作为CXC－和CC－趋化因子受体配体的异噻唑二氧化物
阅读：908发布：2021-06-16
专利汇可以提供作为CXC－和CC－趋化因子受体配体的异噻唑二氧化物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且所公开者为右式新的化合物及其药学上可接受的盐与 溶剂 合物。D与E为不同基团，其中一个为N，而另一个为CR50。包含取代基A的基团 实施例 ，包括杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基、炔基、烯基、 氨 基烷基、烷基或氨基。包含取代基B的基团实施例，包括芳基和杂芳基。也公开者为一种使用式IA化合物 治疗 趋化因子介导的 疾病 的方法，该疾病例如癌症、血管生成、血管生成性眼部疾病、 肺 病、多发性硬化、类 风 湿性关节炎、骨关节炎、中风与心脏 再灌注 损伤、 疼痛 (例如急性疼痛、急性与慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)。，下面是作为CXC－和CC－趋化因子受体配体的异噻唑二氧化物专利的具体信息内容。
1.一种下式的化合物：
及其药学上可接受的盐，其中：
D和E独立选自：N和CR50，条件是，D和E不相同；
R50选自：H、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R14、 -CF3、-CN、-NO2、-NR13R14、R13及卤代基(例如Cl和Br)；
A选自：
其中所述A基团的环被1至6个取代基取代，所述取代基各自独立选 自：R9基团；
其中上述A基团的一或两个环被1至6个取代基取代，所述取代基 各自独立选自：R9基团；
其中上述A基团的苯环被1至3个取代基取代，取代基各独立选自：R9 基团；和
及
B选自
及
n为0至6；
p为1至5；
X为O、NR18或S；
Z为1至3；
R2选自：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、 -C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂 环基酸性官能基和取代的杂环基酸性官能基；其中有1至6个取代基在 所述取代的杂环基酸性官能基上，各取代基独立选自：R9基团；
各R3和R4独立选自：氢、氰基、卤素、烷氧基、烷基、被1至4个 烷基取代的环烷基，其中各烷基被独立选择；未取代的环烷基、被1 至4个烷基取代的环烷基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、 -C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、 -C(O)NR13OR14、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、
及
其中有1至6个取代基在所述取代的芳基上，且各取代基独立选 自：R9基团；和
其中有1至6个取代基在所述取代的杂芳基上，且各取代基独立选 自：R9基团；或
R3和R4与在苯基B取代基中它们所结合的碳原子结合在一起
形成下式稠合环：
其中Z1或Z2为未取代的或取代的饱和杂环(优选为4至7元杂环)， 所述环Z1或Z2任选含有一个选自以下的另外杂原子：O、S和NR18；其 中有1至3个取代基在所述环Z1或Z2上，且各取代基独立选自：烷基、 芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是，R15不为H、-NHC(O)NR15R16、 -NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基；
各R5和R6为相同或不同的，且独立选自氢、卤素、烷基、烷氧基、 -CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、氰基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂 芳基；
其中有1至6个取代基在所述取代的芳基上，且各取代基独立选 自：R9基团；和
其中有1至6个取代基在所述取代的杂芳基上，且各取代基独立选 自：R9基团；
各R7和R8独立选自：H、未取代的或取代的烷基、未取代的或取 代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、未 取代的或取代的杂芳烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取 代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、链烯基和环烯基；且 其中有一或多个取代基在所述取代的R7和R8基团上，其中各取代基独 立选自：
a)卤素，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基是独立选择的，
j)-Si(芳基)3，其中各烷基是独立选择的，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13是独立选择的，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，及
s)-NR13CO2R14；
(氟烷基为被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；
R8a选自：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
各R9独立选自：
a)-R13，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
o)
p)被一或多个-OH基团取代的烷基，
q)被一或多个-NR13R14基团取代的烷基，及
r)-N(R13)SO2R14；
各R10和R11独立选自R13、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自：氢、-C(O)OR13、未取代的或取代的芳基、未取代的或 取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的环烷基、 未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基烷基和未取代的或 取代的杂芳烷基；其中有1至6个取代基在取代的R12基团上，且各取代 基独立选自：R9基团；
各R13和R14独立选自：H、未取代的或取代的烷基、未取代的或取 代的氰基烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、 未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的或 取代的环烷基、未取代的或取代的氰基环烷基、未取代的或取代的环 烷基烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的氟烷基和未 取代的或取代的杂环烷基烷基(其中″杂环烷基″意指杂环基)；其中有1 至6个取代基在所述取代的R13和R14基团上，且各取代基独立选自：烷 基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷 基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -S(O)tNR15R16、-C(O)R15、卤素、-NHC(O)NR15R16和-SO2R15，条件是， R15不为H；且条件是，对于取代的氰基烷基和取代的氰基环烷基部分 而言，氰基基团所结合的碳原子并未在所述碳原子上还结合选自以下 的取代基：-OH、烷氧基、-N(R40)2、卤素和-NHC(O)NR15R16；或
R13和R14与它们在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中所连接的 氮结合在一起，形成未取代的或取代的饱和杂环，所述环任选含有一 个另外的选自以下的杂原子：O、S和NR18；其中有1至3个取代基 在取代的环化R13和R14基团上，且各取代基独立选自：CN、烷基、 氰基烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷 基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、 -C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是， R15不为H)、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基；且 条件是，氰基基团所结合的碳原子并未在所述碳原子上还结合选自以 下的取代基：羟基、烷氧基、氨基、卤素、-NHC(O)NR15R16和 -NHC(O)OR15；
各R15和R16独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳基；
R17选自：-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和 -C(O)NR19R20；
各R19和R20独立选自：烷基、芳基和杂芳基；
R30选自：烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，条件是，R15不 为H；
各R31独立选自：未取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代 的或取代的杂芳基和未取代的或取代的环烷基；其中有1至6个取代基 在所述取代的R31基团上，且各取代基独立选自：烷基、卤素和-CF3；
各R40独立选自：H、烷基和环烷基；和
t为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中A选自：
(1)未取代的或取代的：
及 且
3.权利要求1的化合物，其中取代基A为：
其中呋喃环为未取代的或被1或2个烷基取代，其中各烷基是独立 选择的，R7选自：-CF3、烷基和环烷基，且R8为H。
4.权利要求1的化合物，其中取代基A为：
其中呋喃环被1或2个烷基取代，所述烷基独立选自甲基、乙基和 异丙基，R7选自：乙基、异丙基和叔-丁基，且R8为H。
5.权利要求1的化合物，其中A选自：
6.权利要求1的化合物，其中A选自：
及
7.权利要求1的化合物，其中取代基A选自：
8.权利要求1的化合物，其中取代基B选自：
及
9.权利要求1的化合物，其中B选自：
10.权利要求1的化合物，其中B选自：
11.权利要求1的化合物，其中B选自：
12.权利要求1的化合物，其中B为
13.权利要求1的化合物，其中B为
其中R2为-OH。
14.权利要求1的化合物，其中B为
R2为-OH，且R13和R14独立选自H和烷基。
15.权利要求1的化合物，其中B为
16.权利要求15的化合物，其中R11为H。
17.权利要求16的化合物，其中R2为-OH。
18.权利要求17的化合物，其中R3为-C(O)NR13R14。
19.权利要求17的化合物，其中R3为-S(O)tNR13R14。
20.权利要求1的化合物，其中B为
其中R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H或甲基，且R13和 R14独立选自：H、烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基、未取代的 杂芳基和取代的杂芳基。
21.权利要求1的化合物，其中B为
其中R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14，R11为H或甲基，且R13和 R14独立选自H、烷基、未取代的环烷基和取代的环烷基。
22.权利要求1的化合物，其中B为
23.权利要求22的化合物，其中R11为H。
24.权利要求23的化合物，其中R2为-OH。
25.权利要求24的化合物，其中R3为-C(O)NR13R14。
26.权利要求24的化合物，其中R3为-S(O)tNR13R14。
27.权利要求1的化合物，其中B为：
其中R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，且R13和R14独立选自： H、烷基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基。
28.权利要求1的化合物，其中B为：
其中R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14，R11为H，且R13和R14独立选自 H和烷基。
29.权利要求1的化合物，其中所述式IA化合物为式IA.1化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
30.权利要求1的化合物，其中所述式IA化合物为式IA.2化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
31.权利要求1的化合物，其中R50为H。
32.权利要求1的化合物，其中R50为-C(O)R13。
33.权利要求1的化合物，其中R50为-C(O)OR13。
34.权利要求1的化合物，其中R50为-C(O)NR13R14。
35.权利要求1的化合物，其中R50为-S(O)2NR13R14。
36.权利要求1的化合物，其中R50为-S(O)2NR13R14。
37.权利要求1的化合物，其中R50为-CF3。
38.权利要求1的化合物，其中R50为-CN。
39.权利要求1的化合物，其中R50为-NO2。
40.权利要求1的化合物，其中R50为-NR13R14。
41.权利要求1的化合物，其中R50为R13。
42.权利要求1的化合物，其中R50为卤代基。
43.权利要求1的化合物，其中：
(1)式IA中的取代A选自：
及
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取代 基取代：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基 和叔-丁基；和R8为H；及R8a如在权利要求1中所定义；
(2)式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、烷基、卤素和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R13和R14独立选自：H和未取代的烷基。
44.权利要求1的化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
及 且
(2)式IA中的取代基B选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、Br、-CH3、乙基和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14独立选自H和甲基。
45.权利要求1的化合物，其中取代基A选自：
而取代基B选自：
46.权利要求1的化合物，其中取代基A选自：
而取代基B选自：
47.一种权利要求1-46中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
48.一种权利要求1-46中任一项的化合物的钠盐。
49.一种权利要求1-46中任一项的化合物的钙盐。
50.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1-6、100-119、 121-124、129-150、152-155、160-181、183-186、191-213、214-217和 222-263的最终化合物，及其药学上可接受的盐。
51.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1、2、6、100、 101、103、104、105、109、110、111、113、114、115、117、118、 119、129、131、132、134、136、141、146、162、163、165、167、 173、177、194、197、198、204、208、225、229、235、255、256的 最终化合物，及其药学上可接受的盐。
52.权利要求1的化合物，所述化合物选自实施例1、2、6、100、 101、104、105、111、115、119、129、132、136、229、235、256 的最终化合物，及其药学上可接受的盐。
53.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例1的最终化合 物，或其药学上可接受的盐。
54.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例2的最终化合 物，或其药学上可接受的盐。
55.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例6的最终化合 物，或其药学上可接受的盐。
56.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例100的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
57.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例104的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
58.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例101的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
59.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例105的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
60.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例111的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
61.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例119的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
62.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例129的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
63.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例132的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
64.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例136的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
65.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例229的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
66.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例235的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
67.权利要求1的化合物，其中所述化合物为实施例256的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
68.权利要求1-67中任一项的化合物，所述化合物为分离的和纯 的形式。
69.一种药用组合物，它包含至少一种权利要求1-68中任一项的 化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
70.一种药用组合物，它包含至少一种权利要求1-68中任一项的 化合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种用于治疗趋化因子介导 的疾病的其它药剂、药物、抗体和/或抑制剂，以及药学上可接受的载 体。
71.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗趋化因子介导的疾病的药物中的用途。
72.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗癌症的药物中的用途。
73.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物与至少一种选自以下的抗癌剂联合用于治 疗癌症：(a)微管影响剂，(b)抗肿瘤剂，(c)抗血管生成剂，或(d)VEGF 受体激酶抑制剂，(e)抗VEGF受体的抗体，(f)干扰素，及g)放射。
74.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物与至少一种选自以下的抗癌剂联合用于治 疗癌症：吉西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、替莫唑胺和长 春新碱。
75.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物与微管影响剂一起同时或顺序用于治疗癌 症。
76.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物与至少一种选自以下的药物一起同时或顺 序用于治疗癌症：(1)抗肿瘤剂，(2)微管影响剂，及(3)抗血管生成剂。
77.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于抑制血管生成的药物中的用途。
78.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗血管生成性眼部疾病的药物中的用途。
79.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于治疗选自以下的疾病或病症：疼痛、 急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、 COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡 性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血病、中毒性 休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球性肾 炎、血栓形成、阿尔滋海默氏病、移植物抗宿主反应、同种移植物排 斥、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延迟型过敏性反应、动脉粥样硬化、 大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、 骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡 波济氏肉瘤相关病毒、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒病、 多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、 脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑部伤害、CNS肿瘤、蜘蛛膜下出血、手 术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶引起的关节炎、急性胰腺炎、 慢性胰腺炎、急性酒精中毒性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、 血管生成性眼部疾病、眼炎、早产的视网膜病、糖尿病性视网膜病、 具有优先潮湿型的黄斑变性、角膜新血管生成、多肌炎、脉管炎、粉 刺、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹腔疾病、食管炎、舌炎、气道阻塞、 气道高反应性、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性 支气管炎、肺性心脏病、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀、 血氧过少、氧过多引起的炎症、缺氧、手术肺脏体积减少、肺纤维变 性、肺高血压、右心室肥大、与连续移动性腹膜渗析有关的腹膜炎 (CAPD)、粒细胞艾利希氏病、肉状瘤病、小气道疾病、换气-灌注失调、 哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、灼伤治疗、牙周炎、癌症、 移植物再灌注损伤、早期移植排斥、气道过敏症、过敏性接触性皮炎、 过敏性鼻炎、斑形脱发、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫 性耳聋、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经 病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减 少症、大泡型类天疱疮、慢性同种移植脉管病、慢性炎性脱髓鞘多神 经病、肝硬化、肺性心脏病、冷沉球蛋白血症、皮肌炎、糖尿病、药 物引起的自身免疫、后天大泡性表皮松懈、子宫内膜异位、纤维变性 疾病、胃炎、Goodpasture氏综合征、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre 疾病、桥本氏甲状腺炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综 合征与血液学病症、赘垂物、自发性血小板紫癜、间质性膀胱炎、幼 年关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞症、扁平苔藓、金属引起的自身免 疫、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎、肌炎、神经病、肾 炎综合征、视神经炎、胰腺炎、阵发性夜间血球蛋白尿症、天疱疮、 多肌痛、感染后自身免疫、原发性胆硬化、反应性关节炎、关节僵硬 脊椎炎、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、巩膜炎、硬皮 病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现、聚硅氧烷植入物有关的自 身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼疮、血小板减少症、 横贯性脊髓炎、管状组织间质性肾炎、葡萄膜炎、脉管炎综合征和白 斑病。
80.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物与至少一种用于治疗趋化因子介导的疾病 的其它药物一起用于治疗趋化因子介导的疾病。
81.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的其它药物：
a)改善疾病的抗风湿药物；
b)非甾体抗炎药；
c)COX-2选择性抑制剂；
d)COX-1抑制剂；
e)免疫抑制剂；
f)类固醇；
g)生物响应改变剂；及
h)其它用于治疗趋化因子介导的疾病的抗炎药或治疗剂；
一起治疗趋化因子介导的疾病。
82.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的化合物联合以 治疗肺病：糖皮质激素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、 蝇蕈碱M1拮抗剂、蝇蕈碱M3拮抗剂、蝇蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、 LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、 PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷 脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷 A2激动剂、NK1与NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、感受伤害素激动剂、 祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗 体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL-10、粘连分子抑制剂及生长激素。
83.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的化合物联合以 治疗多发性硬化：格拉默乙酸盐、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、 米托蒽醌、趋化因子抑制剂及CB2-选择剂。
84.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的化合物联合以 治疗多发性硬化：氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、 β-methasone、β-干扰素、格拉默乙酸盐及泼尼松。
85.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
86.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的化合物联合治 疗类风湿性关节炎：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂、类固 醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、 趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂及适用于治疗类风湿性关节炎的 其它种类化合物。
87.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的化合物联合治 疗中风和心脏再灌注损伤：溶解血栓剂、抗血小板剂、拮抗剂、抗凝 血剂及适用于治疗类风湿性关节炎的其它化合物。
88.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的化合物联合治 疗中风和心脏再灌注损伤：替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、 eftiifbatide及肝素。
89.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的化合物联合治 疗牛皮癣：免疫抑制剂、类固醇及抗-TNF-α化合物。
90.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗COPD的药物中的用途。
91.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗疼痛的药物中的用途。
92.权利要求91的用途，其中所述疼痛与下列疾病有关：感觉异 常、关节僵硬脊椎炎、阑尾炎、自身免疫性疾病、细菌感染、贝切特 氏综合征、粉碎性骨折、支气管炎、灼伤、粘液囊炎、癌症包括转移 性癌症、念珠菌病、心血管疾病、casualgia、化学损伤、分娩、慢性 局限性神经病、克罗恩氏病、结肠直肠癌、结缔组织伤害、结膜炎、 COPD、降低的颅内压、牙科手术、皮炎、糖尿病、糖尿病性神经病、 感觉迟钝、月经困难、湿疹、肺气肿、发热、纤维肌痛、胃溃疡、胃 炎、巨细胞动脉炎、齿龈炎、痛风、痛风性关节炎、头痛、腰部刺伤 所致头痛、包括偏头痛的头痛、单纯疱疹病毒感染、HIV、何杰金氏 病、痛觉过敏、过敏症、炎性肠疾病、增加的颅内压、刺激性肠综合 征、局部缺血、幼年关节炎、肾结石、腰部椎骨脱位，下背、上背及 腰与骶骨疾病、腰部脊椎关节病、月经痛性痉挛、偏头痛、轻微损伤、 多发性硬化、重症肌无力、心肌炎、肌肉劳损、肌肉骨骼疾病、心肌 缺血、肾炎综合征、神经根部撕除、神经炎、营养不足、眼部与角膜 疾病、眼睛畏光、眼部疾病、骨关节炎、耳手术、外耳炎、中耳炎、 节结性动脉外膜炎、末梢神经病、幻想肢疼痛、多肌炎、疱疹后神经 痛、手术后/外科恢复、胸廓切开术后、牛皮癣性关节炎、肺纤维变性、 肺水肿、神经根病、反应性关节炎、反射交感性营养障碍、视网膜炎、 视网膜病、风湿热、类风湿性关节炎、肉状瘤病、坐骨神经痛、硬皮 病、镰状细胞贫血、窦房结头痛、窦炎、脊髓损伤、脊椎关节病、扭 伤、中风、游泳者耳朵、腱炎、紧张性头痛、丘脑综合征、血栓形成、 甲状腺炎、毒素、创伤性损伤、三叉神经痛、溃疡性结肠炎、泌尿生 殖器疾病、葡萄膜炎、阴道炎、血管疾病、脉管炎、病毒感染和/或伤 口愈合。
93.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种选自以下的药物联合治疗 疼痛：NSAID、COXIB抑制剂、抗抑郁剂及抗惊厥剂。
94.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种NSAID联合，以治疗疼痛。
95.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种COXIB抑制剂联合，以治 疗疼痛。
96.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种抗抑郁剂联合，以治疗疼 痛。
97.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药 物制备中的用途，所述药物用于与至少一种抗惊厥剂联合，以治疗疼 痛。
98.权利要求94的用途，其中所述NSAID选自吡罗昔康、酮洛芬、 萘普生、吲哚美辛及布洛芬。
99.权利要求95的用途，其中所述COXIB抑制剂选自：罗非考昔 与塞来考昔。
100.权利要求96的方法，其中所述抗抑郁剂选自：阿米替林和去 甲替林。
101.权利要求97的方法，其中所述抗惊厥剂选自：加巴喷丁、卡 马西平、普加巴林及拉莫三嗪。
102.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗急性疼痛的药物中的用途。
103.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗急性炎性疼痛的药物中的用途。
104.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗慢性炎性疼痛的药物中的用途。
105.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗神经病原性疼痛的药物中的用途。
106.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗关节炎的药物中的用途。
107.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
108.权利要求79的用途，其中所述
(a)同种移植物排斥选自急性同种移植物排斥和慢性同种移植 物排斥，
(b)早期移植排斥为急性同种移植物排斥，
(c)自身免疫性耳聋为耳性眩晕病，
(d)心肌炎为病毒性心肌炎，
(e)神经病选自IgA神经病、膜质神经病及自发性神经病，
(f)自身免疫性疾病为贫血，
(g)脉管炎综合征选自巨细胞动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉 芽肿病，及
(h)疼痛选自急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病 性疼痛。
109.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自以下的CXCR1和/或 CXCR2介导的疾病或病症：疼痛、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关 节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节 炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素 性休克、革兰氏阴性败血病、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌 注损伤、肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔滋海默氏病、 移植物抗宿主反应、同种移植物排斥、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、 延迟型过敏性反应、动脉粥样硬化、大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、 多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病毒、 疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤相关病毒、脑膜炎、囊性 纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒病、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭 伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑部 伤害、CNS肿瘤、蜘蛛膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏症、 结晶引起的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精中毒性肝炎、 坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管生成性眼部疾病、眼炎、早产的 视网膜病、糖尿病性视网膜病、具有优先潮湿型的黄斑变性、角膜新 血管生成、多肌炎、脉管炎、粉刺、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹腔疾 病、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应性、支气管扩张、细支气 管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺性心脏病、呼吸困难、 肺气肿、血碳酸过多、高气胀、血氧过少、氧过多引起的炎症、缺氧、 手术肺脏体积减少、肺纤维变性、肺高血压、右心室肥大、与连续移 动性腹膜渗析有关的腹膜炎(CAPD)、粒细胞艾利希氏病、肉状瘤病、 小气道疾病、换气-灌注失调、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、 灼伤治疗、牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、早期移植排斥。
110.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 药物制备中的用途，所述药物用于治疗选自以下的CCR7介导的疾病或 病症：疼痛、急性炎症、慢性炎症、急性同种移植物排斥、急性呼吸 窘迫综合征、成人呼吸道疾病、气道过敏症、过敏性接触性皮炎、过 敏性鼻炎、斑形脱发、阿尔滋海默氏病、血管生成性眼部疾病、抗磷 脂综合征、再生障碍性贫血、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自 身免疫性耳聋、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫 性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血 小板减少症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎综合征、大泡型类天疱 疮、灼伤治疗、癌症、大脑缺血、心脏缺血、慢性同种移植物排斥、 慢性同种移植脉管病、慢性支气管炎、慢性炎性脱髓鞘多神经病、慢 性窦炎、肝硬化、CNS脉管炎、COPD、肺性心脏病、克罗恩氏病、冷 沉球蛋白血症、晶体所引起的关节炎、延迟型过敏症反应、皮肌炎、 糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物引起的自身免疫、呼吸困难、肺气 肿、后天大泡性表皮松懈、子宫内膜异位、纤维变性疾病、胃炎、肾 小球性肾炎、Goodpasture氏综合征、移植物抗宿主疾病、突眼性甲状 腺肿、Gullain-Barre疾病、桥本氏甲状腺炎、肝炎有关的自身免疫、 HIV-相关自身免疫综合征与血液学病症、氧过多引起的炎症、血碳酸 过多、高气胀、赘垂物、缺氧、自发性血小板紫癜、炎性肠疾病、间 质性膀胱炎、间质性肺炎、幼年关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞症、 扁平苔藓、金属引起的自身免疫、多发性硬化、重症肌无力、脊髓发 育不良综合征、心肌炎包括病毒性心肌炎、肌炎、神经病、肾炎综合 征、眼炎、视神经炎、骨关节炎、胰腺炎、阵发性夜间血球蛋白尿症、 天疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后自身免疫、肺纤维变性、原发性胆 硬化、牛皮癣、瘙痒病、类风湿性关节炎、反应性关节炎、关节僵硬 脊椎炎、牛皮癣性关节炎、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、再灌注损 伤、再狭窄、肉状瘤病、巩膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性 血液学表现、聚硅氧烷植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综 合征、系统性红斑狼疮、血小板减少症、血栓形成、横贯性脊髓炎、 管状组织间质性肾炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎与脉管炎综 合征和白斑病。
111.权利要求109的方法，其中所述：
(a)同种移植物排斥选自急性同种移植物排斥和慢性同种移植 物排斥，
(b)早期移植排斥为急性同种移植物排斥，
(c)自身免疫性耳聋为耳性眩晕病，
(d)心肌炎为病毒性心肌炎，
(e)神经病选自IgA神经病、膜质神经病及自发性神经病，
(f)自身免疫性疾病为贫血，
(g)脉管炎综合征选自巨细胞动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉 芽肿病，及
(h)疼痛选自急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经 病性疼痛。
112.权利要求110的方法，其中所述
(a)同种移植物排斥选自急性同种移植物排斥和慢性同种移植 物排斥，
(b)早期移植排斥为急性同种移植物排斥，
(c)自身免疫性耳聋为耳性眩晕病，
(d)心肌炎为病毒性心肌炎，
(e)神经病选自IgA神经病、膜质神经病及自发性神经病，
(f)自身免疫性疾病为贫血，
(g)脉管炎综合征选自巨细胞动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉 芽肿病，及
(h)疼痛选自急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经 病性疼痛。
113.权利要求1-68中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗的药物中的用途。
发明领域
本发明涉及新的取代的异噻唑二氧化物化合物，含有所述化合 物的药用组合物，及所述化合物与制剂在治疗CXC和CC-趋化因子介 导的疾病中的用途。
发明背景
趋化因子为趋化性细胞因子，其被很多种细胞释出以吸引巨噬 细胞、T-细胞、嗜酸性细胞、嗜碱细胞、中性白细胞及内皮细胞至炎 症与肿瘤生长部位。有两种主要类型的趋化因子，CXC-趋化因子和 CC-趋化因子。此种分类依最初两个半胱氨酸是被单一氨基酸分隔 (CXC-趋化因子)或者为相邻的(CC-趋化因子)而定。CXC-趋化因子包 括但不限于白介素-8(IL-8)、中性白细胞-活化蛋白质-1(NAP-1)、中 性白细胞-活化蛋白质-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、 GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括但不限于RANTES、 MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白质-1(MCP-1)、MCP-2、MCP- 3、CCL19、CCL21及eotaxin。已知趋化因子家族的个别成员系被至 少一种趋化因子受体结合，其中CXC-趋化因子通常被受体的CXCR 型的成员结合，而CC-趋化因子被受体的CCR型的成员结合。例如， IL-8被CXCR-1与CXCR-2受体结合。
由于CXC-趋化因子促进中性白细胞的蓄积与活化作用，这些趋 化因子与广范围的急性与慢性炎性病症有关联，包括牛皮癣和类类 风湿性关节炎。Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit. Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617 (1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev. Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78的ELRCXC 趋化因子(Strieter等，1995JBC270第27348-57页)也与肿瘤血管生成(新 血管生长)的诱发有关。相信所有这些趋化因子均通过结合至7跨膜G- 蛋白质偶合的受体CXCR2(也称为IL-8RB)发挥其作用，而IL-8也结 合CXCR1(也称为IL-8RA)。因此，其血管生成活性是由于其结合并 活化CXCR2所致，且可能是CXCR1对IL-8，在周围血管中的血管内 皮细胞(ECs)的表面上表达。
许多不同类型的肿瘤已表明会产生ELRCXC趋化因子，且其生 产已与较强的表型(Inoue等，2000Clin Cancer Res 6第2104-2119页)和 不良预后(Yoneda等，1998J Nat Cancer Inst 90第447-454页)有关。趋 化因子为有效趋化性因子，且ELRCXC趋化因子已被证实会引起EC 趋化性。因此，这些趋化因子可能引起内皮细胞趋向其在肿瘤中的 生产部位的趋化性。这在通过肿瘤诱发血管生成上可能是一个重要 步骤。CXCR2的抑制剂或CXCR2与CXCR1的双重抑制剂，将抑制 ELRCXC趋化因子的血管生成活性，因此阻断肿瘤的生长。这种抗肿 瘤活性已由对IL-8(Arenberg等，1996J Clin Invest 97第2792-2802 页)、ENA-78(Arenberg等，1998J Clin Invest 102第465-72页)和GROα (Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 200067第53-62页)的抗体所证 实。
许多肿瘤细胞也表明会表达CXCR2，因此肿瘤细胞在其分泌 ELRCXC趋化因子时，也可刺激其自身的生长。因此，伴随着降低血 管生成，CXCR2的抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-趋化因子受体代表开发新的抗炎药与抗肿瘤剂的有 希望的目标。
仍然需要能够调节CXC-趋化因子受体活性的化合物。例如，IL- 8受体结合抑制剂的化合物将对与增加IL-8生产(其系负责中性白细胞 与T-细胞亚群进入炎症部位与生长肿瘤内的趋化性)有关的疾病有 益。
发明简述
本发明系提供新的式IA化合物：
及其药学上可接受的盐(例如钠或钙)，其中A、B、D和E在下文中定 义。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗趋化因子介导 的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通 常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗CXCR1和/或 CXCR2介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者有效量 的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗CCR7介导的疾 病或病症的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常 为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物 或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗卡波济氏肉 瘤、黑色素瘤、胃癌及非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患 者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的 盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗黑色素瘤、胃 癌及非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一 种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐以及至少一种抗癌剂，所述抗癌剂选自： (a)微管影响剂，(b)抗肿瘤剂，(c)抗血管生成剂，或(d)VEGF受体激 酶抑制剂，(e)抗VEGF受体的抗体，(f)干扰素，及g)辐射。式IA化合 物可与抗癌剂同时或顺序投药。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括联合给予所述患者至少一种(通常为1种)式IA化合物或其 药学上可接受的盐以及至少一种(通常为1种)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤 剂选自：吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺 (Cytoxan)、替莫唑胺及长春新碱。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括同时或顺序给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种) 式IA化合物或其药学上可接受的盐和微管影响剂例如紫杉醇。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括同时或顺序给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(通常 为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐和(b)至少一种(通常为1种) 选自以下的药物：(1)抗肿瘤剂，(2)微管影响剂，及(3)抗血管生成剂。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中抑制血管生成的方 法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗血管生成性眼 部疾病(例如眼炎、早产的视网膜病、糖尿病性视网膜病、具有优先 潮湿型(wet type preferred)与角膜新血管生成作用的黄斑变性)的方 法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗趋化因子介导 的(例如CXCR1和/或CXCR2或CCR7)疾病或病症的方法，所述疾病或 病症系选自：疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及 神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、 特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠疾病、 克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏 阴性败血病、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再 灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔滋海默氏病、移植物抗 宿主反应(即移植物抗宿主疾病)、同种移植物排斥(例如急性同种移 植物排斥与慢性同种移植物排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延 迟型过敏性反应、动脉粥样硬化、大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、 多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病 毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤相关病毒(即卡波济 氏肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒病、多器官机 能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、 CNS脉管炎、创伤性脑部伤害、CNS肿瘤、蜘蛛膜下出血、手术后创 伤、间质性肺炎、过敏症、结晶引起的关节炎、急性胰腺炎、慢性 胰腺炎、急性酒精中毒性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血 管生成性眼部疾病、眼炎、早产的视网膜病、糖尿病性视网膜病、 具有优先潮湿型的黄斑变性、角膜新血管生成、多肌炎、脉管炎、 粉刺、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹腔疾病、食管炎、舌炎、气道阻 塞、气道高反应性(即气道过敏症)、支气管扩张、细支气管炎、闭塞 性细支气管炎(即闭塞性细支气管炎综合征)、慢性支气管炎、肺性心 脏病(cor pulmonae)、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀 (hyperinflation)、血氧过少、氧过多引起的炎症、缺氧、手术肺脏体 积减少(surgical lung volume reduction)、肺纤维变性、肺高血压、右 心室肥大、与连续移动性腹膜渗析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)有关的腹膜炎、粒细胞艾利希氏病(ehrlichiosis)、肉状 瘤病、小气道疾病、换气-灌注失调、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝 病、狼疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、牙周炎、癌症、移植物再灌注 损伤、早期移植排斥(例如急性同种移植物排斥)、气道过敏症、过敏 性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、抗磷脂综合征、再生障碍 性贫血、自身免疫性耳聋(包括例如耳性眩晕病)、自身免疫性溶血综 合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、 自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、大泡型类天疱疮、 慢性同种移植脉管病、慢性炎性脱髓鞘多神经病、肝硬化、肺性心 脏病、冷沉球蛋白血症、皮肌炎、糖尿病、药物引起的自身免疫、 后天大泡性表皮松懈、子宫内膜异位、纤维变性疾病、胃炎、 Goodpasture氏综合征、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre疾病、桥本氏 甲状腺炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综合征与血液 学病症、赘垂物(hypophytis)、自发性血小板紫癜、间质性膀胱炎、 幼年关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞症(histiocytitis)、扁平苔藓、金 属引起的自身免疫、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎(包 括病毒性心肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜质神经病 及自发性神经病)、肾炎综合征、视神经炎、胰腺炎、阵发性夜间血 球蛋白尿症(hemoglobulinemia)、天疱疮、多肌痛、感染后自身免疫、 原发性胆硬化、反应性关节炎、关节僵硬脊椎炎(ankylosing spondylitis)、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、巩膜炎、 硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如贫血)、聚硅氧烷 植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼 疮、血小板减少症、横贯性脊髓炎、管状组织间质性肾炎 (tubulointerstitial nephritis)、葡萄膜炎、脉管炎综合征(例如巨细胞动 脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉芽肿病)和白斑病(Vitiligo)，该方法 包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药 学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗CXCR1和/或 CXCR2介导的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自：疼痛(例如 急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)、急性炎 症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、 成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠 炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血病、中毒性休克 综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、 血栓形成、阿尔滋海默氏病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主疾 病)、同种移植物排斥(例如急性同种移植物排斥与慢性同种移植物排 斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延迟型过敏症反应、动脉粥样硬 化、大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管 生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、 卡波济氏肉瘤相关病毒(即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维变性、 早产、咳嗽、瘙痒病、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、 牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑部伤害、CNS 肿瘤、蜘蛛膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶引 起的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精中毒性肝炎、坏 死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管生成性眼部疾病、眼炎、早产的 视网膜病、糖尿病性视网膜病、具有优先潮湿型的黄斑变性、角膜 新血管生成、多肌炎、脉管炎、粉刺、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹 腔疾病、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应性(即气道过敏症)、 支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺 性心脏病、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀、血氧过少、 氧过多引起的炎症、缺氧、手术肺脏体积减少、肺纤维变性、肺高 血压、右心室肥大、与连续移动性腹膜渗析(CAPD)有关的腹膜炎、 粒细胞艾利希氏病、肉状瘤病、小气道疾病、换气-灌注失调、哮鸣、 感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、牙周炎、 癌症、移植物再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性同种移植物排斥)， 该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物 或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗CCR7介导的疾 病或病症的方法，所述疾病或病症系选自：疼痛(例如急性疼痛、急 性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、 急性同种移植物排斥、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸道疾病、气 道过敏症、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、阿尔滋海 默氏病、血管生成性眼部疾病、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、 哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性耳聋(包括例如耳性 眩晕病)、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神 经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小 板减少症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎综合征、大泡型类天疱 疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、癌症、大脑缺血、心脏缺血、慢性同 种移植物排斥、慢性同种移植脉管病、慢性支气管炎、慢性炎性脱 髓鞘多神经病、慢性窦炎、肝硬化、CNS脉管炎、COPD、肺性心脏 病、克罗恩氏病、冷沉球蛋白血症、晶体所引起的关节炎、延迟型 过敏症反应、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物引起的自 身免疫、呼吸困难、肺气肿、后天大泡性表皮松懈、子宫内膜异位、 纤维变性疾病、胃炎、肾小球性肾炎、Goodpasture氏综合征、移植 物抗宿主疾病、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre疾病、桥本氏甲状腺 炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综合征与血液学病症、 氧过多引起的炎症、血碳酸过多、高气胀、赘垂物、缺氧、自发性 血小板紫癜、炎性肠疾病、间质性膀胱炎、间质性肺炎、幼年关节 炎、朗格罕氏细胞组织细胞症、扁平苔藓、金属引起的自身免疫、 多发性硬化、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎(包括病毒 性心肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜质神经病及自发 性神经病)、肾炎综合征、眼炎、视神经炎、骨关节炎、胰腺炎、阵 发性夜间血球蛋白尿症、天疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后自身免 疫、肺纤维变性、原发性胆硬化、牛皮癣、瘙痒病、类风湿性关节 炎、反应性关节炎、关节僵硬脊椎炎、牛皮癣性关节炎、雷诺氏现 象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、再狭窄、肉状瘤病、巩膜炎、 硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如贫血)、聚硅氧烷 植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼 疮、血小板减少症、血栓形成、横贯性脊髓炎、管状组织间质性肾 炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎与脉管炎综合征(例如巨细胞 动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉芽肿病)和白斑病，该方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可 接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗趋化因子(例如 CXC或CC趋化因子)介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述 患者至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐，且并 用至少一种(通常为1种)可用于治疗趋化因子介导的疾病的其它药物 (例如药物、药剂或治疗)。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗趋化因子介导 的疾病或病症的方法，该方法包括联合给予所述患者至少一种(通常 为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种(通常为1种) 选自以下的其它药物(例如药物、药剂或治疗剂)：
a)改善疾病的抗风湿药物；
b)非甾体抗炎药；
c)COX-2选择性抑制剂；
d)COX-1抑制剂；
e)免疫抑制剂；
f)类固醇；
g)生物响应改变剂(modiffers)；及
h)其它可用于治疗趋化因子介导的疾病的抗炎药或治疗剂。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗肺病(例如 COPD、哮喘或囊性纤维变性)的方法，该方法包括联合给予所述患 者治疗有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受 的盐以及至少一种(通常为1种)选自以下的化合物：糖皮质激素、5- 脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体(adrenoceptor)激动剂、蝇蕈碱M1 拮抗剂、蝇蕈碱M3拮抗剂、蝇蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4 拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE 抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂 酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2 激动剂、NK1与NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、感受伤害素(nociceptin) 激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗-IL-8抗体、 抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL-10、粘连分子抑制剂及 生长激素。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗多发性硬化的 方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为1 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的化合 物：格拉默乙酸盐、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤(azothioprine)、 米托蒽醌、趋化因子抑制剂及CB2-选择剂。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗多发性硬化的 方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为1 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的化合 物：氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特(leflunimide)、柳氮磺胺吡啶、 β-methasone、β-干扰素、格拉默乙酸盐及泼尼松。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关节 炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为 一种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关节 炎的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通 常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的 化合物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、 环孢菌素、来氟米特及柳氮磺胺吡啶)、类固醇(例如β-methasone、可 的松及地塞米松)、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、 糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂及适用于治疗类 风湿性关节炎的其它种类化合物。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗中风与心脏再 灌注损伤的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少 一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选 自以下的化合物：溶血栓剂(thrombolitics)(例如替奈普酶、TPA、阿 替普酶)、抗血小板剂(例如gpIIb/IIIa)、拮抗剂(例如阿昔单抗与 eftiifbatide)、抗凝血剂(例如肝素)和适用于治疗类风湿性关节炎的其 它化合物。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗中风与心脏再 灌注损伤的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少 一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选 自以下的化合物：替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、eftiifbatide 及肝素。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗牛皮癣的方 法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为1种) 式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的化合 物：免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特与柳氮磺胺吡 啶)、类固醇(例如β-methasone)和抗-TNF-α化合物(例如etonercept与英 夫利昔单抗)。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗COPD的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式 IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗骨关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式 IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐，并给予治疗有效量的至少一种选自以 下的药物：NSAID、COXIB抑制剂、抗抑郁剂及抗惊厥剂。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗急性疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式 IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗急性炎性疼痛 的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗慢性炎性疼痛 的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗神经病性疼痛 的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种药用组合物，其包含至少一种(例如1-3种，通 常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载 体。
本发明也提供一种药用组合物，其包含至少一种(例如1-3种，通 常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐和至少一种(例如1-3种， 通常为1种)上文所公开的其它药剂、药物、抗体和/或抑制剂，及药 学上可接受的载体。
发明详述
当任何变量在任何部分中出现超过一次时，其在每次出现时的 定义独立于其在每一次另外出现时的定义。而且，取代基和/或变量 的组合，只有在此种组合会产生稳定的化合物的情况下才是可允许 的。
除非另有指明，否则下述定义适用于整个本说明书与权利要求 书。无论一术语是独自使用或与其它术语合用，这些定义均适用。 例如，″烷基″的定义也适用于″烷氧基″的″烷基″部分。
″有效量″意指治疗上可接受的量(即提供所需治疗效果的量)。
″至少一种″意指一或多种(例如1-3、1-2或1种)。
″Bu″表示丁基。
″Bn″表示苄基。
″组合物″包括包含特定量的特定成份的产物，以及直接或间接由 特定成份以特定量组合所形成的任何产物。
″Et″表示乙基。
″联合使用″，当用以描述式IA化合物与其它药物在本发明治疗 方法中给药时，意指式IA化合物与其它药物按顺序地或同时地以分 开的剂型给药，或以相同剂型同时给药。
″哺乳动物″包括人类，且优选指人类。
″患者″包括人类及其它哺乳动物，优选为人类。
″Ph″，当使用于本文结构中时，表示苯基。
″Pr″表示丙基。
″前体药物″表示于活体内，例如通过在血液中水解，迅速地转变 成上式母体化合物的化合物。在T.Higuchi与V.Stella，前体药物作为 新的传递系统，A.C.S.论集系列第14卷中，及Edward B.Roche编辑， 药物设计中的生物可逆载体，美国医药协会与Pergamon出版社，1987 中提供了充分的讨论，此两者均通过引用结合到本文中。
″烷基″意指具有1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选 为1至6个碳原子的直链或分支饱和烃链。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如上所定义。烷氧基的非 限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧 基。通过醚氧与母体部分连接。
″链烯基″意指直链或分支脂族烃基，具有至少一个碳-碳双键， 及2至20个碳原子，优选为2至12个碳原子，且更优选为2至6个碳原 子。链烯基的非限制性实例包括：乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3- 甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″炔基″意指直链或分支脂族烃基，具有至少一个碳-碳三键，及2 至15个碳原子，优选为2至12个碳原子，且更优选为2至4个碳原子。 炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、 正-戊炔基和癸炔基。
″芳基″意指芳族单环状或多环状环系统，其中至少一个环为芳 族，包含约6至约14个碳原子，且优选为约6至约10个碳原子。适当 芳基的非限制性实例包括：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、 蒽基和芴基。
″芳烷基″意指结合至如上文定义的烷基的如上文定义的芳基，其 中烷基与母体部分结合。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯 乙基和萘基甲基。
″Bn″表示苄基。
″环烷基″意指饱和碳环基环，具有3至10(例如3至7)个碳原子， 优选为5至10个碳原子，且更优选为5至7个碳原子，并具有一至三个 环。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、环戊基、环己基、环庚 基、降冰片基(norbornyl)和金钢烷基。
″环烷基烷基″意指经过烷基结合至母体部分的环烷基。非限制性 实例包括：环丙基甲基和环己基甲基。
″环烯基″意指非芳族单或多环基环系统，包括3至10个碳原子， 且优选为5至10个碳原子，并具有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环 具有5至7个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯 基、环庚烯基和降冰片烯基。
″Et″表示乙基。
″卤代基″意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。优选为氟代基、 氯代基或溴代基，而更优选为氟代基和氯代基。
″卤素″意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，而更优选为氟 与氯。
″卤烷基″意指如上文定义的烷基，其中在烷基上的一或多个氢原 子被上文所定义的卤代基置换。
″杂环基″或″杂环的″或″杂环烷基″意指非芳族饱和单环或多环环 系统(即饱和碳环或环系统)，包含3至10个环原子(例如3至7个环原 子)，优选为5至10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳 以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合使用。没有相邻的氧和/ 或硫原子存在于此环系统中。优选杂环基具有5至6个环原子。在杂 环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指至少一个氮、氧或 硫杂原子分别存在作为环原子。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化 成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环基环的非 限制性实例包括：哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、 噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻 吩基和四氢硫代噻喃基。
杂环基酸性官能基一词系意欲包括例如吡咯、咪唑、三唑、四 唑等。
″杂芳基″意指芳族单环或多环环系统，包含5至14个环原子，优 选为5至10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、 氧或硫，单独或组合使用。优选杂芳基含有5至6个环原子。杂芳基 字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、 氧或硫原子作为环原子。杂芳基的一个氮原子可任选被氧化成其相 应的N-氧化物。杂芳基的非限制性实例包括：吡啶基、吡嗪基、呋 喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡 唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、 哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻 唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩 基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、 吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4- 三嗪基和苯并噻唑基。
″杂芳烷基″意指结合至如上文定义的烷基的如上文定义的杂芳 基，其中与母体部分的连接通过烷基进行。
″溶剂合物″意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合作 用；此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键接，包括氢键；在某 些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被结合到 结晶性固体的晶格中时；″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物 两者；适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等；″ 水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
″药用组合物″一词也意欲涵盖散装组合物(bulk composition)与各 剂量单位两者，其包含一种以上(例如两种)药用活性剂，例如本发明 化合物与另一种选自本文中所列的另外的药物，以及任何药学上无 活性的赋形剂。散装组合物与各单一剂量单位可含有固定量的前述″ 一种以上的药用活性剂″。散装组合物为尚未被制成单一剂量单位的 物质。说明性剂量单位为口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。同样 地，本文所述通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法，也意欲 涵盖前述散装组合物与单一剂量单位的给药。
N-氧化物可在存在于R取代基中的叔氮上，或在杂芳基环取代基 中的＝N-上形成，且被包含在式IA化合物中。
如本领域所熟知的，自特定原子画出的键接，其中没有部分被 描绘在键接的末端，这表示经过该键接结合至该原子的甲基。例如：
表示
表示
表示
表示
表示 及
表示
本发明化合物以式IA表示：
及其药学上可接受的盐(例如钠或钙盐)，其中：
D与E独立选自：N和CR50，条件是，D与E不同；
R50选自：H、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R14、 -CF3、-CN、-NO2、-NR13R14、R13及卤代基(例如Cl与Br)，且R50优选 为H；
A选自：
其中上述A基团的环被1至6个取代基取代，各取代基独立选自：R9基 团；和
其中上述该A基团的一或两个环被1至6个取代基取代，取代基各 独立选自：R9基团；
其中上述A基团的苯环被1至3个取代基取代，取代基各独立选自：R9 基团；和
B选自
n为0至6；
p为1至5；
X为O、NR18或S；
Z为1至3；
R2选自：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、 -C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的 杂环基酸性官能基和取代的杂环基酸性官能基；其中有1至6个取代 基在所述取代的杂环基酸性官能基上，各取代基独立选自：R9基团；
各R3与R4独立选自：氢、氰基、卤素、烷基、被1至4个烷基(优 选为C1至C6烷基)取代的环烷基(其中各烷基被独立选择)、未取代的环 烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、 -C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、 未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、
其中有1至6个取代基在所述取代的芳基上，且各取代基独立选 自：R9基团；和
其中有1至6个取代基在所述取代的杂芳基上，且各取代基独立 选自：R9基团；或
R3与R4与在苯基B取代基中它们所结合的碳原子结合在一起
形成下式稠合环：
(优选为Z1)，其中Z1或Z2为未取代的或取代的饱和杂环(优选为4 至7元杂环)，所述环Z1或Z2任选含有一个选自以下的另外杂原子：O、 S和NR18；其中有1至3个取代基在所述环Z1或Z2上，且各取代基独立 选自：烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、 氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是，R15不为H、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基(即杂环基基团， 其在环中具有至少一个且优选一个双键，例如
稠合环部分的实例包括但不限于：
各R5和R6为相同或不同的，且独立选自包括氢、卤素、烷基、 烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、 -SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代的或取代的芳基和未取 代的或取代的杂芳基；
其中有1至6个取代基在所述取代的芳基上，且各取代基独立选 自：R9基团；和
其中有1至6个取代基在所述取代的杂芳基上，且各取代基独立 选自：R9基团；
各R7和R8独立选自：H、未取代的或取代的烷基、未取代的或取 代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、 未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的 或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、链烯基和环烯 基；且其中有一或多个(例如1至6个)取代基在所述取代的R7和R8基团 上，其中各取代基独立选自：
a)卤素，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基是独立选择的，
j)-Si(芳基)3，其中各烷基是独立选择的，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13是独立选择的，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，及
s)-NR13CO2R14；
(氟烷基为被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；
R8a选自：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
各R9独立选自：
a)-R13，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
p)被一或多个(例如一个)-OH基团取代的烷基(例如-(CH2)qOH， 其中q为1-6，通常为1至2，且优选为1)，
q)被一或多个(例如一个)-NR13R14基团取代的烷基(例如 -(CH2)qNR13R14，其中q为1-6，通常为1至2，且优选为1)，及
r)-N(R13)SO2R14(例如R13为H，且R14为烷基，例如甲基)；
各R10和R11独立选自R13(例如氢与烷基(例如C1-C6烷基，例如甲 基))、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、 -C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、 -NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自：氢、-C(O)OR13、未取代的或取代的芳基、未取代的或 取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的环烷 基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基烷基和未取 代的或取代的杂芳烷基；其中有1至6个取代基在取代的R12基团上， 且各取代基独立选自：R9基团；
各R13和R14独立选自：H、未取代的或取代的烷基、未取代的或 取代的氰基烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳 基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取 代的或取代的环烷基、未取代的或取代的氰基环烷基、未取代的或 取代的环烷基烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的 氟烷基和未取代的或取代的杂环烷基烷基(其中″杂环烷基″意指杂环 基)；其中有1至6个取代基在所述取代的R13和R14基团上，且各取代基 独立选自：烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、氟烷基、环 烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、卤素、-NHC(O)NR15R16和 -SO2R15，条件是，R15不为H；且条件是，对于取代的氰基烷基和取代 的氰基环烷基部分而言，氰基(CN)基团所结合的碳原子并未在所述 碳原子上还结合选自以下的取代基：-OH、烷氧基、-N(R40)2、卤素 和-NHC(O)NR15R16；或
R13和R14与它们所连接的氮结合在一起，在基团-C(O)NR13R14和 -SO2NR13R14中，形成未取代的或取代的饱和杂环(优选为3至7元杂 环)，所述环任选含有一个另外的选自以下的杂原子：O、S和NR18； 其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即有1至3个取代基 在R13和R14基团与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上)，且各取 代基独立选自：CN、烷基、氰基烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧 基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷 基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、 -C(O)R15、-SO2R15(条件是，R15不为H)、-NHC(O)NR15R16、 -NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基(即杂环基基团，其在环中具有至少一 个且优选一个双键，例如
且条件是，氰基(CN)基团所结合的碳原子并未在所述碳原子上 还结合选自以下的取代基：羟基、烷氧基、氨基、卤素、-NHC(O)NR15R16和-NHC(O)OR15；
(或在另一个实施方案中，(1)各R13和R14独立选自：H、未取代的 或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、 未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的 或取代的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、未取代的或取代 的杂环基、未取代的或取代的氟烷基和未取代的或取代的杂环烷基 烷基(其中″杂环烷基″意指杂环基)；其中有1至6个取代基在所述取代 的R13和R14基团上，且各取代基独立选自：烷基、-CF3、-OH、烷氧 基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳 烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、 -SO2R15，条件是，R15不为H、卤素和-NHC(O)NR15R16；或(2)R13和R14 与它们所连接的氮结合在一起，在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中 形成未取代的或取代的饱和杂环(优选为3至7元杂环)，所述环任选含 有一个另外的选自以下的杂原子：O、S和NR18；其中有1至3个取代 基在取代的环化R13和R14基团上(即有1至3个取代基在R13和R14基团与 它们所结合的氮结合在一起所形成的环上)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、 环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是，R15不为H)、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基(即杂环基基团， 其在环中具有至少一个且优选一个双键，例如
各R15和R16独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳 基；
R17选自：-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和 -C(O)NR19R20；
各R19和R20独立选自：烷基、芳基和杂芳基；
R30选自：烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，条件是，R15不 为H；
各R31独立选自：未取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取 代的或取代的杂芳基和未取代的或取代的环烷基；其中有1至6个取 代基在所述取代的R31基团上，且各取代基独立选自：烷基、卤素和 -CF3；
各R40独立选自：H、烷基和环烷基；和
t为0、1或2。
式IA化合物包括式IA.1化合物：
其中A、B和R50均如关于式IA化合物的描述。
式IA化合物也包括式IA.2化合物：
其中A、B和R50均如关于式IA化合物的描述。
下文式IA化合物的描述也同样适用于式IA.1化合物，除非另外 指明。
下文式IA化合物的描述也同样适用于式IA.2化合物，除非另外 指明。
对于式IA化合物，当R3为-SO(t)NR13R14(例如-SO2NR13R14) 时，R13和R14优选独立选自：H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔- 丁基)。实例包括但不限于(1)-SO2NH2和(2)-SO2NR13R14，其中R13和R14 为相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)，例如相 同的烷基，例如-SO2N(CH3)2。
对于式IA化合物，当R3为-C(O)NR13R14时，R13和R14优选独立选 自：H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)。实例包括但不限 于-C(O)NR13R14，其中各R13和R14为相同或不同的烷基，例如相同的 烷基，例如-C(O)N(CH3)2。
对式IA化合物，取代基A优选选自：
(1)未取代的或取代的：
其中所有取代基均如对式IA的定义。
对式IA化合物，取代基A最优选为：
其中呋喃环为未取代的或被1或2个烷基(例如C1-C3烷基)取代， 其中各烷基是独立选择的，R7选自：-CF3、烷基(例如C1-C4烷基)和环 烷基(例如环丙基)，且R8为H。呋喃环更优选为被取代的。
对式IA化合物，取代基A甚至更优选为：
其中呋喃环为未取代的或被1或2个烷基取代，所述烷基独立选 自甲基、乙基和异丙基，R7选自：-CF3、乙基、异丙基、叔-丁基和 环丙基，且R8为H。呋喃环甚至更优选为被取代的。
对式IA化合物，取代基A甚至甚至更优选为：
其中呋喃环被1或2个烷基取代，所述烷基独立选自甲基、乙基 和异丙基，R7选自：乙基、异丙基和叔-丁基，且R8为H。
式IA中的取代基A的实例包括但不限于：
式IA中的取代基A最佳选自：和
式IA中的取代基A更优选选自：
式IA中的取代基A甚至更优选选自：
式IA中的取代基B优选选自：
其中所有取代基均如对式IA的定义。
式IA中的取代基B最优选选自：
式IA中的取代基B更优选选自：
式IA中的取代基B甚至更优选选自：
式IA中的取代基B甚至还更优选选自：
本发明的实施方案涉及在需要此种治疗的患者(例如哺乳动物， 优选为人类)中治疗趋化因子介导的疾病或病症的方法，该方法包括 给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，而通常为一种)式IA 化合物或其药学上可接受的盐。
趋化因子介导的(例如CXCR1和/或CXCR2或CCR7)疾病或病症 的实例，包括但不限于：疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性 炎性疼痛及神经病性疼痛)、类风湿性关节炎、急性炎性疼痛、慢性 炎性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、 关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、败血性休克、 内毒素性休克、革兰氏阴性败血病、中毒性休克综合征、中风、缺 血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔 滋海默氏病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主疾病)、同种移植物 排斥(例如急性同种移植物排斥与慢性同种移植物排斥)、疟疾、急性 呼吸窘迫综合征、延迟型过敏症反应、动脉粥样硬化、大脑缺血、 心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松 症、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉 瘤相关病毒(即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳嗽、 瘙痒病、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关 节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑部伤害、CNS肿瘤、蜘蛛 膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶引起的关节炎、 急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精中毒性肝炎、坏死性小肠结肠 炎、慢性窦炎、血管生成性眼部疾病、眼睛炎症、早产的视网膜病、 糖尿病性视网膜病、具有优先潮湿型的黄斑变性、角膜新血管生成、 多肌炎、脉管炎、粉刺、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹腔疾病、食管 炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应性(即气道过敏症)、支气管扩张、 细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺性心脏病、呼 吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀、血氧过少、氧过多引起的 炎症、缺氧、手术肺脏体积减少、肺纤维变性、肺高血压、右心室 肥大、与连续移动性腹膜渗析(CAPD)有关的腹膜炎、粒细胞艾利希 氏病、肉状瘤病、小气道疾病、换气-灌注失调、哮鸣、感冒、痛风、 酒精性肝病、狼疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、牙周炎、癌症、移植 物再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性同种移植物排斥)、气道过敏 症、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、抗磷脂综合征、 再生障碍性贫血、自身免疫性耳聋(包括例如耳性眩晕病)、自身免疫 性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性 卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、大泡型 类天疱疮、慢性同种移植脉管病、慢性炎性脱髓鞘多神经病、肝硬 化、肺性心脏病、冷沉球蛋白血症、皮肌炎、糖尿病、药物引起的 自身免疫、后天大泡性表皮松懈、子宫内膜异位、纤维变性疾病、 胃炎、Goodpasture氏综合征、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre疾病、 桥本氏甲状腺炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综合征 与血液学病症、赘垂物、自发性血小板紫癜、间质性膀胱炎、幼年 关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞症、扁平苔藓、金属引起的自身免 疫、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、 肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜质神经病及自发性神经病)、 肾炎综合征、视神经炎、胰腺炎、阵发性夜间血球蛋白尿症、天疱 疮、多肌痛、感染后自身免疫、原发性胆硬化、反应性关节炎、关 节僵硬脊椎炎、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、巩膜 炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如贫血)、聚硅 氧烷植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红 斑狼疮、血小板减少症、横贯性脊髓炎、管状组织间质性肾炎、葡 萄膜炎、脉管炎综合征(例如巨细胞动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏 肉芽肿病)和白斑病。
CXCR1和/或CXCR2介导的疾病或病症的实例，包括但不限于： 疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)、 急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮 喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、 溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血病、 中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾 小球性肾炎、血栓形成、阿尔滋海默氏病、移植物抗宿主反应(即移 植物抗宿主疾病)、同种移植物排斥(例如急性同种移植物排斥与慢性 同种移植物排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延迟型过敏症反应、 动脉粥样硬化、大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再 狭窄、血管生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、 肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤相关病毒(即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、 囊性纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒病、多器官机能障碍、创伤、劳 损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤 性脑部伤害、CNS肿瘤、蜘蛛膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、 过敏症、结晶引起的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精 中毒性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管生成性眼部疾病、 眼炎、早产的视网膜病、糖尿病性视网膜病、具有优先潮湿型的黄 斑变性、角膜新血管生成、多肌炎、脉管炎、粉刺、胃溃疡、十二 指肠溃疡、腹腔疾病、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应性(即 气道过敏症)、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性 支气管炎、肺性心脏病、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀、 血氧过少、氧过多引起的炎症、缺氧、手术肺脏体积减少、肺纤维 变性、肺高血压、右心室肥大、与连续移动性腹膜渗析(CAPD)有关 的腹膜炎、粒细胞艾利希氏病、肉状瘤病、小气道疾病、换气-灌注 失调、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、灼伤治疗(即灼伤的 处理)、牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性 同种移植物排斥)。
CCR7介导的疾病或病症的实例包括但不限于：疼痛(例如急性 疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)、急性炎症、 慢性炎症、急性同种移植物排斥、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸 道疾病、气道过敏症、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、 阿尔滋海默氏病、血管生成性眼部疾病、抗磷脂综合征、再生障碍 性贫血、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性耳聋(包括 例如耳性眩晕病)、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身 免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免 疫性血小板减少症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎综合征、大泡 型类天疱疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、癌症、大脑缺血、心脏缺血、 慢性同种移植物排斥、慢性同种移植脉管病、慢性支气管炎、慢性 炎性脱髓鞘多神经病、慢性窦炎、肝硬化、CNS脉管炎、COPD、肺 性心脏病、克罗恩氏病、冷沉球蛋白血症、晶体所引起的关节炎、 延迟型过敏症反应、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物引 起的自身免疫、呼吸困难、肺气肿、后天大泡性表皮松懈、子宫内 膜异位、纤维变性疾病、胃炎、肾小球性肾炎、Goodpasture氏综合 征、移植物抗宿主疾病、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre疾病、桥本 氏甲状腺炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综合征与血 液学病症、氧过多引起的炎症、血碳酸过多、高气胀、赘垂物、缺 氧、自发性血小板紫癜、炎性肠疾病、间质性膀胱炎、间质性肺炎、 幼年关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞症、扁平苔藓、金属引起的自 身免疫、多发性硬化、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎(包 括病毒性心肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜质神经病 及自发性神经病)、肾炎综合征、眼炎、视神经炎、骨关节炎、胰腺 炎、阵发性夜间血球蛋白尿症、天疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后 自身免疫、肺纤维变性、原发性胆硬化、牛皮癣、瘙痒病、类风湿 性关节炎、反应性关节炎、关节僵硬脊椎炎、牛皮癣性关节炎、雷 诺氏现象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、再狭窄、肉状瘤病、巩 膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如贫血)、聚 硅氧烷植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性 红斑狼疮、血小板减少症、血栓形成、横贯性脊髓炎、管状组织间 质性肾炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎与脉管炎综合征(例如 巨细胞动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉芽肿病)和白斑病。
本发明的另一个实施方案系针对一种在需要此种治疗的患者中 治疗如前文所述的CXCR1和/或CXCR2介导的疾病的方法，该方法包 括给予所述患者有效量的选自实施例2和6的最终化合物的化合物， 及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明系针对一种在需要此种治疗的患 者中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少 一种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐。疼痛的实施 例包括但不限于与下列有关的疼痛：感觉异常(allodynia)、关节僵硬 脊椎炎、阑尾炎、自身免疫性疾病、细菌感染、贝切特氏综合征、 粉碎性骨折、支气管炎、灼伤、粘液囊炎、癌症(包括转移性癌症)、 念珠菌病、心血管疾病、casualgia、化学损伤、生产(例如分娩)、慢 性局限性神经病、克罗恩氏病、结肠直肠癌、结缔组织伤害、结膜 炎、COPD、降低的颅内压、牙科手术、皮炎、糖尿病、糖尿病性神 经病、感觉迟钝、月经困难、湿疹、肺气肿、发热、纤维肌痛、胃 溃疡、胃炎、巨细胞动脉炎、齿龈炎、痛风、痛风性关节炎、头痛、 腰部刺伤所致头痛、包括偏头痛的头痛、单纯疱疹病毒感染、HIV、 何杰金氏病、痛觉过敏、过敏症、炎性肠疾病、增加的颅内压、刺 激性肠综合征、局部缺血、幼年关节炎、肾结石、腰部椎骨脱位 (spondylanhrosis)，下背、上背及腰与骶骨疾病、腰部脊椎关节病、 月经痛性痉挛、偏头痛、轻微损伤、多发性硬化、重症肌无力、心 肌炎、肌肉劳损、肌肉骨骼疾病、心肌缺血、肾炎综合征、神经根 部撕除(avulsion)、神经炎、营养不足、眼部与角膜疾病、眼睛畏光、 眼部疾病、骨关节炎、耳手术、外耳炎、中耳炎、节结性动脉外膜 炎、末梢神经病、幻想(phantom)肢疼痛、多肌炎、疱疹后神经痛、 手术后/外科恢复、胸廓切开术后、牛皮癣性关节炎、肺纤维变性、 肺水肿、神经根病、反应性关节炎、反射交感性营养障碍、视网膜 炎、视网膜病、风湿热、类风湿性关节炎、肉状瘤病、坐骨神经痛、 硬皮病、镰状细胞贫血、窦房结头痛、窦炎、脊髓损伤、脊椎关节 病、扭伤、中风、游泳者耳朵、腱炎、紧张性头痛、丘脑综合征、 血栓形成、甲状腺炎、毒素、创伤性损伤、三叉神经痛、溃疡性结 肠炎、泌尿生殖器疾病、葡萄膜炎、阴道炎、血管疾病、脉管炎、 病毒感染和/或伤口愈合。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：NSAID、COXIB抑制剂、 抗抑郁剂及抗惊厥剂。可治疗疼痛的实例如上所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种NSAID。可治疗疼痛的实例如上所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种COXIB抑制剂。可治疗疼痛的实例如上所 述。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种抗抑郁剂。可治疗疼痛的实例如上所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种抗惊厥剂。可治疗疼痛的实例如上所述。
一般而言，用以治疗疼痛的本发明化合物应具有CXCR2拮抗活 性。
NSAID为本领域技术人员所熟知，且可以其已知剂量与剂量方 案使用。NSAID的实例包括但不限于：吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、 吲哚美辛及布洛芬。
COXIB抑制剂为本领域技术人员所熟知，且可以其已知剂量与 剂量方案使用。COXIB抑制剂的实例包括但不限于：罗非考昔与塞 来考昔。
抗抑郁剂为本领域技术人员所熟知，且可以其已知剂量与剂量 方案使用。抗抑郁剂的实例包括但不限于：阿米替林与去甲替林。
抗惊厥剂为本领域技术人员所熟知，且可以其已知剂量与剂量 方案使用。抗惊厥剂的实例包括但不限于：加巴喷丁、卡马西平、 普加巴林及拉莫三嗪(lamotragine)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要此种治疗的患者中治 疗卡波济氏肉瘤、黑色素瘤、胃癌及非小细胞癌的方法，该方法包 括给予所述患者有效量的至少一种(例如1-3种，通常为1种)式IA化合 物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要此种治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌及非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患者 有效量的至少一种(例如1-3种，通常为1种)式IA化合物或其药学上可 接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要此种治疗的患者(例如 哺乳动物，例如人类)中治疗癌症的方法，该方法包括对所述患者同 时或顺序给予治疗有效量的(a)至少一种(例如1-3种，而通常为一种) 式IA化合物或其药学上可接受的盐，与(b)至少一种(例如1、2或3种) 选自以下的抗癌剂：(1)微管影响剂，(2)抗肿瘤剂，(3)抗血管生成剂， (4)VEGF受体激酶抑制剂，(5)抗VEGF受体的抗体，(6)干扰素，及(7) 放射。
在涉及癌症治疗的本发明的进一步实施方案中，至少一种(例如 1-3种，而通常为一种)式IA化合物或其药学上可接受的盐与至少一种 (例如1或2种，或1种)抗肿瘤剂联合给药，所述抗肿瘤剂选自：吉西 他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、 替莫唑胺、泰索帝及长春新碱。
在另一个实施方案中，本发明系提供一种在需要此种治疗的患 者(例如哺乳动物，例如人类)中治疗癌症的方法，该方法包括同时或 顺序给予有效量的(a)至少一种(例如1-3种，通常为1种)式IA化合物或 其药学上可接受的盐，与(b)至少一种(例如1-3种，通常为1种)微管影 响剂(例如紫杉醇)。
在治疗肺病(例如COPD、哮喘或囊性纤维变性)的方法中，至少 一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐与至少一种选自 以下的化合物联合给药：糖皮质激素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上 腺素受体激动剂、蝇蕈碱M1拮抗剂、蝇蕈碱M3拮抗剂、蝇蕈碱M2 激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气 管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑 制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3 拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1与NK2拮抗剂、GABA-b 激动剂、感受伤害素激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗 氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL- 10、粘连分子抑制剂及生长激素。归属于这些种类的药物包括但不 限于倍氯米松、莫米松、环索奈德、布地奈德、氟替卡松、沙丁胺 醇、沙美特罗、福莫特罗、氯雷他定、地氯雷他定、噻托溴铵、MSI- 溴化异丙基阿托品、孟鲁司特、茶碱、西洛司特、罗氟司特、色甘 酸、ZD-4407、他奈坦、LTB-019、瑞伐托酯、普马分群、CP-955、 AR-C-89855、BAY-19-8004、GW-328267、QAB-149、DNK-333、 YM-40461及TH-9506或其药学上可接受的制剂。
本发明新的化合物的代表性实施方案系描述于下文。这些实施 方案已被编号，以提供其参考的目的。
实施方案1涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案2涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案3涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案4涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案5涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案6涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案7涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案8涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案9涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案10涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案11涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案12涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案13涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案14涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案15涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案16涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案17涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案18涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案19涉及式IA化合物，其中B选自：
而对此B基团的R3选自：-C(O)NR13R14，
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案20涉及式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案21涉及式IA化合物，其中B为
R13和R14独立选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)， 而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案22涉及式IA化合物，其中B为
其中：
(1)R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义，或
(2)R2为-OH，且R13和R14独立选自：H和烷基(例如甲基、乙基、 异丙基和叔-丁基)或
(3)R2为-OH，且R13和R14为相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、 异丙基和叔-丁基)，例如相同烷基，例如甲基，及
(4)而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案23涉及式IA化合物，其中B为
R3选自：
而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案24涉及式IA化合物，其中B为
R3选自：
R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案25涉及式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案26涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案27涉及式IA化合物，其中B为：
R2如关于式IA化合物的定义，R13和R14独立选自H和烷基(例如甲 基、乙基、异丙基和叔-丁基)，而所有其它取代基均如对式IA化合物 的定义。例如，R13和R14为相同或不同的烷基。而且，例如R13和R14 为相同烷基。而且，例如R13和R14为甲基。
实施方案28涉及新的式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R13和R14独立选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基 和叔-丁基)，而所有其它取代基均如对式IA化合物的定义。例如，R13 和R14为相同或不同的烷基。而且，例如R13和R14为相同烷基。而且， 例如R13和R14为甲基。
实施方案29涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案23中所 述。R4为H，R5为H，R6为H，而所有其它取代基均如对式IA化合物 的定义。
实施方案30涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案24中所 述，R4为H，R5为H，R6为H，而所有其它取代基均如对式IA化合物 的定义。
实施方案31涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案21、22、 25及26中所述，但R13和R14各为甲基，而所有其它取代基均如在式IA 中的定义。
实施方案32涉及式IA化合物，其中B为：
R11为H或甲基(优选为H)，而所有其它取代基均如式IA中的定 义。
实施方案33涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案34涉及式IA化合物，其中B为：
R3为-C(O)NR13R14，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案35涉及式IA化合物，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，而所有其它取代基均如式IA中的 定义。
实施方案36涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，而所有其它取代基均如式lA中的 定义。
本发明的实施方案37涉及式lA化合物，其中B为：
R2为-OH，且R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，而所有其它取代基 均如式lA中的定义。
实施方案38涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H或甲基(优选为H)，而所有 其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案39涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H或甲基(优选为 H)，而所有其它取代基均如式lA中的定义。
实施方案40涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H或甲基(优选为H)，且R13 和R14独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)、未 取代的环烷基、取代的环烷基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基， 而所有其它取代基均如式IA中的定义。例如，R13或R14之一为烷基(例 如甲基)。取代的杂芳基的实例为
实施方案41涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H或甲基(优选为 H)，且R13和R14独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔- 丁基)、未取代的环烷基和取代的环烷基，而所有其它取代基均如式IA 中的定义。例如，R3为(1)-SO2NH2或(2)-SO2NR13R14，其中R13和R14为 相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)，例如相同 烷基，例如-SO2N(CH3)2。
实施方案42涉及式IA化合物，其中B为：
R11为H，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案43涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案44涉及式IA化合物，其中B为：
R3为-C(O)NR13R14，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案45涉及式IA化合物，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，而所有其它取代基均如式IA中的 定义。
实施方案46涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，而所有其它取代基均如式IA中的 定义。
本发明的实施方案47涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，且R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，而所有其它取代基 均如式IA中的定义。
实施方案48涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，而所有其它取代基均如 式IA中的定义。
实施方案49涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H，而所有其它 取代基均如式IA中的定义。
实施方案50涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，且R13和R14独立选自： 烷基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，而所有其它取代基均如式IA 中的定义。例如，R13或R14之一为烷基(例如甲基)。取代的杂芳基的 实例为
实施方案51涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H，R13和R14独立 选自：H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)，而所有其它取 代基均如式IA中的定义。例如，R3为(1)-SO2NH2，与(2)-SO2NR13R14， 其中R13和R14为相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁 基)，例如相同烷基，例如-SO2N(CH3)2。
实施方案52涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
其中R2至R6和R10至R14均如上文关于式IA化合物的定义。
实施方案53涉及式IA化合物，其中式中的取代基B选自：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3、卤素和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
各R10和R11独立选自：R13、氢、卤素、-CF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
各R13和R14独立选自：H、甲基、乙基和异丙基；或
R13和R14当和其在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮结合在一起时，形成未取代的或取代的 饱和杂环(优选为3至7元环)，所述环任选具有一个另外的选自以下的 杂原子：O、S或NR18；其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20；其中各R19和R20独立选自：烷基、芳基和杂 芳基；其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即，R13和R14 与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上的取代基)，且各取代基 独立选自：烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷 基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16和卤素；且其中各R15和R16独立选自：H、烷基、芳 基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案54涉及式IA化合物，其中式中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R13和R14独立选自：H、甲基、乙基和异丙基；或
R13和R14当和其在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮结合在一起时，形成未取代的或取代的 饱和杂环(优选为3至7元环)，所述环任选具有一个选自以下的另外的 杂原子O、S或NR18，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20，其中各R19和R20独立选自烷基、芳基和杂芳 基，其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即，在R13和R14 与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、 环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16和卤素；和其中各R15和R16独立选自：H、烷基、芳 基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案55涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R14和R14独立选自：H、甲基和乙基。
实施方案56涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、-CH3和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14独立选自H和甲基(例如-SO2NR13R14，R13和R14均为H， 或R13和R14均为甲基，而且，例如，对于-CONR13R14，R13和R14均为 甲基)。
实施方案57涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
其中所有取代基均如对式IA的定义。
实施方案58涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
实施方案59涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
实施方案60涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
实施方案61涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
实施方案62涉及式IA化合物，其中取代基B为：
实施方案63涉及式IA化合物，其中取代基B为：
实施方案64涉及式IA化合物，其中取代基B为：
实施方案65涉及式IA化合物，其中：
取代基A选自：
其中上述环为未取代的或取代的，如关于式IA所述：
与
其中在(a)与(b)中：各R7和R8独立选自：H、未取代的或取代的 烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代 的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的或取代 的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、 氟烷基、炔基、链烯基和环烯基，其中在所述R7和R8取代的基团上的 取代基选自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14， e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14， 及k)卤素；和R8a和R9均如式IA中的定义。
实施方案66涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；各R7 和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和异丙基)、氟烷 基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (例如环丙基甲基)；和R9选自：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰 基、-OCH3和-NO2；和
其中各R7和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和 异丙基)、氟烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基) 和环烷基烷基(例如环丙基甲基)；其中R8a如在式IA中所定义，且其中 R9选自：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；各 R7和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和异丙基)、氟 烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷 基(例如环丙基甲基)。
实施方案67涉及新的式IA化合物，其中取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、氟烷 基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、-CF2CH3和-CF3；和R9选自： H、F、Cl、Br、烷基或-CF3；和
其中R7选自：H、氟烷基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、 -CF2CH3和-CF3；和R8a如同对式IA的定义。
实施方案68涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔-丁基；和R8为H；及R8a如同对式IA的定义。
实施方案69涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔-丁基；和R8为H；及R8a如同对式IA的定义；
实施方案70涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
(1)未取代的或取代的：
其中所有取代基均如对式IA的定义。
实施方案71涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案72涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案73涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案74涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案75涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案76涉及式IA化合物，其中取代基A为：
实施方案77涉及式IA化合物，其中取代基A为：
实施方案78涉及式IA化合物，其中取代基A为：
实施方案79涉及式IA化合物，其中取代基A为：
实施方案80涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
而取代基B选自：
实施方案81涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
而取代基B选自：
实施方案82涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的 任一项中所述，而A如在实施方案65至79的任一项中所定义。
实施方案83涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案84涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为：
其中R7为H，且R8为烷基(例如甲基、乙基、异丙基、环丙基和 叔-丁基)，而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案85涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案86涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为：
其中呋喃环为未取代的，或如关于式IA在A的定义中所述被取 代，而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案87涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为
其中呋喃环为取代的，而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案88涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为
其中呋喃环被至少一个(例如1至3，或1至2个)烷基取代，而所有 其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案89涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，A为
其中呋喃环被一个烷基取代，而所有其它取代基均如对式IA的 定义。
实施方案90涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为
其中呋喃环被一个C1-C3烷基(例如甲基或异丙基)取代，而所有 其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案91涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的 任一项中所述，且A如在实施方案86至90的任一项中所定义，但R7和 R8为相同或不同的，且各选自H和烷基。
实施方案92涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的 任一项中所述，且A如在实施方案86至90的任一项中所定义，但R7为 H，且R8为烷基(例如乙基或叔-丁基)。
实施方案93涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环为未取代的或取代的，如对式IA所述：
和
其中，在上述(a)与(b)中：各R7和R8独立选自：H、未取代的或 取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、 未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的 或取代的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、-CO2R13、 -CONR13R14、氟烷基、炔基、链烯基和环烯基，其中在所述R7和R8取 代的基团上的取代基选自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d) -SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13， j)-OC(O)NR13R14，及k)卤素；和R8a和R9均如式IA中的定义；和
(2)式IA中的取代基B选自：
其中R2至R6和R10至R14均如上文对新的式IA化合物的定义。
实施方案94涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；各R7 和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和异丙基)、氟烷 基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (例如环丙基甲基)；和R9选自：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰 基、-OCH3和-NO2；和
其中各R7和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和 异丙基)、氟烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基) 和环烷基烷基(例如环丙基甲基)；其中R8a如在式IA中所定义，且其中 R9选自：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；各 R7和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和异丙基)、氟 烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷 基(例如环丙基甲基)；和
(2)式IA中的取代基B选自：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3、卤素和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
各R10和R11独立选自：R13、氢、卤素、-CF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
各R13和R14独立选自：H、甲基、乙基和异丙基；或
R13和R14当和其在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮结合在一起时，形成未取代的或取代的 饱和杂环(优选为3至7元环)，所述环任选具有一个另外的选自以下的 杂原子：O、S或NR18；其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20；其中各R19和R20独立选自：烷基、芳基和杂 芳基；其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即，R13和R14 与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上的取代基)，且各取代基 独立选自：烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷 基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16和卤素；和其中各R15和R16独立选自：H、烷基、芳 基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案95涉及式IA化合物，其中式IA中的取代基A甚至更优 选选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、氟烷 基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、-CF2CH3和-CF3；和R9选自： H、F、Cl、Br、烷基或-CF3；和
其中R7选自：H、氟烷基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、 -CF2CH3和-CF3；和R8a如同对式IA的定义。
实施方案96涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔-丁基；和R8为H；及R8a如同对式IA的定义。
(2)式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、烷基(例如-CH3和乙基)、-CF3和卤素；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R13和R14独立选自：H、甲基、乙基和异丙基；或
R13和R14当和其在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮结合在一起时，形成未取代的或取代的 饱和杂环(优选为3至7元环)，所述环任选具有一个选自以下的另外的 杂原子O、S或NR18，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20，其中各R19和R20独立选自烷基、芳基和杂芳 基，其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即，在R13和R14 与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、 环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16和卤素；和其中各R15和R16独立选自：H、烷基、芳 基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案97涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔-丁基；和R8为H；及R8a如同对式IA的定义；
(2)式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、烷基(例如-CH3和乙基)、-CF3和卤素；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R13和R14独立选自：H和未取代的烷基(例如甲基和乙基)。
实施方案98涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
(2)式IA中的取代基B选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、Br、-CH3、乙基和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14独立选自H和甲基(例如，对-SO2NR13R14，R13和R14均为 H，或R13和R14均为甲基，而且，例如，对-CONR13R14，R13和R14均为 甲基)。
实施方案99涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案70中所 定义，而取代基B如在实施方案57中所定义。
实施方案100涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案70中 所定义，而取代基B如在实施方案58中所定义。
实施方案101涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案70中 所定义，而取代基B如在实施方案59中所定义。
实施方案102涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案71中 所定义，而取代基B如在实施方案57中所定义。
实施方案103涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案71中 所定义，而取代基B如在实施方案58中所定义。
实施方案104涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案71中 所定义，而取代基B如在实施方案59中所定义。
实施方案105涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案72中 所定义，而取代基B如在实施方案57中所定义。
实施方案106涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案72中 所定义，而取代基B如在实施方案58中所定义。
实施方案107涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案72中 所定义，而取代基B如在实施方案59中所定义。
实施方案108涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案73中 所定义，而取代基B如在实施方案57中所定义。
实施方案109涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案73中 所定义，而取代基B如在实施方案58中所定义。
实施方案110涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案73中 所定义，而取代基B如在实施方案59中所定义。
实施方案111涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为H。
实施方案112涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)R13。
实施方案113涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)R13，且其中在所述R50取代基中的R13为烷基。
实施方案114涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)C2H5。
实施方案115涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)OR13。
实施方案116涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)OR13，且其中在所述R50取代基中的R13为烷基。
实施方案117涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)OC2H5。
实施方案117涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)NR13R14。
实施方案118涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)NR13R44，且其中在所述R50取代基中的R13和R14各独立选自：H和 烷基。
实施方案119涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)NH2。
实施方案120涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)N(CH3)2。
实施方案121涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -S(O)2NR13R14。
实施方案122涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -S(O)2NR13R14，且其中在所述R50取代基中的R13和R14各独立选自：H和烷基。
实施方案123涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -S(O)2NH2。
实施方案124涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为-CF3。
实施方案125涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为-CN。
实施方案126涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为-NO2。
实施方案127涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -NR13R14。
实施方案128涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为R13。
实施方案129涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为卤代基 (例如Cl或Br)。
实施方案130涉及实施方案1至129中的任一项，其中式IA化合物 为式IA.1化合物。
实施方案131涉及实施方案1至129中的任一项，其中式IA化合物 为式IA.2化合物。
实施方案132涉及实施方案1至131中的任一项，其中式IA化合物 为药学上可接受的盐。
实施方案133涉及实施方案1至131中的任一项，其中式IA化合物 为钠盐。
实施方案134涉及实施方案1至131中的任一项，其中式IA化合物 为钙盐。
实施方案135涉及下文所述任一种本发明代表性化合物的药学上 可接受盐。
实施方案136涉及下文所述任一种代表性化合物的钠盐。
实施方案137涉及下文所述任一种代表性化合物的钙盐。
实施方案138涉及一种药用组合物，其包含至少一种(例如1至3 种，通常为1种)如实施方案1至137的任一项中所述的式IA化合物以及 药学上可接受的载体(或稀释剂)。当使用一种以上的化合物时，各化 合物独立选自实施方案1至137。
实施方案139涉及一种治疗本文中所述任一种疾病或病症(即趋 化因子介导的疾病或病症)的方法，该方法包括给予需要此种治疗的 患者有效量(例如治疗有效量)的如实施方案1至137的任一项中所述的 式IA化合物。
实施方案140涉及一种治疗本文中所述任一种疾病(即趋化因子 介导的疾病)的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者有效量(例 如治疗有效量)的如实施方案138中所述的药用组合物。
实施方案141涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关 节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常 为一种)得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的 化合物时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案142涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关 节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中 所述的药用组合物。
实施方案143涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关 节炎的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通 常为1种)得自实施方案1至137中任一项的化合物以及至少一种选自以 下的化合物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如氨甲蝶 呤、环孢菌素、来氟米特及柳氮磺胺吡啶)、类固醇(例如β-methasone、 可的松及地塞米松)、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制 剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂及适用于治 疗类风湿性关节炎的其它种类化合物。当使用一种以上的实施方案1 至137的化合物时，各化合物独立选自所述实施方案。
实施方案144涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关 节炎的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的实施方案 138中所述的药用组合物以及至少一种选自以下的化合物：COX-2抑 制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米 特及柳氮磺胺吡啶)、类固醇(例如β-methasone、可的松及地塞米松)、 PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化 因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂及治疗类风湿性关节炎所需的其它 种类化合物。
实施方案145涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗COPD的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物时， 各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案146涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗COPD的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物。
实施方案147涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物时， 各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案148涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物。
实施方案149涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种选自以下的药物包括NSAID、COXIB抑制剂、抗抑郁剂及抗惊厥 剂。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自实施方案1至 137。
实施方案150涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种选自以下的药物：NSAID、 COXIB抑制剂、抗抑郁剂及抗惊厥剂。
实施方案151涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种NSAID。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自实施方 案1至137。
实施方案152涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种NSAID。
实施方案153涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种COXIB抑制剂。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自 实施方案1至137。
实施方案154涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案137中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种COXIB抑制剂。
实施方案155涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种抗抑郁剂。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自实施 方案1至137。
实施方案156涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种抗抑郁剂。
实施方案157涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种抗惊厥剂。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自实施 方案1至137。
实施方案158涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种抗惊厥剂。
实施方案159涉及一种以任一项实施方案149-152治疗疼痛的方 法，其中所述NSAID选自：吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛 及布洛芬。
实施方案160涉及一种以实施方案149、150、153及154中的任一 项治疗疼痛的方法，其中所述COXIB抑制剂选自：罗非考昔和塞来 考昔。
实施方案160涉及一种以实施方案149、150、155及156的任一项 治疗疼痛的方法，其中所述抗抑郁剂选自：阿米替林与去甲替林。
实施方案162涉及一种以实施方案149、150、157及158的任一项 治疗疼痛的方法，其中所述抗惊厥剂选自：加巴喷丁、卡马西平、 普加巴林及拉莫三嗪。
实施方案163涉及一种通过实施方案147至162中任一项所述的治 疗疼痛的方法，其中经治疗的疼痛为与下列疾病有关的疼痛：感觉 异常、关节僵硬脊椎炎、阑尾炎、自身免疫性疾病、细菌感染、贝 切特氏综合征、粉碎性骨折、支气管炎、灼伤、粘液囊炎、癌症(包 括转移性癌症)、念珠菌病、心血管疾病、casualgia、化学损伤、生 产(例如分娩)、慢性局限性神经病、克罗恩氏病、结肠直肠癌、结缔 组织伤害、结膜炎、COPD、降低的颅内压、牙科手术、皮炎、糖尿 病、糖尿病性神经病、感觉迟钝、月经困难、湿疹、肺气肿、发热、 纤维肌痛、胃溃疡、胃炎、巨细胞动脉炎、齿龈炎、痛风、痛风性 关节炎、头痛、腰部刺伤所致头痛、包括偏头痛的头痛、单纯疱疹 病毒感染、HIV、何杰金氏病、痛觉过敏、过敏症、炎性肠疾病、增 加的颅内压、刺激性肠综合征、局部缺血、幼年关节炎、肾结石、 腰部椎骨脱位，下背、上背及腰与骶骨疾病、腰部脊椎关节病、月 经痛性痉挛、偏头痛、轻微损伤、多发性硬化、重症肌无力、心肌 炎、肌肉劳损、肌肉骨骼疾病、心肌缺血、肾炎综合征、神经根部 撕除、神经炎、营养不足、眼部与角膜疾病、眼睛畏光、眼部疾病、 骨关节炎、耳手术、外耳炎、中耳炎、节结性动脉外膜炎、末梢神 经病、幻想肢疼痛、多肌炎、疱疹后神经痛、手术后/外科恢复、胸 廓切开术后、牛皮癣性关节炎、肺纤维变性、肺水肿、神经根病、 反应性关节炎、反射交感性营养障碍、视网膜炎、视网膜病、风湿 热、类风湿性关节炎、肉状瘤病、坐骨神经痛、硬皮病、镰状细胞 贫血、窦房结头痛、窦炎、脊髓损伤、脊椎关节病、扭伤、中风、 游泳者耳朵、腱炎、紧张性头痛、丘脑综合征、血栓形成、甲状腺 炎、毒素、创伤性损伤、三叉神经痛、溃疡性结肠炎、泌尿生殖器 疾病、葡萄膜炎、阴道炎、血管疾病、脉管炎、病毒感染和/或伤口 愈合。
实施方案164涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗急性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种) 得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物 时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案165涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗急性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的 药用组合物。
实施方案166涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗急性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为 一种)得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化 合物时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案167涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗急性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所 述的药用组合物。
实施方案168涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗慢性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为 一种)得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化 合物时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案169涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗慢性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所 述的药用组合物。
实施方案170涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗神经病性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为 一种)得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化 合物时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案171涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗神经病性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所 述的药用组合物。
实施方案172涉及一种如实施方案149至162的任一项中所述治疗 疼痛的方法，其中所述疼痛为急性疼痛。
实施方案173涉及一种如实施方案149至162的任一项中所述治疗 疼痛的方法，其中所述疼痛为急性炎性疼痛。
实施方案174涉及一种如实施方案149至162的任一项中所述治疗 疼痛的方法，其中所述疼痛为慢性炎性疼痛。
实施方案175涉及一种如实施方案149至162的任一项中所述治疗 疼痛的方法，其中所述疼痛为神经病性疼痛。
实施方案176涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物时， 各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案177涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物。
实施方案178涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗骨关节炎的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种) 得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物 时，各化合物独立选自实施方案1至138。
实施方案179涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗骨关节炎的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的 药用组合物。
代表性化合物包括实施例1-6、100-119、121-124、129-150、 152-155、160-181、183-186、191-213、214-217及222-263的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物为实施例1、2、6、100、101、103、104、 105、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、123、 129、131、132、134、136、138、140、141、144、145、146、148、 149、162、163、165、167、173、177、194、197、198、204、208、 225、229、235、255、256的最终化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的更优选的化合物为实施例1、2、6、100、101、103、104、 105、109、110、111、113、114、115、117、118、119、129、131、 132、134、136、141、146、162、163、165、167、173、177、194、 197、198、204、208、225、229、235、255、256的最终化合物，或 其药学上可接受的盐。
本发明的最优选的化合物为实施例1、2、6、100、101、104、105、 111、115、119、129、132、136、229、235、256的最终化合物， 或其药学上可接受的盐。
本发明的某些化合物可以以不同立体异构形式存在(例如对映 体、非对映异构体及阻转异构体)。本发明系意欲涵盖所有此类呈纯 形式的或混合物的立体异构体，包括外消旋混合物。异构体可使用 常规方法制备。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体 等)(包括化合物的盐、溶剂合物及前体药物，以及该前体药物的盐与 溶剂合物)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而存在的立体异构 体，包括对映体形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋 转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，意欲包括在本发明的 范围内。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构 体，或可例如经混合成为外消旋体，或与所有其它或其它经选择的 立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所 定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″前体药物″等术语的使用，意 欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、 互变异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂合物及前体药物。
某些化合物在性质上为酸性，例如具有羧基或酚性羟基的化合 物。所述化合物可形成药学上可接受的盐。此种盐的实施例可包括 钠、钾、钙、铝、金及银盐。也意欲包括与药学上可接受的胺例如 氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡萄糖胺等所形成的盐。
某些碱性化合物也形成药学上可接受的盐，例如酸加成盐。例 如，吡啶氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基例如氨基的化 合物，也与较弱酸形成盐。用于盐形成的适当酸的实例为盐酸、硫 酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马 酸、琥珀酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、甲磺酸及本领域技术人员所 熟知的其它矿物酸与羧酸。这些盐通过使游离碱形式与足量的所需 酸接触，以常规方式产生盐而制成。游离碱形式可通过用合适的稀 碱水溶液，例如NaOH、碳酸钾、氨及碳酸氢钠的稀水溶液处理盐而 再生。游离碱形式与其各自的盐形式在某些物理性质上稍有不同， 例如在极性溶剂中的溶解度，但对本发明的目的而言，酸与碱盐在 其它方面相当于其各自的游离碱形式。
所有这样的酸与碱盐均意欲为在本发明范围内的药学上可接受 盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐均被视为等同于其相应 化合物的游离形式。
式IA化合物可以未溶剂化及溶剂化形式存在(或式IA化合物可任 选被转化成溶剂合物)，包括水合形式。一般而言，具有药学上可接 受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式，对本发明的目的而言，是 等同于未溶剂化形式的。
溶剂合物的制备通常是已知的。因此，例如M.Caira等，J. Pharmaceutical Sci.， 93(3)，601-611(2004)描述抗真菌氟康唑在乙酸乙 酯中，以及从水中制备溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物 等的类似制备法由E.C.Van Tonder等，AAPS Pharm Sci Tech.， 5(1)，论 文12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描 述。一种典型非限制性方法包括使本发明化合物在高于环境温度的 温度下溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并使溶 液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技 术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)以溶剂合物(或水合物)存在于结 晶中。
本发明也包括本发明的新化合物的前体药物。本文中使用的″前 体药物″一词，表示在活体内迅速地转变成母体化合物(即式IA化合物) 的化合物，例如通过在血液中水解。T.Higuchi和V.Stella，作为新的 传递系统的前体药物，A.C.S.Symposium，第14卷，及在EdwardB. Roche编辑，药物设计中的生物可逆载体，美国医药协会与Pergamon 出版社1987中中有充分的讨论，此两者均通过引用结合到本文中。
本发明也包括分离的和纯净形式的本发明化合物。
本发明也包括本发明化合物的多晶形式。式IA化合物，及式IA 化合物的盐、溶剂合物及前体药物的多晶形式均打算包括在本发明 中。
对于从本发明所述的化合物制备药用组合物而言，惰性、药学 上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、 可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。散剂与片剂可包含约5-约95％的 活性成份。合适的固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、 滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊，可作为适于口服给 药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例，及各种组合物的制 备方法可参见A.Gennaro(编辑)，Remington；制药科学与实践，第20 版(2000)，Lippincott Williams&Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳化液。可提及水或水-丙二 醇溶液作为用于胃肠外注射的实例，或对口服溶液、悬浮液及乳化 液可添加甜味剂与不透明剂。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药 的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其 可与药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮气组合使用。
也包括打算在使用之前不久被转化成液体形式制剂的固体形式 制剂，以用于口服或胃肠外给药。这样的液体形式包括溶液、悬浮 液及乳化液。
本发明化合物也可以透皮方式传递。透皮组合物可采取乳膏、 洗剂、气溶胶和/或乳化液的形式，并可被包含在基质或贮库的透皮 贴剂中，如同本领域用于此目的的常规方式。
化合物优选系以口服方式给药。
医药制剂优选为单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成合适 的大小的单位剂量，含有合适的量的活性成份，例如达成所需目的 的有效量。
根据具体的应用，活性化合物在单位剂量制剂中的量可以改变 或调整，从约0.01mg至约1000mg，优选为约0.01mg至约750mg， 更优选为约0.01mg至约500mg，而最优选为约0.01mg至约250mg。
所采用的实际剂量可依患者的需要及被治疗疾病的严重性而改 变。测定对于特定状况的合适的剂量方案系在本领域技术人员的技 术范围内。为方便起见，总剂量可被细分，并在一天期间分次给药， 按需要而定。
本发明化合物和/或其药学上可接受盐的给药量与频率应根据主 治医师的判断，在考虑到一些因素，例如患者的年龄、疾病及大小， 以及被治疗症状的严重性后作出调整。对口服给药的典型推荐日剂 量方案的范围可从约0.04mg/天至约4000mg/天，可以二至四份分剂 量给予。
可作为化学治疗剂(抗肿瘤剂)使用的化合物种类包括：烷基化 剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素与类固醇(包括合成类似 物)和合成物质。在这些种类中的化合物的实例在下文中给出。
烷基化剂(包括氮芥类、环乙亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基 脲及三氮烯类)：乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷 酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、溴丙哌嗪、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯 硫代磷胺(phosphoramine)、白消安、亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲、链 佐星、达卡巴嗪及替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱 胺酶抑制剂)：氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6- 巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁及吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、 淋巴细胞因子及表鬼臼毒素)：长春花碱、长春新碱、长春地辛、博 来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表阿霉素、依达比星、 紫杉醇(紫杉醇可以Taxol市购而得，且更详细地描述于下文标题为″ 微管影响剂″的分节中)、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L- 天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷及替尼泊苷。
激素与类固醇(包括合成类似物)：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、 泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、他莫 昔芬、甲基氢化泼尼松、甲基-睾酮、氢化泼尼松、曲安西龙、三对 甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨鲁米特、雌莫司汀、甲羟孕酮乙酸酯、 亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。
合成物质(包括无机复合物，例如铂配位复合物)：顺铂、卡铂、 羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑及六甲 蜜胺。
大部分这些化学治疗剂的安全且有效的给药方法为本领域技术 人员所已知。此外，它们的给药方法描述于标准文献中。例如，许 多化学治疗剂的给药系描述于″医师桌上参考手册″ (PDR)中，例如医师桌上参考手册，第57版，2003，Thompson PDR， Montvale，NJ 07645-1742，USA；其内容通过引用结合到本文中。
于本文中使用的微管影响剂为会干扰细胞有丝分裂的化合物， 即通过影响微管形成和/或作用，而具有抗有丝分裂作用。此种药物 可为例如微管安定剂或会破坏微管形成的药物。
可用于本发明的微管影响剂为本领域技术人员所熟知，且包括 但不限于别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC406042)、Halichondrin B (NSC609395)、秋水仙碱(NSC757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC33410)、 多拉司他汀10(NSC376128)、美坦生(NSC153858)、根霉素 (NSC332598)、紫杉醇(Taxol，NSC125973)、Taxol衍生物(例如衍生 物，例如NSC608832)、硫基秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨 酸(NSC83265)、硫酸长春花碱(NSC49842)、硫酸长春新碱 (NSC67574)、大环内酯A、大环内酯及迪斯科得内酯 (discodermolide)(参见Service，(1996)Science，274：2009)、雌莫司汀、 诺考达唑、MAP4等。此类药物的实例也描述于科学与专利文献中， 参见，例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez (1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271： 29807-29812。
特别优选的药物为具有紫杉醇样活性的化合物。这样的化合物 包括但不限于紫杉醇与紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)和类似物。紫 杉醇及其衍生物为可市售获得的的。此外，制备紫杉醇与紫杉醇衍 生物及类似物的方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如美国专利： 5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589； 5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769； 5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；及5,296,506)。
更具体地说，本文中使用的″紫杉醇″一词指可以作为Taxol市购 得到的药物(NSC编号：125973)。Taxol会抑制真核细胞复制，其方 式是增强微管蛋白部分的聚合成为稳定的微管束，所述微管束不能 重组成为有丝分裂的合适的结构。在许多可采用的化学治疗药物中， 紫杉醇已产生重要性，这是由于其在临床试验上抵抗药物不应的肿 瘤的功效，包括卵巢与乳腺肿瘤(Hawkins(1992)肿瘤学，6：17-23， Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J. Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
其它微管影响剂可使用本领域已知的许多此类检测中的一种进 行评估，例如半自动化检测，其测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合 活性，且并用细胞检测以测定所述化合物阻断细胞有丝分裂的可能 性(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
一般而言，待测化合物的活性通过使细胞与该化合物接触而测 得，并测定细胞周期是否被分裂，特别是通过有丝分裂事件的抑制。 此种抑制可通过有丝分裂器的破坏介导的，例如正常纺锤体形成的 分裂。其中有丝分裂被中断的细胞，其特征可为经改变的形态学(例 如微管压缩、增加染色体数目等)。
具有可能微管蛋白聚合活性的化合物可于体外筛选。在一个优 选实施方案中，化合物被筛选以对抗经培养的WR21细胞(衍生自细胞 系69-2wap-ras小鼠)，以抑制增生和/或经改变的细胞形态学，特别是 微管压缩。然后，可使用带有WR21肿瘤细胞的裸鼠，进行阳性测试 化合物的活体内筛选。关于此筛选方法的详细方案由 Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150描述。
其它筛选化合物对于所需活性的方法为本领域技术人员所熟 知。典型地，此类检测系涉及抑制微管组装和/或分解的检测。关于 微管组装的检测由例如Gaskin等，(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758 描述。美国专利5,569,720也提供具有紫杉醇样活性化合物的体外与 体内检测。
上述微管影响剂的安全且有效给药方法为本领域技术人员所 知。此外，其给药方法描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂 的给药描述于″医师桌上参考手册″(PDR)中，例如1996版(医疗经济学 公司，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其公开内容通过引用结合到本 文中。
式IA化合物及化学治疗剂和/或放射疗法的给药量与频率根据主 治医师(医师)的判断，在考虑到一些因素，例如患者的年龄、疾病及 体重，以及被治疗疾病的严重性而作出调整。式IA化合物的剂量方 案可为口服给药，从10mg至2000mg/天，优选为10至1000mg/天， 更优选为50至600mg/天，以二至四(优选为二)次分剂量给予，以阻 断肿瘤生长。也可使用间歇性疗法(例如三周中的一周，或四周中的 三周)。
化学治疗剂和/或放射疗法可根据本领域所熟知的治疗方案给 药。本领域技术人员将显而易见的是，化学治疗剂和/或放射疗法的 给药可以改变，依被治疗疾病及化学治疗剂和/或放射疗法对于该疾 病的已知作用而定。而且，根据熟练临床医师的知识，治疗方案(例 如给药的剂量与次数)可鉴于所给予治疗剂(即抗肿瘤剂或放射治疗) 对于患者所观察到的作用，及鉴于疾病对于所给予治疗剂所观察到 的响应而改变。
在本发明的方法中，式IA化合物与化学治疗剂和/或放射治疗同 时或顺序给予。因此，例如化学治疗剂与式IA化合物，或放射治疗 与式IA化合物应同时或基本上同时给予是没有必要的。同时或基本 上同时给药的优点完全在熟练临床医师的决定范围内。
而且，一般而言，式IA化合物与化学治疗剂并非必须在相同药 用组合物中给药，且由于不同物理与化学特征，可能必须通过不同 途径给药。例如，式IA化合物可以经口方式给予，以产生和维持其 良好血液水平，而化学治疗剂可以经静脉内给药。给药模式及给药 合适的明智性来决定，可能时，在相同的药用组合物中，也在熟练 的临床医师的知识范围内。最初给药可根据本领域已知的已确立的 方案施行，然后，熟练临床医师可根据所发现的作用，修改给药的 剂量、给药模式及次数。
式IA化合物与化学治疗剂和/或放射治疗的特定选择应依主治医 师的诊断及其对患者疾病的判断以及合适的治疗方案而定。
式IA化合物与化学治疗剂和/或放射可共同地(例如同时、基本上 同时或在相同治疗方案中)或顺序地给予，依增生疾病的性质，患者 的症状，及与式IA化合物联合给予的化学治疗剂和/或放射治疗(即在 单一治疗方案中)的实际选择而定。
如果式IA化合物与化学治疗剂和/或放射治疗未同时或基本上同 时给予，则式IA化合物与化学治疗剂和/或放射治疗的最初给药顺序 可能并不重要。因此，式IA化合物可首先给药，接着给予化学治疗 剂和/或放射治疗；或化学治疗剂和/或放射治疗可首先给予，接着给 予式IA化合物。此交替给药可在单一治疗方案期间重复。给药顺序 与各治疗剂在治疗方案期间重复给药的次数的决定，在评估被治疗 疾病与患者的症状后，应完全在熟练医师的知识范围内。
例如，化学治疗剂和/或放射可首先给予，尤其是当其为细胞毒 性剂时，然后给予式IA化合物继续治疗，在测定有利的情况下，接 着通过给予化学治疗剂和/或放射治疗等，直到治疗方案完成为止。
因此，当治疗进行时，根据经验与知识，执业医师可根据个体 患者的需求修改各方案，以给予治疗成分之一(治疗剂--意即式IA化 合物、化学治疗剂或放射治疗)。
主治医师，在判断所给予的剂量下治疗是否有效时，将考虑患 者的一般身体状况，以及较明确的体征，例如疾病相关病征的缓解、 肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制。肿瘤的大小可通 过标准方法测定，例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，且连续测 定法可用以判断肿瘤生长是否已被阻滞或甚至逆转。疾病相关症状 例如疼痛的缓解，及疾病整体的改善，也可用以帮助判断治疗的有 效性。
生物学实施例
本发明化合物可用于治疗CXC-趋化因子介导的病症与疾病。这 种用途表现在其抑制IL-8与GRO-α趋化因子的能力上，如通过下述体 外检测所证实的。
受体结合检测：
CXCR1 SPA检测
对96孔板的各孔，在CXCR1检测缓冲液(25mM HEPES，pH7.8， 2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中制备10 μg hCXCR 1-CHO过度表达细胞膜(Biosignal)与200μg/孔WGA-SPA珠 (Amersham)的100μl反应混合物。配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM储备 液在CXCR1检测缓冲液中制成。待测化合物的20X储备溶液在DMSO (Sigma)中制成。IL-8(R&D)的6X储备溶液在CXCR2检测缓冲液中制 成。将上述溶液如下添加至96-孔检测板(PerkinElmer)中：10μl待测 化合物或DMSO、40μl CXCR1检测缓冲液或IL-8储备液、100μl反应 混合物、50μl配体储备液(最终[配体]＝0.1nM)。将检测板在板振荡器 上振荡5分钟，然后培养8小时，接着于Microbeta Trilux计数器 (PerkinElmer)中测定化合物/孔。总结合-NSB(250nM IL-8)的％抑制 是测定IC50值。
备选的CXCR1SPA检测
使用得自Biosignal Packard的CXCR1-表达细胞膜的方案
对各50μl反应物，在CXCR1检测缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8， 0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，100mM NaCl)(Sigma)中，制备具有比活性 为0.05pmol/mg的0.25μg/μl hCXCR1-CHO过度表达细胞膜(Biosignal Packard)与25μg/μ1WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作储 备液。将此混合物在冰上培养30分钟，然后在2500rpm下离心5分钟。 使珠与细胞膜再悬浮于CXCR1检测缓冲液中，至与最初混合物的浓 度相同。配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.125nM储备液 在CXCR1检测缓冲液中制成。将待测化合物首先以半对数在DMSO (Sigma)中连续稀释，然后在CXCR1检测缓冲液中稀释20倍。将上述 溶液按下述添加至Corning NBS(非结合表面)96-孔检测板中：20μl待 测化合物或5％DMSO(最终[DMSO]＝2％)、20μl细胞膜及SPA珠混合 物(最终[细胞膜]＝5μg/反应物；最终[SPA珠]＝500μg/反应物)、10μl 配体储备液(最终[125I-IL-8]＝0.025nM)。将检测板培养4小时，然后在 MicrobetaTrilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)中测定化合物/孔。 IC50值使用非线性回归分析，在GraphPad Prism中定量。
备选的CXCR1 SPA检测
使用得自Euroscreen的CXCR1-表达细胞膜的方案
对各50μl反应物，在CXCR1检测缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8， 2.0mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl)(Sigma)中，制备具有比活性 为3.47pmol/mg的0.025μg/μl hCXCR1-CHO过度表达细胞膜 (Euroscreen)与5μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作 储备液。将此混合物在冰上培养5分钟。配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.125nM储备液在CXCR1检测缓冲液中制成。将待测 化合物首先以半对数在DMSO(Sigma)中连续稀释，然后在CXCR1检 测缓冲液中稀释13.3倍。将上述溶液如下添加至Corning NBS(非结合 表面)96-孔检测板中：20μl待测化合物或7.5％DMSO(最终 [DMSO]＝3％)、20μl细胞膜及SPA珠混合物(最终[细胞膜]＝0.5μg/反 应物；最终[SPA珠]＝100μg/反应物)、10μl配体储备液(最终[125I-IL-8]＝ 0.025nM)。将检测板培养4小时，然后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)中测定化合物/孔。IC50值使用非线性回归分析， 在GraphPad Prism中定量。
对于CXCR1检测，实施例1至6化合物具有在345nM至25μM的 范围内的Ki。实施例6化合物具有为345nM的Ki。
CXCR2 SPA检测
对96孔板的各孔，在CXCR2检测缓冲液(25mM HEPES，pH7.4， 2mM CaCl2，1mM MgCl2)中制备4μg hCXCR2-CHO过度表达细胞膜 (Biosignal)与200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混合物。 配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM储备液在CXCR2检测缓冲液中制成。待 测化合物的20X储备溶液在DMSO(Sigma)中制成。GRO-α(R&D)的6X 储备溶液在CXCR2检测缓冲液中制成。将上述溶液如下添加至96-孔 检测板(PerkinElmer或Corning)中：10μl待测化合物或DMSO、40μl CXCR2检测缓冲液或GRO-α储备液、100μl反应混合物、50μl配体 储备液(最终[配体]＝0.1nM)。当制成待测化合物在DMSO中的40X储 备溶液时，则使用上述方案，但用5μl待测化合物或DMSO和45μl CXCR2检测缓冲液。于Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)中测定化 合物/孔之前，使检测板在板振荡器上振荡5分钟，然后培养2-8小时。 测定总结合减去非特异性结合(250nM Gro-α或50μM拮抗剂)的％抑 制，并计算IC50值。本发明化合物具有＜5μM的IC50。
备选的CXCR2SPA检测
使用CXCR250μl检测的方案
对各50μl反应物，在CXCR2检测缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4， 2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中，制备具有比活性为0.4pmol/mg 的0.031μg/μl hCXCR2-CHO过度表达细胞膜(Biosignal Packard)与2.5 μg/μlWGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作储备液。将此混 合物在冰上培养5分钟。配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的 0.50nM储备液在CXCR2检测缓冲液中制成。将待测化合物首先以半 对数在DMSO(Sigma)中连续稀释，然后在CXCR2检测缓冲液中稀释 13.3倍。将上述溶液如下添加至Corning NBS(非结合表面)96-孔检测 板中：20μl待测化合物或7.5％DMSO(最终[DMSO]＝3％)、20μl细胞 膜及SPA珠混合物(最终[细胞膜]＝0.625μg/反应物；最终[SPA珠]＝50 μg/反应物)、10μl配体储备液(最终[125I-IL-8]＝0.10nM)。将检测板培 养2小时，然后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences) 中测定化合物/孔。IC50值使用非线性回归分析，在GraphPadPrism中 定量。
备选的的CXCR2 SPA检测
使用CXCR2 200μl检测的方案
对各200μl反应物，在CXCR2检测缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4， 2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中，制备具有比活性为0.6pmol/mg 的0.02μg/μl hCXCR2-CHO过度表达细胞膜(Biosignal Packard)与2 μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作储备液。将此混 合物在冰上培养5分钟。配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的 0.40nM储备液在CXCR2检测缓冲液中制成。将待测化合物首先以半 对数在DMSO(Sigma)中连续稀释，然后在CXCR2检测缓冲液中稀释 20倍。将上述溶液如下添加至Corning NBS(非结合表面)96-孔检测 板中：50μl待测化合物或10％DMSO(最终[DMSO]＝2.5％)、100μl细 胞膜及SPA珠混合物(最终[细胞膜]＝2μg/反应物；最终[SPA珠]＝200 μg/反应物)、50μl配体储备液(最终[125I-IL-8]＝0.10nM)。将检测板培 养2小时，然后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences) 中测定化合物/孔。IC50值用非线性回归分析，在GraphPad Prism中定 量。
对于CXCR2检测，实施例1至6的化合物具有Ki在7.6nM至51nM 的范围内。实施例2化合物具有Ki为7.6nM，而实施例6化合物具有Ki 为19nM。
钙荧光检测(FLIPR)
将用hCXCR2与Gαt/q稳定转染的HEK293细胞以每孔10,000个细 胞置于聚-D-赖氨酸黑色/透明板(Becton Dickinson)中，并于5％CO2， 37℃下培养48小时。然后，将培养物与4mM fluo-4，AM(分子探针)在 染料装填缓冲剂(Dye Loading Buffer)(1％FBS，HBSS w.Ca&Mg， 20mM HEPES(Cellgro)，2.5mM Probenicid(Sigma))中，培养1小时。 将培养物以洗涤缓冲剂(HBSS w Ca，&Mg，20mM HEPES，丙磺舒 (Probenicid)(2.5mM))洗涤三次，接着添加100μl/孔洗涤缓冲剂。
在培养期间，将化合物在0.4％DMSO(Sigma)与洗涤缓冲剂中制 成4X储备液，并添加至其第一个添加板中的个别孔内。在洗涤缓冲 剂+0.1％BSA中制成4X浓度的IL-8或GRO-α(R&D系统)，并添加至 其第二个添加板中的各孔内。
然后，将培养板与两个添加板置于FLIPR成象系统中，以在先后 加入化合物和配体时，测定钙荧光的变化。简言之，将50μl化合物 溶液或DMSO溶液添加至各孔中，并通过FLIPR测定钙荧光的变化1 分钟。在此仪器内培养3分钟后，接着添加50μl配体，并通过FLIPR 仪器测定钙荧光的变化1分钟。测定各刺激曲线下的面积，并使用数 值以测定通过化合物(激动剂)的％刺激，及对配体(0.3nM IL-8或GRO- α)的总钙响应的％抑制，以提供待测化合物的IC50值。
对293-CXCR2的趋化性检测
使用Fluorblok插入物(Falcon)检测293-CXCR2细胞(过度表达人类 CXCR2的HEK-293细胞)的趋化性。目前所使用的标准方案如下：
1.于37℃下，将插入物以胶原IV(2μg/ml)包被2小时。
2.移除胶原，并使插入物风干过夜。
3.将细胞以10μM钙黄绿素AM(分子探针)标记2小时。标记在含 2％FBS的完全培养基中进行。
4.化合物的稀释液在基本培养基(0.1％BSA)中制成，并置于插 入物的内部，将该插入物放置在24孔板的孔内。孔内为基本培养基 中的0.25nM浓度的IL-8。将细胞洗涤，并再悬浮于基本培养基中，及 在每个插入物50,000个细胞的浓度下，置于插入物的内侧。
5.使板培养2小时，并移除插入物，及放置在新24孔中。荧光在 激发＝485nM且发射＝530nM下检测。
细胞毒性检测
CXCR2化合物的细胞毒性检测在293-CXCR2细胞上进行。在高 浓度下，测试化合物浓度的毒性，以测定其是否可在结合检测与细 胞为基础的检测中，用于进一步评估。方案如下所述：
1.将293-CXCR2细胞以每孔5000个细胞的浓度铺于完全培养基 中过夜。
2.化合物的稀释液在基本培养基w/0.1％BSA中制成。倒出完全 培养基，并添加化合物的稀释液。使板培养4、24及48小时。用10μM 钙黄绿素AM标记细胞15分钟，以测定细胞存活力。检测方法与上述 相同。
软性琼脂检测
将10,000个SKMEL-5细胞/孔放置在具有化合物的不同稀释液的 1.2％琼脂与完全培养基的混合物中。琼脂的最后浓度为0.6％。于21 天后，以MTT溶液(1mg/ml，在PBS中)使存活的细胞菌落染色。然 后，将板扫描，以测定菌落数目与大小。IC50系通过将总面积对化合 物浓度比较而测得。
CCR7细胞膜制备物
Ba/F3-CCR7膜按先前所述制备(Hipkin等，J.Biol.Chem.，272， 1997，13869-76)。通过离心使细胞沉淀，在均化缓冲剂(10mM Tris-HCl， 5mM EDTA，3mM EGTA，pH7.6)与1μM PMSF中，在冰上培养30分 钟。然后，使用具有12冲程的搅拌器型RZR3 Polytron均化器(Caframo， Wiarton，Ont.)，在900RPM下，以Dounce均化器使细胞溶解。在500Xg 下离心5分钟，移除完整细胞和核。然后，在100,000XG下离心30分 钟，使上清液中的细胞膜沉淀。接着，使细胞膜再悬浮于甘氨酰甘 氨酸缓冲液(glygly buffer)(20mM甘氨酰甘氨酸，1mM MgCl2，250mM 蔗糖，pH7.2)中，分成数份等分试样，迅速冷冻，并储存于-80℃下。
CCR7[35S]GTPγS交换检测
鸟嘌呤核糖苷5′-[γ-35S]三磷酸([35S]GTPγS三乙基铵盐；比活性 ＝1250Ci/mmol；NEN Boston，MA)的交换按先前所述(Cox等，Mol. Pharmacol.，59，2001，707-15)，使用闪烁亲近检测(SPA)测定。对各检 测点，将2μg细胞膜在室温下，以200μg麦牙凝集素包被的SPA珠 (WGA-SPA；Amersham，Arlington Heights，IL)在SPA结合缓冲剂 (50mM HEPES，10mM MgCl2，1mM EDTA，100mM NaCl，0.1％BSA， pH7.6)中预培养30分钟。将珠与细胞膜转移至96-孔同型板(isoplate) (Wallac，Gaithersburg，MD)中，并以10μM鸟嘌呤核苷5′-二磷酸盐 (GDP)，于2nM MIP-3β和/或化合物存在或不存在下，于室温下培养60 分钟。在添加0.1nM[35S]GTPγS之后，继续培养另外60分钟。使用1450 Microbeta Trilux计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)测定细胞膜结合的 [35S]GTPγS。
实施例162化合物具有9.5μM的EC50。
角叉菜胶引起的大鼠热痛觉过敏
雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River实验室；150-200g)可保 持在正常笼与照明条件下，其中食物与水自由供应。通过将动物安 置在足底测试单元(Ugo Basile，Italy)中，可测试每只动物关于其对热 源的基线爪缩回反应，其中光源在其足掌下方移动，并测定缩回时 间。然后，可使动物经口服用本发明的化合物，接着在异呋喃(isofurane) 麻醉下，可以足底内方式注射100μl盐水中的2-3mgλ角叉菜胶(FMC 胶体)。三小时后，可再测定动物对热源的缩回反应。也可分析足底 组织的髓过氧化物酶水平，作为中性白细胞浸润的替代指标。
通用方法流程
用于制备式IA化合物的通用方法如下：
步骤A
步骤B
步骤A
按照类似J.Org.Chem，第48卷，期号：6，1983，第763-767页中 所述的方法，但使用所示的R50CH2SO2NH2，可制成所需的异噻唑二 氧化物中间体。
步骤B
本发明化合物通过下述方式制成，使胺(A-NH2或B-NH2)与根据 文献制备的已知异噻唑二氧化物缩合，得到异噻唑二氧化物中间体。 接着，使该中间体与可市售获得的或制备的胺(A-NH2或B-NH2)缩合， 提供所需的趋化因子拮抗剂。对于其中R50＝C(O)OR13的实例，皂化作 用，并加热及后续酸化作用，提供所需的R50＝H化合物。
本文所公开的本发明以下述制备与实施例举例说明，其不应被 解释为限制本公开内容的范围。替代机制途径与类似结构对本领域 技术人员可以是显而易见的。
制备实施例1
将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯(10 ml)混合，并搅拌10分钟。添加(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27ml)，并将所 形成的悬浮液于室温下搅拌过夜。将固体过滤，并以1N NaOH洗涤 滤液。使水相酸化，并用EtOAc萃取。使所形成的有机相用无水MgSO4干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过制备板层析法纯化(硅 胶，5％MeOH/用AcOH饱和的CH2Cl2)，获得产物(338mg，46％， MH+＝267)。
制备实施例2
步骤A
将3-硝基水杨酸(9.2g)、六氟磷酸溴代三吡咯烷基(PyBrop，23 g)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA，26ml)，在无水CH2Cl2(125ml)中混合， 并于25℃下搅拌30分钟。用25分钟添加CH2Cl2(25ml)中的(R)-(+)-3- 吡咯烷醇(8.7g)，并将所形成的悬浮液于室温下搅拌过夜。以1M NaOH(水溶液)萃取混合物，并弃去有机相。使水相以1M HCl(水溶液)酸化， 用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得粗 产物(7g)，其无需进一步纯化而使用。
步骤B
于氢气氛下，将得自上述步骤A的粗产物在MeOH(100ml)中， 与10％Pd/C(0.7g)一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，于 真空中浓缩滤液，所形成的残留物经柱层析纯化(硅胶，10％MeOH/ 用NH4OH饱和的CH2Cl2)，得到产物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制备实施例2.1
向溶于CH2Cl2(10ml)中的N-BOC-3-(氨基)哌啶(0.5g)中加入异氰 酸苄基酯(3mmol)。搅拌2小时后，添加胺清除剂树脂(1.9mmol)，并 将混合物搅拌过夜，过滤，将树脂以CH2Cl2与甲醇回洗(back-washed)， 使有机物质在真空中浓缩。将粗制物质在4N HCl/二氧六环(40ml)中 搅拌2.5小时，然后，于真空中浓缩，获得标题化合物(41％，MH+＝369)。
制备实施例2.2-2.6
按照制备实施例2.1中所述方法，但使用下表中所示的异氰酸酯 (或氯甲酸酯)，获得胺，其无需进一步纯化而使用。
制备实施例2.7
向溶于CH2Cl2(30ml)中的N-BOC-3-(氨基)哌啶(5mmol)中加入三 氟甲磺酸酐(5mmol)，并将混合物搅拌过夜。使混合物于真空中浓缩， 以CH2Cl2(10ml)稀释，并用三氟乙酸(10ml)处理。搅拌2小时后，在 真空中浓缩该混合物，得到标题化合物(43％，MH+＝233.1)。
制备实施例2.8
步骤A
将3-硝基水杨酸(5mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(5mmol)添加至2％ DMF/CH2Cl2的溶液中，接着加入DCC(5mmol)。搅拌2小时后，过滤 混合物，并于真空中浓缩，残留物直接用于步骤B中。
步骤B
使得自上述步骤A的产物悬浮于DMF中，并向其中添加CH2Cl2(10 ml)/DMF(5ml)中的吗啉代-2-羧酸HCl(5mmol)和二异丙基乙胺(10 mmol)。将混合物搅拌过夜，过滤，以1N NaOH(50ml)碱化，以CH2Cl2洗涤，以5N HCl酸化，并用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩，得到所需化合物，其可直接用于步骤C中 (MH+＝296)。
步骤C
按照如同制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步 骤B的产物，获得标题化合物(23％，MH+＝267)。
制备实施例2.9
步骤A
将2-哌嗪羧酸及2-氯-1，3-嘧啶与三乙胺及MeOH一起搅拌。于回 流下搅拌过夜后，将混合物过滤，并在真空中浓缩，得到所需化合 物，其可直接用于步骤B中(MH+＝209)。
步骤B
按照如制备实施例2.8步骤B的类似方法，但用得自上述制备实 施例2.9步骤A的产物，获得所需的化合物(41％，MH+＝374)。
步骤C
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 B的产物，获得所需的化合物(99％，MH+＝344)。
制备实施例2.10
步骤A
按照如制备实施例2.8步骤A的类似方法，但用3-硝基苯甲酸，获 得所需的化合物，并直接使用于步骤B中。
步骤B
按照如制备实施例2.8步骤B的类似方法，但用得自制备实施例2.9 步骤A与制备实施例2.10步骤A的产物，获得所需的化合物(86％)。
步骤C
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 B的产物，获得所需的化合物(67％，MH+＝331)。
制备实施例2.11
步骤A
将N-苄基哌啶酮(2g，HCl盐，水合物)与THF(20ml)一起搅拌， 浓缩至干，并置于高真空中。将残留物在THF(20ml)中稀释，并通 过注射器添加甲基锂(2.5当量，1.6N，在Et2O中)。搅拌3小时后，在 真空中浓缩该混合物，用水稀释，以CH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。 过滤，于真空中浓缩，获得所需的产物(50％，MH+＝205)。
步骤B
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 A的产物，获得标题化合物(95％，MH+＝116)。
制备实施例2.12
步骤A
向溶于丙酮(50ml)的N-苄基-N-甲胺(20mmol)中加入浓HCl(20 mmol)、低聚甲醛(30mmol)和2-丙醇(2ml)。于回流下搅拌过夜后， 在真空中浓缩该混合物，用水稀释，碱化至pH 14，并用乙醚萃取。 使有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到所需产物 (98％)，其可直接用于步骤B中。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(500mg)溶于MeOH(20ml)中，并在其 中添加NaBH4(50mg)。搅拌10分钟后，使溶液在真空中浓缩，得到 所需化合物，其可直接用于步骤C中而无需纯化。
步骤C
将得自上述步骤B的产物以MeOH(20ml)稀释，并向其中加入 AcOH(0.1ml)、催化量的Pd/C(10％)，并将混合物在H2气氛(气囊)下 搅拌过夜。过滤混合物，添加二氧六环(1ml)中的4N HCl，并使混合 物于真空中浓缩，得到所需化合物，直接使用之而无需纯化。
制备实施例2.13
步骤A
按照如制备实施例2步骤A的类似方法，但用甘氨酸甲酯，获得 所需的酯。将混合物倒入200ml 1N NaOH中，然后，用二氯甲烷萃 取。将pH值调整至1，并添加NaCl，直到饱和为止。数小时后，将所 形成的沉淀物过滤，并以冷水洗涤，得到所需产物(42％)。
步骤B
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 A的产物，获得标题化合物(95％)。
制备实施例2.14
步骤A
按照如制备实施例2.13步骤A中的类似方法，但用N-甲基甘氨酸 甲酯，获得所需的产物(18％)。
步骤B
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 A的产物，获得标题化合物(95％，MH+＝225)。
制备实施例2.16
将上述N-氧化物(2g)与H2NMe/H2O(15cm3)混合，并加热至140 ℃过夜。添加碳酸钾(1.3g)，并于真空中浓缩混合物。用EtOH萃取， 并于真空中浓缩滤液，获得1.56g粗制胺(MH+＝125)。
制备实施例3-10.50
按照制备实施例1-2中所述方法，但使用下表中所列出的羧酸、 胺和偶合剂[DCC(制备实施例1)或PyBrop(制备实施例2)]，获得所示 的酰胺产物，其无需进一步纯化而使用。
制备实施例10.55
制备实施例3的备选方法
步骤A
在室温下，向溶于二氯甲烷(150ml)中的硝基水杨酸(3g)中加入 草酰氯(4.3ml)与DMF(0.01当量)。搅拌一天后，在真空中浓缩该混 合物，得到半固体，其可直接用于步骤B中。
步骤B
向已在二氯甲烷(50ml)中稀释并冷却至0℃的得自步骤A的物质 中加入在THF中的二甲胺(2N溶液，24.6ml)和三乙胺(4当量)。于室 温下搅拌24小时后，在真空中浓缩该混合物，以1M氢氧化钠(30ml) 稀释，半小时后，用二氯甲烷洗涤。水相用6M HCl(水溶液)酸化， 用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标 题化合物(3.2g，93％)。
步骤C
将得自上述步骤B的产物(6g)、10％Pd/C(0.6g)和EtOH(80ml) 的混合物，于Parr振荡器中，在氢(40psi)和室温下搅拌2天。通过硅 藻土过滤，并于真空中浓缩，获得标题产物(5.1g，99％，MH+＝181)。
制备实施例11
步骤A
按照如制备实施例1中的类似方法，但用二甲胺(2M，在THF中， 33ml)和5-甲基水杨酸(5g)，制成所需的产物(6.5g)。
步骤B
将H2SO4中的硝酸(0.8ml)加入到得自上述步骤A的产物(3g)在 H2SO4(25ml)中的冷却(-20℃)的悬浮液中。将混合物用50％NaOH(水 溶液)逐滴处理，以CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩，得到产物，为粗制固体(2.1g，44％，MH+＝225)。
步骤C
产物以如制备实施例2步骤B中所述的相同方式制备(0.7g， 99％，MH+＝195)。
制备实施例11.1
步骤A
使用制备实施例2步骤A中所述方法，使上述的胺与酸反应，产 生所需的酰胺(54％)。
步骤B
使Na2S2O4(1.22g)溶于水(4ml)中，接着添加NH3/H2O(300μl)。 然后，将溶液添加至二氧六环(4ml)中的得自步骤A的产物(200mg) 中，并搅拌30分钟。使粗制物质通过快速柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH， 20∶1)，得到100mg产物(56％，MH+＝251)。
制备实施例11.2
按照制备实施例11.1步骤A和B中所述方法，但使用N-甲基甲氧 基胺，获得标题化合物(86％，MH+＝181)。
制备实施例11.10
步骤A
按照制备实施例1中所述方法，但使用N-羟基琥珀酰亚胺与 CH2Cl2中的2％DMF，获得所需的酰胺(33％，MH+＝297)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B中所述方法，制备胺(99％，MH+＝267)。
制备实施例11.11-11.18
按照制备实施例11.11中所述方法，但使用所示的羧酸、胺及偶 合剂DCC，获得所示的酰胺产物，其无需进一步纯化而使用。
制备实施例12
步骤A
按照如制备实施例2步骤A中所述的类似方法，但用二甲胺替代 R-(+)-3-吡咯烷醇，制备所需的产物。
步骤B
将得自上述步骤A的产物(8g)与碘(9.7g)、硫酸银(11.9g)、EtOH(200ml)和水(20ml)混合，并搅拌过夜。过滤，使滤液浓缩，再溶于 CH2Cl2中，并以1M HCl(水溶液)洗涤，获得有机溶液，使其经无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得产物(7.3g，57％， MH+＝337)。
步骤C
将得自上述步骤B的产物(3.1g)与DMF(50ml)和MeI(0.6ml)混 合。分次添加NaH(矿油中的60％，0.4g)，并将混合物搅拌过夜。于 真空中浓缩，获得残留物，将其以CH2Cl2稀释，以1M NaOH(水溶液) 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。经硅胶柱纯化 (EtOAc/己烷，1∶1)，获得所需的化合物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步骤D
于80℃下，将得自上述步骤D的产物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、 Pd(PPh3)4(130mg)和DMF(5ml)加热48小时，然后，冷却至室温，并 以EtOAc与2M NH4OH稀释。于充分振荡后，使有机提取物用无水 MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，通过制备板层析法纯化(硅胶， EtOAc/己烷，1∶1)，得到所需化合物(62mg，44％，MH+＝250)。
步骤E
将BBr3(1.3ml，1M，在CH2Cl2中)添加至得自上述步骤D的产物 (160mg)的CH2Cl2溶液(5ml)中，并搅拌30分钟。将混合物用水稀释， 以CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到所 需化合物(158mg，MH+＝236)。
步骤F
将得自上述步骤E的产物(160mg)、氧化铂(83％，19mg)和EtOH(20ml)的混合物于氢(25-40psi)下搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤，并 于真空中浓缩，获得产物(165mg，MH+＝206)。
制备实施例12.1
步骤A
按照如制备实施例2步骤A中的类似方法，但用3-(甲氨基甲基)吡 啶和3-硝基水杨酸，制备所需的化合物(41％)。
步骤B
将得自上述步骤A的化合物(0.3g)以氯仿(15ml)稀释，并与 mCPBA(0.4g)一起搅拌2小时。经柱层析纯化(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)，获得吡啶基N-氧化物(0.32g，100％，MH+＝303.9)。
步骤C
按照如制备实施例11.1步骤B中的类似方法，但使用得自上述步 骤B的产物，获得所需的化合物(15％，MH+＝274)。
制备实施例12.2
步骤A
于回流下，将在MeOH(100ml)与浓H2SO4(1ml)中的3-硝基水杨 酸(4g)搅拌过夜，在真空中浓缩，以CH2Cl2稀释，并用Na2SO4干燥。 经柱层析纯化(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)，获得甲酯(2.8g，65％)。
步骤B
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 A的产物，获得所需的化合物(95％，MH+＝167.9)。
制备实施例12.3
在0℃下，向EtOH(40ml)中的吗啉-2-羧酸(200mg)中加入乙酰 氯(3ml)，并将混合物于回流下搅拌过夜。于真空中浓缩，以CH2Cl2稀释，并用NaHCO3(水溶液)洗涤，获得标题化合物(99％， MH+＝160.1)。
制备实施例12.4
在0℃下，向THF(5ml)中的N-Boc吗啉-2-羧酸(2g)中加入硼 烷.THF复合物的溶液(1N，10.38ml)，并将混合物于0℃下搅拌30分 钟，并于室温下搅拌2小时。将水(200ml)添加至反应物中，并将混 合物以CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到490mg 产物(26％)。然后，在4N HCl/二氧六环中搅拌产物，得到胺盐。
制备实施例13
步骤A
按照如制备实施例1中的类似方法，但用二甲胺(2M，在THF中， 50ml)与4-甲基水杨酸(15g)，制备所需的化合物(6.3g，35％)。
步骤B
将得自上述步骤A的产物(1.5g)与碘(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40ml)和水(10ml)混合，并搅拌过夜。过滤，使滤液浓缩，再溶于CH2Cl2 中，并以1M HCl(水溶液)洗涤，获得有机溶液，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。经快速柱层析纯化(硅胶，0.5-0.7％MeOH/ CH2Cl2)，获得产物(0.5g，20％，MH+＝306)。
步骤C
将AcOH(10ml)中的硝酸(3.8ml)添加至得自上述步骤B的产物 (0.8g)中，并将混合物搅拌40分钟。将混合物用水稀释，并以CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到产物，为 橙色固体(0.8g，92％，MH+＝351)。
步骤D
将得自上述步骤C的产物(800mg)、l 0％Pd/C(100mg)和 EtOH/MeOH(40ml)的混合物，于Parr振荡器中，在氢气(45psi)下搅 拌1.5小时。通过硅藻土过滤，并于真空中浓缩，通过制备板层析法 纯化(硅胶，10％MeOH/用NH4OH饱和的CH2Cl2)后，获得标题产物， 得到产物(92mg，22％，MH+＝195)。
制备实施例13.1
步骤A
按照如制备实施例2步骤A中的类似方法，但用二甲胺(2M，在 THF中，23ml)与5-溴代水杨酸(5g)，制备所需的化合物(4.2g，75％， MH+＝244)。
步骤B
将AcOH(100ml)中的硝酸(10ml)加入到得自上述步骤A的产物 (2g)中，并将混合物搅拌20分钟。将混合物用水稀释，并以CH2Cl2萃 取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到产物，为黄 色固体(1.9g，80％，MH+＝289)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(1.9g)部分溶于EtOH(50ml)中。添加 EtOH中的浓HCl(在40ml中的5ml)，接着加入SnCl2.2H2O(5.74g)， 并于室温下搅拌过夜。使粗制反应物于真空中浓缩，以CH2Cl2稀释， 并以NaHCO3洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得 到产物，为固体(185mg，9％，MH+＝259)。
制备实施例13.2
步骤A
按照如制备实施例2步骤A中的类似方法，但用二甲胺(2M，在 THF中，29ml)与5-氯代水杨酸(5g)，制备所需的化合物(4.5g，78％， MH+＝200)。
步骤B
将AcOH(100ml)中的硝酸(10ml)加入到得自上述步骤A的产物 (2g)中，并将混合物搅拌20分钟。将混合物用水稀释，并以CH2Cl2萃 取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到产物，为固 体(2.2g，88％，MH+＝245)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(2.2g)部分溶于EtOH(50ml)中。添加 EtOH中的浓HCl(40ml，5ml)，接着加入SnCl2.2H2O(7.01g)，并于 室温下搅拌过夜。使粗制反应物于真空中浓缩，以CH2Cl2稀释，并用 NaOH中和。通过硅藻土过滤全部乳化液，分离各层，有机层用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到固体(540mg，22％， MH+＝215)。
制备实施例13.3
步骤A
将3-硝基水杨酸(10g)、PyBroP(20.52g)和DIEA(28ml)在无水 CH2Cl2(200ml)中混合，于室温下搅拌10分钟。添加二甲胺(2M，在THF 中，55ml)，并搅拌反应物过周末。以1N NaOH(水溶液)萃取混合物， 并弃去有机相。水相用1N HCl(水溶液)酸化，以CH2Cl2萃取，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使油溶于乙醚中，并使固 体破碎，在乙醚中研磨，得到4.45g固体(39％，MH+＝211)。
步骤B
将得自步骤A的产物(2.99g)、K2CO3(9.82g)和碘甲烷(8.84ml) 在丙酮中混合，并加热至回流过夜。过滤反应物，并于真空中浓缩。 使油溶于CH2Cl2中，并以1N NaOH洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩，得到3.3g油(99％，MH+＝225)。
步骤C
于20psi氢气氛下，将得自步骤B的粗产物(3.3g)在EtOH(50ml) 中与10％Pd/C(350mg)一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物， 并使滤液于真空中浓缩，得到2.34g固体(85％，MH+＝195)。
步骤D
使得自步骤C的产物(469mg)溶于AcOH(6ml)中。将AcOH(1.23 ml)中的1.95M Br2滴加入至反应物中，并于室温下，将混合物搅拌1 小时。于0℃下，将50％NaOH添加至反应物中，并将混合物以CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使粗制混合物 通过制备板层析法纯化(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(298 mg，23％，MH+＝273)。
步骤E
将BBR3(2.14ml，1M，在CH2Cl2中)添加至得自上述步骤D的产 物(290mg)的CH2Cl2溶液(8ml)中，并搅拌过夜。形成固体，并过滤， 溶于MeOH/CH2Cl2中，经制备板层析法(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)纯 化，得到所需产物(137mg，49％，MH+＝259)。
制备实施例13.4
步骤A
向得自制备实施例13.3步骤D的产物(200mg)中加入THF/H2O(4ml/1ml)中的苯基硼酸(98mg)、PdCl2(PPh3)2(51mg)和Na2CO3(155 mg)。将溶液于80℃下加热过夜。将EtOAc添加至反应物中，并以1N NaOH洗涤。使有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 使粗制混合物通过制备板层析法纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到128mg 油(65％，MH+＝271)。
步骤B
按照如制备实施例13.3步骤E中的类似方法，并使用得自上述步 骤A的产物，制备所需的化合物(0.1g，69％，MH+257.1)。
制备实施例13.5-13.7
按照制备实施例13.4中所述方法，但使用得自下表中所示的制备 实施例的硼酸，获得胺产物。
制备实施例13.8
步骤A
将2-氰基酚(500mg)、叠氮化钠(819mg)和三乙胺盐酸盐(1.73g) 在无水甲苯中混合，并加热至99℃过夜。使反应物冷却下降后，以H2O萃取产物。使水层以浓HCl逐滴酸化，获得沉淀物，将其过滤，得到 产物(597mg，87％，MH+＝163)。
步骤B
将AcOH(5ml)中的硝酸(0.034ml)添加至AcOH中的得自上述步 骤A的产物(100mg)中，并将混合物搅拌1小时。将CH2Cl2与H2O添加 至反应物中。使有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩， 得到油状物。在乙醚中研磨，获得产物，为固体(12mg，9％， MH+＝208)。
步骤C
于氢气氛下，将得自步骤C的产物(56mg)与10％Pd/C(20mg)在 EtOH/MeOH(15ml)中一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物， 使滤液于真空中浓缩，得到29mg固体(62％，MH+＝178)。
制备实施例13.9
所述胺按照公开于WO01/68570中的方法制备，其公开内容通过 引用结合到本文中。
制备实施例13.10
所述胺按照公开于WO01/68570中的方法制备，其公开内容通过 引用结合到本文中。
制备实施例13.11
步骤A
按照制备实施例88.2步骤A中所述的方法，制备酮(6.4g，36％)。
步骤B
于室温下，用1.5小时向酮(1g)与2-R-甲基苄基胺(0.73ml)在无水 甲苯(20ml)中的溶液中加入甲苯(3ml)中的1N TiCl4。过滤沉淀物， 并使滤液于真空中浓缩，通过快速柱层析纯化(己烷/EtOAc，18/1)， 得到800mg产物(71％)。
步骤C
未使用溶剂，将得自上面的亚胺(760mg)与DBU(800μl)搅拌4 小时。使粗制反应物于真空中浓缩，并通过快速柱层析纯化(己烷 /EtOAc，8/1)，得到600mg产物(79％)。
步骤D
使得自步骤C的亚胺(560mg)溶于乙醚(8ml)中。添加3N HCl(5 ml)，并于室温下搅拌过夜。将醚层分离，并于真空中浓缩，得到400mg 胺盐酸盐产物(93％)。
制备实施例13.12
标题化合物以如在制备实施例13.11中的类似方式制备，但使用 2-S-甲基苄基胺代替2-R-甲基苄基胺(69％)。
制备实施例13.13
步骤A
于室温下，将CsF(60mg)添加至糠醛(1.3ml)与TMS-CF3(2.5g) 中的混合物中，并于室温下搅拌(24小时)，及再回流12小时。添加3N HCl(40ml)，并于4小时后，将混合物用乙醚萃取，用盐水洗涤，以 MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到产物(2.6g，100％)。
步骤B
于室温下，向得自上面的醇(2.6g)的CH2Cl2溶液中分次添加 Dess-Martin试剂(10g)与1滴水。搅拌3小时后，在室温下添加10％ Na2S2O3(60ml)，搅拌过夜后，将固体过滤，并用CH2Cl2萃取滤液。 将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。将乙醚/己烷(1∶2；30ml)添加至残留物中，过滤，并在真空中 浓缩滤液，得到产物(2g，78％)。
步骤C
按照制备实施例13.11步骤B、C和D中所述的方法，制备胺盐。
制备实施例13.15-13.17
按照制备实施例13.13中所述方法，但使用所制备或可市售获得 的醛，获得下表中的光学纯的胺产物。
制备实施例13.18
标题化合物根据制备实施例13.11步骤B、C和D中所述的方法， 由三氟苯基酮制备(68％)。
制备实施例13.19
步骤A
使3-羟基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶于250ml丙 酮中。添加碳酸钾(30.0g，217.4mmol)，接着加入碘甲烷溶液(14.5ml， 233.0mmol)。将混合物加热至回流，并持续6小时。于冷却至室温后， 过滤混合物，将固体物质用丙酮(～200ml)冲洗。使滤液与洗液于减 压下浓缩成固体，在高真空中进一步干燥，产生13.7g(100％)3-甲氧 基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(MH+＝251.0)。
步骤B
使可得自步骤A的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(13.7g)溶于75 ml THF中，并添加1.0M氢氧化钠水溶液(65ml，65.0mmol)。将混合 物于室温下搅拌24小时。将1.0M氯化氢水溶液滴加入至混合物中， 直到pH为大约2。以CH2Cl2(100ml×2，50ml)萃取酸性混合物。将合 并的有机提取物以盐水(40ml)洗涤，经Na2SO4干燥，及在减压下浓 缩成固体，为10.0g(100％，经两个步骤)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸 (MH+＝237.0)。
步骤C
向3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸(6.5g，27.4mmol)在140ml得自步 骤B的CH2Cl2中的搅拌溶液中加入六氟磷酸溴-三吡咯烷基 (PyBrop，12.8g，27.5mmol)、二甲胺的THF的2.0M溶液(34.5ml，69.0 mmol)和二异丙基乙胺(12.0ml，68.7mmol)。3天后，将混合物以100ml CH2Cl2稀释，并以1.0M氢氧化钠水溶液(30ml×3)与盐水(30ml)洗 涤。使有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，及浓缩成油。使此粗制油产 物经快速柱层析纯化，以CH2Cl2-己烷(1∶1，v/v)洗脱。除去溶剂，获 得固体，于高真空中进一步干燥，得到6.76g(93％)N，N′-二甲基-3-甲 氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步骤D
在装配有回流冷凝器的经烘箱干燥的三颈圆底烧瓶中，顺序添 加乙酸钯(95mg，0.42mmol)、(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)、碳 酸铯(9.2g，28.33mmol)和N，N′-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺 (3.74g，14.2mmol，得自步骤C)。以氮冲洗固体混合物。将甲苯(95ml) 添加至固体混合物中，接着添加二苯甲酮亚胺(3.6ml，21.5mmol)。 将混合物加热至回流，并持续10小时。添加5ml甲苯中的第二批乙酸 钯(95mg，0.42mmol)与(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)。持续回流 14小时。添加第三批乙酸钯(30mg，0.13mmol)与(R)-BINAP(88mg， 0.14mmol)，并使反应于110℃下持续24小时。使混合物冷却至室温， 用乙醚(50ml)稀释，经过一层硅藻土过滤，用乙醚冲洗。使滤液和 洗液于减压下浓缩成油，使其经快速柱层析纯化两次，使用CH2Cl2与 CH2Cl2-MeOH(200∶1)作为洗脱剂。除去溶剂，获得4.1g(79％)酰氨 基-噻吩二苯基亚胺产物，为固体(MH+＝365.1)。
步骤E
于-78℃下，向得自步骤D的噻吩亚胺(5.09g，13.97mmol)在140 ml CH2Cl2中的搅拌溶液中滴加入三溴化硼在CH2Cl2中的1.0M溶液。 将混合物搅拌3小时，同时，使冷浴的温度从-78℃慢慢增加至-15℃。 添加100ml H2O，将混合物于室温下搅拌30分钟，然后，分离两液层。 以H2O(30ml×2)萃取有机层(为A)。将水层与含水提取物混合，以 CH2Cl2(30ml)洗涤，使用饱和NaHCO3水溶液，将pH调整至～8。以 CH2Cl2(100ml×3)萃取已中和的水溶液，将提取物用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，及在减压下浓缩成淡黄色固体，为1.49g N，N′-二甲基-3- 羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第一份收获)。将先前分离的有机层A及有 机洗液合并，与30ml 1.0M HCl水溶液一起搅拌1小时。分离两液层， 以CH2Cl2(30ml)洗涤水层，并使用饱和NaHCO3水溶液，将pH调整至 ～8，合并已分离的有机层与有机洗液作为有机层B。以CH2Cl2(30ml×4) 萃取已中和的水溶液，将提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，及在 减压下浓缩，得到0.48g固体，为标题产物的第二份收取产物。用盐 水洗涤得自上面的有机层B，并浓缩成油，将其通过制备性TLC分离 (CH2Cl2-MeOH＝50∶1)，获得0.45g固体，为标题产物的第三份收获。 产物N，N′-二甲基-3-羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺的总产量为2.32g (89％)(MH+＝187.0)。
制备实施例13.20
步骤A
向CH2Cl2(55ml)中的得自制备实施例13.19步骤D的产物(1.56g) 中加入碳酸钾(1.8g)，接着滴加入溴(0.45ml)。于混合5小时后，将水 (100ml)添加至反应物中，并分离各层。以CH2Cl2萃取水层，然后， 将其用盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，并再用盐水洗涤。使有机层经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。使残留物通过快速柱层析纯化(CH2Cl2)，产 生1.6g产物(83％)。
步骤B
使得自上面的产物按制备实施例13.19步骤C中所述方法反应， 得到胺。
制备实施例13.21
步骤A
在-78℃下，向THF(7ml)中的得自制备实施例13.20步骤A的产 物(300mg)中加入n-BuLi溶液(1.6M，在己烷中，0.54ml)。1小时后， 滴加入碘甲烷(0.42ml)。于-78℃下搅拌3小时后，使反应物温热至室 温过夜。将饱和氯化铵与水添加至反应物中，并以CH2Cl2萃取。将有 机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。 使粗产物通过制备板层析法纯化(CH2Cl2-MeOH＝70∶1至50∶1)，获得产 物(111mg，43％)。
步骤B
使得自上面的产物按制备实施例13.19步骤E中所述方法反应， 得到胺。
制备实施例13.22
步骤A
向CH2Cl2-吡啶(14ml)中的得自制备实施例13.19步骤D的产物 (400mg)中加入N-氯代基琥珀酰亚胺(220mg)。将混合物搅拌5小时， 然后，以CH2Cl2稀释，并以水、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，并在真空 中浓缩。使粗产物通过制备板层析法纯化(CH2Cl2-MeOH＝50∶1)，得 到180mg产物(64％)。
步骤B
使得自上面的产物(274mg)按制备实施例13.19步骤E中所述方法 反应，得到胺(89mg，58％)。
制备实施例13.23
步骤A
向得自制备实施例13.19步骤B的酸(630mg)在CH2Cl2(25ml)中的 搅拌溶液中加入草酰氯(235μl)，接着加入催化量的DMF(10μl)。将 混合物搅拌1小时，然后，添加碳酸钾(1.8g)，接着加入3-氨基-5-甲 基异唑(443mg)。将反应物搅拌过夜，并以水(25ml)使反应猝灭。 分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓 缩。使粗产物通过制备板层析法纯化(CH2Cl2)，获得产物(580mg， 78％，MH+＝317，319)。
步骤B
使得自上述步骤的酸(750mg)，按照制备实施例13.3步骤B中所 述方法反应，产生625mg产物(80％，MH+＝331)。
步骤C
使得自上面的产物按照制备实施例13.19步骤D中所述方法反 应，产生365mg产物(53％)。
步骤D
使得自上面的产物按照制备实施例13.19步骤E中所述方法反 应，得到胺产物(MH+＝254)。
制备实施例13.25
步骤A
于-78℃下，向2-甲基呋喃(1g)的醚(30ml)溶液中加入n-BuLi(5.32 ml)。使反应物温热至室温，然后，于38℃下回流1小时。使反应物冷 却下降至-78℃，其中呋喃基锂用三氟丁醛猝灭，并将其于室温下搅 拌过夜。添加饱和氯化铵，并用乙醚萃取。通过快速柱层析纯化， 产生纯产物(2g，80％)。
步骤B
叠氮化物采用得自制备实施例75.75步骤B的方法与得自上面的 醇(1g)制备，并将粗制物继续用于下文步骤C中。
步骤C
所述胺采用得自制备实施例75.75步骤C的方法制备，产生400mg 油(53％)。
制备实施例13.26
步骤A
使全氟碘化物(3.6ml)于-78℃下冷凝。添加乙醚(125ml)，接着 加入甲基锂-溴化锂复合物(1.5M，在乙醚中，18.4ml)。15分钟后， 滴加入5-甲基糠醛(2.5ml)在乙醚中的溶液。使反应物温热至-45℃， 并将其搅拌2小时。添加饱和氯化铵(30ml)与水(30ml)，并将其于室 温下搅拌1小时。分离各层，并以CH2Cl2萃取水层。将有机层用盐水 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到5.86g产物(100％)。
步骤B
采用制备实施例75.75步骤B中所述方法，使得自上面的醇反应， 形成叠氮化物。
步骤C
采用制备实施例75.75步骤C中所述方法，使得自上面的叠氮化 物反应，形成外消旋胺。
制备实施例13.27
步骤A
按照制备实施例13.26步骤A中所述方法，制备醇(100％)。
步骤B
向得自上述步骤A的醇(500mg)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入N-甲 基-吗啉单水合物(575mg)与催化量的过钌酸四丙基铵(76mg)。3小时 后，将混合物以己烷(10ml)稀释，并经过硅胶垫过滤，以己烷∶CH2Cl2(200ml)冲洗。于真空中浓缩滤液，得到350mg产物(70.7％)。
步骤C
使得自步骤B的酮(1.19g)溶于THF(9.5ml)中，并冷却至0℃。将 S-甲基氧氮杂硼茂啶(oxazoborolidine)溶液(1M，在甲苯中，1ml)，接 着将与二甲硫复合的硼烷溶液(9.5ml，2M，在THF中)添加至此溶液 中。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并于室温下持续搅拌5小时。使 混合物冷却下降回到0℃，并将甲醇(15ml)滴加入至混合物中。30分 钟后，使混合物于真空中浓缩，得到油状残留物。
使残留物溶于CH2Cl2中，并以1N HCl、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使粗制物质通过快速柱层析纯化(己 烷/CH2Cl2，1∶1)，获得1.14g油(67％)。
步骤D
采用制备实施例75.75步骤B中所述方法，使得自上面的醇(1.14g) 反应，形成叠氮化物。
步骤E
于氢气氛下，将得自上面的叠氮化物(1.11g)在EtOH(40ml)中， 与10％Pd/C(280mg)一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应物，于真 空中浓缩滤液，得到700mg产物(70％)。
制备实施例13.28
Ms表示甲烷磺酰基
步骤A
于0℃下，向1-(2-噻吩基)-1-丙酮(3g)在乙酸酐(6ml)中的搅拌溶 液中滴加入发烟硝酸在乙酸中的溶液(2ml，10ml)。30分钟后，使反 应物温热至室温，并将其搅拌5小时，于其中沉淀析出固体。将冰添 加至反应物中，并过滤固体。使固体经快速柱层析纯化(己烷/CH2Cl2， 3∶1与2∶1)，产生800mg所需产物(20％)。
步骤B
使用制备实施例2步骤B中所述方法，使上述硝基-噻吩化合物 (278mg)还原，得到54mg产物(23％)。
步骤C
将上述胺(395mg)、TEA(1ml)和甲磺酰氯(0.5ml)在CH2Cl2(35 ml)中混合，并于室温下搅拌1小时。以饱和碳酸氢钠(15ml)猝灭反应。 将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获 得产物(854mg，100％)。
步骤D
向THF(25ml)中的上述产物(854mg)中滴加入氟化四丁基铵溶液 (1M，在THF中，2.8ml)。将混合物搅拌过夜，然后，以CH2Cl2(30ml) 稀释，以氯化铵与盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩，得到产物(2.36g，＞100％)。
步骤E
使上述酮(2.36g)通过制备实施例88.2步骤B中所述方法反应，产 生547mg产物(86.6％)。
步骤F
向二甲氧基乙烷(12ml)中的得自步骤E的产物(310mg)中滴加入 LAH溶液(1M，在乙醚中，3.8ml)。将混合物加热至回流过夜。使反 应物冷却至室温，滴加入SiO2与水(1ml)，并搅拌15分钟。过滤混合 物，于真空中浓缩滤液。使粗产物通过制备板层析法纯化 (MeOH/CH2Cl2，15∶1)，得到胺产物(40mg，14％)。
制备实施例13.29
步骤A
于-78℃下，向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175ml)溶液中滴加 入氯代磺酸(8.5ml)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，并于室温下搅 拌1.5小时。然后，将混合物小心倾倒至碎冰中，并用二氯甲烷萃取。 将提取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经过1英寸(1-in)硅胶垫过滤。 于真空中浓缩滤液，得到所需化合物(4.2g)。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140ml)中，并添 加三乙胺(8.8ml)，接着为THF中的二乙胺(2M，21ml)。将所形成的 混合物于室温下搅拌过夜。将混合物以盐水和饱和碳酸氢盐(水溶液) 洗涤，并以盐水再一次洗涤，经硫酸钠干燥，经过1英寸硅胶垫过滤。 于真空中浓缩滤液，得到所需化合物(4.4g)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125ml)中，并在-78 ℃浴中冷却。添加三溴化硼溶液(1.0M，在二氯甲烷中，24.3ml)。将 混合物搅拌4小时，同时，使温度从-78℃慢慢增加至10℃。添加H2O， 分离两液层，并用二氯甲烷萃取水层。将混合的有机层与提取物用 盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到3.96g所需 的羟基-化合物。
步骤D
使得自上述步骤C的产物(3.96g)溶于125ml二氯甲烷中，并添加 碳酸钾(6.6g)，接着加入溴(2ml)。将混合物于室温下搅拌5小时，以 100ml H2O使反应猝灭。使用0.5N氯化氢水溶液将含水混合物调节至 pH～5，并用二氯甲烷萃取。将提取物以10％Na2S2O3水溶液与盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，及经过硅藻土垫过滤。于真空中浓缩滤液，获 得4.2g所需的溴代-化合物。
步骤E
使得自步骤D的产物(4.2g)溶于100ml丙酮中，并添加碳酸钾(10 g)，接着加入碘甲烷(9ml)。将混合物加热至回流，并持续3.5小时。 冷却至室温后，经过Celite垫过滤混合物。使滤液于真空中浓缩成深 褐色残留物，使其经快速柱层析纯化，以二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗 脱，得到2.7g所需产物。
步骤F
按照类似制备实施例13.19步骤D的方法，使得自步骤E的产物(2.7 g)转化成所需的亚胺化合物(3g)。
步骤G
使得自步骤F的亚胺产物(3g)溶于80ml二氯甲烷中，并在-78℃ 浴内冷却。滴加入三溴化硼溶液(1.0M，在二氯甲烷中，9.2ml)。将 混合物从-78℃至5℃搅拌4.25小时。添加H2O(50ml)，并分离各层。 用二氯甲烷萃取水层。合并有机层与提取物，用盐水洗涤，及浓缩 成油状残留物。使残留物溶于80ml甲醇中，在室温下，与乙酸钠(1.5g) 和羟胺盐酸盐(0.95g)一起搅拌2小时。将混合物倒入氢氧化钠(1.0M 水溶液，50ml)与醚(100ml)的含水混合物中。分离两液层。将水层 用乙醚洗涤三次。将混合的醚洗液以H2O再萃取一次。合并水层，用 二氯甲烷洗涤一次，使用3.0M与0.5M氯化氢水溶液调节至pH～6，并 用二氯甲烷萃取。合并有机提取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 并在真空中浓缩，得到1.2g所需的胺化合物。
制备实施例13.30-13.32-A
按照实施例13.29中所述方法，但使用可市售获得的胺，获得下 表中的羟基-氨基-噻吩产物。
制备实施例13.33
步骤A
按照制备实施例13.29步骤B中所述方法，用乙基苄基-胺使得自 制备实施例13.29的步骤A的产物2-氯代磺酰基-3-甲氧基-噻吩(4.0g， 18.8mmol)转化成3-甲氧基-2-乙基苄基磺酰基-噻吩(5.5g，94％， MH+＝312.1)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C中所述方法，使得自上述步骤A的产 物(5.5g，17.70mmol)去甲基化。获得4.55g醇产物(87％，MH+＝298.0)。
步骤C
使用制备实施例13.29步骤D中所述方法，使得自上述步骤B的产 物(4.55g，15.30mmol)溴化。获得4.85g相应的溴化物(84％)。
步骤D
使用制备实施例13.29步骤E中所述方法，使得自上述步骤C的溴 代醇(4.84g，12.86mmol)甲基化。获得4.82g产物(96％)。
步骤E
于室温下，将得自上述步骤D的产物(4.82g，12.36mmol)与浓硫 酸(5ml)一起搅拌3小时。将冰水(30ml)添加至混合物中，接着添加 CH2Cl2(50ml)。使用1.0M NaOH水溶液将含水混合物调节至pH～6。 分离各层。以CH2Cl2(50ml×3)萃取水层。将混合的有机层用盐水洗 涤，经Na2SO4干燥，并浓缩成深褐色油，使其经快速柱层析纯化， 以CH2Cl2-己烷(1∶1，v/v)洗脱。除去溶剂，获得3.03g(82％)脱苄基化 产物(M+＝300.0，M+2＝302.0)。
步骤F
使用制备实施例13.29步骤E中所述方法，使得自步骤E的产物 (1.34g，4.45mmol)甲基化。获得1.36g所需产物(97％，M+＝314.1， M+2＝316.0)。
步骤G
使用制备实施例13.29步骤F中所述方法，使得自步骤F的产物 (1.36g，4.33mmol)转化成亚胺产物(1.06g，55％，MH+＝415.1)。
步骤H
使用制备实施例13.29步骤G中所述方法，使得自步骤G的亚胺产 物(1.06g，2.56mmol)转化成所需的羟基-氨基噻吩化合物(0.26g， 43％)。
制备实施例13.34
步骤A
使2-氯代磺酰基-3-甲氧基-噻吩(3.8g，17.87mmol)、得自制备 实施例13.29的步骤A的产物溶于100mlCH2Cl2与20ml吡啶中。添加3- 氨基-5-甲基-异唑(3.5g，35.68mmol)。将混合物于室温下搅拌20小 时，以100mlCH2Cl2稀释，并用0.5N HCl水溶液(50ml×2)、H2O(50ml) 和盐水(50ml)洗涤。使有机溶液经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩成 褐色油。使此油溶于100ml CH2Cl2中，以0.5M HCl水溶液(30ml×3) 和盐水再次洗涤。经Na2SO4干燥后，使有机溶液于真空中浓缩成黄 色固体，为4.48g(91％，MH+＝275.0)所需的产物。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(4.48g，16.33mmol)溶于丙酮(100ml) 中，加入碳酸钾(5.63g，40.80mmol)与碘甲烷(10.1ml，163.84mmol)。 将混合物于室温下搅拌1.5小时，以100ml己烷与50ml CH2Cl2稀释， 并经过1英寸硅胶垫过滤，以CH2Cl2冲洗。于减压下浓缩滤液，得到4.23 g(90％，MH+＝289.0)所需的产物，为淡黄色固体。
步骤C
于室温下，向氢化钠(130mg，95％，5.4mmol)在8ml N，N′-二甲 基甲酰胺中的搅拌的悬浮液中滴加入乙硫醇(0.45ml，6.0mmol)。5 分钟后，混合物变成透明溶液，并添加至圆底烧瓶中的得自上述步 骤B的产物(0.45g，1.56mmol)在2ml N，N′-二甲基甲酰胺中的搅拌的 溶液中。以毛玻璃(ground glass)塞密封烧瓶，并将混合物于90-95℃ 下加热4小时。于冷却至室温后，将混合物倒入20ml 1.0M NaOH水 溶液中，以20ml H2O进一步冲洗。将含水混合物以乙醚(30ml×2)洗 涤，使用0.5M HCl水溶液调节至pH～5，并用CH2Cl2(50ml×4)萃取。 将混合的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，及浓缩成暗黄色溶液。 使此物质溶于50ml乙酸乙酯中，以H2O(30ml×2)与盐水(30ml)洗涤， 经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得0.422g醇产物(99％，MH+＝275.0)。
步骤D
使用制备实施例13.29步骤D中所述方法，使得自上述步骤C的醇 (0.467g，1.70mmol)溴化，以0.607g(100％)获得其相应的溴化物。
步骤E
使用制备实施例13.29步骤E中所述方法，使得自上述步骤D的溴 化物(0.607g，1.72mmol)甲基化，以0.408g(65％，M+＝367，M+2＝369.1) 获得所需的产物。
步骤F
使用制备实施例13.29步骤F中所述方法，使得自上述步骤E的产 物(0.405g，1.103mmol)转化成亚胺化合物(0.29g，56％)。
步骤G
使用上述步骤C中所述方法，使得自上述步骤F的亚胺产物(0.29 g，0.61mmol)去甲基化，得到其相应的醇，为暗黄色油，使其溶于5ml 甲醇中，及添加乙酸钠(0.12g，1.46mmol)与羟基胺盐酸盐(0.075g， 1.08mmol)。将所形成的混合物于室温下搅拌3小时，并倒入10ml 1.0M NaOH水溶液中。将30ml H2O作为冲洗液使用，并混合至水层中。将 含水混合物以乙醚(40ml×3)洗涤，使用1.0M HCl水溶液调节至pH～6， 并用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。将有机提取物以H2O(20ml×2)、盐水(20 ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到0.112g所需的羟基- 氨基噻吩磺酰胺(64％，MH+＝290)。
制备实施例13.35
步骤A
于-78℃下。向2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中添加BuLi(8.38 ml)，并在室温下搅拌半小时。使反应混合物再次冷却至-78℃，并以 环丙基酰胺1使反应猝灭，于-78℃下搅拌两小时，及慢慢温热至室温。 将反应混合物于室温下搅拌三小时，并通过添加饱和氯化铵溶液使 反应猝灭。将混合物采取至分液漏斗中，以水、盐水洗涤，并用无 水硫酸钠干燥。过滤，并除去溶剂，获得粗制酮，使其利用管柱层 析纯化，得到酮3.0g(87％)，为淡黄色油。
步骤B
于0℃下，向酮(1.0g)在THF(5.0ml)中的溶液中滴加入R-甲基氧 氮杂硼茂啶(oxazoborolidine)(1.2ml，1M，在甲苯中)，接着加入与二 甲硫复合的硼烷溶液(1.85ml，2M，在THF中)。将反应混合物于0℃ 下搅拌30分钟，然后，于室温下搅拌一小时。使反应混合物冷却至0 ℃，并小心添加MeOH。将混合物搅拌20分钟，并于减压下浓缩。将 残留物用乙醚萃取，用水、1M HCl(10ml)、饱和碳酸氢钠(10.0ml)、 水及盐水洗涤。使有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，及除去溶剂， 获得粗制醇，使其经硅胶层析纯化，得到纯的醇0.91g(91％)，为黄 色油。
制备实施例13.36
步骤A
将2-甲基呋喃(1.0g)与酐(2.6g)的等摩尔混合物与SnCl4(0.05ml) 混合，并于100℃下加热3小时。使反应混合物冷却后，添加水(10ml)， 接着加入饱和碳酸钠溶液，直到其变成碱性为止。将反应混合物用 乙醚萃取数次，并以水、盐水洗涤混合的乙醚层，并用无水硫酸钠 干燥。过滤，并除去溶剂，获得粗制酮，用硅胶层析使其纯化，获 得酮0.9g(43％)，为黄色油。
步骤B
步骤B的醇按照制备实施例13.35步骤B中所述类似方法获得。
制备实施例13.37
步骤A
向5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF(30 ml)溶液中加入铟粉(1.66g)与碘化锂(50.0mg)。将反应混合物搅拌过 夜，用水稀释，并用乙醚萃取。将乙醚层以水、盐水洗涤，并经硅 胶层析纯化，获得纯的醇2.8g(92％)。
制备实施例13.38-13.45
按照制备实施例13.25与13.35中所述类似方法，并使用所示的呋 喃与亲电试剂，制备下表中的下列醇。
制备实施例13.50-13.61
按照制备实施例13.25中所述类似方法，并使用所示的醇，制备 下表中的下列胺。
制备实施例13.70
步骤A
所述亚胺按照制备实施例13.19中所述方法，自已知溴代酯(1.0g) 制备，于步骤A中产生1.1克黄色固体(79％)。
步骤B
按照制备实施例13.19中所述方法，使步骤A产物(0.6g)反应，得 到胺产物0.19g(64％)。
步骤C
按照制备实施例13.19中所述方法，使步骤B产物(1.0g)反应，得 到酸，为黄色固体0.9g(94％)。
步骤D
按照制备实施例13.19中所述方法，使步骤C产物(0.35g)反应， 得到氨基酸，为黄色固体0.167g(93％)。
制备实施例13.71
按照制备实施例13.33步骤E中所述类似方法，但使用得自制备 实施例13.32的产物，获得标题化合物(121mg，69％产率， MH+＝223.0)。
制备实施例14
步骤A
将3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亚硝酸钠(5.4g)和乙酸(20ml)，于60 ℃下加热过夜，然后，在真空中浓缩，用水稀释，并用EtOAc萃取。 产物自有机相沉淀(5.7g)，为固体，并直接使用于步骤B中。
步骤B
于氢气氛下，将得自上述步骤A的产物(2.8g)在MeOH(75ml) 中，与10％Pd/C(0.3g)一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物， 并于真空中浓缩滤液，得到产物(2.2g，MH+＝135)。
制备实施例15
步骤A
根据已知方法制备N-甲基-4-溴代吡唑-3-羧酸，参见：Yu.A.M； Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.；Dubrovskaya，V.A.； 及Seraya，V.I.Zh.Obs.Khim，(USSR普通化学杂志)1982，52，2592(与 其中引用的参考数据)，其公开内容通过引用结合到本文中。
步骤B
于25℃下，向可得自步骤A的N-甲基-4-溴代吡唑-3-羧酸(2.0g)在 65ml无水DMF中的溶液中添加六氟磷酸溴代三吡咯烷基(PyBrop， 4.60g)、二甲胺(10ml，2.0M，在THF中)和二异丙基乙胺(5.2ml)。 将混合物搅拌26小时，并于减压下浓缩成油状残留物。将此残留物 以1.0M NaOH水溶液处理，并以乙酸乙酯(50ml×4)萃取。将有机提 取物混合，用盐水洗涤，及用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，产生油， 使其通过预备之薄层层析纯化，以CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脱，得到1.09 g酰胺产物(48％，MH+＝232.0)。
步骤C
于0℃下，向得自步骤B的酰胺(0.67g)在8ml浓硫酸中的溶液中 分次少量添加硝酸钾(1.16g)。移除冷浴，并将混合物于110℃下加热 6小时。于冷却至25℃后，将混合物倒入80ml H2O中，并使用另外20ml H2O作为冲洗液。以CH2Cl2(100ml×4)萃取含水混合物。将合并的提 取物以盐水(50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤， 并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得油，其静置时固化。使粗产物经 快速柱层析纯化，以CH2Cl2-MeOH(1∶0、50∶1及40∶1)洗脱。除去溶剂， 获得0.521g(65％)产物，为固体(MH+＝277.1)。
步骤D
使得自步骤C的产物(61mg)溶于3ml THF中。在-78℃下，向该 溶液中沿着烧瓶内壁滴加入正-丁基锂在己烷中的1.6M溶液。45分钟 后，添加硼酸甲酯(0.1ml)在THF(1.0ml)中的溶液。1.5小时后，将乙 酸在THF中的溶液(0.25ml，1∶10v/v)添加至冷混合物内。持续搅拌10 分钟，并添加30％重量的过氧化氢水溶液(0.1ml)。20分钟后，添加 另一份过氧化氢水溶液(0.05ml)。移除冷浴，并将混合物于25℃下搅 拌36小时。将混合物倒入30ml H2O中，并以乙酸乙酯(30ml×4)萃取 含水混合物。合并提取物，以盐水(10ml)、5％NaHCO3水溶液(10ml) 和盐水(10ml)洗涤。使有机层经Na2SO4干燥，并于减压下浓缩成残 留物，然后，使其通过制备型薄层层析纯化，以CH2Cl2-MeOH(20∶1) 洗脱，得到羟基化产物(5mg，10％，MH+＝215.3)。
步骤E
通过将羟基化的步骤E产物，在乙醇中的10％波钯碳条件下，以 H2处理，可获得所需的羟基-氨基化合物。
制备实施例16
步骤A
按照用于制备实施例13步骤C中的类似方法，但用已知化合物4- 甲基-嘧啶-5-醇，可制备产物。
步骤B
按照用于制备实施例15步骤A中的类似氧化作用方法，但用得自 上述步骤A的化合物，可制备产物。
步骤C
按照用于制备实施例11步骤A中的类似方法，但用得自上述步骤 B的化合物，可制备产物。
步骤D
按照用于制备实施例12步骤F中的类似方法，但用得自上述步骤 C的化合物，可制备产物。
制备实施例17
步骤A
按照用于制备实施例11步骤A中的类似方法，但用已知的4-羟基 烟酸，可制备产物。
步骤B
按照用于制备实施例13步骤C中的类似方法，但用得自上述步骤 A的化合物，可制备产物。
步骤C
按照用于制备实施例12步骤F中的类似方法，但用得自上述步骤 C的化合物，可制备产物。
制备实施例18
步骤A
按照用于制备实施例13步骤C中的类似方法，但用得自上述步骤 A的化合物，可制备产物。
步骤B
于氢气氛(1-4大气压)下，搅拌得自上述步骤A的化合物、合适的 Pt或Pd催化剂及EtOH，可制备产物。
制备实施例19
所述胺按照WO 01/68570制备，其公开内容通过引用结合到本文 中。
制备实施例19.1
所述胺按照WO 01/68570制备，其公开内容通过引用结合到本文 中。
制备实施例20
标题化合物根据制备实施例1中所述方法，但替代地使用4-硝基 水杨酸制备(57％，MH+＝181)。
制备实施例22
标题化合物根据J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767 页中所述的方法制备。
制备实施例22.1
可按照J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767页中所述 的类似方法，但用Izvestiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya (1978)，(9)，2084-90中所制备的磺酰胺，制备标题化合物。
制备实施例22.2
可按照J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767页中所述 的类似方法，但使用有机化学杂志(1959)，24，1983-6中所制备的磺酰 胺，制备标题化合物。
制备实施例22.3
步骤A
根据标准方法，用二甲胺(1当重)在THF中处理可市售获得的氯 代乙酰基磺酰氯，可获得磺酰氯中间体。
步骤B
按照J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767页中所述的 类似方法，但使用得自上述步骤A的产物，可制备标题化合物。
制备实施例22.4
可按照J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767页中所述 的类似方法，但使用生物有机化学(1996)，24(3)，242-250中所制备的 磺酰胺，制备标题化合物。
制备实施例23.10A
按照如用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步骤A 中使用吡咯烷代替二乙胺，并在步骤C氢化作用中，使用50psi氢压力， 获得标题化合物(80％，1.0g，MH+＝243.1)。
制备实施例23.10B
按照制备实施例23.10A中所述相同方法，但在步骤C氢化作用中 使用30psi氢压力，获得标题化合物(83％，1.2g，MH+＝277.1)。
制备实施例24
步骤A
于室温下。向N-保护的氨基酸(1.5g，6.9mmol)的CH2Cl2(25ml) 溶液中添加DIPEA(3.6ml，20.7mmol)与PyBrop(3.4g，6.9mmol)， 接着加入MeNH2(6.9ml，13.8mmol，2.0M，在CH2Cl2中)。将所形成 的溶液于室温下搅拌18小时(直到TLC分析认为反应已完成为止)。将 所形成的混合物以10％柠檬酸(3×20ml)、饱和NaHCO3水溶液(3×20ml) 和盐水(3×20ml)顺序洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压 下浓缩。使粗产物通过快速层析纯化，以CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脱， 获得1.0g(63％产率)固体。
步骤B
于装有N-保护的酰胺(1.0g，4.35mmol)(得自步骤A)的圆底烧瓶 中加入4N HCl/二氧六环(10ml)，并将混合物于室温下搅拌2小时。将 混合物以Et2O(20ml)稀释，并于减压下浓缩。将粗产物以Et2O(2×20 ml)处理，并于减压下浓缩，获得0.72g(～100％产率)粗产物，为HCl盐。采用此物质，无需进一步纯化或特征鉴定。
制备实施例25-33.1
按照制备实施例24中所述方法，但使用下表中的可市售获得的N- 保护氨基酸与胺，获得胺盐酸盐产物。
制备实施例33.2
步骤A
使BOC-缬氨酸(45mg)与PS-碳化二亚胺(200mg)悬浮于CH2Cl2(4 ml)中。于添加CH2Cl2-胺溶液(0.138N，1ml)后，使混合物振荡过夜。 过滤此溶液，并以更多的CH2Cl2洗涤树脂，并在真空中浓缩滤液，得 到产物，将其继续使用于步骤B中。
步骤B
使得自步骤A的粗制物质溶于4N HCl/二氧六环(2.5ml)中，并搅 拌2小时。使反应物于真空中浓缩，产生所需的胺盐酸盐，将其直接 使用于下一步骤中。
制备实施例33.3-33.47
按照实施例33.2中所述方法，但使用下表中可市售获得的N-保护 氨基酸，获得胺盐酸盐产物。
制备实施例34
于0℃下，向3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)在THF(5ml)中的溶 液中滴加入LiN(TMS)2(17.0ml，1.0M，在THF中)，并将所形成的溶 液搅拌20分钟。滴加入EtMgBr(6.0ml，3.0M，在Et2O中)，并使混合 物回流24小时。使混合物冷却至室温，倒入饱和NH4Cl水溶液(50ml) 中，然后，以CH2Cl2(3×50体积)萃取。合并有机层，于减压下浓缩。 将粗制残留物与3M HCl(25ml)一起搅拌30分钟，并以CH2Cl2(3×15 ml)萃取水层，弃去有机层。使水层冷却至0℃，并以固体NaOH丸粒 处理，直到pH＝10为止。以CH2Cl2(3×15ml)萃取水层，合并有机层。 将有机层以盐水(1×25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，及在减压下浓缩，得 到1.6g(66％产率)粗制胺，为油状物(MH+170)。此物质被测定为＞90％ 纯度，其无需进一步纯化而使用。
制备实施例34.1
将醛(3.5g)与浓HCl(20ml)混合，并于40℃下搅拌过夜。将反应 混合物倒入冷水中，并用乙醚萃取，以饱和NaHCO3与盐水洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1.76g产物(55％)。
制备实施例34.2
于10℃下，使氯鼓泡通入100ml CH2Cl2中。向醛(3.73ml)中添加 50ml CHCl3，然后冷却至0℃。分次添加AlCl3，接着加入氯溶液，并 将其于室温下搅拌过夜。将反应物倒入150ml冰与50ml 3N HCl中， 并搅拌30分钟。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中 浓缩。使粗产物通过快速柱层析纯化(己烷/EtOAc 40/1)，产生1.5g纯 产物。
制备实施例34.3
步骤A
按照制备实施例88.2步骤B中所述方法，使酮(3.25g)反应，得到 肟(3.5g，99％)。
步骤B
于氢气氛下，将得自步骤A的产物(1.2g)与AcOH(3ml)和Pd/C (10％，300mg)一起在EtOH(40ml)中搅拌过夜。通过硅藻土过滤反 应混合物，并于真空中浓缩滤液。使粗制物质溶于乙醚中，并用2N NaOH洗涤，用盐水洗涤有机物，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩， 得到产物(960mg，86％)。
制备实施例34.4
步骤A
于氮气氛及0℃下，向NaH(1.45g)在DMF(25ml)中的悬浮液中 添加对-溴酚(5g)。搅拌20分钟后，添加BrCH2CH(OEt)2(5.3ml)，并 将反应物加热至回流过夜。使溶液冷却，并倒入冰水(80ml)中，并 用乙醚萃取。将乙醚层以1N NaOH和盐水洗涤，以MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩，得到8.4g粗产物(100％)。
步骤B
向得自步骤A的产物(8.4g)的苯(50ml)溶液中加入多磷酸(10g)。 将混合物于回流下加热4小时。使反应冷却至0℃，并倒入冰水(80ml) 中，用乙醚萃取。将乙醚层以饱和碳酸氢钠与盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到4.9g粗产物(85％)。
步骤C
于-78℃下，向得自步骤B的产物(2g)的乙醚(20ml)溶液中滴加 入t-BuLi。搅拌20分钟后，滴加入DMF(950mg)，并将混合物于-25 ℃下搅拌3小时，然后，温热至室温过夜。添加饱和氯化铵，并用乙 醚萃取此溶液。将乙醚层用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩，得到980mg粗产物(67％)。
步骤D
于0℃下，向醛(400g)的醚(10ml)溶液中滴加入LiN(TMS)2(1M， 在THF中，3.3ml)。将溶液于0℃下搅拌30分钟，并滴加入EtMgBr(3M，在THF中，1.83ml)。使反应物回流过夜，冷却至0℃，以饱和 氯化铵使反应猝灭，并用乙醚萃取。将乙醚与3N HCl(20ml)一起搅 拌，然后，使水层以NaOH丸粒碱化，并用乙醚萃取。将乙醚层用盐 水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到220mg产物 (46％)。
制备实施例34.5
按照制备实施例34.4步骤A至D中所述方法，但使用间-溴酚(8 g)，形成两种胺，并通过制备板层析法分离(63-65％，MH+＝175)。
制备实施例34.6
向3-甲基-噻吩(5g)的乙醚(50ml)溶液中滴加入n-BuLi溶液 (1.6M，在己烷中，32ml)。将混合物于室温下搅拌1.5小时。然后， 添加DMF(5.1ml)，并将其搅拌过夜。将混合物倒入饱和氯化铵中， 并用乙醚萃取。将乙醚层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中 浓缩。使粗产物通过快速柱层析纯化(EtOAc/己烷20∶1)，获得5.27g 油(84％)。
制备实施例34.7
步骤A
向4-溴-2-糠醛(4g)在MeOH(75ml)中的溶液中加入原甲酸三甲 酯(3.8ml)。将催化量的对-甲苯磺酸(195mg)与混合物加热至回流3.5 小时。使反应物冷却，并添加碳酸钾。经过硅胶垫过滤混合物。使 滤液在真空中浓缩，溶于CH2Cl2中，及过滤。使滤液于真空中再次浓 缩，得到4.03g产物(80％)。
步骤B
于-78℃下，向得自步骤A的产物(2.02g)的THF(80ml)溶液中滴 加入n-BuLi溶液(2.5M，在己烷中，4.4ml)，并搅拌1.5小时。添加碘 甲烷溶液(1.7ml)，并于-60℃下，将其搅拌2.5小时。移除冷浴，并添 加饱和氯化铵，将其搅拌10分钟。分离各层，并将有机层用盐水洗 涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得1.34g粗产物。
步骤C
使得自步骤B的产物(1.43g)溶于丙酮(50ml)中，并以催化量的对 -甲苯磺酸(80mg)处理。将混合物加热至回流，历经2小时。使反应 物冷却，并添加固体碳酸钾。经过硅胶垫过滤混合物，并于真空中 浓缩滤液，得到1.246g粗产物。
制备实施例34.8
步骤A
向叔-丁醇钾(2.5g)的HMPA(20ml)的搅拌溶液中滴加入2-硝基丙 烷(2ml)。5分钟后，将5-硝基-2-呋喃甲酸甲酯(3.2g)在HMPA(8ml) 中的溶液加入到混合物中，并搅拌16小时。添加水，并用EtOAc萃取 含水混合物。将EtOAc层用水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在真空 中浓缩。使粗制物质经快速柱层析纯化(己烷/EtOAc6∶1)，产生3.6g产物(90％)。
步骤B
向得自步骤A的产物(3.6g)的甲苯(16ml)溶液中添加氢化三丁基 锡(5.4ml)，接着加入AIBN(555mg)。将混合物加热至85℃，历经3.5 小时。于冷却后，使混合物经快速柱层析分离(己烷/EtOAc7∶1)，获 得2.06g产物(73％)。
步骤C
于0℃下，向得自步骤B的产物(2.05g)的THF(60ml)溶液中添加 LAH溶液(1M，在乙醚中，12.8ml)。将反应物于室温下搅拌30分钟。 添加水与1M NaOH，直到沉淀物形成为止，以EtOAc稀释，搅拌30 分钟，然后经过硅藻土垫过滤。使有机滤液于真空中浓缩，得到1.56g 产物(93％)。
步骤D
向得自步骤C的产物(2.15g)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入CH2Cl2(45ml)中的Dess-Martin氧化剂(7.26g)，并搅拌30分钟。用乙醚(200ml) 稀释混合物。将有机层以1N NaOH、水及盐水洗涤，以MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩，得到油与固体。用乙醚萃取此物质，并过 滤。一些固体自滤液结晶析出，再次过滤，并于真空中浓缩滤液， 得到2.19g产物。
制备实施例34.9
步骤A
于0℃向羧酸(5g)的CH2Cl2(400ml)溶液中添加N(OCH3)CH3.HCl(11.5g)、DEC(15.1g)、HOBt(5.3g)和NMM(43ml)，并搅拌14小时。 以CH2Cl2(100ml)稀释混合物，并将有机层以10％HCl、饱和碳酸氢 钠及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得5.74g粗产物 (85％)。
步骤B
于-78℃下，向碘代乙烷(0.56ml)的乙醚(5ml)溶液中滴加入t-BuLi溶液(1.7M，在戊烷中，8.3ml)。使混合物温热至室温1小时，并于-78 ℃下，转移至装有THF(12ml)中的得自步骤A的产物(1g)的100ml圆 底瓶内。将混合物于-78℃下搅拌1小时，并于0℃下再搅拌2小时。滴 加入1M HCl，接着加入CH2Cl2。分离各层，并将有机层用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得620mg产物(76％)。
步骤C
于0℃下，向得自步骤B的产物(620mg)的THF/MeOH(10∶1)溶液 中一次性加入NaBH4(250mg)。将混合物于0℃下搅拌过夜，在真空 中浓缩，并使粗制物质溶于CH2Cl2中，用1N NaOH和盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得510mg产物。
步骤D
按制备实施例75.75步骤B与C中所述方法，使上述物质反应，产 生170mg胺产物(28％)。
制备实施例34.10
上述胺以类似专利WO96/22997第56页(其公开内容通过引用结合 到本文中)中所提出方法制备，但于DCC偶合中，使用乙基甘氨酸代 替苄基甘氨酸。
制备实施例34.11
步骤A
向THF(50ml)中的硝基化合物(3.14g)和环己基甲醇(1.14g)中加 入PPH3(4.72g)，并冷却至0℃。滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(3.15ml)， 并将其搅拌过夜。使反应物于真空中浓缩，并通过快速柱层析纯化(己 烷/EtOAc，30∶1)，得到产物(3.3g)，将其直接继续使用于下一步骤中。
步骤B
在55psi氢气氛下，向EtOH(50ml)中的得自步骤A的产物(3.3g) 中添加10％Pd/C(1.7g)，并将其搅拌过夜。使反应物通过硅藻土过 滤，并于真空中浓缩，得到3.2g产物。
制备实施例34.12
步骤A
于0℃下，将酸(2g)的醚(20ml)溶液滴加入LiAlH4(350mg)在醚 (15ml)中的悬浮液内。使溶液回流3小时，并于室温下搅拌过夜。添 加5％KOH，并将反应物过滤，用乙醚萃取，以MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩，得到产物(1.46g，79％，MH+＝166)。
步骤B
于室温下，向得自上面的醇(1.46g)的CH2Cl2溶液中分次添加 Dess-Martin试剂(5.6g)与一滴水，并将其在室温下搅拌过周末。添加 10％Na2S2O3，并搅拌20分钟，以CH2Cl2萃取，以饱和碳酸氢钠洗涤， 经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得1.1g产物(76％)。
制备实施例34.13
上述化合物系根据EP 0 555 153 A1(其公开内容通过引用结合到 本文中)中所述方法制备。
制备实施例34.14
按照制备实施例13.4步骤A中所述方法，使得自上面的醛(500mg) 反应，产生372mg产物(76％)。
制备实施例34.15-34.16
按照制备实施例34.8中所述方法，但使用下表中所示的硝基烷， 制备所述醛。
制备实施例34.17
步骤A
于室温下，向5-溴-2-呋喃甲酸(15.0g，78.54mmol)在225mlCH2Cl2中的搅拌悬浮液中添加草酰氯，接着加入催化量的N，N′-二甲基甲酰 胺。1小时后，添加乙醇(20ml)，接着加入三乙胺(22ml)。使反应持 续15小时。使混合物于减压下浓缩成残留物，将其以过量的己烷和 己烷-CH2Cl2(3∶1，v/v)萃取。过滤提取物，使滤液浓缩成黄色油，于 高真空中干燥，产生17.2g(93％)所需的酯。
步骤B
使用文献方法：J.Am.Chem.Soc.，1939，61，473-478(其公开内 容通过引用结合到本文中)，使得自上述步骤A的酯产物(17.2g，73.18 mmol)转化成4-叔丁基-5-溴-呋喃甲酸2-乙酯(7.9g，37％)。
步骤C
使用制备实施例34.8步骤C中所述方法，使得自上述步骤B的酯 产物(7.9g，27.13摩尔)还原成醇(6.32g)。
步骤D
使得自上述步骤C的产物(6.32g)溶于140ml THF中，并在-78℃ 浴中冷却。沿着烧瓶侧壁滴加入正-丁基锂在己烷中的2.5M溶液(22 ml，55.0mmol)。15分钟后，添加H2O(～70ml)。移除冷浴，将混合 物再搅拌1小时。添加盐水(50ml)与CH2Cl2(300ml)，分离两层，以 CH2Cl2(100ml)萃取水层，使混合的有机层经Na2SO4干燥。蒸发溶剂， 获得5.33g(粗制)脱溴化产物，为红褐色油。
步骤E
使用制备实施例34.8步骤D中所述方法，使得自上述步骤D的醇 产物(5.33g)氧化成其相应的醛(3.06g，74％，经三个步骤)。
制备实施例34.18
步骤A
于-78℃下，向环丙基溴(4.0ml，50mmol)在120ml乙醚中的搅 拌溶液中滴加入叔-丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(44.5ml，75.7 mmol)。10分钟后，移除冷浴，持续搅拌1.5小时。使混合物于-78℃ 浴中再次冷却，并添加3-呋喃甲醛(3.5ml，41.9mmol)。使反应持续1 小时，并以饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭。以CH2Cl2(100ml×3)萃取 含水混合物。将有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩，得到5.3g(91％)醇产物，为黄色油。
步骤B
将氯代三甲基硅烷(27.2ml，214.2mmol)滴加入至碘化钠(32g， 213.5mmol)在100ml乙腈中的经激烈搅拌的悬浮液内。5分钟后，滴 加入得自上述步骤A的醇(4.93g，35.68mmol)在100ml乙腈中的溶 液。持续搅拌5分钟。添加H2O(100ml)，分离各层，并用乙醚(100ml×2) 萃取水层。合并有机层，以10％Na2S2O3水溶液与盐水洗涤，并用 Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得深褐色油，使其经过5英寸硅胶柱过滤， 以CH2Cl2-己烷(1∶3.5，v/v)洗脱。除去溶剂，获得4.22g(47％)碘代产 物，为淡黄色油。
步骤C
使得自上述步骤B的碘代产物(2.2g，8.8mmol)溶于60ml乙醚 中，并在-78℃浴内搅拌。滴加入叔-丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(10.4 ml，17.7mmol)。20分钟后，移除冷浴。使反应持续2.5小时，并以H2O(20ml)使反应猝灭。将含水混合物搅拌过夜，并分离。用乙醚(30ml) 萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经硅藻土 垫过滤。除去溶剂，获得1.10g(100％)3-丁基呋喃，为带红黄色油。
步骤D
使得自上述步骤C的3-丁基呋喃(1.1g，8.8mmol)溶于60ml乙醚 中，并在-78℃浴内搅拌。沿着烧瓶侧壁滴加入叔-丁基锂在戊烷中的 1.7M溶液(6.0ml，10.2mmol)。将混合物从-78℃至0℃搅拌3小时， 并于室温下持续搅拌1小时。添加N，N′-二甲基甲酰胺溶液(1.1ml，14.23 mmol)。使反应持续过夜，并以饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭。分离 两层，以CH2Cl2(30ml×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥，并浓缩成油，使其经制备性TLC纯化(CH2Cl2-己烷 ＝1∶1.5，v/v)，得到0.48g(36％)醛(被一部分3-丁基-2-呋喃甲醛污染)。
制备实施例34.19
步骤A
根据文献方法：J.Org.Chem.，1983，48，1106-1107(其通过引用结合 到本文中)，从3-羟甲基呋喃制备3-乙基呋喃。
步骤B
采用制备实施例34.32步骤D中所述方法，使得自上述步骤A的3- 乙基呋喃转化成4-乙基-2-糠醛。
制备实施例35-51.21
按照制备实施例34中所述方法，但使用下表中所列的可市售获 得的醛与Grignard试剂，获得下面的胺产物。
制备实施例51.25-51.31
按照实施例34中所述方法，但使用下表中所示的可市售获得的 醛与Grignard试剂，获得胺产物。
制备实施例52
步骤A
将2-(三氟乙酰基)噻吩(2ml，15.6mmol)、羟胺盐酸盐(2.2g，2 当量)、二异丙基乙胺(5.5ml，2当量)及MeOH(50ml)的混合物，于回 流下搅拌48-72小时，然后，在真空中浓缩。将残留物以EtOAc稀释， 以10％KH2PO4洗涤，经Na2SO4(无水)干燥。过滤，并浓缩，获得所 需的肟(2.9g，96％)，将其直接使用于步骤B中，无需进一步纯化。
步骤B
用30分钟向得自上述步骤A的产物在TFA(20ml)中的混合物中 分次添加Zn粉(3g，3当量)，并在室温下搅拌过夜。将固体过滤，并 使混合物于真空中减体积。添加NaOH水溶液(2M)，并将混合物以 CH2Cl2萃取数次。使有机相以无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，获 得所需的产物(1.4g，50％)。
制备实施例53-61
按照制备实施例52中所述方法，但使用下表中所列的可市售获 得的酮，获得下列胺。
制备实施例62
向L-α-(2-噻吩基)甘氨酸(0.5g)与LiBH4(2M，在THF中，3.8ml) 在无水THF(10ml)中的经冷却(0-5℃)悬浮液中慢慢添加碘(0.8g)的 THF(5ml)溶液。于室温下搅拌15分钟后，将混合物在回流下搅拌过 夜。于冷却至室温后，逐滴添加MeOH，直到气体停止释出为止，30 分钟后，蒸发混合物。将油状残留物在20ml KOH中搅拌4小时，用 盐水稀释，用EtOAc萃取。
有机相经无水MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，获得粗制混 合物。经快速柱层析纯化(50％EtOAc/CH2Cl2，硅胶)，获得产物(0.3g， 63％，MH+＝144)。
制备实施例63
使CeCl3-7H2O在140-150℃下干燥22小时。于此固体中，添加THF (80ml，无水)，并搅拌2小时后，使此悬浮液冷却至-78℃，用30分钟 向其中添加甲基锂。再搅拌30分钟后，添加已溶于无水THF(4.5ml) 中的2-噻吩甲腈，并于-78℃下，将所形成的混合物再搅拌4.5小时。 添加浓NH3水溶液(25ml)，并使混合物温热至室温，通过硅藻土过 滤。将滤液用二氯甲烷萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中 浓缩，获得粗制混合物。经快速柱层析纯化(5％MeOH，CH2Cl2，硅 胶)，获得所需的产物(1.2g，62％)。
制备实施例64
步骤A
在0℃下，向(D)-缬氨醇(valinol)(4.16g，40.3mmol)的CH2Cl2(60 ml)溶液中添加MgSO4(20g)，接着逐滴添加3-氟苯甲醛(5.0g，40.3 mmol)。将非均相溶液于0℃下搅拌2小时，并使其温热至室温，并搅 拌过夜(14小时)。过滤混合物，并以CH2Cl2(2×10ml)洗涤干燥剂。于 减压下浓缩滤液，获得8.4g(100％)油，其无需进一步纯化而用于下 一步骤。
步骤B
于室温下，向得自步骤A的亚胺(8.4g，40.2mmol)的CH2Cl2(60 ml)溶液中添加Et3N(6.2ml，44.5mmol)，接着逐滴添加TMSCl(5.7 ml，44.5mmol)。将混合物于室温下搅拌6小时，此时将已形成的沉 淀物(ppt)滤出，并以CH2Cl2(2×10ml)洗涤。减压浓缩合并的滤液， 并溶于Et2O/己烷(1∶1/150ml)中。滤出沉淀物，并使滤液于减压下浓 缩，获得10.1g(89％)的被保护的亚胺，为油状物。该物质无需进一 步纯化而用于下一步骤。
步骤C
于-78℃下，向EtI(4.0g，25.6mmol)的Et2O(40ml)溶液中添加 t-BuLi(30.1ml，51.2mmol，1.7M，在戊烷中)，并将混合物搅拌10分 钟。使混合物温热至室温，搅拌1小时，及再冷却至-40℃。通过加料 漏斗逐滴添加得自步骤B的亚胺(6.0g，21.4mmol)的Et2O(30ml)溶 液，获得鲜橙色混合物。将反应将混合物于-40℃下搅拌1.5小时，然 后，添加3MHCl(50ml)，及使混合物温热至室温。添加水(50ml)， 并分离液层。以Et2O(2×30ml)萃取水层，并将有机层合并，并弃去。 使水层冷却至0℃，并以固体NaOH丸粒小心处理，直到pH＝12为止。 以Et2O(3×30ml)萃取水层，并以盐水(1×30ml)洗涤合并的液层。使 有机层干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩，获得4.8g(94％产率) 胺，为油状物。该粗品质无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤D
于得自步骤C的胺(4.5g，18.8mmol)在MeOH(80ml)中的溶液 内，于室温下添加MeNH2(25ml，40％在水中)，接着添加H5IO6(14.0 g，61.4mmol)的H2O(25ml)溶液。将非均相混合物搅拌1.5小时(通过 TLC监测直到反应完成为止)，并滤出沉淀物。以水(50ml)稀释所形 成之滤液，并以Et2O(4×60ml)萃取混合物。使合并的有机层浓缩至 体积～30ml，此时添加3MHCl(75ml)。将混合物搅拌过夜(于室温下 12小时)，然后，浓缩混合物，除去挥发性物质。以Et2O(3×40ml)萃 取水层，并弃去有机层。使水层冷却至0℃，并以固体NaOH丸粒小 心处理，直到pH～12为止。以Et2O(3×60ml)萃取水层，并使合并的 有机层干燥(MgSO4)。使有机层于减压下浓缩，获得2.8g(97％产率) 所需的胺，为油状物[MH+154]。此化合物经1H NMR证实为＞85％ 纯度，并以粗品用于后续偶合步骤中。
制备实施例65-75.10J
按照制备实施例64中所述方法，但使用下表中所制备或可市售 获得的醛、氨基醇及有机锂试剂，获得下表中的光学纯的胺产物。
制备实施例75.11-75.59
按照制备实施例64中所述方法，但使用下表中所制备或可市售 获得的醛、氨基醇及有机锂试剂，并使用粗品胺，获得下表中的光 学纯的胺产物。
制备实施例75.75
步骤A
于0℃下，向醛(2.5g)的醚(50ml)溶液中逐滴添加EtMgBr(4.56 ml)。将非均相混合物于0℃下搅拌2小时，然后，倒入饱和氯化铵(25 ml)、冰及CH2Cl2(30ml)的烧杯中。将两相混合物搅拌10分钟后，分 离有机层，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得 到产物(2.41g，95％)。
步骤B
于室温下，向得自上述步骤A的醇(1g)的甲苯溶液中添加DPPA。 使混合物冷却至0℃，并添加DBU，将其于室温下搅拌12小时。分离 液层，并将有机层用水、1N HCl洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤，在 真空中浓缩。通过制备板层析纯化(己烷/EtOAc20/1)，得到产物(840 mg，75％)。
步骤C
向得自上述步骤B的叠氮化物(730mg)在THF(7ml)中的溶液中 添加PPh3(1g)。将非均相溶液搅拌12小时，此时，添加水(1.5ml)。 使混合物回流过夜，冷却至室温，在真空中浓缩。将乙醚与1N HCl添加至残留物中。使水层冷却至0℃，以NaOH颗粒碱化，用乙醚提 取。使乙醚层以MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，获得产物(405mg， 62％)。
步骤D
于-10℃下，向叠氮化物的THF溶液中分次添加LiAlH4。将非均 相溶液于室温下搅拌1小时，然后，回流4小时。使溶液冷却至0℃， 并将水、2M NaOH和乙醚添加至反应物中。经过硅藻土垫过滤混合 物。将滤液以3N HCl处理。使水层冷却至0℃，以NaOH颗粒碱化， 用乙醚提取。使乙醚层以MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，获得 产物。
制备实施例75.76-75.90
按照制备实施例75.75中所提出的类似方法，并使用所指出的还 原方法，获得下列胺。
制备实施例75.200
按照如制备实施例64中的类似方法，但使用得自制备实施例 1004A的醛与环戊基锂代替乙基锂，可制备标题醛。
制备实施例75.201
按照如制备实施例75.200中的类似方法，但使用5-甲基糠醛代替 得自制备实施例1004A的醛，可制备标题醛。
制备实施例76
根据先前在J.Med.Chem.1996，39，3319-3323中所述的方法制备所 需化合物(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例76.1
步骤A
于0℃下，向得自制备实施例75.90的胺(2.22g)的CH2Cl2(50ml) 溶液中加入TEA(3.03ml)，接着加入BOC2O(2.85g)。将非均相 混合物于室温下搅拌过夜。将10％柠檬酸加入到反应物中，并分离各 层。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并以Na2SO4干燥，过滤， 及在真空中浓缩。使粗制物质经快速柱层析纯化(己烷/EtOAc10∶1)， 获得2.7g油(81％)。
步骤B
按照制备实施例13.4步骤A的方法，但使用得自上述步骤A的产 物(450mg)与3-噻吩硼酸(284mg)制备产物(325mg，71％)。
步骤C
向得自步骤B的产物(325g)中，加入二氧六环中的4M HCl(1.31 ml)，并将其搅拌1小时。使反应物于真空中浓缩，并溶于CH2Cl2中， 再次于真空中浓缩。将此方法重复5次，获得半固体(89％)。
制备实施例76.2-76.3
按照制备实施例76.1中所述方法，但使用可市售获得的硼酸制备 所指定的胺。
制备实施例76.10
步骤A
使得自制备实施例75.75步骤A的产物(2.5g)经过制备实施例 13.11步骤B的反应，得到酮(1.93g，78％)。
步骤B
于0℃下，向得自上述步骤A的酮(500mg)的THF(5ml)溶液中逐 滴加入S-2-甲基-CBS-氧氮硼杂茂啶(oxazaborolidine)(0.98ml)，接着 加入BH3.Me2S(1.48ml)。将混合物于0℃下搅拌2小时，并使其温热 至室温，搅拌过夜。使混合物冷却至0℃，并以MeOH(10ml)处理。 搅拌20分钟后，使反应物于真空中浓缩。使残留物溶于CH2Cl2中，并 以1M HCl、饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤， 在真空中浓缩。使粗制物质通过制备板层析纯化(己烷/EtOAc4∶1)， 获得650mg油(89％)。
步骤C
使得自上述步骤B的手性醇经过制备实施例75.75步骤B的反应， 得到叠氮化物。
步骤D
使得自上述步骤C的叠氮化物经过制备实施例75.75步骤C的反 应，得到胺产物。
制备实施例76.11
所需的化合物按照制备实施例76.10中制备，但于步骤B中使用 R-2-甲基氧氮硼杂茂啶。
制备实施例77
所需的化合物根据先前在J.Med.Chem.1996，39，3319-3323中所 述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例78
所需的化合物根据先前在Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183中 所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例78.1
所需的化合物根据先前在J.Organometallic Chem.1998，567，31- 37中所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例79
所需的化合物根据先前在Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183 中所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例80
所需的化合物根据先前在(a)Synthesis，1987，998-1001， (b)Synthesis，1996，641-646，及(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186 中所述方法制备(各参考文献的内容通过引用结合到本文中)。
制备实施例81
所需的化合物根据先前在(a)Synthesis，1987，998-1001， (b)Synthesis，1996，641-646，及(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186 中所述方法制备(各参考文献的内容通过引用结合到本文中)。
制备实施例82
所需的化合物根据先前在J.Med.Chem.1988，31，2176-2186中 所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例83
于0℃下，向羧酸(1.5g，7.89mmol)在H2O/丙酮(1∶10/总共12ml) 中的溶液中加入Et3N(1.43ml，10.3mmol)，接着加入氯甲酸乙酯(0.83 ml，8.68mmol)。将所形成的混合物搅拌30分钟，然后，逐滴加入NaN3(0.77g，11.8mmol)的H2O(2ml)溶液。将所形成的非均相混合物于0 ℃下搅拌1小时，然后，加入冷水(5ml)与Et2O(10ml)。分离各层， 并以Et2O(2×10ml)萃取水层。合并有机层，加入甲苯(20ml)，并 使有机层干燥(MgSO4)，于减压下浓缩至体积20ml，加入t-BuOH(5 ml)，使混合物回流12小时。使混合物于减压下浓缩，并使粗制残留 物溶于3M HCl(30ml)中，在回流下加热12小时。使混合物冷却至室 温，用Et2O(3×15ml)萃取。使水层冷却至0℃，并加入固体NaOH颗 粒，直至达到pH～12为止。以Et2O(3×30ml)萃取水层，并使合并的有 机层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，获得0.78g(61％产率)油 [MH+162]。该物质无需进一步纯化而使用。
制备实施例84
根据制备实施例83中所概述的方法制备相应的环丙基类似物。
制备实施例85
根据制备实施例83中所概述的方法制备相应的环己基类似物。
制备实施例86
所需的化合物根据先前在J.Org.Chem.1978，43，892-898中所述 方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例88.2
步骤A
使2-甲基噻吩(3g)溶于THF中，并冷却至-40℃。逐滴加入正-丁 基锂(2.5M，在己烷中，12.24ml)，并将其于-40℃下搅拌30分钟。加 入CuBr.(CH3)2S(6.29g)，并使其温热至-25℃，在其中加入三氟乙酸 酐(4.32ml)。于-15℃下搅拌反应物过周末。用饱和氯化铵猝灭反应， 并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩，得到4.59g油(78％)。
步骤B
将得自步骤A的产物(4.58g)、羟胺盐酸盐(3g)、乙酸钠(4.4g)、 EtOH(75ml)及H2O(7.5ml)混合，并加热至75℃过夜。使反应物于真 空中浓缩，溶于1NHCl中，用乙醚萃取，以MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩，得到4.58g产物(93％，MH+＝210)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(4.5g)溶于TFA(40ml)中，并冷却至0 ℃。分次加入Zn粉(4.2g)，并使反应物温热至室温，并搅拌过夜。使 反应物于真空中浓缩，溶于1NNaOH中，用乙醚萃取，以MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩，得到3.43g产物(80％)。
制备实施例89
于室温下，向KH(0.45g，11.3mmol)的THF(15ml)溶液中分次 加入胺盐酸盐(0.85g，5.1mmol)，获得非均相反应混合物。使混合 物静置过夜(12小时)，并逐滴加入MeI(0.32ml，5.1mmol)。将混合 物搅拌6小时，然后，将混合物小心倒入冷盐水(125ml)中，以Et2O(3×25ml)萃取混合物，并合并有机层。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤， 在减压下浓缩，获得粗产物，为油状物。将此物质继续使用于偶合 步骤中，无需进一步纯化或特征鉴定。
制备实施例89.1
于室温下，向KH(1.1g)的THF(20ml)溶液中逐滴加入(R)-2-氨 基-1-丁醇48ml)，获得非均相混合物。使混合物静置过夜(18小时)， 然后，逐滴加入MeI(1.59ml)。将混合物搅拌4小时，接着加入盐水。 用乙醚萃取，以K2CO3干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得1.75g油。
制备实施例89.2
于室温下，向KH(1.1g)的THF(20ml)溶液中逐滴加入(S)-2-氨 基-1-丁醇(48ml)，获得非均相混合物。使混合物静置过夜(18小时)， 然后，逐滴加入MeI(1.59ml)。将混合物搅拌4小时，接着加入盐水。 用乙醚萃取，以K2CO3干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得1.75g油。
制备实施例90
相应的顺式类似物按照类似方式，利用制备实施例89中所述的 方法制备。该物质也可无需进一步纯化而使用。
制备实施例91
所需的化合物根据先前在J.Org.Chem.1987，52，4437-4444中所 述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例92
所需的化合物根据先前在Bull.Chem.Soc.Jpn.1962，35，11-16 中所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例93
所需的胺根据先前在(a)Synthesis，1987，998-1001，(b)Synthesis， 1996，641-646，及(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186中所述的标 准方法，从其相应的酮制备(各公开的内容通过引用结合到本文中)。
制备实施例94
所需的胺根据先前在(a)Synthesis，1987，998-1001，(b)Synthesis， 1996，641-646，及(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186中所述的标 准方法，从其相应的酮制备(各公开的内容通过引用结合到本文中)。
制备实施例95
步骤A
将六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(34ml，1M，在THF中)逐滴加入 到异丁腈(2.8ml)的-78℃THF(20ml)溶液中。于40分钟后，加入环丙 基-溴代甲烷(5g)，并使混合物温热至25℃，并于此温度下搅拌过夜。 冷却至0℃后，加入1MHCl(水溶液)，用乙醚萃取该混合物，经无水 Na2SO4干燥，过滤，及在真空中，于0℃下浓缩，得到所需的产物(4.5 g)。
步骤B
于0℃下，将甲基锂(17ml，1.4M，在Et2O中)加入到Et2O(无水) 中的得自上述步骤A的产物(1.5g)中。将混合物于0-25℃下搅拌过夜， 然后用3M HCl(水溶液)稀释，以CH2Cl2萃取，经无水Na2SO4干燥，过 滤，在真空中，于0℃下浓缩，并直接使用于步骤C中。
步骤C
于0℃下，将得自上述步骤B的产物加入到NaBH4(1.4g)在异丙 醇(50ml)中的浆液中，然后，将混合物于回流下搅拌8小时，并于室 温下搅拌48小时。加入水，并将混合物搅拌30分钟，然后，以乙醚 萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。以CH2Cl2稀释 残留物，并用3M HCl萃取。弃去有机相，水相用NaOH(水溶液)碱化， 用CH2Cl2萃取。经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得 所需的化合物(0.5g)。
制备实施例96
步骤A
使2-噻吩甲酰氯(2.0ml，18.7mmol)溶于100ml二氯甲烷中。加 入二异丙基乙胺(4.1ml，23.4mmol)及Boc-哌嗪(3.66g，19.7mmol) 后，将混合物于室温下搅拌4小时。将所形成的混合物放入水(500ml) 中，并以3NHCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100ml)萃取，经硫酸钠 干燥，生成足够纯的产物，其无需进行任何进一步纯化而使用于下 一步骤中。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)， 3.69(dd，4H)，7.23(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.79(d，1H)。
步骤B
使得自步骤A的粗制物质溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75ml，4/1)中。 于搅拌2小时后，将反应混合物放入1N氢氧化钠(400ml)中。用二氯 甲烷(2×100ml)萃取，经硫酸钠干燥，生成足够纯的产物，其无需进 行任何进一步的纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63(dd，4H)，7.21(dd， 1H)，7.46(d，1H)，7.82(d，1H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(3.50g，17.8mmol)溶于二氯甲烷(100 ml)中。加入二异丙基乙胺(18.7ml，107mmol)、3-硝基水杨酸(3.3g， 18.0mmol)及PyBrOP(10.4g，22.3mmol)后，将所形成的混合物于室 温下搅拌过夜，然后，放入1N氢氧化钠(200ml)中。用二氯甲烷(2×200 ml)萃取，除去所有PyBrOP副产物。水相用3N HCl酸化，接着用二氯 甲烷(3×100ml)萃取。使合并的酸性萃取有机相经硫酸钠干燥，浓缩， 最后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，产生所需的产物(2.31g， 34％，经3个步骤)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m，由于 E/Z-异构物所致的双重信号，6H)，10.82(s，1H)。
步骤D
使得自步骤C的硝基-化合物(2.3g，6.4mmol)溶于甲醇(50ml) 中，在氢气气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。使反应混合物通过 硅藻土过滤，并用甲醇充分洗涤。最后，使滤液于真空中浓缩，并 经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，产生所需的产物(1.78g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d， 1H)，7.71(d，1H)，7.88(d，1H)，8.15(d，1H)，10.85(bs，1H)。
制备实施例97
步骤A
使吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)悬浮于SOCl2(15ml)中。于加入二 甲基甲酰胺(5滴)后，将反应混合物搅拌4小时。蒸发溶剂，产生其相 应的酰氯，为HCl盐。未进行任何进一步纯化，使固体悬浮于120ml 二氯甲烷中。于加入二异丙基乙胺(12.7ml，73mmol)与Boc-哌嗪(4.8 g，25.5mmol)后，将反应物于室温下搅拌过夜。将所形成的混合物 放入水(500ml)中，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。经硫酸钠干燥，生 成足够纯的产物，其未进行任何进一步的纯化而用于步骤B中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd， 4H)，7.57(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.70(d，1H)。
步骤B
使得自步骤A的粗制物质溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75ml，4/1)中。 于搅拌2天后，将反应混合物放入1N氢氧化钠(400ml)中。用二氯甲 烷(2×100ml)萃取，经硫酸钠干燥，生成足够纯的产物，其未进行任 何进一步的纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83(dd，1H)，3.38 (dd，2H)，3.64(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.00(dd，1H)， 8.67(d，1H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(1.35g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50ml) 中。加入二异丙基乙胺(3.7ml，21.2mmol)、3-硝基水杨酸(1.36g，7.41 mmol)及PyBrOP(3.62g，7.77mmol)后，将所形成的混合物于室温下 搅拌过夜，然后，放入1N氢氧化钠(300ml)中。用二氯甲烷(2×100ml) 萃取，除去任何PyBrOP产物。水相用3N HCl酸化。以饱和碳酸钠溶 液调整pH至几乎中性，使所需的化合物自溶液中析出。接着，用二 氯甲烷(3×100ml)萃取水相。使合并的中性萃液有机层经硫酸钠干 燥，浓缩，最后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到所需产物(1.35 g，16％，经3个步骤)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22(m，1H)，7.61(m， 1H)，7.73(d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.69(m，1H)，10.82(s，1H)。
步骤D
使得自步骤C的硝基-化合物(1.35g，3.79mmol)溶于甲醇(60ml) 中，在氢气气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。使反应混合物通过 硅藻土过滤，并用甲醇充分洗涤。最后，使滤液于真空中浓缩，并 经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到所需产物(1.10g，89％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd，1H)， 6.74(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H)。
制备实施例98
步骤A
使1-甲基-2-吡咯甲酸(2.5g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。 加入PyBrOP(16.3g，35.0mmol)、二异丙基乙胺(14.0ml，73.0mmol) 及Boc-哌嗪(5.5g，30.0mmol)后，将反应物于室温下搅拌过夜，然后， 放入1N氢氧化钠(200ml)中。用二氯甲烷(2×100ml)萃取，除去所有 PyBrOP副产物。水相用3N HCl酸化。以饱和碳酸钠溶液调整pH至几 乎中性，使所需的化合物沉淀。接着，用二氯甲烷(3×100ml)萃取水 相。使合并的中性萃取有机相经硫酸钠干燥。除去溶剂，生成足够 纯的产物，其未进行任何进一步的纯化而用于步骤B中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)， 3.74(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.33(d，1H)，7.01(d，1H)。
步骤B
使得自步骤A的粗制物质溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75ml，4/1)中。 搅拌3小时后，将反应混合物放入1N氢氧化钠(400ml)中。用二氯甲 烷(3×100ml)萃取，经硫酸钠干燥，生成足够纯的产物，其未进行任 何进一步的纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.79(dd，4H)，3.62(dd，4H)， 3.76(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.96(d，1H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(3.15g，16.3mmol)溶于二氯甲烷(100 ml)中。加入二异丙基乙胺(8.5ml，49.0mmol)、3-硝基水杨酸(3.13g， 17.1mmol)及PyBrOP(9.11g，19.6mmol)后，将所形成的混合物于室 温下搅拌过夜，然后，放入1N氢氧化钠(400ml)中。用二氯甲烷(2×100 ml)萃取，除去所有PyBrOP产物。然后，使水相以3N HCl小心酸化， 直到溶液的颜色从橙色改变至黄色为止，使所需的化合物自溶液中 析出。接着，用二氯甲烷(3×100ml)萃取水相。使合并的酸性萃取有 机层经硫酸钠干燥，并于真空中浓缩，得到所需产物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.35-3.85(m，8H)，3.79(s，3H)，6.13(dd， 1H)，6.45(d，1H)，7.01(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.16(d，1H)， 10.83(s，2H)。
步骤D
使得自步骤C的粗制硝基-化合物悬浮于甲醇(60ml)中，在氢气 气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。使反应混合物通过硅藻土过滤， 并用甲醇充分洗涤。使滤液于真空中浓缩，并经柱层析纯化(二氯甲 烷/甲醇＝10/1)，得到所需产物(2.61g，40％，4个步骤)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.45-4.80(m，8H)，3.79(s，3H)，6.17(dd， 1H)，6.45(m，2H)，6.78(m，2H)，7.01(d，1H)。
制备实施例99
步骤A
将2-溴代吡啶N-氧化物盐酸盐(1.13g，5.37mmol)与Boc-哌嗪 (1.50g，8.06mmol)，在吡啶(10ml)中加热至80℃过夜。将反应混合 物放入水(300ml)中，然后，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。使合并的有 机相经硫酸钠干燥，浓缩，最后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)， 得到所需产物(500mg，33％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)1.60(s，9H)，3.46(dd，4H)，3.78(dd，4H)， 6.99(m，2H)，7.37(dd，1H)，8.33(d，1H)。
步骤B
将已纯化的产物(500mg，1.79mmol)与4N HCl/二氧六环(15ml) 一起搅拌30分钟。蒸发溶剂，产生粗制胺(465mg)，为多重HCl盐， 将其使用于步骤C中，未进行任何进一步纯化。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.38(m，4H)，4.81(m，4H)，7.34(dd，1H)， 7.55(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.55(d，1H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(370mg，1.48mmol)悬浮于二氯甲烷(20 ml)中。加入二异丙基乙胺(2.6ml，14.8mmol)、3-硝基水杨酸(406mg， 2.22mmol)及PyBrOP(1.21g，2.59mmol)后，将混合物于室温下搅拌 过夜，然后，放入1N氢氧化钠(50ml)中。用二氯甲烷(2×50ml)萃取， 除去所有PyBrOP产物。然后，使水相以3N HCl小心酸化(pH～4-5)， 并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。使合并的酸性萃取有机层经硫酸钠干 燥，于真空中浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到所需 产物(330mg，65％)。
LCMS计算值：344.1，实测值：(M+1)+345.1
步骤D
使亚硫酸氢钠(1.05g)溶于水(3.0ml)中，得到1.5N溶液。加入二 氧六环(3.0ml)，接着，注入浓氢氧化铵(0.60ml，得到1.0N浓度)。加 入硝基-化合物(100mg，0.29mmol)后，将反应混合物搅拌0.5小时。 接着，除去溶剂，并使残留物悬浮于二氯甲烷/甲醇(10/1)中。通过硅 藻土过滤，除去大部份盐。最后，经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)， 得到所需产物(68mg，75％)。
LCMS计算值：314.14，实测值：(M+1)+315.1
制备实施例100
步骤A
使4-溴代吡啶盐酸盐(3.0g，15.4mmol)溶于水(15ml)中。加入N- 苄基哌嗪(14.8ml，85.0mmol)与500mg硫酸铜后，将反应混合物加 热至140℃过夜。将所形成的产物用乙醚(5×75ml)萃取，经硫酸钠干 燥，并浓缩。最后，经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)， 得到所需产物(2.16g，55％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.68(dd，4H)，3.45(dd，4H)，6.76(d，2H)， 7.40(m，5H)，8.38(d，2H)。
步骤B
使得自步骤A的苄胺(2.16g，8.54mmol)、甲酸铵(2.71g，43.0 mmol)及Pd(C)(10％，1.0g)，悬浮于甲醇(50ml)中，并回流3小时。 将钯滤出，浓缩滤液。将足够纯产物使用于步骤C中而不进行任何进 一步纯化。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.48(bs，1H)，3.13(dd，4H)，3.41(dd，4H)， 7.78(d，2H)，8.39(d，2H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(1.15g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50ml) 中。加入二异丙基乙胺(4.7ml，42.4mmol)、3-硝基水杨酸(1.94g，10.6 mmol)及PyBrOP(5.78g，12.3mmol)后，将所形成的混合物于室温下 搅拌过夜，然后，放入1N氢氧化钠(300ml)中。用二氯甲烷(2×100ml) 萃取，除去所有PyBrOP产物。水相用3N HCl小心酸化至pH～5-6，并 用二氯甲烷(3×100ml)萃取。使合并的中性萃取有机层经硫酸钠干 燥，浓缩，最后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)， 得到所需产物(850mg，37％，2个步骤)。
步骤D
使得自步骤C的硝基-化合物(850mg，2.59mmol)溶于甲醇(40ml) 中，在氢气气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。使反应混合物通过 硅藻土过滤，并用甲醇充分洗涤。最后，使滤液于真空中浓缩，并 经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)，得到所需产物(650 g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.40-3.75(bm，8H)，6.49(dd，1H)， 6.76(m，2H)，6.93(d，2H)，8.28(d，2H)。
制备实施例101
步骤1
将N，N′-二苄基-乙烷-1，2-二胺(20ml，0.0813mol)、三乙胺(22.66 ml，0.1626mol)及苯(100ml)，在圆底烧瓶中混合。逐滴加入2，3-二 溴-丙酸乙酯(11.82ml，0.0813mol)的苯(50ml)溶液。使溶液回流过 夜，并通过TLC监控(20％乙酸乙酯/己烷)。使反应物冷却至室温，然 后过滤，并以苯洗涤。浓缩滤液，然后，经柱层析纯化(15％乙酸乙 酯/己烷)。分离产物，为油状物(25.42g，0.0752mol，92％)。MS： 计算值：338.20，实测值：339.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.23(t，3H)，2.48(m，3H)，2.62(m，1H)， 2.73(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30(m，1H)，3.42(d，1H)，3.56(m，2H)，3.9 1(d，1H)，4.17(m，2H)，7.27(m，10H)。
步骤2
于Parr振荡器中，将酯(25.43g，0.075mol)与甲醇(125ml)混合。 将此容器以氩气涤气，并加入钯催化剂(5％，在碳上，2.5g)。使系 统于氢气气氛下振荡过夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)指示反应已完 成。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。浓缩滤液， 分离为固体的产物(11.7g，0.074mol，98％)。
MS：计算值：158.11，实测值：159.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.70(m，4H)，2.96(m，1H)， 3.13(dd，1H)，3.43(dd，1H)，4.18(m，2H)。
制备实施例102
将哌嗪-2-羧酸乙酯(3.11g，0.0197mol)、二异丙基乙胺(5.15ml， 0.0296mol)及二氯甲烷(200ml)在圆底烧瓶中混合。逐滴加入N，N-二 甲基氨基甲酰氯(1.81ml，0.0197mol)的二氯甲烷(20ml)溶液，同时， 于室温下搅拌。将反应物搅拌一小时。于此段时间后，浓缩反应物， 其无需进一步纯化而用于下一步骤中(99％产率)。
MS：计算值：229.14，实测值：230.1
1H NM(300MHz，CDCl3)1.30(t，3H)，2.85(s，6H)，3.10(m，3H)，3.31 (m，2H)，3.60(m，2H)，4.21(q，2H)。
制备实施例103-104
按照制备实施例102所述的方法，使用所示的可市售获得的氯化 物和得自制备实施例101的哌嗪-2-羧酸乙酯制备下表中所示的产物。
制备实施例105
步骤1
将3-硝基水杨酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol)及 乙酸乙酯(130ml)，在圆底烧瓶中混合，并搅拌15分钟。加入4-二甲 基氨基甲酰基-哌嗪-2-羧酸乙酯(4.51g，0.0197g)，并将反应物搅拌72 小时。使反应混合物浓缩，然后，溶于二氯甲烷中。将有机相以0.1N 氢氧化钠洗涤一次。将水相用二氯甲烷回萃取一次。使水相酸化， 并用乙酸乙酯洗涤三次。使水相浓缩，并经柱层析纯化(5％甲醇 /DCM)。
MS：计算值：394.15，实测值：395.0
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m，1H)， 3.51(m，4H)，4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20(m，1H)， 10.86(bs，1H)。
步骤2
将4-二甲基氨基甲酰基-1-(2-羟基-3-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-2-羧酸 乙酯(0.80g，0.002mol)与甲醇(50ml)在圆底烧瓶中混合。将系统用 氩气涤气。于此溶液中，加入5％钯/碳(～100mg)。将烧瓶以氢气涤气， 并搅拌过夜。使反应物经过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。浓缩此 物质，然后经柱层析纯化(6％甲醇/DCM)。分离产物(0.74g，0.002mol， 100％)。
MS：计算值：364.17，实测值：365.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)，3.45 (m，3H)，4.19(m，3H)，3.90(m，3H)
步骤3
使1-(3-氨基-2-羟基-苯甲酰基)-4-二甲基氨基甲酰基-哌嗪-2-羧酸 乙酯(0.74g，0.002mol)悬浮于二氧六环(10ml)与水(10ml)的溶液中。 加入氢氧化锂(0.26g，0.0061mol)，并将混合物搅拌两小时。以3N HCl使溶液酸化至pH＝6，然后，以丁醇萃取。合并提取物，经硫酸钠干 燥，并浓缩。
MS：计算值：336.14，实测值：337.1
1H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m，3H)， 6.92(m，2H)，7.23(m，1H)。
制备实施例106-107
按照实施例105所述的方法，使用得自所示的制备实施例的胺与 3-硝基水杨酸制备下表中所示的产物。
制备实施例108
步骤A
使3-硝基水杨酸(1.0g，5.5mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中。加入 1，3-二环己基碳化二亚胺(0.568g，2.8mmol)，并将混合物搅拌大约10 分钟，并冷却至0℃。于此段时间内，沉淀物形成。加入氮杂环丁烷(0.39 ml，5.8mmol)，并将反应物搅拌过夜，使其温热至室温。于此段时 间后，使反应冷却至0℃并过滤。收集的固体用冷却的乙酸乙酯洗涤。 浓缩滤液，并经柱层析纯化(80％EtOAc/己烷)，得到产物(476mg， 39.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(m，2H)，4.38(m，4H)，6.97(m，1H)， 7.62(d，1H)，8.12(d，1H)，12.88(m，1H)ppm。
步骤B
使得自制备实施例32步骤A的硝基化合物(0.48g，2.1mmol)溶于 甲醇(25ml)中，在氢气气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。通过硅 藻土过滤反应混合物，使滤液于真空中浓缩，得到产物(344mg， 90％)。
1H MR(300MHz，CDCl3)δ2.52(m，2H)，4.57(bs，4H)，6.75(m，1H)， 6.90(m，2H)，12.71(bs，1H)ppm。
制备实施例109
以如上文制备实施例108中所述的基本上相同的方式，获得吗啉 代-胺产物。
制备实施例110
使哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于二氯甲烷(100ml)中。于室温下， 将N，N′-二甲基氨基甲酰氯(1.0ml，0.011mol)逐滴加入到溶液中。将 反应物搅拌一小时。于此段时间后，加入1N氢氧化钾(200ml)。分离 各层，并将水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机部分，经硫酸钠干 燥。过滤，并浓缩，得到产物，为油状物，其无需进一步纯化(1.16g， 13％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.95(s，1H)，2.83(s，6H)，2.86(m，4H)， 3.20(m，4H)。
MS：计算值：157.12，实测值：158.1。
制备实施例111
使哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于1N HCl(100ml)中。于室温下，将 苯磺酰氯(1.45ml，0.011mol)的乙腈(25ml)溶液逐滴加入到该溶液 中。将反应物搅拌30分钟。于此段时间后，将反应物用乙酸乙酯萃 取两次。然后，以1N氢氧化钾使溶液呈碱性，并用二氯甲烷萃取三 次。将二氯甲烷离份合并，并经硫酸镁干燥。过滤，并浓缩，得到 产物，为固体，无需进一步纯化(1.22g，9.4％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.94(m，8H)，7.56(m，3H)，7.76(m，2H)。
MS：计算值：226.08，实测值：227.1。
制备实施例112
使哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于二氯甲烷(100ml)中。于室温下， 将甲磺酰氯(0.85ml，0.011mol)逐滴加入到该溶液中。将反应物搅拌 30分钟。于此段时间后，加入1N氢氧化钾(200ml)。分离各层，并将 水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机部分，经硫酸钠干燥。过滤， 并浓缩，得到产物，为固体，无需进一步纯化(1.07g，11％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.75(s，1H)，2.78(s，3H)，2.97(m，4H)， 3.20(m，4H)。
MS：计算值：164.06，实测值：165.1。
制备实施例113
步骤A
使Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)溶于二氯甲烷(100ml)中。于室温 下，将异氰酸丙酯(1.51ml，0.0161mol)加入到该溶液中。将反应物 搅拌过夜。于此段时间后，将反应物以1N氢氧化钾(200ml)稀释，并 用二氯甲烷萃取六次。合并有机部分，并经硫酸镁干燥。过滤，并 浓缩，得到产物，为固体。
步骤B
使上述步骤A的产物溶于30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中，并搅 拌过夜。于此段时间后，将1N氢氧化钾溶液(200ml)加入到反应物中。 将水层用二氯甲烷萃取总共六次。合并有机部分，经硫酸钠干燥。 过滤，并浓缩，得到产物(1.37g，50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.92(t，3H)，1.52(m，2H)，2.89(m，4H)， 3.01(s，1H)，3.18(m，2H)，3.37(m，4H)，4.61(bs，1H)。
MS：计算值：171.14，实测值：172.0。
制备实施例114
使哌嗪(4.9g，0.0569mol)溶于1N HCl(70ml)中。于室温下，将 氯甲酸苯酯(1.43ml，0.0114mol)的乙腈(25ml溶液逐滴加入到该溶液 中。将反应物搅拌30分钟。于此段时间后，将反应物用乙酸乙酯萃 取两次。然后，以1N氢氧化钾使溶液呈碱性，并用二氯甲烷萃取三 次。将二氯甲烷部分合并，并经硫酸镁干燥。过滤，并浓缩，得到 产物，为固体，其无需进一步纯化(2.12g，18％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.78(s，1H)，2.91(m，4H)，3.59(m，4H)， 7.11(2H)，7.19(m，1H)，7.36(m，2H)。
MS：计算值：206.24，实测值：207.1。
制备实施例115-117
按照实施例112所述的方法，使用所示的可市售获得的氯甲酸酯 和哌嗪制备下表中所示的产物。
制备实施例118
步骤A
使Boc-哌嗪(3.01g，0.0161mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入 二异丙基乙胺(5.61ml，0.0322mol)。于室温下，将苯甲酰氯(1.87ml， 0.0161mol)逐滴加入到该溶液中。将反应物搅拌数小时。于此段时间 后，浓缩反应物，并使产物经柱层析纯化(10％MeOH/DCM)。分离为 固体的Boc-保护的产物(5.21g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，3.45(m，8H)，7.41(m，5H)。
MS：计算值：290.16，实测值：290.8。
步骤B
使得自上述步骤A的产物溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中， 并搅拌过夜。于此段时间后，将反应物以1N氢氧化钾(200ml)稀释， 并分离有机层。然后，将水相用二氯甲烷萃取六次。合并有机部分， 并经硫酸镁干燥。过滤，并浓缩，得到产物(2.93g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.92(s，1H)，2.87(m，4H)，3.52(m，4H)， 7.39(s，5H)。
MS：计算值：190.11，实测值：191.1。
制备实施例119
步骤A
使Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入二 异丙基乙胺(3.1ml，0.0177mol)。于室温下，将N，N′-二甲基氨磺酰 氯(1.73ml，0.0161mol)逐滴加入到该溶液中。将反应物搅拌数小时。 于此段时间后，以水(100ml)稀释反应物。分离各层，并将水层用二 氯甲烷萃取六次。合并有机部分，并经硫酸镁干燥。过滤，并浓缩， 得到产物，为固体，无需进一步纯化(4.53g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，2.84(s，6H)，3.21(m，4H)， 3.48(m，4H)。
MS：计算值：293.14，实测值：194.1(M-Boc)+。
步骤B
使得自上述步骤A的产物溶于30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中， 并搅拌过夜。于此段时间后，以水稀释反应物，用1N氢氧化钾使水 层稍呈碱性。将水层用二氯甲烷萃取总共七次。合并有机部分，经 硫酸钠干燥。过滤，并浓缩，得到产物(2.96g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.03(s，1H)，2.83(s，6H)，2.92(m，4H)，3. 23
(m，4H)。
MS：计算值：193.09，实测值：194.1。
制备实施例120
步骤A
按制备实施例105步骤1中所述的基本相同的方式，使用3-硝基 苯甲酸代替3-硝基水杨酸，制备甲酯产物。
步骤B
于室温下，使得自上述步骤A的甲酯(1.79g，6.1mmol)溶于二氧 六环/水(20ml/15ml)中。将氢氧化锂(0.258g，6.2mmol)加入到该溶 液中。数小时后，加入更多氢氧化锂(0.128g，3.0mmol)，并将反应 物再搅拌一小时。于此段时间后，使反应物浓缩，然后，溶于水中。 将溶液用乙醚萃取两次。接着，使水相酸化，并用乙酸乙酯萃取三 次。然后，使有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。产物经柱层 析分离(95％EtOAc/己烷，0.05％HOAc)，得到产物(1.66g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.49(m，2H)，1.68(m，1H)，1.82(m，2H)，2.4 4(m，1H)，3.32(m，1H)，3.58(m，1H)，5.57(m，1H)，7.65(m，1H)，7.80 (m，1H)，8.32(m，2H)，10.04(bs，1H，ppm)。
步骤C
使硝基化合物溶于过量甲醇(20ml)中，通过氩气覆盖。加入5％ 披钯碳(催化剂)，并将氢气囊连接至烧瓶。将系统的气氛于真空下涤 气，并以氢气替换。将此步骤重复总共三次。然后，将反应物于氢 气下搅拌过夜。于此段时间后，除去气囊，并使溶液通过硅藻土过 滤，接着，用甲醇冲洗数次。浓缩滤液，于真空管中干燥，得到所 需的苯胺产物(1.33g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.40(m，2H)，1.50(m，1H)，1.68(m，2H)， 2.33(m，1H)，3.18(m，1H)，3.62(m，1H)，5.39(m，1H)，6.12(bs，2H)， 6.75(m，2H)，7.12(m，1H)ppm。
质谱计算值：248，实测值：249.1(M+1)+
制备实施例121-123
按照制备实施例120中所述的方法，但使用所示的可市售获得的 胺与苯甲酸，获得下表中的中间产物。
制备实施例124
步骤A
将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、1，3-二环己基碳化二亚胺 (DCC)(563mg)及乙酸乙酯(10ml)混合，并搅拌10分钟。加入(R)-(-)-2- 吡咯烷甲醇(0.27ml)，并将所形成的悬浮液于室温下搅拌过夜。将固 体滤出，滤液或者被浓缩并直接纯化，或者用1NNaOH洗涤。使水相 酸化，并用EtOAc萃取。使所形成的有机相经无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。使残留物通过制备板层析纯化(硅胶，5％MeOH/用 AcOH饱和的CH2Cl2)，获得所需的化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
步骤B
于氢气气氛下，将得自上述步骤A的产物与10％Pd/C一起搅拌过 夜。通过硅藻土过滤反应混合物，使滤液于真空中浓缩，所形成的 残留物经柱层析纯化(硅胶，4％MeOH/用NH4OH饱和的CH2Cl2)， 得到产物(129mg，43％，MH+＝237)。
制备实施例125-145
按照制备实施例124所述的方法，但使用所示的可市售获得的胺 或得自制备实施例的胺，及3-硝基水杨酸，获得下表中的产物。
制备实施例146
步骤A
于0℃下，用20分钟向甲苯磺酰基氮丙啶(J.Am.Chem.Soc. 1998，120，6844-6845，其通过引用结合到本文中)(0.5g，2.1mmol) 与Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入用THF (8ml)稀释的PhMgBr(3.5ml，3.0M，在THF中)。使所形成的溶液逐 渐温热至室温，并搅拌12小时。加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)，并以 Et2O(3×15ml)萃取混合物。将有机层合并，以盐水(1×10ml)洗涤， 干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。使粗制残留物经制备型TLC纯化，以 己烷/EtOAc(4∶1)溶离，获得0.57g(86％产率)固体。将纯化的甲苯 磺酰基胺直接用于下一步骤中。
步骤B
于-78℃下，向甲苯磺酰基胺(0.55g，1.75mmol)的NH3(20ml) 溶液中加入钠(0.40g，17.4mmol)。将所形成的溶液于-78℃下搅拌2 小时，此时，将混合物用固体NH4Cl处理，并使其温热至室温。一旦 NH3沸腾，立即使混合物分配于水(10ml)与CH2Cl2(10ml)之间。分 离各层，并将水层以CH2Cl2(2×10ml)萃取。将有机层合并，干燥 (NaSO4)，在减压下浓缩至体积～20ml。加入二氧六环中的4N HCl(5 ml)，并将混合物搅拌5分钟。于减压下浓缩混合物，并使所形成的粗 制残留物从EtOH/Et2O中再结晶，获得0.30g(87％产率)固体。
制备实施例147-156.10
按照制备实施例146中所述方法，但使用下表中所示的必要的甲 苯磺酰基氮丙啶(aziridines)与Grignard试剂，获得下列外消旋胺盐酸 盐产物。
制备实施例156.11
步骤A
向得自制备实施例148的胺(118mg)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入 三乙胺(120微升)、R-扁桃酸(164mg)、DCC(213mg)及DMAP(8.8 mg)，并将其搅拌40小时。将混合物用CH2Cl2稀释，并以饱和氯化铵 洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使粗制物质通过制 备板层析纯化(己烷/EtOAc 4∶1)，获得两种异构物(A，86mg，45％)(B， 90mg，48％)。
步骤B
于二氧六环(5ml)中的得自上文的异构物B(90mg)内，加入 6M H2SO4(5ml)。将反应物加热至80℃过周末。加入2M NaOH，以使 反应物碱化，并用乙醚萃取。将乙醚层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。将残留物于二氧六环中的4N HCl中搅拌30 分钟，在真空中浓缩，及于EtOH/乙醚中再结晶，获得55mg产物 (98％)。
步骤C
使异构物A(86mg)按照上述步骤B中提出的方法反应，得到胺 盐。
制备实施例156.12
按照制备实施例2步骤B，使上面的硝基化合物还原。
制备实施例156.13
于0℃下，向1，2-苯二胺(1.5g)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入TEA (2.91ml)，接着逐滴加入MeSO2Cl(1.07ml)。使混合物温热至室温， 并搅拌过夜。加入1M HCl，并分离各层。将水层用固体NaOH调整至 pH＝11，以CH2Cl2萃取。然后，用3N HCl使碱化的水层中和，并以CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1.8g产物(71％)。
制备实施例156.14
上面的化合物采用制备实施例156.13中所述方法制备，但使用 PhSO2Cl。
制备实施例156.15
按照如酮制备实施例2步骤B中的类似方法，使硝基化合物还原。
制备实施例156.16
步骤A
按照制备实施例2步骤A中所述方法，使上述已知酸(410 mg)(J.Med.Chem.1996，34，4654，其通过引用结合到本文中)反应， 得到380mg油(80％)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B中所述方法，使得自上面的酰胺(200mg) 反应，得到170mg油(100％)。
制备实施例156.17
步骤A
于室温下，向酮(500mg)的EtOH/水(3∶1，4ml)溶液中加入羟胺 盐酸盐(214mg)，接着加入NaOH，获得非均相混合物。反应并未完 成，所以加入另一当量的羟胺盐酸盐，并回流过夜。使反应物冷却 至0℃，并以3N HCl处理，且以CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到500mg产物(92％)。
步骤B
于0℃下，向肟(300mg)的THF(5ml)溶液中分次加入LiAlH4(266 mg)。将非均相溶液于室温下搅拌14小时，然后，回流8小时。使溶 液冷却至0℃，并将水、2M NaOH、水和乙醚加入到反应物中。经过 硅藻土垫片过滤混合物。将滤液以3N HCl处理。使水层冷却至0℃， 用NaOH颗粒碱化，用乙醚提取。乙醚层经MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩，获得产物(143mg，69％)。
制备实施例156.18
步骤A
将在CH2Cl2(120ml)中且已于冰水浴中冷却的甲氧基乙酸(14ml) 用DMF(0.9ml)和草酰氯(21ml)处理。于室温下搅拌过夜后，使混合 物于真空中浓缩，并再溶于CH2Cl2(120ml)中。加入N-甲基-N-甲氧 基胺(20g)，并将混合物于室温下搅拌过夜。过滤，并于真空中浓缩， 获得所需的酰胺(21g，89％)。
步骤B
于-78℃下，向上面的酰胺(260mg)的THF(5ml)溶液中加入2-噻 吩基锂溶液(1M，在THF中，215ml)。将溶液于-78℃下搅拌2小时， 并温热至-20℃经另外2小时。用饱和氯化铵猝灭反应，并用CH2Cl2萃 取，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到250mg 产物(82％)。
步骤C
通过制备实施例156.17步骤A与B中所述方法，使得自上面的酮 (250mg)反应，得到176mg胺(79％)。
制备实施例156.19
步骤A
于-10℃下，向3-氯代噻吩(1.16ml)在乙醚(20ml)中的溶液中加 入n-BuLi(2.5M，在己烷中，5ml)。将溶液于-10℃下搅拌20分钟后， 逐滴加入乙醚(20ml)中的丙醛(0.82ml)，并使其慢慢温热至室温。用 饱和氯化铵猝灭反应，并以CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1.37g产物(62％)。
步骤B
通过制备实施例75.75步骤B及C中所述方法，使得自上述步骤A 的醇反应，得到胺。
制备实施例156.20
步骤A
于0℃下，用20分钟向镁金属(360mg)的THF(15ml)溶液中逐滴 加入THF(10ml)中的2-溴代噻吩(1.45ml)。使溶液温热至室温经3小 时，再冷却至0℃，此时，经由注射器逐滴加入环丙基乙腈(1g)在乙 醚(30ml)中的溶液，并使其温热至室温，并搅拌过夜。加入3M HCl， 并用CH2Cl2洗涤。使水层用NaOH颗粒碱化，并用乙醚萃取，经Na2SO□4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到625mg产物(68％)。
步骤B
通过制备实施例156.17步骤A中所述方法，使酮反应，得到肟。
步骤C
通过制备实施例156.17步骤B中所述方法，使得自上文的肟反 应，得到胺。
制备实施例156.21
步骤A
于0℃下，向CH3ONHCH3.HCl(780mg)与酰氯(1g)在CH2Cl2中的 溶液中加入无水吡啶(1.35ml)，获得非均相混合物。使溶液温热至室 温，并搅拌过夜。将1M HCl加入到反应物中，并将有机层分离，用 盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1g产物(85％)。
步骤B
于-78℃下，向EtI(614微升)的乙醚(5ml)溶液中逐滴加入t-BuLi(1.7M，在戊烷中，9ml)。使混合物温热至室温1小时，冷却至-78℃， 向其中加入THF(4ml)中的得自步骤A的酰胺(1g)，并使其温热至0℃ 经2小时。将1M HCl加入到反应物中，并以CH2Cl2萃取，用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到500mg产物(63％)。
步骤C
于0℃下，向酮(800mg)在THF/水(10∶1，20ml)中的溶液中分次 加入硼氢化钠(363mg)。将溶液于0℃下搅拌2小时。于真空中浓缩混 合物，使残留物溶于CH2Cl2中，用1N NaOH与盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到560mg产物(69％)。
步骤D
通过制备实施例75.75步骤B与C中所述方法，使得自上文的醇反 应，得到胺(176mg，59％)。
制备实施例156.22
步骤A
于0℃下，将Et2O(50ml)中的环丙基乙腈(12mmol)用PhMgBr(14 mmol)处理，并将混合物在0℃下搅拌2小时，然后，于室温下搅拌过 夜。加入盐酸(3M)，再搅拌12小时后，将混合物以CH2Cl2萃取，用 盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到所需的酮(1.34 g，70％)。
步骤B
按照制备实施例156.20步骤B与C中所述方法制备胺。
制备实施例156.23
采用在WO 98/11064中(其通过引用结合到本文中)所述方法制备 上述的胺。
制备实施例157
步骤A
采用已知羧酸(J.Med.Chem.1996，39，4654-4666，其通过引用 结合到本文中)，并使其经历制备实施例112中所概述的条件，制备产 物。
步骤B
可按照用于制备实施例2步骤A中的类似方法，但用二甲胺与得 自上述步骤A的化合物，制备产物。
步骤C
可按照用于制备实施例2步骤B中的类似方法，但用得自上述步 骤B的化合物，制备产物。
制备实施例158
可按照用于制备实施例157步骤A-C中的类似方法，但在上述步 骤A中使用三氟甲磺酰氯，制备产物。
制备实施例200
于室温下，将已知的(J.Org.Chem，V 48，No：6，1983，P 763-767) 异噻唑二氧化物中间体(50mg，0.19mmol)和得自制备实施例3的酚性 胺(31mg，0.19mmol)在丙酮和二氯甲烷(2ml，1∶1)的混合物中的溶液搅 拌数小时。减压除去溶剂；用丙酮处理残留物，分离沉淀的产物3 (20mg，27％)。
制备实施例201
于室温下，将已知的(J.Org.Chem，V 48，No：6，1983，P 763-767) 异噻唑二氧化物中间体(53mg，0.2mmol)和可市售获得的胺(28μL， 0.2mmol)在丙酮(2ml，1∶1)中的溶液搅拌过夜。真空浓缩，得到可直 接使用的所需中间体。
制备实施例300-365
如果按照类似于制备实施例200中提出的方法，但用来自下表中 指定的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，可获得异噻唑二 氧化物。
制备实施例500.1
步骤A
可按照Tetrahedron Lett.，2000，41(11)，1677-1680中的类似方法 (其通过引用结合到本文中)，使用得自制备实施例13.3步骤A的硝基- 酰胺，制备脒结构。
步骤B
利用得自步骤A的产物与制备实施例2步骤B中所述方法，可获 得所需的胺-脒。
备选的制备实施例500.2
步骤A
根据本领域已知的方法，通过用POCl3和MeNH2先后处理得自 制备实施例13.3步骤B的硝基-酰胺，获得所需的化合物。
步骤B
根据制备实施例13.3步骤E中所述方法，处理得自步骤A的产物， 可获得所需的化合物。
步骤C
用得自步骤B的产物与制备实施例2步骤B中所述方法，可获得 所需的化合物。
制备实施例500.3
步骤A
通过按照如Zh.Obshch.Khin.，27，1957，754，757中所述的类似方 法(其通过引用结合到本文中)，但替代地使用2，4-二氯酚与二甲基次 膦酰氯，获得所需的化合物。
步骤B
通过按照如J.Organomet.Chem.；317，1986，11-22中所述的类 似方法(其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
步骤C
通过按照如J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述的类似方 法(其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
步骤D
通过按照如J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述的类似方法 (其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
备选的制备实施例500.4
步骤A
通过按照如Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12， 1991，119-129中所述的类似方法(其通过引用结合到本文中)，但替代 地使用4-氯酚，获得所需的化合物。
步骤B
通过采用如Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN； 61，12，1991，119-129中的类似方法(其通过引用结合到本文中)，但 替代地使用MeMgBr，制备所需的化合物。
步骤C
通过按照如J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述的类似方 法(其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
步骤D
通过按照如J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述的类似方法 (其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
制备实施例500.5
通过按照如J.Org.Chem.1998，63，2824-2828中所提出的类似方 法(其通过引用结合到本文中)，但使用CH3CCMgBr，可获得所需的 化合物。
制备实施例500.6
步骤A
通过按照制备实施例13.1步骤B中所述方法，使用3-甲氧基噻吩， 可获得所需的产物。
步骤B
通过用得自步骤A的产物，并按照制备实施例13.19步骤E中所述 方法，可获得所需的化合物。
步骤C
用得自步骤B的产物，并按照制备实施例13.29步骤D中所述方 法，可获得所需的化合物。
步骤D
通过用得自步骤C的产物，并按照制备实施例13.3步骤B中所述 方法，可获得所需的化合物。
步骤E
根据标准文献方法，通过于-78℃下，用n-BuLi在THF中处理得 自步骤D的产物，并用CO2使所形成的阴离子猝灭，于含水酸后处理 后，可获得所需的化合物。
步骤F
用得自步骤E的产物与制备实施例13.19步骤C中所述方法，可获 得所需的化合物。
步骤G
通过用得自步骤F的产物，并按照制备实施例13.19步骤E中所述 方法，可获得所需的化合物。
步骤H
用得自步骤G的产物，并按照制备实施例2步骤B中所述方法， 可获得所需的化合物。
制备实施例500.7
步骤A
如果用类似制备实施例13.3步骤B中所使用的方法，但用得自 Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9)，1996，1043(其通过引用结合到本文中) 的羟基酸，可获得所需的甲氧基化合物。
步骤B
如果用类似制备实施例13.19步骤B中所使用的方法，但用得自 上述步骤A的产物，可获得所需的化合物。
步骤C
如果用类似Synth.Commun.1980，10，第107页中所使用的方法(其 通过引用结合到本文中)，但用得自上述步骤B的产物与叔-丁醇，可 获得所需的化合物。
步骤D
如果用类似Synthesis，1986，1031中所使用的方法(其通过引用结 合到本文中)，但用得自上述步骤C的产物，可获得所需的磺酰胺化 合物。
步骤E
如果用类似制备实施例13.19步骤E中所使用的方法，但用得自 上述步骤D的产物，可获得所需的化合物。
制备实施例500.8
步骤A
如果用BuLi(2.2当量)在THF中处理得自实施例1125的步骤C的产 物，接着，用N，N-二甲基氨磺酰氯(1.1当量)猝灭反应混合物，可获得 产物。
步骤B
使用上述步骤A的产物，并按照制备实施例500.7的步骤E，可获 得标题化合物。
制备实施例500.9
步骤A
于-78℃下，向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175ml)溶液中逐滴 加入氯代磺酸(8.5ml)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，并于室温下 搅拌1.5小时。然后，将混合物小心倾倒至碎冰中，并用二氯甲烷萃 取。将提取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经过1英寸硅胶垫过滤。 使滤液于真空中浓缩，得到所需的化合物(4.2g)。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140ml)中，并加 入三乙胺(8.8ml)，接着加入THF中的二乙胺(2M，21ml)。将所形成 的混合物于室温下搅拌过夜。将混合物以盐水与饱和碳酸氢盐(水溶 液)洗涤，并用盐水再次洗涤，经硫酸钠干燥，经过1英寸硅胶垫过滤。 于真空中浓缩滤液，得到所需的化合物(4.4g)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125ml)中，并在-78 ℃浴中冷却。加入三溴化硼溶液(1.0M，在二氯甲烷中，24.3ml)。将 混合物搅拌4小时，同时使温度从-78℃慢慢增加至10℃。加入H2O， 分离两液层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层与提取物用盐 水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到3.96g所需的 羟基化合物。
步骤D
使得自上述步骤C的产物(3.96g)溶于125ml二氯甲烷中，并加入 碳酸钾(6.6g)，接着加入溴(2ml)。将混合物于室温下搅拌5小时，以 100ml H2O使反应猝灭。将含水混合物用0.5N氯化氢水溶液调节至 pH～5，用二氯甲烷萃取。将提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，经 过硅藻土垫过滤。使滤液于真空中浓缩，获得4.2g所需的溴化合物。
步骤E
使得自步骤D的产物(4.2g)溶于100ml丙酮中，并加入碳酸钾(10 g)，接着加入碘甲烷(9ml)。将混合物加热至回流，并持续3.5小时。 冷却至室温后，经过硅藻土垫过滤混合物。使滤液于真空中浓缩成 深褐色残留物，使其经快速柱层析纯化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v) 溶离，得到2.7g所需的产物。
步骤F
按照类似制备实施例13.19步骤D的方法，使得自步骤E的产物(2.7 g)转化成所需的亚胺化合物(3g)。
步骤G
使得自步骤F的亚胺产物(3g)溶于80ml二氯甲烷中，并在-78℃ 浴中冷却。逐滴加入三溴化硼溶液(1.0M，在二氯甲烷中，9.2ml)。 将混合物从-78℃至5℃搅拌4.25小时。加入H2O(50ml)，并分离各层。 用二氯甲烷萃取水层。将有机层与提取物合并，用盐水洗涤，及浓 缩成油状残留物。使残留物溶于80ml甲醇中，于室温下，与乙酸钠(1.5 g)及羟基胺盐酸盐(0.95g)一起搅拌2小时。将混合物倒入氢氧化钠 (1.0M水溶液，50ml)与乙醚(100ml)的含水混合物中。分离两液层。 将水层用乙醚洗涤三次。将合并的乙醚洗液以H2O再萃取一次。将 水层合并，用二氯甲烷洗涤一次，使用3.0M与0.5M氯化氢水溶液调 节至pH～6，及用二氯甲烷萃取。将有机提取物合并，用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到1.2g所需的胺化合物。
制备实施例600
步骤A
按照制备实施例13.19步骤D中所述方法，从已知溴代酯(1.0g)制 备亚胺，得到1.1g(79％)，为黄色固体。
步骤B
按照制备实施例13.19步骤E中所述方法，使步骤A的产物(0.6g) 反应，得到胺产物0.19g(64％)。
步骤C
按照制备实施例13.19步骤B中所述方法，使步骤B的产物(1.0g) 反应，得到酸，为黄色固体0.9g(94％)。
步骤D
按照制备实施例13.19步骤E中所述方法，使步骤C的产物(0.35g) 反应，得到氨基酸，为黄色固体0.167g(93％)。
制备实施例601
步骤A
于-78℃下，向2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi(8.38 ml)，并在室温下搅拌半小时。使反应混合物再次冷却至-78℃，并以 环丙基酰胺1使反应猝灭，且于-78℃下搅拌两小时，及慢慢温热至室 温。将反应混合物于室温下搅拌三小时，并通过加入饱和氯化铵溶 液使反应猝灭。将混合物取至分液漏斗中，以水、盐水洗涤，经无 水硫酸钠干燥。过滤，并除去溶剂，获得粗制酮，使用柱层析使其 纯化，获得酮3.0g(87％)，为淡黄色油。
步骤B
于0℃下，向得自上述步骤A的酮(1.0g)的THF(5.0ml)溶液中逐 滴加入R-甲基氧氮硼杂茂啶(oxazoborolidine)(1.2ml，1M，在甲苯中)， 接着加入与二甲硫复合的硼烷溶液(1.85ml，2M，在THF中)。将反 应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后，于室温下搅拌一小时。使反应 混合物冷却至0℃，并小心加入MeOH。将混合物搅拌20分钟，并于 减压下浓缩。将残留物用乙醚萃取，用水、1M HCl(10ml)、饱和碳 酸氢钠(10.0ml)、水及盐水洗涤。使有机层经无水硫酸钠干燥，过滤， 及除去溶剂，获得粗制醇，使其经硅胶层析纯化，获得纯的醇0.91g (91％)，为黄色油。
制备实施例601.A
步骤A
如果按照制备实施例601中所述方法，但使用环戊基酰胺代替环 丙基酰胺(根据标准方法制备)，可获得所需的醇。
步骤B
如果按照制备实施例13.25中所述方法，但替代地使用得自上述 步骤A的醇，可获得标题胺。
制备实施例601.B
步骤A
如果按照制备实施例601.A中所述方法，但使用4-异丙基呋喃代 替5-甲基呋喃，可获得所需的醇。
步骤B
如果按照制备实施例13.25中所述方法，但替代地使用得自上述 步骤A的醇，可获得标题胺。
制备实施例602
步骤A
将2-甲基呋喃(1.0g)和酐(2.6g)的等摩尔混合物与SnCl4(0.05ml) 混合，并于100℃下加热3小时。使反应混合物冷却后，加入水(10ml)， 接着加入饱和碳酸钠溶液，直到其变成碱性为止。将反应混合物用 乙醚萃取数次，并以水、盐水洗涤合并的乙醚层，及经无水硫酸钠 干燥。过滤，并除去溶剂，获得粗制酮，使用硅胶层析使其纯化， 获得酮0.9g(43％)，为黄色油。
步骤B
按照制备实施例601中所提出的类似方法获得标题醇。
制备实施例603
向5-甲基吠喃-2-醛(1.0g)与3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF(30 ml)溶液中加入铟粉末(1.66g)和碘化锂(50.0mg)。将反应混合物搅拌 过夜，以水稀释，用乙醚提取。将乙醚层用水、盐水洗涤，经硅胶 层析纯化，获得纯的醇2.8g(92％)。
制备实施例603A-603F
如果按照制备实施例64的方法，使用下表中的醛、氨基醇及有 机锂，可获得下表中的光学纯的胺产物。
制备实施例604-611
按照制备实施例13.25或601中所提出的类似方法，制备下列醇。
制备实施例620-631
按照类似制备实施例13.25中所述方法，自相应的醇制备下列胺。
制备实施例1001
步骤A
将草酰氯(3ml，34.27mmol)逐滴加入到2-甲氧基-6-(三氟甲基) 苯甲酸(1.5g，6.81mmol)(根据已知方法制备，参阅：EP0897904B1)、 N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)及二氯甲烷(40ml)的混合物中，并于室温 下搅拌。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂与过量的草酰氯，并于 真空下干燥，获得2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯，为固体，其无需 纯化而使用。
步骤B
将得自上述步骤A的2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯(约6.81 mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液逐滴加入到4-(二甲氨基)吡啶(42 mg，0.34mmol)、三乙胺(2.8ml，20.09mmol)和2M二甲胺溶液在四 氢呋喃(7ml，14mmol)与二氯甲烷(30ml)中的混合物中，于室温下 搅拌。将反应混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷与水的混合物。分离 有机相，以1N HCl溶液、水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，及浓缩。使 残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，3∶1v/v)，得到产物，为白色 固体(1.24g，74％，经两个步骤)。
步骤C
使得自上述步骤B的酰胺(1.8g，7.28mmol)、四氯化碳(25ml)及 铁粉(305mg，5.46mmol)的混合物，冷却至0℃。逐滴加入溴(0.94ml， 18.34mmol)，并搅拌。加入后，将混合物于室温下搅拌1小时，并于 50℃下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，及慢慢 倾倒至冷的10％NaHSO3溶液中。于室温下搅拌0.5小时后，分离有机 层，并浓缩，得到产物，为白色固体(2.26g，95％)。
步骤D
于0℃下，将浓硫酸(10ml)逐滴加入到装有得自上述步骤C的溴 化物(600mg，1.84mmol)的烧瓶中，并搅拌。然后，逐滴加入硝酸(0.2 ml，4.76mmol)与浓硫酸(0.3ml)的混合物。加入后，将混合物在室温 下搅拌3小时。将混合物加入到冰水中，用15％NaOH溶液中和至pH7， 用二氯甲烷萃取。使有机层浓缩，得到产物，为白色固体(621mg， 91％)。熔点92℃，m/e 371(MH+)。
步骤E
使得自上述步骤D的化合物(1.2g，3.23mmol)的二氯甲烷(50ml) 溶液冷却至-75℃。逐滴加入二氯甲烷中的1M BBr3溶液(7.5ml，7.5 mmol)，并搅拌。将混合物于-75℃下搅拌2小时。将混合物加入到冰 水中。于室温下搅拌0.5小时后，用二氯甲烷萃取混合物。浓缩有机 物，并使残留物经柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇，9∶1v/v)，得到产物， 为黄色固体(1.05g，91％)。m/e 357(MH+)。
步骤F
使得自上述步骤E的化合物(1.08g，3.02mmol)、甲醇(30ml)及 10％Pd-C(250mg)的混合物，于50psi及室温下，经氢化作用6小时。 经过一层硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，得到标题化合物，为淡黄 色固体(930mg，96％)。熔点132℃，m/e249。
制备实施例1002
步骤A
向3-溴代噻吩(3.8ml)的冷却(-70℃)的醚化(45ml，无水)溶液中 逐滴加入BuLi(30ml，1.6M，在己烷中)，并将混合物于-70℃下搅拌 20分钟。逐滴加入乙醚(6ml)中的苯乙酮(4.6ml)，并于-70℃下搅拌。 3小时后，使混合物温热至室温，并加入饱和NH4Cl(水溶液)，用乙 醚提取混合物。使有机相干燥(Na2SO4)，并于真空中浓缩，得到标题 化合物，其无需进一步纯化而使用于步骤B中。
步骤B
于70℃及减压下，将得自上述步骤A的粗产物与草酸(0.375g)一 起搅拌3小时，然后，冷却至室温，并用乙醚萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)，并于真空中浓缩，得到产物，为淡黄色液体(5.7g，78％， 步骤A-B)。
步骤C
向用二氯甲烷稀释(30ml)并含有三乙基硅烷(6ml)的得自上述步 骤B的产物(4.2g)中加入二氯甲烷(7.5ml)中的TFA(3ml)。于室温下搅 拌10分钟后，使混合物在真空中浓缩，得到产物，为无色液体(4.61g， 80％)。
步骤D
向得自上述步骤C的噻吩产物(1.5g)的醚化(3.5ml，无水)溶液 中，加入BuLi(3.2ml，2.5M)，并将混合物在回流下加热15分钟，冷 却至室温，及逐滴加入乙醚(3.5ml)中的DMF(0.8ml)。搅拌30分钟后， 加入饱和NH4Cl(水溶液)，并用乙醚萃取混合物。使有机相干燥 (Na2SO4)，并于真空中浓缩，得到标题化合物(1.71g，98％)。
制备实施例1002B
步骤A
按照制备实施例1002步骤A中所述的方法，但使用丙酮代替苯乙 酮，获得2-噻吩-3-基-2-丙醇。
步骤B、C、D
按照制备实施例1002步骤B至D中所述的方法，使得自上述步骤 A的产物转化成标题4-异丙基-2-噻吩-醛。
制备实施例1003
步骤A
将醛(0.50g)与乙二醇(1ml)、苯(40ml)及pTSA单水合物(30mg) 合并，并于回流下搅拌20小时。冷却至室温，加入EtOAc与饱和NaHCO3(水溶液)，分离有机相，于真空中浓缩，经硅胶层析纯化(EtOAc-己 烷，1∶4)，得到无色液体(60mg)。
步骤B
于45℃下，将得自上述步骤A的产物(0.607g)与1N NaOH(水溶 液)一起搅拌过夜，然后，冷却至室温，以3N HCl酸化，用EtOAc萃 取。用盐水洗涤，并于真空中浓缩，获得固体(5.0g)。
步骤C
按照如同用于制备实施例1中的类似方法，但用得自上述步骤B 的产物与THF(2M)中的二甲胺，获得产物(1.21g粗品)。
步骤D
使得自上述步骤C的产物溶于THF中，并与0.3N HCl(水溶液)一 起搅拌，及在室温下搅拌4小时。于真空中浓缩，获得淡黄色油(1.1g， 67％)。
制备实施例1004
步骤A
向甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(1g)的冷却(-78℃)溶液中加入DIBAL (30ml，1M，在THF中)。于搅拌20分钟后，使混合物温热至室温， 并搅拌4小时，然后，倒入饱和NH4Cl(水溶液)(35ml)中。于室温下 搅拌20分钟后，加入6M HCl(水溶液)，并用EtOAc萃取混合物，使 有机相干燥，然后，在真空中浓缩。经硅胶层析纯化(EtOAc-己烷， 3∶7)，获得醇，为固体(0.4g，97％)。
步骤B
将得自上述步骤A的产物(0.9g)、EtOAc(50ml)及MnO2(5.2g)的 混合物，于室温下搅拌22小时，然后过滤，并于真空中浓缩。使固 体再溶于EtOAc(50ml)中，加入MnO2(5.2g)，及将混合物再搅拌4小 时。过滤，浓缩，及硅胶纯化(EtOAc-己烷，1∶3)，获得标题化合物， 为固体(0.60g，67％)。
制备实施例1004A
步骤A
向叔-丁醇钾(2.5g)在HMPA(20ml)中的搅拌溶液中逐滴加入2-硝 基丙烷(2ml)。5分钟后，将5-硝基-2-呋喃甲酸甲酯(3.2g)的HMPA(8 ml)溶液加入到混合物中，并搅拌16小时。加入水，并用EtOAc萃取 含水混合物。将EtOAc层以水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。使粗制物质经快速柱层析纯化(己烷/EtOAc，6∶1)，得到3.6 g产物(90％)。
步骤B
向得自步骤A的产物(3.6g)的甲苯(16ml)溶液中加入氢化三丁基 锡(5.4ml)，接着加入AIBN(555mg)。将混合物加热至85℃3.5小时。 冷却后，将混合物经快速柱层析分离(己烷/EtOAc，7∶1)，获得2.06g 产物(73％)。
步骤C
于0℃下，向得自步骤B的产物(2.05g)的THF(60ml)溶液中加入 LAH溶液(1M，在乙醚中，12.8ml)。将反应物于室温下搅拌30分钟。 加入水与1MNaOH，直到沉淀物形成为止，以EtOAc稀释，搅拌30分 钟，然后经过硅藻土垫过滤。使有机滤液于真空中浓缩，得到1.56g 产物(93％)。
步骤D
向得自步骤C的产物(2.15g)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入CH2Cl2(45ml)中的Dess-Martin氧化剂(7.26g)，并搅拌30分钟。用乙醚(200ml) 稀释混合物。将有机层以1N NaOH、水及盐水洗涤，经MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩，得到油与固体。用乙醚萃取此物质，并过 滤。一些固体自滤液中结晶析出，再次过滤，于真空中浓缩滤液， 得到2.19g产物。
制备实施例1004B
步骤A
于室温下，向5-溴-2-呋喃甲酸(15g)在CH2Cl2(275ml)中的悬浮 液中加入草酰氯(6.9ml)，接着加入催化量的N，N′-二甲基甲酰胺((0.3 ml)。将混合物搅拌1小时，此时，加入EtOH(20ml)与TEA(22ml)， 然后将其搅拌过夜。使混合物于真空中浓缩，并以己烷和己烷/CH2Cl2萃取。于真空中浓缩提取物，得到油(17.2g，93％)。
步骤B
将得自步骤A的产物(17.2g)、三氯化铝(19.52g)及二硫化碳(150 ml)在烧瓶中混合。用45分钟逐滴加入正-十八烷基溴(24.4g)的二硫化 碳(50ml)溶液。将反应物搅拌2.5小时，此时，加入300ml碎冰与水。 分离各层，并将有机层以饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤。有机层经 Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。使粗制物质经快速柱层析纯化(己烷 /CH2Cl2，3∶1)，得到7.91g产物(37％)。
步骤C
在-10℃下，向THF(140ml)中的得自步骤B的产物(7.9g)中加入 LAH溶液(1M，在THF中，28.5ml)。将溶液于15℃下搅拌2.5小时。 将水与1MNaOH小心加入到混合物中，接着加入EtOAc，并将其搅拌 1.5小时。通过硅胶垫过滤反应物，于真空中浓缩滤液，得到6.48g粗 产物(100％)。
步骤D
使得自步骤C的产物(6.32g)溶于THF(140ml)中，并冷却至-78 ℃。逐滴加入t-BuLi的溶液(2.5M，在己烷中，22ml)，并将其搅拌15 分钟。然后，加入过量的水(70ml)，并将反应物再搅拌一小时。加 入CH2Cl2(300ml)与盐水(50ml)，并分离各层。有机层经Na2SO4干燥， 并于真空中浓缩，得到5.33g粗产物。
步骤E
向得自步骤D的产物(5.33g)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入Dess- Martin periodinane在CH2Cl2中的溶液(15重量％，12.6g)。将混合物搅 拌1.5小时，然后，用乙醚(400ml)稀释，并以1N NaOH、水及盐水洗 涤。有机层经Na2SO4干燥，并经过硫酸镁/硅胶垫过滤。使滤液于真 空中浓缩，并经由快速柱层析纯化(己烷/EtOAc，50∶1，25∶1)，得到3.06 g油(74％)。
制备实施例1005
按照如制备实施例1004中所述的类似方法，但用5-氯基苯并呋 喃-2-羧酸(1.5g)，获得标题化合物(固体，0.31g，24％)。
制备实施例1006
步骤A
于20℃下，将得自制备实施例13.29步骤A的磺酰氯(1.5g)与AlCl3及苯一起搅拌15分钟。用NaOH处理，以Et2O萃取，于真空中浓缩， 经柱层析纯化(硅胶，己烷-EtOAc，5∶2)，获得苯基(1.5g，84％， MH+＝255)。
步骤B
按照如同用于制备实施例13.29步骤C-G中的类似方法，但用得 自上述步骤A的砜，制备标题化合物(0.04g，27％，MH+＝256)。
制备实施例1030
步骤A
于室温下，将制备实施例34.18步骤B的产物(2g，8mmol)与吗 啉(0.9ml，10.29mmol)及K2CO3(2.2g，15.9mmol)在50ml丙酮中一 起搅拌，获得吗啉代丁基呋喃衍生物(1.22g，73％)。
步骤B
按照如制备实施例34.18步骤D中的类似方法，但使用得自上述 步骤A的产物(1.2g)，制备标题醛(0.9g，66％，1∶0.7区域异构性混合 物)。
制备实施例1030-A
可按照如制备实施例1030步骤A-B中的类似方法，但使用N-甲基 哌嗪代替吗啉，制备标题醛。
制备实施例1030-3
可按照如制备实施例1030步骤A-B中的类似方法，但使用N，N-二 甲胺代替吗啉，制备标题醛。
制备实施例1031
使5-溴代苯并呋喃(950mg，4.82mmol)在无水乙醚(12ml)中的 溶液冷却至-78℃。于氩气下，逐滴加入戊烷中的1.7M叔-BuLi溶液(6 ml，10.2mmol)。加入后，将混合物于-78℃下搅拌20分钟，接着加 入DMF(0.8ml)与乙醚(1ml)的混合物。使混合物温热至室温，并搅拌 0.5小时。加入乙酸乙酯。将混合物倾至饱和氯化铵溶液中。分离有 机层，并浓缩。使残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯-己烷，1∶5v/v)，得 到标题化合物，为淡黄色固体(490mg，70％)。
制备实施例1040-1054
按照制备实施例64中所述方法，但使用下表中的可市售获得(或 所制备)的醛、氨基醇及有机锂试剂，获得下表中的光学纯的胺产物。
制备实施例1100-1126
按照制备实施例34中所述方法，但使用下表中所示的可市售获 得的醛与Grignard/有机锂试剂，获得胺产物。
制备实施例1200A-1204A
按照制备实施例13.29中所述方法，但使用可市售获得的的胺， 获得下表中所示的羟氨基噻吩产物。
制备实施例1205A
步骤A
于室温下，将可得自制备实施例1204A的二苄基磺酰胺-噻吩-胺 (660mg，1.76mmol)与4ml浓硫酸一起搅拌5小时。加入冰水(50ml)。 用1.0M NaOH水溶液将含水混合物调节至pH～5，用乙酸乙酯(200 ml×4)萃取。用H2O和盐水洗涤有机提取物，经MgSO4干燥，过滤， 在真空中浓缩，得到237mg所需的磺酰氨基胺(69％，MH+＝194.23， [M-NH2]+＝178)。
制备实施例1300
将得自制备实施例13.32的标题化合物(0.35g)，以浓硫酸(3ml) 处理6小时，然后，倾倒于冰上，并用NaOH将pH调节至4。用EtOAc萃取，并使有机相以Na2SO4干燥，获得标题化合物(159mg，64％， MH+＝223)。
制备实施例1301
步骤A
按照制备实施例605中所述方法，但使用可市售获得的的氟代异 丙酯，获得醇产物(1.2g，84％，M-OH＝155)。
步骤B
按照制备实施例625中所述方法，但使用得自上述步骤A的醇， 获得胺产物(350mg，35％，M-NH2＝155)。
制备实施例1302
步骤A
按照如同用于制备实施例13.29步骤B中的类似方法，但用可市 售获得的芳基磺酰氯(0.15g)与二乙胺(2.2当量)，获得二甲基磺酰胺 (0.12g，71％，MH+＝323)。
步骤B
按照如同用于制备实施例13.29步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤A的产物(0.12g)，获得酚(0.112g，98％)。
步骤C
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物(0.112g)，获得标题化合物(0.1g，99％，MH+＝245)。
制备实施例1303
按照如同用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步骤 A中使用哌啶(0.078g)代替二乙胺，获得标题化合物(0.070g，35％， MH+＝257)。
制备实施例1304
按照如同用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步骤 A中使用二甲胺(2M，在THF中)代替二乙胺，获得标题化合物(1.92g， 72％，MH+＝217)。
制备实施例1304A
可按照如同用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步 骤A中使用吗啉代替二乙胺，获得标题化合物。
制备实施例1304B
可按照如同用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步 骤A中使用N-甲胺代替二乙胺，获得标题化合物。
制备实施例1305
步骤A
按照如同用于制备实施例1302步骤A中的类似方法，但用所示的 苯乙胺(4.99g)，获得产物(5.96g，86％，MH+＝210)。
步骤B
于150℃下，将得自上述步骤A的化合物(5.0g)加入到30g PPA 中，并将所形成的混合物搅拌20分钟，然后，倾倒在冰上，并用二 氯甲烷萃取。使有机相经MgSO4干燥，于真空中浓缩，经硅胶层析 纯化(EtOAc∶MeOH，95∶5)，得到产物(0.5g，9％)。
步骤C
按照如同用于制备实施例13.3步骤D中的类似方法，但用得自上 述步骤B的化合物(0.14g)，获得产物(0.18g，87％，MH+＝256)。
步骤D
按照如同用于制备实施例11步骤B中的类似方法，但用得自上述 步骤C的化合物(0.18g)，获得产物(0.17g)。
步骤E
按照如同用于制备实施例13.3步骤B中的类似方法，但用得自上 述步骤D的化合物(0.17g)，获得产物(0.17g，95％，MH+＝315)。
步骤F
按照如同用于制备实施例13.29步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤E的产物(0.17g)，获得硝基酚(0.165g，99％，MH+＝303)。
步骤G
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤F的产物(0.165g)，获得标题化合物(0.128g，86％， MH+＝193)。
制备实施例1306
步骤A
按照如同用于制备实施例11步骤B中的类似方法，但用内酰胺 (0.179g)，获得标题化合物(0.25g，25％)。
步骤B
按照如同用于制备实施例13.29步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤A的产物(0.055g)，获得酚(0.045g，99％)。
步骤C
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物(0.045g)，获得标题化合物(0.022g，57％， MH+＝179)。
制备实施例1307
按照如同用于制备实施例2中的类似方法，但用3(R)-羟基吡咯烷 HCl(1.36g)，获得标题化合物(2.25g，89％)。
制备实施例1308
按照如同用于制备实施例2中的类似方法，但用吗啉，获得标题 化合物(3.79g)。
制备实施例1309
步骤A
按照如同用于制备实施例13.29步骤B中的类似方法，但用可市 售获得的硝基苯基磺酰氯与二乙胺(2.2当量)，获得二甲基磺酰胺 (90％，MH+＝231)。
步骤B
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物，获得标题化合物(45％，MH+＝201)。
制备实施例1310
步骤A
按照如同用于制备实施例13.29步骤B中的类似方法，但用所示 的可市售获得的硝基苯甲酰氯与可市售获得的胺，获得苯甲酰胺 (13％，MH+＝253)。
步骤B
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物，获得标题化合物(94％，MH+＝223)。
制备实施例1310A
步骤A
可按照如同用于制备实施例13.29步骤B中的类似方法，但用可 市售获得的硝基苯甲酰氯与二甲胺，获得苯甲酰胺。
制备实施例1311
步骤A
在室温下，向甲氧基噻吩磺酰氯(1.5g)的苯(20ml)溶液中加入 AlCl3(2.0g)。15分钟后，将混合物加入到0.1N HCl(水溶液)中，并 搅拌，然后，以Et2O萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥， 于真空中浓缩，经硅胶层析纯化(己烷∶EtOAc，5∶2)，获得标题化合 物(1.5g，84％)。
步骤B
按照如同用于制备实施例13.29步骤C-G中的类似方法，但用得 自上述步骤A的产物，获得标题化合物(3％，MH+＝380)。
制备实施例1312
步骤A
按照如同用于制备实施例1311步骤A中的类似方法，但用可市售 获得的磺酰氯，获得二苯基砜(880mg，80％)。
步骤B
按照如同用于制备实施例11步骤B中的类似方法，但用得自上述 步骤A的产物，获得标题化合物(0.90g，97％)。
步骤C
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物(0.16g)，获得标题化合物(0.106g，95％)。
制备实施例1313
步骤A
按照如同用于制备实施例1311步骤A中的类似方法，但用可市售 获得的苯酚(2g)，获得硝基酸(～13mmol)。
步骤B
将草酰氯(3.5ml)与两滴DMF加入到已溶于二氯甲烷(100ml)中 的得自上述步骤A的产物(～13mmol)中。于室温下搅拌过夜后，使混 合物于真空中浓缩，用二氯甲烷(50ml)稀释，冷却至0℃。加入THF 中的二甲胺(20ml，2N)和TEA(8ml)。搅拌3小时后，使混合物于真 空中浓缩，加入NaOH水溶液(1M)，用二氯甲烷萃取混合物。用6N HCl(水溶液)将水层的pH值调节至pH＝2，用二氯甲烷萃取。将合并的 有机提取物用盐水洗涤，干燥，于真空中浓缩，产物经硅胶层析纯 化(700ml二氯甲烷/20ml MeOH/1ml AcOH)，得到标题化合物(800 mg，27％，经两个步骤)。
步骤C
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物(780mg)，获得标题化合物(0.46g，68％)。
制备实施例1313A
通过按照如同用于制备实施例1001步骤C、D、E及F中的类似方 法，使用已知2-乙基-6-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(WO9105781，2.1 g)，获得胺(53％，1.1g，MH+＝209.1)。
制备实施例1313B
步骤A
于氩气下，使苯甲酰胺(0.70g，3.125mmol)溶于无水乙醚(10ml) 中，并冷却至-78℃。加入叔-丁基锂(4.2ml，为戊烷中的1.7M溶液)。 将混合物于-78℃下搅拌1.5小时。加入2-碘丙烷(7.8mmol)，并使混 合物温热至室温，再搅拌16小时。加入水猝灭，并将混合物用水， 然后用1N HCl洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱层析 (10∶1己烷-EtOAc)，提供叔-丁基化合物(33mg，4％，MH+＝280.9)。
步骤B
使化合物1004(1.2g，3.23mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液， 冷却至-75℃。逐滴加入二氯甲烷中的1M BBr3溶液(7.5ml，7.5 mmol)并搅拌。将混合物于-75℃下搅拌2小时。将混合物加入到冰 水中。于室温下搅拌0.5小时后，用二氯甲烷萃取混合物。浓缩有 机物，并使残留物经柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇，9∶1v/v)，得到产 物1005，为黄色固体(1.05g，91％)。m/e357(MH+)，1H NMR (CDCl3)δ8.44(s，1H)，3.12(s，3H)，2.87(s，3H)。
制备实施例1314
步骤A
使4-溴-3-羟基-2-噻吩羧酸甲酯(20g，84.36mmol)溶于400ml丙 酮中。加入碳酸钾(58g，420.3mmol)，接着加入碘甲烷(45ml，424 mmol)。将所形成的混合物于回流下加热4.5小时。冷却后，将混合物 通过薄硅藻土垫过滤，用二氯甲烷冲洗。使滤液于真空中浓缩，得 到22.5g 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩羧酸甲酯(粗品，100％，MH+＝251.0)， 为深绿色固体。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(22.5g，84.36mmol)溶于60ml四氢呋 喃中，并加入125ml1.0M NaOH水溶液。将混合物于室温下搅拌4 天，然后，用乙醚(60ml×2)洗涤，使用1.0M HCl水溶液酸化至pH～2。 于酸化后，固体沉淀析出，通过过滤收集。使固体溶于二氯甲烷-乙 酸乙酯(～4∶1，v/v)中。用H2O和盐水洗涤有机溶液，经Na2SO4干燥， 并于真空中浓缩成淡黄色固体，进一步在高真空中干燥，得到17.95g 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸(90％，MH+237.0)。
步骤C
将可得自上述步骤B的羧酸(3.26g，13.75mmol)用30ml浓硫酸 处理。将混合物密封于一颈圆底烧瓶中，并在65℃下加热4.5小时。 于冷却至室温后，将混合物倒入200ml碎冰中，并用二氯甲烷(100 ml×3)萃取。将有机提取物合并，以H2O(50ml×2)、饱和NaHCO3(50 ml×3)及盐水(50ml)连续洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，并于真空 中浓缩成深褐色油，使其经快速柱层析纯化(Biotage，SiO2柱)，使用 己烷-二氯甲烷(3∶1，v/v)作为洗脱液。除去溶剂，获得1.83g 3-溴4- 甲氧基噻吩(69％)，为淡黄色油。
步骤D
在-78℃下，向上述步骤C中所制备的3-溴-4-甲氧基噻吩(550 mg，2.85mmol)在30ml二氯甲烷中的搅拌溶液中沿着烧瓶内壁逐滴 加入氯代磺酸(0.48ml，7.21mmol)。将混合物于-78℃下搅拌10分钟， 于室温下持续搅拌1小时，并经过1英寸硅胶垫过滤，用二氯甲烷冲 洗。于真空中浓缩滤液，得到270mg 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯 (33％)，为淡黄色油。
步骤E
于室温下，向上述步骤D中所制备的噻吩磺酰氯(270mg，0.926 mmol)在15ml二氯甲烷中的搅拌溶液中加入三乙胺，接着加入N-甲 基-叔丁胺(0.25ml，2.094mmol)。20小时后，将混合物以50ml二氯 甲烷稀释，并以H2O及盐水洗涤。使有机溶液经Na2SO4干燥，过滤， 及浓缩成油状残留物，使其经制备型TLC纯化(二氯甲烷作为洗脱 液)，得到73mg标题溴代磺酰胺(23％)，为几乎无色的油。
步骤F
于一颈圆底烧瓶中，加入溴代-磺酰胺(73mg，0.2133mmol，得 自上述步骤E)、乙酸钯(5mg，0.0223mmol)、BINAP(0.03212mmol)、 碳酸铯(139mg，0.4266mmol)及二苯甲酮亚胺(benzophenonimine)(0.06 ml，0.358mmol)。将混合物通过室内真空抽气，并以氮再充填。加 入3ml无水甲苯。将混合物再次抽气，以氮再充填，于回流下加热2.5 天。冷却至室温后，加入二氯甲烷(50ml)，使混合物经过硅藻土垫 过滤，用二氯甲烷冲洗。过滤，于真空中浓缩，得到205mg(粗品， MH+＝443.1)所需的亚胺产物，为深褐色油，其使用于下一步骤而无 需纯化。
步骤G
使得自上述步骤F的亚胺(205mg，粗品，0.2133mmol)溶于5ml 甲醇中，并加入乙酸钠(81mg，0.9873mmol)，接着加入羟胺盐酸盐(68 mg，0.98mmol)。将混合物于室温下搅拌6.5小时，通过加入10 ml1.0M NaOH水溶液使反应猝灭。用二氯甲烷(30ml×3)萃取含水混 合物。将提取物合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并于真空中浓 缩成暗黄色油，使其经制备型TLC纯化(二氯甲烷-甲醇＝100∶1，v/v)， 得到34mg(57％，历经两个步骤，MH+＝279.0)甲氧基-噻吩磺酰氨基 胺，为淡黄色油，于静置时固化。
步骤H
向氢化钠(60％，45mg，1.13mmol)在3ml无水N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)中的搅拌悬浮液中逐滴加入乙硫醇(0.1ml，1.34mmol)。10 分钟后，混合物转变成透明溶液，将1ml此溶液抽入注射器中，并逐 滴加入到甲氧基-噻吩磺酰氨基胺(thiophenesulfonamide)在1mlDMF中 的搅拌溶液中。将混合物加热至高达95℃，并持续3.5小时。冷却后， 将混合物倾入20ml 1.0M NaOH水溶液中。用二氯甲烷(30ml×3) 洗涤含水混合物。将有机洗液合并，以1.0M NaOH水溶液(15ml) 与H2O(15ml)再萃取。将水层与含水提取物合并，使用1.0M HCl水溶液调节至pH～6，及用二氯甲烷(75ml×3)萃取。将有机提取物用 盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩成暗黄色油。使此油溶于 乙酸乙酯(50ml)中，以H2O(10ml×2)与盐水(10ml)洗涤。使有机溶 液干燥(Na2SO4)，并于真空中浓缩，得到36mg(100％，MH+265.0) 羟基-噻吩磺酰胺，为黄色油。
制备实施例1315
步骤A
按照制备实施例1314步骤E中所述的方法，4-溴-3-甲氧基-2-噻吩 -磺酰氯(190mg，0.65mmol，可得自制备实施例1314步骤D)，在用 三乙胺(0.28ml，2.0mmol)和叔-丁基胺(0.15ml，1.43mmol)于10ml 二氯甲烷中处理时，可被转化成标题叔-丁基磺酰胺(56mg，26％， MH+＝328.1)。
步骤B
利用制备实施例1314的步骤F中所述的方法，使可得自上述步骤 A的叔-丁基磺酰胺(98mg，0.3mmol)转化成亚胺产物(296mg，粗品， MH+＝429.1)。
步骤C
利用制备实施例1314的步骤G中所述的方法，使亚胺产物(296 mg，粗品，～0.3mmol)转变成所需的噻吩-胺(23mg，30％，经两个 步骤，MH+＝265.0)。
步骤D
如果采用制备实施例1314的步骤H中所述方法，但使用可得自上 述步骤C的噻吩胺，可获得标题羟基噻吩磺酰氨基胺。
制备实施例1316
步骤A
按照制备实施例13.29步骤B至F中所述方法，但使用二乙胺，使 3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯(可得自制备实施例13.29步骤A)，转化成标题 二乙基磺酰氨基噻吩亚胺(MH+＝429.1)。
步骤B
使可得自上述步骤A的噻吩-亚胺(1.5g，3.5mmol)溶于30 ml CH2Cl2中，并加入碳酸钾(1.2g，8.70mmol)，接着逐滴加入溴(0.32 ml，6.25mmol)。搅拌2天后，加入H2O。分离两层。以CH2Cl2(50ml×2) 萃取水层。将有机层合并，以10％Na2S3O3水溶液(40ml×2)与盐水(40 ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩成深褐色油。将此油经制 备型TLC分离(CH2Cl2作为洗脱液)，得到0.96g(54％)所需的溴代-亚 胺，为鲜黄色油(M+507，M+2＝509)。
步骤C
使可得自上述步骤B的溴代-亚胺(0.95g，1.87mmol)溶于15ml无 水THF中，在-78℃浴中冷却，并沿着烧瓶侧壁滴加入正-丁基锂在己 烷中的2.5M溶液(1.2ml，3.0mmol)进行处理。30分钟后，逐滴加入 碘甲烷(0.35ml，5.62mmol)。使反应持续5小时，于此段时间内，使 冷却浴慢慢温热至0℃。使混合物通过H2O(25ml)猝灭，并用CH2Cl2(50ml×2)萃取。将有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在 真空中浓缩，得到0.93g(粗品，＞100％)所需的甲基化亚胺，为暗黄 色油(MH+＝443.1)。
步骤D
采用制备实施例13.29的步骤G中所述的方法，使在上述步骤C中 所制备的粗制甲基-亚胺(0.93g)转化成甲基-羟基-胺(0.21g，41％， MH+＝265.0)。
制备实施例1316A
步骤A
按照制备实施例1314步骤E中所述的方法，但使用环丙基胺，从 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩-磺酰氯(可得自制备实施例1314步骤D)制备标题 环丙基-磺酰胺。
步骤B
用碳酸钾与碘甲烷在回流的丙酮中处理可得自上述步骤A的环丙 基-磺酰胺，获得N-甲基-N-环丙基磺酰胺。
步骤C、D、E
按照制备实施例1314步骤F至H中所述方法，使得自上述步骤B 的N-甲基-N-环丙基磺酰胺转化成羟基-氨基-噻吩磺酰胺 (MH+＝249.0)。
制备实施例1317-1318
可按照制备实施例1314中所述方法，但使用可市售获得的胺， 制备下表中所示的羟氨基噻吩产物。
实施例1
向得自制备实施例200的异噻唑二氧化物(30mg，0.078mmol)和 得自制备实施例75.1的胺的对-甲苯磺酸盐(25mg，0.086mmol；注释： 根据标准方法，通过将1eq pTSA和1eq得自制备实施例75.1的胺混合 而制备的pTSA盐)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺 (0.02mL)。于室温下将该反应化合物搅拌4小时，于减压下除去溶剂， 通过制备型硅胶TLC纯化，获得异噻唑二氧化物酯产物(26.9mg， 68％，MH+＝504.8)。
实施例2
向得自制备实施例200的异噻唑二氧化物(30mg，0.078mmol)和 得自制备实施例75.1的胺的对-甲苯磺酸盐(25mg，0.086mmol；注释： 根据标准方法，通过将1eq pTSA和1eq得自制备实施例75.1的胺混合 而制备的pTSA盐)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺 (0.02mL)。于室温下将该反应化合物搅拌4小时，于减压下除去溶剂， 在真空下贮存1小时。于室温下用1N NaOH处理残留物，于60℃将该 溶液加热2小时。用2N NCl(1mL)中和反应混合物，用乙酸乙酯(3× 10mL)提取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，通过制备型硅 胶TLC(5％MeOH∶CH2Cl2)纯化，获得异噻唑二氧化物产物(7mg，8％， MH+＝432.9)。
实施例3
向得自制备实施例201的异噻唑二氧化物中间体(0.2mmol)和得 自制备实施例3的胺(32mg，0.2mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌溶液中加 入二异丙基乙胺(0.02mL)。于室温下将该反应化合物搅拌过夜，于 减压下除去溶剂，通过制备型硅胶TLC纯化，获得异噻唑二氧化物酯 产物(4.7mg，5％，MH+＝500.9)。
实施例4
如果在密封管中，于＞100℃将实施例3的产物加热数小时，接着 酸化(2N NCl)冷却至室温的混合物，可获得指定的异噻唑二氧化物产 物。
实施例5
按照与在实施例1中所述方法类似的方法，但用得自制备实施例 75.61的胺，可获得异噻唑二氧化物酯产物(43.5mg，51％，MH+＝ 532.7)。
实施例6
用1N NaOH处理得自实施例5的产物(40mg，0.075mmol)，搅拌 并于60℃加热3小时。用2N NCl(1mL)中和反应混合物，用乙酸乙酯(3 ×10mL)提取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，通过制备型 硅胶TLC(CH2Cl2)纯化，获得异噻唑二氧化物产物(7.5mg，22％，MH+ ＝460.8)。
实施例
100-119、121-124、129和130
按照与在实施例5和6中所述方法类似的方法，但用来自下表中 指定的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，可获得异噻唑二 氧化物产物。
实施例
131-150、152-155、160和161
按照与在实施例3和4中所述方法类似的方法，但用来自下表中 指定的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，可获得异噻唑二 氧化物产物。
实施例
162-181、183-186、191-213、214-217、222-263
按照与在实施例5中所述方法类似的方法，但用来自下表中指定 的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，获得实施例162的异噻 唑二氧化物产物。
如果按照与在实施例5中所述方法类似的方法，但用来自下表中 指定的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，可获得实施例162- 181、183-186、191-213、214-217、222-263的异噻唑二氧化物产物。
改善疾病的抗风湿性药物的实例包括，例如，甲氨蝶呤、柳氮 磺吡啶(sulfasalzine)、来氟米特、针对TNFα的药物(例如英夫利昔单 抗、依那西普及阿达木单抗)、针对IL-1的药物(例如阿那白滞素)、 针对B细胞的药物(例如利妥昔单抗)、针对T细胞的药物(例如 alefacept、efalizumab和CTLA4-Ig)、TNFα-转化酶抑制剂、白介素-1 转化酶抑制剂及p38激酶抑制剂。
本文中所用的术语″适用于治疗类风湿性关节炎的其它种类化合 物″，除非另有指明，意指：选自包括以下的化合物：针对IL-1的药 物(例如阿那白滞素)；针对B细胞的药物(例如利妥昔单抗)；针对T 细胞的药物(例如alefacept、efalizumab和CTLA4-Ig)、TNFα转化酶抑 制剂、白介素-1转化酶抑制剂及p38激酶抑制剂。
心绞痛为可用本发明的CXCR2拮抗剂化合物治疗的由CXCR2介 导的疾病。因此，本发明的另一实施方案涉及在需要此种治疗的患 者中治疗心绞痛的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式IA化合 物(CXCR2拮抗剂化合物)。
虽然本发明已结合上文所提出的具体实施方案进行了描述，但其许 多替代方式、修饰及变化对本领域普通技术人员而言是显而易见的。 所有这些替代方式、修饰及变化均意欲落入本发明的精神和范围内。
由于CXC-趋化因子促进中性白细胞的蓄积与活化作用，这些趋 化因子与广范围的急性与慢性炎性病症有关联，包括牛皮癣和类类 风湿性关节炎。Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit. Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617 (1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev. Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78的ELRCXC 趋化因子(Strieter等，1995JBC270第27348-57页)也与肿瘤血管生成(新 血管生长)的诱发有关。相信所有这些趋化因子均通过结合至7跨膜G- 蛋白质偶合的受体CXCR2(也称为IL-8RB)发挥其作用，而IL-8也结 合CXCR1(也称为IL-8RA)。因此，其血管生成活性是由于其结合并 活化CXCR2所致，且可能是CXCR1对IL-8，在周围血管中的血管内 皮细胞(ECs)的表面上表达。
许多不同类型的肿瘤已表明会产生ELRCXC趋化因子，且其生 产已与较强的表型(Inoue等，2000Clin Cancer Res 6第2104-2119页)和 不良预后(Yoneda等，1998J Nat Cancer Inst 90第447-454页)有关。趋 化因子为有效趋化性因子，且ELRCXC趋化因子已被证实会引起EC 趋化性。因此，这些趋化因子可能引起内皮细胞趋向其在肿瘤中的 生产部位的趋化性。这在通过肿瘤诱发血管生成上可能是一个重要 步骤。CXCR2的抑制剂或CXCR2与CXCR1的双重抑制剂，将抑制 ELRCXC趋化因子的血管生成活性，因此阻断肿瘤的生长。这种抗肿 瘤活性已由对IL-8(Arenberg等，1996J Clin Invest 97第2792-2802 页)、ENA-78(Arenberg等，1998J Clin Invest 102第465-72页)和GROα (Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 200067第53-62页)的抗体所证 实。
许多肿瘤细胞也表明会表达CXCR2，因此肿瘤细胞在其分泌 ELRCXC趋化因子时，也可刺激其自身的生长。因此，伴随着降低血 管生成，CXCR2的抑制剂可直接抑制肿瘤细胞的生长。
因此，CXC-趋化因子受体代表开发新的抗炎药与抗肿瘤剂的有 希望的目标。
仍然需要能够调节CXC-趋化因子受体活性的化合物。例如，IL- 8受体结合抑制剂的化合物将对与增加IL-8生产(其系负责中性白细胞 与T-细胞亚群进入炎症部位与生长肿瘤内的趋化性)有关的疾病有 益。
发明简述
本发明系提供新的式IA化合物：
及其药学上可接受的盐(例如钠或钙)，其中A、B、D和E在下文中定 义。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗趋化因子介导 的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通 常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗CXCR1和/或 CXCR2介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者有效量 的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗CCR7介导的疾 病或病症的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常 为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物 或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗卡波济氏肉 瘤、黑色素瘤、胃癌及非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患 者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的 盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗黑色素瘤、胃 癌及非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一 种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括联合给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐以及至少一种抗癌剂，所述抗癌剂选自： (a)微管影响剂，(b)抗肿瘤剂，(c)抗血管生成剂，或(d)VEGF受体激 酶抑制剂，(e)抗VEGF受体的抗体，(f)干扰素，及g)辐射。式IA化合 物可与抗癌剂同时或顺序投药。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括联合给予所述患者至少一种(通常为1种)式IA化合物或其 药学上可接受的盐以及至少一种(通常为1种)抗肿瘤剂，所述抗肿瘤 剂选自：吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺 (Cytoxan)、替莫唑胺及长春新碱。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括同时或顺序给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种) 式IA化合物或其药学上可接受的盐和微管影响剂例如紫杉醇。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗癌症的方法， 该方法包括同时或顺序给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种(通常 为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐和(b)至少一种(通常为1种) 选自以下的药物：(1)抗肿瘤剂，(2)微管影响剂，及(3)抗血管生成剂。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中抑制血管生成的方 法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗血管生成性眼 部疾病(例如眼炎、早产的视网膜病、糖尿病性视网膜病、具有优先 潮湿型(wet type preferred)与角膜新血管生成作用的黄斑变性)的方 法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗趋化因子介导 的(例如CXCR1和/或CXCR2或CCR7)疾病或病症的方法，所述疾病或 病症系选自：疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及 神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、 特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠疾病、 克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏 阴性败血病、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再 灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔滋海默氏病、移植物抗 宿主反应(即移植物抗宿主疾病)、同种移植物排斥(例如急性同种移 植物排斥与慢性同种移植物排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延 迟型过敏性反应、动脉粥样硬化、大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、 多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病 毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤相关病毒(即卡波济 氏肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒病、多器官机 能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、 CNS脉管炎、创伤性脑部伤害、CNS肿瘤、蜘蛛膜下出血、手术后创 伤、间质性肺炎、过敏症、结晶引起的关节炎、急性胰腺炎、慢性 胰腺炎、急性酒精中毒性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血 管生成性眼部疾病、眼炎、早产的视网膜病、糖尿病性视网膜病、 具有优先潮湿型的黄斑变性、角膜新血管生成、多肌炎、脉管炎、 粉刺、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹腔疾病、食管炎、舌炎、气道阻 塞、气道高反应性(即气道过敏症)、支气管扩张、细支气管炎、闭塞 性细支气管炎(即闭塞性细支气管炎综合征)、慢性支气管炎、肺性心 脏病(cor pulmonae)、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀 (hyperinflation)、血氧过少、氧过多引起的炎症、缺氧、手术肺脏体 积减少(surgical lung volume reduction)、肺纤维变性、肺高血压、右 心室肥大、与连续移动性腹膜渗析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)有关的腹膜炎、粒细胞艾利希氏病(ehrlichiosis)、肉状 瘤病、小气道疾病、换气-灌注失调、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝 病、狼疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、牙周炎、癌症、移植物再灌注 损伤、早期移植排斥(例如急性同种移植物排斥)、气道过敏症、过敏 性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、抗磷脂综合征、再生障碍 性贫血、自身免疫性耳聋(包括例如耳性眩晕病)、自身免疫性溶血综 合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、 自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、大泡型类天疱疮、 慢性同种移植脉管病、慢性炎性脱髓鞘多神经病、肝硬化、肺性心 脏病、冷沉球蛋白血症、皮肌炎、糖尿病、药物引起的自身免疫、 后天大泡性表皮松懈、子宫内膜异位、纤维变性疾病、胃炎、 Goodpasture氏综合征、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre疾病、桥本氏 甲状腺炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综合征与血液 学病症、赘垂物(hypophytis)、自发性血小板紫癜、间质性膀胱炎、 幼年关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞症(histiocytitis)、扁平苔藓、金 属引起的自身免疫、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎(包 括病毒性心肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜质神经病 及自发性神经病)、肾炎综合征、视神经炎、胰腺炎、阵发性夜间血 球蛋白尿症(hemoglobulinemia)、天疱疮、多肌痛、感染后自身免疫、 原发性胆硬化、反应性关节炎、关节僵硬脊椎炎(ankylosing spondylitis)、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、巩膜炎、 硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如贫血)、聚硅氧烷 植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼 疮、血小板减少症、横贯性脊髓炎、管状组织间质性肾炎 (tubulointerstitial nephritis)、葡萄膜炎、脉管炎综合征(例如巨细胞动 脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉芽肿病)和白斑病(Vitiligo)，该方法 包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药 学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗CXCR1和/或 CXCR2介导的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自：疼痛(例如 急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)、急性炎 症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、 成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠 炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血病、中毒性休克 综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、 血栓形成、阿尔滋海默氏病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主疾 病)、同种移植物排斥(例如急性同种移植物排斥与慢性同种移植物排 斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延迟型过敏症反应、动脉粥样硬 化、大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管 生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、 卡波济氏肉瘤相关病毒(即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维变性、 早产、咳嗽、瘙痒病、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、 牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑部伤害、CNS 肿瘤、蜘蛛膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶引 起的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精中毒性肝炎、坏 死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管生成性眼部疾病、眼炎、早产的 视网膜病、糖尿病性视网膜病、具有优先潮湿型的黄斑变性、角膜 新血管生成、多肌炎、脉管炎、粉刺、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹 腔疾病、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应性(即气道过敏症)、 支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺 性心脏病、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀、血氧过少、 氧过多引起的炎症、缺氧、手术肺脏体积减少、肺纤维变性、肺高 血压、右心室肥大、与连续移动性腹膜渗析(CAPD)有关的腹膜炎、 粒细胞艾利希氏病、肉状瘤病、小气道疾病、换气-灌注失调、哮鸣、 感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、牙周炎、 癌症、移植物再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性同种移植物排斥)， 该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物 或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗CCR7介导的疾 病或病症的方法，所述疾病或病症系选自：疼痛(例如急性疼痛、急 性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、 急性同种移植物排斥、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸道疾病、气 道过敏症、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、阿尔滋海 默氏病、血管生成性眼部疾病、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、 哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性耳聋(包括例如耳性 眩晕病)、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神 经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小 板减少症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎综合征、大泡型类天疱 疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、癌症、大脑缺血、心脏缺血、慢性同 种移植物排斥、慢性同种移植脉管病、慢性支气管炎、慢性炎性脱 髓鞘多神经病、慢性窦炎、肝硬化、CNS脉管炎、COPD、肺性心脏 病、克罗恩氏病、冷沉球蛋白血症、晶体所引起的关节炎、延迟型 过敏症反应、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物引起的自 身免疫、呼吸困难、肺气肿、后天大泡性表皮松懈、子宫内膜异位、 纤维变性疾病、胃炎、肾小球性肾炎、Goodpasture氏综合征、移植 物抗宿主疾病、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre疾病、桥本氏甲状腺 炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综合征与血液学病症、 氧过多引起的炎症、血碳酸过多、高气胀、赘垂物、缺氧、自发性 血小板紫癜、炎性肠疾病、间质性膀胱炎、间质性肺炎、幼年关节 炎、朗格罕氏细胞组织细胞症、扁平苔藓、金属引起的自身免疫、 多发性硬化、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎(包括病毒 性心肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜质神经病及自发 性神经病)、肾炎综合征、眼炎、视神经炎、骨关节炎、胰腺炎、阵 发性夜间血球蛋白尿症、天疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后自身免 疫、肺纤维变性、原发性胆硬化、牛皮癣、瘙痒病、类风湿性关节 炎、反应性关节炎、关节僵硬脊椎炎、牛皮癣性关节炎、雷诺氏现 象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、再狭窄、肉状瘤病、巩膜炎、 硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如贫血)、聚硅氧烷 植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼 疮、血小板减少症、血栓形成、横贯性脊髓炎、管状组织间质性肾 炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎与脉管炎综合征(例如巨细胞 动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉芽肿病)和白斑病，该方法包括给 予所述患者有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可 接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗趋化因子(例如 CXC或CC趋化因子)介导的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述 患者至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐，且并 用至少一种(通常为1种)可用于治疗趋化因子介导的疾病的其它药物 (例如药物、药剂或治疗)。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗趋化因子介导 的疾病或病症的方法，该方法包括联合给予所述患者至少一种(通常 为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种(通常为1种) 选自以下的其它药物(例如药物、药剂或治疗剂)：
a)改善疾病的抗风湿药物；
b)非甾体抗炎药；
c)COX-2选择性抑制剂；
d)COX-1抑制剂；
e)免疫抑制剂；
f)类固醇；
g)生物响应改变剂(modiffers)；及
h)其它可用于治疗趋化因子介导的疾病的抗炎药或治疗剂。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗肺病(例如 COPD、哮喘或囊性纤维变性)的方法，该方法包括联合给予所述患 者治疗有效量的至少一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受 的盐以及至少一种(通常为1种)选自以下的化合物：糖皮质激素、5- 脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体(adrenoceptor)激动剂、蝇蕈碱M1 拮抗剂、蝇蕈碱M3拮抗剂、蝇蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4 拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE 抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂 酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2 激动剂、NK1与NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、感受伤害素(nociceptin) 激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗-IL-8抗体、 抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL-10、粘连分子抑制剂及 生长激素。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗多发性硬化的 方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为1 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的化合 物：格拉默乙酸盐、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤(azothioprine)、 米托蒽醌、趋化因子抑制剂及CB2-选择剂。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗多发性硬化的 方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为1 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的化合 物：氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特(leflunimide)、柳氮磺胺吡啶、 β-methasone、β-干扰素、格拉默乙酸盐及泼尼松。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关节 炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为 一种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关节 炎的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通 常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的 化合物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、 环孢菌素、来氟米特及柳氮磺胺吡啶)、类固醇(例如β-methasone、可 的松及地塞米松)、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、 糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂及适用于治疗类 风湿性关节炎的其它种类化合物。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗中风与心脏再 灌注损伤的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少 一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选 自以下的化合物：溶血栓剂(thrombolitics)(例如替奈普酶、TPA、阿 替普酶)、抗血小板剂(例如gpIIb/IIIa)、拮抗剂(例如阿昔单抗与 eftiifbatide)、抗凝血剂(例如肝素)和适用于治疗类风湿性关节炎的其 它化合物。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗中风与心脏再 灌注损伤的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少 一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选 自以下的化合物：替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、eftiifbatide 及肝素。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗牛皮癣的方 法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为1种) 式IA化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种选自以下的化合 物：免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特与柳氮磺胺吡 啶)、类固醇(例如β-methasone)和抗-TNF-α化合物(例如etonercept与英 夫利昔单抗)。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗COPD的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式 IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗骨关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式 IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式IA化 合物或其药学上可接受的盐，并给予治疗有效量的至少一种选自以 下的药物：NSAID、COXIB抑制剂、抗抑郁剂及抗惊厥剂。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗急性疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)式 IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗急性炎性疼痛 的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗慢性炎性疼痛 的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种在需要此种治疗的患者中治疗神经病性疼痛 的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一 种)式IA化合物或其药学上可接受的盐。
本发明也提供一种药用组合物，其包含至少一种(例如1-3种，通 常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载 体。
本发明也提供一种药用组合物，其包含至少一种(例如1-3种，通 常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐和至少一种(例如1-3种， 通常为1种)上文所公开的其它药剂、药物、抗体和/或抑制剂，及药 学上可接受的载体。
发明详述
当任何变量在任何部分中出现超过一次时，其在每次出现时的 定义独立于其在每一次另外出现时的定义。而且，取代基和/或变量 的组合，只有在此种组合会产生稳定的化合物的情况下才是可允许 的。
除非另有指明，否则下述定义适用于整个本说明书与权利要求 书。无论一术语是独自使用或与其它术语合用，这些定义均适用。 例如，″烷基″的定义也适用于″烷氧基″的″烷基″部分。
″有效量″意指治疗上可接受的量(即提供所需治疗效果的量)。
″至少一种″意指一或多种(例如1-3、1-2或1种)。
″Bu″表示丁基。
″Bn″表示苄基。
″组合物″包括包含特定量的特定成份的产物，以及直接或间接由 特定成份以特定量组合所形成的任何产物。
″Et″表示乙基。
″联合使用″，当用以描述式IA化合物与其它药物在本发明治疗 方法中给药时，意指式IA化合物与其它药物按顺序地或同时地以分 开的剂型给药，或以相同剂型同时给药。
″哺乳动物″包括人类，且优选指人类。
″患者″包括人类及其它哺乳动物，优选为人类。
″Ph″，当使用于本文结构中时，表示苯基。
″Pr″表示丙基。
″前体药物″表示于活体内，例如通过在血液中水解，迅速地转变 成上式母体化合物的化合物。在T.Higuchi与V.Stella，前体药物作为 新的传递系统，A.C.S.论集系列第14卷中，及Edward B.Roche编辑， 药物设计中的生物可逆载体，美国医药协会与Pergamon出版社，1987 中提供了充分的讨论，此两者均通过引用结合到本文中。
″烷基″意指具有1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选 为1至6个碳原子的直链或分支饱和烃链。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如上所定义。烷氧基的非 限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧 基。通过醚氧与母体部分连接。
″链烯基″意指直链或分支脂族烃基，具有至少一个碳-碳双键， 及2至20个碳原子，优选为2至12个碳原子，且更优选为2至6个碳原 子。链烯基的非限制性实例包括：乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3- 甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″炔基″意指直链或分支脂族烃基，具有至少一个碳-碳三键，及2 至15个碳原子，优选为2至12个碳原子，且更优选为2至4个碳原子。 炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、 正-戊炔基和癸炔基。
″芳基″意指芳族单环状或多环状环系统，其中至少一个环为芳 族，包含约6至约14个碳原子，且优选为约6至约10个碳原子。适当 芳基的非限制性实例包括：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、 蒽基和芴基。
″芳烷基″意指结合至如上文定义的烷基的如上文定义的芳基，其 中烷基与母体部分结合。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、苯 乙基和萘基甲基。
″Bn″表示苄基。
″环烷基″意指饱和碳环基环，具有3至10(例如3至7)个碳原子， 优选为5至10个碳原子，且更优选为5至7个碳原子，并具有一至三个 环。环烷基的非限制性实例包括：环丙基、环戊基、环己基、环庚 基、降冰片基(norbornyl)和金钢烷基。
″环烷基烷基″意指经过烷基结合至母体部分的环烷基。非限制性 实例包括：环丙基甲基和环己基甲基。
″环烯基″意指非芳族单或多环基环系统，包括3至10个碳原子， 且优选为5至10个碳原子，并具有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环 具有5至7个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯 基、环庚烯基和降冰片烯基。
″Et″表示乙基。
″卤代基″意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。优选为氟代基、 氯代基或溴代基，而更优选为氟代基和氯代基。
″卤素″意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，而更优选为氟 与氯。
″卤烷基″意指如上文定义的烷基，其中在烷基上的一或多个氢原 子被上文所定义的卤代基置换。
″杂环基″或″杂环的″或″杂环烷基″意指非芳族饱和单环或多环环 系统(即饱和碳环或环系统)，包含3至10个环原子(例如3至7个环原 子)，优选为5至10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳 以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合使用。没有相邻的氧和/ 或硫原子存在于此环系统中。优选杂环基具有5至6个环原子。在杂 环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指至少一个氮、氧或 硫杂原子分别存在作为环原子。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化 成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。单环杂环基环的非 限制性实例包括：哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、 噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻 吩基和四氢硫代噻喃基。
杂环基酸性官能基一词系意欲包括例如吡咯、咪唑、三唑、四 唑等。
″杂芳基″意指芳族单环或多环环系统，包含5至14个环原子，优 选为5至10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、 氧或硫，单独或组合使用。优选杂芳基含有5至6个环原子。杂芳基 字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，意指分别存在至少一个氮、 氧或硫原子作为环原子。杂芳基的一个氮原子可任选被氧化成其相 应的N-氧化物。杂芳基的非限制性实例包括：吡啶基、吡嗪基、呋 喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡 唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、 哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻 唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩 基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、 吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4- 三嗪基和苯并噻唑基。
″杂芳烷基″意指结合至如上文定义的烷基的如上文定义的杂芳 基，其中与母体部分的连接通过烷基进行。
″溶剂合物″意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合作 用；此物理缔合涉及不同程度的离子与共价键接，包括氢键；在某 些情况中，溶剂合物能够分离，例如当一或多个溶剂分子被结合到 结晶性固体的晶格中时；″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物 两者；适当溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等；″ 水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
″药用组合物″一词也意欲涵盖散装组合物(bulk composition)与各 剂量单位两者，其包含一种以上(例如两种)药用活性剂，例如本发明 化合物与另一种选自本文中所列的另外的药物，以及任何药学上无 活性的赋形剂。散装组合物与各单一剂量单位可含有固定量的前述″ 一种以上的药用活性剂″。散装组合物为尚未被制成单一剂量单位的 物质。说明性剂量单位为口服剂量单位，例如片剂、丸剂等。同样 地，本文所述通过给予本发明药用组合物治疗患者的方法，也意欲 涵盖前述散装组合物与单一剂量单位的给药。
N-氧化物可在存在于R取代基中的叔氮上，或在杂芳基环取代基 中的＝N-上形成，且被包含在式IA化合物中。
如本领域所熟知的，自特定原子画出的键接，其中没有部分被 描绘在键接的末端，这表示经过该键接结合至该原子的甲基。例如：
表示
表示
表示
表示
表示 及
表示
本发明化合物以式IA表示：
及其药学上可接受的盐(例如钠或钙盐)，其中：
D与E独立选自：N和CR50，条件是，D与E不同；
R50选自：H、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、-S(O)2NR13R14、 -CF3、-CN、-NO2、-NR13R14、R13及卤代基(例如Cl与Br)，且R50优选 为H；
A选自：
其中上述A基团的环被1至6个取代基取代，各取代基独立选自：R9基 团；和
其中上述该A基团的一或两个环被1至6个取代基取代，取代基各 独立选自：R9基团；
其中上述A基团的苯环被1至3个取代基取代，取代基各独立选自：R9 基团；和
B选自
n为0至6；
p为1至5；
X为O、NR18或S；
Z为1至3；
R2选自：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、 -C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的 杂环基酸性官能基和取代的杂环基酸性官能基；其中有1至6个取代 基在所述取代的杂环基酸性官能基上，各取代基独立选自：R9基团；
各R3与R4独立选自：氢、氰基、卤素、烷基、被1至4个烷基(优 选为C1至C6烷基)取代的环烷基(其中各烷基被独立选择)、未取代的环 烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、 -C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、 未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、
其中有1至6个取代基在所述取代的芳基上，且各取代基独立选 自：R9基团；和
其中有1至6个取代基在所述取代的杂芳基上，且各取代基独立 选自：R9基团；或
R3与R4与在苯基B取代基中它们所结合的碳原子结合在一起
形成下式稠合环：
(优选为Z1)，其中Z1或Z2为未取代的或取代的饱和杂环(优选为4 至7元杂环)，所述环Z1或Z2任选含有一个选自以下的另外杂原子：O、 S和NR18；其中有1至3个取代基在所述环Z1或Z2上，且各取代基独立 选自：烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、 氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是，R15不为H、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基(即杂环基基团， 其在环中具有至少一个且优选一个双键，例如
稠合环部分的实例包括但不限于：
各R5和R6为相同或不同的，且独立选自包括氢、卤素、烷基、 烷氧基、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、 -SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代的或取代的芳基和未取 代的或取代的杂芳基；
其中有1至6个取代基在所述取代的芳基上，且各取代基独立选 自：R9基团；和
其中有1至6个取代基在所述取代的杂芳基上，且各取代基独立 选自：R9基团；
各R7和R8独立选自：H、未取代的或取代的烷基、未取代的或取 代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、 未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的 或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、链烯基和环烯 基；且其中有一或多个(例如1至6个)取代基在所述取代的R7和R8基团 上，其中各取代基独立选自：
a)卤素，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各烷基是独立选择的，
j)-Si(芳基)3，其中各烷基是独立选择的，
k)-(R13)2R14Si，其中各R13是独立选择的，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，及
s)-NR13CO2R14；
(氟烷基为被卤素取代的烷基的一个非限制性实例)；
R8a选自：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
各R9独立选自：
a)-R13，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
p)被一或多个(例如一个)-OH基团取代的烷基(例如-(CH2)qOH， 其中q为1-6，通常为1至2，且优选为1)，
q)被一或多个(例如一个)-NR13R14基团取代的烷基(例如 -(CH2)qNR13R14，其中q为1-6，通常为1至2，且优选为1)，及
r)-N(R13)SO2R14(例如R13为H，且R14为烷基，例如甲基)；
各R10和R11独立选自R13(例如氢与烷基(例如C1-C6烷基，例如甲 基))、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、 -C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、 -NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自：氢、-C(O)OR13、未取代的或取代的芳基、未取代的或 取代的杂芳基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的环烷 基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基烷基和未取 代的或取代的杂芳烷基；其中有1至6个取代基在取代的R12基团上， 且各取代基独立选自：R9基团；
各R13和R14独立选自：H、未取代的或取代的烷基、未取代的或 取代的氰基烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳 基、未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取 代的或取代的环烷基、未取代的或取代的氰基环烷基、未取代的或 取代的环烷基烷基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的 氟烷基和未取代的或取代的杂环烷基烷基(其中″杂环烷基″意指杂环 基)；其中有1至6个取代基在所述取代的R13和R14基团上，且各取代基 独立选自：烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳烷基、氟烷基、环 烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、卤素、-NHC(O)NR15R16和 -SO2R15，条件是，R15不为H；且条件是，对于取代的氰基烷基和取代 的氰基环烷基部分而言，氰基(CN)基团所结合的碳原子并未在所述 碳原子上还结合选自以下的取代基：-OH、烷氧基、-N(R40)2、卤素 和-NHC(O)NR15R16；或
R13和R14与它们所连接的氮结合在一起，在基团-C(O)NR13R14和 -SO2NR13R14中，形成未取代的或取代的饱和杂环(优选为3至7元杂 环)，所述环任选含有一个另外的选自以下的杂原子：O、S和NR18； 其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即有1至3个取代基 在R13和R14基团与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上)，且各取 代基独立选自：CN、烷基、氰基烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧 基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷 基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、 -C(O)R15、-SO2R15(条件是，R15不为H)、-NHC(O)NR15R16、 -NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基(即杂环基基团，其在环中具有至少一 个且优选一个双键，例如
且条件是，氰基(CN)基团所结合的碳原子并未在所述碳原子上 还结合选自以下的取代基：羟基、烷氧基、氨基、卤素、-NHC(O)NR15R16和-NHC(O)OR15；
(或在另一个实施方案中，(1)各R13和R14独立选自：H、未取代的 或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、 未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的 或取代的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、未取代的或取代 的杂环基、未取代的或取代的氟烷基和未取代的或取代的杂环烷基 烷基(其中″杂环烷基″意指杂环基)；其中有1至6个取代基在所述取代 的R13和R14基团上，且各取代基独立选自：烷基、-CF3、-OH、烷氧 基、芳基、芳烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳 烷基、-N(R40)2、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、 -SO2R15，条件是，R15不为H、卤素和-NHC(O)NR15R16；或(2)R13和R14 与它们所连接的氮结合在一起，在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中 形成未取代的或取代的饱和杂环(优选为3至7元杂环)，所述环任选含 有一个另外的选自以下的杂原子：O、S和NR18；其中有1至3个取代 基在取代的环化R13和R14基团上(即有1至3个取代基在R13和R14基团与 它们所结合的氮结合在一起所形成的环上)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、 环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15(条件是，R15不为H)、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素及杂环烯基(即杂环基基团， 其在环中具有至少一个且优选一个双键，例如
各R15和R16独立选自：H、烷基、芳基、芳烷基、环烷基和杂芳 基；
R17选自：-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和 -C(O)NR19R20；
各R19和R20独立选自：烷基、芳基和杂芳基；
R30选自：烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，条件是，R15不 为H；
各R31独立选自：未取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取 代的或取代的杂芳基和未取代的或取代的环烷基；其中有1至6个取 代基在所述取代的R31基团上，且各取代基独立选自：烷基、卤素和 -CF3；
各R40独立选自：H、烷基和环烷基；和
t为0、1或2。
式IA化合物包括式IA.1化合物：
其中A、B和R50均如关于式IA化合物的描述。
式IA化合物也包括式IA.2化合物：
其中A、B和R50均如关于式IA化合物的描述。
下文式IA化合物的描述也同样适用于式IA.1化合物，除非另外 指明。
下文式IA化合物的描述也同样适用于式IA.2化合物，除非另外 指明。
对于式IA化合物，当R3为-SO(t)NR13R14(例如-SO2NR13R14) 时，R13和R14优选独立选自：H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔- 丁基)。实例包括但不限于(1)-SO2NH2和(2)-SO2NR13R14，其中R13和R14 为相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)，例如相 同的烷基，例如-SO2N(CH3)2。
对于式IA化合物，当R3为-C(O)NR13R14时，R13和R14优选独立选 自：H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)。实例包括但不限 于-C(O)NR13R14，其中各R13和R14为相同或不同的烷基，例如相同的 烷基，例如-C(O)N(CH3)2。
对式IA化合物，取代基A优选选自：
(1)未取代的或取代的：
其中所有取代基均如对式IA的定义。
对式IA化合物，取代基A最优选为：
其中呋喃环为未取代的或被1或2个烷基(例如C1-C3烷基)取代， 其中各烷基是独立选择的，R7选自：-CF3、烷基(例如C1-C4烷基)和环 烷基(例如环丙基)，且R8为H。呋喃环更优选为被取代的。
对式IA化合物，取代基A甚至更优选为：
其中呋喃环为未取代的或被1或2个烷基取代，所述烷基独立选 自甲基、乙基和异丙基，R7选自：-CF3、乙基、异丙基、叔-丁基和 环丙基，且R8为H。呋喃环甚至更优选为被取代的。
对式IA化合物，取代基A甚至甚至更优选为：
其中呋喃环被1或2个烷基取代，所述烷基独立选自甲基、乙基 和异丙基，R7选自：乙基、异丙基和叔-丁基，且R8为H。
式IA中的取代基A的实例包括但不限于：
式IA中的取代基A最佳选自：和
式IA中的取代基A更优选选自：
式IA中的取代基A甚至更优选选自：
式IA中的取代基B优选选自：
其中所有取代基均如对式IA的定义。
式IA中的取代基B最优选选自：
式IA中的取代基B更优选选自：
式IA中的取代基B甚至更优选选自：
式IA中的取代基B甚至还更优选选自：
本发明的实施方案涉及在需要此种治疗的患者(例如哺乳动物， 优选为人类)中治疗趋化因子介导的疾病或病症的方法，该方法包括 给予所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，而通常为一种)式IA 化合物或其药学上可接受的盐。
趋化因子介导的(例如CXCR1和/或CXCR2或CCR7)疾病或病症 的实例，包括但不限于：疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性 炎性疼痛及神经病性疼痛)、类风湿性关节炎、急性炎性疼痛、慢性 炎性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、 关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、败血性休克、 内毒素性休克、革兰氏阴性败血病、中毒性休克综合征、中风、缺 血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、阿尔 滋海默氏病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主疾病)、同种移植物 排斥(例如急性同种移植物排斥与慢性同种移植物排斥)、疟疾、急性 呼吸窘迫综合征、延迟型过敏症反应、动脉粥样硬化、大脑缺血、 心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松 症、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉 瘤相关病毒(即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、囊性纤维变性、早产、咳嗽、 瘙痒病、多器官机能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关 节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤性脑部伤害、CNS肿瘤、蜘蛛 膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、过敏症、结晶引起的关节炎、 急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精中毒性肝炎、坏死性小肠结肠 炎、慢性窦炎、血管生成性眼部疾病、眼睛炎症、早产的视网膜病、 糖尿病性视网膜病、具有优先潮湿型的黄斑变性、角膜新血管生成、 多肌炎、脉管炎、粉刺、胃溃疡、十二指肠溃疡、腹腔疾病、食管 炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应性(即气道过敏症)、支气管扩张、 细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺性心脏病、呼 吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀、血氧过少、氧过多引起的 炎症、缺氧、手术肺脏体积减少、肺纤维变性、肺高血压、右心室 肥大、与连续移动性腹膜渗析(CAPD)有关的腹膜炎、粒细胞艾利希 氏病、肉状瘤病、小气道疾病、换气-灌注失调、哮鸣、感冒、痛风、 酒精性肝病、狼疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、牙周炎、癌症、移植 物再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性同种移植物排斥)、气道过敏 症、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、抗磷脂综合征、 再生障碍性贫血、自身免疫性耳聋(包括例如耳性眩晕病)、自身免疫 性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性 卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少症、大泡型 类天疱疮、慢性同种移植脉管病、慢性炎性脱髓鞘多神经病、肝硬 化、肺性心脏病、冷沉球蛋白血症、皮肌炎、糖尿病、药物引起的 自身免疫、后天大泡性表皮松懈、子宫内膜异位、纤维变性疾病、 胃炎、Goodpasture氏综合征、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre疾病、 桥本氏甲状腺炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综合征 与血液学病症、赘垂物、自发性血小板紫癜、间质性膀胱炎、幼年 关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞症、扁平苔藓、金属引起的自身免 疫、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、 肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜质神经病及自发性神经病)、 肾炎综合征、视神经炎、胰腺炎、阵发性夜间血球蛋白尿症、天疱 疮、多肌痛、感染后自身免疫、原发性胆硬化、反应性关节炎、关 节僵硬脊椎炎、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、巩膜 炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如贫血)、聚硅 氧烷植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红 斑狼疮、血小板减少症、横贯性脊髓炎、管状组织间质性肾炎、葡 萄膜炎、脉管炎综合征(例如巨细胞动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏 肉芽肿病)和白斑病。
CXCR1和/或CXCR2介导的疾病或病症的实例，包括但不限于： 疼痛(例如急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)、 急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、哮 喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠疾病、克罗恩氏病、 溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血病、 中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾再灌注损伤、肾 小球性肾炎、血栓形成、阿尔滋海默氏病、移植物抗宿主反应(即移 植物抗宿主疾病)、同种移植物排斥(例如急性同种移植物排斥与慢性 同种移植物排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、延迟型过敏症反应、 动脉粥样硬化、大脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再 狭窄、血管生成、骨质疏松症、齿龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、 肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤相关病毒(即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、 囊性纤维变性、早产、咳嗽、瘙痒病、多器官机能障碍、创伤、劳 损、扭伤、挫伤、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、CNS脉管炎、创伤 性脑部伤害、CNS肿瘤、蜘蛛膜下出血、手术后创伤、间质性肺炎、 过敏症、结晶引起的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精 中毒性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管生成性眼部疾病、 眼炎、早产的视网膜病、糖尿病性视网膜病、具有优先潮湿型的黄 斑变性、角膜新血管生成、多肌炎、脉管炎、粉刺、胃溃疡、十二 指肠溃疡、腹腔疾病、食管炎、舌炎、气道阻塞、气道高反应性(即 气道过敏症)、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性 支气管炎、肺性心脏病、呼吸困难、肺气肿、血碳酸过多、高气胀、 血氧过少、氧过多引起的炎症、缺氧、手术肺脏体积减少、肺纤维 变性、肺高血压、右心室肥大、与连续移动性腹膜渗析(CAPD)有关 的腹膜炎、粒细胞艾利希氏病、肉状瘤病、小气道疾病、换气-灌注 失调、哮鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、灼伤治疗(即灼伤的 处理)、牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性 同种移植物排斥)。
CCR7介导的疾病或病症的实例包括但不限于：疼痛(例如急性 疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛及神经病性疼痛)、急性炎症、 慢性炎症、急性同种移植物排斥、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸 道疾病、气道过敏症、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、 阿尔滋海默氏病、血管生成性眼部疾病、抗磷脂综合征、再生障碍 性贫血、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性耳聋(包括 例如耳性眩晕病)、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身 免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免 疫性血小板减少症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎综合征、大泡 型类天疱疮、灼伤治疗(即灼伤的处理)、癌症、大脑缺血、心脏缺血、 慢性同种移植物排斥、慢性同种移植脉管病、慢性支气管炎、慢性 炎性脱髓鞘多神经病、慢性窦炎、肝硬化、CNS脉管炎、COPD、肺 性心脏病、克罗恩氏病、冷沉球蛋白血症、晶体所引起的关节炎、 延迟型过敏症反应、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物引 起的自身免疫、呼吸困难、肺气肿、后天大泡性表皮松懈、子宫内 膜异位、纤维变性疾病、胃炎、肾小球性肾炎、Goodpasture氏综合 征、移植物抗宿主疾病、突眼性甲状腺肿、Gullain-Barre疾病、桥本 氏甲状腺炎、肝炎有关的自身免疫、HIV-相关自身免疫综合征与血 液学病症、氧过多引起的炎症、血碳酸过多、高气胀、赘垂物、缺 氧、自发性血小板紫癜、炎性肠疾病、间质性膀胱炎、间质性肺炎、 幼年关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞症、扁平苔藓、金属引起的自 身免疫、多发性硬化、重症肌无力、脊髓发育不良综合征、心肌炎(包 括病毒性心肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜质神经病 及自发性神经病)、肾炎综合征、眼炎、视神经炎、骨关节炎、胰腺 炎、阵发性夜间血球蛋白尿症、天疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后 自身免疫、肺纤维变性、原发性胆硬化、牛皮癣、瘙痒病、类风湿 性关节炎、反应性关节炎、关节僵硬脊椎炎、牛皮癣性关节炎、雷 诺氏现象、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、再狭窄、肉状瘤病、巩 膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液学表现(例如贫血)、聚 硅氧烷植入物有关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性 红斑狼疮、血小板减少症、血栓形成、横贯性脊髓炎、管状组织间 质性肾炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、脉管炎与脉管炎综合征(例如 巨细胞动脉炎、贝切特氏病及韦格内氏肉芽肿病)和白斑病。
本发明的另一个实施方案系针对一种在需要此种治疗的患者中 治疗如前文所述的CXCR1和/或CXCR2介导的疾病的方法，该方法包 括给予所述患者有效量的选自实施例2和6的最终化合物的化合物， 及其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明系针对一种在需要此种治疗的患 者中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少 一种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐。疼痛的实施 例包括但不限于与下列有关的疼痛：感觉异常(allodynia)、关节僵硬 脊椎炎、阑尾炎、自身免疫性疾病、细菌感染、贝切特氏综合征、 粉碎性骨折、支气管炎、灼伤、粘液囊炎、癌症(包括转移性癌症)、 念珠菌病、心血管疾病、casualgia、化学损伤、生产(例如分娩)、慢 性局限性神经病、克罗恩氏病、结肠直肠癌、结缔组织伤害、结膜 炎、COPD、降低的颅内压、牙科手术、皮炎、糖尿病、糖尿病性神 经病、感觉迟钝、月经困难、湿疹、肺气肿、发热、纤维肌痛、胃 溃疡、胃炎、巨细胞动脉炎、齿龈炎、痛风、痛风性关节炎、头痛、 腰部刺伤所致头痛、包括偏头痛的头痛、单纯疱疹病毒感染、HIV、 何杰金氏病、痛觉过敏、过敏症、炎性肠疾病、增加的颅内压、刺 激性肠综合征、局部缺血、幼年关节炎、肾结石、腰部椎骨脱位 (spondylanhrosis)，下背、上背及腰与骶骨疾病、腰部脊椎关节病、 月经痛性痉挛、偏头痛、轻微损伤、多发性硬化、重症肌无力、心 肌炎、肌肉劳损、肌肉骨骼疾病、心肌缺血、肾炎综合征、神经根 部撕除(avulsion)、神经炎、营养不足、眼部与角膜疾病、眼睛畏光、 眼部疾病、骨关节炎、耳手术、外耳炎、中耳炎、节结性动脉外膜 炎、末梢神经病、幻想(phantom)肢疼痛、多肌炎、疱疹后神经痛、 手术后/外科恢复、胸廓切开术后、牛皮癣性关节炎、肺纤维变性、 肺水肿、神经根病、反应性关节炎、反射交感性营养障碍、视网膜 炎、视网膜病、风湿热、类风湿性关节炎、肉状瘤病、坐骨神经痛、 硬皮病、镰状细胞贫血、窦房结头痛、窦炎、脊髓损伤、脊椎关节 病、扭伤、中风、游泳者耳朵、腱炎、紧张性头痛、丘脑综合征、 血栓形成、甲状腺炎、毒素、创伤性损伤、三叉神经痛、溃疡性结 肠炎、泌尿生殖器疾病、葡萄膜炎、阴道炎、血管疾病、脉管炎、 病毒感染和/或伤口愈合。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种选自以下的药物：NSAID、COXIB抑制剂、 抗抑郁剂及抗惊厥剂。可治疗疼痛的实例如上所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种NSAID。可治疗疼痛的实例如上所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种COXIB抑制剂。可治疗疼痛的实例如上所 述。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种抗抑郁剂。可治疗疼痛的实例如上所述。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种在需要此种治疗的患者 中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一 种(通常为一种)本发明化合物或其药学上可接受的盐，且给予所述患 者治疗有效量的至少一种抗惊厥剂。可治疗疼痛的实例如上所述。
一般而言，用以治疗疼痛的本发明化合物应具有CXCR2拮抗活 性。
NSAID为本领域技术人员所熟知，且可以其已知剂量与剂量方 案使用。NSAID的实例包括但不限于：吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、 吲哚美辛及布洛芬。
COXIB抑制剂为本领域技术人员所熟知，且可以其已知剂量与 剂量方案使用。COXIB抑制剂的实例包括但不限于：罗非考昔与塞 来考昔。
抗抑郁剂为本领域技术人员所熟知，且可以其已知剂量与剂量 方案使用。抗抑郁剂的实例包括但不限于：阿米替林与去甲替林。
抗惊厥剂为本领域技术人员所熟知，且可以其已知剂量与剂量 方案使用。抗惊厥剂的实例包括但不限于：加巴喷丁、卡马西平、 普加巴林及拉莫三嗪(lamotragine)。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要此种治疗的患者中治 疗卡波济氏肉瘤、黑色素瘤、胃癌及非小细胞癌的方法，该方法包 括给予所述患者有效量的至少一种(例如1-3种，通常为1种)式IA化合 物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要此种治疗的患者中治 疗黑色素瘤、胃癌及非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患者 有效量的至少一种(例如1-3种，通常为1种)式IA化合物或其药学上可 接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及一种在需要此种治疗的患者(例如 哺乳动物，例如人类)中治疗癌症的方法，该方法包括对所述患者同 时或顺序给予治疗有效量的(a)至少一种(例如1-3种，而通常为一种) 式IA化合物或其药学上可接受的盐，与(b)至少一种(例如1、2或3种) 选自以下的抗癌剂：(1)微管影响剂，(2)抗肿瘤剂，(3)抗血管生成剂， (4)VEGF受体激酶抑制剂，(5)抗VEGF受体的抗体，(6)干扰素，及(7) 放射。
在涉及癌症治疗的本发明的进一步实施方案中，至少一种(例如 1-3种，而通常为一种)式IA化合物或其药学上可接受的盐与至少一种 (例如1或2种，或1种)抗肿瘤剂联合给药，所述抗肿瘤剂选自：吉西 他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan)、 替莫唑胺、泰索帝及长春新碱。
在另一个实施方案中，本发明系提供一种在需要此种治疗的患 者(例如哺乳动物，例如人类)中治疗癌症的方法，该方法包括同时或 顺序给予有效量的(a)至少一种(例如1-3种，通常为1种)式IA化合物或 其药学上可接受的盐，与(b)至少一种(例如1-3种，通常为1种)微管影 响剂(例如紫杉醇)。
在治疗肺病(例如COPD、哮喘或囊性纤维变性)的方法中，至少 一种(通常为1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐与至少一种选自 以下的化合物联合给药：糖皮质激素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上 腺素受体激动剂、蝇蕈碱M1拮抗剂、蝇蕈碱M3拮抗剂、蝇蕈碱M2 激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气 管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑 制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3 拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1与NK2拮抗剂、GABA-b 激动剂、感受伤害素激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗 氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL- 10、粘连分子抑制剂及生长激素。归属于这些种类的药物包括但不 限于倍氯米松、莫米松、环索奈德、布地奈德、氟替卡松、沙丁胺 醇、沙美特罗、福莫特罗、氯雷他定、地氯雷他定、噻托溴铵、MSI- 溴化异丙基阿托品、孟鲁司特、茶碱、西洛司特、罗氟司特、色甘 酸、ZD-4407、他奈坦、LTB-019、瑞伐托酯、普马分群、CP-955、 AR-C-89855、BAY-19-8004、GW-328267、QAB-149、DNK-333、 YM-40461及TH-9506或其药学上可接受的制剂。
本发明新的化合物的代表性实施方案系描述于下文。这些实施 方案已被编号，以提供其参考的目的。
实施方案1涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案2涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案3涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案4涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案5涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案6涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案7涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案8涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案9涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案10涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案11涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案12涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案13涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案14涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案15涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案16涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案17涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案18涉及新的式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案19涉及式IA化合物，其中B选自：
而对此B基团的R3选自：-C(O)NR13R14，
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案20涉及式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案21涉及式IA化合物，其中B为
R13和R14独立选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)， 而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案22涉及式IA化合物，其中B为
其中：
(1)R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义，或
(2)R2为-OH，且R13和R14独立选自：H和烷基(例如甲基、乙基、 异丙基和叔-丁基)或
(3)R2为-OH，且R13和R14为相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、 异丙基和叔-丁基)，例如相同烷基，例如甲基，及
(4)而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案23涉及式IA化合物，其中B为
R3选自：
而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案24涉及式IA化合物，其中B为
R3选自：
R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案25涉及式IA化合物，其中B为：
而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案26涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案27涉及式IA化合物，其中B为：
R2如关于式IA化合物的定义，R13和R14独立选自H和烷基(例如甲 基、乙基、异丙基和叔-丁基)，而所有其它取代基均如对式IA化合物 的定义。例如，R13和R14为相同或不同的烷基。而且，例如R13和R14 为相同烷基。而且，例如R13和R14为甲基。
实施方案28涉及新的式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R13和R14独立选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基 和叔-丁基)，而所有其它取代基均如对式IA化合物的定义。例如，R13 和R14为相同或不同的烷基。而且，例如R13和R14为相同烷基。而且， 例如R13和R14为甲基。
实施方案29涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案23中所 述。R4为H，R5为H，R6为H，而所有其它取代基均如对式IA化合物 的定义。
实施方案30涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案24中所 述，R4为H，R5为H，R6为H，而所有其它取代基均如对式IA化合物 的定义。
实施方案31涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案21、22、 25及26中所述，但R13和R14各为甲基，而所有其它取代基均如在式IA 中的定义。
实施方案32涉及式IA化合物，其中B为：
R11为H或甲基(优选为H)，而所有其它取代基均如式IA中的定 义。
实施方案33涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案34涉及式IA化合物，其中B为：
R3为-C(O)NR13R14，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案35涉及式IA化合物，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，而所有其它取代基均如式IA中的 定义。
实施方案36涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，而所有其它取代基均如式lA中的 定义。
本发明的实施方案37涉及式lA化合物，其中B为：
R2为-OH，且R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，而所有其它取代基 均如式lA中的定义。
实施方案38涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H或甲基(优选为H)，而所有 其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案39涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H或甲基(优选为 H)，而所有其它取代基均如式lA中的定义。
实施方案40涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H或甲基(优选为H)，且R13 和R14独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)、未 取代的环烷基、取代的环烷基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基， 而所有其它取代基均如式IA中的定义。例如，R13或R14之一为烷基(例 如甲基)。取代的杂芳基的实例为
实施方案41涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H或甲基(优选为 H)，且R13和R14独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔- 丁基)、未取代的环烷基和取代的环烷基，而所有其它取代基均如式IA 中的定义。例如，R3为(1)-SO2NH2或(2)-SO2NR13R14，其中R13和R14为 相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)，例如相同 烷基，例如-SO2N(CH3)2。
实施方案42涉及式IA化合物，其中B为：
R11为H，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案43涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案44涉及式IA化合物，其中B为：
R3为-C(O)NR13R14，而所有其它取代基均如式IA中的定义。
实施方案45涉及式IA化合物，其中B为：
R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，而所有其它取代基均如式IA中的 定义。
实施方案46涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，而所有其它取代基均如式IA中的 定义。
本发明的实施方案47涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，且R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，而所有其它取代基 均如式IA中的定义。
实施方案48涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，而所有其它取代基均如 式IA中的定义。
实施方案49涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H，而所有其它 取代基均如式IA中的定义。
实施方案50涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，且R13和R14独立选自： 烷基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，而所有其它取代基均如式IA 中的定义。例如，R13或R14之一为烷基(例如甲基)。取代的杂芳基的 实例为
实施方案51涉及式IA化合物，其中B为：
R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H，R13和R14独立 选自：H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基)，而所有其它取 代基均如式IA中的定义。例如，R3为(1)-SO2NH2，与(2)-SO2NR13R14， 其中R13和R14为相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁 基)，例如相同烷基，例如-SO2N(CH3)2。
实施方案52涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
其中R2至R6和R10至R14均如上文关于式IA化合物的定义。
实施方案53涉及式IA化合物，其中式中的取代基B选自：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3、卤素和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
各R10和R11独立选自：R13、氢、卤素、-CF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
各R13和R14独立选自：H、甲基、乙基和异丙基；或
R13和R14当和其在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮结合在一起时，形成未取代的或取代的 饱和杂环(优选为3至7元环)，所述环任选具有一个另外的选自以下的 杂原子：O、S或NR18；其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20；其中各R19和R20独立选自：烷基、芳基和杂 芳基；其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即，R13和R14 与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上的取代基)，且各取代基 独立选自：烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷 基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16和卤素；且其中各R15和R16独立选自：H、烷基、芳 基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案54涉及式IA化合物，其中式中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R13和R14独立选自：H、甲基、乙基和异丙基；或
R13和R14当和其在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮结合在一起时，形成未取代的或取代的 饱和杂环(优选为3至7元环)，所述环任选具有一个选自以下的另外的 杂原子O、S或NR18，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20，其中各R19和R20独立选自烷基、芳基和杂芳 基，其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即，在R13和R14 与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、 环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16和卤素；和其中各R15和R16独立选自：H、烷基、芳 基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案55涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R14和R14独立选自：H、甲基和乙基。
实施方案56涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、-CH3和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14独立选自H和甲基(例如-SO2NR13R14，R13和R14均为H， 或R13和R14均为甲基，而且，例如，对于-CONR13R14，R13和R14均为 甲基)。
实施方案57涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
其中所有取代基均如对式IA的定义。
实施方案58涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
实施方案59涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
实施方案60涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
实施方案61涉及式IA化合物，其中取代基B选自：
实施方案62涉及式IA化合物，其中取代基B为：
实施方案63涉及式IA化合物，其中取代基B为：
实施方案64涉及式IA化合物，其中取代基B为：
实施方案65涉及式IA化合物，其中：
取代基A选自：
其中上述环为未取代的或取代的，如关于式IA所述：
与
其中在(a)与(b)中：各R7和R8独立选自：H、未取代的或取代的 烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、未取代 的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的或取代 的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、 氟烷基、炔基、链烯基和环烯基，其中在所述R7和R8取代的基团上的 取代基选自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d)-SO2NR13R14， e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13，j)-OC(O)NR13R14， 及k)卤素；和R8a和R9均如式IA中的定义。
实施方案66涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；各R7 和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和异丙基)、氟烷 基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (例如环丙基甲基)；和R9选自：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰 基、-OCH3和-NO2；和
其中各R7和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和 异丙基)、氟烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基) 和环烷基烷基(例如环丙基甲基)；其中R8a如在式IA中所定义，且其中 R9选自：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；各 R7和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和异丙基)、氟 烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷 基(例如环丙基甲基)。
实施方案67涉及新的式IA化合物，其中取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、氟烷 基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、-CF2CH3和-CF3；和R9选自： H、F、Cl、Br、烷基或-CF3；和
其中R7选自：H、氟烷基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、 -CF2CH3和-CF3；和R8a如同对式IA的定义。
实施方案68涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔-丁基；和R8为H；及R8a如同对式IA的定义。
实施方案69涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔-丁基；和R8为H；及R8a如同对式IA的定义；
实施方案70涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
(1)未取代的或取代的：
其中所有取代基均如对式IA的定义。
实施方案71涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案72涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案73涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案74涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案75涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
实施方案76涉及式IA化合物，其中取代基A为：
实施方案77涉及式IA化合物，其中取代基A为：
实施方案78涉及式IA化合物，其中取代基A为：
实施方案79涉及式IA化合物，其中取代基A为：
实施方案80涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
而取代基B选自：
实施方案81涉及式IA化合物，其中取代基A选自：
而取代基B选自：
实施方案82涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的 任一项中所述，而A如在实施方案65至79的任一项中所定义。
实施方案83涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案84涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为：
其中R7为H，且R8为烷基(例如甲基、乙基、异丙基、环丙基和 叔-丁基)，而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案85涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为：
而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案86涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为：
其中呋喃环为未取代的，或如关于式IA在A的定义中所述被取 代，而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案87涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为
其中呋喃环为取代的，而所有其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案88涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为
其中呋喃环被至少一个(例如1至3，或1至2个)烷基取代，而所有 其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案89涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，A为
其中呋喃环被一个烷基取代，而所有其它取代基均如对式IA的 定义。
实施方案90涉及式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的任一 项中所述，且A为
其中呋喃环被一个C1-C3烷基(例如甲基或异丙基)取代，而所有 其它取代基均如对式IA的定义。
实施方案91涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的 任一项中所述，且A如在实施方案86至90的任一项中所定义，但R7和 R8为相同或不同的，且各选自H和烷基。
实施方案92涉及新的式IA化合物，其中B如在实施方案1至64的 任一项中所述，且A如在实施方案86至90的任一项中所定义，但R7为 H，且R8为烷基(例如乙基或叔-丁基)。
实施方案93涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环为未取代的或取代的，如对式IA所述：
和
其中，在上述(a)与(b)中：各R7和R8独立选自：H、未取代的或 取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂芳基、 未取代的或取代的芳烷基、未取代的或取代的杂芳烷基、未取代的 或取代的环烷基、未取代的或取代的环烷基烷基、-CO2R13、 -CONR13R14、氟烷基、炔基、链烯基和环烯基，其中在所述R7和R8取 代的基团上的取代基选自：a)氰基，b)-CO2R13，c)-C(O)NR13R14，d) -SO2NR13R14，e)-NO2，f)-CF3，g)-OR13，h)-NR13R14，i)-OC(O)R13， j)-OC(O)NR13R14，及k)卤素；和R8a和R9均如式IA中的定义；和
(2)式IA中的取代基B选自：
其中R2至R6和R10至R14均如上文对新的式IA化合物的定义。
实施方案94涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；各R7 和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和异丙基)、氟烷 基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷基 (例如环丙基甲基)；和R9选自：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰 基、-OCH3和-NO2；和
其中各R7和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和 异丙基)、氟烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基) 和环烷基烷基(例如环丙基甲基)；其中R8a如在式IA中所定义，且其中 R9选自：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；各 R7和R8独立选自：H、烷基(例如甲基、乙基、叔-丁基和异丙基)、氟 烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷 基(例如环丙基甲基)；和
(2)式IA中的取代基B选自：
其中
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、-CH3、卤素和-CF3；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自：H、烷基和-CF3；
各R10和R11独立选自：R13、氢、卤素、-CF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
各R13和R14独立选自：H、甲基、乙基和异丙基；或
R13和R14当和其在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮结合在一起时，形成未取代的或取代的 饱和杂环(优选为3至7元环)，所述环任选具有一个另外的选自以下的 杂原子：O、S或NR18；其中R18选自：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20；其中各R19和R20独立选自：烷基、芳基和杂 芳基；其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即，R13和R14 与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上的取代基)，且各取代基 独立选自：烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷 基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16和卤素；和其中各R15和R16独立选自：H、烷基、芳 基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案95涉及式IA化合物，其中式IA中的取代基A甚至更优 选选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、氟烷 基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、-CF2CH3和-CF3；和R9选自： H、F、Cl、Br、烷基或-CF3；和
其中R7选自：H、氟烷基、烷基和环烷基；R8选自：H、烷基、 -CF2CH3和-CF3；和R8a如同对式IA的定义。
实施方案96涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：H、F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、 -CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔-丁基；和R8为H；及R8a如同对式IA的定义。
(2)式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自：H、-NO2、氰基、烷基(例如-CH3和乙基)、-CF3和卤素；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R13和R14独立选自：H、甲基、乙基和异丙基；或
R13和R14当和其在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮结合在一起时，形成未取代的或取代的 饱和杂环(优选为3至7元环)，所述环任选具有一个选自以下的另外的 杂原子O、S或NR18，其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、 -SO2R19和-C(O)NR19R20，其中各R19和R20独立选自烷基、芳基和杂芳 基，其中有1至3个取代基在取代的环化R13和R14基团上(即，在R13和R14 与它们所结合的氮结合在一起所形成的环上)，且各取代基独立选自： 烷基、芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、芳烷基、氟烷基、 环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16和卤素；和其中各R15和R16独立选自：H、烷基、芳 基、芳烷基、环烷基和杂芳基。
实施方案97涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
其中上述环为未取代的，或上述环被1至3个独立选自以下的取 代基取代：F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔-丁基；和R8为H；和
其中R7选自：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙 基和叔-丁基；和R8为H；及R8a如同对式IA的定义；
(2)式IA中的取代基B选自：
其中：
R2选自：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自：H、-NO2、氰基、烷基(例如-CH3和乙基)、-CF3和卤素；
R5选自：H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；和
R6选自：H、烷基和-CF3；
R11选自：H、卤素及烷基；和
各R13和R14独立选自：H和未取代的烷基(例如甲基和乙基)。
实施方案98涉及式IA化合物，其中：
(1)式IA中的取代基A选自：
(2)式IA中的取代基B选自：
其中：
R2为-OH；
R3选自：-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自：H、Br、-CH3、乙基和-CF3；
R5选自：H和氰基；
R6选自：H、-CH3和-CF3；
R11为H；和
R13和R14独立选自H和甲基(例如，对-SO2NR13R14，R13和R14均为 H，或R13和R14均为甲基，而且，例如，对-CONR13R14，R13和R14均为 甲基)。
实施方案99涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案70中所 定义，而取代基B如在实施方案57中所定义。
实施方案100涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案70中 所定义，而取代基B如在实施方案58中所定义。
实施方案101涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案70中 所定义，而取代基B如在实施方案59中所定义。
实施方案102涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案71中 所定义，而取代基B如在实施方案57中所定义。
实施方案103涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案71中 所定义，而取代基B如在实施方案58中所定义。
实施方案104涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案71中 所定义，而取代基B如在实施方案59中所定义。
实施方案105涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案72中 所定义，而取代基B如在实施方案57中所定义。
实施方案106涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案72中 所定义，而取代基B如在实施方案58中所定义。
实施方案107涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案72中 所定义，而取代基B如在实施方案59中所定义。
实施方案108涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案73中 所定义，而取代基B如在实施方案57中所定义。
实施方案109涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案73中 所定义，而取代基B如在实施方案58中所定义。
实施方案110涉及式IA化合物，其中取代基A如在实施方案73中 所定义，而取代基B如在实施方案59中所定义。
实施方案111涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为H。
实施方案112涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)R13。
实施方案113涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)R13，且其中在所述R50取代基中的R13为烷基。
实施方案114涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)C2H5。
实施方案115涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)OR13。
实施方案116涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)OR13，且其中在所述R50取代基中的R13为烷基。
实施方案117涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)OC2H5。
实施方案117涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)NR13R14。
实施方案118涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)NR13R44，且其中在所述R50取代基中的R13和R14各独立选自：H和 烷基。
实施方案119涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)NH2。
实施方案120涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -C(O)N(CH3)2。
实施方案121涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -S(O)2NR13R14。
实施方案122涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -S(O)2NR13R14，且其中在所述R50取代基中的R13和R14各独立选自：H和烷基。
实施方案123涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -S(O)2NH2。
实施方案124涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为-CF3。
实施方案125涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为-CN。
实施方案126涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为-NO2。
实施方案127涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为 -NR13R14。
实施方案128涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为R13。
实施方案129涉及实施方案1至110中的任一项，其中R50为卤代基 (例如Cl或Br)。
实施方案130涉及实施方案1至129中的任一项，其中式IA化合物 为式IA.1化合物。
实施方案131涉及实施方案1至129中的任一项，其中式IA化合物 为式IA.2化合物。
实施方案132涉及实施方案1至131中的任一项，其中式IA化合物 为药学上可接受的盐。
实施方案133涉及实施方案1至131中的任一项，其中式IA化合物 为钠盐。
实施方案134涉及实施方案1至131中的任一项，其中式IA化合物 为钙盐。
实施方案135涉及下文所述任一种本发明代表性化合物的药学上 可接受盐。
实施方案136涉及下文所述任一种代表性化合物的钠盐。
实施方案137涉及下文所述任一种代表性化合物的钙盐。
实施方案138涉及一种药用组合物，其包含至少一种(例如1至3 种，通常为1种)如实施方案1至137的任一项中所述的式IA化合物以及 药学上可接受的载体(或稀释剂)。当使用一种以上的化合物时，各化 合物独立选自实施方案1至137。
实施方案139涉及一种治疗本文中所述任一种疾病或病症(即趋 化因子介导的疾病或病症)的方法，该方法包括给予需要此种治疗的 患者有效量(例如治疗有效量)的如实施方案1至137的任一项中所述的 式IA化合物。
实施方案140涉及一种治疗本文中所述任一种疾病(即趋化因子 介导的疾病)的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者有效量(例 如治疗有效量)的如实施方案138中所述的药用组合物。
实施方案141涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关 节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常 为一种)得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的 化合物时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案142涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关 节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中 所述的药用组合物。
实施方案143涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关 节炎的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种(通 常为1种)得自实施方案1至137中任一项的化合物以及至少一种选自以 下的化合物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如氨甲蝶 呤、环孢菌素、来氟米特及柳氮磺胺吡啶)、类固醇(例如β-methasone、 可的松及地塞米松)、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制 剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂及适用于治 疗类风湿性关节炎的其它种类化合物。当使用一种以上的实施方案1 至137的化合物时，各化合物独立选自所述实施方案。
实施方案144涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗类风湿性关 节炎的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的实施方案 138中所述的药用组合物以及至少一种选自以下的化合物：COX-2抑 制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米 特及柳氮磺胺吡啶)、类固醇(例如β-methasone、可的松及地塞米松)、 PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化 因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂及治疗类风湿性关节炎所需的其它 种类化合物。
实施方案145涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗COPD的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物时， 各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案146涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗COPD的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物。
实施方案147涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物时， 各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案148涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物。
实施方案149涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种选自以下的药物包括NSAID、COXIB抑制剂、抗抑郁剂及抗惊厥 剂。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自实施方案1至 137。
实施方案150涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种选自以下的药物：NSAID、 COXIB抑制剂、抗抑郁剂及抗惊厥剂。
实施方案151涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种NSAID。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自实施方 案1至137。
实施方案152涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种NSAID。
实施方案153涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种COXIB抑制剂。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自 实施方案1至137。
实施方案154涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案137中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种COXIB抑制剂。
实施方案155涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种抗抑郁剂。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自实施 方案1至137。
实施方案156涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种抗抑郁剂。
实施方案157涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物，并给予治疗有效量的至少一 种抗惊厥剂。当使用一种以上的化合物时，各化合物独立选自实施 方案1至137。
实施方案158涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物，并给予治疗有效量的至少一种抗惊厥剂。
实施方案159涉及一种以任一项实施方案149-152治疗疼痛的方 法，其中所述NSAID选自：吡罗昔康、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛 及布洛芬。
实施方案160涉及一种以实施方案149、150、153及154中的任一 项治疗疼痛的方法，其中所述COXIB抑制剂选自：罗非考昔和塞来 考昔。
实施方案160涉及一种以实施方案149、150、155及156的任一项 治疗疼痛的方法，其中所述抗抑郁剂选自：阿米替林与去甲替林。
实施方案162涉及一种以实施方案149、150、157及158的任一项 治疗疼痛的方法，其中所述抗惊厥剂选自：加巴喷丁、卡马西平、 普加巴林及拉莫三嗪。
实施方案163涉及一种通过实施方案147至162中任一项所述的治 疗疼痛的方法，其中经治疗的疼痛为与下列疾病有关的疼痛：感觉 异常、关节僵硬脊椎炎、阑尾炎、自身免疫性疾病、细菌感染、贝 切特氏综合征、粉碎性骨折、支气管炎、灼伤、粘液囊炎、癌症(包 括转移性癌症)、念珠菌病、心血管疾病、casualgia、化学损伤、生 产(例如分娩)、慢性局限性神经病、克罗恩氏病、结肠直肠癌、结缔 组织伤害、结膜炎、COPD、降低的颅内压、牙科手术、皮炎、糖尿 病、糖尿病性神经病、感觉迟钝、月经困难、湿疹、肺气肿、发热、 纤维肌痛、胃溃疡、胃炎、巨细胞动脉炎、齿龈炎、痛风、痛风性 关节炎、头痛、腰部刺伤所致头痛、包括偏头痛的头痛、单纯疱疹 病毒感染、HIV、何杰金氏病、痛觉过敏、过敏症、炎性肠疾病、增 加的颅内压、刺激性肠综合征、局部缺血、幼年关节炎、肾结石、 腰部椎骨脱位，下背、上背及腰与骶骨疾病、腰部脊椎关节病、月 经痛性痉挛、偏头痛、轻微损伤、多发性硬化、重症肌无力、心肌 炎、肌肉劳损、肌肉骨骼疾病、心肌缺血、肾炎综合征、神经根部 撕除、神经炎、营养不足、眼部与角膜疾病、眼睛畏光、眼部疾病、 骨关节炎、耳手术、外耳炎、中耳炎、节结性动脉外膜炎、末梢神 经病、幻想肢疼痛、多肌炎、疱疹后神经痛、手术后/外科恢复、胸 廓切开术后、牛皮癣性关节炎、肺纤维变性、肺水肿、神经根病、 反应性关节炎、反射交感性营养障碍、视网膜炎、视网膜病、风湿 热、类风湿性关节炎、肉状瘤病、坐骨神经痛、硬皮病、镰状细胞 贫血、窦房结头痛、窦炎、脊髓损伤、脊椎关节病、扭伤、中风、 游泳者耳朵、腱炎、紧张性头痛、丘脑综合征、血栓形成、甲状腺 炎、毒素、创伤性损伤、三叉神经痛、溃疡性结肠炎、泌尿生殖器 疾病、葡萄膜炎、阴道炎、血管疾病、脉管炎、病毒感染和/或伤口 愈合。
实施方案164涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗急性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种) 得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物 时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案165涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗急性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的 药用组合物。
实施方案166涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗急性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为 一种)得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化 合物时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案167涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗急性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所 述的药用组合物。
实施方案168涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗慢性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为 一种)得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化 合物时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案169涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗慢性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所 述的药用组合物。
实施方案170涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗神经病性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为 一种)得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化 合物时，各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案171涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗神经病性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所 述的药用组合物。
实施方案172涉及一种如实施方案149至162的任一项中所述治疗 疼痛的方法，其中所述疼痛为急性疼痛。
实施方案173涉及一种如实施方案149至162的任一项中所述治疗 疼痛的方法，其中所述疼痛为急性炎性疼痛。
实施方案174涉及一种如实施方案149至162的任一项中所述治疗 疼痛的方法，其中所述疼痛为慢性炎性疼痛。
实施方案175涉及一种如实施方案149至162的任一项中所述治疗 疼痛的方法，其中所述疼痛为神经病性疼痛。
实施方案176涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种)得 自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物时， 各化合物独立选自实施方案1至137。
实施方案177涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的药 用组合物。
实施方案178涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗骨关节炎的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常为一种) 得自实施方案1至137中任一项的化合物。当使用一种以上的化合物 时，各化合物独立选自实施方案1至138。
实施方案179涉及一种在需要此种治疗的患者中治疗骨关节炎的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案138中所述的 药用组合物。
代表性化合物包括实施例1-6、100-119、121-124、129-150、 152-155、160-181、183-186、191-213、214-217及222-263的最终化 合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的优选化合物为实施例1、2、6、100、101、103、104、 105、107、109、110、111、113、114、115、117、118、119、123、 129、131、132、134、136、138、140、141、144、145、146、148、 149、162、163、165、167、173、177、194、197、198、204、208、 225、229、235、255、256的最终化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的更优选的化合物为实施例1、2、6、100、101、103、104、 105、109、110、111、113、114、115、117、118、119、129、131、 132、134、136、141、146、162、163、165、167、173、177、194、 197、198、204、208、225、229、235、255、256的最终化合物，或 其药学上可接受的盐。
本发明的最优选的化合物为实施例1、2、6、100、101、104、105、 111、115、119、129、132、136、229、235、256的最终化合物， 或其药学上可接受的盐。
本发明的某些化合物可以以不同立体异构形式存在(例如对映 体、非对映异构体及阻转异构体)。本发明系意欲涵盖所有此类呈纯 形式的或混合物的立体异构体，包括外消旋混合物。异构体可使用 常规方法制备。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体 等)(包括化合物的盐、溶剂合物及前体药物，以及该前体药物的盐与 溶剂合物)，例如可由于不同取代基上的不对称碳而存在的立体异构 体，包括对映体形式(其甚至可在不存在不对称碳的情况下存在)、旋 转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，意欲包括在本发明的 范围内。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构 体，或可例如经混合成为外消旋体，或与所有其它或其它经选择的 立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所 定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″前体药物″等术语的使用，意 欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、 互变异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂合物及前体药物。
某些化合物在性质上为酸性，例如具有羧基或酚性羟基的化合 物。所述化合物可形成药学上可接受的盐。此种盐的实施例可包括 钠、钾、钙、铝、金及银盐。也意欲包括与药学上可接受的胺例如 氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡萄糖胺等所形成的盐。
某些碱性化合物也形成药学上可接受的盐，例如酸加成盐。例 如，吡啶氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基例如氨基的化 合物，也与较弱酸形成盐。用于盐形成的适当酸的实例为盐酸、硫 酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马 酸、琥珀酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、甲磺酸及本领域技术人员所 熟知的其它矿物酸与羧酸。这些盐通过使游离碱形式与足量的所需 酸接触，以常规方式产生盐而制成。游离碱形式可通过用合适的稀 碱水溶液，例如NaOH、碳酸钾、氨及碳酸氢钠的稀水溶液处理盐而 再生。游离碱形式与其各自的盐形式在某些物理性质上稍有不同， 例如在极性溶剂中的溶解度，但对本发明的目的而言，酸与碱盐在 其它方面相当于其各自的游离碱形式。
所有这样的酸与碱盐均意欲为在本发明范围内的药学上可接受 盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐均被视为等同于其相应 化合物的游离形式。
式IA化合物可以未溶剂化及溶剂化形式存在(或式IA化合物可任 选被转化成溶剂合物)，包括水合形式。一般而言，具有药学上可接 受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式，对本发明的目的而言，是 等同于未溶剂化形式的。
溶剂合物的制备通常是已知的。因此，例如M.Caira等，J. Pharmaceutical Sci.， 93(3)，601-611(2004)描述抗真菌氟康唑在乙酸乙 酯中，以及从水中制备溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物 等的类似制备法由E.C.Van Tonder等，AAPS Pharm Sci Tech.， 5(1)，论 文12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描 述。一种典型非限制性方法包括使本发明化合物在高于环境温度的 温度下溶于所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并使溶 液在足以形成结晶的速率下冷却，然后通过标准方法分离。分析技 术，例如I.R.光谱学，显示溶剂(或水)以溶剂合物(或水合物)存在于结 晶中。
本发明也包括本发明的新化合物的前体药物。本文中使用的″前 体药物″一词，表示在活体内迅速地转变成母体化合物(即式IA化合物) 的化合物，例如通过在血液中水解。T.Higuchi和V.Stella，作为新的 传递系统的前体药物，A.C.S.Symposium，第14卷，及在EdwardB. Roche编辑，药物设计中的生物可逆载体，美国医药协会与Pergamon 出版社1987中中有充分的讨论，此两者均通过引用结合到本文中。
本发明也包括分离的和纯净形式的本发明化合物。
本发明也包括本发明化合物的多晶形式。式IA化合物，及式IA 化合物的盐、溶剂合物及前体药物的多晶形式均打算包括在本发明 中。
对于从本发明所述的化合物制备药用组合物而言，惰性、药学 上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、 可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。散剂与片剂可包含约5-约95％的 活性成份。合适的固体载体为本领域已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、 滑石、糖或乳糖。片剂、粉末、扁囊剂及胶囊，可作为适于口服给 药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例，及各种组合物的制 备方法可参见A.Gennaro(编辑)，Remington；制药科学与实践，第20 版(2000)，Lippincott Williams&Wilkins，Baltimore，MD。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳化液。可提及水或水-丙二 醇溶液作为用于胃肠外注射的实例，或对口服溶液、悬浮液及乳化 液可添加甜味剂与不透明剂。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药 的溶液。
适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体，其 可与药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮气组合使用。
也包括打算在使用之前不久被转化成液体形式制剂的固体形式 制剂，以用于口服或胃肠外给药。这样的液体形式包括溶液、悬浮 液及乳化液。
本发明化合物也可以透皮方式传递。透皮组合物可采取乳膏、 洗剂、气溶胶和/或乳化液的形式，并可被包含在基质或贮库的透皮 贴剂中，如同本领域用于此目的的常规方式。
化合物优选系以口服方式给药。
医药制剂优选为单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成合适 的大小的单位剂量，含有合适的量的活性成份，例如达成所需目的 的有效量。
根据具体的应用，活性化合物在单位剂量制剂中的量可以改变 或调整，从约0.01mg至约1000mg，优选为约0.01mg至约750mg， 更优选为约0.01mg至约500mg，而最优选为约0.01mg至约250mg。
所采用的实际剂量可依患者的需要及被治疗疾病的严重性而改 变。测定对于特定状况的合适的剂量方案系在本领域技术人员的技 术范围内。为方便起见，总剂量可被细分，并在一天期间分次给药， 按需要而定。
本发明化合物和/或其药学上可接受盐的给药量与频率应根据主 治医师的判断，在考虑到一些因素，例如患者的年龄、疾病及大小， 以及被治疗症状的严重性后作出调整。对口服给药的典型推荐日剂 量方案的范围可从约0.04mg/天至约4000mg/天，可以二至四份分剂 量给予。
可作为化学治疗剂(抗肿瘤剂)使用的化合物种类包括：烷基化 剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物、激素与类固醇(包括合成类似 物)和合成物质。在这些种类中的化合物的实例在下文中给出。
烷基化剂(包括氮芥类、环乙亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基 脲及三氮烯类)：乌拉莫司汀、氮芥、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷 酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、溴丙哌嗪、三乙烯-三聚氰胺、三乙烯 硫代磷胺(phosphoramine)、白消安、亚硝基脲氮芥、环己亚硝脲、链 佐星、达卡巴嗪及替莫唑胺。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物及腺苷脱 胺酶抑制剂)：氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、阿糖胞苷、6- 巯基嘌呤、6-硫基鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁及吉西他滨。
天然产物及其衍生物(包括长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、 淋巴细胞因子及表鬼臼毒素)：长春花碱、长春新碱、长春地辛、博 来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表阿霉素、依达比星、 紫杉醇(紫杉醇可以Taxol市购而得，且更详细地描述于下文标题为″ 微管影响剂″的分节中)、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L- 天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷及替尼泊苷。
激素与类固醇(包括合成类似物)：17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、 泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、乙酸甲地孕酮、他莫 昔芬、甲基氢化泼尼松、甲基-睾酮、氢化泼尼松、曲安西龙、三对 甲氧苯氯乙烯、羟孕甾酮、氨鲁米特、雌莫司汀、甲羟孕酮乙酸酯、 亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。
合成物质(包括无机复合物，例如铂配位复合物)：顺铂、卡铂、 羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑及六甲 蜜胺。
大部分这些化学治疗剂的安全且有效的给药方法为本领域技术 人员所已知。此外，它们的给药方法描述于标准文献中。例如，许 多化学治疗剂的给药系描述于″医师桌上参考手册″ (PDR)中，例如医师桌上参考手册，第57版，2003，Thompson PDR， Montvale，NJ 07645-1742，USA；其内容通过引用结合到本文中。
于本文中使用的微管影响剂为会干扰细胞有丝分裂的化合物， 即通过影响微管形成和/或作用，而具有抗有丝分裂作用。此种药物 可为例如微管安定剂或会破坏微管形成的药物。
可用于本发明的微管影响剂为本领域技术人员所熟知，且包括 但不限于别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC406042)、Halichondrin B (NSC609395)、秋水仙碱(NSC757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC33410)、 多拉司他汀10(NSC376128)、美坦生(NSC153858)、根霉素 (NSC332598)、紫杉醇(Taxol，NSC125973)、Taxol衍生物(例如衍生 物，例如NSC608832)、硫基秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨 酸(NSC83265)、硫酸长春花碱(NSC49842)、硫酸长春新碱 (NSC67574)、大环内酯A、大环内酯及迪斯科得内酯 (discodermolide)(参见Service，(1996)Science，274：2009)、雌莫司汀、 诺考达唑、MAP4等。此类药物的实例也描述于科学与专利文献中， 参见，例如Bulinski(1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez (1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271： 29807-29812。
特别优选的药物为具有紫杉醇样活性的化合物。这样的化合物 包括但不限于紫杉醇与紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)和类似物。紫 杉醇及其衍生物为可市售获得的的。此外，制备紫杉醇与紫杉醇衍 生物及类似物的方法为本领域技术人员所熟知(参见，例如美国专利： 5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589； 5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769； 5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；及5,296,506)。
更具体地说，本文中使用的″紫杉醇″一词指可以作为Taxol市购 得到的药物(NSC编号：125973)。Taxol会抑制真核细胞复制，其方 式是增强微管蛋白部分的聚合成为稳定的微管束，所述微管束不能 重组成为有丝分裂的合适的结构。在许多可采用的化学治疗药物中， 紫杉醇已产生重要性，这是由于其在临床试验上抵抗药物不应的肿 瘤的功效，包括卵巢与乳腺肿瘤(Hawkins(1992)肿瘤学，6：17-23， Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J. Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
其它微管影响剂可使用本领域已知的许多此类检测中的一种进 行评估，例如半自动化检测，其测量紫杉醇类似物的微管蛋白聚合 活性，且并用细胞检测以测定所述化合物阻断细胞有丝分裂的可能 性(参见Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
一般而言，待测化合物的活性通过使细胞与该化合物接触而测 得，并测定细胞周期是否被分裂，特别是通过有丝分裂事件的抑制。 此种抑制可通过有丝分裂器的破坏介导的，例如正常纺锤体形成的 分裂。其中有丝分裂被中断的细胞，其特征可为经改变的形态学(例 如微管压缩、增加染色体数目等)。
具有可能微管蛋白聚合活性的化合物可于体外筛选。在一个优 选实施方案中，化合物被筛选以对抗经培养的WR21细胞(衍生自细胞 系69-2wap-ras小鼠)，以抑制增生和/或经改变的细胞形态学，特别是 微管压缩。然后，可使用带有WR21肿瘤细胞的裸鼠，进行阳性测试 化合物的活体内筛选。关于此筛选方法的详细方案由 Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150描述。
其它筛选化合物对于所需活性的方法为本领域技术人员所熟 知。典型地，此类检测系涉及抑制微管组装和/或分解的检测。关于 微管组装的检测由例如Gaskin等，(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758 描述。美国专利5,569,720也提供具有紫杉醇样活性化合物的体外与 体内检测。
上述微管影响剂的安全且有效给药方法为本领域技术人员所 知。此外，其给药方法描述于标准文献中。例如，许多化学治疗剂 的给药描述于″医师桌上参考手册″(PDR)中，例如1996版(医疗经济学 公司，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其公开内容通过引用结合到本 文中。
式IA化合物及化学治疗剂和/或放射疗法的给药量与频率根据主 治医师(医师)的判断，在考虑到一些因素，例如患者的年龄、疾病及 体重，以及被治疗疾病的严重性而作出调整。式IA化合物的剂量方 案可为口服给药，从10mg至2000mg/天，优选为10至1000mg/天， 更优选为50至600mg/天，以二至四(优选为二)次分剂量给予，以阻 断肿瘤生长。也可使用间歇性疗法(例如三周中的一周，或四周中的 三周)。
化学治疗剂和/或放射疗法可根据本领域所熟知的治疗方案给 药。本领域技术人员将显而易见的是，化学治疗剂和/或放射疗法的 给药可以改变，依被治疗疾病及化学治疗剂和/或放射疗法对于该疾 病的已知作用而定。而且，根据熟练临床医师的知识，治疗方案(例 如给药的剂量与次数)可鉴于所给予治疗剂(即抗肿瘤剂或放射治疗) 对于患者所观察到的作用，及鉴于疾病对于所给予治疗剂所观察到 的响应而改变。
在本发明的方法中，式IA化合物与化学治疗剂和/或放射治疗同 时或顺序给予。因此，例如化学治疗剂与式IA化合物，或放射治疗 与式IA化合物应同时或基本上同时给予是没有必要的。同时或基本 上同时给药的优点完全在熟练临床医师的决定范围内。
而且，一般而言，式IA化合物与化学治疗剂并非必须在相同药 用组合物中给药，且由于不同物理与化学特征，可能必须通过不同 途径给药。例如，式IA化合物可以经口方式给予，以产生和维持其 良好血液水平，而化学治疗剂可以经静脉内给药。给药模式及给药 合适的明智性来决定，可能时，在相同的药用组合物中，也在熟练 的临床医师的知识范围内。最初给药可根据本领域已知的已确立的 方案施行，然后，熟练临床医师可根据所发现的作用，修改给药的 剂量、给药模式及次数。
式IA化合物与化学治疗剂和/或放射治疗的特定选择应依主治医 师的诊断及其对患者疾病的判断以及合适的治疗方案而定。
式IA化合物与化学治疗剂和/或放射可共同地(例如同时、基本上 同时或在相同治疗方案中)或顺序地给予，依增生疾病的性质，患者 的症状，及与式IA化合物联合给予的化学治疗剂和/或放射治疗(即在 单一治疗方案中)的实际选择而定。
如果式IA化合物与化学治疗剂和/或放射治疗未同时或基本上同 时给予，则式IA化合物与化学治疗剂和/或放射治疗的最初给药顺序 可能并不重要。因此，式IA化合物可首先给药，接着给予化学治疗 剂和/或放射治疗；或化学治疗剂和/或放射治疗可首先给予，接着给 予式IA化合物。此交替给药可在单一治疗方案期间重复。给药顺序 与各治疗剂在治疗方案期间重复给药的次数的决定，在评估被治疗 疾病与患者的症状后，应完全在熟练医师的知识范围内。
例如，化学治疗剂和/或放射可首先给予，尤其是当其为细胞毒 性剂时，然后给予式IA化合物继续治疗，在测定有利的情况下，接 着通过给予化学治疗剂和/或放射治疗等，直到治疗方案完成为止。
因此，当治疗进行时，根据经验与知识，执业医师可根据个体 患者的需求修改各方案，以给予治疗成分之一(治疗剂--意即式IA化 合物、化学治疗剂或放射治疗)。
主治医师，在判断所给予的剂量下治疗是否有效时，将考虑患 者的一般身体状况，以及较明确的体征，例如疾病相关病征的缓解、 肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或转移的抑制。肿瘤的大小可通 过标准方法测定，例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，且连续测 定法可用以判断肿瘤生长是否已被阻滞或甚至逆转。疾病相关症状 例如疼痛的缓解，及疾病整体的改善，也可用以帮助判断治疗的有 效性。
生物学实施例
本发明化合物可用于治疗CXC-趋化因子介导的病症与疾病。这 种用途表现在其抑制IL-8与GRO-α趋化因子的能力上，如通过下述体 外检测所证实的。
受体结合检测：
CXCR1 SPA检测
对96孔板的各孔，在CXCR1检测缓冲液(25mM HEPES，pH7.8， 2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma)中制备10 μg hCXCR 1-CHO过度表达细胞膜(Biosignal)与200μg/孔WGA-SPA珠 (Amersham)的100μl反应混合物。配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM储备 液在CXCR1检测缓冲液中制成。待测化合物的20X储备溶液在DMSO (Sigma)中制成。IL-8(R&D)的6X储备溶液在CXCR2检测缓冲液中制 成。将上述溶液如下添加至96-孔检测板(PerkinElmer)中：10μl待测 化合物或DMSO、40μl CXCR1检测缓冲液或IL-8储备液、100μl反应 混合物、50μl配体储备液(最终[配体]＝0.1nM)。将检测板在板振荡器 上振荡5分钟，然后培养8小时，接着于Microbeta Trilux计数器 (PerkinElmer)中测定化合物/孔。总结合-NSB(250nM IL-8)的％抑制 是测定IC50值。
备选的CXCR1SPA检测
使用得自Biosignal Packard的CXCR1-表达细胞膜的方案
对各50μl反应物，在CXCR1检测缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8， 0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，100mM NaCl)(Sigma)中，制备具有比活性 为0.05pmol/mg的0.25μg/μl hCXCR1-CHO过度表达细胞膜(Biosignal Packard)与25μg/μ1WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作储 备液。将此混合物在冰上培养30分钟，然后在2500rpm下离心5分钟。 使珠与细胞膜再悬浮于CXCR1检测缓冲液中，至与最初混合物的浓 度相同。配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.125nM储备液 在CXCR1检测缓冲液中制成。将待测化合物首先以半对数在DMSO (Sigma)中连续稀释，然后在CXCR1检测缓冲液中稀释20倍。将上述 溶液按下述添加至Corning NBS(非结合表面)96-孔检测板中：20μl待 测化合物或5％DMSO(最终[DMSO]＝2％)、20μl细胞膜及SPA珠混合 物(最终[细胞膜]＝5μg/反应物；最终[SPA珠]＝500μg/反应物)、10μl 配体储备液(最终[125I-IL-8]＝0.025nM)。将检测板培养4小时，然后在 MicrobetaTrilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)中测定化合物/孔。 IC50值使用非线性回归分析，在GraphPad Prism中定量。
备选的CXCR1 SPA检测
使用得自Euroscreen的CXCR1-表达细胞膜的方案
对各50μl反应物，在CXCR1检测缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8， 2.0mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl)(Sigma)中，制备具有比活性 为3.47pmol/mg的0.025μg/μl hCXCR1-CHO过度表达细胞膜 (Euroscreen)与5μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作 储备液。将此混合物在冰上培养5分钟。配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的0.125nM储备液在CXCR1检测缓冲液中制成。将待测 化合物首先以半对数在DMSO(Sigma)中连续稀释，然后在CXCR1检 测缓冲液中稀释13.3倍。将上述溶液如下添加至Corning NBS(非结合 表面)96-孔检测板中：20μl待测化合物或7.5％DMSO(最终 [DMSO]＝3％)、20μl细胞膜及SPA珠混合物(最终[细胞膜]＝0.5μg/反 应物；最终[SPA珠]＝100μg/反应物)、10μl配体储备液(最终[125I-IL-8]＝ 0.025nM)。将检测板培养4小时，然后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)中测定化合物/孔。IC50值使用非线性回归分析， 在GraphPad Prism中定量。
对于CXCR1检测，实施例1至6化合物具有在345nM至25μM的 范围内的Ki。实施例6化合物具有为345nM的Ki。
CXCR2 SPA检测
对96孔板的各孔，在CXCR2检测缓冲液(25mM HEPES，pH7.4， 2mM CaCl2，1mM MgCl2)中制备4μg hCXCR2-CHO过度表达细胞膜 (Biosignal)与200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混合物。 配体[125I]-IL-8(NEN)的0.4nM储备液在CXCR2检测缓冲液中制成。待 测化合物的20X储备溶液在DMSO(Sigma)中制成。GRO-α(R&D)的6X 储备溶液在CXCR2检测缓冲液中制成。将上述溶液如下添加至96-孔 检测板(PerkinElmer或Corning)中：10μl待测化合物或DMSO、40μl CXCR2检测缓冲液或GRO-α储备液、100μl反应混合物、50μl配体 储备液(最终[配体]＝0.1nM)。当制成待测化合物在DMSO中的40X储 备溶液时，则使用上述方案，但用5μl待测化合物或DMSO和45μl CXCR2检测缓冲液。于Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)中测定化 合物/孔之前，使检测板在板振荡器上振荡5分钟，然后培养2-8小时。 测定总结合减去非特异性结合(250nM Gro-α或50μM拮抗剂)的％抑 制，并计算IC50值。本发明化合物具有＜5μM的IC50。
备选的CXCR2SPA检测
使用CXCR250μl检测的方案
对各50μl反应物，在CXCR2检测缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4， 2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中，制备具有比活性为0.4pmol/mg 的0.031μg/μl hCXCR2-CHO过度表达细胞膜(Biosignal Packard)与2.5 μg/μlWGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作储备液。将此混 合物在冰上培养5分钟。配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的 0.50nM储备液在CXCR2检测缓冲液中制成。将待测化合物首先以半 对数在DMSO(Sigma)中连续稀释，然后在CXCR2检测缓冲液中稀释 13.3倍。将上述溶液如下添加至Corning NBS(非结合表面)96-孔检测 板中：20μl待测化合物或7.5％DMSO(最终[DMSO]＝3％)、20μl细胞 膜及SPA珠混合物(最终[细胞膜]＝0.625μg/反应物；最终[SPA珠]＝50 μg/反应物)、10μl配体储备液(最终[125I-IL-8]＝0.10nM)。将检测板培 养2小时，然后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences) 中测定化合物/孔。IC50值使用非线性回归分析，在GraphPadPrism中 定量。
备选的的CXCR2 SPA检测
使用CXCR2 200μl检测的方案
对各200μl反应物，在CXCR2检测缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4， 2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)中，制备具有比活性为0.6pmol/mg 的0.02μg/μl hCXCR2-CHO过度表达细胞膜(Biosignal Packard)与2 μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作储备液。将此混 合物在冰上培养5分钟。配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)的 0.40nM储备液在CXCR2检测缓冲液中制成。将待测化合物首先以半 对数在DMSO(Sigma)中连续稀释，然后在CXCR2检测缓冲液中稀释 20倍。将上述溶液如下添加至Corning NBS(非结合表面)96-孔检测 板中：50μl待测化合物或10％DMSO(最终[DMSO]＝2.5％)、100μl细 胞膜及SPA珠混合物(最终[细胞膜]＝2μg/反应物；最终[SPA珠]＝200 μg/反应物)、50μl配体储备液(最终[125I-IL-8]＝0.10nM)。将检测板培 养2小时，然后在Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences) 中测定化合物/孔。IC50值用非线性回归分析，在GraphPad Prism中定 量。
对于CXCR2检测，实施例1至6的化合物具有Ki在7.6nM至51nM 的范围内。实施例2化合物具有Ki为7.6nM，而实施例6化合物具有Ki 为19nM。
钙荧光检测(FLIPR)
将用hCXCR2与Gαt/q稳定转染的HEK293细胞以每孔10,000个细 胞置于聚-D-赖氨酸黑色/透明板(Becton Dickinson)中，并于5％CO2， 37℃下培养48小时。然后，将培养物与4mM fluo-4，AM(分子探针)在 染料装填缓冲剂(Dye Loading Buffer)(1％FBS，HBSS w.Ca&Mg， 20mM HEPES(Cellgro)，2.5mM Probenicid(Sigma))中，培养1小时。 将培养物以洗涤缓冲剂(HBSS w Ca，&Mg，20mM HEPES，丙磺舒 (Probenicid)(2.5mM))洗涤三次，接着添加100μl/孔洗涤缓冲剂。
在培养期间，将化合物在0.4％DMSO(Sigma)与洗涤缓冲剂中制 成4X储备液，并添加至其第一个添加板中的个别孔内。在洗涤缓冲 剂+0.1％BSA中制成4X浓度的IL-8或GRO-α(R&D系统)，并添加至 其第二个添加板中的各孔内。
然后，将培养板与两个添加板置于FLIPR成象系统中，以在先后 加入化合物和配体时，测定钙荧光的变化。简言之，将50μl化合物 溶液或DMSO溶液添加至各孔中，并通过FLIPR测定钙荧光的变化1 分钟。在此仪器内培养3分钟后，接着添加50μl配体，并通过FLIPR 仪器测定钙荧光的变化1分钟。测定各刺激曲线下的面积，并使用数 值以测定通过化合物(激动剂)的％刺激，及对配体(0.3nM IL-8或GRO- α)的总钙响应的％抑制，以提供待测化合物的IC50值。
对293-CXCR2的趋化性检测
使用Fluorblok插入物(Falcon)检测293-CXCR2细胞(过度表达人类 CXCR2的HEK-293细胞)的趋化性。目前所使用的标准方案如下：
1.于37℃下，将插入物以胶原IV(2μg/ml)包被2小时。
2.移除胶原，并使插入物风干过夜。
3.将细胞以10μM钙黄绿素AM(分子探针)标记2小时。标记在含 2％FBS的完全培养基中进行。
4.化合物的稀释液在基本培养基(0.1％BSA)中制成，并置于插 入物的内部，将该插入物放置在24孔板的孔内。孔内为基本培养基 中的0.25nM浓度的IL-8。将细胞洗涤，并再悬浮于基本培养基中，及 在每个插入物50,000个细胞的浓度下，置于插入物的内侧。
5.使板培养2小时，并移除插入物，及放置在新24孔中。荧光在 激发＝485nM且发射＝530nM下检测。
细胞毒性检测
CXCR2化合物的细胞毒性检测在293-CXCR2细胞上进行。在高 浓度下，测试化合物浓度的毒性，以测定其是否可在结合检测与细 胞为基础的检测中，用于进一步评估。方案如下所述：
1.将293-CXCR2细胞以每孔5000个细胞的浓度铺于完全培养基 中过夜。
2.化合物的稀释液在基本培养基w/0.1％BSA中制成。倒出完全 培养基，并添加化合物的稀释液。使板培养4、24及48小时。用10μM 钙黄绿素AM标记细胞15分钟，以测定细胞存活力。检测方法与上述 相同。
软性琼脂检测
将10,000个SKMEL-5细胞/孔放置在具有化合物的不同稀释液的 1.2％琼脂与完全培养基的混合物中。琼脂的最后浓度为0.6％。于21 天后，以MTT溶液(1mg/ml，在PBS中)使存活的细胞菌落染色。然 后，将板扫描，以测定菌落数目与大小。IC50系通过将总面积对化合 物浓度比较而测得。
CCR7细胞膜制备物
Ba/F3-CCR7膜按先前所述制备(Hipkin等，J.Biol.Chem.，272， 1997，13869-76)。通过离心使细胞沉淀，在均化缓冲剂(10mM Tris-HCl， 5mM EDTA，3mM EGTA，pH7.6)与1μM PMSF中，在冰上培养30分 钟。然后，使用具有12冲程的搅拌器型RZR3 Polytron均化器(Caframo， Wiarton，Ont.)，在900RPM下，以Dounce均化器使细胞溶解。在500Xg 下离心5分钟，移除完整细胞和核。然后，在100,000XG下离心30分 钟，使上清液中的细胞膜沉淀。接着，使细胞膜再悬浮于甘氨酰甘 氨酸缓冲液(glygly buffer)(20mM甘氨酰甘氨酸，1mM MgCl2，250mM 蔗糖，pH7.2)中，分成数份等分试样，迅速冷冻，并储存于-80℃下。
CCR7[35S]GTPγS交换检测
鸟嘌呤核糖苷5′-[γ-35S]三磷酸([35S]GTPγS三乙基铵盐；比活性 ＝1250Ci/mmol；NEN Boston，MA)的交换按先前所述(Cox等，Mol. Pharmacol.，59，2001，707-15)，使用闪烁亲近检测(SPA)测定。对各检 测点，将2μg细胞膜在室温下，以200μg麦牙凝集素包被的SPA珠 (WGA-SPA；Amersham，Arlington Heights，IL)在SPA结合缓冲剂 (50mM HEPES，10mM MgCl2，1mM EDTA，100mM NaCl，0.1％BSA， pH7.6)中预培养30分钟。将珠与细胞膜转移至96-孔同型板(isoplate) (Wallac，Gaithersburg，MD)中，并以10μM鸟嘌呤核苷5′-二磷酸盐 (GDP)，于2nM MIP-3β和/或化合物存在或不存在下，于室温下培养60 分钟。在添加0.1nM[35S]GTPγS之后，继续培养另外60分钟。使用1450 Microbeta Trilux计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)测定细胞膜结合的 [35S]GTPγS。
实施例162化合物具有9.5μM的EC50。
角叉菜胶引起的大鼠热痛觉过敏
雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River实验室；150-200g)可保 持在正常笼与照明条件下，其中食物与水自由供应。通过将动物安 置在足底测试单元(Ugo Basile，Italy)中，可测试每只动物关于其对热 源的基线爪缩回反应，其中光源在其足掌下方移动，并测定缩回时 间。然后，可使动物经口服用本发明的化合物，接着在异呋喃(isofurane) 麻醉下，可以足底内方式注射100μl盐水中的2-3mgλ角叉菜胶(FMC 胶体)。三小时后，可再测定动物对热源的缩回反应。也可分析足底 组织的髓过氧化物酶水平，作为中性白细胞浸润的替代指标。
通用方法流程
用于制备式IA化合物的通用方法如下：
步骤A
步骤B
步骤A
按照类似J.Org.Chem，第48卷，期号：6，1983，第763-767页中 所述的方法，但使用所示的R50CH2SO2NH2，可制成所需的异噻唑二 氧化物中间体。
步骤B
本发明化合物通过下述方式制成，使胺(A-NH2或B-NH2)与根据 文献制备的已知异噻唑二氧化物缩合，得到异噻唑二氧化物中间体。 接着，使该中间体与可市售获得的或制备的胺(A-NH2或B-NH2)缩合， 提供所需的趋化因子拮抗剂。对于其中R50＝C(O)OR13的实例，皂化作 用，并加热及后续酸化作用，提供所需的R50＝H化合物。
本文所公开的本发明以下述制备与实施例举例说明，其不应被 解释为限制本公开内容的范围。替代机制途径与类似结构对本领域 技术人员可以是显而易见的。
制备实施例1
将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯(10 ml)混合，并搅拌10分钟。添加(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27ml)，并将所 形成的悬浮液于室温下搅拌过夜。将固体过滤，并以1N NaOH洗涤 滤液。使水相酸化，并用EtOAc萃取。使所形成的有机相用无水MgSO4干燥，过滤，及在真空中浓缩。使残留物通过制备板层析法纯化(硅 胶，5％MeOH/用AcOH饱和的CH2Cl2)，获得产物(338mg，46％， MH+＝267)。
制备实施例2
步骤A
将3-硝基水杨酸(9.2g)、六氟磷酸溴代三吡咯烷基(PyBrop，23 g)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA，26ml)，在无水CH2Cl2(125ml)中混合， 并于25℃下搅拌30分钟。用25分钟添加CH2Cl2(25ml)中的(R)-(+)-3- 吡咯烷醇(8.7g)，并将所形成的悬浮液于室温下搅拌过夜。以1M NaOH(水溶液)萃取混合物，并弃去有机相。使水相以1M HCl(水溶液)酸化， 用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得粗 产物(7g)，其无需进一步纯化而使用。
步骤B
于氢气氛下，将得自上述步骤A的粗产物在MeOH(100ml)中， 与10％Pd/C(0.7g)一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，于 真空中浓缩滤液，所形成的残留物经柱层析纯化(硅胶，10％MeOH/ 用NH4OH饱和的CH2Cl2)，得到产物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制备实施例2.1
向溶于CH2Cl2(10ml)中的N-BOC-3-(氨基)哌啶(0.5g)中加入异氰 酸苄基酯(3mmol)。搅拌2小时后，添加胺清除剂树脂(1.9mmol)，并 将混合物搅拌过夜，过滤，将树脂以CH2Cl2与甲醇回洗(back-washed)， 使有机物质在真空中浓缩。将粗制物质在4N HCl/二氧六环(40ml)中 搅拌2.5小时，然后，于真空中浓缩，获得标题化合物(41％，MH+＝369)。
制备实施例2.2-2.6
按照制备实施例2.1中所述方法，但使用下表中所示的异氰酸酯 (或氯甲酸酯)，获得胺，其无需进一步纯化而使用。
制备实施例2.7
向溶于CH2Cl2(30ml)中的N-BOC-3-(氨基)哌啶(5mmol)中加入三 氟甲磺酸酐(5mmol)，并将混合物搅拌过夜。使混合物于真空中浓缩， 以CH2Cl2(10ml)稀释，并用三氟乙酸(10ml)处理。搅拌2小时后，在 真空中浓缩该混合物，得到标题化合物(43％，MH+＝233.1)。
制备实施例2.8
步骤A
将3-硝基水杨酸(5mmol)与N-羟基琥珀酰亚胺(5mmol)添加至2％ DMF/CH2Cl2的溶液中，接着加入DCC(5mmol)。搅拌2小时后，过滤 混合物，并于真空中浓缩，残留物直接用于步骤B中。
步骤B
使得自上述步骤A的产物悬浮于DMF中，并向其中添加CH2Cl2(10 ml)/DMF(5ml)中的吗啉代-2-羧酸HCl(5mmol)和二异丙基乙胺(10 mmol)。将混合物搅拌过夜，过滤，以1N NaOH(50ml)碱化，以CH2Cl2洗涤，以5N HCl酸化，并用EtOAc萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩，得到所需化合物，其可直接用于步骤C中 (MH+＝296)。
步骤C
按照如同制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步 骤B的产物，获得标题化合物(23％，MH+＝267)。
制备实施例2.9
步骤A
将2-哌嗪羧酸及2-氯-1，3-嘧啶与三乙胺及MeOH一起搅拌。于回 流下搅拌过夜后，将混合物过滤，并在真空中浓缩，得到所需化合 物，其可直接用于步骤B中(MH+＝209)。
步骤B
按照如制备实施例2.8步骤B的类似方法，但用得自上述制备实 施例2.9步骤A的产物，获得所需的化合物(41％，MH+＝374)。
步骤C
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 B的产物，获得所需的化合物(99％，MH+＝344)。
制备实施例2.10
步骤A
按照如制备实施例2.8步骤A的类似方法，但用3-硝基苯甲酸，获 得所需的化合物，并直接使用于步骤B中。
步骤B
按照如制备实施例2.8步骤B的类似方法，但用得自制备实施例2.9 步骤A与制备实施例2.10步骤A的产物，获得所需的化合物(86％)。
步骤C
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 B的产物，获得所需的化合物(67％，MH+＝331)。
制备实施例2.11
步骤A
将N-苄基哌啶酮(2g，HCl盐，水合物)与THF(20ml)一起搅拌， 浓缩至干，并置于高真空中。将残留物在THF(20ml)中稀释，并通 过注射器添加甲基锂(2.5当量，1.6N，在Et2O中)。搅拌3小时后，在 真空中浓缩该混合物，用水稀释，以CH2Cl2萃取，并用Na2SO4干燥。 过滤，于真空中浓缩，获得所需的产物(50％，MH+＝205)。
步骤B
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 A的产物，获得标题化合物(95％，MH+＝116)。
制备实施例2.12
步骤A
向溶于丙酮(50ml)的N-苄基-N-甲胺(20mmol)中加入浓HCl(20 mmol)、低聚甲醛(30mmol)和2-丙醇(2ml)。于回流下搅拌过夜后， 在真空中浓缩该混合物，用水稀释，碱化至pH 14，并用乙醚萃取。 使有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到所需产物 (98％)，其可直接用于步骤B中。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(500mg)溶于MeOH(20ml)中，并在其 中添加NaBH4(50mg)。搅拌10分钟后，使溶液在真空中浓缩，得到 所需化合物，其可直接用于步骤C中而无需纯化。
步骤C
将得自上述步骤B的产物以MeOH(20ml)稀释，并向其中加入 AcOH(0.1ml)、催化量的Pd/C(10％)，并将混合物在H2气氛(气囊)下 搅拌过夜。过滤混合物，添加二氧六环(1ml)中的4N HCl，并使混合 物于真空中浓缩，得到所需化合物，直接使用之而无需纯化。
制备实施例2.13
步骤A
按照如制备实施例2步骤A的类似方法，但用甘氨酸甲酯，获得 所需的酯。将混合物倒入200ml 1N NaOH中，然后，用二氯甲烷萃 取。将pH值调整至1，并添加NaCl，直到饱和为止。数小时后，将所 形成的沉淀物过滤，并以冷水洗涤，得到所需产物(42％)。
步骤B
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 A的产物，获得标题化合物(95％)。
制备实施例2.14
步骤A
按照如制备实施例2.13步骤A中的类似方法，但用N-甲基甘氨酸 甲酯，获得所需的产物(18％)。
步骤B
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 A的产物，获得标题化合物(95％，MH+＝225)。
制备实施例2.16
将上述N-氧化物(2g)与H2NMe/H2O(15cm3)混合，并加热至140 ℃过夜。添加碳酸钾(1.3g)，并于真空中浓缩混合物。用EtOH萃取， 并于真空中浓缩滤液，获得1.56g粗制胺(MH+＝125)。
制备实施例3-10.50
按照制备实施例1-2中所述方法，但使用下表中所列出的羧酸、 胺和偶合剂[DCC(制备实施例1)或PyBrop(制备实施例2)]，获得所示 的酰胺产物，其无需进一步纯化而使用。
制备实施例10.55
制备实施例3的备选方法
步骤A
在室温下，向溶于二氯甲烷(150ml)中的硝基水杨酸(3g)中加入 草酰氯(4.3ml)与DMF(0.01当量)。搅拌一天后，在真空中浓缩该混 合物，得到半固体，其可直接用于步骤B中。
步骤B
向已在二氯甲烷(50ml)中稀释并冷却至0℃的得自步骤A的物质 中加入在THF中的二甲胺(2N溶液，24.6ml)和三乙胺(4当量)。于室 温下搅拌24小时后，在真空中浓缩该混合物，以1M氢氧化钠(30ml) 稀释，半小时后，用二氯甲烷洗涤。水相用6M HCl(水溶液)酸化， 用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到标 题化合物(3.2g，93％)。
步骤C
将得自上述步骤B的产物(6g)、10％Pd/C(0.6g)和EtOH(80ml) 的混合物，于Parr振荡器中，在氢(40psi)和室温下搅拌2天。通过硅 藻土过滤，并于真空中浓缩，获得标题产物(5.1g，99％，MH+＝181)。
制备实施例11
步骤A
按照如制备实施例1中的类似方法，但用二甲胺(2M，在THF中， 33ml)和5-甲基水杨酸(5g)，制成所需的产物(6.5g)。
步骤B
将H2SO4中的硝酸(0.8ml)加入到得自上述步骤A的产物(3g)在 H2SO4(25ml)中的冷却(-20℃)的悬浮液中。将混合物用50％NaOH(水 溶液)逐滴处理，以CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩，得到产物，为粗制固体(2.1g，44％，MH+＝225)。
步骤C
产物以如制备实施例2步骤B中所述的相同方式制备(0.7g， 99％，MH+＝195)。
制备实施例11.1
步骤A
使用制备实施例2步骤A中所述方法，使上述的胺与酸反应，产 生所需的酰胺(54％)。
步骤B
使Na2S2O4(1.22g)溶于水(4ml)中，接着添加NH3/H2O(300μl)。 然后，将溶液添加至二氧六环(4ml)中的得自步骤A的产物(200mg) 中，并搅拌30分钟。使粗制物质通过快速柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH， 20∶1)，得到100mg产物(56％，MH+＝251)。
制备实施例11.2
按照制备实施例11.1步骤A和B中所述方法，但使用N-甲基甲氧 基胺，获得标题化合物(86％，MH+＝181)。
制备实施例11.10
步骤A
按照制备实施例1中所述方法，但使用N-羟基琥珀酰亚胺与 CH2Cl2中的2％DMF，获得所需的酰胺(33％，MH+＝297)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B中所述方法，制备胺(99％，MH+＝267)。
制备实施例11.11-11.18
按照制备实施例11.11中所述方法，但使用所示的羧酸、胺及偶 合剂DCC，获得所示的酰胺产物，其无需进一步纯化而使用。
制备实施例12
步骤A
按照如制备实施例2步骤A中所述的类似方法，但用二甲胺替代 R-(+)-3-吡咯烷醇，制备所需的产物。
步骤B
将得自上述步骤A的产物(8g)与碘(9.7g)、硫酸银(11.9g)、EtOH(200ml)和水(20ml)混合，并搅拌过夜。过滤，使滤液浓缩，再溶于 CH2Cl2中，并以1M HCl(水溶液)洗涤，获得有机溶液，使其经无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得产物(7.3g，57％， MH+＝337)。
步骤C
将得自上述步骤B的产物(3.1g)与DMF(50ml)和MeI(0.6ml)混 合。分次添加NaH(矿油中的60％，0.4g)，并将混合物搅拌过夜。于 真空中浓缩，获得残留物，将其以CH2Cl2稀释，以1M NaOH(水溶液) 洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。经硅胶柱纯化 (EtOAc/己烷，1∶1)，获得所需的化合物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步骤D
于80℃下，将得自上述步骤D的产物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、 Pd(PPh3)4(130mg)和DMF(5ml)加热48小时，然后，冷却至室温，并 以EtOAc与2M NH4OH稀释。于充分振荡后，使有机提取物用无水 MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，通过制备板层析法纯化(硅胶， EtOAc/己烷，1∶1)，得到所需化合物(62mg，44％，MH+＝250)。
步骤E
将BBr3(1.3ml，1M，在CH2Cl2中)添加至得自上述步骤D的产物 (160mg)的CH2Cl2溶液(5ml)中，并搅拌30分钟。将混合物用水稀释， 以CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到所 需化合物(158mg，MH+＝236)。
步骤F
将得自上述步骤E的产物(160mg)、氧化铂(83％，19mg)和EtOH(20ml)的混合物于氢(25-40psi)下搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤，并 于真空中浓缩，获得产物(165mg，MH+＝206)。
制备实施例12.1
步骤A
按照如制备实施例2步骤A中的类似方法，但用3-(甲氨基甲基)吡 啶和3-硝基水杨酸，制备所需的化合物(41％)。
步骤B
将得自上述步骤A的化合物(0.3g)以氯仿(15ml)稀释，并与 mCPBA(0.4g)一起搅拌2小时。经柱层析纯化(硅胶，10％ MeOH/CH2Cl2)，获得吡啶基N-氧化物(0.32g，100％，MH+＝303.9)。
步骤C
按照如制备实施例11.1步骤B中的类似方法，但使用得自上述步 骤B的产物，获得所需的化合物(15％，MH+＝274)。
制备实施例12.2
步骤A
于回流下，将在MeOH(100ml)与浓H2SO4(1ml)中的3-硝基水杨 酸(4g)搅拌过夜，在真空中浓缩，以CH2Cl2稀释，并用Na2SO4干燥。 经柱层析纯化(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)，获得甲酯(2.8g，65％)。
步骤B
按照如制备实施例2步骤B中的类似方法，但使用得自上述步骤 A的产物，获得所需的化合物(95％，MH+＝167.9)。
制备实施例12.3
在0℃下，向EtOH(40ml)中的吗啉-2-羧酸(200mg)中加入乙酰 氯(3ml)，并将混合物于回流下搅拌过夜。于真空中浓缩，以CH2Cl2稀释，并用NaHCO3(水溶液)洗涤，获得标题化合物(99％， MH+＝160.1)。
制备实施例12.4
在0℃下，向THF(5ml)中的N-Boc吗啉-2-羧酸(2g)中加入硼 烷.THF复合物的溶液(1N，10.38ml)，并将混合物于0℃下搅拌30分 钟，并于室温下搅拌2小时。将水(200ml)添加至反应物中，并将混 合物以CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到490mg 产物(26％)。然后，在4N HCl/二氧六环中搅拌产物，得到胺盐。
制备实施例13
步骤A
按照如制备实施例1中的类似方法，但用二甲胺(2M，在THF中， 50ml)与4-甲基水杨酸(15g)，制备所需的化合物(6.3g，35％)。
步骤B
将得自上述步骤A的产物(1.5g)与碘(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40ml)和水(10ml)混合，并搅拌过夜。过滤，使滤液浓缩，再溶于CH2Cl2 中，并以1M HCl(水溶液)洗涤，获得有机溶液，用无水MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。经快速柱层析纯化(硅胶，0.5-0.7％MeOH/ CH2Cl2)，获得产物(0.5g，20％，MH+＝306)。
步骤C
将AcOH(10ml)中的硝酸(3.8ml)添加至得自上述步骤B的产物 (0.8g)中，并将混合物搅拌40分钟。将混合物用水稀释，并以CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到产物，为 橙色固体(0.8g，92％，MH+＝351)。
步骤D
将得自上述步骤C的产物(800mg)、l 0％Pd/C(100mg)和 EtOH/MeOH(40ml)的混合物，于Parr振荡器中，在氢气(45psi)下搅 拌1.5小时。通过硅藻土过滤，并于真空中浓缩，通过制备板层析法 纯化(硅胶，10％MeOH/用NH4OH饱和的CH2Cl2)后，获得标题产物， 得到产物(92mg，22％，MH+＝195)。
制备实施例13.1
步骤A
按照如制备实施例2步骤A中的类似方法，但用二甲胺(2M，在 THF中，23ml)与5-溴代水杨酸(5g)，制备所需的化合物(4.2g，75％， MH+＝244)。
步骤B
将AcOH(100ml)中的硝酸(10ml)加入到得自上述步骤A的产物 (2g)中，并将混合物搅拌20分钟。将混合物用水稀释，并以CH2Cl2萃 取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到产物，为黄 色固体(1.9g，80％，MH+＝289)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(1.9g)部分溶于EtOH(50ml)中。添加 EtOH中的浓HCl(在40ml中的5ml)，接着加入SnCl2.2H2O(5.74g)， 并于室温下搅拌过夜。使粗制反应物于真空中浓缩，以CH2Cl2稀释， 并以NaHCO3洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得 到产物，为固体(185mg，9％，MH+＝259)。
制备实施例13.2
步骤A
按照如制备实施例2步骤A中的类似方法，但用二甲胺(2M，在 THF中，29ml)与5-氯代水杨酸(5g)，制备所需的化合物(4.5g，78％， MH+＝200)。
步骤B
将AcOH(100ml)中的硝酸(10ml)加入到得自上述步骤A的产物 (2g)中，并将混合物搅拌20分钟。将混合物用水稀释，并以CH2Cl2萃 取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到产物，为固 体(2.2g，88％，MH+＝245)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(2.2g)部分溶于EtOH(50ml)中。添加 EtOH中的浓HCl(40ml，5ml)，接着加入SnCl2.2H2O(7.01g)，并于 室温下搅拌过夜。使粗制反应物于真空中浓缩，以CH2Cl2稀释，并用 NaOH中和。通过硅藻土过滤全部乳化液，分离各层，有机层用无水 MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到固体(540mg，22％， MH+＝215)。
制备实施例13.3
步骤A
将3-硝基水杨酸(10g)、PyBroP(20.52g)和DIEA(28ml)在无水 CH2Cl2(200ml)中混合，于室温下搅拌10分钟。添加二甲胺(2M，在THF 中，55ml)，并搅拌反应物过周末。以1N NaOH(水溶液)萃取混合物， 并弃去有机相。水相用1N HCl(水溶液)酸化，以CH2Cl2萃取，用无 水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使油溶于乙醚中，并使固 体破碎，在乙醚中研磨，得到4.45g固体(39％，MH+＝211)。
步骤B
将得自步骤A的产物(2.99g)、K2CO3(9.82g)和碘甲烷(8.84ml) 在丙酮中混合，并加热至回流过夜。过滤反应物，并于真空中浓缩。 使油溶于CH2Cl2中，并以1N NaOH洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩，得到3.3g油(99％，MH+＝225)。
步骤C
于20psi氢气氛下，将得自步骤B的粗产物(3.3g)在EtOH(50ml) 中与10％Pd/C(350mg)一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物， 并使滤液于真空中浓缩，得到2.34g固体(85％，MH+＝195)。
步骤D
使得自步骤C的产物(469mg)溶于AcOH(6ml)中。将AcOH(1.23 ml)中的1.95M Br2滴加入至反应物中，并于室温下，将混合物搅拌1 小时。于0℃下，将50％NaOH添加至反应物中，并将混合物以CH2Cl2萃取，用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使粗制混合物 通过制备板层析法纯化(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)，得到所需产物(298 mg，23％，MH+＝273)。
步骤E
将BBR3(2.14ml，1M，在CH2Cl2中)添加至得自上述步骤D的产 物(290mg)的CH2Cl2溶液(8ml)中，并搅拌过夜。形成固体，并过滤， 溶于MeOH/CH2Cl2中，经制备板层析法(硅胶，5％MeOH/CH2Cl2)纯 化，得到所需产物(137mg，49％，MH+＝259)。
制备实施例13.4
步骤A
向得自制备实施例13.3步骤D的产物(200mg)中加入THF/H2O(4ml/1ml)中的苯基硼酸(98mg)、PdCl2(PPh3)2(51mg)和Na2CO3(155 mg)。将溶液于80℃下加热过夜。将EtOAc添加至反应物中，并以1N NaOH洗涤。使有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。 使粗制混合物通过制备板层析法纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到128mg 油(65％，MH+＝271)。
步骤B
按照如制备实施例13.3步骤E中的类似方法，并使用得自上述步 骤A的产物，制备所需的化合物(0.1g，69％，MH+257.1)。
制备实施例13.5-13.7
按照制备实施例13.4中所述方法，但使用得自下表中所示的制备 实施例的硼酸，获得胺产物。
制备实施例13.8
步骤A
将2-氰基酚(500mg)、叠氮化钠(819mg)和三乙胺盐酸盐(1.73g) 在无水甲苯中混合，并加热至99℃过夜。使反应物冷却下降后，以H2O萃取产物。使水层以浓HCl逐滴酸化，获得沉淀物，将其过滤，得到 产物(597mg，87％，MH+＝163)。
步骤B
将AcOH(5ml)中的硝酸(0.034ml)添加至AcOH中的得自上述步 骤A的产物(100mg)中，并将混合物搅拌1小时。将CH2Cl2与H2O添加 至反应物中。使有机层用无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩， 得到油状物。在乙醚中研磨，获得产物，为固体(12mg，9％， MH+＝208)。
步骤C
于氢气氛下，将得自步骤C的产物(56mg)与10％Pd/C(20mg)在 EtOH/MeOH(15ml)中一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物， 使滤液于真空中浓缩，得到29mg固体(62％，MH+＝178)。
制备实施例13.9
所述胺按照公开于WO01/68570中的方法制备，其公开内容通过 引用结合到本文中。
制备实施例13.10
所述胺按照公开于WO01/68570中的方法制备，其公开内容通过 引用结合到本文中。
制备实施例13.11
步骤A
按照制备实施例88.2步骤A中所述的方法，制备酮(6.4g，36％)。
步骤B
于室温下，用1.5小时向酮(1g)与2-R-甲基苄基胺(0.73ml)在无水 甲苯(20ml)中的溶液中加入甲苯(3ml)中的1N TiCl4。过滤沉淀物， 并使滤液于真空中浓缩，通过快速柱层析纯化(己烷/EtOAc，18/1)， 得到800mg产物(71％)。
步骤C
未使用溶剂，将得自上面的亚胺(760mg)与DBU(800μl)搅拌4 小时。使粗制反应物于真空中浓缩，并通过快速柱层析纯化(己烷 /EtOAc，8/1)，得到600mg产物(79％)。
步骤D
使得自步骤C的亚胺(560mg)溶于乙醚(8ml)中。添加3N HCl(5 ml)，并于室温下搅拌过夜。将醚层分离，并于真空中浓缩，得到400mg 胺盐酸盐产物(93％)。
制备实施例13.12
标题化合物以如在制备实施例13.11中的类似方式制备，但使用 2-S-甲基苄基胺代替2-R-甲基苄基胺(69％)。
制备实施例13.13
步骤A
于室温下，将CsF(60mg)添加至糠醛(1.3ml)与TMS-CF3(2.5g) 中的混合物中，并于室温下搅拌(24小时)，及再回流12小时。添加3N HCl(40ml)，并于4小时后，将混合物用乙醚萃取，用盐水洗涤，以 MgSO4干燥，并在真空中浓缩，得到产物(2.6g，100％)。
步骤B
于室温下，向得自上面的醇(2.6g)的CH2Cl2溶液中分次添加 Dess-Martin试剂(10g)与1滴水。搅拌3小时后，在室温下添加10％ Na2S2O3(60ml)，搅拌过夜后，将固体过滤，并用CH2Cl2萃取滤液。 将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在真空中 浓缩。将乙醚/己烷(1∶2；30ml)添加至残留物中，过滤，并在真空中 浓缩滤液，得到产物(2g，78％)。
步骤C
按照制备实施例13.11步骤B、C和D中所述的方法，制备胺盐。
制备实施例13.15-13.17
按照制备实施例13.13中所述方法，但使用所制备或可市售获得 的醛，获得下表中的光学纯的胺产物。
制备实施例13.18
标题化合物根据制备实施例13.11步骤B、C和D中所述的方法， 由三氟苯基酮制备(68％)。
制备实施例13.19
步骤A
使3-羟基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶于250ml丙 酮中。添加碳酸钾(30.0g，217.4mmol)，接着加入碘甲烷溶液(14.5ml， 233.0mmol)。将混合物加热至回流，并持续6小时。于冷却至室温后， 过滤混合物，将固体物质用丙酮(～200ml)冲洗。使滤液与洗液于减 压下浓缩成固体，在高真空中进一步干燥，产生13.7g(100％)3-甲氧 基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(MH+＝251.0)。
步骤B
使可得自步骤A的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩羧酸甲酯(13.7g)溶于75 ml THF中，并添加1.0M氢氧化钠水溶液(65ml，65.0mmol)。将混合 物于室温下搅拌24小时。将1.0M氯化氢水溶液滴加入至混合物中， 直到pH为大约2。以CH2Cl2(100ml×2，50ml)萃取酸性混合物。将合 并的有机提取物以盐水(40ml)洗涤，经Na2SO4干燥，及在减压下浓 缩成固体，为10.0g(100％，经两个步骤)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸 (MH+＝237.0)。
步骤C
向3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸(6.5g，27.4mmol)在140ml得自步 骤B的CH2Cl2中的搅拌溶液中加入六氟磷酸溴-三吡咯烷基 (PyBrop，12.8g，27.5mmol)、二甲胺的THF的2.0M溶液(34.5ml，69.0 mmol)和二异丙基乙胺(12.0ml，68.7mmol)。3天后，将混合物以100ml CH2Cl2稀释，并以1.0M氢氧化钠水溶液(30ml×3)与盐水(30ml)洗 涤。使有机溶液经Na2SO4干燥，过滤，及浓缩成油。使此粗制油产 物经快速柱层析纯化，以CH2Cl2-己烷(1∶1，v/v)洗脱。除去溶剂，获 得固体，于高真空中进一步干燥，得到6.76g(93％)N，N′-二甲基-3-甲 氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步骤D
在装配有回流冷凝器的经烘箱干燥的三颈圆底烧瓶中，顺序添 加乙酸钯(95mg，0.42mmol)、(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)、碳 酸铯(9.2g，28.33mmol)和N，N′-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺 (3.74g，14.2mmol，得自步骤C)。以氮冲洗固体混合物。将甲苯(95ml) 添加至固体混合物中，接着添加二苯甲酮亚胺(3.6ml，21.5mmol)。 将混合物加热至回流，并持续10小时。添加5ml甲苯中的第二批乙酸 钯(95mg，0.42mmol)与(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)。持续回流 14小时。添加第三批乙酸钯(30mg，0.13mmol)与(R)-BINAP(88mg， 0.14mmol)，并使反应于110℃下持续24小时。使混合物冷却至室温， 用乙醚(50ml)稀释，经过一层硅藻土过滤，用乙醚冲洗。使滤液和 洗液于减压下浓缩成油，使其经快速柱层析纯化两次，使用CH2Cl2与 CH2Cl2-MeOH(200∶1)作为洗脱剂。除去溶剂，获得4.1g(79％)酰氨 基-噻吩二苯基亚胺产物，为固体(MH+＝365.1)。
步骤E
于-78℃下，向得自步骤D的噻吩亚胺(5.09g，13.97mmol)在140 ml CH2Cl2中的搅拌溶液中滴加入三溴化硼在CH2Cl2中的1.0M溶液。 将混合物搅拌3小时，同时，使冷浴的温度从-78℃慢慢增加至-15℃。 添加100ml H2O，将混合物于室温下搅拌30分钟，然后，分离两液层。 以H2O(30ml×2)萃取有机层(为A)。将水层与含水提取物混合，以 CH2Cl2(30ml)洗涤，使用饱和NaHCO3水溶液，将pH调整至～8。以 CH2Cl2(100ml×3)萃取已中和的水溶液，将提取物用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，及在减压下浓缩成淡黄色固体，为1.49g N，N′-二甲基-3- 羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第一份收获)。将先前分离的有机层A及有 机洗液合并，与30ml 1.0M HCl水溶液一起搅拌1小时。分离两液层， 以CH2Cl2(30ml)洗涤水层，并使用饱和NaHCO3水溶液，将pH调整至 ～8，合并已分离的有机层与有机洗液作为有机层B。以CH2Cl2(30ml×4) 萃取已中和的水溶液，将提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，及在 减压下浓缩，得到0.48g固体，为标题产物的第二份收取产物。用盐 水洗涤得自上面的有机层B，并浓缩成油，将其通过制备性TLC分离 (CH2Cl2-MeOH＝50∶1)，获得0.45g固体，为标题产物的第三份收获。 产物N，N′-二甲基-3-羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺的总产量为2.32g (89％)(MH+＝187.0)。
制备实施例13.20
步骤A
向CH2Cl2(55ml)中的得自制备实施例13.19步骤D的产物(1.56g) 中加入碳酸钾(1.8g)，接着滴加入溴(0.45ml)。于混合5小时后，将水 (100ml)添加至反应物中，并分离各层。以CH2Cl2萃取水层，然后， 将其用盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，并再用盐水洗涤。使有机层经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。使残留物通过快速柱层析纯化(CH2Cl2)，产 生1.6g产物(83％)。
步骤B
使得自上面的产物按制备实施例13.19步骤C中所述方法反应， 得到胺。
制备实施例13.21
步骤A
在-78℃下，向THF(7ml)中的得自制备实施例13.20步骤A的产 物(300mg)中加入n-BuLi溶液(1.6M，在己烷中，0.54ml)。1小时后， 滴加入碘甲烷(0.42ml)。于-78℃下搅拌3小时后，使反应物温热至室 温过夜。将饱和氯化铵与水添加至反应物中，并以CH2Cl2萃取。将有 机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。 使粗产物通过制备板层析法纯化(CH2Cl2-MeOH＝70∶1至50∶1)，获得产 物(111mg，43％)。
步骤B
使得自上面的产物按制备实施例13.19步骤E中所述方法反应， 得到胺。
制备实施例13.22
步骤A
向CH2Cl2-吡啶(14ml)中的得自制备实施例13.19步骤D的产物 (400mg)中加入N-氯代基琥珀酰亚胺(220mg)。将混合物搅拌5小时， 然后，以CH2Cl2稀释，并以水、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，并在真空 中浓缩。使粗产物通过制备板层析法纯化(CH2Cl2-MeOH＝50∶1)，得 到180mg产物(64％)。
步骤B
使得自上面的产物(274mg)按制备实施例13.19步骤E中所述方法 反应，得到胺(89mg，58％)。
制备实施例13.23
步骤A
向得自制备实施例13.19步骤B的酸(630mg)在CH2Cl2(25ml)中的 搅拌溶液中加入草酰氯(235μl)，接着加入催化量的DMF(10μl)。将 混合物搅拌1小时，然后，添加碳酸钾(1.8g)，接着加入3-氨基-5-甲 基异唑(443mg)。将反应物搅拌过夜，并以水(25ml)使反应猝灭。 分离各层，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓 缩。使粗产物通过制备板层析法纯化(CH2Cl2)，获得产物(580mg， 78％，MH+＝317，319)。
步骤B
使得自上述步骤的酸(750mg)，按照制备实施例13.3步骤B中所 述方法反应，产生625mg产物(80％，MH+＝331)。
步骤C
使得自上面的产物按照制备实施例13.19步骤D中所述方法反 应，产生365mg产物(53％)。
步骤D
使得自上面的产物按照制备实施例13.19步骤E中所述方法反 应，得到胺产物(MH+＝254)。
制备实施例13.25
步骤A
于-78℃下，向2-甲基呋喃(1g)的醚(30ml)溶液中加入n-BuLi(5.32 ml)。使反应物温热至室温，然后，于38℃下回流1小时。使反应物冷 却下降至-78℃，其中呋喃基锂用三氟丁醛猝灭，并将其于室温下搅 拌过夜。添加饱和氯化铵，并用乙醚萃取。通过快速柱层析纯化， 产生纯产物(2g，80％)。
步骤B
叠氮化物采用得自制备实施例75.75步骤B的方法与得自上面的 醇(1g)制备，并将粗制物继续用于下文步骤C中。
步骤C
所述胺采用得自制备实施例75.75步骤C的方法制备，产生400mg 油(53％)。
制备实施例13.26
步骤A
使全氟碘化物(3.6ml)于-78℃下冷凝。添加乙醚(125ml)，接着 加入甲基锂-溴化锂复合物(1.5M，在乙醚中，18.4ml)。15分钟后， 滴加入5-甲基糠醛(2.5ml)在乙醚中的溶液。使反应物温热至-45℃， 并将其搅拌2小时。添加饱和氯化铵(30ml)与水(30ml)，并将其于室 温下搅拌1小时。分离各层，并以CH2Cl2萃取水层。将有机层用盐水 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到5.86g产物(100％)。
步骤B
采用制备实施例75.75步骤B中所述方法，使得自上面的醇反应， 形成叠氮化物。
步骤C
采用制备实施例75.75步骤C中所述方法，使得自上面的叠氮化 物反应，形成外消旋胺。
制备实施例13.27
步骤A
按照制备实施例13.26步骤A中所述方法，制备醇(100％)。
步骤B
向得自上述步骤A的醇(500mg)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入N-甲 基-吗啉单水合物(575mg)与催化量的过钌酸四丙基铵(76mg)。3小时 后，将混合物以己烷(10ml)稀释，并经过硅胶垫过滤，以己烷∶CH2Cl2(200ml)冲洗。于真空中浓缩滤液，得到350mg产物(70.7％)。
步骤C
使得自步骤B的酮(1.19g)溶于THF(9.5ml)中，并冷却至0℃。将 S-甲基氧氮杂硼茂啶(oxazoborolidine)溶液(1M，在甲苯中，1ml)，接 着将与二甲硫复合的硼烷溶液(9.5ml，2M，在THF中)添加至此溶液 中。将混合物于0℃下搅拌30分钟，并于室温下持续搅拌5小时。使 混合物冷却下降回到0℃，并将甲醇(15ml)滴加入至混合物中。30分 钟后，使混合物于真空中浓缩，得到油状残留物。
使残留物溶于CH2Cl2中，并以1N HCl、水及盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使粗制物质通过快速柱层析纯化(己 烷/CH2Cl2，1∶1)，获得1.14g油(67％)。
步骤D
采用制备实施例75.75步骤B中所述方法，使得自上面的醇(1.14g) 反应，形成叠氮化物。
步骤E
于氢气氛下，将得自上面的叠氮化物(1.11g)在EtOH(40ml)中， 与10％Pd/C(280mg)一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应物，于真 空中浓缩滤液，得到700mg产物(70％)。
制备实施例13.28
Ms表示甲烷磺酰基
步骤A
于0℃下，向1-(2-噻吩基)-1-丙酮(3g)在乙酸酐(6ml)中的搅拌溶 液中滴加入发烟硝酸在乙酸中的溶液(2ml，10ml)。30分钟后，使反 应物温热至室温，并将其搅拌5小时，于其中沉淀析出固体。将冰添 加至反应物中，并过滤固体。使固体经快速柱层析纯化(己烷/CH2Cl2， 3∶1与2∶1)，产生800mg所需产物(20％)。
步骤B
使用制备实施例2步骤B中所述方法，使上述硝基-噻吩化合物 (278mg)还原，得到54mg产物(23％)。
步骤C
将上述胺(395mg)、TEA(1ml)和甲磺酰氯(0.5ml)在CH2Cl2(35 ml)中混合，并于室温下搅拌1小时。以饱和碳酸氢钠(15ml)猝灭反应。 将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获 得产物(854mg，100％)。
步骤D
向THF(25ml)中的上述产物(854mg)中滴加入氟化四丁基铵溶液 (1M，在THF中，2.8ml)。将混合物搅拌过夜，然后，以CH2Cl2(30ml) 稀释，以氯化铵与盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓 缩，得到产物(2.36g，＞100％)。
步骤E
使上述酮(2.36g)通过制备实施例88.2步骤B中所述方法反应，产 生547mg产物(86.6％)。
步骤F
向二甲氧基乙烷(12ml)中的得自步骤E的产物(310mg)中滴加入 LAH溶液(1M，在乙醚中，3.8ml)。将混合物加热至回流过夜。使反 应物冷却至室温，滴加入SiO2与水(1ml)，并搅拌15分钟。过滤混合 物，于真空中浓缩滤液。使粗产物通过制备板层析法纯化 (MeOH/CH2Cl2，15∶1)，得到胺产物(40mg，14％)。
制备实施例13.29
步骤A
于-78℃下，向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175ml)溶液中滴加 入氯代磺酸(8.5ml)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，并于室温下搅 拌1.5小时。然后，将混合物小心倾倒至碎冰中，并用二氯甲烷萃取。 将提取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经过1英寸(1-in)硅胶垫过滤。 于真空中浓缩滤液，得到所需化合物(4.2g)。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140ml)中，并添 加三乙胺(8.8ml)，接着为THF中的二乙胺(2M，21ml)。将所形成的 混合物于室温下搅拌过夜。将混合物以盐水和饱和碳酸氢盐(水溶液) 洗涤，并以盐水再一次洗涤，经硫酸钠干燥，经过1英寸硅胶垫过滤。 于真空中浓缩滤液，得到所需化合物(4.4g)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125ml)中，并在-78 ℃浴中冷却。添加三溴化硼溶液(1.0M，在二氯甲烷中，24.3ml)。将 混合物搅拌4小时，同时，使温度从-78℃慢慢增加至10℃。添加H2O， 分离两液层，并用二氯甲烷萃取水层。将混合的有机层与提取物用 盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到3.96g所需 的羟基-化合物。
步骤D
使得自上述步骤C的产物(3.96g)溶于125ml二氯甲烷中，并添加 碳酸钾(6.6g)，接着加入溴(2ml)。将混合物于室温下搅拌5小时，以 100ml H2O使反应猝灭。使用0.5N氯化氢水溶液将含水混合物调节至 pH～5，并用二氯甲烷萃取。将提取物以10％Na2S2O3水溶液与盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，及经过硅藻土垫过滤。于真空中浓缩滤液，获 得4.2g所需的溴代-化合物。
步骤E
使得自步骤D的产物(4.2g)溶于100ml丙酮中，并添加碳酸钾(10 g)，接着加入碘甲烷(9ml)。将混合物加热至回流，并持续3.5小时。 冷却至室温后，经过Celite垫过滤混合物。使滤液于真空中浓缩成深 褐色残留物，使其经快速柱层析纯化，以二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗 脱，得到2.7g所需产物。
步骤F
按照类似制备实施例13.19步骤D的方法，使得自步骤E的产物(2.7 g)转化成所需的亚胺化合物(3g)。
步骤G
使得自步骤F的亚胺产物(3g)溶于80ml二氯甲烷中，并在-78℃ 浴内冷却。滴加入三溴化硼溶液(1.0M，在二氯甲烷中，9.2ml)。将 混合物从-78℃至5℃搅拌4.25小时。添加H2O(50ml)，并分离各层。 用二氯甲烷萃取水层。合并有机层与提取物，用盐水洗涤，及浓缩 成油状残留物。使残留物溶于80ml甲醇中，在室温下，与乙酸钠(1.5g) 和羟胺盐酸盐(0.95g)一起搅拌2小时。将混合物倒入氢氧化钠(1.0M 水溶液，50ml)与醚(100ml)的含水混合物中。分离两液层。将水层 用乙醚洗涤三次。将混合的醚洗液以H2O再萃取一次。合并水层，用 二氯甲烷洗涤一次，使用3.0M与0.5M氯化氢水溶液调节至pH～6，并 用二氯甲烷萃取。合并有机提取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 并在真空中浓缩，得到1.2g所需的胺化合物。
制备实施例13.30-13.32-A
按照实施例13.29中所述方法，但使用可市售获得的胺，获得下 表中的羟基-氨基-噻吩产物。
制备实施例13.33
步骤A
按照制备实施例13.29步骤B中所述方法，用乙基苄基-胺使得自 制备实施例13.29的步骤A的产物2-氯代磺酰基-3-甲氧基-噻吩(4.0g， 18.8mmol)转化成3-甲氧基-2-乙基苄基磺酰基-噻吩(5.5g，94％， MH+＝312.1)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C中所述方法，使得自上述步骤A的产 物(5.5g，17.70mmol)去甲基化。获得4.55g醇产物(87％，MH+＝298.0)。
步骤C
使用制备实施例13.29步骤D中所述方法，使得自上述步骤B的产 物(4.55g，15.30mmol)溴化。获得4.85g相应的溴化物(84％)。
步骤D
使用制备实施例13.29步骤E中所述方法，使得自上述步骤C的溴 代醇(4.84g，12.86mmol)甲基化。获得4.82g产物(96％)。
步骤E
于室温下，将得自上述步骤D的产物(4.82g，12.36mmol)与浓硫 酸(5ml)一起搅拌3小时。将冰水(30ml)添加至混合物中，接着添加 CH2Cl2(50ml)。使用1.0M NaOH水溶液将含水混合物调节至pH～6。 分离各层。以CH2Cl2(50ml×3)萃取水层。将混合的有机层用盐水洗 涤，经Na2SO4干燥，并浓缩成深褐色油，使其经快速柱层析纯化， 以CH2Cl2-己烷(1∶1，v/v)洗脱。除去溶剂，获得3.03g(82％)脱苄基化 产物(M+＝300.0，M+2＝302.0)。
步骤F
使用制备实施例13.29步骤E中所述方法，使得自步骤E的产物 (1.34g，4.45mmol)甲基化。获得1.36g所需产物(97％，M+＝314.1， M+2＝316.0)。
步骤G
使用制备实施例13.29步骤F中所述方法，使得自步骤F的产物 (1.36g，4.33mmol)转化成亚胺产物(1.06g，55％，MH+＝415.1)。
步骤H
使用制备实施例13.29步骤G中所述方法，使得自步骤G的亚胺产 物(1.06g，2.56mmol)转化成所需的羟基-氨基噻吩化合物(0.26g， 43％)。
制备实施例13.34
步骤A
使2-氯代磺酰基-3-甲氧基-噻吩(3.8g，17.87mmol)、得自制备 实施例13.29的步骤A的产物溶于100mlCH2Cl2与20ml吡啶中。添加3- 氨基-5-甲基-异唑(3.5g，35.68mmol)。将混合物于室温下搅拌20小 时，以100mlCH2Cl2稀释，并用0.5N HCl水溶液(50ml×2)、H2O(50ml) 和盐水(50ml)洗涤。使有机溶液经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩成 褐色油。使此油溶于100ml CH2Cl2中，以0.5M HCl水溶液(30ml×3) 和盐水再次洗涤。经Na2SO4干燥后，使有机溶液于真空中浓缩成黄 色固体，为4.48g(91％，MH+＝275.0)所需的产物。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(4.48g，16.33mmol)溶于丙酮(100ml) 中，加入碳酸钾(5.63g，40.80mmol)与碘甲烷(10.1ml，163.84mmol)。 将混合物于室温下搅拌1.5小时，以100ml己烷与50ml CH2Cl2稀释， 并经过1英寸硅胶垫过滤，以CH2Cl2冲洗。于减压下浓缩滤液，得到4.23 g(90％，MH+＝289.0)所需的产物，为淡黄色固体。
步骤C
于室温下，向氢化钠(130mg，95％，5.4mmol)在8ml N，N′-二甲 基甲酰胺中的搅拌的悬浮液中滴加入乙硫醇(0.45ml，6.0mmol)。5 分钟后，混合物变成透明溶液，并添加至圆底烧瓶中的得自上述步 骤B的产物(0.45g，1.56mmol)在2ml N，N′-二甲基甲酰胺中的搅拌的 溶液中。以毛玻璃(ground glass)塞密封烧瓶，并将混合物于90-95℃ 下加热4小时。于冷却至室温后，将混合物倒入20ml 1.0M NaOH水 溶液中，以20ml H2O进一步冲洗。将含水混合物以乙醚(30ml×2)洗 涤，使用0.5M HCl水溶液调节至pH～5，并用CH2Cl2(50ml×4)萃取。 将混合的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，及浓缩成暗黄色溶液。 使此物质溶于50ml乙酸乙酯中，以H2O(30ml×2)与盐水(30ml)洗涤， 经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得0.422g醇产物(99％，MH+＝275.0)。
步骤D
使用制备实施例13.29步骤D中所述方法，使得自上述步骤C的醇 (0.467g，1.70mmol)溴化，以0.607g(100％)获得其相应的溴化物。
步骤E
使用制备实施例13.29步骤E中所述方法，使得自上述步骤D的溴 化物(0.607g，1.72mmol)甲基化，以0.408g(65％，M+＝367，M+2＝369.1) 获得所需的产物。
步骤F
使用制备实施例13.29步骤F中所述方法，使得自上述步骤E的产 物(0.405g，1.103mmol)转化成亚胺化合物(0.29g，56％)。
步骤G
使用上述步骤C中所述方法，使得自上述步骤F的亚胺产物(0.29 g，0.61mmol)去甲基化，得到其相应的醇，为暗黄色油，使其溶于5ml 甲醇中，及添加乙酸钠(0.12g，1.46mmol)与羟基胺盐酸盐(0.075g， 1.08mmol)。将所形成的混合物于室温下搅拌3小时，并倒入10ml 1.0M NaOH水溶液中。将30ml H2O作为冲洗液使用，并混合至水层中。将 含水混合物以乙醚(40ml×3)洗涤，使用1.0M HCl水溶液调节至pH～6， 并用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。将有机提取物以H2O(20ml×2)、盐水(20 ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到0.112g所需的羟基- 氨基噻吩磺酰胺(64％，MH+＝290)。
制备实施例13.35
步骤A
于-78℃下。向2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中添加BuLi(8.38 ml)，并在室温下搅拌半小时。使反应混合物再次冷却至-78℃，并以 环丙基酰胺1使反应猝灭，于-78℃下搅拌两小时，及慢慢温热至室温。 将反应混合物于室温下搅拌三小时，并通过添加饱和氯化铵溶液使 反应猝灭。将混合物采取至分液漏斗中，以水、盐水洗涤，并用无 水硫酸钠干燥。过滤，并除去溶剂，获得粗制酮，使其利用管柱层 析纯化，得到酮3.0g(87％)，为淡黄色油。
步骤B
于0℃下，向酮(1.0g)在THF(5.0ml)中的溶液中滴加入R-甲基氧 氮杂硼茂啶(oxazoborolidine)(1.2ml，1M，在甲苯中)，接着加入与二 甲硫复合的硼烷溶液(1.85ml，2M，在THF中)。将反应混合物于0℃ 下搅拌30分钟，然后，于室温下搅拌一小时。使反应混合物冷却至0 ℃，并小心添加MeOH。将混合物搅拌20分钟，并于减压下浓缩。将 残留物用乙醚萃取，用水、1M HCl(10ml)、饱和碳酸氢钠(10.0ml)、 水及盐水洗涤。使有机层以无水硫酸钠干燥，过滤，及除去溶剂， 获得粗制醇，使其经硅胶层析纯化，得到纯的醇0.91g(91％)，为黄 色油。
制备实施例13.36
步骤A
将2-甲基呋喃(1.0g)与酐(2.6g)的等摩尔混合物与SnCl4(0.05ml) 混合，并于100℃下加热3小时。使反应混合物冷却后，添加水(10ml)， 接着加入饱和碳酸钠溶液，直到其变成碱性为止。将反应混合物用 乙醚萃取数次，并以水、盐水洗涤混合的乙醚层，并用无水硫酸钠 干燥。过滤，并除去溶剂，获得粗制酮，用硅胶层析使其纯化，获 得酮0.9g(43％)，为黄色油。
步骤B
步骤B的醇按照制备实施例13.35步骤B中所述类似方法获得。
制备实施例13.37
步骤A
向5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF(30 ml)溶液中加入铟粉(1.66g)与碘化锂(50.0mg)。将反应混合物搅拌过 夜，用水稀释，并用乙醚萃取。将乙醚层以水、盐水洗涤，并经硅 胶层析纯化，获得纯的醇2.8g(92％)。
制备实施例13.38-13.45
按照制备实施例13.25与13.35中所述类似方法，并使用所示的呋 喃与亲电试剂，制备下表中的下列醇。
制备实施例13.50-13.61
按照制备实施例13.25中所述类似方法，并使用所示的醇，制备 下表中的下列胺。
制备实施例13.70
步骤A
所述亚胺按照制备实施例13.19中所述方法，自已知溴代酯(1.0g) 制备，于步骤A中产生1.1克黄色固体(79％)。
步骤B
按照制备实施例13.19中所述方法，使步骤A产物(0.6g)反应，得 到胺产物0.19g(64％)。
步骤C
按照制备实施例13.19中所述方法，使步骤B产物(1.0g)反应，得 到酸，为黄色固体0.9g(94％)。
步骤D
按照制备实施例13.19中所述方法，使步骤C产物(0.35g)反应， 得到氨基酸，为黄色固体0.167g(93％)。
制备实施例13.71
按照制备实施例13.33步骤E中所述类似方法，但使用得自制备 实施例13.32的产物，获得标题化合物(121mg，69％产率， MH+＝223.0)。
制备实施例14
步骤A
将3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亚硝酸钠(5.4g)和乙酸(20ml)，于60 ℃下加热过夜，然后，在真空中浓缩，用水稀释，并用EtOAc萃取。 产物自有机相沉淀(5.7g)，为固体，并直接使用于步骤B中。
步骤B
于氢气氛下，将得自上述步骤A的产物(2.8g)在MeOH(75ml) 中，与10％Pd/C(0.3g)一起搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物， 并于真空中浓缩滤液，得到产物(2.2g，MH+＝135)。
制备实施例15
步骤A
根据已知方法制备N-甲基-4-溴代吡唑-3-羧酸，参见：Yu.A.M； Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.；Dubrovskaya，V.A.； 及Seraya，V.I.Zh.Obs.Khim，(USSR普通化学杂志)1982，52，2592(与 其中引用的参考数据)，其公开内容通过引用结合到本文中。
步骤B
于25℃下，向可得自步骤A的N-甲基-4-溴代吡唑-3-羧酸(2.0g)在 65ml无水DMF中的溶液中添加六氟磷酸溴代三吡咯烷基(PyBrop， 4.60g)、二甲胺(10ml，2.0M，在THF中)和二异丙基乙胺(5.2ml)。 将混合物搅拌26小时，并于减压下浓缩成油状残留物。将此残留物 以1.0M NaOH水溶液处理，并以乙酸乙酯(50ml×4)萃取。将有机提 取物混合，用盐水洗涤，及用无水Na2SO4干燥。除去溶剂，产生油， 使其通过预备之薄层层析纯化，以CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脱，得到1.09 g酰胺产物(48％，MH+＝232.0)。
步骤C
于0℃下，向得自步骤B的酰胺(0.67g)在8ml浓硫酸中的溶液中 分次少量添加硝酸钾(1.16g)。移除冷浴，并将混合物于110℃下加热 6小时。于冷却至25℃后，将混合物倒入80ml H2O中，并使用另外20ml H2O作为冲洗液。以CH2Cl2(100ml×4)萃取含水混合物。将合并的提 取物以盐水(50ml)、饱和NaHCO3水溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤， 并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得油，其静置时固化。使粗产物经 快速柱层析纯化，以CH2Cl2-MeOH(1∶0、50∶1及40∶1)洗脱。除去溶剂， 获得0.521g(65％)产物，为固体(MH+＝277.1)。
步骤D
使得自步骤C的产物(61mg)溶于3ml THF中。在-78℃下，向该 溶液中沿着烧瓶内壁滴加入正-丁基锂在己烷中的1.6M溶液。45分钟 后，添加硼酸甲酯(0.1ml)在THF(1.0ml)中的溶液。1.5小时后，将乙 酸在THF中的溶液(0.25ml，1∶10v/v)添加至冷混合物内。持续搅拌10 分钟，并添加30％重量的过氧化氢水溶液(0.1ml)。20分钟后，添加 另一份过氧化氢水溶液(0.05ml)。移除冷浴，并将混合物于25℃下搅 拌36小时。将混合物倒入30ml H2O中，并以乙酸乙酯(30ml×4)萃取 含水混合物。合并提取物，以盐水(10ml)、5％NaHCO3水溶液(10ml) 和盐水(10ml)洗涤。使有机层经Na2SO4干燥，并于减压下浓缩成残 留物，然后，使其通过制备型薄层层析纯化，以CH2Cl2-MeOH(20∶1) 洗脱，得到羟基化产物(5mg，10％，MH+＝215.3)。
步骤E
通过将羟基化的步骤E产物，在乙醇中的10％波钯碳条件下，以 H2处理，可获得所需的羟基-氨基化合物。
制备实施例16
步骤A
按照用于制备实施例13步骤C中的类似方法，但用已知化合物4- 甲基-嘧啶-5-醇，可制备产物。
步骤B
按照用于制备实施例15步骤A中的类似氧化作用方法，但用得自 上述步骤A的化合物，可制备产物。
步骤C
按照用于制备实施例11步骤A中的类似方法，但用得自上述步骤 B的化合物，可制备产物。
步骤D
按照用于制备实施例12步骤F中的类似方法，但用得自上述步骤 C的化合物，可制备产物。
制备实施例17
步骤A
按照用于制备实施例11步骤A中的类似方法，但用已知的4-羟基 烟酸，可制备产物。
步骤B
按照用于制备实施例13步骤C中的类似方法，但用得自上述步骤 A的化合物，可制备产物。
步骤C
按照用于制备实施例12步骤F中的类似方法，但用得自上述步骤 C的化合物，可制备产物。
制备实施例18
步骤A
按照用于制备实施例13步骤C中的类似方法，但用得自上述步骤 A的化合物，可制备产物。
步骤B
于氢气氛(1-4大气压)下，搅拌得自上述步骤A的化合物、合适的 Pt或Pd催化剂及EtOH，可制备产物。
制备实施例19
所述胺按照WO 01/68570制备，其公开内容通过引用结合到本文 中。
制备实施例19.1
所述胺按照WO 01/68570制备，其公开内容通过引用结合到本文 中。
制备实施例20
标题化合物根据制备实施例1中所述方法，但替代地使用4-硝基 水杨酸制备(57％，MH+＝181)。
制备实施例22
标题化合物根据J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767 页中所述的方法制备。
制备实施例22.1
可按照J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767页中所述 的类似方法，但用Izvestiya Akademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskaya (1978)，(9)，2084-90中所制备的磺酰胺，制备标题化合物。
制备实施例22.2
可按照J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767页中所述 的类似方法，但使用有机化学杂志(1959)，24，1983-6中所制备的磺酰 胺，制备标题化合物。
制备实施例22.3
步骤A
根据标准方法，用二甲胺(1当重)在THF中处理可市售获得的氯 代乙酰基磺酰氯，可获得磺酰氯中间体。
步骤B
按照J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767页中所述的 类似方法，但使用得自上述步骤A的产物，可制备标题化合物。
制备实施例22.4
可按照J.Org.Chem，第48卷，第6期，1983，第763-767页中所述 的类似方法，但使用生物有机化学(1996)，24(3)，242-250中所制备的 磺酰胺，制备标题化合物。
制备实施例23.10A
按照如用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步骤A 中使用吡咯烷代替二乙胺，并在步骤C氢化作用中，使用50psi氢压力， 获得标题化合物(80％，1.0g，MH+＝243.1)。
制备实施例23.10B
按照制备实施例23.10A中所述相同方法，但在步骤C氢化作用中 使用30psi氢压力，获得标题化合物(83％，1.2g，MH+＝277.1)。
制备实施例24
步骤A
于室温下。向N-保护的氨基酸(1.5g，6.9mmol)的CH2Cl2(25ml) 溶液中添加DIPEA(3.6ml，20.7mmol)与PyBrop(3.4g，6.9mmol)， 接着加入MeNH2(6.9ml，13.8mmol，2.0M，在CH2Cl2中)。将所形成 的溶液于室温下搅拌18小时(直到TLC分析认为反应已完成为止)。将 所形成的混合物以10％柠檬酸(3×20ml)、饱和NaHCO3水溶液(3×20ml) 和盐水(3×20ml)顺序洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压 下浓缩。使粗产物通过快速层析纯化，以CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脱， 获得1.0g(63％产率)固体。
步骤B
于装有N-保护的酰胺(1.0g，4.35mmol)(得自步骤A)的圆底烧瓶 中加入4N HCl/二氧六环(10ml)，并将混合物于室温下搅拌2小时。将 混合物以Et2O(20ml)稀释，并于减压下浓缩。将粗产物以Et2O(2×20 ml)处理，并于减压下浓缩，获得0.72g(～100％产率)粗产物，为HCl盐。采用此物质，无需进一步纯化或特征鉴定。
制备实施例25-33.1
按照制备实施例24中所述方法，但使用下表中的可市售获得的N- 保护氨基酸与胺，获得胺盐酸盐产物。
制备实施例33.2
步骤A
使BOC-缬氨酸(45mg)与PS-碳化二亚胺(200mg)悬浮于CH2Cl2(4 ml)中。于添加CH2Cl2-胺溶液(0.138N，1ml)后，使混合物振荡过夜。 过滤此溶液，并以更多的CH2Cl2洗涤树脂，并在真空中浓缩滤液，得 到产物，将其继续使用于步骤B中。
步骤B
使得自步骤A的粗制物质溶于4N HCl/二氧六环(2.5ml)中，并搅 拌2小时。使反应物于真空中浓缩，产生所需的胺盐酸盐，将其直接 使用于下一步骤中。
制备实施例33.3-33.47
按照实施例33.2中所述方法，但使用下表中可市售获得的N-保护 氨基酸，获得胺盐酸盐产物。
制备实施例34
于0℃下，向3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)在THF(5ml)中的溶 液中滴加入LiN(TMS)2(17.0ml，1.0M，在THF中)，并将所形成的溶 液搅拌20分钟。滴加入EtMgBr(6.0ml，3.0M，在Et2O中)，并使混合 物回流24小时。使混合物冷却至室温，倒入饱和NH4Cl水溶液(50ml) 中，然后，以CH2Cl2(3×50体积)萃取。合并有机层，于减压下浓缩。 将粗制残留物与3M HCl(25ml)一起搅拌30分钟，并以CH2Cl2(3×15 ml)萃取水层，弃去有机层。使水层冷却至0℃，并以固体NaOH丸粒 处理，直到pH＝10为止。以CH2Cl2(3×15ml)萃取水层，合并有机层。 将有机层以盐水(1×25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，及在减压下浓缩，得 到1.6g(66％产率)粗制胺，为油状物(MH+170)。此物质被测定为＞90％ 纯度，其无需进一步纯化而使用。
制备实施例34.1
将醛(3.5g)与浓HCl(20ml)混合，并于40℃下搅拌过夜。将反应 混合物倒入冷水中，并用乙醚萃取，以饱和NaHCO3与盐水洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1.76g产物(55％)。
制备实施例34.2
于10℃下，使氯鼓泡通入100ml CH2Cl2中。向醛(3.73ml)中添加 50ml CHCl3，然后冷却至0℃。分次添加AlCl3，接着加入氯溶液，并 将其于室温下搅拌过夜。将反应物倒入150ml冰与50ml 3N HCl中， 并搅拌30分钟。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中 浓缩。使粗产物通过快速柱层析纯化(己烷/EtOAc 40/1)，产生1.5g纯 产物。
制备实施例34.3
步骤A
按照制备实施例88.2步骤B中所述方法，使酮(3.25g)反应，得到 肟(3.5g，99％)。
步骤B
于氢气氛下，将得自步骤A的产物(1.2g)与AcOH(3ml)和Pd/C (10％，300mg)一起在EtOH(40ml)中搅拌过夜。通过硅藻土过滤反 应混合物，并于真空中浓缩滤液。使粗制物质溶于乙醚中，并用2N NaOH洗涤，用盐水洗涤有机物，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩， 得到产物(960mg，86％)。
制备实施例34.4
步骤A
于氮气氛及0℃下，向NaH(1.45g)在DMF(25ml)中的悬浮液中 添加对-溴酚(5g)。搅拌20分钟后，添加BrCH2CH(OEt)2(5.3ml)，并 将反应物加热至回流过夜。使溶液冷却，并倒入冰水(80ml)中，并 用乙醚萃取。将乙醚层以1N NaOH和盐水洗涤，以MgSO4干燥，过 滤，并在真空中浓缩，得到8.4g粗产物(100％)。
步骤B
向得自步骤A的产物(8.4g)的苯(50ml)溶液中加入多磷酸(10g)。 将混合物于回流下加热4小时。使反应冷却至0℃，并倒入冰水(80ml) 中，用乙醚萃取。将乙醚层以饱和碳酸氢钠与盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到4.9g粗产物(85％)。
步骤C
于-78℃下，向得自步骤B的产物(2g)的乙醚(20ml)溶液中滴加 入t-BuLi。搅拌20分钟后，滴加入DMF(950mg)，并将混合物于-25 ℃下搅拌3小时，然后，温热至室温过夜。添加饱和氯化铵，并用乙 醚萃取此溶液。将乙醚层用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩，得到980mg粗产物(67％)。
步骤D
于0℃下，向醛(400g)的醚(10ml)溶液中滴加入LiN(TMS)2(1M， 在THF中，3.3ml)。将溶液于0℃下搅拌30分钟，并滴加入EtMgBr(3M，在THF中，1.83ml)。使反应物回流过夜，冷却至0℃，以饱和 氯化铵使反应猝灭，并用乙醚萃取。将乙醚与3N HCl(20ml)一起搅 拌，然后，使水层以NaOH丸粒碱化，并用乙醚萃取。将乙醚层用盐 水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到220mg产物 (46％)。
制备实施例34.5
按照制备实施例34.4步骤A至D中所述方法，但使用间-溴酚(8 g)，形成两种胺，并通过制备板层析法分离(63-65％，MH+＝175)。
制备实施例34.6
向3-甲基-噻吩(5g)的乙醚(50ml)溶液中滴加入n-BuLi溶液 (1.6M，在己烷中，32ml)。将混合物于室温下搅拌1.5小时。然后， 添加DMF(5.1ml)，并将其搅拌过夜。将混合物倒入饱和氯化铵中， 并用乙醚萃取。将乙醚层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中 浓缩。使粗产物通过快速柱层析纯化(EtOAc/己烷20∶1)，获得5.27g 油(84％)。
制备实施例34.7
步骤A
向4-溴-2-糠醛(4g)在MeOH(75ml)中的溶液中加入原甲酸三甲 酯(3.8ml)。将催化量的对-甲苯磺酸(195mg)与混合物加热至回流3.5 小时。使反应物冷却，并添加碳酸钾。经过硅胶垫过滤混合物。使 滤液在真空中浓缩，溶于CH2Cl2中，及过滤。使滤液于真空中再次浓 缩，得到4.03g产物(80％)。
步骤B
于-78℃下，向得自步骤A的产物(2.02g)的THF(80ml)溶液中滴 加入n-BuLi溶液(2.5M，在己烷中，4.4ml)，并搅拌1.5小时。添加碘 甲烷溶液(1.7ml)，并于-60℃下，将其搅拌2.5小时。移除冷浴，并添 加饱和氯化铵，将其搅拌10分钟。分离各层，并将有机层用盐水洗 涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得1.34g粗产物。
步骤C
使得自步骤B的产物(1.43g)溶于丙酮(50ml)中，并以催化量的对 -甲苯磺酸(80mg)处理。将混合物加热至回流，历经2小时。使反应 物冷却，并添加固体碳酸钾。经过硅胶垫过滤混合物，并于真空中 浓缩滤液，得到1.246g粗产物。
制备实施例34.8
步骤A
向叔-丁醇钾(2.5g)的HMPA(20ml)的搅拌溶液中滴加入2-硝基丙 烷(2ml)。5分钟后，将5-硝基-2-呋喃甲酸甲酯(3.2g)在HMPA(8ml) 中的溶液加入到混合物中，并搅拌16小时。添加水，并用EtOAc萃取 含水混合物。将EtOAc层用水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在真空 中浓缩。使粗制物质经快速柱层析纯化(己烷/EtOAc6∶1)，产生3.6g产物(90％)。
步骤B
向得自步骤A的产物(3.6g)的甲苯(16ml)溶液中添加氢化三丁基 锡(5.4ml)，接着加入AIBN(555mg)。将混合物加热至85℃，历经3.5 小时。于冷却后，使混合物经快速柱层析分离(己烷/EtOAc7∶1)，获 得2.06g产物(73％)。
步骤C
于0℃下，向得自步骤B的产物(2.05g)的THF(60ml)溶液中添加 LAH溶液(1M，在乙醚中，12.8ml)。将反应物于室温下搅拌30分钟。 添加水与1M NaOH，直到沉淀物形成为止，以EtOAc稀释，搅拌30 分钟，然后经过硅藻土垫过滤。使有机滤液于真空中浓缩，得到1.56g 产物(93％)。
步骤D
向得自步骤C的产物(2.15g)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入CH2Cl2(45ml)中的Dess-Martin氧化剂(7.26g)，并搅拌30分钟。用乙醚(200ml) 稀释混合物。将有机层以1N NaOH、水及盐水洗涤，以MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩，得到油与固体。用乙醚萃取此物质，并过 滤。一些固体自滤液结晶析出，再次过滤，并于真空中浓缩滤液， 得到2.19g产物。
制备实施例34.9
步骤A
于0℃向羧酸(5g)的CH2Cl2(400ml)溶液中添加N(OCH3)CH3.HCl(11.5g)、DEC(15.1g)、HOBt(5.3g)和NMM(43ml)，并搅拌14小时。 以CH2Cl2(100ml)稀释混合物，并将有机层以10％HCl、饱和碳酸氢 钠及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得5.74g粗产物 (85％)。
步骤B
于-78℃下，向碘代乙烷(0.56ml)的乙醚(5ml)溶液中滴加入t-BuLi溶液(1.7M，在戊烷中，8.3ml)。使混合物温热至室温1小时，并于-78 ℃下，转移至装有THF(12ml)中的得自步骤A的产物(1g)的100ml圆 底瓶内。将混合物于-78℃下搅拌1小时，并于0℃下再搅拌2小时。滴 加入1M HCl，接着加入CH2Cl2。分离各层，并将有机层用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得620mg产物(76％)。
步骤C
于0℃下，向得自步骤B的产物(620mg)的THF/MeOH(10∶1)溶液 中一次性加入NaBH4(250mg)。将混合物于0℃下搅拌过夜，在真空 中浓缩，并使粗制物质溶于CH2Cl2中，用1N NaOH和盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得510mg产物。
步骤D
按制备实施例75.75步骤B与C中所述方法，使上述物质反应，产 生170mg胺产物(28％)。
制备实施例34.10
上述胺以类似专利WO96/22997第56页(其公开内容通过引用结合 到本文中)中所提出方法制备，但于DCC偶合中，使用乙基甘氨酸代 替苄基甘氨酸。
制备实施例34.11
步骤A
向THF(50ml)中的硝基化合物(3.14g)和环己基甲醇(1.14g)中加 入PPH3(4.72g)，并冷却至0℃。滴加入偶氮二羧酸二异丙酯(3.15ml)， 并将其搅拌过夜。使反应物于真空中浓缩，并通过快速柱层析纯化(己 烷/EtOAc，30∶1)，得到产物(3.3g)，将其直接继续使用于下一步骤中。
步骤B
在55psi氢气氛下，向EtOH(50ml)中的得自步骤A的产物(3.3g) 中添加10％Pd/C(1.7g)，并将其搅拌过夜。使反应物通过硅藻土过 滤，并于真空中浓缩，得到3.2g产物。
制备实施例34.12
步骤A
于0℃下，将酸(2g)的醚(20ml)溶液滴加入LiAlH4(350mg)在醚 (15ml)中的悬浮液内。使溶液回流3小时，并于室温下搅拌过夜。添 加5％KOH，并将反应物过滤，用乙醚萃取，以MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩，得到产物(1.46g，79％，MH+＝166)。
步骤B
于室温下，向得自上面的醇(1.46g)的CH2Cl2溶液中分次添加 Dess-Martin试剂(5.6g)与一滴水，并将其在室温下搅拌过周末。添加 10％Na2S2O3，并搅拌20分钟，以CH2Cl2萃取，以饱和碳酸氢钠洗涤， 经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，获得1.1g产物(76％)。
制备实施例34.13
上述化合物系根据EP 0 555 153 A1(其公开内容通过引用结合到 本文中)中所述方法制备。
制备实施例34.14
按照制备实施例13.4步骤A中所述方法，使得自上面的醛(500mg) 反应，产生372mg产物(76％)。
制备实施例34.15-34.16
按照制备实施例34.8中所述方法，但使用下表中所示的硝基烷， 制备所述醛。
制备实施例34.17
步骤A
于室温下，向5-溴-2-呋喃甲酸(15.0g，78.54mmol)在225mlCH2Cl2中的搅拌悬浮液中添加草酰氯，接着加入催化量的N，N′-二甲基甲酰 胺。1小时后，添加乙醇(20ml)，接着加入三乙胺(22ml)。使反应持 续15小时。使混合物于减压下浓缩成残留物，将其以过量的己烷和 己烷-CH2Cl2(3∶1，v/v)萃取。过滤提取物，使滤液浓缩成黄色油，于 高真空中干燥，产生17.2g(93％)所需的酯。
步骤B
使用文献方法：J.Am.Chem.Soc.，1939，61，473-478(其公开内 容通过引用结合到本文中)，使得自上述步骤A的酯产物(17.2g，73.18 mmol)转化成4-叔丁基-5-溴-呋喃甲酸2-乙酯(7.9g，37％)。
步骤C
使用制备实施例34.8步骤C中所述方法，使得自上述步骤B的酯 产物(7.9g，27.13摩尔)还原成醇(6.32g)。
步骤D
使得自上述步骤C的产物(6.32g)溶于140ml THF中，并在-78℃ 浴中冷却。沿着烧瓶侧壁滴加入正-丁基锂在己烷中的2.5M溶液(22 ml，55.0mmol)。15分钟后，添加H2O(～70ml)。移除冷浴，将混合 物再搅拌1小时。添加盐水(50ml)与CH2Cl2(300ml)，分离两层，以 CH2Cl2(100ml)萃取水层，使混合的有机层经Na2SO4干燥。蒸发溶剂， 获得5.33g(粗制)脱溴化产物，为红褐色油。
步骤E
使用制备实施例34.8步骤D中所述方法，使得自上述步骤D的醇 产物(5.33g)氧化成其相应的醛(3.06g，74％，经三个步骤)。
制备实施例34.18
步骤A
于-78℃下，向环丙基溴(4.0ml，50mmol)在120ml乙醚中的搅 拌溶液中滴加入叔-丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(44.5ml，75.7 mmol)。10分钟后，移除冷浴，持续搅拌1.5小时。使混合物于-78℃ 浴中再次冷却，并添加3-呋喃甲醛(3.5ml，41.9mmol)。使反应持续1 小时，并以饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭。以CH2Cl2(100ml×3)萃取 含水混合物。将有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并 在真空中浓缩，得到5.3g(91％)醇产物，为黄色油。
步骤B
将氯代三甲基硅烷(27.2ml，214.2mmol)滴加入至碘化钠(32g， 213.5mmol)在100ml乙腈中的经激烈搅拌的悬浮液内。5分钟后，滴 加入得自上述步骤A的醇(4.93g，35.68mmol)在100ml乙腈中的溶 液。持续搅拌5分钟。添加H2O(100ml)，分离各层，并用乙醚(100ml×2) 萃取水层。合并有机层，以10％Na2S2O3水溶液与盐水洗涤，并用 Na2SO4干燥。蒸发溶剂，获得深褐色油，使其经过5英寸硅胶柱过滤， 以CH2Cl2-己烷(1∶3.5，v/v)洗脱。除去溶剂，获得4.22g(47％)碘代产 物，为淡黄色油。
步骤C
使得自上述步骤B的碘代产物(2.2g，8.8mmol)溶于60ml乙醚 中，并在-78℃浴内搅拌。滴加入叔-丁基锂在戊烷中的1.7M溶液(10.4 ml，17.7mmol)。20分钟后，移除冷浴。使反应持续2.5小时，并以H2O(20ml)使反应猝灭。将含水混合物搅拌过夜，并分离。用乙醚(30ml) 萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，经硅藻土 垫过滤。除去溶剂，获得1.10g(100％)3-丁基呋喃，为带红黄色油。
步骤D
使得自上述步骤C的3-丁基呋喃(1.1g，8.8mmol)溶于60ml乙醚 中，并在-78℃浴内搅拌。沿着烧瓶侧壁滴加入叔-丁基锂在戊烷中的 1.7M溶液(6.0ml，10.2mmol)。将混合物从-78℃至0℃搅拌3小时， 并于室温下持续搅拌1小时。添加N，N′-二甲基甲酰胺溶液(1.1ml，14.23 mmol)。使反应持续过夜，并以饱和NH4Cl水溶液使反应猝灭。分离 两层，以CH2Cl2(30ml×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥，并浓缩成油，使其经制备性TLC纯化(CH2Cl2-己烷 ＝1∶1.5，v/v)，得到0.48g(36％)醛(被一部分3-丁基-2-呋喃甲醛污染)。
制备实施例34.19
步骤A
根据文献方法：J.Org.Chem.，1983，48，1106-1107(其通过引用结合 到本文中)，从3-羟甲基呋喃制备3-乙基呋喃。
步骤B
采用制备实施例34.32步骤D中所述方法，使得自上述步骤A的3- 乙基呋喃转化成4-乙基-2-糠醛。
制备实施例35-51.21
按照制备实施例34中所述方法，但使用下表中所列的可市售获 得的醛与Grignard试剂，获得下面的胺产物。
制备实施例51.25-51.31
按照实施例34中所述方法，但使用下表中所示的可市售获得的 醛与Grignard试剂，获得胺产物。
制备实施例52
步骤A
将2-(三氟乙酰基)噻吩(2ml，15.6mmol)、羟胺盐酸盐(2.2g，2 当量)、二异丙基乙胺(5.5ml，2当量)及MeOH(50ml)的混合物，于回 流下搅拌48-72小时，然后，在真空中浓缩。将残留物以EtOAc稀释， 以10％KH2PO4洗涤，经Na2SO4(无水)干燥。过滤，并浓缩，获得所 需的肟(2.9g，96％)，将其直接使用于步骤B中，无需进一步纯化。
步骤B
用30分钟向得自上述步骤A的产物在TFA(20ml)中的混合物中 分次添加Zn粉(3g，3当量)，并在室温下搅拌过夜。将固体过滤，并 使混合物于真空中减体积。添加NaOH水溶液(2M)，并将混合物以 CH2Cl2萃取数次。使有机相以无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，获 得所需的产物(1.4g，50％)。
制备实施例53-61
按照制备实施例52中所述方法，但使用下表中所列的可市售获 得的酮，获得下列胺。
制备实施例62
向L-α-(2-噻吩基)甘氨酸(0.5g)与LiBH4(2M，在THF中，3.8ml) 在无水THF(10ml)中的经冷却(0-5℃)悬浮液中慢慢添加碘(0.8g)的 THF(5ml)溶液。于室温下搅拌15分钟后，将混合物在回流下搅拌过 夜。于冷却至室温后，逐滴添加MeOH，直到气体停止释出为止，30 分钟后，蒸发混合物。将油状残留物在20ml KOH中搅拌4小时，用 盐水稀释，用EtOAc萃取。
有机相经无水MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，获得粗制混 合物。经快速柱层析纯化(50％EtOAc/CH2Cl2，硅胶)，获得产物(0.3g， 63％，MH+＝144)。
制备实施例63
使CeCl3-7H2O在140-150℃下干燥22小时。于此固体中，添加THF (80ml，无水)，并搅拌2小时后，使此悬浮液冷却至-78℃，用30分钟 向其中添加甲基锂。再搅拌30分钟后，添加已溶于无水THF(4.5ml) 中的2-噻吩甲腈，并于-78℃下，将所形成的混合物再搅拌4.5小时。 添加浓NH3水溶液(25ml)，并使混合物温热至室温，通过硅藻土过 滤。将滤液用二氯甲烷萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中 浓缩，获得粗制混合物。经快速柱层析纯化(5％MeOH，CH2Cl2，硅 胶)，获得所需的产物(1.2g，62％)。
制备实施例64
步骤A
在0℃下，向(D)-缬氨醇(valinol)(4.16g，40.3mmol)的CH2Cl2(60 ml)溶液中添加MgSO4(20g)，接着逐滴添加3-氟苯甲醛(5.0g，40.3 mmol)。将非均相溶液于0℃下搅拌2小时，并使其温热至室温，并搅 拌过夜(14小时)。过滤混合物，并以CH2Cl2(2×10ml)洗涤干燥剂。于 减压下浓缩滤液，获得8.4g(100％)油，其无需进一步纯化而用于下 一步骤。
步骤B
于室温下，向得自步骤A的亚胺(8.4g，40.2mmol)的CH2Cl2(60 ml)溶液中添加Et3N(6.2ml，44.5mmol)，接着逐滴添加TMSCl(5.7 ml，44.5mmol)。将混合物于室温下搅拌6小时，此时将已形成的沉 淀物(ppt)滤出，并以CH2Cl2(2×10ml)洗涤。减压浓缩合并的滤液， 并溶于Et2O/己烷(1∶1/150ml)中。滤出沉淀物，并使滤液于减压下浓 缩，获得10.1g(89％)的被保护的亚胺，为油状物。该物质无需进一 步纯化而用于下一步骤。
步骤C
于-78℃下，向EtI(4.0g，25.6mmol)的Et2O(40ml)溶液中添加 t-BuLi(30.1ml，51.2mmol，1.7M，在戊烷中)，并将混合物搅拌10分 钟。使混合物温热至室温，搅拌1小时，及再冷却至-40℃。通过加料 漏斗逐滴添加得自步骤B的亚胺(6.0g，21.4mmol)的Et2O(30ml)溶 液，获得鲜橙色混合物。将反应将混合物于-40℃下搅拌1.5小时，然 后，添加3MHCl(50ml)，及使混合物温热至室温。添加水(50ml)， 并分离液层。以Et2O(2×30ml)萃取水层，并将有机层合并，并弃去。 使水层冷却至0℃，并以固体NaOH丸粒小心处理，直到pH＝12为止。 以Et2O(3×30ml)萃取水层，并以盐水(1×30ml)洗涤合并的液层。使 有机层干燥(Na2SO4)，过滤，及在减压下浓缩，获得4.8g(94％产率) 胺，为油状物。该粗品质无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤D
于得自步骤C的胺(4.5g，18.8mmol)在MeOH(80ml)中的溶液 内，于室温下添加MeNH2(25ml，40％在水中)，接着添加H5IO6(14.0 g，61.4mmol)的H2O(25ml)溶液。将非均相混合物搅拌1.5小时(通过 TLC监测直到反应完成为止)，并滤出沉淀物。以水(50ml)稀释所形 成之滤液，并以Et2O(4×60ml)萃取混合物。使合并的有机层浓缩至 体积～30ml，此时添加3MHCl(75ml)。将混合物搅拌过夜(于室温下 12小时)，然后，浓缩混合物，除去挥发性物质。以Et2O(3×40ml)萃 取水层，并弃去有机层。使水层冷却至0℃，并以固体NaOH丸粒小 心处理，直到pH～12为止。以Et2O(3×60ml)萃取水层，并使合并的 有机层干燥(MgSO4)。使有机层于减压下浓缩，获得2.8g(97％产率) 所需的胺，为油状物[MH+154]。此化合物经1H NMR证实为＞85％ 纯度，并以粗品用于后续偶合步骤中。
制备实施例65-75.10J
按照制备实施例64中所述方法，但使用下表中所制备或可市售 获得的醛、氨基醇及有机锂试剂，获得下表中的光学纯的胺产物。
制备实施例75.11-75.59
按照制备实施例64中所述方法，但使用下表中所制备或可市售 获得的醛、氨基醇及有机锂试剂，并使用粗品胺，获得下表中的光 学纯的胺产物。
制备实施例75.75
步骤A
于0℃下，向醛(2.5g)的醚(50ml)溶液中逐滴添加EtMgBr(4.56 ml)。将非均相混合物于0℃下搅拌2小时，然后，倒入饱和氯化铵(25 ml)、冰及CH2Cl2(30ml)的烧杯中。将两相混合物搅拌10分钟后，分 离有机层，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得 到产物(2.41g，95％)。
步骤B
于室温下，向得自上述步骤A的醇(1g)的甲苯溶液中添加DPPA。 使混合物冷却至0℃，并添加DBU，将其于室温下搅拌12小时。分离 液层，并将有机层用水、1N HCl洗涤，并用Na2SO4干燥，过滤，在 真空中浓缩。通过制备板层析纯化(己烷/EtOAc20/1)，得到产物(840 mg，75％)。
步骤C
向得自上述步骤B的叠氮化物(730mg)在THF(7ml)中的溶液中 添加PPh3(1g)。将非均相溶液搅拌12小时，此时，添加水(1.5ml)。 使混合物回流过夜，冷却至室温，在真空中浓缩。将乙醚与1N HCl添加至残留物中。使水层冷却至0℃，以NaOH颗粒碱化，用乙醚提 取。使乙醚层以MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，获得产物(405mg， 62％)。
步骤D
于-10℃下，向叠氮化物的THF溶液中分次添加LiAlH4。将非均 相溶液于室温下搅拌1小时，然后，回流4小时。使溶液冷却至0℃， 并将水、2M NaOH和乙醚添加至反应物中。经过硅藻土垫过滤混合 物。将滤液以3N HCl处理。使水层冷却至0℃，以NaOH颗粒碱化， 用乙醚提取。使乙醚层以MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，获得 产物。
制备实施例75.76-75.90
按照制备实施例75.75中所提出的类似方法，并使用所指出的还 原方法，获得下列胺。
制备实施例75.200
按照如制备实施例64中的类似方法，但使用得自制备实施例 1004A的醛与环戊基锂代替乙基锂，可制备标题醛。
制备实施例75.201
按照如制备实施例75.200中的类似方法，但使用5-甲基糠醛代替 得自制备实施例1004A的醛，可制备标题醛。
制备实施例76
根据先前在J.Med.Chem.1996，39，3319-3323中所述的方法制备所 需化合物(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例76.1
步骤A
于0℃下，向得自制备实施例75.90的胺(2.22g)的CH2Cl2(50ml) 溶液中加入TEA(3.03ml)，接着加入BOC2O(2.85g)。将非均相 混合物于室温下搅拌过夜。将10％柠檬酸加入到反应物中，并分离各 层。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，并以Na2SO4干燥，过滤， 及在真空中浓缩。使粗制物质经快速柱层析纯化(己烷/EtOAc10∶1)， 获得2.7g油(81％)。
步骤B
按照制备实施例13.4步骤A的方法，但使用得自上述步骤A的产 物(450mg)与3-噻吩硼酸(284mg)制备产物(325mg，71％)。
步骤C
向得自步骤B的产物(325g)中，加入二氧六环中的4M HCl(1.31 ml)，并将其搅拌1小时。使反应物于真空中浓缩，并溶于CH2Cl2中， 再次于真空中浓缩。将此方法重复5次，获得半固体(89％)。
制备实施例76.2-76.3
按照制备实施例76.1中所述方法，但使用可市售获得的硼酸制备 所指定的胺。
制备实施例76.10
步骤A
使得自制备实施例75.75步骤A的产物(2.5g)经过制备实施例 13.11步骤B的反应，得到酮(1.93g，78％)。
步骤B
于0℃下，向得自上述步骤A的酮(500mg)的THF(5ml)溶液中逐 滴加入S-2-甲基-CBS-氧氮硼杂茂啶(oxazaborolidine)(0.98ml)，接着 加入BH3.Me2S(1.48ml)。将混合物于0℃下搅拌2小时，并使其温热 至室温，搅拌过夜。使混合物冷却至0℃，并以MeOH(10ml)处理。 搅拌20分钟后，使反应物于真空中浓缩。使残留物溶于CH2Cl2中，并 以1M HCl、饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤， 在真空中浓缩。使粗制物质通过制备板层析纯化(己烷/EtOAc4∶1)， 获得650mg油(89％)。
步骤C
使得自上述步骤B的手性醇经过制备实施例75.75步骤B的反应， 得到叠氮化物。
步骤D
使得自上述步骤C的叠氮化物经过制备实施例75.75步骤C的反 应，得到胺产物。
制备实施例76.11
所需的化合物按照制备实施例76.10中制备，但于步骤B中使用 R-2-甲基氧氮硼杂茂啶。
制备实施例77
所需的化合物根据先前在J.Med.Chem.1996，39，3319-3323中所 述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例78
所需的化合物根据先前在Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183中 所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例78.1
所需的化合物根据先前在J.Organometallic Chem.1998，567，31- 37中所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例79
所需的化合物根据先前在Chem.Pharm.Bull.1991，39，181-183 中所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例80
所需的化合物根据先前在(a)Synthesis，1987，998-1001， (b)Synthesis，1996，641-646，及(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186 中所述方法制备(各参考文献的内容通过引用结合到本文中)。
制备实施例81
所需的化合物根据先前在(a)Synthesis，1987，998-1001， (b)Synthesis，1996，641-646，及(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186 中所述方法制备(各参考文献的内容通过引用结合到本文中)。
制备实施例82
所需的化合物根据先前在J.Med.Chem.1988，31，2176-2186中 所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例83
于0℃下，向羧酸(1.5g，7.89mmol)在H2O/丙酮(1∶10/总共12ml) 中的溶液中加入Et3N(1.43ml，10.3mmol)，接着加入氯甲酸乙酯(0.83 ml，8.68mmol)。将所形成的混合物搅拌30分钟，然后，逐滴加入NaN3(0.77g，11.8mmol)的H2O(2ml)溶液。将所形成的非均相混合物于0 ℃下搅拌1小时，然后，加入冷水(5ml)与Et2O(10ml)。分离各层， 并以Et2O(2×10ml)萃取水层。合并有机层，加入甲苯(20ml)，并 使有机层干燥(MgSO4)，于减压下浓缩至体积20ml，加入t-BuOH(5 ml)，使混合物回流12小时。使混合物于减压下浓缩，并使粗制残留 物溶于3M HCl(30ml)中，在回流下加热12小时。使混合物冷却至室 温，用Et2O(3×15ml)萃取。使水层冷却至0℃，并加入固体NaOH颗 粒，直至达到pH～12为止。以Et2O(3×30ml)萃取水层，并使合并的有 机层干燥(MgSO4)，在减压下浓缩，获得0.78g(61％产率)油 [MH+162]。该物质无需进一步纯化而使用。
制备实施例84
根据制备实施例83中所概述的方法制备相应的环丙基类似物。
制备实施例85
根据制备实施例83中所概述的方法制备相应的环己基类似物。
制备实施例86
所需的化合物根据先前在J.Org.Chem.1978，43，892-898中所述 方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例88.2
步骤A
使2-甲基噻吩(3g)溶于THF中，并冷却至-40℃。逐滴加入正-丁 基锂(2.5M，在己烷中，12.24ml)，并将其于-40℃下搅拌30分钟。加 入CuBr.(CH3)2S(6.29g)，并使其温热至-25℃，在其中加入三氟乙酸 酐(4.32ml)。于-15℃下搅拌反应物过周末。用饱和氯化铵猝灭反应， 并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩，得到4.59g油(78％)。
步骤B
将得自步骤A的产物(4.58g)、羟胺盐酸盐(3g)、乙酸钠(4.4g)、 EtOH(75ml)及H2O(7.5ml)混合，并加热至75℃过夜。使反应物于真 空中浓缩，溶于1NHCl中，用乙醚萃取，以MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩，得到4.58g产物(93％，MH+＝210)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(4.5g)溶于TFA(40ml)中，并冷却至0 ℃。分次加入Zn粉(4.2g)，并使反应物温热至室温，并搅拌过夜。使 反应物于真空中浓缩，溶于1NNaOH中，用乙醚萃取，以MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩，得到3.43g产物(80％)。
制备实施例89
于室温下，向KH(0.45g，11.3mmol)的THF(15ml)溶液中分次 加入胺盐酸盐(0.85g，5.1mmol)，获得非均相反应混合物。使混合 物静置过夜(12小时)，并逐滴加入MeI(0.32ml，5.1mmol)。将混合 物搅拌6小时，然后，将混合物小心倒入冷盐水(125ml)中，以Et2O(3×25ml)萃取混合物，并合并有机层。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤， 在减压下浓缩，获得粗产物，为油状物。将此物质继续使用于偶合 步骤中，无需进一步纯化或特征鉴定。
制备实施例89.1
于室温下，向KH(1.1g)的THF(20ml)溶液中逐滴加入(R)-2-氨 基-1-丁醇48ml)，获得非均相混合物。使混合物静置过夜(18小时)， 然后，逐滴加入MeI(1.59ml)。将混合物搅拌4小时，接着加入盐水。 用乙醚萃取，以K2CO3干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得1.75g油。
制备实施例89.2
于室温下，向KH(1.1g)的THF(20ml)溶液中逐滴加入(S)-2-氨 基-1-丁醇(48ml)，获得非均相混合物。使混合物静置过夜(18小时)， 然后，逐滴加入MeI(1.59ml)。将混合物搅拌4小时，接着加入盐水。 用乙醚萃取，以K2CO3干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得1.75g油。
制备实施例90
相应的顺式类似物按照类似方式，利用制备实施例89中所述的 方法制备。该物质也可无需进一步纯化而使用。
制备实施例91
所需的化合物根据先前在J.Org.Chem.1987，52，4437-4444中所 述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例92
所需的化合物根据先前在Bull.Chem.Soc.Jpn.1962，35，11-16 中所述方法制备(其通过引用结合到本文中)。
制备实施例93
所需的胺根据先前在(a)Synthesis，1987，998-1001，(b)Synthesis， 1996，641-646，及(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186中所述的标 准方法，从其相应的酮制备(各公开的内容通过引用结合到本文中)。
制备实施例94
所需的胺根据先前在(a)Synthesis，1987，998-1001，(b)Synthesis， 1996，641-646，及(c)J.Med.Chem.1991，34，2176-2186中所述的标 准方法，从其相应的酮制备(各公开的内容通过引用结合到本文中)。
制备实施例95
步骤A
将六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(34ml，1M，在THF中)逐滴加入 到异丁腈(2.8ml)的-78℃THF(20ml)溶液中。于40分钟后，加入环丙 基-溴代甲烷(5g)，并使混合物温热至25℃，并于此温度下搅拌过夜。 冷却至0℃后，加入1MHCl(水溶液)，用乙醚萃取该混合物，经无水 Na2SO4干燥，过滤，及在真空中，于0℃下浓缩，得到所需的产物(4.5 g)。
步骤B
于0℃下，将甲基锂(17ml，1.4M，在Et2O中)加入到Et2O(无水) 中的得自上述步骤A的产物(1.5g)中。将混合物于0-25℃下搅拌过夜， 然后用3M HCl(水溶液)稀释，以CH2Cl2萃取，经无水Na2SO4干燥，过 滤，在真空中，于0℃下浓缩，并直接使用于步骤C中。
步骤C
于0℃下，将得自上述步骤B的产物加入到NaBH4(1.4g)在异丙 醇(50ml)中的浆液中，然后，将混合物于回流下搅拌8小时，并于室 温下搅拌48小时。加入水，并将混合物搅拌30分钟，然后，以乙醚 萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。以CH2Cl2稀释 残留物，并用3M HCl萃取。弃去有机相，水相用NaOH(水溶液)碱化， 用CH2Cl2萃取。经无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，获得 所需的化合物(0.5g)。
制备实施例96
步骤A
使2-噻吩甲酰氯(2.0ml，18.7mmol)溶于100ml二氯甲烷中。加 入二异丙基乙胺(4.1ml，23.4mmol)及Boc-哌嗪(3.66g，19.7mmol) 后，将混合物于室温下搅拌4小时。将所形成的混合物放入水(500ml) 中，并以3NHCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100ml)萃取，经硫酸钠 干燥，生成足够纯的产物，其无需进行任何进一步纯化而使用于下 一步骤中。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)， 3.69(dd，4H)，7.23(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.79(d，1H)。
步骤B
使得自步骤A的粗制物质溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75ml，4/1)中。 于搅拌2小时后，将反应混合物放入1N氢氧化钠(400ml)中。用二氯 甲烷(2×100ml)萃取，经硫酸钠干燥，生成足够纯的产物，其无需进 行任何进一步的纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63(dd，4H)，7.21(dd， 1H)，7.46(d，1H)，7.82(d，1H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(3.50g，17.8mmol)溶于二氯甲烷(100 ml)中。加入二异丙基乙胺(18.7ml，107mmol)、3-硝基水杨酸(3.3g， 18.0mmol)及PyBrOP(10.4g，22.3mmol)后，将所形成的混合物于室 温下搅拌过夜，然后，放入1N氢氧化钠(200ml)中。用二氯甲烷(2×200 ml)萃取，除去所有PyBrOP副产物。水相用3N HCl酸化，接着用二氯 甲烷(3×100ml)萃取。使合并的酸性萃取有机相经硫酸钠干燥，浓缩， 最后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，产生所需的产物(2.31g， 34％，经3个步骤)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m，由于 E/Z-异构物所致的双重信号，6H)，10.82(s，1H)。
步骤D
使得自步骤C的硝基-化合物(2.3g，6.4mmol)溶于甲醇(50ml) 中，在氢气气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。使反应混合物通过 硅藻土过滤，并用甲醇充分洗涤。最后，使滤液于真空中浓缩，并 经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，产生所需的产物(1.78g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d， 1H)，7.71(d，1H)，7.88(d，1H)，8.15(d，1H)，10.85(bs，1H)。
制备实施例97
步骤A
使吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)悬浮于SOCl2(15ml)中。于加入二 甲基甲酰胺(5滴)后，将反应混合物搅拌4小时。蒸发溶剂，产生其相 应的酰氯，为HCl盐。未进行任何进一步纯化，使固体悬浮于120ml 二氯甲烷中。于加入二异丙基乙胺(12.7ml，73mmol)与Boc-哌嗪(4.8 g，25.5mmol)后，将反应物于室温下搅拌过夜。将所形成的混合物 放入水(500ml)中，并用二氯甲烷(2×100ml)萃取。经硫酸钠干燥，生 成足够纯的产物，其未进行任何进一步的纯化而用于步骤B中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd， 4H)，7.57(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd，1H)，8.70(d，1H)。
步骤B
使得自步骤A的粗制物质溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75ml，4/1)中。 于搅拌2天后，将反应混合物放入1N氢氧化钠(400ml)中。用二氯甲 烷(2×100ml)萃取，经硫酸钠干燥，生成足够纯的产物，其未进行任 何进一步的纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83(dd，1H)，3.38 (dd，2H)，3.64(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.00(dd，1H)， 8.67(d，1H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(1.35g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50ml) 中。加入二异丙基乙胺(3.7ml，21.2mmol)、3-硝基水杨酸(1.36g，7.41 mmol)及PyBrOP(3.62g，7.77mmol)后，将所形成的混合物于室温下 搅拌过夜，然后，放入1N氢氧化钠(300ml)中。用二氯甲烷(2×100ml) 萃取，除去任何PyBrOP产物。水相用3N HCl酸化。以饱和碳酸钠溶 液调整pH至几乎中性，使所需的化合物自溶液中析出。接着，用二 氯甲烷(3×100ml)萃取水相。使合并的中性萃液有机层经硫酸钠干 燥，浓缩，最后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到所需产物(1.35 g，16％，经3个步骤)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22(m，1H)，7.61(m， 1H)，7.73(d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)，8.69(m，1H)，10.82(s，1H)。
步骤D
使得自步骤C的硝基-化合物(1.35g，3.79mmol)溶于甲醇(60ml) 中，在氢气气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。使反应混合物通过 硅藻土过滤，并用甲醇充分洗涤。最后，使滤液于真空中浓缩，并 经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到所需产物(1.10g，89％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd，1H)， 6.74(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H)。
制备实施例98
步骤A
使1-甲基-2-吡咯甲酸(2.5g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中。 加入PyBrOP(16.3g，35.0mmol)、二异丙基乙胺(14.0ml，73.0mmol) 及Boc-哌嗪(5.5g，30.0mmol)后，将反应物于室温下搅拌过夜，然后， 放入1N氢氧化钠(200ml)中。用二氯甲烷(2×100ml)萃取，除去所有 PyBrOP副产物。水相用3N HCl酸化。以饱和碳酸钠溶液调整pH至几 乎中性，使所需的化合物沉淀。接着，用二氯甲烷(3×100ml)萃取水 相。使合并的中性萃取有机相经硫酸钠干燥。除去溶剂，生成足够 纯的产物，其未进行任何进一步的纯化而用于步骤B中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，9H)，3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)， 3.74(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.33(d，1H)，7.01(d，1H)。
步骤B
使得自步骤A的粗制物质溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75ml，4/1)中。 搅拌3小时后，将反应混合物放入1N氢氧化钠(400ml)中。用二氯甲 烷(3×100ml)萃取，经硫酸钠干燥，生成足够纯的产物，其未进行任 何进一步的纯化而用于步骤C中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.79(dd，4H)，3.62(dd，4H)， 3.76(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.96(d，1H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(3.15g，16.3mmol)溶于二氯甲烷(100 ml)中。加入二异丙基乙胺(8.5ml，49.0mmol)、3-硝基水杨酸(3.13g， 17.1mmol)及PyBrOP(9.11g，19.6mmol)后，将所形成的混合物于室 温下搅拌过夜，然后，放入1N氢氧化钠(400ml)中。用二氯甲烷(2×100 ml)萃取，除去所有PyBrOP产物。然后，使水相以3N HCl小心酸化， 直到溶液的颜色从橙色改变至黄色为止，使所需的化合物自溶液中 析出。接着，用二氯甲烷(3×100ml)萃取水相。使合并的酸性萃取有 机层经硫酸钠干燥，并于真空中浓缩，得到所需产物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.35-3.85(m，8H)，3.79(s，3H)，6.13(dd， 1H)，6.45(d，1H)，7.01(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.16(d，1H)， 10.83(s，2H)。
步骤D
使得自步骤C的粗制硝基-化合物悬浮于甲醇(60ml)中，在氢气 气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。使反应混合物通过硅藻土过滤， 并用甲醇充分洗涤。使滤液于真空中浓缩，并经柱层析纯化(二氯甲 烷/甲醇＝10/1)，得到所需产物(2.61g，40％，4个步骤)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.45-4.80(m，8H)，3.79(s，3H)，6.17(dd， 1H)，6.45(m，2H)，6.78(m，2H)，7.01(d，1H)。
制备实施例99
步骤A
将2-溴代吡啶N-氧化物盐酸盐(1.13g，5.37mmol)与Boc-哌嗪 (1.50g，8.06mmol)，在吡啶(10ml)中加热至80℃过夜。将反应混合 物放入水(300ml)中，然后，用二氯甲烷(2×100ml)萃取。使合并的有 机相经硫酸钠干燥，浓缩，最后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)， 得到所需产物(500mg，33％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)1.60(s，9H)，3.46(dd，4H)，3.78(dd，4H)， 6.99(m，2H)，7.37(dd，1H)，8.33(d，1H)。
步骤B
将已纯化的产物(500mg，1.79mmol)与4N HCl/二氧六环(15ml) 一起搅拌30分钟。蒸发溶剂，产生粗制胺(465mg)，为多重HCl盐， 将其使用于步骤C中，未进行任何进一步纯化。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.38(m，4H)，4.81(m，4H)，7.34(dd，1H)， 7.55(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.55(d，1H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(370mg，1.48mmol)悬浮于二氯甲烷(20 ml)中。加入二异丙基乙胺(2.6ml，14.8mmol)、3-硝基水杨酸(406mg， 2.22mmol)及PyBrOP(1.21g，2.59mmol)后，将混合物于室温下搅拌 过夜，然后，放入1N氢氧化钠(50ml)中。用二氯甲烷(2×50ml)萃取， 除去所有PyBrOP产物。然后，使水相以3N HCl小心酸化(pH～4-5)， 并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。使合并的酸性萃取有机层经硫酸钠干 燥，于真空中浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到所需 产物(330mg，65％)。
LCMS计算值：344.1，实测值：(M+1)+345.1
步骤D
使亚硫酸氢钠(1.05g)溶于水(3.0ml)中，得到1.5N溶液。加入二 氧六环(3.0ml)，接着，注入浓氢氧化铵(0.60ml，得到1.0N浓度)。加 入硝基-化合物(100mg，0.29mmol)后，将反应混合物搅拌0.5小时。 接着，除去溶剂，并使残留物悬浮于二氯甲烷/甲醇(10/1)中。通过硅 藻土过滤，除去大部份盐。最后，经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝5/1)， 得到所需产物(68mg，75％)。
LCMS计算值：314.14，实测值：(M+1)+315.1
制备实施例100
步骤A
使4-溴代吡啶盐酸盐(3.0g，15.4mmol)溶于水(15ml)中。加入N- 苄基哌嗪(14.8ml，85.0mmol)与500mg硫酸铜后，将反应混合物加 热至140℃过夜。将所形成的产物用乙醚(5×75ml)萃取，经硫酸钠干 燥，并浓缩。最后，经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)， 得到所需产物(2.16g，55％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.68(dd，4H)，3.45(dd，4H)，6.76(d，2H)， 7.40(m，5H)，8.38(d，2H)。
步骤B
使得自步骤A的苄胺(2.16g，8.54mmol)、甲酸铵(2.71g，43.0 mmol)及Pd(C)(10％，1.0g)，悬浮于甲醇(50ml)中，并回流3小时。 将钯滤出，浓缩滤液。将足够纯产物使用于步骤C中而不进行任何进 一步纯化。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.48(bs，1H)，3.13(dd，4H)，3.41(dd，4H)， 7.78(d，2H)，8.39(d，2H)。
步骤C
使得自步骤B的粗制物质(1.15g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50ml) 中。加入二异丙基乙胺(4.7ml，42.4mmol)、3-硝基水杨酸(1.94g，10.6 mmol)及PyBrOP(5.78g，12.3mmol)后，将所形成的混合物于室温下 搅拌过夜，然后，放入1N氢氧化钠(300ml)中。用二氯甲烷(2×100ml) 萃取，除去所有PyBrOP产物。水相用3N HCl小心酸化至pH～5-6，并 用二氯甲烷(3×100ml)萃取。使合并的中性萃取有机层经硫酸钠干 燥，浓缩，最后经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)， 得到所需产物(850mg，37％，2个步骤)。
步骤D
使得自步骤C的硝基-化合物(850mg，2.59mmol)溶于甲醇(40ml) 中，在氢气气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。使反应混合物通过 硅藻土过滤，并用甲醇充分洗涤。最后，使滤液于真空中浓缩，并 经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)，得到所需产物(650 g，84％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.40-3.75(bm，8H)，6.49(dd，1H)， 6.76(m，2H)，6.93(d，2H)，8.28(d，2H)。
制备实施例101
步骤1
将N，N′-二苄基-乙烷-1，2-二胺(20ml，0.0813mol)、三乙胺(22.66 ml，0.1626mol)及苯(100ml)，在圆底烧瓶中混合。逐滴加入2，3-二 溴-丙酸乙酯(11.82ml，0.0813mol)的苯(50ml)溶液。使溶液回流过 夜，并通过TLC监控(20％乙酸乙酯/己烷)。使反应物冷却至室温，然 后过滤，并以苯洗涤。浓缩滤液，然后，经柱层析纯化(15％乙酸乙 酯/己烷)。分离产物，为油状物(25.42g，0.0752mol，92％)。MS： 计算值：338.20，实测值：339.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.23(t，3H)，2.48(m，3H)，2.62(m，1H)， 2.73(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30(m，1H)，3.42(d，1H)，3.56(m，2H)，3.9 1(d，1H)，4.17(m，2H)，7.27(m，10H)。
步骤2
于Parr振荡器中，将酯(25.43g，0.075mol)与甲醇(125ml)混合。 将此容器以氩气涤气，并加入钯催化剂(5％，在碳上，2.5g)。使系 统于氢气气氛下振荡过夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)指示反应已完 成。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。浓缩滤液， 分离为固体的产物(11.7g，0.074mol，98％)。
MS：计算值：158.11，实测值：159.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.70(m，4H)，2.96(m，1H)， 3.13(dd，1H)，3.43(dd，1H)，4.18(m，2H)。
制备实施例102
将哌嗪-2-羧酸乙酯(3.11g，0.0197mol)、二异丙基乙胺(5.15ml， 0.0296mol)及二氯甲烷(200ml)在圆底烧瓶中混合。逐滴加入N，N-二 甲基氨基甲酰氯(1.81ml，0.0197mol)的二氯甲烷(20ml)溶液，同时， 于室温下搅拌。将反应物搅拌一小时。于此段时间后，浓缩反应物， 其无需进一步纯化而用于下一步骤中(99％产率)。
MS：计算值：229.14，实测值：230.1
1H NM(300MHz，CDCl3)1.30(t，3H)，2.85(s，6H)，3.10(m，3H)，3.31 (m，2H)，3.60(m，2H)，4.21(q，2H)。
制备实施例103-104
按照制备实施例102所述的方法，使用所示的可市售获得的氯化 物和得自制备实施例101的哌嗪-2-羧酸乙酯制备下表中所示的产物。
制备实施例105
步骤1
将3-硝基水杨酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol)及 乙酸乙酯(130ml)，在圆底烧瓶中混合，并搅拌15分钟。加入4-二甲 基氨基甲酰基-哌嗪-2-羧酸乙酯(4.51g，0.0197g)，并将反应物搅拌72 小时。使反应混合物浓缩，然后，溶于二氯甲烷中。将有机相以0.1N 氢氧化钠洗涤一次。将水相用二氯甲烷回萃取一次。使水相酸化， 并用乙酸乙酯洗涤三次。使水相浓缩，并经柱层析纯化(5％甲醇 /DCM)。
MS：计算值：394.15，实测值：395.0
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m，1H)， 3.51(m，4H)，4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20(m，1H)， 10.86(bs，1H)。
步骤2
将4-二甲基氨基甲酰基-1-(2-羟基-3-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-2-羧酸 乙酯(0.80g，0.002mol)与甲醇(50ml)在圆底烧瓶中混合。将系统用 氩气涤气。于此溶液中，加入5％钯/碳(～100mg)。将烧瓶以氢气涤气， 并搅拌过夜。使反应物经过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。浓缩此 物质，然后经柱层析纯化(6％甲醇/DCM)。分离产物(0.74g，0.002mol， 100％)。
MS：计算值：364.17，实测值：365.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)，3.45 (m，3H)，4.19(m，3H)，3.90(m，3H)
步骤3
使1-(3-氨基-2-羟基-苯甲酰基)-4-二甲基氨基甲酰基-哌嗪-2-羧酸 乙酯(0.74g，0.002mol)悬浮于二氧六环(10ml)与水(10ml)的溶液中。 加入氢氧化锂(0.26g，0.0061mol)，并将混合物搅拌两小时。以3N HCl使溶液酸化至pH＝6，然后，以丁醇萃取。合并提取物，经硫酸钠干 燥，并浓缩。
MS：计算值：336.14，实测值：337.1
1H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m，3H)， 6.92(m，2H)，7.23(m，1H)。
制备实施例106-107
按照实施例105所述的方法，使用得自所示的制备实施例的胺与 3-硝基水杨酸制备下表中所示的产物。
制备实施例108
步骤A
使3-硝基水杨酸(1.0g，5.5mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中。加入 1，3-二环己基碳化二亚胺(0.568g，2.8mmol)，并将混合物搅拌大约10 分钟，并冷却至0℃。于此段时间内，沉淀物形成。加入氮杂环丁烷(0.39 ml，5.8mmol)，并将反应物搅拌过夜，使其温热至室温。于此段时 间后，使反应冷却至0℃并过滤。收集的固体用冷却的乙酸乙酯洗涤。 浓缩滤液，并经柱层析纯化(80％EtOAc/己烷)，得到产物(476mg， 39.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(m，2H)，4.38(m，4H)，6.97(m，1H)， 7.62(d，1H)，8.12(d，1H)，12.88(m，1H)ppm。
步骤B
使得自制备实施例32步骤A的硝基化合物(0.48g，2.1mmol)溶于 甲醇(25ml)中，在氢气气氛下，与10％Pd/C一起搅拌过夜。通过硅 藻土过滤反应混合物，使滤液于真空中浓缩，得到产物(344mg， 90％)。
1H MR(300MHz，CDCl3)δ2.52(m，2H)，4.57(bs，4H)，6.75(m，1H)， 6.90(m，2H)，12.71(bs，1H)ppm。
制备实施例109
以如上文制备实施例108中所述的基本上相同的方式，获得吗啉 代-胺产物。
制备实施例110
使哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于二氯甲烷(100ml)中。于室温下， 将N，N′-二甲基氨基甲酰氯(1.0ml，0.011mol)逐滴加入到溶液中。将 反应物搅拌一小时。于此段时间后，加入1N氢氧化钾(200ml)。分离 各层，并将水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机部分，经硫酸钠干 燥。过滤，并浓缩，得到产物，为油状物，其无需进一步纯化(1.16g， 13％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.95(s，1H)，2.83(s，6H)，2.86(m，4H)， 3.20(m，4H)。
MS：计算值：157.12，实测值：158.1。
制备实施例111
使哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于1N HCl(100ml)中。于室温下，将 苯磺酰氯(1.45ml，0.011mol)的乙腈(25ml)溶液逐滴加入到该溶液 中。将反应物搅拌30分钟。于此段时间后，将反应物用乙酸乙酯萃 取两次。然后，以1N氢氧化钾使溶液呈碱性，并用二氯甲烷萃取三 次。将二氯甲烷离份合并，并经硫酸镁干燥。过滤，并浓缩，得到 产物，为固体，无需进一步纯化(1.22g，9.4％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.94(m，8H)，7.56(m，3H)，7.76(m，2H)。
MS：计算值：226.08，实测值：227.1。
制备实施例112
使哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于二氯甲烷(100ml)中。于室温下， 将甲磺酰氯(0.85ml，0.011mol)逐滴加入到该溶液中。将反应物搅拌 30分钟。于此段时间后，加入1N氢氧化钾(200ml)。分离各层，并将 水层用二氯甲烷萃取三次。合并有机部分，经硫酸钠干燥。过滤， 并浓缩，得到产物，为固体，无需进一步纯化(1.07g，11％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.75(s，1H)，2.78(s，3H)，2.97(m，4H)， 3.20(m，4H)。
MS：计算值：164.06，实测值：165.1。
制备实施例113
步骤A
使Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)溶于二氯甲烷(100ml)中。于室温 下，将异氰酸丙酯(1.51ml，0.0161mol)加入到该溶液中。将反应物 搅拌过夜。于此段时间后，将反应物以1N氢氧化钾(200ml)稀释，并 用二氯甲烷萃取六次。合并有机部分，并经硫酸镁干燥。过滤，并 浓缩，得到产物，为固体。
步骤B
使上述步骤A的产物溶于30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中，并搅 拌过夜。于此段时间后，将1N氢氧化钾溶液(200ml)加入到反应物中。 将水层用二氯甲烷萃取总共六次。合并有机部分，经硫酸钠干燥。 过滤，并浓缩，得到产物(1.37g，50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.92(t，3H)，1.52(m，2H)，2.89(m，4H)， 3.01(s，1H)，3.18(m，2H)，3.37(m，4H)，4.61(bs，1H)。
MS：计算值：171.14，实测值：172.0。
制备实施例114
使哌嗪(4.9g，0.0569mol)溶于1N HCl(70ml)中。于室温下，将 氯甲酸苯酯(1.43ml，0.0114mol)的乙腈(25ml溶液逐滴加入到该溶液 中。将反应物搅拌30分钟。于此段时间后，将反应物用乙酸乙酯萃 取两次。然后，以1N氢氧化钾使溶液呈碱性，并用二氯甲烷萃取三 次。将二氯甲烷部分合并，并经硫酸镁干燥。过滤，并浓缩，得到 产物，为固体，其无需进一步纯化(2.12g，18％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.78(s，1H)，2.91(m，4H)，3.59(m，4H)， 7.11(2H)，7.19(m，1H)，7.36(m，2H)。
MS：计算值：206.24，实测值：207.1。
制备实施例115-117
按照实施例112所述的方法，使用所示的可市售获得的氯甲酸酯 和哌嗪制备下表中所示的产物。
制备实施例118
步骤A
使Boc-哌嗪(3.01g，0.0161mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入 二异丙基乙胺(5.61ml，0.0322mol)。于室温下，将苯甲酰氯(1.87ml， 0.0161mol)逐滴加入到该溶液中。将反应物搅拌数小时。于此段时间 后，浓缩反应物，并使产物经柱层析纯化(10％MeOH/DCM)。分离为 固体的Boc-保护的产物(5.21g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，3.45(m，8H)，7.41(m，5H)。
MS：计算值：290.16，实测值：290.8。
步骤B
使得自上述步骤A的产物溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中， 并搅拌过夜。于此段时间后，将反应物以1N氢氧化钾(200ml)稀释， 并分离有机层。然后，将水相用二氯甲烷萃取六次。合并有机部分， 并经硫酸镁干燥。过滤，并浓缩，得到产物(2.93g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.92(s，1H)，2.87(m，4H)，3.52(m，4H)， 7.39(s，5H)。
MS：计算值：190.11，实测值：191.1。
制备实施例119
步骤A
使Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，加入二 异丙基乙胺(3.1ml，0.0177mol)。于室温下，将N，N′-二甲基氨磺酰 氯(1.73ml，0.0161mol)逐滴加入到该溶液中。将反应物搅拌数小时。 于此段时间后，以水(100ml)稀释反应物。分离各层，并将水层用二 氯甲烷萃取六次。合并有机部分，并经硫酸镁干燥。过滤，并浓缩， 得到产物，为固体，无需进一步纯化(4.53g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，2.84(s，6H)，3.21(m，4H)， 3.48(m，4H)。
MS：计算值：293.14，实测值：194.1(M-Boc)+。
步骤B
使得自上述步骤A的产物溶于30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液中， 并搅拌过夜。于此段时间后，以水稀释反应物，用1N氢氧化钾使水 层稍呈碱性。将水层用二氯甲烷萃取总共七次。合并有机部分，经 硫酸钠干燥。过滤，并浓缩，得到产物(2.96g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.03(s，1H)，2.83(s，6H)，2.92(m，4H)，3. 23
(m，4H)。
MS：计算值：193.09，实测值：194.1。
制备实施例120
步骤A
按制备实施例105步骤1中所述的基本相同的方式，使用3-硝基 苯甲酸代替3-硝基水杨酸，制备甲酯产物。
步骤B
于室温下，使得自上述步骤A的甲酯(1.79g，6.1mmol)溶于二氧 六环/水(20ml/15ml)中。将氢氧化锂(0.258g，6.2mmol)加入到该溶 液中。数小时后，加入更多氢氧化锂(0.128g，3.0mmol)，并将反应 物再搅拌一小时。于此段时间后，使反应物浓缩，然后，溶于水中。 将溶液用乙醚萃取两次。接着，使水相酸化，并用乙酸乙酯萃取三 次。然后，使有机部分经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。产物经柱层 析分离(95％EtOAc/己烷，0.05％HOAc)，得到产物(1.66g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.49(m，2H)，1.68(m，1H)，1.82(m，2H)，2.4 4(m，1H)，3.32(m，1H)，3.58(m，1H)，5.57(m，1H)，7.65(m，1H)，7.80 (m，1H)，8.32(m，2H)，10.04(bs，1H，ppm)。
步骤C
使硝基化合物溶于过量甲醇(20ml)中，通过氩气覆盖。加入5％ 披钯碳(催化剂)，并将氢气囊连接至烧瓶。将系统的气氛于真空下涤 气，并以氢气替换。将此步骤重复总共三次。然后，将反应物于氢 气下搅拌过夜。于此段时间后，除去气囊，并使溶液通过硅藻土过 滤，接着，用甲醇冲洗数次。浓缩滤液，于真空管中干燥，得到所 需的苯胺产物(1.33g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.40(m，2H)，1.50(m，1H)，1.68(m，2H)， 2.33(m，1H)，3.18(m，1H)，3.62(m，1H)，5.39(m，1H)，6.12(bs，2H)， 6.75(m，2H)，7.12(m，1H)ppm。
质谱计算值：248，实测值：249.1(M+1)+
制备实施例121-123
按照制备实施例120中所述的方法，但使用所示的可市售获得的 胺与苯甲酸，获得下表中的中间产物。
制备实施例124
步骤A
将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、1，3-二环己基碳化二亚胺 (DCC)(563mg)及乙酸乙酯(10ml)混合，并搅拌10分钟。加入(R)-(-)-2- 吡咯烷甲醇(0.27ml)，并将所形成的悬浮液于室温下搅拌过夜。将固 体滤出，滤液或者被浓缩并直接纯化，或者用1NNaOH洗涤。使水相 酸化，并用EtOAc萃取。使所形成的有机相经无水MgSO4干燥，过滤， 并在真空中浓缩。使残留物通过制备板层析纯化(硅胶，5％MeOH/用 AcOH饱和的CH2Cl2)，获得所需的化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
步骤B
于氢气气氛下，将得自上述步骤A的产物与10％Pd/C一起搅拌过 夜。通过硅藻土过滤反应混合物，使滤液于真空中浓缩，所形成的 残留物经柱层析纯化(硅胶，4％MeOH/用NH4OH饱和的CH2Cl2)， 得到产物(129mg，43％，MH+＝237)。
制备实施例125-145
按照制备实施例124所述的方法，但使用所示的可市售获得的胺 或得自制备实施例的胺，及3-硝基水杨酸，获得下表中的产物。
制备实施例146
步骤A
于0℃下，用20分钟向甲苯磺酰基氮丙啶(J.Am.Chem.Soc. 1998，120，6844-6845，其通过引用结合到本文中)(0.5g，2.1mmol) 与Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)的THF(5ml)溶液中逐滴加入用THF (8ml)稀释的PhMgBr(3.5ml，3.0M，在THF中)。使所形成的溶液逐 渐温热至室温，并搅拌12小时。加入饱和NH4Cl水溶液(5ml)，并以 Et2O(3×15ml)萃取混合物。将有机层合并，以盐水(1×10ml)洗涤， 干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。使粗制残留物经制备型TLC纯化，以 己烷/EtOAc(4∶1)溶离，获得0.57g(86％产率)固体。将纯化的甲苯 磺酰基胺直接用于下一步骤中。
步骤B
于-78℃下，向甲苯磺酰基胺(0.55g，1.75mmol)的NH3(20ml) 溶液中加入钠(0.40g，17.4mmol)。将所形成的溶液于-78℃下搅拌2 小时，此时，将混合物用固体NH4Cl处理，并使其温热至室温。一旦 NH3沸腾，立即使混合物分配于水(10ml)与CH2Cl2(10ml)之间。分 离各层，并将水层以CH2Cl2(2×10ml)萃取。将有机层合并，干燥 (NaSO4)，在减压下浓缩至体积～20ml。加入二氧六环中的4N HCl(5 ml)，并将混合物搅拌5分钟。于减压下浓缩混合物，并使所形成的粗 制残留物从EtOH/Et2O中再结晶，获得0.30g(87％产率)固体。
制备实施例147-156.10
按照制备实施例146中所述方法，但使用下表中所示的必要的甲 苯磺酰基氮丙啶(aziridines)与Grignard试剂，获得下列外消旋胺盐酸 盐产物。
制备实施例156.11
步骤A
向得自制备实施例148的胺(118mg)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入 三乙胺(120微升)、R-扁桃酸(164mg)、DCC(213mg)及DMAP(8.8 mg)，并将其搅拌40小时。将混合物用CH2Cl2稀释，并以饱和氯化铵 洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。使粗制物质通过制 备板层析纯化(己烷/EtOAc 4∶1)，获得两种异构物(A，86mg，45％)(B， 90mg，48％)。
步骤B
于二氧六环(5ml)中的得自上文的异构物B(90mg)内，加入 6M H2SO4(5ml)。将反应物加热至80℃过周末。加入2M NaOH，以使 反应物碱化，并用乙醚萃取。将乙醚层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩。将残留物于二氧六环中的4N HCl中搅拌30 分钟，在真空中浓缩，及于EtOH/乙醚中再结晶，获得55mg产物 (98％)。
步骤C
使异构物A(86mg)按照上述步骤B中提出的方法反应，得到胺 盐。
制备实施例156.12
按照制备实施例2步骤B，使上面的硝基化合物还原。
制备实施例156.13
于0℃下，向1，2-苯二胺(1.5g)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入TEA (2.91ml)，接着逐滴加入MeSO2Cl(1.07ml)。使混合物温热至室温， 并搅拌过夜。加入1M HCl，并分离各层。将水层用固体NaOH调整至 pH＝11，以CH2Cl2萃取。然后，用3N HCl使碱化的水层中和，并以CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1.8g产物(71％)。
制备实施例156.14
上面的化合物采用制备实施例156.13中所述方法制备，但使用 PhSO2Cl。
制备实施例156.15
按照如酮制备实施例2步骤B中的类似方法，使硝基化合物还原。
制备实施例156.16
步骤A
按照制备实施例2步骤A中所述方法，使上述已知酸(410 mg)(J.Med.Chem.1996，34，4654，其通过引用结合到本文中)反应， 得到380mg油(80％)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B中所述方法，使得自上面的酰胺(200mg) 反应，得到170mg油(100％)。
制备实施例156.17
步骤A
于室温下，向酮(500mg)的EtOH/水(3∶1，4ml)溶液中加入羟胺 盐酸盐(214mg)，接着加入NaOH，获得非均相混合物。反应并未完 成，所以加入另一当量的羟胺盐酸盐，并回流过夜。使反应物冷却 至0℃，并以3N HCl处理，且以CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到500mg产物(92％)。
步骤B
于0℃下，向肟(300mg)的THF(5ml)溶液中分次加入LiAlH4(266 mg)。将非均相溶液于室温下搅拌14小时，然后，回流8小时。使溶 液冷却至0℃，并将水、2M NaOH、水和乙醚加入到反应物中。经过 硅藻土垫片过滤混合物。将滤液以3N HCl处理。使水层冷却至0℃， 用NaOH颗粒碱化，用乙醚提取。乙醚层经MgSO4干燥，过滤，并在 真空中浓缩，获得产物(143mg，69％)。
制备实施例156.18
步骤A
将在CH2Cl2(120ml)中且已于冰水浴中冷却的甲氧基乙酸(14ml) 用DMF(0.9ml)和草酰氯(21ml)处理。于室温下搅拌过夜后，使混合 物于真空中浓缩，并再溶于CH2Cl2(120ml)中。加入N-甲基-N-甲氧 基胺(20g)，并将混合物于室温下搅拌过夜。过滤，并于真空中浓缩， 获得所需的酰胺(21g，89％)。
步骤B
于-78℃下，向上面的酰胺(260mg)的THF(5ml)溶液中加入2-噻 吩基锂溶液(1M，在THF中，215ml)。将溶液于-78℃下搅拌2小时， 并温热至-20℃经另外2小时。用饱和氯化铵猝灭反应，并用CH2Cl2萃 取，用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到250mg 产物(82％)。
步骤C
通过制备实施例156.17步骤A与B中所述方法，使得自上面的酮 (250mg)反应，得到176mg胺(79％)。
制备实施例156.19
步骤A
于-10℃下，向3-氯代噻吩(1.16ml)在乙醚(20ml)中的溶液中加 入n-BuLi(2.5M，在己烷中，5ml)。将溶液于-10℃下搅拌20分钟后， 逐滴加入乙醚(20ml)中的丙醛(0.82ml)，并使其慢慢温热至室温。用 饱和氯化铵猝灭反应，并以CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1.37g产物(62％)。
步骤B
通过制备实施例75.75步骤B及C中所述方法，使得自上述步骤A 的醇反应，得到胺。
制备实施例156.20
步骤A
于0℃下，用20分钟向镁金属(360mg)的THF(15ml)溶液中逐滴 加入THF(10ml)中的2-溴代噻吩(1.45ml)。使溶液温热至室温经3小 时，再冷却至0℃，此时，经由注射器逐滴加入环丙基乙腈(1g)在乙 醚(30ml)中的溶液，并使其温热至室温，并搅拌过夜。加入3M HCl， 并用CH2Cl2洗涤。使水层用NaOH颗粒碱化，并用乙醚萃取，经Na2SO□4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到625mg产物(68％)。
步骤B
通过制备实施例156.17步骤A中所述方法，使酮反应，得到肟。
步骤C
通过制备实施例156.17步骤B中所述方法，使得自上文的肟反 应，得到胺。
制备实施例156.21
步骤A
于0℃下，向CH3ONHCH3.HCl(780mg)与酰氯(1g)在CH2Cl2中的 溶液中加入无水吡啶(1.35ml)，获得非均相混合物。使溶液温热至室 温，并搅拌过夜。将1M HCl加入到反应物中，并将有机层分离，用 盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到1g产物(85％)。
步骤B
于-78℃下，向EtI(614微升)的乙醚(5ml)溶液中逐滴加入t-BuLi(1.7M，在戊烷中，9ml)。使混合物温热至室温1小时，冷却至-78℃， 向其中加入THF(4ml)中的得自步骤A的酰胺(1g)，并使其温热至0℃ 经2小时。将1M HCl加入到反应物中，并以CH2Cl2萃取，用盐水洗涤， 经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到500mg产物(63％)。
步骤C
于0℃下，向酮(800mg)在THF/水(10∶1，20ml)中的溶液中分次 加入硼氢化钠(363mg)。将溶液于0℃下搅拌2小时。于真空中浓缩混 合物，使残留物溶于CH2Cl2中，用1N NaOH与盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到560mg产物(69％)。
步骤D
通过制备实施例75.75步骤B与C中所述方法，使得自上文的醇反 应，得到胺(176mg，59％)。
制备实施例156.22
步骤A
于0℃下，将Et2O(50ml)中的环丙基乙腈(12mmol)用PhMgBr(14 mmol)处理，并将混合物在0℃下搅拌2小时，然后，于室温下搅拌过 夜。加入盐酸(3M)，再搅拌12小时后，将混合物以CH2Cl2萃取，用 盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到所需的酮(1.34 g，70％)。
步骤B
按照制备实施例156.20步骤B与C中所述方法制备胺。
制备实施例156.23
采用在WO 98/11064中(其通过引用结合到本文中)所述方法制备 上述的胺。
制备实施例157
步骤A
采用已知羧酸(J.Med.Chem.1996，39，4654-4666，其通过引用 结合到本文中)，并使其经历制备实施例112中所概述的条件，制备产 物。
步骤B
可按照用于制备实施例2步骤A中的类似方法，但用二甲胺与得 自上述步骤A的化合物，制备产物。
步骤C
可按照用于制备实施例2步骤B中的类似方法，但用得自上述步 骤B的化合物，制备产物。
制备实施例158
可按照用于制备实施例157步骤A-C中的类似方法，但在上述步 骤A中使用三氟甲磺酰氯，制备产物。
制备实施例200
于室温下，将已知的(J.Org.Chem，V 48，No：6，1983，P 763-767) 异噻唑二氧化物中间体(50mg，0.19mmol)和得自制备实施例3的酚性 胺(31mg，0.19mmol)在丙酮和二氯甲烷(2ml，1∶1)的混合物中的溶液搅 拌数小时。减压除去溶剂；用丙酮处理残留物，分离沉淀的产物3 (20mg，27％)。
制备实施例201
于室温下，将已知的(J.Org.Chem，V 48，No：6，1983，P 763-767) 异噻唑二氧化物中间体(53mg，0.2mmol)和可市售获得的胺(28μL， 0.2mmol)在丙酮(2ml，1∶1)中的溶液搅拌过夜。真空浓缩，得到可直 接使用的所需中间体。
制备实施例300-365
如果按照类似于制备实施例200中提出的方法，但用来自下表中 指定的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，可获得异噻唑二 氧化物。
制备实施例500.1
步骤A
可按照Tetrahedron Lett.，2000，41(11)，1677-1680中的类似方法 (其通过引用结合到本文中)，使用得自制备实施例13.3步骤A的硝基- 酰胺，制备脒结构。
步骤B
利用得自步骤A的产物与制备实施例2步骤B中所述方法，可获 得所需的胺-脒。
备选的制备实施例500.2
步骤A
根据本领域已知的方法，通过用POCl3和MeNH2先后处理得自 制备实施例13.3步骤B的硝基-酰胺，获得所需的化合物。
步骤B
根据制备实施例13.3步骤E中所述方法，处理得自步骤A的产物， 可获得所需的化合物。
步骤C
用得自步骤B的产物与制备实施例2步骤B中所述方法，可获得 所需的化合物。
制备实施例500.3
步骤A
通过按照如Zh.Obshch.Khin.，27，1957，754，757中所述的类似方 法(其通过引用结合到本文中)，但替代地使用2，4-二氯酚与二甲基次 膦酰氯，获得所需的化合物。
步骤B
通过按照如J.Organomet.Chem.；317，1986，11-22中所述的类 似方法(其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
步骤C
通过按照如J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述的类似方 法(其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
步骤D
通过按照如J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述的类似方法 (其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
备选的制备实施例500.4
步骤A
通过按照如Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12， 1991，119-129中所述的类似方法(其通过引用结合到本文中)，但替代 地使用4-氯酚，获得所需的化合物。
步骤B
通过采用如Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN； 61，12，1991，119-129中的类似方法(其通过引用结合到本文中)，但 替代地使用MeMgBr，制备所需的化合物。
步骤C
通过按照如J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221中所述的类似方 法(其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
步骤D
通过按照如J.Med.Chem.，27，1984，654-659中所述的类似方法 (其通过引用结合到本文中)，获得所需的化合物。
制备实施例500.5
通过按照如J.Org.Chem.1998，63，2824-2828中所提出的类似方 法(其通过引用结合到本文中)，但使用CH3CCMgBr，可获得所需的 化合物。
制备实施例500.6
步骤A
通过按照制备实施例13.1步骤B中所述方法，使用3-甲氧基噻吩， 可获得所需的产物。
步骤B
通过用得自步骤A的产物，并按照制备实施例13.19步骤E中所述 方法，可获得所需的化合物。
步骤C
用得自步骤B的产物，并按照制备实施例13.29步骤D中所述方 法，可获得所需的化合物。
步骤D
通过用得自步骤C的产物，并按照制备实施例13.3步骤B中所述 方法，可获得所需的化合物。
步骤E
根据标准文献方法，通过于-78℃下，用n-BuLi在THF中处理得 自步骤D的产物，并用CO2使所形成的阴离子猝灭，于含水酸后处理 后，可获得所需的化合物。
步骤F
用得自步骤E的产物与制备实施例13.19步骤C中所述方法，可获 得所需的化合物。
步骤G
通过用得自步骤F的产物，并按照制备实施例13.19步骤E中所述 方法，可获得所需的化合物。
步骤H
用得自步骤G的产物，并按照制备实施例2步骤B中所述方法， 可获得所需的化合物。
制备实施例500.7
步骤A
如果用类似制备实施例13.3步骤B中所使用的方法，但用得自 Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9)，1996，1043(其通过引用结合到本文中) 的羟基酸，可获得所需的甲氧基化合物。
步骤B
如果用类似制备实施例13.19步骤B中所使用的方法，但用得自 上述步骤A的产物，可获得所需的化合物。
步骤C
如果用类似Synth.Commun.1980，10，第107页中所使用的方法(其 通过引用结合到本文中)，但用得自上述步骤B的产物与叔-丁醇，可 获得所需的化合物。
步骤D
如果用类似Synthesis，1986，1031中所使用的方法(其通过引用结 合到本文中)，但用得自上述步骤C的产物，可获得所需的磺酰胺化 合物。
步骤E
如果用类似制备实施例13.19步骤E中所使用的方法，但用得自 上述步骤D的产物，可获得所需的化合物。
制备实施例500.8
步骤A
如果用BuLi(2.2当量)在THF中处理得自实施例1125的步骤C的产 物，接着，用N，N-二甲基氨磺酰氯(1.1当量)猝灭反应混合物，可获得 产物。
步骤B
使用上述步骤A的产物，并按照制备实施例500.7的步骤E，可获 得标题化合物。
制备实施例500.9
步骤A
于-78℃下，向3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175ml)溶液中逐滴 加入氯代磺酸(8.5ml)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，并于室温下 搅拌1.5小时。然后，将混合物小心倾倒至碎冰中，并用二氯甲烷萃 取。将提取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，经过1英寸硅胶垫过滤。 使滤液于真空中浓缩，得到所需的化合物(4.2g)。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140ml)中，并加 入三乙胺(8.8ml)，接着加入THF中的二乙胺(2M，21ml)。将所形成 的混合物于室温下搅拌过夜。将混合物以盐水与饱和碳酸氢盐(水溶 液)洗涤，并用盐水再次洗涤，经硫酸钠干燥，经过1英寸硅胶垫过滤。 于真空中浓缩滤液，得到所需的化合物(4.4g)。
步骤C
使得自上述步骤B的产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125ml)中，并在-78 ℃浴中冷却。加入三溴化硼溶液(1.0M，在二氯甲烷中，24.3ml)。将 混合物搅拌4小时，同时使温度从-78℃慢慢增加至10℃。加入H2O， 分离两液层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层与提取物用盐 水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到3.96g所需的 羟基化合物。
步骤D
使得自上述步骤C的产物(3.96g)溶于125ml二氯甲烷中，并加入 碳酸钾(6.6g)，接着加入溴(2ml)。将混合物于室温下搅拌5小时，以 100ml H2O使反应猝灭。将含水混合物用0.5N氯化氢水溶液调节至 pH～5，用二氯甲烷萃取。将提取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，经 过硅藻土垫过滤。使滤液于真空中浓缩，获得4.2g所需的溴化合物。
步骤E
使得自步骤D的产物(4.2g)溶于100ml丙酮中，并加入碳酸钾(10 g)，接着加入碘甲烷(9ml)。将混合物加热至回流，并持续3.5小时。 冷却至室温后，经过硅藻土垫过滤混合物。使滤液于真空中浓缩成 深褐色残留物，使其经快速柱层析纯化，用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v) 溶离，得到2.7g所需的产物。
步骤F
按照类似制备实施例13.19步骤D的方法，使得自步骤E的产物(2.7 g)转化成所需的亚胺化合物(3g)。
步骤G
使得自步骤F的亚胺产物(3g)溶于80ml二氯甲烷中，并在-78℃ 浴中冷却。逐滴加入三溴化硼溶液(1.0M，在二氯甲烷中，9.2ml)。 将混合物从-78℃至5℃搅拌4.25小时。加入H2O(50ml)，并分离各层。 用二氯甲烷萃取水层。将有机层与提取物合并，用盐水洗涤，及浓 缩成油状残留物。使残留物溶于80ml甲醇中，于室温下，与乙酸钠(1.5 g)及羟基胺盐酸盐(0.95g)一起搅拌2小时。将混合物倒入氢氧化钠 (1.0M水溶液，50ml)与乙醚(100ml)的含水混合物中。分离两液层。 将水层用乙醚洗涤三次。将合并的乙醚洗液以H2O再萃取一次。将 水层合并，用二氯甲烷洗涤一次，使用3.0M与0.5M氯化氢水溶液调 节至pH～6，及用二氯甲烷萃取。将有机提取物合并，用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到1.2g所需的胺化合物。
制备实施例600
步骤A
按照制备实施例13.19步骤D中所述方法，从已知溴代酯(1.0g)制 备亚胺，得到1.1g(79％)，为黄色固体。
步骤B
按照制备实施例13.19步骤E中所述方法，使步骤A的产物(0.6g) 反应，得到胺产物0.19g(64％)。
步骤C
按照制备实施例13.19步骤B中所述方法，使步骤B的产物(1.0g) 反应，得到酸，为黄色固体0.9g(94％)。
步骤D
按照制备实施例13.19步骤E中所述方法，使步骤C的产物(0.35g) 反应，得到氨基酸，为黄色固体0.167g(93％)。
制备实施例601
步骤A
于-78℃下，向2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi(8.38 ml)，并在室温下搅拌半小时。使反应混合物再次冷却至-78℃，并以 环丙基酰胺1使反应猝灭，且于-78℃下搅拌两小时，及慢慢温热至室 温。将反应混合物于室温下搅拌三小时，并通过加入饱和氯化铵溶 液使反应猝灭。将混合物取至分液漏斗中，以水、盐水洗涤，经无 水硫酸钠干燥。过滤，并除去溶剂，获得粗制酮，使用柱层析使其 纯化，获得酮3.0g(87％)，为淡黄色油。
步骤B
于0℃下，向得自上述步骤A的酮(1.0g)的THF(5.0ml)溶液中逐 滴加入R-甲基氧氮硼杂茂啶(oxazoborolidine)(1.2ml，1M，在甲苯中)， 接着加入与二甲硫复合的硼烷溶液(1.85ml，2M，在THF中)。将反 应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后，于室温下搅拌一小时。使反应 混合物冷却至0℃，并小心加入MeOH。将混合物搅拌20分钟，并于 减压下浓缩。将残留物用乙醚萃取，用水、1M HCl(10ml)、饱和碳 酸氢钠(10.0ml)、水及盐水洗涤。使有机层经无水硫酸钠干燥，过滤， 及除去溶剂，获得粗制醇，使其经硅胶层析纯化，获得纯的醇0.91g (91％)，为黄色油。
制备实施例601.A
步骤A
如果按照制备实施例601中所述方法，但使用环戊基酰胺代替环 丙基酰胺(根据标准方法制备)，可获得所需的醇。
步骤B
如果按照制备实施例13.25中所述方法，但替代地使用得自上述 步骤A的醇，可获得标题胺。
制备实施例601.B
步骤A
如果按照制备实施例601.A中所述方法，但使用4-异丙基呋喃代 替5-甲基呋喃，可获得所需的醇。
步骤B
如果按照制备实施例13.25中所述方法，但替代地使用得自上述 步骤A的醇，可获得标题胺。
制备实施例602
步骤A
将2-甲基呋喃(1.0g)和酐(2.6g)的等摩尔混合物与SnCl4(0.05ml) 混合，并于100℃下加热3小时。使反应混合物冷却后，加入水(10ml)， 接着加入饱和碳酸钠溶液，直到其变成碱性为止。将反应混合物用 乙醚萃取数次，并以水、盐水洗涤合并的乙醚层，及经无水硫酸钠 干燥。过滤，并除去溶剂，获得粗制酮，使用硅胶层析使其纯化， 获得酮0.9g(43％)，为黄色油。
步骤B
按照制备实施例601中所提出的类似方法获得标题醇。
制备实施例603
向5-甲基吠喃-2-醛(1.0g)与3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF(30 ml)溶液中加入铟粉末(1.66g)和碘化锂(50.0mg)。将反应混合物搅拌 过夜，以水稀释，用乙醚提取。将乙醚层用水、盐水洗涤，经硅胶 层析纯化，获得纯的醇2.8g(92％)。
制备实施例603A-603F
如果按照制备实施例64的方法，使用下表中的醛、氨基醇及有 机锂，可获得下表中的光学纯的胺产物。
制备实施例604-611
按照制备实施例13.25或601中所提出的类似方法，制备下列醇。
制备实施例620-631
按照类似制备实施例13.25中所述方法，自相应的醇制备下列胺。
制备实施例1001
步骤A
将草酰氯(3ml，34.27mmol)逐滴加入到2-甲氧基-6-(三氟甲基) 苯甲酸(1.5g，6.81mmol)(根据已知方法制备，参阅：EP0897904B1)、 N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)及二氯甲烷(40ml)的混合物中，并于室温 下搅拌。将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂与过量的草酰氯，并于 真空下干燥，获得2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯，为固体，其无需 纯化而使用。
步骤B
将得自上述步骤A的2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯(约6.81 mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液逐滴加入到4-(二甲氨基)吡啶(42 mg，0.34mmol)、三乙胺(2.8ml，20.09mmol)和2M二甲胺溶液在四 氢呋喃(7ml，14mmol)与二氯甲烷(30ml)中的混合物中，于室温下 搅拌。将反应混合物搅拌过夜。加入二氯甲烷与水的混合物。分离 有机相，以1N HCl溶液、水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，及浓缩。使 残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷，3∶1v/v)，得到产物，为白色 固体(1.24g，74％，经两个步骤)。
步骤C
使得自上述步骤B的酰胺(1.8g，7.28mmol)、四氯化碳(25ml)及 铁粉(305mg，5.46mmol)的混合物，冷却至0℃。逐滴加入溴(0.94ml， 18.34mmol)，并搅拌。加入后，将混合物于室温下搅拌1小时，并于 50℃下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，及慢慢 倾倒至冷的10％NaHSO3溶液中。于室温下搅拌0.5小时后，分离有机 层，并浓缩，得到产物，为白色固体(2.26g，95％)。
步骤D
于0℃下，将浓硫酸(10ml)逐滴加入到装有得自上述步骤C的溴 化物(600mg，1.84mmol)的烧瓶中，并搅拌。然后，逐滴加入硝酸(0.2 ml，4.76mmol)与浓硫酸(0.3ml)的混合物。加入后，将混合物在室温 下搅拌3小时。将混合物加入到冰水中，用15％NaOH溶液中和至pH7， 用二氯甲烷萃取。使有机层浓缩，得到产物，为白色固体(621mg， 91％)。熔点92℃，m/e 371(MH+)。
步骤E
使得自上述步骤D的化合物(1.2g，3.23mmol)的二氯甲烷(50ml) 溶液冷却至-75℃。逐滴加入二氯甲烷中的1M BBr3溶液(7.5ml，7.5 mmol)，并搅拌。将混合物于-75℃下搅拌2小时。将混合物加入到冰 水中。于室温下搅拌0.5小时后，用二氯甲烷萃取混合物。浓缩有机 物，并使残留物经柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇，9∶1v/v)，得到产物， 为黄色固体(1.05g，91％)。m/e 357(MH+)。
步骤F
使得自上述步骤E的化合物(1.08g，3.02mmol)、甲醇(30ml)及 10％Pd-C(250mg)的混合物，于50psi及室温下，经氢化作用6小时。 经过一层硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，得到标题化合物，为淡黄 色固体(930mg，96％)。熔点132℃，m/e249。
制备实施例1002
步骤A
向3-溴代噻吩(3.8ml)的冷却(-70℃)的醚化(45ml，无水)溶液中 逐滴加入BuLi(30ml，1.6M，在己烷中)，并将混合物于-70℃下搅拌 20分钟。逐滴加入乙醚(6ml)中的苯乙酮(4.6ml)，并于-70℃下搅拌。 3小时后，使混合物温热至室温，并加入饱和NH4Cl(水溶液)，用乙 醚提取混合物。使有机相干燥(Na2SO4)，并于真空中浓缩，得到标题 化合物，其无需进一步纯化而使用于步骤B中。
步骤B
于70℃及减压下，将得自上述步骤A的粗产物与草酸(0.375g)一 起搅拌3小时，然后，冷却至室温，并用乙醚萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)，并于真空中浓缩，得到产物，为淡黄色液体(5.7g，78％， 步骤A-B)。
步骤C
向用二氯甲烷稀释(30ml)并含有三乙基硅烷(6ml)的得自上述步 骤B的产物(4.2g)中加入二氯甲烷(7.5ml)中的TFA(3ml)。于室温下搅 拌10分钟后，使混合物在真空中浓缩，得到产物，为无色液体(4.61g， 80％)。
步骤D
向得自上述步骤C的噻吩产物(1.5g)的醚化(3.5ml，无水)溶液 中，加入BuLi(3.2ml，2.5M)，并将混合物在回流下加热15分钟，冷 却至室温，及逐滴加入乙醚(3.5ml)中的DMF(0.8ml)。搅拌30分钟后， 加入饱和NH4Cl(水溶液)，并用乙醚萃取混合物。使有机相干燥 (Na2SO4)，并于真空中浓缩，得到标题化合物(1.71g，98％)。
制备实施例1002B
步骤A
按照制备实施例1002步骤A中所述的方法，但使用丙酮代替苯乙 酮，获得2-噻吩-3-基-2-丙醇。
步骤B、C、D
按照制备实施例1002步骤B至D中所述的方法，使得自上述步骤 A的产物转化成标题4-异丙基-2-噻吩-醛。
制备实施例1003
步骤A
将醛(0.50g)与乙二醇(1ml)、苯(40ml)及pTSA单水合物(30mg) 合并，并于回流下搅拌20小时。冷却至室温，加入EtOAc与饱和NaHCO3(水溶液)，分离有机相，于真空中浓缩，经硅胶层析纯化(EtOAc-己 烷，1∶4)，得到无色液体(60mg)。
步骤B
于45℃下，将得自上述步骤A的产物(0.607g)与1N NaOH(水溶 液)一起搅拌过夜，然后，冷却至室温，以3N HCl酸化，用EtOAc萃 取。用盐水洗涤，并于真空中浓缩，获得固体(5.0g)。
步骤C
按照如同用于制备实施例1中的类似方法，但用得自上述步骤B 的产物与THF(2M)中的二甲胺，获得产物(1.21g粗品)。
步骤D
使得自上述步骤C的产物溶于THF中，并与0.3N HCl(水溶液)一 起搅拌，及在室温下搅拌4小时。于真空中浓缩，获得淡黄色油(1.1g， 67％)。
制备实施例1004
步骤A
向甲氧基苯并呋喃-2-羧酸(1g)的冷却(-78℃)溶液中加入DIBAL (30ml，1M，在THF中)。于搅拌20分钟后，使混合物温热至室温， 并搅拌4小时，然后，倒入饱和NH4Cl(水溶液)(35ml)中。于室温下 搅拌20分钟后，加入6M HCl(水溶液)，并用EtOAc萃取混合物，使 有机相干燥，然后，在真空中浓缩。经硅胶层析纯化(EtOAc-己烷， 3∶7)，获得醇，为固体(0.4g，97％)。
步骤B
将得自上述步骤A的产物(0.9g)、EtOAc(50ml)及MnO2(5.2g)的 混合物，于室温下搅拌22小时，然后过滤，并于真空中浓缩。使固 体再溶于EtOAc(50ml)中，加入MnO2(5.2g)，及将混合物再搅拌4小 时。过滤，浓缩，及硅胶纯化(EtOAc-己烷，1∶3)，获得标题化合物， 为固体(0.60g，67％)。
制备实施例1004A
步骤A
向叔-丁醇钾(2.5g)在HMPA(20ml)中的搅拌溶液中逐滴加入2-硝 基丙烷(2ml)。5分钟后，将5-硝基-2-呋喃甲酸甲酯(3.2g)的HMPA(8 ml)溶液加入到混合物中，并搅拌16小时。加入水，并用EtOAc萃取 含水混合物。将EtOAc层以水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真 空中浓缩。使粗制物质经快速柱层析纯化(己烷/EtOAc，6∶1)，得到3.6 g产物(90％)。
步骤B
向得自步骤A的产物(3.6g)的甲苯(16ml)溶液中加入氢化三丁基 锡(5.4ml)，接着加入AIBN(555mg)。将混合物加热至85℃3.5小时。 冷却后，将混合物经快速柱层析分离(己烷/EtOAc，7∶1)，获得2.06g 产物(73％)。
步骤C
于0℃下，向得自步骤B的产物(2.05g)的THF(60ml)溶液中加入 LAH溶液(1M，在乙醚中，12.8ml)。将反应物于室温下搅拌30分钟。 加入水与1MNaOH，直到沉淀物形成为止，以EtOAc稀释，搅拌30分 钟，然后经过硅藻土垫过滤。使有机滤液于真空中浓缩，得到1.56g 产物(93％)。
步骤D
向得自步骤C的产物(2.15g)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入CH2Cl2(45ml)中的Dess-Martin氧化剂(7.26g)，并搅拌30分钟。用乙醚(200ml) 稀释混合物。将有机层以1N NaOH、水及盐水洗涤，经MgSO4干燥， 过滤，并在真空中浓缩，得到油与固体。用乙醚萃取此物质，并过 滤。一些固体自滤液中结晶析出，再次过滤，于真空中浓缩滤液， 得到2.19g产物。
制备实施例1004B
步骤A
于室温下，向5-溴-2-呋喃甲酸(15g)在CH2Cl2(275ml)中的悬浮 液中加入草酰氯(6.9ml)，接着加入催化量的N，N′-二甲基甲酰胺((0.3 ml)。将混合物搅拌1小时，此时，加入EtOH(20ml)与TEA(22ml)， 然后将其搅拌过夜。使混合物于真空中浓缩，并以己烷和己烷/CH2Cl2萃取。于真空中浓缩提取物，得到油(17.2g，93％)。
步骤B
将得自步骤A的产物(17.2g)、三氯化铝(19.52g)及二硫化碳(150 ml)在烧瓶中混合。用45分钟逐滴加入正-十八烷基溴(24.4g)的二硫化 碳(50ml)溶液。将反应物搅拌2.5小时，此时，加入300ml碎冰与水。 分离各层，并将有机层以饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤。有机层经 Na2SO4干燥，并于真空中浓缩。使粗制物质经快速柱层析纯化(己烷 /CH2Cl2，3∶1)，得到7.91g产物(37％)。
步骤C
在-10℃下，向THF(140ml)中的得自步骤B的产物(7.9g)中加入 LAH溶液(1M，在THF中，28.5ml)。将溶液于15℃下搅拌2.5小时。 将水与1MNaOH小心加入到混合物中，接着加入EtOAc，并将其搅拌 1.5小时。通过硅胶垫过滤反应物，于真空中浓缩滤液，得到6.48g粗 产物(100％)。
步骤D
使得自步骤C的产物(6.32g)溶于THF(140ml)中，并冷却至-78 ℃。逐滴加入t-BuLi的溶液(2.5M，在己烷中，22ml)，并将其搅拌15 分钟。然后，加入过量的水(70ml)，并将反应物再搅拌一小时。加 入CH2Cl2(300ml)与盐水(50ml)，并分离各层。有机层经Na2SO4干燥， 并于真空中浓缩，得到5.33g粗产物。
步骤E
向得自步骤D的产物(5.33g)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入Dess- Martin periodinane在CH2Cl2中的溶液(15重量％，12.6g)。将混合物搅 拌1.5小时，然后，用乙醚(400ml)稀释，并以1N NaOH、水及盐水洗 涤。有机层经Na2SO4干燥，并经过硫酸镁/硅胶垫过滤。使滤液于真 空中浓缩，并经由快速柱层析纯化(己烷/EtOAc，50∶1，25∶1)，得到3.06 g油(74％)。
制备实施例1005
按照如制备实施例1004中所述的类似方法，但用5-氯基苯并呋 喃-2-羧酸(1.5g)，获得标题化合物(固体，0.31g，24％)。
制备实施例1006
步骤A
于20℃下，将得自制备实施例13.29步骤A的磺酰氯(1.5g)与AlCl3及苯一起搅拌15分钟。用NaOH处理，以Et2O萃取，于真空中浓缩， 经柱层析纯化(硅胶，己烷-EtOAc，5∶2)，获得苯基(1.5g，84％， MH+＝255)。
步骤B
按照如同用于制备实施例13.29步骤C-G中的类似方法，但用得 自上述步骤A的砜，制备标题化合物(0.04g，27％，MH+＝256)。
制备实施例1030
步骤A
于室温下，将制备实施例34.18步骤B的产物(2g，8mmol)与吗 啉(0.9ml，10.29mmol)及K2CO3(2.2g，15.9mmol)在50ml丙酮中一 起搅拌，获得吗啉代丁基呋喃衍生物(1.22g，73％)。
步骤B
按照如制备实施例34.18步骤D中的类似方法，但使用得自上述 步骤A的产物(1.2g)，制备标题醛(0.9g，66％，1∶0.7区域异构性混合 物)。
制备实施例1030-A
可按照如制备实施例1030步骤A-B中的类似方法，但使用N-甲基 哌嗪代替吗啉，制备标题醛。
制备实施例1030-3
可按照如制备实施例1030步骤A-B中的类似方法，但使用N，N-二 甲胺代替吗啉，制备标题醛。
制备实施例1031
使5-溴代苯并呋喃(950mg，4.82mmol)在无水乙醚(12ml)中的 溶液冷却至-78℃。于氩气下，逐滴加入戊烷中的1.7M叔-BuLi溶液(6 ml，10.2mmol)。加入后，将混合物于-78℃下搅拌20分钟，接着加 入DMF(0.8ml)与乙醚(1ml)的混合物。使混合物温热至室温，并搅拌 0.5小时。加入乙酸乙酯。将混合物倾至饱和氯化铵溶液中。分离有 机层，并浓缩。使残留物经柱层析纯化(乙酸乙酯-己烷，1∶5v/v)，得 到标题化合物，为淡黄色固体(490mg，70％)。
制备实施例1040-1054
按照制备实施例64中所述方法，但使用下表中的可市售获得(或 所制备)的醛、氨基醇及有机锂试剂，获得下表中的光学纯的胺产物。
制备实施例1100-1126
按照制备实施例34中所述方法，但使用下表中所示的可市售获 得的醛与Grignard/有机锂试剂，获得胺产物。
制备实施例1200A-1204A
按照制备实施例13.29中所述方法，但使用可市售获得的的胺， 获得下表中所示的羟氨基噻吩产物。
制备实施例1205A
步骤A
于室温下，将可得自制备实施例1204A的二苄基磺酰胺-噻吩-胺 (660mg，1.76mmol)与4ml浓硫酸一起搅拌5小时。加入冰水(50ml)。 用1.0M NaOH水溶液将含水混合物调节至pH～5，用乙酸乙酯(200 ml×4)萃取。用H2O和盐水洗涤有机提取物，经MgSO4干燥，过滤， 在真空中浓缩，得到237mg所需的磺酰氨基胺(69％，MH+＝194.23， [M-NH2]+＝178)。
制备实施例1300
将得自制备实施例13.32的标题化合物(0.35g)，以浓硫酸(3ml) 处理6小时，然后，倾倒于冰上，并用NaOH将pH调节至4。用EtOAc萃取，并使有机相以Na2SO4干燥，获得标题化合物(159mg，64％， MH+＝223)。
制备实施例1301
步骤A
按照制备实施例605中所述方法，但使用可市售获得的的氟代异 丙酯，获得醇产物(1.2g，84％，M-OH＝155)。
步骤B
按照制备实施例625中所述方法，但使用得自上述步骤A的醇， 获得胺产物(350mg，35％，M-NH2＝155)。
制备实施例1302
步骤A
按照如同用于制备实施例13.29步骤B中的类似方法，但用可市 售获得的芳基磺酰氯(0.15g)与二乙胺(2.2当量)，获得二甲基磺酰胺 (0.12g，71％，MH+＝323)。
步骤B
按照如同用于制备实施例13.29步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤A的产物(0.12g)，获得酚(0.112g，98％)。
步骤C
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物(0.112g)，获得标题化合物(0.1g，99％，MH+＝245)。
制备实施例1303
按照如同用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步骤 A中使用哌啶(0.078g)代替二乙胺，获得标题化合物(0.070g，35％， MH+＝257)。
制备实施例1304
按照如同用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步骤 A中使用二甲胺(2M，在THF中)代替二乙胺，获得标题化合物(1.92g， 72％，MH+＝217)。
制备实施例1304A
可按照如同用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步 骤A中使用吗啉代替二乙胺，获得标题化合物。
制备实施例1304B
可按照如同用于制备实施例1302步骤A-C中的类似方法，但在步 骤A中使用N-甲胺代替二乙胺，获得标题化合物。
制备实施例1305
步骤A
按照如同用于制备实施例1302步骤A中的类似方法，但用所示的 苯乙胺(4.99g)，获得产物(5.96g，86％，MH+＝210)。
步骤B
于150℃下，将得自上述步骤A的化合物(5.0g)加入到30g PPA 中，并将所形成的混合物搅拌20分钟，然后，倾倒在冰上，并用二 氯甲烷萃取。使有机相经MgSO4干燥，于真空中浓缩，经硅胶层析 纯化(EtOAc∶MeOH，95∶5)，得到产物(0.5g，9％)。
步骤C
按照如同用于制备实施例13.3步骤D中的类似方法，但用得自上 述步骤B的化合物(0.14g)，获得产物(0.18g，87％，MH+＝256)。
步骤D
按照如同用于制备实施例11步骤B中的类似方法，但用得自上述 步骤C的化合物(0.18g)，获得产物(0.17g)。
步骤E
按照如同用于制备实施例13.3步骤B中的类似方法，但用得自上 述步骤D的化合物(0.17g)，获得产物(0.17g，95％，MH+＝315)。
步骤F
按照如同用于制备实施例13.29步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤E的产物(0.17g)，获得硝基酚(0.165g，99％，MH+＝303)。
步骤G
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤F的产物(0.165g)，获得标题化合物(0.128g，86％， MH+＝193)。
制备实施例1306
步骤A
按照如同用于制备实施例11步骤B中的类似方法，但用内酰胺 (0.179g)，获得标题化合物(0.25g，25％)。
步骤B
按照如同用于制备实施例13.29步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤A的产物(0.055g)，获得酚(0.045g，99％)。
步骤C
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物(0.045g)，获得标题化合物(0.022g，57％， MH+＝179)。
制备实施例1307
按照如同用于制备实施例2中的类似方法，但用3(R)-羟基吡咯烷 HCl(1.36g)，获得标题化合物(2.25g，89％)。
制备实施例1308
按照如同用于制备实施例2中的类似方法，但用吗啉，获得标题 化合物(3.79g)。
制备实施例1309
步骤A
按照如同用于制备实施例13.29步骤B中的类似方法，但用可市 售获得的硝基苯基磺酰氯与二乙胺(2.2当量)，获得二甲基磺酰胺 (90％，MH+＝231)。
步骤B
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物，获得标题化合物(45％，MH+＝201)。
制备实施例1310
步骤A
按照如同用于制备实施例13.29步骤B中的类似方法，但用所示 的可市售获得的硝基苯甲酰氯与可市售获得的胺，获得苯甲酰胺 (13％，MH+＝253)。
步骤B
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物，获得标题化合物(94％，MH+＝223)。
制备实施例1310A
步骤A
可按照如同用于制备实施例13.29步骤B中的类似方法，但用可 市售获得的硝基苯甲酰氯与二甲胺，获得苯甲酰胺。
制备实施例1311
步骤A
在室温下，向甲氧基噻吩磺酰氯(1.5g)的苯(20ml)溶液中加入 AlCl3(2.0g)。15分钟后，将混合物加入到0.1N HCl(水溶液)中，并 搅拌，然后，以Et2O萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥， 于真空中浓缩，经硅胶层析纯化(己烷∶EtOAc，5∶2)，获得标题化合 物(1.5g，84％)。
步骤B
按照如同用于制备实施例13.29步骤C-G中的类似方法，但用得 自上述步骤A的产物，获得标题化合物(3％，MH+＝380)。
制备实施例1312
步骤A
按照如同用于制备实施例1311步骤A中的类似方法，但用可市售 获得的磺酰氯，获得二苯基砜(880mg，80％)。
步骤B
按照如同用于制备实施例11步骤B中的类似方法，但用得自上述 步骤A的产物，获得标题化合物(0.90g，97％)。
步骤C
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物(0.16g)，获得标题化合物(0.106g，95％)。
制备实施例1313
步骤A
按照如同用于制备实施例1311步骤A中的类似方法，但用可市售 获得的苯酚(2g)，获得硝基酸(～13mmol)。
步骤B
将草酰氯(3.5ml)与两滴DMF加入到已溶于二氯甲烷(100ml)中 的得自上述步骤A的产物(～13mmol)中。于室温下搅拌过夜后，使混 合物于真空中浓缩，用二氯甲烷(50ml)稀释，冷却至0℃。加入THF 中的二甲胺(20ml，2N)和TEA(8ml)。搅拌3小时后，使混合物于真 空中浓缩，加入NaOH水溶液(1M)，用二氯甲烷萃取混合物。用6N HCl(水溶液)将水层的pH值调节至pH＝2，用二氯甲烷萃取。将合并的 有机提取物用盐水洗涤，干燥，于真空中浓缩，产物经硅胶层析纯 化(700ml二氯甲烷/20ml MeOH/1ml AcOH)，得到标题化合物(800 mg，27％，经两个步骤)。
步骤C
按照如同用于制备实施例10.55步骤C中的类似方法，但用得自 上述步骤B的产物(780mg)，获得标题化合物(0.46g，68％)。
制备实施例1313A
通过按照如同用于制备实施例1001步骤C、D、E及F中的类似方 法，使用已知2-乙基-6-甲氧基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(WO9105781，2.1 g)，获得胺(53％，1.1g，MH+＝209.1)。
制备实施例1313B
步骤A
于氩气下，使苯甲酰胺(0.70g，3.125mmol)溶于无水乙醚(10ml) 中，并冷却至-78℃。加入叔-丁基锂(4.2ml，为戊烷中的1.7M溶液)。 将混合物于-78℃下搅拌1.5小时。加入2-碘丙烷(7.8mmol)，并使混 合物温热至室温，再搅拌16小时。加入水猝灭，并将混合物用水， 然后用1N HCl洗涤。使有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。快速柱层析 (10∶1己烷-EtOAc)，提供叔-丁基化合物(33mg，4％，MH+＝280.9)。
步骤B
使化合物1004(1.2g，3.23mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液， 冷却至-75℃。逐滴加入二氯甲烷中的1M BBr3溶液(7.5ml，7.5 mmol)并搅拌。将混合物于-75℃下搅拌2小时。将混合物加入到冰 水中。于室温下搅拌0.5小时后，用二氯甲烷萃取混合物。浓缩有 机物，并使残留物经柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇，9∶1v/v)，得到产 物1005，为黄色固体(1.05g，91％)。m/e357(MH+)，1H NMR (CDCl3)δ8.44(s，1H)，3.12(s，3H)，2.87(s，3H)。
制备实施例1314
步骤A
使4-溴-3-羟基-2-噻吩羧酸甲酯(20g，84.36mmol)溶于400ml丙 酮中。加入碳酸钾(58g，420.3mmol)，接着加入碘甲烷(45ml，424 mmol)。将所形成的混合物于回流下加热4.5小时。冷却后，将混合物 通过薄硅藻土垫过滤，用二氯甲烷冲洗。使滤液于真空中浓缩，得 到22.5g 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩羧酸甲酯(粗品，100％，MH+＝251.0)， 为深绿色固体。
步骤B
使得自上述步骤A的产物(22.5g，84.36mmol)溶于60ml四氢呋 喃中，并加入125ml1.0M NaOH水溶液。将混合物于室温下搅拌4 天，然后，用乙醚(60ml×2)洗涤，使用1.0M HCl水溶液酸化至pH～2。 于酸化后，固体沉淀析出，通过过滤收集。使固体溶于二氯甲烷-乙 酸乙酯(～4∶1，v/v)中。用H2O和盐水洗涤有机溶液，经Na2SO4干燥， 并于真空中浓缩成淡黄色固体，进一步在高真空中干燥，得到17.95g 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸(90％，MH+237.0)。
步骤C
将可得自上述步骤B的羧酸(3.26g，13.75mmol)用30ml浓硫酸 处理。将混合物密封于一颈圆底烧瓶中，并在65℃下加热4.5小时。 于冷却至室温后，将混合物倒入200ml碎冰中，并用二氯甲烷(100 ml×3)萃取。将有机提取物合并，以H2O(50ml×2)、饱和NaHCO3(50 ml×3)及盐水(50ml)连续洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，并于真空 中浓缩成深褐色油，使其经快速柱层析纯化(Biotage，SiO2柱)，使用 己烷-二氯甲烷(3∶1，v/v)作为洗脱液。除去溶剂，获得1.83g 3-溴4- 甲氧基噻吩(69％)，为淡黄色油。
步骤D
在-78℃下，向上述步骤C中所制备的3-溴-4-甲氧基噻吩(550 mg，2.85mmol)在30ml二氯甲烷中的搅拌溶液中沿着烧瓶内壁逐滴 加入氯代磺酸(0.48ml，7.21mmol)。将混合物于-78℃下搅拌10分钟， 于室温下持续搅拌1小时，并经过1英寸硅胶垫过滤，用二氯甲烷冲 洗。于真空中浓缩滤液，得到270mg 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯 (33％)，为淡黄色油。
步骤E
于室温下，向上述步骤D中所制备的噻吩磺酰氯(270mg，0.926 mmol)在15ml二氯甲烷中的搅拌溶液中加入三乙胺，接着加入N-甲 基-叔丁胺(0.25ml，2.094mmol)。20小时后，将混合物以50ml二氯 甲烷稀释，并以H2O及盐水洗涤。使有机溶液经Na2SO4干燥，过滤， 及浓缩成油状残留物，使其经制备型TLC纯化(二氯甲烷作为洗脱 液)，得到73mg标题溴代磺酰胺(23％)，为几乎无色的油。
步骤F
于一颈圆底烧瓶中，加入溴代-磺酰胺(73mg，0.2133mmol，得 自上述步骤E)、乙酸钯(5mg，0.0223mmol)、BINAP(0.03212mmol)、 碳酸铯(139mg，0.4266mmol)及二苯甲酮亚胺(benzophenonimine)(0.06 ml，0.358mmol)。将混合物通过室内真空抽气，并以氮再充填。加 入3ml无水甲苯。将混合物再次抽气，以氮再充填，于回流下加热2.5 天。冷却至室温后，加入二氯甲烷(50ml)，使混合物经过硅藻土垫 过滤，用二氯甲烷冲洗。过滤，于真空中浓缩，得到205mg(粗品， MH+＝443.1)所需的亚胺产物，为深褐色油，其使用于下一步骤而无 需纯化。
步骤G
使得自上述步骤F的亚胺(205mg，粗品，0.2133mmol)溶于5ml 甲醇中，并加入乙酸钠(81mg，0.9873mmol)，接着加入羟胺盐酸盐(68 mg，0.98mmol)。将混合物于室温下搅拌6.5小时，通过加入10 ml1.0M NaOH水溶液使反应猝灭。用二氯甲烷(30ml×3)萃取含水混 合物。将提取物合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并于真空中浓 缩成暗黄色油，使其经制备型TLC纯化(二氯甲烷-甲醇＝100∶1，v/v)， 得到34mg(57％，历经两个步骤，MH+＝279.0)甲氧基-噻吩磺酰氨基 胺，为淡黄色油，于静置时固化。
步骤H
向氢化钠(60％，45mg，1.13mmol)在3ml无水N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)中的搅拌悬浮液中逐滴加入乙硫醇(0.1ml，1.34mmol)。10 分钟后，混合物转变成透明溶液，将1ml此溶液抽入注射器中，并逐 滴加入到甲氧基-噻吩磺酰氨基胺(thiophenesulfonamide)在1mlDMF中 的搅拌溶液中。将混合物加热至高达95℃，并持续3.5小时。冷却后， 将混合物倾入20ml 1.0M NaOH水溶液中。用二氯甲烷(30ml×3) 洗涤含水混合物。将有机洗液合并，以1.0M NaOH水溶液(15ml) 与H2O(15ml)再萃取。将水层与含水提取物合并，使用1.0M HCl水溶液调节至pH～6，及用二氯甲烷(75ml×3)萃取。将有机提取物用 盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩成暗黄色油。使此油溶于 乙酸乙酯(50ml)中，以H2O(10ml×2)与盐水(10ml)洗涤。使有机溶 液干燥(Na2SO4)，并于真空中浓缩，得到36mg(100％，MH+265.0) 羟基-噻吩磺酰胺，为黄色油。
制备实施例1315
步骤A
按照制备实施例1314步骤E中所述的方法，4-溴-3-甲氧基-2-噻吩 -磺酰氯(190mg，0.65mmol，可得自制备实施例1314步骤D)，在用 三乙胺(0.28ml，2.0mmol)和叔-丁基胺(0.15ml，1.43mmol)于10ml 二氯甲烷中处理时，可被转化成标题叔-丁基磺酰胺(56mg，26％， MH+＝328.1)。
步骤B
利用制备实施例1314的步骤F中所述的方法，使可得自上述步骤 A的叔-丁基磺酰胺(98mg，0.3mmol)转化成亚胺产物(296mg，粗品， MH+＝429.1)。
步骤C
利用制备实施例1314的步骤G中所述的方法，使亚胺产物(296 mg，粗品，～0.3mmol)转变成所需的噻吩-胺(23mg，30％，经两个 步骤，MH+＝265.0)。
步骤D
如果采用制备实施例1314的步骤H中所述方法，但使用可得自上 述步骤C的噻吩胺，可获得标题羟基噻吩磺酰氨基胺。
制备实施例1316
步骤A
按照制备实施例13.29步骤B至F中所述方法，但使用二乙胺，使 3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯(可得自制备实施例13.29步骤A)，转化成标题 二乙基磺酰氨基噻吩亚胺(MH+＝429.1)。
步骤B
使可得自上述步骤A的噻吩-亚胺(1.5g，3.5mmol)溶于30 ml CH2Cl2中，并加入碳酸钾(1.2g，8.70mmol)，接着逐滴加入溴(0.32 ml，6.25mmol)。搅拌2天后，加入H2O。分离两层。以CH2Cl2(50ml×2) 萃取水层。将有机层合并，以10％Na2S3O3水溶液(40ml×2)与盐水(40 ml)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩成深褐色油。将此油经制 备型TLC分离(CH2Cl2作为洗脱液)，得到0.96g(54％)所需的溴代-亚 胺，为鲜黄色油(M+507，M+2＝509)。
步骤C
使可得自上述步骤B的溴代-亚胺(0.95g，1.87mmol)溶于15ml无 水THF中，在-78℃浴中冷却，并沿着烧瓶侧壁滴加入正-丁基锂在己 烷中的2.5M溶液(1.2ml，3.0mmol)进行处理。30分钟后，逐滴加入 碘甲烷(0.35ml，5.62mmol)。使反应持续5小时，于此段时间内，使 冷却浴慢慢温热至0℃。使混合物通过H2O(25ml)猝灭，并用CH2Cl2(50ml×2)萃取。将有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在 真空中浓缩，得到0.93g(粗品，＞100％)所需的甲基化亚胺，为暗黄 色油(MH+＝443.1)。
步骤D
采用制备实施例13.29的步骤G中所述的方法，使在上述步骤C中 所制备的粗制甲基-亚胺(0.93g)转化成甲基-羟基-胺(0.21g，41％， MH+＝265.0)。
制备实施例1316A
步骤A
按照制备实施例1314步骤E中所述的方法，但使用环丙基胺，从 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩-磺酰氯(可得自制备实施例1314步骤D)制备标题 环丙基-磺酰胺。
步骤B
用碳酸钾与碘甲烷在回流的丙酮中处理可得自上述步骤A的环丙 基-磺酰胺，获得N-甲基-N-环丙基磺酰胺。
步骤C、D、E
按照制备实施例1314步骤F至H中所述方法，使得自上述步骤B 的N-甲基-N-环丙基磺酰胺转化成羟基-氨基-噻吩磺酰胺 (MH+＝249.0)。
制备实施例1317-1318
可按照制备实施例1314中所述方法，但使用可市售获得的胺， 制备下表中所示的羟氨基噻吩产物。
实施例1
向得自制备实施例200的异噻唑二氧化物(30mg，0.078mmol)和 得自制备实施例75.1的胺的对-甲苯磺酸盐(25mg，0.086mmol；注释： 根据标准方法，通过将1eq pTSA和1eq得自制备实施例75.1的胺混合 而制备的pTSA盐)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺 (0.02mL)。于室温下将该反应化合物搅拌4小时，于减压下除去溶剂， 通过制备型硅胶TLC纯化，获得异噻唑二氧化物酯产物(26.9mg， 68％，MH+＝504.8)。
实施例2
向得自制备实施例200的异噻唑二氧化物(30mg，0.078mmol)和 得自制备实施例75.1的胺的对-甲苯磺酸盐(25mg，0.086mmol；注释： 根据标准方法，通过将1eq pTSA和1eq得自制备实施例75.1的胺混合 而制备的pTSA盐)在乙醇(1mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺 (0.02mL)。于室温下将该反应化合物搅拌4小时，于减压下除去溶剂， 在真空下贮存1小时。于室温下用1N NaOH处理残留物，于60℃将该 溶液加热2小时。用2N NCl(1mL)中和反应混合物，用乙酸乙酯(3× 10mL)提取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，通过制备型硅 胶TLC(5％MeOH∶CH2Cl2)纯化，获得异噻唑二氧化物产物(7mg，8％， MH+＝432.9)。
实施例3
向得自制备实施例201的异噻唑二氧化物中间体(0.2mmol)和得 自制备实施例3的胺(32mg，0.2mmol)在乙醇(2mL)中的搅拌溶液中加 入二异丙基乙胺(0.02mL)。于室温下将该反应化合物搅拌过夜，于 减压下除去溶剂，通过制备型硅胶TLC纯化，获得异噻唑二氧化物酯 产物(4.7mg，5％，MH+＝500.9)。
实施例4
如果在密封管中，于＞100℃将实施例3的产物加热数小时，接着 酸化(2N NCl)冷却至室温的混合物，可获得指定的异噻唑二氧化物产 物。
实施例5
按照与在实施例1中所述方法类似的方法，但用得自制备实施例 75.61的胺，可获得异噻唑二氧化物酯产物(43.5mg，51％，MH+＝ 532.7)。
实施例6
用1N NaOH处理得自实施例5的产物(40mg，0.075mmol)，搅拌 并于60℃加热3小时。用2N NCl(1mL)中和反应混合物，用乙酸乙酯(3 ×10mL)提取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，通过制备型 硅胶TLC(CH2Cl2)纯化，获得异噻唑二氧化物产物(7.5mg，22％，MH+ ＝460.8)。
实施例
100-119、121-124、129和130
按照与在实施例5和6中所述方法类似的方法，但用来自下表中 指定的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，可获得异噻唑二 氧化物产物。
实施例
131-150、152-155、160和161
按照与在实施例3和4中所述方法类似的方法，但用来自下表中 指定的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，可获得异噻唑二 氧化物产物。
实施例
162-181、183-186、191-213、214-217、222-263
按照与在实施例5中所述方法类似的方法，但用来自下表中指定 的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，获得实施例162的异噻 唑二氧化物产物。
如果按照与在实施例5中所述方法类似的方法，但用来自下表中 指定的制备实施例的胺和异噻唑二氧化物中间体，可获得实施例162- 181、183-186、191-213、214-217、222-263的异噻唑二氧化物产物。
改善疾病的抗风湿性药物的实例包括，例如，甲氨蝶呤、柳氮 磺吡啶(sulfasalzine)、来氟米特、针对TNFα的药物(例如英夫利昔单 抗、依那西普及阿达木单抗)、针对IL-1的药物(例如阿那白滞素)、 针对B细胞的药物(例如利妥昔单抗)、针对T细胞的药物(例如 alefacept、efalizumab和CTLA4-Ig)、TNFα-转化酶抑制剂、白介素-1 转化酶抑制剂及p38激酶抑制剂。
本文中所用的术语″适用于治疗类风湿性关节炎的其它种类化合 物″，除非另有指明，意指：选自包括以下的化合物：针对IL-1的药 物(例如阿那白滞素)；针对B细胞的药物(例如利妥昔单抗)；针对T 细胞的药物(例如alefacept、efalizumab和CTLA4-Ig)、TNFα转化酶抑 制剂、白介素-1转化酶抑制剂及p38激酶抑制剂。
心绞痛为可用本发明的CXCR2拮抗剂化合物治疗的由CXCR2介 导的疾病。因此，本发明的另一实施方案涉及在需要此种治疗的患 者中治疗心绞痛的方法，包括给予所述患者治疗有效量的式IA化合 物(CXCR2拮抗剂化合物)。
虽然本发明已结合上文所提出的具体实施方案进行了描述，但其许 多替代方式、修饰及变化对本领域普通技术人员而言是显而易见的。 所有这些替代方式、修饰及变化均意欲落入本发明的精神和范围内。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种牙周炎治疗装置 | 2020-05-14 | 938 |
| 一种治疗牙周炎的药剂 | 2020-05-15 | 944 |
| 一种治疗牙周炎的药物 | 2020-05-15 | 427 |
| 一种治疗牙周炎的中药 | 2020-05-15 | 588 |
| 治疗慢性牙周炎的中药 | 2020-05-16 | 444 |
| 一种治疗牙周炎的中药 | 2020-05-16 | 123 |
| 一种治疗牙周炎的药物 | 2020-05-17 | 826 |
| 一种治疗牙周炎的中药 | 2020-05-17 | 972 |
| 一种治疗牙周炎的药物 | 2020-05-13 | 726 |
| 防治牙周炎的DNA疫苗 | 2020-05-14 | 327 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈