【技术领域】

本发明一般而言是关于细胞病变的领域。更明确而言，本发明是关于一种 包含巴豆酯的化合物及使用巴豆酯的方法，供治疗细胞病变的情况及治疗造成 此细胞病变情况的疾病。

【背景技术】

巴豆醇是一天然从植物产生的有机化合物，此化合物是属于瑟模环烯 (diterpenes)。巴豆醇1934年首先被分离出来，为一自巴豆(corton tiglium)的种 子产出的巴豆油的水解产物，巴豆为一原产于东南亚大戟科的多叶灌木。巴豆 醇的各种酯具有重要的生物特性，它包括众知的似二酰基甘油(diacylglycerols) 及启动蛋白质激酶c(Protein Kinase C)的能力、调控下游细胞讯息传递路径， 其包括分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)路径。巴豆 酯还被认为是与嵌合蛋白(chimaerins)、Ras活化子(RasGRP)、及小囊引动蛋白 质(Munc-13)结合(Brose N，Rosenmund C.，JCell Sci；115：4399-411(2002))。一些巴 豆酯也会引起核转录因子kappa B(NF-κB)的启动作用。

巴豆酯12-O-四癸酸酯基巴豆醇-13-乙酸酯 (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA))，又叫作巴豆醇-12-肉豆蔻酸酯-13- 乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate(PMA))，为一种用于诱癌的模式中，作 为一用于在多个细胞株及初胚细胞中分化(differentiation)及/或死亡(apoptosis) 的诱发子。TPA也早已记载会造成，骨髓功能被化学疗法抑制的患者体内循环 性白血球及嗜中性细胞增加。(Han Z.T.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.95，5363-5365 (1998))并且能抑制对MT-4细胞的HIV-细胞病变效应。(Mekkawy S.et al.， Phytochemistry 53，47-464(2000))。然而，由于各种因素，包括在与皮肤接触时 的腐蚀反应以及其潜在的毒性，TPA并未显示为一种用于治疗、控制或是预防 HIV或AIDS的有效工具。

现今用于诸如各种形态的肿瘤病及病毒疾病细胞病变疾病的治疗，例如HIV 及AIDS受制于许多不利条件，例如不足的效价及无法忍受的副作用。对于许 多患者而言，如果毒性的副作用将他们的生活品质降低至此种程度，他们就会 停止他们的治疗。对于其它的患者，治疗的排程非常复杂且不便，因而不愿配 合。其它的患者在一开始得到非常好的结果，但是尽管完全配合治疗的饮食养 生法，仍然经历不断的复发。

大部份HIV治疗失败的案例是归咎于HIV抗药性株的产生。不足的药物效 价所造成不完全的病毒压制、由于复杂的药物疗法所造成的缺乏配合治疗，以 及其它因素造成此问题。除此之外，在HIV感染的长时间临床潜伏期期间， 静止记忆CD4T细胞(memory CD4T-cell)的群体提供经基因重组但不转录的前 驱病毒(provirus)保护。此种储体(reservoir)保护潜伏的HIV免于反转录病毒疗 法的攻击，并且对感染病患体内HIV的消灭造成阻碍。

癌症治疗一般牵涉到一堆手术、化疗、荷尔蒙治疗及/或放射治疗，以消灭 一病患体内的肿瘤细胞。然而，所有的这些方法造成明显的不利条件以及更大 的危险，例如更容易受到感染。举例而言，手术可因为一位患者的健康状况而 遭到禁止。此外，要获得一肿瘤周围清楚的边界可是困难的，而造成一些肿瘤 组织残留，以及增加疾病复发的机会。几乎所有现今的化疗药剂都是有毒的， 并且化疗造成明显的副作用，其中包括严重恶心、骨髓机能下降，及免疫力的 抑制。它们也不能特别锁定癌症细胞，所以因而杀死健康的细胞以及癌症细胞。 除此之外，也有一些肿瘤细胞是常复发(relapsing)/抗药性的(refractory)，对现今 的治疗是有抗药性的。

很明显地，对于受细胞病变疾病所苦的人需要新的且更有效的治疗，其 中包括那些由肿瘤疾病，及诸如HIV及AIDS病毒感染所引起的人。

【发明内容】

本发明是关于包含巴豆酯的化合物及使用巴豆酯的方法，供治疗细胞病变的 情况及造成此细胞病变情况的疾病。

在一具体实施例中，巴豆酯及巴豆酯的衍生物是用于治疗细胞病变疾病，诸 如HIV及相关联的情况，例如AIDS。本发明的化合物及方法可藉由任何方法 达成治疗HIV，以及诸如AIDS的相关情况。在一些具体实施例中，此化合物 和方法可调控哺乳类受试者体内HIV受体的活动。在另一具体实施例中，化 合物及方法可减少一受HIV感染受试者体内的潜伏HIV储体的数量。在又一 具体实施例中，化合物及方法可加强潜伏前驱病毒细胞中HIV的活化。在其 它实施例中，亦可抑制HIV所造成的细胞病变效应。

在另一具体实施例中，包含巴豆酯及巴豆酯衍生物的化合物可用于治疗 及控制哺乳类受试者的体内的HIV及AIDS症状。对于本发明采用此化合物及 方法的治疗及控制的目标症状包括，但不限于，口腔溃烂、疲劳、皮肤鹅口疮、 发烧、没有食欲、痢疾、黏膜溃疡(apthous ulcers)、吸收不良、血小板减少症、 体重减轻、贫血、淋巴结肿大，并受以下严重的第二种状况影响，例如：鸟分 枝杆菌复合物(mycobacterium avium complex)、沙氏杆菌病、梅毒、神经是梅毒 (neurosyhilis)、结核病(TB)、杆菌血管瘤病(bacillary angiomatosis)、曲菌病、念 珠菌症、球霉菌症、李氏菌病、骨盆发炎症(pelvic inflammatory disease)、伯奇 氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、隐球菌脑膜炎(cryptococcal meningitis)、组织浆 菌症(histoplasmosis)、Kaposi氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、淋巴瘤、全身的非何杰 金式淋巴瘤(systemic non-Hodgkin’s lymphoma(NHL))、初生CNS淋巴瘤 (primary CNS lymphoma)、隐胞子虫病(cryptosporidiosis)、孢球虫病(isosporiasis)、 微孢子虫(microsporidiosis)、肺胞囊虫肺炎(pneumocystis carinii pneumonia(PCP))、弓虫症(toxo-plasmosis)、细胞巨大病毒(cytomegalovirus (CMV))、肝炎、单纯泡疹(herpes simplex)、带状泡疹(herpes zoster)、人类乳突 状病毒(human papiloma virus(HPV))(HPV，尖形湿疣(genital warts)、子宫颈癌 (cervical cancer))、传染性软疣(molluscum contagiosum)、毛样白斑症(oral hairy leukoplakia(OHL))，以及进行性多部脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy(PML))。

在又一具体实施例中，包含巴豆酯和巴豆酯衍生物的化合物可用于治疗诸如 肿瘤病的细胞病变情况。此肿瘤可为恶性或良性。在一些具体实施例中，肿瘤 可为实体癌(solid cancer)或非实体癌(non-solid cancer)。在其它具体实施例中， 此肿瘤可复发的。在另一具体实施例中，此肿瘤可具有抗药性。示范性的肿瘤 包括，但不限于，恶性血液疾病(hematologic malignancies)/骨髓障碍(bone marrow disorders)，包括，但不限于白血病，其中包括急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia；AML)、慢性骨髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia；CML)、 慢性骨髓性白血病急变期(chronic myeloid leukemia blast crisis)、骨髓发育不良 (myelodysplasia)，及脊髓增生症候群(myeloproliferative syndrome)；淋巴瘤，其 中包括何杰金式淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)及非何杰金式淋巴瘤 (non-Hodgkins lymphoma)；皮下的腺癌(subcutaneous adenocarcinoma)；卵巢的 畸形癌(ovarian teratocarcinoma)及前列腺癌。其它的肿瘤情况会受使用此方法和 化合物的治疗影响，其中包括其它癌症疾病及情况，包含各种实体癌，在这里 成功的治疗及/或病征减轻是依据习知方式决定，例如决定实体肿瘤的大小减 少，及/或组织病理学以评估成长、阶段、转移情况或潜在可能性、组织癌标 志的表现或显现等等。

本文中的化合物及方法可另外用于治疗肿瘤疾病的症状，其包括但不限于， 贫血、慢性疲劳、过量或容易流血，例如鼻子、牙龈及皮下流血；容易瘀血， 特别是无明显原因淤血；呼吸急促；皮下血斑症(petechiae)；重复发烧(recurrent fever)；牙龈肿大；割伤恢复缓慢；骨头及关节不适；重复感染；体重减轻； 疥疮；夜间盗汗；淋巴结红肿；发烧；腹部疼痛及不适；视力干扰；咳嗽；没 有食欲；胸口疼痛；吞咽困难；脸、颈及上肢红肿；频尿，特别是在晚上；排 尿或忍尿困难；尿流微弱或中断；排尿疼痛或烧灼；勃起困难；射精疼痛、尿 液中或精液中有血；下背、臀部或大腿时常疼痛或僵硬；以及虚弱。

在又另一具体实施例中，巴豆酯及巴豆酯衍生物可用于调控细胞讯息路 径。此调控可具有各种结果，例如，在一些具体实施例中，含有巴豆酯及巴豆 酯衍生物的化合物的使用可增加哺乳类受试者体内白血球数量。在另一具体实 施例中，包含巴豆酯及巴豆酯衍生物的化合物可改变哺乳类受试者体内Th1细 胞介质的释放。在又一具体实施例中，含有巴豆酯及/或巴豆酯衍生物的化合 物可改变哺乳类受试者体内介白素-2(interleukin 2，IL-2)的释放。在一额外的具 体实施例中，含有巴豆酯及/或巴豆酯衍生物的化合物可改变哺乳类受试者体 内干扰素的释放。在一额外的具体实施例中，含有巴豆酯及/或巴豆酯衍生物 的化合物可改变ERK磷酸化的速率。

本发明通过提供新颖的及令人惊讶地有效的调控细胞通讯路径及/或治疗 细胞病变及细胞病变征状的方法及化合物，此种化合物包含一种巴豆酯或下列 式1的衍生物，以达到前述并满足额外的目标及有利条件。

式1

其中，R1及R2可为氢；15烷基，其 中此烷基包含1到15个碳原子；低级烯基，苯基， 苄基及上述官能基的取代衍生基。

在另一具体实施例中，除R3为氢以外，R1及R2中至少一者是氢，或是 低级烯基及其替代衍生基。在又另一具体实施例中，R1或R2其中一 为烷基，而剩下的R1或R2为低级烷基，且 R3为氢。

本文中公式的烷基、烯基、苯基、及苄基为未被或被卤素取代，较佳的是， 氯、氟或溴、硝基、胺基及/或类似型态的自由基。

在又一具体实施例中，本发明通过提供新颖的及令人惊讶地有效的调控细 胞通讯路径及/或治疗细胞病变疾病或关联于细胞病变的情况的方法及化合物，此种 方法及化合物使用一种例示性巴豆酯化合物，诸如下列公式二的12-O-四癸酸酯基 巴豆醇-13-乙酸酯(TPA)。

公式二

本发明的配方及方法中有用的巴豆酯及相关的化合物及衍生物包括，但不 限于，其它制药上可接受的此化合物的活性盐以及活性异构物、对映异构体、多晶 形物、糖化衍生物(glycosylated derivatives)、溶剂化物、水合物、及/或此化合物的前 体药物。在本发明的化合物及方法内使用的巴豆酯的例示性形式包括，但不限于巴 豆醇13-丁酸酯(butyrate)、巴豆醇12-癸酸酯(decanoate)、巴豆醇13-癸酸酯 (decanoate)、巴豆醇12，13-二乙酸酯、巴豆醇13，20-二乙酸酯、巴豆醇12，13-二苯甲 酸酯、巴豆醇12，13-二丁酸酯、巴豆醇12，13-二癸酸酯、巴豆醇12，13-二己酸酯 (dihexanoate)、巴豆醇12，13-二丙酸酯、巴豆醇12-肉豆蔻酸酯(myristate)、巴豆醇13- 肉豆蔻酸酯、巴豆醇12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(又称作TPA或PMA)、巴豆醇 12，13，20-三乙酸酯、12-脱氧巴豆醇(deoxyphorbol)13-肉桂酯、12-脱氧巴豆醇13-肉 桂酯20-乙酸酯、12-脱氧巴豆醇13-异丁酸酯(isobutyrate)、12-脱氧巴豆醇13-异丁酸 酯-20-乙酸酯、12-脱氧巴豆醇13-苯乙酸酯(phenylacetate)、12-脱氧巴豆醇13-苯乙酸 酯-乙酸酯、12-脱氧巴豆醇13-四癸酸酯(tetradecanoate)、巴豆醇12-娣格利酯(tigliate) 13-癸酸酯、12-脱氧巴豆醇13-乙酸酯、巴豆醇12-乙酸酯，及巴豆醇13-乙酸酯。

在例示性的具体实施例中，本发明的化合物和方法采用一种式1的巴豆酯， 以治疗及/或预防肿瘤病变疾病的病征包括，但不限于，HIV及AIDS的征状或其它 疾病及与HIV及AIDS相关的情况，例如伺机性感染，以及肿瘤病变疾病或其它与 肿瘤病变疾病相关联的疾病及情况。

哺乳类受试者能受到以式1的巴豆酯的治疗，特别是TPA，其根据本发明 的方法包括，但不限于，具有HIV及AIDS的受试者，以及具有与HIV及AIDS相 关联的征状、或第二或伺机性疾病的受试者，例如，口腔溃烂、疲劳、皮肤鹅口疮、 发烧、没有食欲、痢疾、黏膜溃疡治疗、吸收不良、血小板减少症、体重减轻、贫 血、淋巴结肿大、鸟分枝杆菌复合物、沙氏杆菌病、梅毒、神经是梅毒、结核病(TB)、 杆菌血管瘤病、曲菌病、念珠菌症、球霉菌症、李氏菌病、骨盆发炎症、伯奇氏淋 巴瘤、隐球菌脑膜炎、组织浆菌症、Kaposi氏肉瘤、淋巴瘤、全身的非何杰金式淋 巴瘤、初生CNS淋巴瘤、隐胞子虫病、孢球虫病、微孢子虫、肺胞囊虫肺炎(PCP)、 弓虫症、细胞巨大病毒(CMV)、肝炎、单纯泡疹、带状泡疹、人类乳突状病毒(HPV， 尖形湿疣、子宫颈癌)、传染性软疣、毛样白斑症(oral hairy leukoplakia，OHL)，以及 进行性多部脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)。

额外的哺乳类受试者可受到式1的巴豆酯的治疗，特别是TPA，其根据本 发明的方法包括，但不限于，饱受肿瘤病变疾病所苦的受试者，其中包括恶性肿瘤 病变疾病，例如实体及非实体癌症。非实体癌可包括，恶性血液疾病/骨髓障碍，当 中包括，但不限于，白血病，其中包括急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia； AML)、慢性骨髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia；CML)、慢性骨髓性白血病急 变期(chronic myeloid leukemia blast crisis)、骨髓发育不良(myelodysplasia)，及脊髓增 生症候群(myeloproliferative syndrome)。实体癌症可包括，但不限于，淋巴瘤，当中 包括何杰金式及非何杰金式淋巴瘤、皮下的腺细胞癌(subcutaneous adenocarcinoma)、 卵巢畸形癌(ovarian teratocarcinoma)及前列腺癌(prostate cancer)。受试者可受到式1 的巴豆酯的治疗，特别是TPA，另外包含饱受肿瘤病变疾病所苦的受试者，例如， 但不限于，贫血、慢性疲劳、过量或容易流血，例如鼻子、牙龈及皮下流血；容易 瘀血，特别是无明显原因淤血；呼吸急促；皮下血斑症；重复发烧；牙龈肿大；割 伤恢复缓慢；骨头及关节不适；重复感染；体重减轻；疥疮；夜间盗汗；淋巴结红 肿；发烧；腹部疼痛及不适；视力干扰；咳嗽；没有食欲；胸口疼痛；吞咽困难； 脸、颈及上肢红肿；频尿，特别是在晚上；排尿或忍尿困难；尿流微弱或中断；排 尿疼痛或烧灼；勃起困难；射精疼痛、尿液中或精液中有血；下背、臀部或大腿时 常疼痛或僵硬；以及虚弱。在一些具体实施例中，此癌症可为复发的或是具有抗药 性。

这些及其它受试者，被有效率地以预防及/或治疗的方式治疗，是通过提供受 试者有效量式1的巴豆酯足以预防或减少病毒量、减少HIV潜伏的储体、增加免疫 反应、增加Th1细胞介质的释放、预防或减少HIV及AIDS的相关联症状及情况、 减少及/或消除肿瘤病变细胞、增加白血球数量、诱发缓解、保持缓解、预防或减少 与恶性肿瘤相关联的症状，及/或增加ERK磷酸化作用。本发明治疗上有用的方法 及配方将，如上所记，有效率地以各种形式使用式1的巴豆醇，其中包括前述化合 物的任何活性药学上可接受的盐，以及活性异构物、对映异构体、多晶形物、溶剂 化物、水合物、前体药物及/或其组合物。公式二的TPA在下文的例子中，用作本 发明的一说明性的具体实施例。

在本发明的额外型样中，提供组合的配方和方法，此配方和方法采用式1 的巴豆酯的一有效剂量与一或多个辅助或附属的活性药剂组合，其中此药剂与式1 的巴豆酯化合物组合地配制或协同地提供，以在受试者体内产生一有效率的反应。 在治疗诸如HIV及AIDS的病毒性细胞病变疾病中，例示性组合的配方及协同的治 疗方法采用式1的巴豆酯化合物及与一或多个额外反转录病毒药剂，用于治疗HIV 或AIDS药剂，或是其它所指定的辅助或附属的治疗用药剂组合而成。此组合的配 方及协同的治疗方法可，例如，遵循或自各种活性抗反转录病毒疗法流程(HAART 疗程)，其包括，但不限于，诸如两个核苷酸类似物反转录酶抑制剂，加上一或多个 蛋白酶抑制剂，或是在其它组合中为核苷酸类似物反转录酶抑制剂的食物疗法。其 它组合的配方及协同的治疗方法可包括，例如，针对伺机感染，以及针对HAART疗 程的化合物。在这些具体实施例中，用于与，例如TPA的组合的辅助或辅助治疗药 剂可单独，或是与例如TPA组合而具有直接或非直接的抗病毒效应；若单独或与 TPA组合则可展现其它有效辅助治疗活性，(例如，HIV预防、HIV治疗、HIV储 体激活化、Th1细胞介质增加活性)；或是可展现用于治疗与HIV单独相关联的伺机 感染，或是与例如TPA组合相关联的伺机感染的辅助治疗活动。

在这些组合的配方与协同的治疗方法中，有用的辅助治疗药剂包括，例如， 蛋白酶抑制剂，当中包括但不限于沙奎那维(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托 那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、洛匹那韦(darunavir)、 安普那韦(fosamprenavir)、替拉那韦(tipranavir)及安瑞那韦(amprenavir)；核苷酸反转 录酶抑制剂，当中包括但不限于齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、司坦 夫定(stavudine)、拉脉优锭(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、恩曲他宾 (emtricitabine)、泰诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate)、AVX754及阿波卡伟 (abacavir)；非核苷酸反转录酶抑制剂，当中包括但不限于诺伟潘(nevaripine)、地拉 韦啶(delavirdine)、卡拉诺利A(calanolide A)、TMC125及依法韦仑(efavirenz)；组合 药物，当中包括但不限于依法韦仑(efavirenz)/恩曲他滨(emtricitabine)/泰诺福韦 (tenofovir disoproxil fumarate)、拉脉优锭(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)、阿波卡 伟(abacavir)/拉脉优锭(lamivudine)、阿波卡伟(abacavir)/拉脉优锭(lamivudine)/齐多夫 定(zidovudine)、恩曲他滨(emtricitabine)/泰诺福韦(tenoforvir disoproxil fumarate)、磺 胺甲基异恶唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)、及洛匹那韦(lopinavir)/利托 那韦(ritonavir)；病毒受体抑制剂，当中包括但不限于恩夫韦地(enfuvirtide)、AMD070、 BMS-488043、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、GSK-873，140、PRO 140、PRO 542、 T胜肽(Peptide T)、SCH-D、TNX-355、及UK-427，857；用于伺机感染及其它与AIDS 及HIV相关联的情况的治疗，当中包括但不限于无环鸟苷(acyclovir)、干适能(adefovir dipivoxil)、阿地介白素(aldesleukin)、性霉素B(amphotericin b)、阿奇霉素 (azithromycin)、氢氧磷灰钙(calcium hydroxylapatite)、克拉霉素(clarithromycin)、小红 莓(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、应特卡(entecavir)、核浦汀α(epoetin alfa)、 依托扑沙(etoposide)、氟康唑(fluconazole)、更昔洛韦(ganciclovir)、免疫球蛋白 (immunoglobulins)、干扰素α-2(interferon alfa-2)、异烟肼(isoniazid)、适扑诺 (itraconazole)、去氢甲孕酮(megestrol)、紫杉醇(paclitaxel)、聚乙二醇干扰素α-2 (peginterferon alfa-2)、喷他脒(pentamidine)、聚乳酸(poly-1-lactic acid)、利巴韦林 (ribavirin)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、生长激素(somatropin)、睪固酮 (testosterone)、三甲氧蝶呤(trimetrexate)、及缬更昔洛韦(valganciclovir)；整合酶抑制 剂(integrase inhibitor)，当中包括但不限于GS 9137及MK-0518；杀菌剂，当中包括 但不限于BMS-378806、C31G、卡波姆974P(carbopol 974P)、卡拉胶(carrageenan)、 纤维素硫酸酯(cellulose sulfate)、蓝藻菌病毒素-N(cyanovirin-N)、硫酸葡聚醣(dextran sulfate)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、PRO 2000、SPL7013、泰诺福韦 (tenofovir)、UC-781及IL-2。

在治疗诸如癌症病变疾病中，例示性组合的配方及协同的治疗方法采用式 1的巴豆酯化合物与一或多个额外肿瘤病变疾病治疗剂，或其它指定辅助或附属的 治疗药剂组合。在这些具体实施例中，辅助或辅助治疗药剂与例如TPA组合使用， 具有直接或非直接的化疗效应，亦可展现其它与，例如TPA组合的有用的辅助治疗 活动(例如，细胞毒性、抗炎、NF-κB抑制、细胞凋亡诱发，包括Th1细胞介质增 加等反应)；或是可与例如TPA组合而展现用于治疗癌症病变或是相关症状本身。

在这些组合的配方及协同的治疗方法中，有用的附属或辅助治疗药剂，包 含小红莓(doxorubicin)、维生素D3、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖核(cytosine arabinoside)、唐霉素(daunorubicin)、环磷酸酰胺(cyclophosphamide)、吉妥单抗 (gemtuzumab ozogamicin)、泛达霉素(idarubicin)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、双羟葱 醌(mitoxantrone)、巯基鸟嘌呤(thioguanine)、阿地介白素(aldesleukin)、门冬酰胺酶 (asparaginase)、卡铂(carboplatin)、磷酸依托泊甙(etoposide phosphate)、氟达拉宾 (fludarabine)、灭杀除癌锭(methotrexate)、依托泊甙(etoposide)、地塞米松 (dexamethasone)、及三柳胆镁(choline magnesium trisalicylate)。此外，可使用附属的 或是辅助的治疗方式，包含但不限于辐射治疗、荷尔蒙疗法及手术。

本发明前述及额外的目标、特征、型样及有利条件将通过以下的详细说明 变得更加清楚。

【实施方式】

已找出新的用于预防及/或治疗哺乳类受试者体内的细胞病变疾病及情况的 方法及化合物。在各种具体实施例中，此方法及化合物对于预防或治疗HIV及AIDS 及其相关情况、HIV及AIDS造成的疾病，及/或由于HIV或AIDS感染的后天疾病 很有效果。在其它具体实施例中，此方法及化合物对于预防或治疗肿瘤病变疾病及 此疾病的症状很有效果。此种肿瘤病变疾病可为或不为恶性的。在一些具体实施例 中，此肿瘤病变疾病可是实体或非实体癌。在其它具体实施例中，癌症可为具有抗 药性或是复发的。

本文中所提供的配方及方法采用，前述的一种巴豆酯或式1的衍生化合物， 其中包括本说明中所有的药学活性上可接受的化合物，以及这些化合物的各种可预 知且立即产生的复合物、盐类、溶剂化物、异构物、对映异构体、多晶形物及先驱 药物，及其组合物，作为新颖的HIV及AIDS治疗化合物。

本文中提供的配方及方法另外采用前述的一种巴豆酯或式1的衍生化合物， 其中包括本说明中所有的药学活性上可接受的化合物，以及这些化合物的各种可预 知且立即产生的复合物、盐类、溶剂化物、异构体、对映异构体、多晶形物及先驱 药物，及其组合物，作为肿瘤病变疾病的治疗。

本文中所提供的病毒量(viral load)减少配方及方法采用，前述一种巴豆酯或 式1的衍生化合物，其中包括本说明中所有的药学活性上可接受的化合物，以及这 些化合物的各种可预知且立即产生的复合物、盐类、溶剂化物、异构体、对映异构 体、多晶形物及先驱药物，及其组合物，作为新颖的病毒量减少药剂。

本文中所提供诱发细胞凋亡的配方及方法采用前述一种巴豆酯或式1化合 物的衍生物，其中包括本说明中所有的药学活性上可接受的化合物，以及这些化合 物的各种可预知且立即产生的复合物、盐类、溶剂化物、异构体、对映异构体、多 晶形物及先驱药物，及其组合物，作为在肿瘤中诱发细胞死亡的化疗药剂。

本文中所提供诱发缓解(remission)的配方及方法采用前述一种巴豆酯或式1 化合物的衍生物，其中包括本说明中所有的药学活性上可接受的化合物，以及这些 化合物的各种可预知且立即产生的复合物、盐类、溶剂化物、异构体、对映异构体、 多晶形物及先驱药物，及其组合物，作为抗肿瘤药剂。

本文中所提供免疫反应增加的配方及方法采用前述一种巴豆酯或式1化合 物的衍生物，其中包括本说明中所有的药学活性上可接受的化合物，以及这些化合 物的各种可预知且立即产生的复合物、盐类、溶剂化物、异构物、对映异构体、多 晶形物及先驱药物，及其组合物，作为免疫激发化合物。

本文中所提供Th1细胞介质增加的配方及方法采用前述一种巴豆酯或式1 化合物的衍生物，其中包括本说明中所有的药学活性上可接受的化合物，以及这些 化合物的各种可预知且立即产生的复合物、盐类、溶剂化物、异构物、对映异构体、 多晶形物及先驱药物，及其组合物，作为新的Th1细胞介质增加药剂。

一广泛范围的哺乳类受试者，其中包括人体受试者是可受本发明使用此配方 及方法的治疗获得改善。此等受试者包括但不限于，受细胞病变疾病或是情况所苦 的个人，当中包括肿瘤病变疾病及病毒细胞病变疾病，诸如HIV及AIDS。

受试者包括受到HIV感染的人类(HIV+human)及其它哺乳类受试者可受治 疗，下列出现症状：口腔溃燗、疲劳、皮肤鹅口疮、发烧、没有食欲、痢疾、黏膜 溃疡治疗、吸收不良、血小板减少症、体重减轻、贫血、淋巴结肿大、并受以下严 重的辅助种状况影响，例如，鸟分枝杆菌复合物、沙氏杆菌病、梅毒、神经是梅毒、 结核病(TB)、杆菌血管瘤病、曲菌病、念珠菌症、球霉菌症、李氏菌病、骨盆发炎 症、伯奇氏淋巴瘤、隐球菌脑膜炎、组织浆菌症、Kaposi氏肉瘤、淋巴瘤、全身的 非何杰金式淋巴瘤、初生CNS淋巴瘤、隐胞子虫病、孢球虫病、微孢子虫、肺胞囊 虫肺炎(PCP)、弓虫症、细胞巨大病毒(CMV)、肝炎、单纯泡疹、带状泡疹、人类乳 突状病毒(HPV，尖形湿疣、子宫颈癌)、传染性软疣、毛样白斑症(oral hairy leukoplakia， OHL)，以及进行性多部脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)。

在本发明的方法及化合物中，式1的一或多个巴豆酯是在本文中揭露，并提 供为有效地配制，或提供为一用于治疗HIV/AIDS及/或其相关病症的一有效药剂。 在例示性具体实施例中，TPA经证实在药学配方及治疗方法中及一定目的中，可单 独或与一或多个辅助治疗药剂组合的有效药剂。本发明揭露进一步提供额外制药上 可接受的，一天然或合成化合物形式的巴豆酯化合物，其中包括本文中揭露的化合 物的复合物、衍生物、盐类、溶剂化物、异构物、对映异构体、多晶形物及先驱药 物，及其组合物，其在治疗HIV/AIDS及其相关情况中本发明的方法及化合物中为 有效的治疗药剂。

后天免疫不全症候群或后天免疫缺乏症候群(AIDS或Aids)为由人类免疫缺 乏病毒(HIV)感染，造成对免疫是统损害所引起的症状及感染的集合。此对免疫是统 的损害使人处于易于伺机感染及肿瘤的状态。尽管有用于AIDS及HIV的治疗，以 降低病毒进展的速度及症状的严重度，但是还是没有已知的治愈方法。

HIV是一反转录病毒，其主要是感染人类免疫是统的一部，如CD4+T细胞、 巨噬细胞及树枝状细胞(dendritic cells)。当CD4+T细胞被破坏，并且其在血液中总 数减少至小于200 CD4+T细胞/每微升(μL)，或是CD4+T细胞占总淋巴球的百分 比落至小于14％，便会失去细胞的免疫功能，而发展成AIDS。

一般相信，Th1及Th2细胞介质平衡的变化可对于HIV感染所导致的免疫 不正常现象具有改善能力。Th1细胞产生刺激细胞毒性T细胞(cytotoxic Tcell)增生 的细胞介质。Th2细胞产生负责健康人体内活化体液免疫反应的细胞介质。自HIV 到AIDS的发展的特征在于Th1细胞介质IL-2、IL-12及IFN-γ数量程度的降低， 同时Th2细胞介质IL-4、IL-5及IL-10数量程度附随的升高。(Clerci，Immunology Today，v.14，No.3，p.107-110，1993；Becker，Virus Genes 28：1，5-18(2004))。对于HIV 感染的抵抗力及/或对发展至AIDS的抵抗可从而取决于Th1＞Th2的支配方式。

CD4+记忆T细胞(CD4+memory T cells)的一部包含用于HIV的不活动前病 毒(inactive proviruse)的转录嵌合(transcriptionally integrated)。此等潜伏的储体 (reservoir)可受活化，经特定抗原或细胞介质活化后，产生活化的感染病毒。这些 CD 4记忆T细胞的半衰期为至少44个月，而使得消灭HIV变得极端困难，并且必 须延长抗反转录病毒疗程的持续时间，即使当外围血液中的HIV病毒量为无法测得 亦是。

蔓生素(prostratin)、12-脱氧巴豆醇13-乙酸酯、一非肿瘤促进的巴豆酯，已 记载显示能有效地抑制HIV引起的细胞死亡及病毒复制。蔓生素(prostratin)在潜伏 感染的细胞中，众知其能活化病毒表现，但是对慢性感染的细胞株只有几乎没有影 响或没有任何影响。(Gulakowski，et al.，Antiviral Research v.33，87-97(1997)；Williams， et al.，JBC v.279，No.40，P.42008-42017(2004))。蔓生素代表蛋白质激酶C活化子 (protein kinase C activator)的一个不同的子群体，其具有独特的生物活性，与例如TPA 这种巴豆酯的癌化促进性质不同。

哺乳类受试者可受到式1的巴豆酯治疗，特别是TPA，其根据本发明的方法 另包括，但不限于，具有肿瘤病变疾病的受试者，其中包括实体及非实体癌症，当 中包括，恶性血液疾病/骨髓障碍，例如白血病，其中包括急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia；AML)、慢性骨髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia；CML)、慢 性骨髓性白血病急变期、骨髓发育不良，及脊髓增生症候群。淋巴瘤，当中包括何 杰金式及非何杰金式淋巴瘤、皮下的腺细胞癌、卵巢畸形癌及前列腺癌。在一些具 体实施例中，此癌症可为复发的或是有抵抗力的。

本发明的方法及化合物中，本文中所揭露式1的一或多个式1巴豆酯化合物 是有效率地配制，或是提供为一用于有效治疗肿瘤病变疾病的药剂。在例示性的具 体实施例中，用于特定目的的TPA，经证实可作为制药上配方及治疗方法的一有效 药剂，无论是单独或与一或多种辅助治疗药剂结合。本发明进一步揭露以一天然的 或合成的化合物形式提供额外制药上可接受的巴豆酯，包括复合物、衍生物、盐类、 溶化物、异构物、对映异构体、多晶形物及本文中揭露化合物的前体药物及其组合， 在用作治疗肿瘤病变疾病及此疾病症状中，此发明的方法及化合物的治疗药剂是很 有效的。

肿瘤病变疾病是由不正常或是无法控制的细胞分裂所引起的任何增生细胞 或肿瘤；其可藉由淋巴是统或血流扩散至身体其它部位。此增生可为恶性或良性， 实体或非实体。

在一些具体实施例中，肿瘤病变疾病可是一血液癌化疾病/骨髓障碍，例如 急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)。AML(又称作急性髓粒细胞性白 血病(acute myelogenous leukemia)、急性髓母细胞性白血病(acute myeloblastic leukemia)、急性粒细胞性白血病(acute granulocytic leukemia)及急性非淋巴细胞白血 病(acute nonlymphocytic leukemia))在成人当中是属于急性白血病最常见的型态。在 AML中，由骨髓产生的干细胞通常发展成一种类型的不成熟白血球，叫作成髓母 细胞(myeloblast)(或是骨髓芽细胞(myeloid blast))。在饱受AML所苦的人们当中，这 些骨髓母细胞不会发展成健康的白血球。此外，患有AML的人体中的干细胞可发 展成不正常的红血球或血小板。正常血球缺乏现象增加了感染、贫血及容易出血的 发生率。此外，白血病细胞可扩散至血液外到达身体的其它部位，包括中枢神经是 统(大脑及脊髓)、皮肤及牙龈。

一位患有AML的病人的平均年龄为大于64岁。大于60岁的病患接受针对 AML的标准化疗的治疗只有小于20％的缓解机率。除此之外，在前期血液疾病或 先天引起白血病的化疗/放射治疗以后，发展成AML的病患具有类似的不好结果。

巴豆醇是一种天然、从植物产生的二萜(diterpene)的巴豆烷科(tigliane)的多循 环酒精(polycyclic alcohol)。其首先于1934年从巴豆的种子中分离衍生出的巴豆油的 水解产物。其可溶解于于大多数极性有机溶剂及水中。巴豆醇的酯具有式1的一般 结构，如下：

式1

其中，R1及R2是选自氢；烷基，其中烷基包含1至15个碳原 子，低级烯基，苯基，苄基及上述官能 基的取代衍生基；并且R3可是选自氢，低级烯基及上述官能基的取 代衍生基。

如本文中所使用的词「低级烷基(lower alkyl)」或「低级烯基(lower alkenyl)」 意思是包含1-7个碳原子的半属族(moiety)。在式1的化合物中，烷基或烯基可为直 链或分支链。在一些具体实施例中，R1或R2两者的一或是两者皆是长链碳半属族 (long chain carbon moiety)(即，式1是癸酸(decanoate)或肉豆蔻酸盐(myristate))。

本文此等公式的烷基、烯基、苯基及苄基，可由卤素取代或不取代，卤素较 佳为，氯、氟或溴；硝基；胺基及类似型态的自由基。

巴豆酯的有机及合成型式，包括来自草药来源的任何制备或萃取物，例如巴 豆(croton tiglium)，是预期为包含巴豆酯的有用化合物(或巴豆酯类似物，相关化合 物及/或衍生物)，用于在本文中的具体实施例中使用。本文中有用的巴豆酯及/或用 于此等具体实施例中的相关联化合物将典型地具有如式1所绘示的一结构，尽管此 化合物的功能上相同的类似物、复合物、共轭及衍生物也将被本发明范围中熟悉此 技艺的人察知。

在更加详细的具体实施例中，依据如上式1的图式结构修饰以供被选取来用 于治疗及/或预防HIV及AIDS及/或肿瘤病变疾病的有用候选化合物(candidate compound)，其中：R1及R2至少一者为非氢原子，并且R3是选自由氢、 低级烯基及上述官能基的取代衍生基。在另一具体实施例中，R1或 R2两者其中一者是烷基，而剩下的R1或R2是 低级烷基，并且R3是氢。

在细胞病变疾病的治疗中，式1的巴豆酯的例示性具体实施例，例如HIV 及AIDS及/或肿瘤病变疾病的，特别是AML，在巴豆醇12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯 中被发现(又称作下面公式二所示，PMA或巴豆酯12-O-四癸酸酯基巴豆醇-13-乙酸 酯(TPA))。

公式二

本发明的配方及方法中，另外有用的巴豆酯及相关的化合物及衍生物包 括，但不限于，其它制药上可接受的此化合物的活性盐以及活性异构物、对映异构 体、多晶形物、糖化衍生物、溶剂化物、水合物、及/或此化合物的前体药物。在本 发明的化合物及方法内使用的巴豆酯的例示性形式包括，但不限于巴豆醇13-丁酸 酯(butyrate)、巴豆醇12-癸酸酯(decanoate)、巴豆醇13-癸酸酯(decanoate)、巴豆醇 12，13-二乙酸酯、巴豆醇13，20-二乙酸酯、巴豆醇12，13-二苯甲酸酯、巴豆醇12，13- 二丁酸酯、巴豆醇12，13-二癸酸酯、巴豆醇12，13-二己酸酯(dihexanoate)、巴豆醇 12，13-二丙酸酯、巴豆醇12-肉豆蔻酸酯(myristate)、巴豆醇13-肉豆蔻酸酯、巴豆醇 12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(又称作TPA或PMA)、巴豆醇12，13，20-三乙酸酯、12-脱 氧巴豆醇(deoxyphorbol)13-肉桂酯、12-脱氧巴豆醇13-肉桂酯20-乙酸酯、12-脱氧 巴豆醇13-异丁酸酯(isobutyrate)、12-脱氧巴豆醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧巴 豆醇13-苯乙酸酯(phenylacetate)、12-脱氧巴豆醇13-苯乙酸酯-乙酸酯、12-脱氧巴豆 醇13-四癸酸酯(tetradecanoate)、巴豆醇12-娣格利酯(tigliate)13-癸酸酯、12-脱氧巴 豆醇13-乙酸酯、巴豆醇12-乙酸酯，及巴豆醇13-乙酸酯。

本文中细胞病变疾病治疗化合物包含HIV及AIDS治疗化合物，其中包括式 1的巴豆酯化合物其具有抗AIDS的有效剂量，其在一哺乳类受试者中，对于HIV、 AIDS及/或HIV相关症状的预防及/或治疗是有效率的，包括伺机感染。活性化合物 的一「抗HIV」、「抗AIDS」或「AIDS治疗」有效剂量在治疗上有效用，在一单 一或多重单位剂量形式中，在治疗疗程期间的一特定时间段，明显地减轻受试者体 内AIDS一或多个症状，及/或减轻此受试者体内与HIV感染相关的一或多个症状或 情况。在例示性具体实施例中，本发明的化合物在人类或其它易受HIV感染的哺乳 类受试者中，对于减轻AIDS症状或其它HIV相关情况的治疗方法具有效用。

本文的细胞病变疾病治疗化合物，另外可包含化学疗法化合物，其包括式1 的巴豆酯或衍生化合物的抗肿瘤病变疾病剂量，其对于在哺乳类受试者体内癌症引 起的恶性或症状的维持体能及治疗是有效的。此活性化合物「化学治疗」、「抗肿 瘤」、「癌症治疗」、「细胞凋亡诱发」、「缓解诱发」、「缓解维持」的有效剂 量在治疗上有效用，在单一或多重单位剂量形式中，在治疗疗程期间的一特定时间 段，明显地减轻受试者体内恶性肿瘤或减轻此受试者体内与恶性肿瘤相关的一或多 个症状或情况。在例示性具体实施例中，本发明的化合物在患有癌症相关症状的人 类或其它哺乳类受试者中，对于减轻癌症症状或其它癌症相关情况的治疗方法是有 效的。

细胞病变疾病治疗，包括化学治疗及HIV治疗，本发明的化合物典型包含 式1的巴豆酯化合物的一有效剂量或单位剂量，其可是与一或多个制药上可接受的 载体、赋形剂、载具、乳化剂、稳定剂、防腐剂、缓冲液协同配制以供其它可强化 稳定性、传送、吸收、半衰期、效价、药物动力学、及/或药效学及减少不良的副作 用，或是提供用于制药使用的其它有利条件。式1的巴豆酯化合物或相关或衍生的 化合物的有效剂量(例如，一单位剂量包括TPA的有效浓度或一选取的制药上可接 受的盐类、异构物、对映异构体、溶剂化物、多晶形物及/或TPA的先驱药物的浓 度)将依临床及病患特定因素，让熟悉此技艺之人士决定。用于提供给包括人类的哺 乳类受试者的活性化合物，适当的有效单位剂量，范围可从10至1500微克、20至 1000微克、25至750微克、50至500微克、或是150至500微克。在特定具体实 施例中，式1的巴豆酯化合物或相关或衍生的化合物的细胞病变疾病治疗有效剂量 可从较小的范围，例如，10至25微克、30至50微克、75至100微克、100至250 微克、或是250至500微克的范围内选取。这些或其它有效单位剂量可在一单一剂 量内提供，或是以每天、每周或每月多个剂量的形式提供；举例而言，在一用药疗 程中，包括每天、每周或是每月提供从1至5，或2至3个剂量。在一例示性具体 实施例中，10至30微克、30至50微克、50至100微克、100至250微克、或250 至500微克的剂量是每天提供一、二、三、四或五次。在更详细的具体实施例中， 50至100微克、100至250微克、250至400微克、或400至600微克的剂量是每 天提供一或二次。在一进一步的具体实施例中，50至100微克、100至2500微克、 250至400微克、或400至600微克的剂量是每两天提供。在替代的具体实施例中， 剂量是基于体重计算，并且可提供，例如，每天从大约0.5微克/平方米到大约100 微克/平方米、1微克/平方米到大约75微克/平方米、1微克/平方米到大约50微克/ 平方米、2微克/平方米到大约50微克/平方米、2微克/平方米到大约30微克/平方 米、或是3微克/平方米到大约30微克/平方米的量。

本发明化合物传送剂量、时程及模式包括，式1的巴豆酯化合物的细胞病变 疾病治疗的有效剂量(AIDS治疗、HIV预防、HIV治疗、HIV储体活化、Th1细胞 介质增加、ERK磷酸化诱发、化学疗法、抗肿瘤、癌症治疗、缓解诱发、缓解维持、 细胞凋亡诱发等有效剂量)将会例行地依，例如，体重、年纪、性别、个人情况、细 胞病变疾病及/或相关症状的严重度、是否此供给预防的或治疗的等因素，而在个别 基础上调整，以及在其它已知会影响药物传送、吸收、药物动力学，包括半衰期及 效能的基础进行调整。

用于实时细胞病变疾病治疗的有效剂量或多个剂量治疗疗程(在不同实施例 中，可用于AIDS治疗、HIV治疗、HIV预防、HIV储体活化、或Th1细胞介质增 加、ERK磷酸化诱发、化学疗法、抗肿瘤、癌症治疗、细胞凋亡诱发、缓解诱发、 缓解维持)本发明的配方一般将选用必要且足够有效的最小剂量疗程，以实质地预防 或减轻细胞病变疾病的症状，包括受试者体内的AIDS或肿瘤病变疾病，诸如癌症 及相关伺机疾病，及/或实质地预防或减轻与AIDS相关的一或多个症状，或是诸如 癌症的受试者体内的肿瘤病变疾病。一定剂量及供给疗程常包含在连续几天或甚至 一或多周或是一或多年的一段时间重复调剂疗法。有效的治疗疗程也可一天提供预 防的剂量，或是每天多个剂量为基准持续几天、几周，几个月或甚至几年。

各种试验及模式是统可立即被采用，以决定细胞病变疾病治疗的治疗效果。 举例而言，在HIV或AIDS的治疗效果中，经其它熟习此技艺者已知其它决定效果 的方法中，效果可藉由疾病的病毒量、CD4数量的增加、CD3数量的增加、IL-2及 IFN产生的增加、IL-4及IL-10产生的减少及AIDS症状的减少或消除加以证实。

本发明化合物及方法的效果可透过，例如，HIV抗体、病毒量、CD4的数量 程度、CD8的数量，及CD3的数量的血液测试加以证实。CD4的正常数量程度通 常是介于每微升600与1200之间，或是占淋巴球的32％到68％。具有一少于350 的CD4数量的人们，具有较弱的免疫是统。而具有一少于200的CD4数量的那些 人是被认为是染有AIDS。在一个健康人体内CD8的数量程度一般是介于每微升150 与1000之间。在一个健康人体内CD3的数量程度一般是介于大约每微升885与2270 之间。CD3、CD4及CD8细胞可藉由，例如，流动式细胞仪(flow cytometry)测量。 本发明化合物的有效剂量将增加CD3、CD4及CD8阳性细胞的数量程度达至少 10％、20％、30％、50％，或是更大量的增加，可高达75-90％，或95％或更多。有 效剂量亦将一个人的CD3、CD4及CD8的数量比例移向每一类型醣蛋白的最佳分 类范畴。

人们也可使用一β2微球蛋白(beta2-microglobulin，beta2-M)测试加以评估。 beta2-M是当一个细胞死亡时，被释放进血液的蛋白质。一上升的beta2-M血液程度 可被用于测量AIDS的进展。本发明化合物的有效剂量将使得beta2-M的增量减少 或停止。

效果可进一步藉由血液常规检查(Complete Blood Count，CBC)加以证实。在 血液常规检查(CBC)中采用的测量法包括白血球数量(WBC)、红血细胞总数(RBC)、 红血细胞分布宽度(red cell distribution width)、红血球容积比(hematocrit)、及血红素 (hemoglobin)的数量。在血液常规检查中，特定AIDS的相关症候包括低红血球容积 比、血小板数量锐减及低数量的嗜中性球。本发明化合物的有效剂量将增加血液常 规检查测得的数量达10％、20％、30％、50％，或是更大的增加，高达75％至90％， 或是95％亦或更多。有效剂量亦将使得一个人的血蛋白移向每一类型蛋白质的最佳 状态。

本发明化合物及方法的效果也可藉由，但不限于，HIV或AIDS症状的减少 加以证明，其症状有口腔溃燗、疲劳、皮肤鹅口疮、发烧、没有食欲、痢疾、黏膜 溃疡、吸收不良、血小板减少症、体重减轻、贫血，以及淋巴结肿大。

本发明化合物及方法的效果也可藉由重复或伺机情况的感染性及严重性 加以证明，例如，鸟分枝杆菌复合物、沙氏杆菌病、梅毒、神经是梅毒、结核病(TB)、 杆菌血管瘤病、曲菌病、念珠菌症、球霉菌症、李氏菌病、骨盆发炎症、伯奇氏淋 巴瘤、隐球菌脑膜炎、组织浆菌症、Kaposi氏肉瘤、淋巴瘤、全身的非何杰金式淋 巴瘤、初生CNS淋巴瘤、隐胞子虫病、孢球虫病、微孢子虫、肺胞囊虫肺炎(PCP)、 弓虫症、细胞巨大病毒(CMV)、肝炎、单纯泡疹、带状泡疹、人类乳突状病毒(HPV， 尖形湿疣、子宫颈癌)、传染性软疣、毛样白斑症(oral hairy leukoplakia，OHL)，以及 进行性多部脑白质病(progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)等疾病感染机 会减少。

效果可进一步藉由在感染HIV的受试者体内可测得的HIV量的减少加以证 明；维持一正常的T细胞数量；或是维持正常的p24抗原数量来证明。

肿瘤病变疾病治疗的效果也可藉由，但不限于，数种方法来加以证明，例如， 生活功能状态等级(ECOG Performance Scale)、身体失能指标(Karnofsky Performance Scale)、红血球的显微镜检查、骨髓抽取及切片检查(bone marrow aspiration and biopsy)、细胞遗传分析(cytogenetic analysis)、活组织检查(biopsy)、免疫表型分析 (immunophenotyping)、血液生化检测(blood chemistry studies)、血液常规检查(complete blood count)、淋巴结切片检查(lymph node biopsy)、外围血液抹片(peripheral blood smear)、肿瘤或病变的目视分析、或任何其它熟习此技艺者所知可供评估及/或诊断 恶性及肿瘤期程的方法。

举例而言，本文中用于治疗恶性血液疾病/骨髓障碍的化合物及方法的效果， 可藉由嗜中性白血球数目(absolute neutrophil count，ANC)评估。正常的ANC值是介 于每立方毫米1,500与8,000之间。受到恶性血液疾病/骨髓障碍影响的人常具有低 于每立方毫米1500的ANC，并且甚至会达到低于每立方毫米500的数量程度。本 文中化合物及方法的有效剂量将增加一个人的ANC达10％、20％、30％、50％或更 大的增加，高达75％至90％、或95％，亦或更大。有效剂量可增加ANC数量甚至 高于每立方毫米1500。

本文中用在治疗恶性血液疾病/骨髓障碍的化合物及方法的效果，可进一步 藉由，例如，血小板数量加以评估。血小板数量正常是介于每微升150,000至450,000 个血小板(x 10-6/公升)。受到恶性血液疾病/骨髓障碍影响的人则低于每微升 100,000个的血小板数量。本文中化合物及方法的有效剂量将增加一个人的血小板数 量达10％、20％、30％、50％或更大的增加，高达75％至90％、或95％或更多。有 效剂量可增加血小板数量甚至高于每微升100,000个。

本文中用在治疗恶性血液疾病/骨髓障碍的化合物及方法的效果，可另外藉 由，例如，测量骨髓母细胞(myeloblast)的数量加以评估。骨髓母细胞正常在骨髓中 出现率少于5％，但不应出现在循环的血液中。本文中化合物及方法的有效剂量将 减少骨髓母细胞的数量达10％、20％、30％、50％或更多，高达75-90％或96％或更 大的减少。有效剂量可减少骨髓母细胞至低于5％。

本文中用在治疗恶性血液疾病/骨髓障碍的化合物及方法的效果，可进一步 藉由在骨髓母细胞中Auer氏小体(Auer rod)的检查来评估。本发明化合物的有效剂 量将减少Auer氏小体可见数量达10％、20％、30％、50％或更多，高达75％至90％， 或是96％，或是更大的减少直到Auer氏小体完全消灭。

本发明化合物及方法的效果也可藉由受到肿瘤病变疾病感染的受试者症状 的减少来加以证实，其症状包括，但不限于，贫血、慢性疲劳、过量或容易流血， 例如鼻子、牙龈及皮下流血；容易瘀血，特别是无明显原因淤血；呼吸急促；皮下 血斑症；重复发烧；牙龈肿大；割伤恢复缓慢；骨头及关节不适；重复感染；体重 减轻；疥疮；夜间盗汗；淋巴结红肿；发烧；腹部疼痛及不适；视力干扰；咳嗽； 没有食欲；胸口疼痛；吞咽困难；脸、颈及上肢红肿；频尿，特别是在晚上；排尿 或忍尿困难；尿流微弱或中断；排尿疼痛或烧灼；勃起困难；射精疼痛、尿液中或 精液中有血；下背、臀部或大腿时常疼痛或僵硬；以及虚弱。

对于本文中说明中每一个指出的症状严重情况，受试者将显示10％、20％、 30％、50％或更大的减轻情形，或高达75％至90％、或是96％，或是相较于安慰剂 (placebo)或其它适当的控制组受试者，受试者体内由细胞病变疾病或相关疾病或情 况所引起的细胞病变疾病或相关疾病或相关的病症情况之一或多个症状以上的减少 或减轻。

在本发明的其它实施例中，细胞病变疾病组合治疗(AIDS治疗、HIV预防、 HIV治疗、HIV储体活化、Th1细胞介质增加、ERK磷酸化诱发、细胞凋亡诱发、 化学疗法、抗肿瘤、癌症治疗、缓解诱发、缓解维护)配方及协同方法经采用式1的 有效剂量巴豆酯化合物，以及一或多个辅助或附属的药剂，或式1的巴豆酯化合物 协同地组合，以产生组合性多重活性细胞病变疾病治疗化合物或协同治疗方法。

在此背景情形下，例示性的组合配方及协同治疗方法采用式1的巴豆酯， 连同一或多个辅助抗AIDS药剂，或是连同在选取的组合配方或协调治疗疗程中， 一或多个对于目标(或相关联的)疾病、疾病情况及/或症状的治疗及预防的有用的辅 助治疗药剂。对于本发明大部份组合配方及协同治疗方法，式1的巴豆酯化合物， 或是相关或衍生的化合物被配制或协调地与一或多个辅助或附属的治疗药剂组合加 以配制，以产生组合配方或协同治疗方法，其对于治疗HIV/AIDS及/或受试者体内 伺机或重复感染疾病或其情况的一或多个症状，经由组合方法或协同的方法产生效 果。在此背景情形下，例示性的组合配方及协同治疗方法采用式1的巴豆酯化合物， 连同一或多个从，例如，数种蛋白酶抑制剂中选取的辅助或辅助治疗药剂，蛋白酶 抑制剂包括，但不限于，沙奎那维(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦 (ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、洛匹那韦(darunavir)、安普 那韦(fosamprenavir)、替拉那韦(tipranavir)及安瑞那韦(amprenavir)；核苷酸反转录酶 抑制剂，当中包括但不限于齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、司坦夫定 (stavudine)、拉脉优锭(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、恩曲他宾(emtricitabine)、 泰诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate)、AVX754及阿波卡伟(abacavir)；非核苷酸反 转录酶抑制剂，当中包括但不限于诺伟潘(nevaripine)、地拉韦啶(delavirdine)、卡拉 诺利A(calanolide A)、TMC125及依法韦仑(efavirenz)；组合药物，当中包括但不限 于依法韦仑(efavirenz)/恩曲他滨(emtricitabine)/泰诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate)、拉脉优锭(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)、阿波卡伟(abacavir)/拉脉优锭 (lamivudine)、阿波卡伟(abacavir)/拉脉优锭(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)、恩曲 他滨(emtricitabine)/泰诺福韦(tenoforvir disoproxil fumarate)、磺胺甲基异恶唑 (sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)、及洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦 (ritonavir)；病毒受体抑制剂，当中包括但不限于恩夫韦地(enfuvirtide)、AMD070、 BMS-488043、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、GSK-873，140、PRO 140、PRO 542、 T胜肽(Peptide T)、SCH-D、TNX-355、及UK-427，857；用于伺机感染及其它与AIDS 及HIV相关联的情况的治疗，当中包括但不限于无环鸟苷(acyclovir)、干适能(adefovir dipivoxil)、阿地介白素(aldesleukin)、恩福特B(amphotericin b)、阿奇霉素 (azithromycin)、氢氧磷灰钙(calcium hydroxylapatite)、克拉霉素(clarithromycin)、小红 莓(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、应特卡(entecavir)、核浦汀α(epoetin alfa)、 依托扑沙(etoposide)、氟康唑(fluconazole)、更昔洛韦(ganciclovir)、免疫球蛋白 (immunoglobulins)、干扰素α-2(interferon alfa-2)、异烟肼(isoniazid)、适扑诺 (itraconazole)、去氢甲孕酮(megestrol)、紫杉醇(paclitaxel)、聚乙二醇干扰素α-2 (peginterferon alfa-2)、喷他脒(pentamidine)、聚乳酸(poly-1-lactic acid)、利巴韦林 (ribavirin)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、生长激素(somatropin)、睪固酮 (testosterone)、三甲氧蝶呤(trimetrexate)、及缬更昔洛韦(valganciclovir)；整合酶抑制 剂，当中包括但不限于GS 9137及MK-0518；杀菌剂，当中包括但不限于 BMS-378806、C31G、卡波姆974P(carbopol 974P)、卡拉胶(carrageenan)、纤维素硫 酸酯(cellulose sulfate)、蓝藻菌病毒素-N(cyanovirin-N)、硫酸葡聚醣(dextran sulfate)、 羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、PRO 2000、SPL7013、泰诺福韦(tenofovir)、 UC-781及IL-2。

此外，例示性组合配方及协同治疗方法可另外采用式1的巴豆酯，连同一或 多个辅助抗肿瘤药剂，或是连同一或多个，在选取的组合配方或协同治疗疗程中， 针对一或多个目标(或相关)疾病、情况及/或症状的治疗及预防有用的辅助治疗药剂。 对于本发明大部份组合配方及协同治疗方法，式1的巴豆酯化合物，与相关或衍生 的化合物被配制或协同地与一或多个辅助或附属的治疗药剂组合加以配制，以产生 组合配方或协同治疗方法，其对于治疗肿瘤病变疾病及/或受试者体内重复感染疾病 或情况的一或多个症状，经由组合配方或协同(治疗)方法产生效果。在此背景情形 下，例示性的组合配方及协同治疗方法采用式1的巴豆酯化合物，连同一或多个自， 例如，化学疗法药剂中选取的一或多个辅助或辅助治疗药剂，蛋白酶抑制剂包括， 但不限于，抗炎药剂、小红莓(doxorubicin)、维生素D3、阿糖胞苷(cytarabine)、胞 嘧啶阿拉伯糖核(cytosine arabinoside)、唐霉素(daunorubicin)、环磷酸酰胺 (cyclophosphamide)、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、泛达霉素(idarubicin)、巯基 嘌呤(mercaptopurine)、双羟葱醌(mitoxantrone)、巯基鸟嘌呤(thioguanine)、阿地介白 素(aldesleukin)、门冬酰胺酶(asparaginase)、卡铂(carboplatin)、磷酸依托泊甙(etoposide phosphate)、氟达拉宾(fludarabine)、灭杀除癌锭(methotrexate)、依托泊甙(etoposide)、 地塞米松(dexamethasone)、及三柳胆镁(choline magnesium trisalicylate)。此外，可使 用附属的或是辅助的治疗，例如，但不限于辐射治疗、荷尔蒙疗法及手术。

在本发明的特定具体实施例中提供细胞病变疾病组合治疗(AIDS治疗、HIV 预防、HIV治疗、HIV储体活化、Th1细胞介质增加、ERK磷酸化诱发、细胞死亡 诱发、化学疗法、抗肿瘤、癌症治疗、缓解诱发、缓解维护)配方，其包含巴豆酯及 一或多个具有肿瘤病变疾病治疗活性的附属药剂。在此组合配方中，式1的巴豆酯 及具有细胞病变疾病治疗活性的附属药剂将在细胞病变疾病治疗中的组合配方中以 单独的方式或组合的方式(AIDS治疗、HIV预防、HIV治疗、HIV储体活化、Th1 细胞介质增加、细胞凋亡诱发、ERK磷酸化诱发、化学疗法、抗肿瘤、癌症治疗、 缓解诱发、缓解维护)具有一有效剂量。在例示性具体实施例中，式1的巴豆酯化合 物及一非巴豆酯药剂将分别配制于细胞病变疾病治疗剂量之中(即，在可单独获得受 试者体内一可测得的症状减轻的单一剂量)。在其它实施例中，组合配方亦可包含式 1巴豆酯化合物及非巴豆酯药剂的其中一者或两者于次等治疗性单一剂量，其中组 合配方包含两种药剂产生集合以有效得到细胞病变疾病或情况症状减轻的反应的两 种药剂组合剂量的特色。因此，式1的巴豆酯及非巴豆酯药剂的一或两者可在配方 中配制，或是以次等治疗剂量，以协同供给疗程给药，但是在此配方或方法中以组 合的方式，其可获得受试者体内可测得症状的减少或减轻。举例而言，在一些具体 实施例中，在其它组合中，组合配方可包括来自高活性抗反转录病毒疗法流程 (HAART疗程)的一或多个化合物，连同巴豆酯的组合配方。其它组合配方可包含， 例如，在治疗AIDS伺机感染中具有效果的化合物，以及来自HAART疗程的化合 物的巴豆酯及/或其化合物。在其它具体实施例中，此组合配方亦可包括一或多个额 外的化学疗法药剂。

在实施本发明的协同给药方法，式1的巴豆酯可同时或相继地，与本文中前 述之一或多个补助或附属的药剂，以协同的治疗疗程方式给药。因此，在特定具体 实施例中，化合物是与非巴豆酯药剂或本文中前述的任何其它的辅助或附属的治疗 药剂以如上所述使用的分别配方或组合配方的方式给药(即，包含式1的巴豆酯或相 关的或衍生的化合物，及非巴豆酯治疗药剂两者)。此协同给药方式可以同时或连续 其中任一方法实施，并且会有一或两者(或所有的)活性治疗药剂个别地及/或集合地 发挥其生物活性的一段时间。

在一具体实施例中，此协同治疗方法可，例如，遵循各种高活性抗反转录病 毒疗法疗程(HAART疗程)，或是由各种高活性抗反转录病毒疗法流程(HAART疗程) 衍生而来，并且协同治疗方法包括，但不限于，例如，两种类核苷酸类似物反转录 酶抑制剂加上一或多个蛋白酶抑制剂，或是以具有式1的巴豆酯与非核苷酸类似物 反转录酶抑制剂的组合配方。其它协同治疗方法可包括，例如，巴豆酯及/或用于伺 机感染的治疗剂，连同来自HAART疗程的化合物。所有这些协同治疗方法的区别 的态样为，式1的巴豆酯发挥至少部份活性，此活性产生一较佳的临床反应，连同 辅助或辅助治疗药剂提供的互补AIDS症状减少的反应，或是其它不同临床反应。 往往，具有辅助或辅助治疗药剂的式1巴豆酯化合物的协调给药会在受试者体内产 生优于单独提供式1巴豆酯化合物或辅助或辅助治疗药剂所获得疗效的治疗或预防 结果。此现象包含其直接效果及非直接效果两者。

在例示性具体实施例中，式1的巴豆酯化合物将协调地，以组合或是分开的 配制方式，与一或多种辅助HIV治疗药剂或其它指定或附属的治疗药剂，同时或连 续地协同给药。此指定的或附属的治疗药剂是选自以下物质的例示性蛋白酶抑制剂， 其包含，但不限于：沙奎那维(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、 奈非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、洛匹那韦(darunavir)、安普那韦 (fosamprenavir)、替拉那韦(tipranavir)及安瑞那韦(amprenavir)；核苷酸反转录酶抑制 剂，当中包括但不限于，齐多夫定(zidovudine)、去羟肌苷(didanosine)、司坦夫定 (stavudine)、拉脉优锭(lamivudine)、扎西他滨(zalcitabine)、恩曲他宾(emtricitabine)、 泰诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate)、AVX754及阿波卡伟(abacavir)；非核苷酸反 转录酶抑制剂，当中包括但不限于诺伟潘(nevaripine)、地拉韦啶(delavirdine)、卡拉 诺利A(calanolide A)、TMC125及依法韦仑(efavirenz)；组合药物，当中包括但不限 于，依法韦仑(efavirenz)/恩曲他滨(emtricitabine)/泰诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate)、拉脉优锭(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)、阿波卡伟(abacavir)/拉脉优锭 (lamivudine)、阿波卡伟(abacavir)/拉脉优锭(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)、恩曲 他滨(emtricitabine)/泰诺福韦(tenoforvir disoproxil fumarate)、磺胺甲基异恶唑 (sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)、及洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦 (ritonavir)；病毒受体抑制剂(entry and fusion inhibitor)，当中包括但不限于，恩夫韦 地(enfuvirtide)、AMD070、BMS-488043、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、 GSK-873，140、PRO 140、PRO 542、T胜肽(Peptide T)、SCH-D、TNX-355、及UK-427， 857；用于伺机感染及其它与AIDS及HIV相关联的疾病情况的治疗剂，当中包括 但不限于，无环鸟苷(acyclovir)、干适能(adefovir dipivoxil)、阿地介白素(aldesleukin)、 恩福特B(amphotericin b)、阿奇霉素(azithromycin)、氢氧磷灰钙(calcium hydroxylapatite)、克拉霉素(clarithromycin)、小红莓(doxorubicin)、屈大麻酚 (dronabinol)、应特卡(entecavir)、核浦汀α(epoetin alfa)、依托扑沙(etoposide)、氟康 唑(fluconazole)、更昔洛韦(ganciclovir)、免疫球蛋白(immunoglobulins)、干扰素 α-2(interferon alfa-2)、异烟肼(isoniazid)、适扑诺(itraconazole)、去氢甲孕酮(megestrol)、 紫杉醇(paclitaxel)、聚乙二醇干扰素α-2(peginterferon alfa-2)、喷他脒(pentamidine)、 聚乳酸(poly-1-lactic acid)、利巴韦林(ribavirin)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampin)、 生长激素(somatropin)、睪固酮(testosterone)、三甲氧蝶呤(trimetrexate)、及缬更昔洛 韦(valganciclovir)；整合酶抑制剂，当中包括但不限于GS 9137及MK-0518；杀菌剂， 当中包括但不限于BMS-378806、C31G、卡波姆974P(carbopol 974P)、卡拉胶 (carrageenan)、纤维素硫酸酯(cellulose sulfate)、蓝藻菌病毒素-N(cyanovirin-N)、硫 酸葡聚醣(dextran sulfate)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、PRO 2000、 SPL7013、泰诺福韦(tenofovir)、UC-781及IL-2。

在另一具体实施例中，此协同治疗方法可遵循，例如，各种化学疗程，或是 从各种化学疗程衍生而来。其它协同治疗方法可包括，例如，巴豆酯及/或用于肿瘤 病变疾病的额外症状的治疗方法。所有这些协同治疗方法的区别的态样是，式1的 巴豆酯发挥至少部份活性，此活性产生一较佳的临床反应，连同辅助或辅助治疗药 剂提供的互补肿瘤病变疾病症状减少的反应，或是不同的临床反应。往往，辅助或 辅助治疗药剂与式1巴豆酯化合物的协同给药会在受试者体内产生优于单独提供式 1巴豆酯化合物或辅助或辅助治疗药剂所获得疗效的治疗或预防结果。此现象包含 其直接效果及非直接效果两者。

在例示性具体实施例中，式1的巴豆酯化合物将协同地，以组合或是分开的 配制方式，与一或多种辅助癌症治疗药剂或其它指定的或附属的治疗药剂，同时或 连续给药。此指定的或附属的治疗药剂是，例如，小红莓(doxorubicin)、维生素D3、 阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖核(cytosine arabinoside)、唐霉素(daunorubicin)、 环磷酸酰胺(cyclophosphamide)、吉妥单抗(gemtuzumab ozogamicin)、泛达霉素 (idarubicin)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、双羟葱醌(mitoxantrone)、巯基鸟嘌呤 (thioguanine)、阿地介白素(aldesleukin)、门冬酰胺酶(asparaginase)、卡铂(carboplatin)、 磷酸依托泊甙(etoposide phosphate)、氟达拉宾(fludarabine)、灭杀除癌锭 (methotrexate)、依托泊甙(etoposide)、地塞米松(dexamethasone)、及三柳胆镁(choline magnesium trisalicylate)。

如上所注，在本文中考虑到的发明的各种具体实施例中，细胞病变疾病治疗 方法及配方可采用以各种型式中的任何型式的式1的巴豆酯化合物，其包含受试者 化合物制药上可接受的盐类、溶剂化物、异构物、对映异构体、多晶形物、溶剂化 物、水合物、及/或前体药物的任何一种，或其组合物。在本发明的例示性具体实施 例中，TPA是为了特定目的而在治疗配方及方法中被采用。

本发明制药上的化合物可经任何可达到其所要的治疗或预防目的的方法加 以给药。本发明的化合物给药适合的路径包括，但不限于，习知的传送路径、装置 及方法，其中包括可注射的方法，例如，但不限于，静脉注射、肌肉注射、腹膜内 注射、脊椎内注射、脑脊髓膜内注射、脑室内注射、动脉间注射、皮下注射及鼻内 注射路径。

本发明的化合物可进一步包括，适用于所采用的特定给药方式的制药上可接 受的载体。本发明化合物的剂量形式包括在药学复合的技术领域中所认可的赋形剂 (excipient)，作为如上讨论的剂量单位的药剂。此等赋形剂包括，但不限于，黏结剂 (binders)、填料(fillers)、润滑剂(lubricants)、乳化剂(emulsifiers)、悬浮剂(suspending agents)、甘味剂(sweeteners)、调味剂(flavorings)、防腐剂(preservatives)、缓冲剂 (buffers)、湿润剂(wetting agents)、崩解剂(disintegrants)、起泡剂(effervescent agents) 及其它习知的赋形剂及添加剂。

如果有需要，本发明的化合物可藉由缓慢释放载体给药，例如，亲水且缓慢 释放的聚合物，以一种受控制的释放形式加以给药。在此背景下，例示性的受控制 释放包括，但不限于，具有范围从大约100cps到大约100,000cps黏度的羟丙基甲 基纤(hydroxypropyl methyl cellulose)，或是其它生物可兼容性基质(biocompatible matrices)，例如，不会引起排斥的胆固醇。

本发明一些式1的巴豆酯化合物是设计为用于经注射的给药，例如，以静 脉注射、肌肉注射、皮下注射、或腹膜内注射的方式给药，其中包括，像本发明许 多前述的化合物的水性及非水性无菌可注射溶剂，其可选择性地含有抗氧化剂、缓 冲剂、抑菌剂(bacteriostats)及/或提供与哺乳类受试者血液等张的配方；并且水性及 非水性无菌悬浮液包括悬浮药剂(suspending agents)及/或增稠剂(thickening agents)。 此等配方可在单位剂量或多重剂量容器中出现。本发明额外的化合物及配方可包括， 用于在经注射给药的缓慢释放延长的聚合物。经注射药剂是适合此给药方式的溶液、 分散液(dispersions)或乳液(emulsions)。此主要药剂也可配制于用于在注射给药后缓 慢释放延长的聚合物。制药上可接受的配方及原料典型为无菌，或可立即消毒、生 物惰性(biologically inert)及容易给药。此聚合材料是熟习药学上复合的技艺者所熟知 的。经注射药剂典型包含缓冲剂及防腐剂(preservatives)，以及药学上及生理上可接 受的可注射液体，例如，水、生理食盐水(physiological saline)、均衡盐溶液(balanced salt solution)、水性葡萄糖(aqueous dextrose)、甘油(glycerol)或类似物。一时注射溶液 (extemporaneous injection solution)、乳化剂及悬浮液可由无菌粉末、颗粒及锭剂等前 述种类制备。较佳的单位剂量配方是那些含有，如本文前述的，活性原料的每天剂 量或单位、每天次等剂量(daily sub-dose)，或是其合适比例。

在更详细的具体实施例中，本发明的化合物可包含经囊封的式1巴豆酯化合 物，以用于在微胶囊(microcapsules)、微粒或微球(microspheres)中递送，微胶囊、微 粒或微球是藉由，例如，凝聚技术(coacervation)或是藉由界面聚合(interfacial polymerization)制备，举例而言，分别藉由羟乙基纤维素(hydroxymethylcellulose)或明 胶微胶囊(gelatin-microcapsules)及聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methylmethacylate))微胶 囊；在胶体药物传送是统中(colloidal drug delivery system)(举例而言，脂质体、白蛋 白微球(albumin microsphere)、微乳液、奈米粒子及奈米胶囊)；或巨型乳化液中。

如上所述，在本发明方法及化合物的特定具体实施例中可采用药学上可接受 的盐(pharmaceutically acceptable salt)，例如，上述式1巴豆酯化合物及/或相关或衍 生的、化合物的酸性添加物或碱性盐。药学上可接受的添加盐的例子包括，无机及 有机酸性添加盐。适合的酸性添加盐是自形成无毒盐的酸性物质所形成，例如，氯 化氢(hydrochloride)、溴化氢(hydrobromide)、碘化氢(hydroiodide)、硫酸盐(sulphate)、 硫酸氢(hydrogen sulphate)、硝酸盐(nitrate)、磷酸(phosphate)及磷酸氢盐(hydrogen phosphate salt)。另外药学上可接受的盐包括，但不限于，金属盐，例如，钠盐、钾 盐、铯盐(cesium salt)等；碱土金属，例如，钙盐及镁盐等；有机胺盐(organic amine salt)，例如，三乙胺盐(triethylamine salt)、吡啶盐(pyridine salt)、甲吡啶盐(picoline salt)、 乙醇胺盐(ethanolamine salt)、三羟三乙胺盐(triethanolamine salf)、二环己胺盐 (dicyclohexylamine salt)、N，N-二苄基乙二胺盐(dibenzylethylenediamine salt)等；有机酸 盐(organic acid salt)，例如，醋酸盐(acetate)、柠檬酸盐(citrate)、乳酸盐(lactate)、琥 珀酸盐(succinate)、酒石酸盐(tartrate)、顺丁烯二酸盐(maleate)、反丁烯二酸盐 (fumarate)、杏仁酸盐(mandelate)、醋酸盐(acetate)、二氯乙酸盐(dichloroacetate)、三 氟乙酸盐(trifluoroacetate)、草酸盐(oxalate)及甲盐(formate salt)；磺酸盐(sulfonate)， 例如，甲磺酸盐(methanesulfonate)、苯磺酸盐(benzenesulfonate)及对甲苯磺酸盐 (p-toluenesulfonate salt)；及氨基酸盐，例如，褐藻胶聚醣(arginate)、天门冬酰胺酸盐 (asparginate)、麸胺酸盐(glutamate)、酒石酸盐(tartrate)及葡萄糖酸盐(gluconate salt)。 合适的碱盐是自形成无毒盐的碱加以形成，例如，铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌及 二乙醇胺盐(diethanolamine)。

其它详细具体实施例，本发明的方法及化合物采用式1的巴豆酯前体药物。 前体药物是被认为是在体内释放具有活性的原母药的任何共价键结的载体。在本发 明中有用的前体药物的例子包括，具有羟烷基(hydroxyalkyl)或胺基烷基(aminoalkyl) 取代基的酯类或酰胺，并且此可藉由将如上所述的此等化合物与诸如丁二酸酐 (succinic anhydride)的酸酐(anhydride)起化学反应加以制备。

本文中所揭露的发明也将被理解为包含，含有使用前述化合物的体内代谢产 物的式1巴豆酯(在受试者给药后产生于体内的前驱化合物，或者是直接以代谢产物 本身的形式，两者之一的方式给药)。此产物可藉由，例如，氧化、还原、水解、酰 胺化、酯化等方式产生化合物，但其主要还是由于酵素程序产生。因此，本发明的 方法及化合物采用由程序所产生的化合物(compounds produced by a process)，此程序 包括将式1的巴豆酯化合物与一哺乳类受试者接触一段时间，此段时间长到足以产 生其代谢产物。此等产物典型地藉由以下方式辨识：制备本发明的放射性标志化合 物、将放射性标志化合物以可测得的剂量的方式注射动物，例如，大鼠、小鼠、天 竺鼠(guinea pig)、猴子或人类，以允许足够的时间让新陈代谢发生，并从尿液、血 液或其它生物样本中分离其转化产物(conversion products)。

本文揭示的发明也将被理解为包含用于诊断危险程度、出现率、严重性或治 疗指标的诊断化合物，亦或是管理细胞病变疾病，其中包括，但不限于，肿瘤病变 疾病，包括恶性肿瘤病变疾病，例如，白血病，及哺乳类受试者体内AIDS或其相 关疾病或疾病情况，其中包括将有标志的式1巴豆酯化合物与一有机会或出现一或 多种症状或癌症及/或AIDS的哺乳类受试者接触(标志的方式可为，例如，同位素 标志、荧光标志或其它标志，以允许使用习知方法进行标志化合物的侦测；哺乳类 受试者可为，例如，细胞、组织、器官或个人)，并且接着使用许多种习知分析法 及标志/侦测法的任何一种方法侦测标志化合物的出现、位置、代谢及/或连结状态(例 如，侦测连结至与HIV受体相关的未标志连结配偶体或是恶性细胞生理学/代谢上 的受体)。在例示性具体实施例中，式1巴豆酯化合物是藉由一或多个原子以一具有 不同原子质量或质量数的原子所取代的方式而同位地标志。可并入本案所揭露的化 合物的同位素的例子包括，氢、碳、氮、氧、亚磷、氟及氯的同位素，例如，分别 为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。此标示为同位素 的化合物接着给药于个人或其它受试者，随后侦测，如上所述，依据习知技术，产 生有用的诊断及/或治疗管理数据。

实施例

以下描述的实验，证实巴豆酯及衍生化合物用作可有效减少AIDS症状的 HIV治疗药物的新颖且强效的用法。在例示性的临床试验中，对用于HIV及AIDS 的传统治疗没有反应的人，在采用TPA的治疗则有反应。采用TPA的治疗允许作 为「照顾性的(compassionate)」，并且依据参与的治疗者所言，一些病患的恢复是被 认为是救命的。下面所述的实验额外说明，肿瘤病变疾病的治疗中，巴豆酯及衍生 化合物的有效性。此等及额外的发现进一步在以下的例子中扩张及阐明。

实施例一

在S180细胞所注射的小鼠体内TPA对白血球(WBC)数量及血红素(Hb)数量 的影响：

肉瘤(Sarcoma)180(S180)细胞被注入昆明(Kwen-Ming)小鼠。在第三天，小 鼠腹膜内(i.p.)被给予7天50、100或200微克/公斤/天的TPA。在完成治疗后的第 二天，从接受治疗的小鼠的尾巴中取出血液样本，以用于WBC及Hb分析。治疗 组的WBC数量(7天50、100、或200微克/公斤/天)是分别为每公升16.1±7.4、 18.7±3.0、及20.7±3.4×109；而控制组的WBC数量是每公升13.6±1.8×109。治疗组 的Hb是每公升136±11、149±12及149±10公克，而控制组的Hb是134±15公克/ 公升。结果指出TPA的i.p.注射可依剂量多寡的程度，增加小老鼠体内周边白血球 数量(WBC)，然而在与控制组小老鼠比较之后，以TPA治疗的小老鼠体内的Hb数 量程度并没有受到很大的影响。

实施例二

剂量范围研究

由于TPA会引起的强烈局部刺激反应，TPA是以静脉(i.v.)注射的方式给药 予病患。无菌针筒中的TPA溶剂被注入200毫升的无菌生理食盐水并充份混合而供 i.v.注射。

临床上不同TPA给药剂量的毒性及副作用：

(1)以每周每位病患1毫克的TPA剂量给药方式：

溶剂中一毫克的TPA是与200毫升的无菌生理食盐水充份混合，用于在1 小时内以每分钟16微克的速率完成的静脉注射。TPA供药后一小时，病患开始有 持续30分钟的畏寒，接着发烧(病患的体温达到37.5-39.5℃并持续3-5小时，接着 回复正常)，并伴随轻重不等的出汗。上述症状可藉由给予病患葡萄糖皮质素 (glucocorticoid)加以减轻。在此剂量的TPA造成少部份病患流血，而有几位病患有 短时间呼吸困难的问题，并且在尿液中侦测到Hb。然而，这些副作用是短暂的并且 是可回复的。心、肝、肾及肺的功能皆正常。

(2)以每周每位病患0.5毫克两次的TPA给药方式：(一周两个剂量)

溶剂中0.5毫克的TPA与200毫升的生理食盐水充份混合，用于在1小时内 以每分钟8微克的速率完成的静脉注射。给药后的反应类似于施予1毫克TPA剂量 后的反应，但是程度较1毫克的剂量的程度轻微。病患能较容易地忍受较低的剂量。 偶然的情况下，在病患的尿液中可测得Hb。并未观察到呼吸困难。心、肝、肾及 肺的功能皆正常。

(3)以每周每位病患0.25毫克四次的TPA给药方式：

溶剂中0.25毫克的TPA与200毫升的生理食盐水充份混合，用于在1小时 内以每分钟4微克的速率完成的静脉注射。给药后，也有观察到诸如畏寒及发烧的 症状，但是程度远小于施予较高的剂量。在尿液中并未侦测到Hb，并且没有病患有 呼吸困难的问题。心、肝、肾及肺的功能皆正常。

实施例三

接受TPA治疗的患有HIV病患(HIV+patients)的第一期临床试验

十二位具有症状的病患(五位男性及七位女性)接受TPA治疗，这十二位病 患介于35到52岁之间，所有的人在1995年都经由输血而染有HIV，并且对标准 的HIV治疗皆有抗药性。每一位病患藉由1小时以上的静脉注射(i.v.)依体重调整的 TPA剂量(75μg/sq m)于200毫升的无菌生理食盐水方式给药。此剂量在治疗的第一 到三天，每天给药一次。每位病患接着从第4天到第8天每两天施予此剂量，接着 在依据相同程序的治疗的第二阶段前，休息6个月的时间。

血液样本在第一剂量给药之前，及治疗循环的第4及40天收集。在周围血 液中CD3、CD4及CD8的数量是藉由单株抗体(Becton Dickson Scientific Co.，Franklin Lakes，NJ)及流式细胞计数器(flow cytometer)(B.D.Bioscience，San Diego，CA)加以测 量。

如表格1所示，在CD3、CD4、或CD8数量中没有观察到协同的变化或关 联。

如下面表格2所示，有HIV增加的五位病患在病毒量的改变中有类似的不一致结 果，并且在另外七位当中病毒量没有改变或减少。

尽管病毒及CD3、CD4及CD9的数量之间缺乏关联，当中的十一位病患在 治疗之后显示明显的进步。八位病患已没有症状，并且当中五位已经缓解6到12 个月。另外三位病患具有症状减少。

实施例四

以TPA治疗的HIV阳性病患(HIV+patients)的第二临床试验

对实施例三中的九位病患施予TPA的第二治疗。在这九位病患之中，有七 位在第二次试验的初期并无症状的。有一位有症状的第十位病患(病患2a)先前并未 接受TPA治疗而加入此试验。每位病患以一小时以上的静脉注射方式，用200毫升 的无菌生理食盐水中及依体重调整的TPA(75μg/sq m)剂量给药。每天给予每位病患 此剂量持续十天，接着休息十天的时间，共三个循环，及总共30剂量的TPA。病 患5a、6a及8a在开始TPA治疗的前一个月停止服用抗AIDS药物，并且在第三个 循环结束后一个月再次开始服用上述药物。病患1-4a、7a及9a-10a整个治疗过程持 续服用抗AIDS药物。

血液样本是取样于开始治疗的前三天、完成TPA注入循环后的第一个第10 天，以及最后一次TPA注入之后；并测量CD3、CD4、CD8、WBC、RBC、Hb及 血小板。

如表格3所示，所有病患在第一及第三次以TPA注入之后的CD3增加，同 时最高值发生在第三个循环之后，除了当中两位病患(5a及10a)。CD8及CD4有增 加的趋势。这些结果暗示，藉由TPA治疗免疫是统受到强化。各种结果是从HIV 数量中获得(表格4)。在某些病患中的HIV测量是低于此方法的侦测的限制(低于 200)，然而在其它病患HIV则是增加的。在WBC、RBC、Hb及血小板的测量中有 正常的变化(表格5)。

在先前第一个临床试验中接受TPA治疗的九位病患中，仅一位(9a)在第二临 床试验开始之前出现一些AIDS症状。在第二个试验中，在使用三个循环的TPA治 疗之后，此病患及另一位(2a)从没接受过TPA治疗的病患，经历了AIDS症状消失 的经验，并且两人都变得好到可以回复正常活动。另外八位病患在没有AIDS症状 的情况下开始此次试验，并且在试验结束时也是没有任何症状。所有的病患仍在观 察中。抗AIDS药物的治疗仍持续未中断。

如表格4中所示，在所有病患体内CD3、CD4及CD8的数量皆有增加，同 时CD3数量的增加是最显著且一致的。HIV的病毒量不同。在三位病患中无法测得 (＜200)；在其它六位病患中则是有一点增加，并且有一位有减少。

实施例五

接受TPA治疗的患有HIV病患(HIV+patients)的第三临床试验

六位病患，两位男性及四位女性介于37至52岁之间(病患编号13-18)皆接受 TPA治疗。这些病患当中的四位先前在前两个试验中接受TPA治疗并同时受予抗 HIV药物。另两位病患从没接受过TPA治疗，但是先前已接受抗HIV药物疗程治 疗。所有的治疗在第三个临床试验开始的前三天停止，并且在完成TPA治疗后60 天，再按以前治疗方案恢复抗病毒药物治疗。

试验中的每位病患经由静脉注射200毫升无菌生理食盐水及150微克的 TPA，每天注射1.5到2小时的时间，持续60天，总给药剂量9毫克。在60天的 TPA治疗完成后，这些病患仍再观察60天，即使没有接受进一步的治疗。

在周边血液中CD3、CD4及CD8的数量是在开始治疗前数量化，并且在第 30及60天的时候再次使用流式细胞计数器，并从B.D.Bioscience，San Diego，CA获 得适当的抗体。病毒量按有关HIV测定方法判定。病患的RBC、WBC、血小板及 血红素数量也有测量。

如表格6所示，六位病患的病毒量在试验开始时数量很低或无法测得，并且 在整个临床试验的时间维持低的病毒量，尽管在传统抗反转录病毒疗法中断之后。 除此之外，在停止传统抗反转录病毒治疗6到15天后，并没有病毒数量回升的现象， 如同先前纪录，在每毫升血浆病毒量低于50HIV复制(copies)的病患体内所发生的 情况。(Harrigan et al.，AIDS 13，F59-F62(1999)。CD3、CD4及CD8数量是多变并不 能下任何结论。

*测试时间：

1：在TPA之前2：TPA后30天3：TPA后60天

**所有数据是以百万计

白血球数量(WBC)、红血球数量(RBC)、血红素(Rb)及血小板(PLt)在开始TPA 治疗之前、开始TPA治疗之后15、30、45及60天，以及停止TPA治疗之后30天 测量。如图7所示，大部份的数值是落在正常范围内。

第三个临床试验中的病患没有经历在抗反转录病毒疗法中常见的在停药后病毒 量回升的现象情况。另外，这些病患在这120天的观察及治疗期间也没有AIDS症 状的复发，并且感觉正常且能够处理他们平常生活的活动。

*测试时间：

1：TPA之前2：TPA后15天3：TPA后30天4：TPA后45天

5：TPA后60天6：停止TPA后30天

实施例六

个案研究

在一开始有症状的AIDS病患接受依照实施例III、IV及V疗程的TPA治 疗的治疗结果。参与多个试验的病患在某些情况下是藉由多于一个病患号码加以识 别。所有的病患识别号码对应到表格1-7的病患号码。

病患1及15：H.L.Y.，女性，35岁，三个临床试验皆有参与，在2003年 诊断出AIDS且有这种疾病的明显症状。在第一次试验开始的时候，她常发烧、痢 疾、口腔疾病、没有食欲、体重减轻、失去左眼视力(病毒造成细胞间融合，syncytia formation)及咳嗽(结核病)。病患于2004年开始接受抗病毒药物治疗，司他夫定 (Stavudine，D4T)、拉脉优锭(Lamivudine，3TC)、奈韦拉平(Nevirapine，NVP)及齐多 夫定(Zidovudine，AZT)。尽管藉由抗AIDS药物，她有数量为3的CD4，但无法做 任何身体活动。

在前述实施例三的疗程之后的第一试验期间，她在四个持续2到4小时不同 的偶然情况下，经历38-39℃的体温上升。在藉由TPA治疗后，症状有逐渐改善。 她的食欲变好，并且痢疾、口腔疾病及疲劳消失了，但是她的视力仍然受损。她的 体重些微增加，并回报能再做家事。她持续接受抗病毒治疗。结果显示，症状的改 善与她CD3、CD4、CD8的数量及病毒量间的改变没有任何关联。

H.L.Y.参与前述实施例四中所描述的第二试验。在第二次试验开始的时候， 她没有任何AIDS的症状。在此次后续的TPA治疗期间，她没有经历任何副作用。 在TPA治疗的第一及第三循环之后，她的CD3、CD4及CD8数量，如同她的白血 球数量，增加了。她的HIV病毒量有点高，但是她能够正常行为，并维持没有任何 AIDS症状的情况。

H.L.Y.参与前述实施例五中所描述的第三试验。在第三试验开始的时候，她 的眼睛仍然有问题。在第三试验期间，她在TPA注入的第三和第四天期间经历 38-38.5℃的发烧。在试验期间或60天的观察期期间，没有任何AIDS症状复发。 除了她的视力以外，她仍然是没有任何症状、没有任何异常状态并能够处理日常的 活动。她在60天观察期完成之后，重新开始抗病毒治疗，并且持续接受医疗照护。

病患2：C.X.，女性，49岁，参与第一个临床试验，于2004年诊断诊断出 患有AIDS且有这种疾病的明显症状。她具有轻微的口腔疾病、疲劳、皮肤鹅口疮、 发烧及没有食欲的症状。部份症状是由于疱疹病毒(herpe virus)。她接受AZT、DDI 及NVP治疗，但是药物治疗由于副作用而终止。她在TPA治疗三个月前没有使用 任何药物。她常常住院治疗，并且无法工作。她的CD4数量在治疗前为26。

在依照实施例三疗程的TPA治疗期间，她在三个持续1到2小时不同的偶 然情况下，经历37.5-38℃的体温上升。在TPA的治疗之后，她的口腔疾病、皮肤 鹅口疮及发烧的症状消失了。她的食欲充份的改进，以致于她的体重增加，并且有 足够的精力回复做家事。她维持五个月没有症状，并且在此期间没有接受任何抗 AIDS药物。在症状改进与其CD3、CD4、CD8数量与病毒量之间似乎没有任何关 联。

病患2a M.S.，男性，48岁，仅参与第二个试验，有常发烧、痢疾、体重减 轻、低免疫是统、严重沮丧及无法工作的情况。

在使用依据实施例四疗程的TPA治疗期间，他的体温在五个持续2到4小 时的偶然情况升高至摄氏38.5到39度。

在TPA治疗的第三个循环之后，发烧及痢疾不再是问题。他的CD3、CD4 及CD8数量，如同WBC及HIV数量趋于向上。他身体上及心理上的情况回复到 正常，并且可以工作。

病患3Y.P.，男性，51岁，仅参与第一个试验，于2004年诊断诊断出患有 AIDS且有这种疾病的明显症状。他主要症状为痢疾、疲劳、体重减轻、贫血、在 两腿上的瘀青及只能做简单工作的情况。他接受AZT、DDI及NVP治疗，但是药 物治疗由于贫血的副作用而终止。他在TPA治疗四个月前没有使用任何药物。他的 CD4数量在治疗前为32。

在依照实施例三所述疗程的TPA治疗期间，他在三个持续1到2小时不同 的偶然情况下，经历38-39℃的体温上升。在TPA治疗之后，他的症状有明显进步， 且他能够恢复做粗重的劳务，并且过正常的生活。他在TPA治疗之后有五个月没有 任何症状，并且在此期间没有接受任何抗病毒药物的治疗。结果显示，CD 3、CD4 及CD8数量与症状的改善之间没有任何关联，但是病毒量有些许增加。

病患4：L.W.，男性，34岁，仅参与第一个临床试验，于2004年检测HIV 呈阳性反应，并且有此疾病的明显症状。他的主要症状为痢疾、发烧、体重减轻、 咳嗽(结核病)、右侧颈部淋巴结肿大，而且无法工作。他对治疗的初期反应不好。 3TC、DDI及NVP的抗病毒药物治疗的排程往往不规律，并且在TPA治疗期间停 止。他一开始的CD4数量是173。

在依据实施例三流程的TPA治疗期间，他在五个持续0.5到1小时不同的偶 然情况下，经历38-39℃的体温上升。治疗之后，此偶发的痢疾藉由一抗痢疾药物 受到成功的治疗。食欲的改善造成体重及精力的增加，使他能够回到正常的工作排 程中。淋巴结回到正常大小。他持续接受抗病毒药物的治疗。结果显示，症状的改 善、CD 3、CD 4及CD 8数量等级与病毒量之间没有关联。

病患5及3a：H.S.，女性，37岁，在2004年参与前两个临床试验，检测为 HIV阳性，并且有明显的疾病症状。在第一次试验开始时，他的主要症状为皮肤鹅 口疮、掉发、口腔感染、体重减轻及疲劳。她接受D4T、DDI及NVP治疗，但是 治疗由于肾功能损伤而停止。她一开始具有数量106的CD4数量，仍可处理一般的 劳力工作。

在依据实施例三流程的TPA治疗期间，她在五个持续0.5到1小时不同的偶 然情况下，经历37.5-38℃的体温上升。在TPA治疗之后，没有任何症状的改善。 恢复抗病毒药物的治疗后，先前的副作用没有再次发生，并且一个月后，她的症状 减少了。持续这个治疗，她已回到工作岗位上。症状的改善与CD3、CD4及CD8 数量，或与病毒量之间没有关联。

在第二试验的时候，她没有任何AIDS的症状，并且没有受到实施例四中所 述的治疗过程任何不良的影响。在第二试验中，她的CD3、CD4及CD8数量，如 同她的白血球数量及血小板数量等级，趋于向上。她的HIV数量一开始无法测得， 但是在第三循环的治疗后增加了。她现在可以工作了。

病患6、4a及17：H.S.C.，男性，36岁，三次临床试验皆有参与，于2004 年检测为HIV阳性，并且有清楚但轻微的症状。在第一次试验开始时，他受到晕眩、 头痛、没有食欲及易受上呼吸道感染的影响，但是可以如劳工一般正常工作。他接 受抗病毒药物AZT、DDI及NVP的治疗，但是后来因为不良反应而终止使用。他 一开始的CD4数量等级为232。

在依据实施例三流程的TPA治疗期间，他没有经历体温上升，或是任何其 它的副作用。治疗之后，他的症状维持不变，并且显示一与TPA治疗不相关的减少。 他继续接受抗病毒药物的治疗，并且能够像以前一样工作。结果显示，症状的改善 与CD3、CD4及CD8数量及病毒量之间没有关联。

在第二试验的时候，他没有任何症状，并且他的免疫是统似乎功能正常。在 依照实施例四的第二试验期间，他也没有受到TPA治疗任何副作用的影响。他的 CD3、CD4及CD8数量，如同他的白血球细胞数量，有些许增加。病毒量一开始 无法测得，但是在第三循环的治疗之后增加。然而，他没有任何AIDS的症状，而 且已回到工作岗位上。

在第三个试验一开始，他没有症状。在依照实施例五流程的TPA治疗期间， 他在第32天由于一有裂缝的针头而经历局部的刺激，但是在三天内成功地治疗。他 仍然没有症状，感觉正常，并且能够做粗重的工作。他在60天的观察期间完成后， 仍然接受医疗照护。

病患7、5a及16：H.C.L.，男性，49岁，三个临床试验皆有参与，于2004 年检测为HIV阳性，并具有此疾病清楚的症状。他在第一次试验的时候的主要症状 为体重减轻、皮肤鹅口疮、疲劳、没有食欲及咳嗽(肺结核)，但是能够从事非劳动 工作。他同时接受D4T、DDI、NVP及抗结核的医疗照护。他一开始的CD4数量 为10。

在依据实施例三中所描述疗程的TPA治疗期间，他在两个偶然的情况经历 体温上升至38℃，伴随着轻微的晕眩及头痛。治疗之后，他的症状维持不变，并且 在一个月后恢复抗病毒药物疗程。随着时间过去，他的咳嗽、食欲及精力程度改善 了，并且他能够工作。他持续抗病毒及抗结核药物的治疗。症状的改善与他CD3、 CD4及CD8数量，或是与病毒量之间没有关联。

在第二次临床试验的时候，他没有任何AIDS症状，并且他的免疫是统似乎 功能正常。他在第二次临床试验期间，没有受到任何不良的影响。在治疗之后，他 的CD4数量没有改变，但是他的CD3及CD8数量，如同他的白血球数量，趋于向 上。他的病毒量无法测得。他没有任何AIDS的症状，并且回到工作岗位上。

在第三次临床试验一开始，他没有经历AIDS症状。在根据实施例四所描述 疗程的治疗期间，他在一个偶然的情况下发烧。他仍然没有任何症状，感觉正常， 并且能够做粗重的工作。在完成60天的观察期之后，他重新开始抗病毒药物，并且 仍然接受医疗照护。

病患8、6a及18：Y.X.O.，女性，36岁，三个临床试验皆有参与，于2004 年测试为HIV阳性。她在第一次研究的时候的主要症状为较易受上呼吸道感染。她 接受AZT、DDI及NVP治疗。在研究开始时，她的CD4等级是524，并且可以处 理一般的劳务。

在依据实施例三疗程的TPA治疗期间，她在一个持续4小时的偶然情况下， 经历38.5℃的体温上升。在治疗之后，她感冒的频率降低了，而且没有其它症状。 她持续接受抗病毒药物治疗，并且能够工作。结果显示，症状的改善与她CD 3、 CD 4及CD 8数量或病毒数量之间没有关联。

在第二临床试验的时候，她没有任何AIDS症状，并且她的免疫是统似乎功 能正常。在第二试验期间，根据实施例四的疗程，她的体温在一单一的偶然情况再 度升高到摄氏38.5度两个小时。在治疗之后，她的CD3及CD8数量等级些微增加， 而她的CD4及白血球细胞仍维持不变。她的病毒量无法测得。她在耗费体力的工作 上显得正常，并且能够工作。

在第三次临床试验的时候，她没有任何症状。依照实施例五疗程的治疗所引 起的唯一副作用是在治疗的第二天有两个小时38-39℃的发烧，并且在第36天由于 有裂缝的针头所引起的皮肤刺激，在两天后就无碍了。她仍然没有任何症状，感觉 正常，并且能够做粗重的劳役。她在60天观察期完成后恢复抗病毒药物疗程，并且 继续接受医疗照护。

病患9及7a：C.T.F.，男性，44岁，参与前两次临床试验，于2004年检测为 HIV阳性，并且有此疾病明显的症状。他在第一次试验一开始的时候的症状包括， 持续的痢疾、晕眩、头痛、没有食欲、体重减轻及疲劳。他对AZT、DDI及NVP 治疗有一正面反应，并且血液HIV数量在最低的限制以下。尽管反应为正面的，他 的症状持续，并且他因持续20天的痢疾而入院。他非常沮丧，而且无法做任何工作。

在依据实施例三疗程的TPA治疗期间，他在六个偶然的情况经历持续2到4 小时体温上升至37.5到38℃。在供给TPA期间，有裂缝的针头造成严重的皮肤刺 激，但是治疗成功。在八个TPA治疗之后，轻微的晕眩及头痛持续，但是痢疾的情 况开始减少，并且食欲改善了。一周后，他的痢疾完全消失，并且他有正常的食欲。 他可以回到工作岗位上，并且接受抗病毒药物疗程。结果显示，CD3、CD4及CD8 数量有上升趋势，并且HIV数量无法测得。

在第二次临床试验的时候，他没有任何AIDS症状，并且他的免疫是统似乎 功能正常。他没有任何AIDS症状，并且他的免疫是统似乎功能正常。在依据实施 例四疗程的TPA治疗期间，他没受到任何不良副作用的影响。治疗之后，他的CD3、 CD4及CD8数量些微增加，而他的白血球数量维持不变。他的HIV病毒量仍然无 法测得。他能够做繁重的工作。

病患10及8a：W.F.W.，女性，47岁，参与前两次试验，于2003年检测为 HIV阳性，并且有此疾病的明显症状。她在第一次试验一开始的症状包括体温低、 痢疾、低血小板数量、咳血、血胃移位、晕眩、头痛、没有食欲、体重减轻、疲劳， 以及轻微的皮肤鹅口疮及深度忧郁。她在一个偶然的情况下，因为粪便有血住院两 个月。她非常沮丧，并且无法工作。她对AZT、DDI及NVP治疗没有正面的反应， 并且她的症状也没有受到控制。

在实施例三疗程的TPA治疗期间，她在一个偶然的情况经历持续4小时的 体温上升至38.5℃。在TPA治疗之后，她的晕眩、头痛及痢疾逐渐减少。最后， 她的食欲造成体重增加，并且她的精力也增加了。她的血小板数量从每微升30,000 升至每微升110,000，并且皮肤鹅口疮及痢疾消除。她能够再次工作，并且接受抗病 毒药物的治疗。她偶尔有藉由药物能够获得控制的发烧及痢疾的情况。

六个月后她受轻微头痛及晕眩的影响，并接受第二次TPA治疗。在她第二 次使用TPA治疗期间，她在五个偶然的情况下，经历持续2到4小时的体温上升至 37.5到38℃。在第13次注射TPA的二十小时之后，她的体温达到摄氏40.5度， 并持续发烧几个小时。由此可知，体温的上升与TPA药物疗程无关。

在她的第二次TPA治疗之后，她的症状消失了、食欲改善了，并且体重增 加了，使她能够恢复精力，回到工作岗位并过着正常的生活。她持续一年没有任何 症状，并且在第二次TPA治疗之后的六个月内有几次感冒。结果显示，CD3、CD4 及CD8及HIV病毒量有上升的趋势。

在依据实施例四疗程的第二次临床试验的时候，这位病患持续没有任何 AIDS症状，并且她的免疫是统似乎功能正常。她在治疗期间没有受到任何不良作 用的影响。在治疗之后，她的CD3、CD4及CD8数量，如同她的WBC，些微增加。 她的HIV病毒量些微增加。由于这次试验，她已变得健康并参与劳务工作。

病患11及9a：C.T.L.，女性，40岁，参与前两次试验，于2003年诊断出AIDS， 并且有此疾病明显的症状。在第一次试验的一开始，她有持续的痢疾、低体温、口 腔疾病、严重的皮肤鹅口疮、疥疮、脸上及嘴唇上有紫斑、晕眩、头痛、没有食欲 及疲劳及沮丧。她对AZT、3TC及NVP的治疗反应很差。她的症状无法获得控制， 并且无法工作。她一开始的CD4数量为40。

在她第一次TPA治疗期间，她在四个偶然情况下，经历持续2到4小时的 体温上升至38到39℃。她在两个偶然情况下呼吸急促，每次持续20分钟。

在第六剂TPA之后，她的皮肤鹅口疮开始消失，并且在TPA治疗结束时， 晕眩、头痛、发烧及皮肤鹅口疮获得改善并逐渐消失。她的食欲、身体情况及沮丧 充份改善，因而能够回到工作岗位上。

此病患由于包括轻微皮肤鹅口疮、痢疾及晕眩症状的复发，在18个月后接 受第二次TPA治疗。在这第二治疗期间，她经历三次持续2到4小时的体温上升至 37.5到38℃。没有其它不良反应。在TPA治疗之后，她的症状完全消失，并且身 体状况充份改善，以允许她回到工作岗位。她已经持续一年没有任何症状，并且她 很少感冒。结果显示，CD3、CD 4及CD 8有上升的趋势，但是她的HIV数量没有 改变。

在依据实施例四疗程的第二次临床试验的时候，这位病患出现包括头痛、晕 眩、没有食欲及免疫功能下降的AIDS症状。她在治疗期间没有受到不良作用的影 响。在治疗之后，她的CD3及CD8数量增加，而她的CD4数量没有改变。她的 HIV病毒量些微增加，可是没有观察到其它改变。她的心理及身体情况已大大进步， 并且她有在做繁重的身体工作。

病患12及10a：C.C.L.，女性，39岁，参与前两次试验，于2003年诊断出 AIDS，并且具有此疾病明显的症状。在第一次试验的开始，她持续有低体温、皮肤 鹅口疮、晕眩、头痛、没有食欲、口腔病变、疲劳及深度沮丧。她接受AZT、3TC 及NVP，但结果不好，而且她无法工作。她一开始的CD4数量是84。

此病患在2005年3月到2006年3月期间接受两次TPA治疗。在第一次TPA 治疗期间，她在八个偶然情况下，经历体温升高至38到38.5℃持续2到4小时。 她在一个偶然情况下经历15分钟的呼吸急促，并且由于针头裂缝受到皮肤刺激的影 响。

在第七次注射之后，她的口腔病变消失了。在所有的注射完成后，所有的症 状消失了，并且她的身体情况充份改善而可以回到工作岗位上。

六个月后，此病患由于轻微痢疾及晕眩的复发再次接受TPA治疗。她在六 个与持续2到6小时TPA给药相关联的偶然情况下，经历体温上升至摄氏37.5至 38℃。以第八个注射开始，剂量由大约150微克增加至大约250微克的TPA。没有 不良作用的产生。在TPA医药疗程完成时，她所有的症状都消失了。她的身体状况 恢复到正常，并且她也返回工作并有正常的生活。她一年没有症状，并且很少感冒。 她的CD3、CD4或CD8数量没有改变，但是她的HIV病毒量有增加。

在第二次临床试验的时候，这位病患没有任何AIDS症状，即使她的免疫是 统很弱。她接受依照实施例四疗程的治疗，并且没有受到任何不良作用的影响。在 治疗之后，她的CD3、CD4及CD8有些许增加，并且WBC、RBC及Hb有些许的 增加，而血小板似乎有减少。HIV病毒量些微减少。自从治疗之后，她一直都是健 康的，而且参与繁重的身体工作。

病患13：L.F.L.，女性，53岁，于2004年诊断出AIDS，仅参与第三次临床 试验。她出现轻微的没有食欲及体重减轻的症状。长期的抗病毒药物是有效的，并 且造成她的病毒量减少至少于低于可测得的数量，并且CD3、CD4及CD8数量增 加至很高的程度。她在TPA治疗前没有任何症状，并且没有因供给TPA所引起的 副作用。她仍然没有任何症状，感觉正常，并且能够处理正常活动。她在完成60 天的观察期之后，重新开始抗病毒药物的药物疗程。

病患14：K.S.M.，女性，45岁，于2004年诊断出AIDS，仅参加第三次临床 试验。她有没有食欲及常感冒的轻微症状。她已使用抗病毒药物治疗，但是后来因 为严重的肝脏毒性而停止。她在TPA治疗之前没有任何症状，并且TPA的唯一副 作用是由于第43天针头的裂缝所引起的刺激，这种问题很容易治疗。在整个治疗及 观察期间没有AIDS症状的产生。她感觉正常，并且能够处理她日常的活动。在完 成60天的观察期之后，她完全不参与此试验，也没有重新开始抗病毒医药疗程。

实施例七

藉由TPA对复发/难治(refractory)恶性肿瘤进行治疗

具有组织学上复发/抗药性的恶性血液肿瘤(疾病)/骨髓障碍的病患经接受 TPA组合的治疗，地塞米松(dexamethasone)及三水杨酸胆碱镁(choline magnesium trislicylate)。如下所述，用于在急性骨髓性白血病(Acute Myelogenous Leukemia，AML) 治疗中TPA的治疗用途的比较方法，将被应用至证明TPA用于治疗其它肿瘤病变 情况及恶性肿瘤治疗的用途。其它可采用本发明方法及化合物治疗相关肿瘤病变情 况及恶性病症，其包括各种形式的癌症，其中包括血液和骨头恶性肿瘤及各种类型 的实体瘤(solid tumor)。除了本文中的特定疗程以外，成功的治疗及/或缓解将藉由使 用各种习知癌症侦测及评估方法中的任何一种来进行评估，以针对不同目标肿瘤病 变及恶性情况作出判定-例如，藉由判定实体瘤大小的减小、评估组织癌标位的肿 瘤成长、阶段、转移可能、组织癌症标志的出现/表现程度等。

AML是一种通常需要急迫及密集医疗照护的侵略性疾病。经诊断患有AML 病患的平均年龄是64到68岁，及60岁以上以标准化疗治疗的病患，在当次治愈的 机率＜20％。患有AML的病患在患有前期血液病症之后，或是在引起白血病的化疗 /放射医疗疗程前，具有相似不好的结果，就如同患有与特定不良细胞病变及临床特 征相关疾病的病患。因此，大部份诊断出AML的病患或与其相关病患及/或与疾病 相关特征的病患具有非常不好的预后(prognosis)。对于有复发疾病的病患，没有标准 的非移植医疗疗程经证实具有治愈的能力。对于此些病患，AML常是致命的疾病。 对于AML的医疗疗程，需要新的方法。

采用此本发明的方法及化合物(TPA)是发展为，基于TPA在调节细胞内讯息 路径中的新颖角色，以用于治疗具有AML的病患的药物治疗剂。其具有诱发细胞 株内分化及/或细胞凋亡的能力，及临床资料证实，TPA在治疗肿瘤病变及恶性症状 的效果，其中包括髓样恶性肿瘤(myeloid malignancies)。

因此，TPA的长期临床评估已证实，在AML案例中的至少一些小试验中， 当藉由测量细胞存活率及细胞死亡分析时，TPA含有直接的药物治疗细胞毒作用。 在所有西方墨点法(Western analysis)分析所有初胚培养(primary culture)，在培养一小 时发现TPA大量诱发ERK磷酸化。TPA对初胚AML细胞的细胞毒性作用是与在 24小时的体外(ex vivo)曝露后，随后ERK磷酸存活信号(phosphor-ERK pro-survival signal)的消失相关。此观察与其它藉由，例如，PD98059、U0126及PD 184352的 MEK抑制剂的ERK药理上讯息干扰而使初胚AML细胞存活减少的研究结果相符。 在我们的研究当中，ERK讯息的消失是与ERK磷酸酶的诱发相关联。

蛋白激酶C(protein kinase C)及ERK活化之外，TPA是已知的NF-κB诱发子 (inducer)，其为在AML母细胞及白血病干细胞中时常活化的存活转录因子。我们实 验室最近的实验已证实AML细胞的NF-κB可藉由48小时的地塞米松 (dexamethasone)及三水杨酸胆碱镁(choline magnesium trisalicylate，CMT)体内治疗加 以抑制。此外，我们已证明，地塞米松(dexamethasone)可诱发MKP-1ERK磷酸表 现，并增强初胚AML细胞上的TPA细胞毒性。在此背景下，我们在下面例示性的 具体实施例中已选择使用地塞米松及CMT，作为TPA治疗前24小时及后24小时 的附属药物进行治疗。此些药物治疗能被良好地接受，并且预期会减少治疗的发炎 副作用，并藉由增加ERK磷酸酶表现及抑制NF-κB而加以增强TPA的细胞毒性。 此外，因为地塞米松及CMT能抗发炎，故将被用作附属药物进行治疗，可改善副 作用，并且藉由组成NF-κB的抗细胞凋亡的抑制及诱发降低讯息路径活动的磷酸 酶，加以增强抗白血病活动。

TPA初期阶段的试验一登记35位病患(23位有复发/抗药性(refractory)的 AML患者，2位有另外的髓样恶性肿瘤(CML-blast crisis，myelodysplasia with excess blasts)，3位有霍奇金氏病，3位有非霍奇金氏病淋巴瘤，并且4位有实体瘤)。大部 份的病患具有复发/抗药性的AML疾病。我们的临床结果包括一位接受8次TPA治 疗且5个月以上确定疾病的AML病患。在第二位AML病患中，发现TPA给药后， 可看到在循环母细胞数量一明显的(原来的五分之一)下降。此白血球细胞下降持续4 周，并且病患最后死于霉菌感染。最后，一具有复发及抗药性的霍奇金氏病的病患， 其施予高剂量的化疗并配合自体干细胞医疗，并在TPA给药之后有胸壁肿块的部份 缓解的现象。TPA剂量增加已经完成，在最后一病患群中的3位其中2位接受0.188 毫克/m2在第1-5，8-12天的剂量，经历等级三非血液上剂量限制性毒性(grade III non-hematologic dose limiting toxicities(DLT))，以第1-5天及第8-12天在0.125毫克 /m2/每天建立最大的TPA耐受剂量作为一单剂。

在AML及其它血液恶性肿瘤的情况中，病患被施予TPA的初始剂量，1毫 克/周x3周(第1、8及15天)，以连续/间歇的配合节奏血氧测器(pulse oximetry)给 药6个小时。在TPA治疗初期前24小时，病患连续每六个小时被施予10毫克的地 塞米松，并且每八个小时被施予1500毫克的CMT，直到TPA给药后24小时。在 TPA以初始剂量给药之后，病患有两周的休息时间，之后他们会接受重新评估。具 有一疾病反应，或是藉由TPA初始剂量稳定病情的病患接受高达六个循环28天依 据以下流程的治疗。

在这两周的休息后，病患在TPA给药的30分钟前，病患事先施予 (pre-medicated)泰诺(Tylenol)650毫克及丰乐敏(Benadryl)25-50毫克(依病患的体积大 小及年龄)。他们接着透过中央静脉导管每天接受TPA的静脉注射每周5天连续两 周，之后接着两周的休息时间。TPA是在1小时期间以上，在200毫升的生理食盐 水中配合1毫克TPA的剂量给药。在TPA药物治疗开始前24小时，病患每六个小 时被施予10毫克的地塞米松及每八个小时施予1500毫克的CMT，并且在TPA给 药之后持续24小时。

TPA在血液中的浓度在注射前及注射后，藉由生物活性试验(bioassay)测量， 其为量测有机可抽取的分化活动的生物活性试验。1毫升血液藉由5毫升乙酸乙酯 (ethyl acetate)萃取两次、在50微升的乙醇中再溶解此萃取残留物，并且添加等分的 HL60细胞。在48小时之后，测量附着细胞。

检测也在TPA注射前后取样的血液进行，以判定白血球细胞、血小板及嗜 中性球的数量。这些样本另外针对骨髓胚母细胞(myeloblast)及Auer氏小体的出现 加以检测。这些及连续的实验将进一步说明TPA引发的治疗性细胞毒性及其它作 用，用以抵抗AML中肿瘤病变细胞及其它肿瘤病变及恶性情况。

实施例八

ERK活性调控的测量

在有白血病的病患的体内循环的恶性细胞及在淋巴瘤/实体瘤病患体内周边 血液单核球中测量磷酸化的ERK的量。并从接受依照实施例七疗程治疗的病患体 内，在TPA的给药之前及之后取出血液样本。

在WBC≥1000每微升的白血病病患体内，流式细胞计数器(flow cytometry) 藉由直接共轭荧光物质(BD Biosciences，San Jose，CA)的细胞表面专一抗原及磷酸化 的ERK的专一抗体来处理血液样本。样本是在依据实施例七疗程的初期治疗中第1、 2及11天，TPA给药前及TPA注射后一小时取样，并在之后循环的第1及11天取 样。在绝对白血病母细胞数目(absolute leukemic blast number)大于或等于每微升2500 的白血病病患及其它非白血病病患采血，周边血液样本是在依据实施例七疗程的初 期循环的第1、8及15天注射前、注射后1小时及注射后4小时取样。样本亦藉由 西方墨点法(Western blot analysis)针对磷酸化的ERK及总ERK1/2数量进行分析，以 确认从流式血细胞数量器获得的结果及与临床反应相关连的结果。

前述分析将进一步说明TPA在肿瘤病变及恶性情况治疗中角色，其中包括， 以初胚AML细胞为例，TPA在恶性细胞上的细胞毒性作用，以及TPA所造成的磷 酸化ERK存活信号的相对减少。

实施例九

测量NF-κB的调控

在先前研究中，我们已证明病患在地塞米松(dexamethasone)及TPA的给药之 后，可调节NF-κB的活动。除此之外，地塞米松已显示会诱发MKP-1ERK磷酸酶 表现，并增强TPA细胞毒性。后续的研究经设计以进一步说明NF-κB活性在接受 TPA及地塞米松治疗的病患体内如何治疗性的调控。

藉由酵素连接免疫吸附测定法(ELISA)为基础的分析方法(BD Bioscience， San Jose，USA)在病患体内的周边血液样本测量，依据实施例七TPA治疗的病患注 射前及注射后的NF-κB接合效应。藉由96孔培养的细胞萃取物并藉由化学发光强 度侦测有限的结合NF-κB数量以供数量化NF-κB数量。此外，利用电泳移动测定 法(EMSA)以量测来自绝对白血病母细胞数目大于或等于每微升2500的白血病病患 及其它具有正常白血球细胞数量的非白血病病患周边血液样本中NF-κB结合效应。

前述的研究将进一步说明TPA是NF-κB的诱发者，然而，这些实验证明 AML细胞中NF-κB可藉由使用地塞米松及三柳胆镁加以抑制。

实施例十

白血病基因表现改变的判定

TPA诱发数个能够终止存活ERK路径讯息的双重专一性磷酸脢(dual specificity phosphatases)的RNA数量。一取样自有AML病患接受依据实施例七的 TPA治疗之前及之后的血液样本是用于研究AML讯息传递单元如MAPK特定 DUSPs(MAPK-specific DUSPs)的RNA表现，而采用数量化的实时 RT-PCR(quantitative realtime RT-PCR)及寡核酸生物芯片分析(oligonucleotide microarray analysis)。

尽管前述发明为了清楚及了解本发明的目的藉由举例的方式详细说明， 熟习此技艺之士将清楚知道某些改变及修改可在后面附加请求项的范围内实施，后 面附加的请求项是藉由说明的方式而非限制的方式呈现。在此背景，各种出版文章 及其它参考已为了节省说明被与先前揭露加以引用。这些参考当中的每一项是为了 各种目的，完整地以参考的方式并入本文。然而，应该要注意，本文中所讨论的各 种出版文章仅为了在本发明申请的申请日前揭露的目的而并入本文，并且发明人保 留以先前技术的功效在此揭露之前的权利。