，用于硬脑膜、硬脊膜缺损的修补，也可用于肌腱缝合术或神经缝合术中的引导组织生长，也可用于诱导牙周组织再生或诱导骨组织再生；
[0049] 7.生产工艺简单，易于大规模生产，不需要冻干过程，非常有利于规模化生产，并且生产成本低，利于大范围推广应用。
附图说明
[0050] 图1为实施本发明，高强度的仿生胶原膜干态时的扫描电镜图。
[0051] 图2为实施本发明，高强度的仿生胶原膜湿态时的扫描电镜图。
[0052] 图3为实施本发明，高强度的仿生胶原膜在模拟体液降解3个月时的扫描电镜图。
具体实施方式
[0053] 以下
实施例，进一步的详细说明本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步的理解本发明，而不构成对其权利的限制。
[0054] 图1为实施本发明，仿生胶原膜干态时，干燥状态下表面5000倍的扫描电镜图：由图可看出，胶原膜致密且无微孔,胶原纤维整齐排列形成凹凸有序的纹理，说明胶原纤维是分子取向的。
[0055] 图2为实施本发明，仿生胶原膜在吸水10min后，湿态时，5000倍的扫描电镜图：由图可看出，胶原膜致密且无微孔,胶原纤维整齐排列形成凹凸有序的纹理，说明胶原纤维是分子取向的。
[0056] 图3为实施本发明，仿生胶原膜在模拟体液中37℃下降解3个月时，200倍的扫描电镜图：由图可看出，仿生胶原膜从表面开始发生部分降解，降解后胶原形成排列有序的胶原纤维单丝。
[0057] 实施例1：
[0058] 步骤1，取猪皮，去除毛发，加入脱脂酶在纯化水中漂洗24h，脱去油脂；
[0059] 步骤2，切片后，加入pH值为1.0的醋酸溶液，然后在加入胃蛋白酶，在4℃温度下酶解90小时；
[0060] 步骤3，酶解后，使用离心机离心酶解液取上清液，使用碱溶液调节pH值为7，再使用氯化钠盐溶液盐析出胶原蛋白；
[0061] 步骤4：取胶原蛋白，装入透析袋中，采用梯度透析的方法，在醋酸溶液中溶解透析，包括如下步骤；
[0062] S1-1：将20g的胶原蛋白装入直径6cm、长度50cm透析袋中，将透析袋端口密封；
[0063] S1-2：第一梯度透析，使用pH=2醋酸溶液透析7天，温度为4℃，每天更换透析液2次；
[0064] S1-3：第二梯度透析，使用pH=4.5的醋酸溶液透析4天，温度为4℃，每天更换透析液2次；
[0065] S1-4：第三梯度透析，使用中性的纯化水透析2天，温度为4℃，每天更换透析液2次.
[0066] 步骤5，将透析所得的胶原溶液注入20X10X0.9cm尺寸的方盒形模具中，模具由
不锈钢制成，在50℃通风条件下自然干燥，制备成致密的胶原蛋白膜，在经过切割
修剪成所需要的形状。
[0067] 该仿生胶原膜，为透明状，内部结构与天然腹膜和硬脑膜类似，具有很高的力学强度，吸水后变为白色不透明材料，经测试吸水后的湿态抗张强度为45.8Mpa。
[0068] 实施例2：
[0069] 步骤1，取牛跟腱，加入甲氯，浸泡24h，脱去油脂；
[0070] 步骤2，切片后，加入pH值为2.0的柠檬酸溶液，加入木瓜蛋白酶，在10℃温度下酶解36小时；
[0071] 步骤3，酶解后，使用离心机离心酶解液取上清液，使用碱溶液调节pH值为6，再使用氯化
钾盐溶液盐析出胶原蛋白；
[0072] 步骤4：取胶原蛋白，装入透析袋中，采用梯度透析的方法，在醋酸溶液中溶解透析，包括如下步骤；
[0073] S1-1：将10g的胶原蛋白装入直径6cm、长度40cm透析袋中，将透析袋端口密封；
[0074] S1-2：第一梯度透析，使用pH=1.5醋酸溶液透析3天，温度为10℃，每天更换透析液1次；
[0075] S1-3：第二梯度透析，使用pH=4的醋酸溶液透析3天，温度为10℃，每天更换透析液1次；
[0076] S1-4：第三梯度透析，使用中性的纯化水透析3天，温度为10℃，每天更换透析液1次.
[0077] 步骤5，取尺寸为15X15X1.5cm的方盒形不锈钢模具，底面铺一层医用无纺布，再将透析所得的胶原溶液注入到模具中，刮平，在30℃通风条件下自然干燥，制备成致密的胶原蛋白膜，在经过切割修剪成所需要的形状。
[0078] 该仿生胶原膜，为半透明，内部结构与天然腹膜和硬脑膜类似，并且具有两面不同的表面结构，一面光滑，另外一面粗糙，该膜具有很高的力学强度，吸水后变为白色不透明，经测试吸水后的湿态抗张强度为61.2Mpa。
[0079] 实施例3：
[0080] 步骤1：购买市售可溶性胶原蛋白，装入透析袋中，采用梯度透析的方法，在醋酸溶液中溶解透析，包括如下步骤；
[0081] S1-1：将8g的胶原蛋白装入直径5cm、长度45cm透析袋中，将透析袋端口密封；
[0082] S1-2：第一梯度透析，使用pH=2.5醋酸溶液透析7天，温度为15℃，每天更换透析液2次；
[0083] S1-3：第二梯度透析，使用pH=4的醋酸溶液透析5天，温度为15℃，每天更换透析液2次；
[0084] S1-4：第三梯度透析，使用中性的纯化水透析2天，温度为15℃，每天更换透析液2次.
[0085] 步骤2，取直径为20cm的圆形不锈钢网槽模具，底面铺一层丝绸，再将透析所得的胶原溶液注入到模具中，溶液厚度控制在1cm，在50℃通风条件下自然干燥，制备成致密的胶原蛋白膜，在经过切割修剪成所需要的形状。
[0086] 该仿生胶原膜，为半透明，内部结构与天然腹膜和硬脑膜类似，并且具有两面不同的表面结构，一面光滑，另外一面粗糙，该膜具有很高的力学强度，经测试吸水后的湿态抗张强度为58.3Mpa。
[0087] 实施例4：
[0088] 步骤1：购买市售可溶性胶原蛋白，和壳聚糖混合，装入透析袋中，采用梯度透析的方法，在醋酸溶液中溶解透析，包括如下步骤；
[0089] S1-1：将8g的胶原蛋白和2g壳聚糖装入直径5cm、长度45cm透析袋中，将透析袋端口密封；
[0090] S1-2：第一梯度透析，使用pH=2.5醋酸溶液透析5天，温度为15℃，每天更换透析液2次；
[0091] S1-3：第二梯度透析，使用pH=4的醋酸溶液透析4天，温度为15℃，每天更换透析液2次；
[0092] S1-4 ：第三梯度透析，使用中性的纯化水透析1天，温度为15℃，每天更换透析液2次.
[0093] 步骤2，取直径为20cm的圆形不锈钢网槽模具，将透析所得的胶原溶液注入到模具中，溶液厚度控制在1cm，再在胶原溶液表面
覆盖一层医用无纺布，在55℃通风条件下自然干燥，制备成致密的胶原蛋白膜，在经过切割修剪成所需要的形状。
[0094] 该仿生胶原膜，为淡黄色半透明状，具有两面粗糙的结构，具有很高的力学强度，经测试吸水后的湿态抗张强度为71.9Mpa。
[0095] 实施例5：
[0096] 步骤1：购买市售可溶性胶原蛋白，和硫酸软骨素混合，装入透析袋中，采用梯度透析的方法，在醋酸溶液中溶解透析，包括如下步骤；
[0097] S1-1：将8g的胶原蛋白和3g硫酸软骨素装入直径5cm、长度45cm透析袋中，将透析袋端口密封；
[0098] S1-2：第一梯度透析，使用pH=2.5醋酸溶液透析6天，温度为15℃，每天更换透析液2次；
[0099] S1-3：第二梯度透析，使用pH=4的醋酸溶液透析3天，温度为15℃，每天更换透析液2次；
[0100] S1-4：第三梯度透析，使用中性的纯化水透析2天，温度为15℃，每天更换透析液2次.
[0101] 步骤2，取长宽为20X10cm，深度为1.3cm的矩形模具，底面铺白色丝绸，将透析所得的胶原溶液注入到模具中，装满模具，在35℃通风条件下自然干燥，制备成致密的胶原蛋白膜，在经过切割修剪成所需要的形状。
[0102] 该仿生胶原膜，为白色半透明状，具有一面光滑一面粗糙的结构，具有很高的力学强度，经测试吸水后的湿态抗张强度为87.2Mpa。
[0103] 实施例6：
[0104] 按照实施例1所述的步骤制备高强度仿生胶原膜，在完成步骤5后，采用紫外辐照法物理交联，紫外光
波长为200-280nm，照射24h。经测试吸水后的湿态抗张强度为196.7Mpa。
[0105] 实施例7：
[0106] 按照实施例2所述的步骤制备高强度仿生胶原膜，在完成步骤5后，化学交联的方法进行进一步交联，交联剂及交联参数：0.05%戊二醛的乙醇溶液，以膜和溶液质量比为1:100的比例，将膜浸泡在乙醇溶液中，交联时间48h。交联完成后，使用乙醇流动清洗，以去除交联剂的残留，然后自然干燥。经测试吸水后的湿态抗张强度为231.7Mpa。
[0107] 对比例1：
[0108] 按照实施例1所述的步骤制备引导组织再生膜，其中去掉步骤S1-2 S1-3，直接将~胶原蛋白使用醋酸溶解，无酸透析，其余参数保持不变。
[0109] 对比例2：
[0110] 按照实施例1所述的步骤制备引导组织再生膜，其中去掉步骤S1-4，无水透析，其余参数保持不变。
[0111] 对比例3：
[0112] 按照实施例2所述的步骤制备引导组织再生膜，其中在步骤S1-2 S1-4中，透析温~度为30℃，其余参数保持不变。
[0113] 对比例4：
[0114] 按照实施例1所述的步骤制备引导组织再生膜，其中步骤S1-1，所加入的胶原为市售的
胶原蛋白海绵，经过一定的交联反应，其余参数保持不变。
[0115] 对比例5：
[0116] 按照实施例1所述的步骤制备引导组织再生膜，其中步骤5，产品通风干燥温度80℃，其余参数保持不变。
[0117] 对比例6：
[0118] 按照实施例1所述的步骤制备引导组织再生膜，其中去掉步骤S1-1 S1-4，直接将~胶原蛋白使用醋酸溶解，无酸透析，其余参数保持不变，制成胶原膜后，再经戊二醛交联反应。
[0119] 对上述对比例获得的材料进行力学性能测试，测试结果如下表：
[0120]
[0121] 经检测，按照上述对比例的工艺所制备的样品中，无梯度的透析过程的方法，直接将未交联的胶原蛋白用醋酸溶解后制备出的膜，抗张强度很低，即使经过交联反
应力学性能提高的程度非常有限。因此，在制备高强度引导组织再生膜的过程中，胶原蛋白溶解后，通
过酸透析和水透析相结合的梯度透析过程是必不可少的。
[0122] 本发明是根据特定实施例进行描述的，但本领域的技术人员应明白在不脱离本发明范围时，可进行各种变化或等同替换。此外，为适应本发明技术的特定场合或材料，可对本发明进行诸多
修改而不脱离其保护范围。因此，本发明并不限于在此公开的特定实施例，而包括所有落入
权利要求保护范围的实施例。
