首页 / 专利库 / 病理 / 炎症 / 牙周炎 / 作为CXC－和CC－趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物

作为CXC－和CC－趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物

阅读：768发布：2021-06-15

专利汇可以提供作为CXC－和CC－趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开式(IA)新化合物及其药学上可接受的盐和 溶剂 化物。取代基A的例子包括杂芳基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基、炔基、烯基、 氨 基烷基、烷基或氨基。取代基B的例子包括芳基和杂芳基。本发明还公开了用式(IA)化合物 治疗 例如以下趋化因子介导性 疾病 的方法：癌症、血管生成、血管原性眼病、 肺 病、多发性硬化、类 风 湿性关节炎、骨关节炎、中风、心脏 再灌注 性损伤、急性 疼痛 、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛以及神经源性疼痛。，下面是作为CXC－和CC－趋化因子受体配体的噻二唑二氧化物和噻二唑氧化物专利的具体信息内容。

1.一种下式化合物：

及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
A选自以下基团：
(1)















和
(2)










和
其中上述A基团环被1-6个各自独立选自R9的取代基取代；
(3)



和

其中上述A基团的一个或两个环被1-6个各自独立选自R9的取代基 取代；
(4)
和
其中上述A基团苯环被1-3个各自独立选自R9的取代基取代；
(5)


和

B选自以下基团：





和
n为0-6；
p为1-5；
X为O、NR18或S；
Z为1-3；
R2选自以下基团：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、 -C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂 环酸性官能团和取代的杂环酸性官能团；其中在所述取代的杂环酸 性官能团上有1-6个取代基并且各个取代基独立选自R9基团；
R3和R4各自独立选自以下基团：氢、氰基、卤素、烷基、烷氧 基、被1-4个独立选定的烷基取代的环烷基、未取代的环烷基、被1- 4个烷基取代的环烷基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、 -C(O)OR13、-C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、 -C(O)NR13OR14、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、
和
其中在所述取代的芳基上有1-6个取代基并且各个取代基独立选自R9 基团；其中在所述取代的杂芳基上有1-6个取代基并且各个取代基独 立选自R9基团；或者
在以下苯基B中R3和R4与它们所连接的碳原子一起

构成下式稠合环：
或
其中Z1或Z2为未取代或取代的饱和杂环(优选4-7元杂环)，所述Z1 或Z2环任选还包含一个选自O、S和NR18的杂原子；其中在所述Z1 或Z2环上有1-3个取代基，并且各个取代基独立选自以下基团：烷 基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟 代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、 -C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提条件是R15不 为H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环烯基；
各个R5和R6是相同或不同的独立选自以下的基团：氢、卤素、 烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、 -SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基以及未取 代或取代的杂芳基；其中在所述取代的芳基上有1-6个取代基并且各 个取代基独立选自R9基团；其中在所述取代的杂芳基上有1-6个取 代基并且各个取代基独立选自R9基团；
R7和R8各自独立选自以下基团：H、未取代或取代的烷基、未 取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基 烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取 代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、烯基和环烯 基；其中在所述取代的R7和R8上有一个或多个取代基，其中各个取 代基独立选自以下基团：
a)卤素，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各个烷基是独立选定的，
j)-Si(芳基)3，其中各个烷基是独立选定的，
k)-(R13)2R14Si，其中各个R13是独立选定的，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，
s)-NR13CO2R14；
(氟代烷基是被卤素取代的烷基的一个非限制性例子)；
R8a选自以下基团：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
各个R9独立选自以下基团：
a)-R13，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
o)

p)被一个或多个-OH取代的烷基，
q)被一个或多个-NR13R14取代的烷基，
r)-N(R13)SO2R14；
R10和R11各自独立选自以下基团：R13、卤素、-CF3、-OCF3、 -NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、 -SO2R13、-NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自以下基团：氢、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取 代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的环 烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基以及未取 代或取代的杂芳基烷基；其中在取代的R12上有1-6个取代基并且各 个取代基独立选自R9基团；
R13和R14各自独立选自以下基团：H、未取代或取代的烷基、未 取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基 烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取 代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的氟 代烷基以及未取代或取代的杂环烷基烷基(其中“杂环烷基”是指杂 环)；其中在所述取代的R13和R14上有1-6个取代基并且各个取代基 独立选自以下基团：烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳基烷基、 氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-N(R40)2、 -C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提 条件是R15不为H、卤素和-NHC(O)NR15R16；或者
在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中R13和R14与它们所连接的 氮原子一起构成未取代或取代的饱和杂环，所述环任选还包含一个 选自O、S和NR18的杂原子；其中在取代的环化R13和R14基团上有 1-3个取代基并且各个取代基独立选自以下基团：烷基、芳基、羟基、 羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、 环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、 -SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提条件是R15不为H、 -NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环烯基；
R15和R16各自独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和 杂芳基；
R17选自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和 -C(O)NR19R20；
R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，前提条件是R15 不为H；
各个R31独立选自以下基团：未取代的烷基、未取代或取代的芳 基、未取代或取代的杂芳基以及未取代或取代的环烷基；其中在所 述取代的R31上有1-6个取代基并且各个取代基独立选自烷基、卤素 和-CF3；
各个R40独立选自H、烷基和环烷基；
g为1或2；
t为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中A选自以下基团：
(1)未取代的或取代的：

和 和
(2)

3.权利要求1的化合物，其中取代基A为：

其中呋喃环未被取代或者被1-2个独立选定的烷基取代，R7选自 -CF3、烷基和环烷基，R8为H。
4.权利要求1的化合物，其中取代基A为：

其中呋喃环被1-2个独立选自甲基、乙基和异丙基的烷基取代，R7选 自乙基、异丙基和叔丁基，R8为H。
5.权利要求1的化合物，其中A选自以下基团：















和
6.权利要求1的化合物，其中A选自以下基团：


和
7.权利要求1的化合物，其中取代基A选自以下基团：
和
8.权利要求1的化合物，其中B选自以下基团：
和
9.权利要求1的化合物，其中B选自以下基团：


和
10.权利要求1的化合物，其中B选自以下基团：
和
11.权利要求1的化合物，其中B选自以下基团：
和
12.权利要求1的化合物，其中B为：

13.权利要求1的化合物，其中B为：

其中R2为-OH。
14.权利要求1的化合物，其中B为：

其中R2为-OH，R13和R14独立选自H和烷基。
15.权利要求1的化合物，其中B为：

16.权利要求15的化合物，其中R11为H。
17.权利要求16的化合物，其中R2为-OH。
18.权利要求17的化合物，其中R3为-C(O)NR13R14。
19.权利要求17的化合物，其中R3为-S(O)tNR13R14。
20.权利要求1的化合物，其中B为：

其中R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H或甲基，R13和R14独立 选自以下基团：H、烷基、未取代的环烷基、取代的环烷基、未取代 的杂芳基和取代的杂芳基。
21.权利要求1的化合物，其中B为：

其中R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14，R11为H或甲基，R13和R14独立 选自H、烷基、未取代的环烷基和取代的环烷基。
22.权利要求1的化合物，其中B为：

23.权利要求22的化合物，其中R11为H。
24.权利要求23的化合物，其中R2为-OH。
25.权利要求24的化合物，其中R3为-C(O)NR13R14。
26.权利要求24的化合物，其中R3为-S(O)tNR13R14。
27.权利要求1的化合物，其中B为：

其中R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，R13和R14独立选自H、 烷基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基。
28.权利要求1的化合物，其中B为：

其中R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14，R11为H，R13和R14独立选自H和烷基。
29.权利要求1的化合物，其中：
(1)式IA的取代基A选自以下基团：
(a)

和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、 Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、 乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8为H；
(b)

其中R7选自以下基团：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、 环丙基和叔丁基；R8为H；R8a为权利要求1的定义；
(2)式IA的取代基B选自以下基团：
和
其中：
R2选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自H、-NO2、氰基、烷基、卤素和-CF3；
R5选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自H、烷基和-CF3；
R11选自H、卤素和烷基；
R13和R14各自独立选自H、未取代的烷基。
30.权利要求1的化合物，其中：
(1)式IA的取代基A选自以下基团：



和 和
(2)式IA的取代基B选自以下基团：
和
其中：
R2为-OH；
R3选自-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自H、Br、-CH3、乙基和-CF3；
R5选自H和氰基；
R6选自H、-CH3和-CF3；
R11为H；
R13和R14独立选自H和甲基。
31.权利要求1的化合物，其中取代基A选自以下基团：
和
取代基B选自以下基团：
和
32.权利要求1的化合物，其中取代基A选自以下基团：
和
取代基B选自以下基团：
和
33.权利要求1的化合物，其中g为1。
34.权利要求1的化合物，其中g为2。
35.权利要求31的化合物，其中g为1。
36.权利要求32的化合物，其中g为2。
37.一种权利要求1的化合物的药学上可接受的盐。
38.一种权利要求1的化合物的钠盐。
39.一种权利要求1的化合物的钙盐。
40.权利要求1的化合物，其选自以下的化合物：




















































它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物。
41.权利要求1的化合物，其选自以下的化合物：

      (a1)                                                           (a2)

           (a3)                                                    (a4)

         (a5)                                                    (a6)

             (a7)                                               (a8)

          (a9)                                                      (a10)

               (a11)                                                   (a12)

           (a13)                                                     (a14)

        (a15)                                                    (a16)

             (a17)                                             (a18)

           (a19)                                                 (a20)

           (a21)                                                    (a22)

              (a23)                                           (a24)

              (a25)                                              (a26)

            (a27)                                                (a28)

                 (a29)                                               (a30)

                  (a31)                                             (a32)

                 (a33)                                             (a34)

           (a35)                                            (a36)

              (a37)

                (a38)                                              (a39)

           (a40)                                               (a41)

               (a41)                                             (a42)

              (a43)                                            (a44)

            (a45)                                            (a46)

            (a47)                                           (a48)

              (a49)                                          (a50)

                (a51)                                               (a52)
它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物。
42.权利要求1的化合物，其选自下式的化合物：

               (a20)

         (a21)                                                            (a22)

           (a23)                                                 (a24)

              (a25)                                                   (a26)

              (a27)                                               (a28)

           (a29)                                                   (a30)

               (a31)                                                  (a32)

                 (a33)                                               (a34)

                 (a35)                                                  (a36)

          (a37)

            (a38)                                              (a39)

                    (a40)                                           (a41)

            (a41)                                                 (a42)

             (a43)                                               (a44)

              (a45)                                                 (a46)

            (a47)                                                (a48)

                  (a49)                                         (a50)

             (a51)                                                  (a52)
它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物。
43.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
44.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
46.权利要求42的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
47.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
48.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
49.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
50.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
51.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
52.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
53.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
54.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
55.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
56.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
57.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
58.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
59.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
60.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
61.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
62.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
63.权利要求41的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
64.权利要求1的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
65.权利要求1的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
66.权利要求1的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
67.权利要求1的化合物，其为下式结构化合物：

或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
68.权利要求1的化合物，其选自实施例1-201、201A、201.1- 201.9、202-204、206-241、241.1、241.2、241.3、241.4、242-373-394、 2001-2060以及2062-2113的最终化合物。
69.权利要求1-68任一项的化合物，其为分离的纯净形式。
70.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1-69任一项的 化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载 体。
71.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1-69任一项的 化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；至少一种用于治疗趋 化因子介导性疾病的其它物质、药物、抗体和/或抑制剂；以及药学 上可接受的载体。
72.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗趋化因 子介导性疾病。
73.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
74.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症， 所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自以下的抗癌药物：(a) 抗微管药，(b)抗肿瘤药，(c)抗血管生成药，(d)VEGF受体激酶抑制 剂，(e)抗VEGF受体抗体，(f)干扰素和g)放疗。
75.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症， 所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自以下的抗肿瘤药：吉 西他滨、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、替莫唑胺和长春新碱。
76.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症， 所述治疗包括同时或序贯给予所述药物和抗微管药。
77.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症， 所述治疗包括同时或序贯给予所述药物和(a)至少一种选自以下的药 物：(1)抗肿瘤药，(2)抗微管药和(3)抗血管生成药。
78.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制血管生 成。
79.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗血管原 性眼病。
80.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以 下的疾病：急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、急 性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、 哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、 溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、 中毒性休克综合征、中风、心脏再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、肾 小球肾炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反应、同种 异体移植排斥反应、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型超敏反应、 动脉粥样硬化、脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭 窄、血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎 病毒、HIV、卡波济氏肉瘤性病毒、脑膜炎、囊肿性纤维化、早产、 咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑 病关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、 蛛网膜下出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急 性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢 性窦炎、血管原性眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病、糖尿病性视 网膜病、黄斑变性而优选湿型黄斑变性、角膜血管生成、多肌炎、 血管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、 气管阻塞、气管过度反应、支气管扩张症、细支气管炎、闭塞性细 支气管炎、慢性支气管炎、中心肺病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸 血症、充气过度、低氧血症、高氧症诱发性炎症、缺氧、手术性肺 容积减少、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥大、连续非卧床腹膜 透析性腹膜炎(CAPD)、粒细胞性埃立克体病、结节病、小气管疾病、 通气与血流灌注比例失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、 烧伤疗法、牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、早期移植排斥、气 管活动过强、变态反应性接触性皮炎、变应性鼻炎、斑秃、抗磷脂 综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性耳聋、自身免疫性溶血综合 征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、 自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少、大疱性类天疱疮、慢 性同种异体移植血管病变、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、肝硬 化、中心肺炎、冷球蛋白血症、皮肌炎、糖尿病、药物诱发性自身 免疫性疾病、获得性大疱型表皮松解症、子宫内膜异位、纤维变性 疾病、胃炎、古德帕斯丘综合征、甲状腺机能亢进、Gullain-Barre病、 桥本甲状腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自身免疫性综合征 和血液疾病、垂体炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、 青少年关节炎、朗格罕氏细胞性组织细胞增生症、扁平苔藓、金属 性自身免疫性疾病、重症肌无力、骨髓发育异常综合征、心肌炎、 肌炎、神经病、肾炎综合征、视神经炎、胰腺炎、阵发性夜间血红 蛋白尿、天疱疮、多肌痛、感染后自身免疫反应、原发性胆汁性肝 硬化、反应性关节炎、强直性脊柱炎、雷诺氏现象、莱特尔综合征、 再灌注损伤、巩膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液表现、 与硅酮移植物相关的自身免疫性疾病、Sjogren综合征、系统性红斑 狼疮、血小板减少、横贯性脊髓炎、小管间质性肾炎、葡萄膜炎、 血管炎综合症和白斑。
81.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗趋化因 子介导性疾病，所述治疗包括给予所述药物以及至少一种用于治疗 趋化因子介导性疾病的其它药物。
82.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗趋化因 子介导性疾病，所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自以下 的其它药物：
a)改善疾病的抗风湿药；
b)非固醇类抗炎药；
c)COX-2选择性抑制剂；
d)COX-1抑制剂；
e)免疫抑制剂；
f)类固醇；
g)生物反应调节剂；
h)用于治疗趋化因子介导性疾病的其它抗炎药物或治疗剂。
83.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗肺病， 所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自以下的化合物：糖皮 质激素、5-脂肪氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱M1 拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4 拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE 抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷 脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、 腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受 肽激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧剂、抗IL-8抗体、 抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂以 及生长激素。
84.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗多发性 硬化，所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自以下的化合物： 醋酸格拉默、糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、趋化 因子抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
85.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗多发性 硬化，所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自以下的化合物： 甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、倍他米松、β-干扰素、 醋酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
86.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗类风湿 性关节炎。
87.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗类风湿 性关节炎，所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自以下的化 合物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、PDE IV 抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑 制剂、CB2-选择性抑制剂以及其它类型的适用于治疗类风湿性关节 炎的化合物。
88.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗中风及 心脏再灌注性损伤，所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自 以下的化合物：溶血栓药、抗血小板剂、拮抗剂、抗凝血剂以及其 它适用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
89.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗中风及 心脏再灌注性损伤，所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自 以下的化合物：替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、eftiifbatide 和肝素。
90.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗牛皮癣， 所述治疗包括给予所述药物以及至少一种选自以下的化合物：免疫 抑制剂、类固醇和抗TNF-α化合物。
91.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗COPD。
92.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗急性疼 痛。
93.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗急性炎 性疼痛。
94.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗慢性炎 性疼痛。
95.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗神经源 性疼痛。
96.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗关节炎。
97.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗骨关节 炎。
98.权利要求80的用途，其中
(a)同种异体移植排斥反应选自急性同种异体移植排斥和慢性同 种异体移植排斥，
(b)早期移植排斥是急性同种异体移植排斥，
(c)自身免疫性耳聋是梅尼埃尔氏病，
(d)心肌炎是病毒性心肌炎，
(e)神经病选自IgA神经病、膜性神经病和特发性神经病，
(f)自身免疫性疾病是贫血症，
(g)血管炎综合症选自巨细胞动脉炎、贝切特氏综合征和韦格内 氏肉芽肿病。
99.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以 下的CXCR1和/或CXCR2介导性疾病或病症：急性疼痛、急性炎症、 慢性炎症、类风湿性关节炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神经 源性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、 关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内 毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、中风、心脏 再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿耳茨海 默氏病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥反应、疟疾、急性 呼吸窘迫综合征、迟发型超敏反应、动脉粥样硬化、脑缺血、心脏 缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、 龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤性病 毒、脑膜炎、囊肿性纤维化、早产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障 碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、CNS 血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、间 质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性 酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管原性眼病、眼部 炎症、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性而优选湿型 黄斑变性、角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤疮、胃溃疡、十二 指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气管阻塞、气管过度反应、支 气管扩张症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、中 心肺病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、 高氧症诱发性炎症、缺氧、手术性肺容积减少、肺纤维化、肺动脉 高压、右心室肥大、连续非卧床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒细胞 性埃立克体病、结节病、小气管疾病、通气与血流灌注比例失调、 喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤疗法、牙周炎、癌症、 移植物再灌注损伤和早期移植排斥。
100.至少一种权利要求1-69任一项的化合物或者其药学上可接 受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以 下的CCR7介导性疾病或病症：急性炎症、慢性炎症、急性炎性疼 痛、急性疼痛、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、急性同种异体移植 排斥、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸道疾病、气管活动过强、变 态反应性接触性皮炎、变应性鼻炎、斑秃、阿耳茨海默氏病、血管 原性眼病、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、哮喘、动脉粥样硬化、 特应性皮炎、自身免疫性耳聋、自身免疫性溶血综合征、自身免疫 性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾 丸炎、自身免疫性血小板减少、细支气管炎、闭塞性细支气管炎综 合症、大疱性类天疱疮、烧伤疗法、癌症、脑缺血、心脏缺血、慢 性同种异体移植排斥、慢性同种异体移植血管病变、慢性支气管炎、 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、慢性窦炎、肝硬化、CNS血管炎、 COPD、中心肺炎、克罗恩氏病、冷球蛋白血症、晶体性关节炎、迟 延型过敏反应、皮肌炎、糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物诱发性 自身免疫性疾病、呼吸困难、肺气肿、获得性大疱性表皮松解症、 子宫内膜异位、纤维变性疾病、胃炎、肾小球肾炎、古德帕斯丘综 合征、移植物抗宿主病、甲状腺机能亢进、Gullain-Barre病、桥本甲 状腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自身免疫性综合征和血液 疾病、高氧症诱发性炎症、高碳酸血症、充气过度、垂体炎、缺氧、 特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病、间质性膀胱炎、间质性肺炎、 青少年关节炎、朗格罕氏细胞性组织细胞增生症、扁平苔藓、金属 性自身免疫性疾病、多发性硬化、重症肌无力、骨髓发育异常综合 征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神经病、肾炎综合征、眼部 炎症、视神经炎、骨关节炎、胰腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、天 疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后自身免疫反应、肺纤维化、原发性 胆汁性肝硬化、牛皮癣、搔痒症、类风湿性关节炎、反应性关节炎、 强直性脊柱炎、银屑病关节炎、雷诺氏现象、莱特尔综合征、再灌 注损伤、再狭窄、结节病、巩膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继 发性血液表现、与硅酮移植物相关的自身免疫性疾病、Sjogren综合 征、系统性红斑狼疮、血小板减少、血栓形成、横贯性脊髓炎、小 管间质性肾炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎和血管炎综合症 以及白斑。
101.权利要求99的用途，其中
(a)同种异体移植排斥反应选自急性同种异体移植排斥和慢性同 种异体移植排斥，
(b)早期移植排斥为急性同种异体移植排斥。
102.权利要求100的用途，其中
(a)自身免疫性耳聋是梅尼埃尔氏病，
(b)心肌炎是病毒性心肌炎，
(c)神经病选自IgA神经病、膜性神经病和特发性神经病，
(d)自身免疫性疾病是贫血症，
(e)血管炎综合症选自巨细胞动脉炎、贝切特氏综合征和韦格内 氏肉芽肿病。

说明书全文

发明领域

本发明涉及新的取代的噻二唑二氧化物和噻二唑单氧化物、包 含所述化合物的药用组合物、以及所述化合物和制剂在治疗CXC和 CC-趋化因子介导性疾病中的用途。

发明背景

趋化因子是是趋化细胞因子，它被许多细胞释放以吸引巨噬细 胞、T-细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、嗜中性白细胞和内皮细胞至炎 症位置和肿瘤生长位置。有两类主要的趋化因子：CXC-趋化因子和 CC-趋化因子。这种分类主要取决于最初两个胱氨酸是由一个氨基酸 分隔(CXC-趋化因子)，还是相邻的(CC-趋化因子)。CXC-趋化因子包 括但不限于白介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞激活性蛋白-1(NAP-1)、嗜 中性白细胞激活性蛋白-2(NAP-2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA-78、 GCP-2、IP-10、MIG和PF4。CC趋化因子包括但不限于RANTES、 MIP-1α、MIP-2β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3、 CCL19、CCL21和嗜伊红粒细胞趋化蛋白。已知趋化因子家族各个 体单元结合至少一个趋化因子受体，通常CXC-趋化因子结合CXCR 类受体，CC-趋化因子结合CCR类受体。举例来讲，IL-8结合CXCR-1 和CXCR-2受体。
由于CXC-趋化因子促进嗜中性白细胞的累积活化，这些趋化因 子涉及许多急性和慢性炎症疾病，包括牛皮癣和类风湿性关节炎。 Baggiolini等，FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol. 12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Fev.Immunol.9，617(1991)； Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis. 146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)。
ELRCXC趋化因子包括IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2 和ENA-78(Strieter等，1995 JBC 270 p.27348-57)，涉及诱导肿瘤血 管生成(新血管生长)。所有这些趋化因子被认为通过结合7跨膜G- 蛋白偶合的受体CXCR2(也称为IL-8RB)发挥作用，而IL-8也结合 CXCR1(也称为IL-8RA)。因此，它们的血管生成活性是由于结合并 活化CXCR2(对于IL-8可能结合CXCR1)产生，CXCR2在周围血 管的血管内皮细胞(EC)表面表达。
已经证实很多类型的肿瘤产生ELRCXC趋化因子，它们的产生 与更具攻击性的表型(Inoue等，2000 Clin Cancer Res 6 p.2104-2119) 以及预后较差(Yoneda等，1998J Nat Cancer Inst 90 p.447-454)有关。 已经证实ELRCXC趋化因子引起EC趋化作用。因此，这些趋化因 子可能引起内皮细胞朝向肿瘤中其产生位置的趋化作用。这可能是 诱导肿瘤血管生成的关键步骤。CXCR2抑制剂或者CXCR2和CXCR1 的双重抑制剂将抑制ELRCXC趋化因子的血管生成活性，由此阻止 肿瘤生长。这种抗肿瘤活性已被IL-8(Arenberg等，1996J Clin Invest 97 p.2792-2802)、ENA-78(Arenberg等，1998J Clin Invest 102 p.465-72) 和GROα(Haghnegahdar等，J.Leukoc Biology 200067p.53-62)的抗 体证实。
还证实许多肿瘤细胞表达CXCR2，由此当肿瘤细胞分泌 ELRCXC趋化因子时也刺激它们自己的生长。因此，随着血管生成 减少，CXCR2抑制剂可以直接抑制肿瘤细胞生长。
因此，CXC-趋化因子受体是开发新的抗炎药物和抗肿瘤药物的 潜在靶。
仍然需要具有CXC-趋化因子受体调节活性的化合物。举例来 讲，抑制IL-8受体结合的化合物有助于改善与IL-8产量提高(它是嗜 中性白细胞和T-细胞子集进入炎症位置和肿瘤生长位置的趋化作用 的原因)相关的疾病。
发明概述
本发明提供新的式IA化合物：

及其药学上可接受的盐(例如钠或钙)和溶剂化物，其中A和B为以 下定义。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的趋化因子介导性 疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常1种) 式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的CXCR1和/或 CXCR2介导性疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少 一种(通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的CCR7介导性疾 病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常1种)式 IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该 方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常1种)式IA化合物或 者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的卡波济氏肉瘤、 黑素瘤、胃癌和非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患者有效 量的至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶 剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的黑素瘤、胃癌和 非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通 常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该 方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常1种)式IA化合物或 者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种选自以下的抗癌药 物：(a)抗微管药、(b)抗肿瘤药、(c)抗血管生成药、(d)VEGF受体激 酶抑制剂、(e)抗VEGF受体抗体、(f)干扰素和g)放疗。式IA化合物 可以与所述抗癌药物同时或序贯给药。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该 方法包括给予所述患者至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药学 上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种(通常1种)选自以下的抗肿瘤 药：吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺 (Cytoxan)、替莫唑胺和长春新碱。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该 方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常1种)式IA化合物或 者其药学上可接受的盐或溶剂化物，同时或序贯给予抗微管药例如 紫杉醇。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的癌症的方法，该 方法包括给予所述患者治疗有效量的以下化合物：(a)至少一种(通常 1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，同时或序贯 给予(b)至少一种(通常1种)选自以下的药物：(1)抗肿瘤药、(2)抗微 管药以及(3)抗血管生成药。
本发明还提供一种对需要这种治疗的患者抑制血管生成的方 法，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种(通常1种)式IA化 合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的血管原性眼病(例 如眼部炎症、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选 湿型黄斑变性)和角膜血管生成)的方法，该方法包括给予所述患者有 效量的至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或 溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的趋化因子介导性 (例如CXCR1和/或CXCR2、或CCR7)疾病或病症的方法，所述疾病 或病症选自急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、急 性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、 哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、 溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、 中毒性休克综合征、中风、心脏再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、肾 小球肾炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反应(即移植 物抗宿主病)、同种异体移植物排斥反应(例如急性同种异体移植物排 斥和慢性同种异体移植物排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发 型超敏反应、动脉粥样硬化、脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发 性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼吸道病毒、疱 疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤性病毒(即卡波济氏肉瘤)、 脑膜炎、囊肿性纤维化、早产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、 创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管 炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、间质性 肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精 性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管原性眼病、眼部炎症、 早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型黄斑变性)、 角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、 乳糜泻、食管炎、舌炎、气管阻塞、气管过度反应(即气管反应过度)、 支气管扩张症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎(即闭塞性细支气管 炎综合症)、慢性支气管炎、中心肺病(cor pulmonae)、呼吸困难、肺 气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高氧症诱发性炎症、缺 氧、手术性肺减容、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥大、连续非 卧床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒细胞性埃立克体病、结节病、小 气管疾病、通气与血流灌注比例失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性 肝病、狼疮、烧伤疗法、牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、早期 移植排斥(例如急性同种异体移植物排斥)、气管活动过强、变态反应 性接触性皮炎、变应性鼻炎、斑秃、抗磷脂综合征、再生障碍性贫 血、自身免疫性耳聋(包括例如梅尼埃尔氏病)、自身免疫性溶血综合 征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、 自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少、大疱性类天疱疮、慢 性同种异体移植血管病变、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、肝硬 化、中心肺炎(cor pneumoniae)、冷球蛋白血症、皮肌炎、糖尿病、 药物诱发性自身免疫性疾病、获得性大疱性表皮松解症、子宫内膜 异位、纤维变性疾病、胃炎、古德帕斯丘综合征、甲状腺机能亢进、 Gullain-Barre病、桥本甲状腺炎、肝炎性自身免疫性疾病、HIV性自 身免疫性综合征和血液疾病、垂体炎(hypophytis)、特发性血小板减 少性紫癜(idiopathic thrombocytic pupura)、间质性膀胱炎、青少年关 节炎、朗格罕氏细胞性组织细胞增生症(Langerhans’cell histiocytitis)、 扁平苔藓、金属性自身免疫性疾病、重症肌无力、骨髓发育异常综 合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神 经病、膜性神经病和特发性神经病)、肾炎综合征、视神经炎、胰腺 炎、血红蛋白血症(hemoglobulinemia)、天疱疮、多肌痛、感染后自 身免疫反应、原发性胆汁性肝硬化、反应性关节炎、强直性脊柱炎、 雷诺氏现象、莱特尔综合征、再灌注损伤、巩膜炎、硬皮病、自身 免疫性疾病的继发性血液表现(例如贫血症)、与硅酮移植物相关的自 身免疫性疾病、Sjogren综合征、系统性红斑狼疮、血小板减少、横 贯性脊髓炎、小管间质性肾炎、葡萄膜炎、血管炎综合症(例如巨细 胞动脉炎、贝切特氏综合征和韦格内氏肉芽肿症)和白斑，该方法包 括给予所述患者有效量的至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药 学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的CXCR1和/或 CXCR2介导性疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自急性疼痛、 急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、急性炎性疼痛、慢性炎性 疼痛、神经源性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼 吸道疾病、关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、脓毒 性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、 中风、心脏再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、 阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主病)、同种异体 移植物排斥反应(例如急性同种异体移植物排斥和慢性同种异体移植 物排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型超敏反应、动脉粥样 硬化、脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管 生成、骨质疏松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、 卡波济氏肉瘤性病毒(即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、囊肿性纤维化、早 产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、 银屑病关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿 瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、 急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、 慢性窦炎、血管原性眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病、糖尿病性 视网膜病、黄斑变性(优选湿型黄斑变性)、角膜血管生成、多肌炎、 血管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、 气管阻塞、气管过度反应(即气管反应过度)、支气管扩张症、细支气 管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、中心肺病、呼吸困难、 肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高氧症诱发性炎症、 缺氧、手术性肺减容、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥大、连续 非卧床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒细胞性埃立克体病、结节病、 小气管疾病、通气与血流灌注比例失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精 性肝病、狼疮、烧伤疗法、牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、早 期移植排斥(例如急性同种异体移植物排斥)，该方法包括给予所述患 者有效量的至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的 盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的CCR7介导性疾 病或病症的方法，所述疾病或病症选自急性炎症、慢性炎症、急性 炎性疼痛、急性疼痛、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、急性同种异 体移植物排斥、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸道疾病、气管活动 过强、变态反应性接触性皮炎、变应性鼻炎、斑秃、阿耳茨海默氏 病、血管原性眼病、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、哮喘、动脉 粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性耳聋(包括例如梅尼埃尔氏病)、 自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病、自 身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小板减少、 细支气管炎、闭塞性细支气管炎综合症、大疱性类天疱疮、烧伤疗 法、癌症、脑缺血、心脏缺血、慢性同种异体移植物排斥、慢性同 种异体移植血管病变、慢性支气管炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神 经病、慢性窦炎、肝硬化、CNS血管炎、COPD、中心肺炎、克罗恩 氏病、冷球蛋白血症、晶体性关节炎、迟延型过敏反应、皮肌炎、 糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物诱发性自身免疫性疾病、呼吸困 难、肺气肿、获得性大疱型表皮松解症、子宫内膜异位、纤维变性 疾病、胃炎、肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、移植物抗宿主病、 甲状腺机能亢进、Gullain-Barre病、桥本甲状腺炎、肝炎性自身免疫 性疾病、HIV性自身免疫性综合征和血液疾病、高氧症诱发性炎症、 高碳酸血症、充气过度、垂体炎、缺氧、特发性血小板减少性紫癜、 炎性肠病、间质性膀胱炎、间质性肺炎、青少年关节炎、朗格罕氏 细胞性组织细胞增生症、扁平苔藓、金属性自身免疫性疾病、多发 性硬化、重症肌无力、骨髓发育异常综合征、心肌炎(包括病毒性心 肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜性神经病和特发性神 经病)、肾炎综合征、眼部炎症、视神经炎、骨关节炎、胰腺炎、阵 发性夜间血红蛋白尿、天疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后自身免疫 反应、肺纤维化、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、搔痒症、类风湿 性关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、雷诺氏 现象、莱特尔综合征、再灌注损伤、再狭窄、结节病、巩膜炎、硬 皮病、自身免疫性疾病的继发性血液表现(例如贫血症)、与硅酮移植 物相关的自身免疫性疾病、Sjogren综合征、系统性红斑狼疮、血小 板减少、血栓形成、横贯性脊髓炎、小管间质性肾炎、溃疡性结肠 炎、葡萄膜炎、血管炎和血管炎综合症(例如巨细胞动脉炎、贝切特 氏综合征和韦格内氏肉芽肿症)以及白斑，该方法包括给予所述患者 有效量的至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐 或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的趋化因子(例如 CXC或CC趋化因子)介导性疾病的方法，该方法包括给予所述患者 至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化 物以及至少一种(通常1种)用于治疗趋化因子介导性疾病的其它药物 (例如药物或疗法)。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的趋化因子介导性 疾病的方法，该方法包括给予所述患者至少一种(通常1种)式IA化 合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种(通常1种)选 自以下的其它药物(例如药物或疗法)：
a)改善疾病的抗风湿药；
b)非固醇类抗炎药；
c)COX-2选择性抑制剂；
d)COX-1抑制剂；
e)免疫抑制剂；
f)类固醇；
g)生物反应调节剂；
h)用于治疗趋化因子介导性疾病的其它抗炎药物或治疗剂。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的肺病(例如 COPD、哮喘或囊肿性纤维化)的方法，该方法包括给予所述患者治 疗有效量的至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的 盐或溶剂化物以及至少一种(通常1种)选自以下的化合物：糖皮质激 素、5-脂肪氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱M1拮 抗剂、毒蕈碱M3拮抗剂、毒蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4 拮抗剂、半胱氨酰白三烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE 抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷 脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、 腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受 肽激动剂、祛痰药、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧剂、抗IL-8抗体、 抗IL-5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂以 及生长激素。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的多发性硬化的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式IA 化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种选自以下 的化合物：醋酸格拉默、糖皮质激素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托 蒽醌、趋化因子抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的多发性硬化的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式IA 化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种选自以下 的化合物：甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特(leflunimide)、柳氮磺吡 啶、倍他米松、β-干扰素、醋酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫 利昔单抗。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关节炎 的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种) 式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关节炎 的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种) 式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种选自 以下的化合物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如甲氨 蝶呤、环孢菌素、来氟米特和柳氮磺吡啶)、类固醇(例如倍他米松、 可的松和地塞米松)、PDEIV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制 剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂以及用于治 疗类风湿性关节炎的其它类型的化合物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的中风及心脏再灌 注性损伤的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通 常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一 种选自以下的化合物：溶血栓药(thrombolitics)(例如替奈普酶、TPA、 阿替普酶)、抗血小板剂(例如gpIIb/IIIa)、拮抗剂(例如阿昔单抗和 eftiifbatide)、抗凝血剂(例如肝素)以及用于治疗类风湿性关节炎的其 它化合物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的中风及心脏再灌 注性损伤的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通 常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一 种选自以下的化合物：替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、eftiifbatide 和肝素。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的牛皮癣的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式IA化 合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种选自以下的 化合物：免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特和柳氮磺 吡啶)、类固醇(例如倍他米松)和抗TNF-α化合物(例如etonercept和 英夫利昔单抗)。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的COPD的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式IA化 合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的急性疼痛的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式IA 化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的急性炎性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式 IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的慢性炎性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式 IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的神经源性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式 IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的关节炎的方法， 该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式IA化 合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的骨关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)式IA 化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供一种药用组合物，其包含至少一种(例如1-3种， 通常1种)式IA化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上 可接受的载体。
本发明还提供一种药用组合物，其包含至少一种(例如1-3种， 通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，至少一 种(例如1-3种，通常1种)以上公开的其它药物、抗体和/或抑制剂以 及药学上可接受的载体。
发明详述
任何变量在任何部分出现不止一次时，各个存在的变量的定义 独立于其它位置存在的变量的定义。此外，取代基和/或变量的组合 只有在这样的组合构成稳定的化合物时才被允许。
除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求书。 这些术语无论是单独使用还是结合其它术语使用，以下定义都适用。 举例来讲，“烷基”的定义也适用于“烷氧基”的“烷基”部分。
“有效量的”是指治疗上可见接受的量(即提供所需治疗效果的 用量)。
“至少一种”是指一种或多种(例如1-3种、1-2种或1种)。
“Bu”为丁基。
“Bn”为苄基。
“组合物”包括含特定量的特定成分的产品，以及由特定量的 特定成分组合而直接或间接获得的产品。
“Et”为乙基。
在本发明治疗方法中使用“以及”描述给予式IA化合物和其它 药物时，是指序贯或同时给予式IA化合物和其它药物的独立剂型， 或者同时给予同一剂型。
“哺乳动物”包括人，优选人。
“患者”包括人和其它哺乳动物，优选人。
本文结构中使用的“Ph”为苯基。
“Pr”为丙基。
“前体药物”是在体内快速转化(例如通过血液中水解)为以上结 构式的母体化合物的化合物。以下文献对前体药物进行了详细阐述： T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S. 专题论文集系列，Vol.14；Edward B.Roche主编，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，两种文献均通过引用结合到本文。
“烷基”是指直链或支链的饱和烃链，其具有1-20个碳原子、 优选1-12个碳原子、更优选1-6个碳原子。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基为以上的定义。烷氧基的非 限制性例子包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧 基。通过醚氧连接到母体部分。
“烯基”是指直链或支链脂肪烃基，其具有至少一个碳碳双键 以及2-20个碳原子，优选2-12个碳原子，更优选2-6个碳原子。烯 基的非限制性例子包括：乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2- 烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指直链或支链脂肪烃基，其具有至少一个碳碳三键 以及2-15个碳原子，优选2-12个碳原子，更优选2-4个碳原子。炔 基的非限制性例子包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、 正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指芳族单环或多环环系，其中至少一个环是芳族环， 包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。合适的芳 基的非限制性例子包括：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、 蒽基和芴基。
“芳基烷基”是指以上定义的芳基结合以上定义的烷基，其中 烷基结合到母体部分。合适的芳基烷基的非限制性例子包括苄基、 苯乙基和亚萘基甲基。
“Bn”为苄基。
“环烷基”是指饱和碳环，其含有3-10个(例如3-7个)碳原子、 优选5-10个碳原子、更优选5-7个碳原子，并且有1-3个环。环烷 基的非限制性例子包括：环丙基、环戊基、环己基、环庚基、降莰 烷基和金刚烷基。
“环烷基烷基”是指通过烷基结合到母体部分的环烷基。非限 制性例子包括：环丙基甲基和环己基甲基。
“环烯基”是指非芳族单环或多环环系，其包含3-10个碳原子(优 选5-10个碳原子)以及至少一个碳碳双键。优选的环烯基环含有5-7 个碳原子。环烷基的非限制性例子包括环戊烯基、环己烯基、环庚 烯基和降冰片烯基。
“Et”为乙基。
“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。优选氟代、氯代或溴 代，更优选氟代或氯代。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟或 氯。
“卤代烷基”是指以上定义的烷基，其中烷基上的一个或多个 氢原子被以上定义的卤代基团取代。
“杂环基”或“杂环”或“杂环烷基”是指非芳族饱和单环或 多环环系(即饱和的碳环或碳环环系)，其包含3-10个环原子(例如3-7 个环原子)，优选5-10个环原子，环系中一个或多个原子(不是碳元 素)是例如单独或组合的氮、氧或硫。在所述环系中没有相邻的氧原 子和/或硫原子。优选的杂环含有5-6个环原子。在杂环基根名称前 的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少存在氮、氧或硫的环原子。 杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物 或S，S-二氧化物。单环杂环基环的非限制性例子包括：哌啶基、吡咯 烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4- 二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻喃基。
术语杂环酸性官能团包括例如吡咯、咪唑、三唑、四唑等。
“杂芳基”是指芳族单环或多环环系，其包含5-14个环原子， 优选5-10个环原子，其中一个或多个环原子(不是碳元素)是例如单 独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含5-6个环原子。在杂芳基根 名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂是指分别至少存在氮、氧或硫的环 原子。杂芳基的氮原子可以任选被氧化为相应的N-氧化物。杂芳基 的非限制性例子包括：吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、 异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、 吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3 二氮杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱 基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪 唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基和苯并噻 唑基。
“杂芳基烷基”是指以上定义的杂芳基连接到以上定义的烷基， 其通过烷基连接到母体部分。
N-氧化物可以在R取代基的叔氮上形成，或者在杂芳环取代基 的＝N-上形成，均包括在式IA化合物中。
本领域众所周知在特定原子上绘制的化学键时，在键的末端没 有描绘基团，则是指甲基通过该键连接到所述原子。例如：
表示
表示
表示
表示
表示
表示
本发明化合物由式IA表示：

以及其药学上可接受的盐(例如钠盐或钙盐)和溶剂化物，其中：
A选自以下基团：
(1)




和
(2)


和
其中上述A基团环被1-6个各自独立选自R9的取代基取代；
(3)

和

其中上述A基团的一个或两个环被1-6个各自独立选自R9的取代基 取代；
(4)
和
其中上述A基团苯环被1-3个各自独立选自R9的取代基取代；
(5)

和

B选自以下基团：


和
n为0-6；
p为1-5；
X为O、NR18或S；
Z为1-3；
R2选自以下基团：氢、OH、-C(O)OH、-SH、-SO2NR13R14、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-NR13R14、-C(O)NR13R14、 -C(O)NHOR13、-C(O)NR13OH、-S(O2)OH、-OC(O)R13、未取代的杂 环酸性官能团和取代的杂环酸性官能团；其中在所述取代的杂环酸 性官能团上有1-6个取代基并且各个取代基独立选自R9基团；
R3和R4各自独立选自以下基团：氢、氰基、卤素、烷基、被1- 4个独立选定的独立选定的烷基(优选C1-C6烷基)取代的环烷基、未 取代的环烷基、烷氧基、-OH、-CF3、-OCF3、-NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、 -C(O)NHR17、-C(O)NR13R14、-SO(t)NR13R14、-SO(t)R13、-C(O)NR13OR14、 未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、
和
其中在所述取代的芳基上有1-6个取代基并且各个取代基独立选自R9 基团；其中在所述取代的杂芳基上有1-6个取代基并且各个取代基独 立选自R9基团；或者
在以下苯基B中R3和R4与它们所连接的碳原子一起

构成下式稠合环：
或
(优选Z1)其中Z1或Z2为未取代或取代的饱和杂环(优选4-7元杂环)， 所述Z1或Z2环任选还包含一个选自O、S和NR18的杂原子；其中在 所述Z1或Z2环上有1-3个取代基，并且各个取代基独立选自以下基 团：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷 基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、氨基、 -C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提条 件是R15不为H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂环烯基(即 在环中含有至少一个(优选一个)双键的杂环基，例如

稠合环部分的例子包括但不限于：

各个R5和R6是相同或不同的独立选自以下的基团：氢、卤素、 烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3、NO2、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)NR13R14、 -SO(t)NR13R14、-C(O)NR13OR14、氰基、未取代或取代的芳基以及未取 代或取代的杂芳基；其中在所述取代的芳基上有1-6个取代基并且各 个取代基独立选自R9基团；其中在所述取代的杂芳基上有1-6个取 代基并且各个取代基独立选自R9基团；
R7和R8各自独立选自以下基团：H、未取代或取代的烷基、未 取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基 烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取 代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、炔基、烯基和环烯 基；其中在所述取代的R7和R8上有一个或多个(例如1-6个)取代基， 其中各个取代基独立选自以下基团：
a)卤素，
b)-CF3，
c)-COR13，
d)-OR13，
e)-NR13R14，
f)-NO2，
g)-CN，
h)-SO2OR13，
i)-Si(烷基)3，其中各个烷基是独立选定的，
j)-Si(芳基)3，其中各个烷基是独立选定的，
k)-(R13)2R14Si，其中各个R13是独立选定的，
l)-CO2R13，
m)-C(O)NR13R14，
n)-SO2NR13R14，
o)-SO2R13，
p)-OC(O)R13，
q)-OC(O)NR13R14，
r)-NR13C(O)R14，
s)-NR13CO2R14；
(氟代烷基是被卤素取代的烷基的一个非限制性例子)；
R8a选自以下基团：氢、烷基、环烷基和环烷基烷基；
各个R9独立选自以下基团：
a)-R13，
b)卤素，
c)-CF3，
d)-COR13，
e)-OR13，
f)-NR13R14，
g)-NO2，
h)-CN，
i)-SO2R13，
j)-SO2NR13R14，
k)-NR13COR14，
l)-CONR13R14，
m)-NR13CO2R14，
n)-CO2R13，
o)

p)被一个或多个(例如1个)-OH取代的烷基(例如 -(CH2)qOH，其中q为1-6，通常为1-2，优选1)，
q)被一个或多个(例如1个)-NR13R14取代的烷基(例如 -(CH2)qNR13R14，其中q为1-6，通常为1-2，优选1)，
r)-N(R13)SO2R14(例如R13为H，R14为烷基如甲基)；
R10和R11各自独立选自以下基团：R13(例如氢和烷基(例如C1-C6 烷基如甲基))、卤素、-CF3、-OCF3、-NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、 -OH、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、-NHC(O)R13、 -NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-OC(O)R13和氰基；
R12选自以下基团：氢、-C(O)OR13、未取代或取代的芳基、未取 代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的环 烷基、未取代或取代的烷基、未取代或取代的环烷基烷基以及未取 代或取代的杂芳基烷基；其中在取代的R12上有1-6个取代基并且各 个取代基独立选自R9基团；
R13和R14各自独立选自以下基团：H、未取代或取代的烷基、未 取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代或取代的芳基 烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的环烷基、未取 代或取代的环烷基烷基、未取代或取代的杂环、未取代或取代的氟 代烷基以及未取代或取代的杂环烷基烷基(其中“杂环烷基”是指杂 环)；其中在所述取代的R13和R14上有1-6个取代基并且各个取代基 独立选自以下基团：烷基、-CF3、-OH、烷氧基、芳基、芳基烷基、 氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-N(R40)2、 -C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-S(O)tNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15，前提 条件是R15不为H、卤素和-NHC(O)NR15R16；或者
在基团-C(O)NR13R14和-SO2NR13R14中R13和R14与它们所连接的 氮原子一起构成未取代或取代的饱和杂环(优选3-7元杂环)，所述环 任选还包含一个选自O、S和NR18的杂原子；其中在取代的环化R13 和R14基团上有1-3个取代基(即当R13和R14与它们所连接的氮原子 一起构成环时，在该环上有1-3个取代基)并且各个取代基独立选自 以下基团：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、 芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、-SO2R15， 前提条件是R15不为H、-NHC(O)NR15R16、-NHC(O)OR15、卤素和杂 环烯基(即在环中含有至少一个(优选一个)双键的杂环基，例如

R15和R16各自独立选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基和 杂芳基；
R17选自-SO2烷基、-SO2芳基、-SO2环烷基和-SO2杂芳基；
R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和 -C(O)NR19R20；
R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基；
R30选自烷基、环烷基、-CN、-NO2或-SO2R15，前提条件是R15 不为H；
各个R31独立选自以下基团：未取代的烷基、未取代或取代的芳 基、未取代或取代的杂芳基以及未取代或取代的环烷基；其中在所 述取代的R31上有1-6个取代基并且各个取代基独立选自烷基、卤素 和-CF3；
各个R40独立选自H、烷基和环烷基；
g为1或2(优选1)；
t为0、1或2。
对于式IA化合物，当R3为-SO(t)NR13R14(例如-SO2NR13R14)时， 优选R13和R14独立选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。 例子包括但不限于(1)-SO2NH2和(2)R13和R14是相同或不同烷基(例如 甲基、乙基、异丙基和叔丁基)的-SO2NR13R14，例如是相同烷基，例 如-SO2N(CH3)2。
对于式IA化合物，当R3为-C(O)NR13R14时，优选R13和R14独 立选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)。例子包括但不 限于R13和R14是相同或不同烷基的-C(O)NR13R14，例如是相同烷基， 例如-C(O)N(CH3)2。
对于式IA化合物，取代基A优选以下基团：
(1)未取代的或取代的：

和 和
(2)

其中所有取代基为用于式IA的定义。
对于式IA化合物，取代基A最优选：

其中呋喃环未被取代或被1-2个烷基(例如C1-C3烷基)取代，其中各 个烷基是独立选定的，R7选自-CF3、烷基(例如C1-C4烷基)和环烷基(例 如环丙基)，R8为H。更优选取代的呋喃环。
对于式IA化合物，取代基A更优选：

其中呋喃环未被取代或被1-2个独立选自甲基、乙基和异丙基的烷基 取代，R7选自-CF3、乙基、异丙基、叔丁基和环丙基，R8为H。更 优选取代的呋喃环。
对于式IA化合物，取代基A更优选：

其中呋喃环被1-2个独立选自甲基、乙基和异丙基的烷基取代，R7选 自乙基、异丙基和叔丁基，R8为H。
式IA中取代基A的例子包括但不限于：



和
式IA中取代基A最优选以下基团：


和
式IA中取代基A更优选以下基团：

和
式IA中取代基A更优选以下基团：
和
式IA中取代基B优选以下基团：
和
其中所有取代基为用于式IA的定义。
式IA中取代基B最优选以下基团：

和
式IA中取代基B更优选以下基团：

和
式IA中取代基B更优选以下基团：
和
式IA中取代基B更优选以下基团：
和
本发明的一个实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者(例如 哺乳动物，优选人)的趋化因子介导性疾病的方法，该方法包括给予 所述患者治疗有效量的至少一种(例如1-3种，通常1种)式IA化合 物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。
趋化因子介导性(例如CXCR1和/或CXCR2、或CCR7)疾病或 病症的例子包括但不限于：急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、类风 湿性关节炎、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、牛皮 癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠 病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、内毒素性休克、革 兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、中风、心脏再灌注损伤、肾 脏再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、阿耳茨海默氏病、移植物 抗宿主反应(即移植物抗宿主病)、同种异体移植物排斥反应(例如急 性同种异体移植物排斥和慢性同种异体移植物排斥)、疟疾、急性呼 吸窘迫综合征、迟发型超敏反应、动脉粥样硬化、脑缺血、心脏缺 血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、血管生成、骨质疏松症、龈 炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤性病毒 (即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、囊肿性纤维化、早产、咳嗽、搔痒症、 多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、挫伤、银屑病关节炎、疱疹、 脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术 后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性胰腺炎、慢性胰 腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性窦炎、血管原性 眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(优 选湿型黄斑变性)、角膜血管生成、多肌炎、血管炎、痤疮、胃溃疡、 十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌炎、气管阻塞、气管过度反应(即 气管反应过度)、支气管扩张症、细支气管炎、闭塞性细支气管炎、 慢性支气管炎、中心肺病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气 过度、低氧血症、高氧症诱发性炎症、缺氧、手术性肺减容、肺纤 维化、肺动脉高压、右心室肥大、连续非卧床腹膜透析性腹膜炎 (CAPD)、粒细胞性埃立克体病、结节病、小气管疾病、通气与血流 灌注比例失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、烧伤疗法、 牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、早期移植排斥(例如急性同种异 体移植物排斥)、气管活动过强、变态反应性接触性皮炎、变应性鼻 炎、斑秃、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性耳聋(包括 例如梅尼埃尔氏病)、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自 身免疫性神经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身 免疫性血小板减少、大疱性类天疱疮、慢性同种异体移植血管病变、 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、肝硬化、中心肺炎、冷球蛋白血 症、皮肌炎、糖尿病、药物诱发性自身免疫性疾病、获得性大疱性 表皮松解症、子宫内膜异位、纤维变性疾病、胃炎、古德帕斯丘综 合征、甲状腺机能亢进、Gullain-Barre病、桥本甲状腺炎、肝炎性自 身免疫性疾病、HIV性自身免疫性综合征和血液疾病、垂体炎、特 发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、青少年关节炎、朗格罕氏 细胞性组织细胞增生症、扁平苔藓、金属性自身免疫性疾病、重症 肌无力、骨髓发育异常综合征、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、 神经病(包括例如IgA神经病、膜性神经病和特发性神经病)、肾炎综 合征、视神经炎、胰腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、天疱疮、多肌 痛、感染后自身免疫反应、原发性胆汁性肝硬化、反应性关节炎、 强直性脊柱炎、雷诺氏现象、莱特尔综合征、再灌注损伤、巩膜炎、 硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液表现(例如贫血症)、与硅酮移 植物相关的自身免疫性疾病、Sjogren综合征、系统性红斑狼疮、血 小板减少、横贯性脊髓炎、小管间质性肾炎、葡萄膜炎、血管炎综 合症(例如巨细胞动脉炎、贝切特氏综合征和韦格内氏肉芽肿症)和白 斑。
CXCR1和/或CXCR2介导性疾病或病症的例子包括但不限于： 急性疼痛、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、急性炎性疼痛、 慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、COPD、 成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、 脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合 征、中风、心脏再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓 形成、阿耳茨海默氏病、移植物抗宿主反应(即移植物抗宿主病)、同 种异体移植物排斥反应(例如急性同种异体移植物排斥和慢性同种异 体移植物排斥)、疟疾、急性呼吸窘迫综合征、迟发型超敏反应、动 脉粥样硬化、脑缺血、心脏缺血、骨关节炎、多发性硬化、再狭窄、 血管生成、骨质疏松症、龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、 HIV、卡波济氏肉瘤性病毒(即卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、囊肿性纤维 化、早产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、创伤、劳损、扭伤、 挫伤、银屑病关节炎、疱疹、脑炎、CNS血管炎、创伤性脑损伤、CNS 肿瘤、蛛网膜下出血、术后创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节 炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠 炎、慢性窦炎、血管原性眼病、眼部炎症、早产儿视网膜病、糖尿 病性视网膜病、黄斑变性(优选湿型黄斑变性)、角膜血管生成、多肌 炎、血管炎、痤疮、胃溃疡、十二指肠溃疡、乳糜泻、食管炎、舌 炎、气管阻塞、气管过度反应(即气管反应过度)、支气管扩张症、细 支气管炎、闭塞性细支气管炎、慢性支气管炎、中心肺病、呼吸困 难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、低氧血症、高氧症诱发性炎 症、缺氧、手术性肺减容、肺纤维化、肺动脉高压、右心室肥大、 连续非卧床腹膜透析性腹膜炎(CAPD)、粒细胞性埃立克体病、结节 病、小气管疾病、通气与血流灌注比例失调、喘鸣、感冒、痛风、 酒精性肝病、狼疮、烧伤疗法、牙周炎、癌症、移植物再灌注损伤、 早期移植排斥(例如急性同种异体移植物排斥)。
CCR7介导性疾病或病症的例子包括但不限于：急性炎症、慢性 炎症、急性炎性疼痛、急性疼痛、慢性炎性疼痛、神经源性疼痛、 急性同种异体移植物排斥、急性呼吸窘迫综合征、成人呼吸道疾病、 气管活动过强、变态反应性接触性皮炎、变应性鼻炎、斑秃、阿耳 茨海默氏病、血管原性眼病、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、哮 喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性耳聋(包括例如梅尼埃 尔氏病)、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神 经病、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性血小 板减少、细支气管炎、闭塞性细支气管炎综合症、大疱性类天疱疮、 烧伤疗法、癌症、脑缺血、心脏缺血、慢性同种异体移植物排斥、 慢性同种异体移植血管病变、慢性支气管炎、慢性炎性脱髓鞘性多 发性神经病、慢性窦炎、肝硬化、CNS血管炎、COPD、中心肺炎、 克罗恩氏病、冷球蛋白血症、晶体性关节炎、迟延型过敏反应、皮 肌炎、糖尿病、糖尿病性视网膜病、药物诱发性自身免疫性疾病、 呼吸困难、肺气肿、获得性大疱型表皮松解症、子宫内膜异位、纤 维变性疾病、胃炎、肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、移植物抗宿 主病、甲状腺机能亢进、Gullain-Barre病、桥本甲状腺炎、肝炎性自 身免疫性疾病、HIV性自身免疫性综合征和血液疾病、高氧症诱发 性炎症、高碳酸血症、充气过度、垂体炎、缺氧、特发性血小板减 少性紫癜、炎性肠病、间质性膀胱炎、间质性肺炎、青少年关节炎、 朗格罕氏细胞性组织细胞增生症、扁平苔藓、金属性自身免疫性疾 病、多发性硬化、重症肌无力、骨髓发育异常综合征、心肌炎(包括 病毒性心肌炎)、肌炎、神经病(包括例如IgA神经病、膜性神经病和 特发性神经病)、肾炎综合征、眼部炎症、视神经炎、骨关节炎、胰 腺炎、阵发性夜间血红蛋白尿、天疱疮、多肌痛、多肌炎、感染后 自身免疫反应、肺纤维化、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、搔痒症、 类风湿性关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、 雷诺氏现象、莱特尔综合征、再灌注损伤、再狭窄、结节病、巩膜 炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液表现(例如贫血症)、与硅 酮移植物相关的自身免疫性疾病、Sjogren综合征、系统性红斑狼疮、 血小板减少、血栓形成、横贯性脊髓炎、小管间质性肾炎、溃疡性 结肠炎、葡萄膜炎、血管炎和血管炎综合症(例如巨细胞动脉炎、贝 切特氏综合征和韦格内氏肉芽肿症)以及白斑。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的上述 CXCR1和/或CXCR2介导性疾病的方法，该方法包括给予所述患者 有效量的化合物，其选自实施例56、201.1、201.9的最终化合物以 及它们的药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的上述 CCR7介导性疾病的方法，该方法包括给予所述患者有效量的化合 物，其选自实施例2065、2066、2105、2106的最终化合物以及它们 的药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的卡波 济氏肉瘤、黑素瘤、胃癌和非小细胞癌的方法，该方法包括给予所 述患者有效量的至少一种(例如1-3种，通常1种)式IA化合物或者 其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者的黑素 瘤、胃癌和非小细胞癌的方法，该方法包括给予所述患者有效量的 至少一种(例如1-3种，通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受 的盐或溶剂化物。
本发明另一实施方案涉及一种治疗需要这种治疗的患者(例如哺 乳动物如人)的癌症的方法，该方法包括同时或序贯给予所述患者治 疗有效量的(a)至少一种(例如1-3种，通常1种)式IA化合物或者其 药学上可接受的盐或溶剂化物以及(b)至少一种(例如1、2或3种)选 自以下的抗癌药物：(1)抗微管药、(2)抗肿瘤药、(3)抗血管生成药、(4) VEGF受体激酶抑制剂、(5)抗VEGF受体抗体、(6)干扰素和(7)放疗。
本发明另一实施方案涉及癌症的治疗方法，该方法包括给予至 少一种(例如1-3种，通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的 盐或溶剂化物以及至少一种(例如1或2种，或1种)选自以下的抗肿 瘤药：吉西他滨、紫杉醇(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺 (Cytoxan)、替莫唑胺、泰索帝和长春新碱。
本发明另一实施方案提供一种治疗需要这种治疗的的患者(例如 哺乳动物，例如人)的癌症方法，该方法包括同时或序贯给予有效量 的(a)至少一种(例如1-3种，通常1种)式IA化合物或者其药学上可 接受的盐或溶剂化物以及(b)至少一种(例如1-3种，通常1种)抗微管 药(例如紫杉醇)。
在治疗肺病(例如COPD、哮喘或囊肿性纤维化)的方法中，给予 至少一种(通常1种)式IA化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化 物以及至少一种选自以下的化合物：糖皮质激素、5-脂肪氧合酶抑制 剂、β-2肾上腺素受体激动剂、毒蕈碱M1拮抗剂、毒蕈碱M3拮抗 剂、毒蕈碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰白三 烯拮抗剂、支气管扩张药、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶 抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺 H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1 和NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰药、粘 液溶解剂、减充血剂、抗氧剂、抗IL-8抗体、抗IL-5抗体、抗IgE 抗体、抗TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂和生长激素。属于以上 类型的药物包括但不限于倍氯米松、莫美他松、环索奈德、布地奈 德、氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、氯雷他定、地洛 他定、噻托溴铵、MSI-异丙托溴铵、孟鲁司特、茶碱、西洛司特、 罗氟司特、色甘酸、ZD-4407、他奈坦、LTB-019、瑞伐托酯、普马 芬群、CP-955、AR-C-89855、BAY-19-8004、GW-328267、QAB-149、 DNK-333、YM-40461和TH-9506或它们的药学上可接受的盐。
以下介绍本发明新化合物的代表性实施方案。对这些实施方案 进行了编号以对其引用。
实施方案1涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案2涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案3涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案4涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案5涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案6涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案7涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案8涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案9涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案10涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案11涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案12涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案13涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案14涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案15涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案16涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案17涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案18涉及的式IA新化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案19涉及的式IA化合物中B选自以下基团：
(1)

B基团中R3选自-C(O)NR13R14、
和
所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案20涉及的式IA化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案21涉及的式IA化合物中B为：

R13和R14独立选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，
所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案22涉及的式IA化合物中B为：

其中：
(1)R2为-OH，所有其它取代基为式IA中的定义，或者
(2)R2为-OH，R13和R14独立选自H和烷基(例如甲基、乙基、 异丙基和叔丁基)，或者
(3)R2为-OH，R13和R14是相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、 异丙基和叔丁基)，例如相同的烷基如甲基，
(4)所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案23涉及的式IA化合物中B为：

R3选自以下基团：
和
所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案24涉及的式IA化合物中B为：

R3选自以下基团：
和
R2为-OH，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案25涉及的式IA化合物中B为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案26涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案27涉及的式IA化合物中B为：

R2为用于式IA化合物的定义，R13和R14独立选自H和烷基(例如甲 基、乙基、异丙基和叔丁基)，所有其它取代基为式IA中的定义。例 如R13和R14是相同或不同的烷基。此外例如R13和R14是相同的烷基。 此外例如R13和R14为甲基。
实施方案28涉及的式IA新化合物中B为：

R2为-OH，R13和R14独立选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和 叔丁基)，所有其它取代基为式IA中的定义。例如R13和R14是相同 或不同的烷基。此外例如R13和R14是相同的烷基。此外例如R13和R14 为甲基。
实施方案29涉及的式IA新化合物中B为实施方案23的B，R4 为H，R5为H，R6为H，所有其它取代基为用于式IA化合物的定义。
实施方案30涉及的式IA新化合物中B为为实施方案24的B， R4为H，R5为H，R6为H，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案31涉及的式IA新化合物中B为实施方案21、22、25 和26的B，除了R13和R14各自为甲基外，所有其它取代基为式IA 中的定义。
实施方案32涉及的式IA化合物中B为：

R11为H或甲基(优选H)，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案33涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案34涉及的式IA化合物中B为：

R3为-C(O)NR13R14，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案35涉及的式IA化合物中B为：

R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案36涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，所有其它取代基为式IA中的定义。
本发明实施方案37涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，所有其它取代基为式IA 中的定义。
实施方案38涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H或甲基(优选H)，所有其它取 代基为式IA中的定义。
实施方案39涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H或甲基(优选H)， 所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案40涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H或甲基(优选H)，R13和R14 独立选自H、烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)、未取代的环 烷基、取代的环烷基、未取代的杂芳基和取代的杂芳基，所有其它 取代基为式IA中的定义。例如R13或R14之一为烷基(例如甲基)。一 个取代的杂芳基例子为：

实施方案41涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H或甲基(优选H)， R13和R14独立选自以下基团：H、烷基(例如甲基、乙基、异丙基和 叔丁基)、未取代的环烷基和取代的环烷基，所有其它取代基为式IA 中的定义。例如R3为(1)-SO2NH2或(2)-SO2NR13R14，其中R13和R14 是相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，例如相同 的烷基，例如-SO2N(CH3)2。
实施方案42涉及的式IA化合物中B为：

R11为H，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案43涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案44涉及的式IA化合物中B为：

R3为-C(O)NR13R14，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案45涉及的式IA化合物中B为：

R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案46涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，所有其它取代基为式IA中的定义。
本发明实施方案47涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，所有其它取代基为式IA 中的定义。
实施方案48涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，所有其它取代基为式IA中 的定义。
实施方案49涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H，所有其它取代 基为式IA中的定义。
实施方案50涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-C(O)NR13R14，R11为H，R13和R14独立选自烷基、 未取代的杂芳基和取代的杂芳基，所有其它取代基为式IA中的定义。 例如R13或R14之一为烷基(例如甲基)。一个取代的杂芳基例子为

实施方案51涉及的式IA化合物中B为：

R2为-OH，R3为-S(O)tNR13R14(例如t为2)，R11为H，R13和R14独立 选自H和烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，所有其它取代基 为式IA中的定义。例如R3为(1)-SO2NH2和(2)-SO2NR13R14，其中R13 和R14是相同或不同的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，例 如相同的烷基，例如-SO2N(CH3)2。
实施方案52涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：

和
其中R2-R6以及R10-R14为上述用于式IA化合物的定义。
实施方案53涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：

和
其中
R2选自以下基团：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自H、-NO2、氰基、-CH3、卤素和-CF3；
R5选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自H、烷基和-CF3；
R10和R11各自独立选自以下基团：R13、氢、卤素、-CF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自H、甲基、乙基和异丙基；或者
R13和R14与它们在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮原子一起构成未取代或取代的饱和杂环 (优选3-7元环)，所述环任选还包含一个选自O、S或NR18的杂原子； 其中R18选自以下基团：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基； 其中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即当R13和R14与 它们所连接的氮原子一起构成环时，在该环上存在的取代基)并且各 个取代基独立选自以下基团：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧 基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂 芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、 -C(O)R15、-SO2R15，前提条件是R15不为H、-NHC(O)NR15R16和卤素； 其中R15和R16各自独立选自以下基团：H、烷基、芳基、芳基烷基、 环烷基和杂芳基。
实施方案54涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：
和
其中：
R2选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自以下基团：-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、 -SO2R13和-C(O)OR13；
R4选自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自H、烷基和-CF3；
R11选自H、卤素和烷基；
R13和R14各自独立选自H、甲基、乙基和异丙基；或者
R13和R14与它们在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮原子一起构成未取代或取代的饱和杂环 (优选3-7元环)，所述环任选还包含一个选自O、S和NR18的杂原子， 其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和 -C(O)NR19R20，其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基，其 中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即当R13和R14与它 们所连接的氮原子一起构成环时，取代基在该环上)并且各个取代基 独立选自以下基团：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧 基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂 芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、 -SO2R15，前提条件是R15不为H、-NHC(O)NR15R16和卤素；其中R15 和R16各自独立选自以下基团：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基 和杂芳基。
实施方案55涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：
和
其中：
R2选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自H、-NO2、氰基、-CH3或-CF3；
R5选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自H、烷基和-CF3；
R11选自H、卤素和烷基；
R13和R14各自独立选自H、甲基和乙基。
实施方案56涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：
和
其中：
R2为-OH；
R3选自-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自H、-CH3和-CF3；
R5选自H和氰基；
R6选自H、-CH3和-CF3；
R11为H；
R13和R14独立选自H和甲基(例如对于-SO2NR13R14，R13和R14 均为H，或者R13和R14均为甲基，此外例如对于-CONR13R14，R13和 R14均为甲基)。
实施方案57涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：
和
其中所有取代基为用于式IA的定义。
实施方案58涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：

实施方案59涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：

和
实施方案60涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：
和
实施方案61涉及的式IA化合物中取代基B选自以下基团：
和
实施方案62涉及的式IA化合物中取代基B为：

实施方案63涉及的式IA化合物中取代基B为：

实施方案64涉及的式IA化合物中取代基B为：

实施方案65涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：
(a)

和
其中以上环如式IA中的描述未被取代或被取代，
(b)
和 和
其中在(a)和(b)中：R7和R8各自独立选自以下基团：H、未取代或取 代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未取代 或取代的芳基烷基、未取代或取代的杂芳基烷基、未取代或取代的 环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、氟代 烷基、炔基、烯基和环烯基，其中在所述取代的R7和R8基团上的取 代基选自：a)氰基、b)-CO2R13、c)-C(O)NR13R14、d)-SO2NR13R14、 e)-NO2、f)-CF3、g)-OR13、h)-NR13R14、i)-OC(O)R13、j)-OC(O)NR13R14和k)卤素；R8a和R9为式IA中的定义。
实施方案66涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：
(a)


和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤 素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7和R8各自独立 选自以下基团：H、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟代 烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷 基(例如环丙基甲基)；R9选自以下基团：H、卤素、烷基、环烷基、 -CF3、氰基、-OCH3和-NO2；
(b)
和
其中R7和R8各自独立选自以下基团：H、烷基(例如甲基、乙基、叔 丁基和异丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基 和环己基)和环烷基烷基(例如环丙基甲基)；其中R8a为式IA中的定 义，其中R9选自以下基团：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、 -OCH3和-NO2；R7和R8各自独立选自以下基团：H、烷基(例如甲基、 乙基、叔丁基和异丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例 如环丙基和环己基)和环烷基烷基(例如环丙基甲基)。
实施方案67涉及的式IA新化合物中取代基A选自以下基团：
(a)

，和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：H、 F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自H、氟代烷基、烷基和环 烷基；R8选自H、烷基、-CF2CH3和-CF3；R9选自H、F、Cl、Br、 烷基或-CF3；
(b)

其中R7选自H、氟代烷基、烷基和环烷基；R8选自H、烷基、-CF2CH3和-CF3；R8a为式IA中的定义。
实施方案68涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：
(a)

和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：H、 F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、 乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8为H；
(b)

其中R7选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔 丁基；R8为H；R8a为式IA中的定义。
实施方案69涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：
(a)

和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、 Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自以下基团：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8为H；
(b)

其中R7选自H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔 丁基；R8为H；R8a为式IA中的定义；
实施方案70涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：
(1)未取代的或取代的：

和 和
(2)

其中所有取代基为用于式IA的定义。
实施方案71涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：


和
实施方案72涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：

和
实施方案73涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：

和
实施方案74涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：

和
实施方案75涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：
和
实施方案76涉及的式IA化合物中取代基A为：

实施方案77涉及的式IA化合物中取代基A为：

实施方案78涉及的式IA化合物中取代基A为：

实施方案79涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：
和
取代基B选自以下基团：
和
实施方案80涉及的式IA化合物中取代基A选自以下基团：
和
取代基B选自以下基团：
和
实施方案81涉及的式IA新化合物中g为1。
实施方案82涉及实施方案1-80任一方案介绍的新化合物，其 中g为1。
实施方案83涉及的式IA新化合物中g为2。
实施方案84涉及实施方案1-80任一方案介绍的新化合物，其 中g为2。
实施方案85涉及的式IA新化合物中B为实施方案1-64任一方 案介绍的B，A为实施方案65-78任一方案定义的A。
实施方案86涉及的式IA化合物中B为实施方案1-64任一方案 介绍的B，A为：

所有其它取代基为用于式IA的定义。
实施方案87涉及的式IA化合物中B为实施方案1-64任一方案 介绍的B，A为：

其中R7为H，R8为烷基(例如甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基)， 所有其它取代基为用于式IA的定义。
实施方案88涉及的式IA化合物中B为实施方案1-64任一方案 介绍的B，A为：

所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案89涉及的式IA化合物中B为实施方案1-64任一方案 介绍的B，A为：

其中呋喃环未被取代或被取代，如同式IA中A的定义的描述，所有 其它取代基为式IA中的定义。
实施方案90涉及的式IA化合物中B为实施方案1-64任一方案 介绍的B，A为

其中呋喃环被取代，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案91涉及的式IA化合物中B为实施方案1-64任一方案 介绍的B，A为

其中呋喃环被至少一个(例如1-3个，或1-2个)烷基取代，所有其它 取代基为式IA中的定义。
实施方案92涉及的式IA化合物中B为实施方案1-64任一方案 介绍的B，A为

其中呋喃环被一个烷基取代，所有其它取代基为式IA中的定义。
实施方案93涉及的式IA化合物中B为实施方案1-64任一方案 介绍的B，A为

其中呋喃环被一个C1-C3烷基(例如甲基或异丙基)取代，所有其它取 代基为用于式IA的定义。
实施方案94涉及的式IA新化合物中B为实施方案1-64任一方 案介绍的B，A为实施方案89-93任一方案定义的A，但是R7和R8 是相同或不同的基团并且各自选自H和烷基。
实施方案95涉及的式IA新化合物中B为实施方案1-64任一方 案介绍的B，A为实施方案89-93任一方案定义的A，但是R7为H， R8为烷基(例如乙基或叔丁基)。
实施方案96涉及的式IA化合物中：
(1)式IA的取代基A选自以下基团：
(a)

和
其中以上环未被取代或被取代，如同式IA中的介绍：
(b)
和 和
其中在以上(a)和(b)中：R7和R8各自独立选自以下基团：H、未取代 或取代的烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂芳基、未 取代或取代的芳基烷基、未取代的或取代的杂芳基烷基、未取代或 取代的环烷基、未取代或取代的环烷基烷基、-CO2R13、-CONR13R14、 氟代烷基、炔基、烯基和环烯基，其中所述取代的R7和R8基团的取 代基选自：a)氰基、b)-CO2R13、c)-C(O)NR13R14、d)-SO2NR13R14、 e)-NO2、f)-CF3、g)-OR13、h)-NR13R14、i)-OC(O)R13、j)-OC(O)NR13R14和k)卤素；R8a和R9为式IA中的定义；
(2)式IA的取代基B选自以下基团：

和
其中R2-R6和R10-R14为以上式IA新化合物中的定义。
实施方案97涉及的式IA化合物中：
(1)式IA的取代基A选自以下基团：
(a)

和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤 素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、-OCH3和-NO2；R7和R8各自独立 选自H、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基和异丙基)、氟代烷基(例如- CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基和环己基)和环烷基烷基(例如环 丙基甲基)；R9选自以下基团：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰 基、-OCH3和-NO2；
(b)
和
其中R7和R8各自独立选自以下基团：H、烷基(例如甲基、乙基、叔 丁基和异丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例如环丙基 和环己基)和环烷基烷基(例如环丙基甲基)；其中R8a为式IA中的定 义，其中R9选自以下基团：H、卤素、烷基、环烷基、-CF3、氰基、 -OCH3和-NO2；R7和R8各自独立选自以下基团：H、烷基(例如甲基、 乙基、叔丁基和异丙基)、氟代烷基(例如-CF3和-CF2CH3)、环烷基(例 如环丙基和环己基)和环烷基烷基(例如环丙基甲基)；
(2)式IA的取代基B选自以下基团：

和
其中
R2选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-C(O)NR13R14、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自H、-NO2、氰基、-CH3、卤素和-CF3；
R5选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自H、烷基和-CF3；
R10和R11各自独立选自以下基团：R13、氢、卤素、-CF3、-NR13R14、 -NR13C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-SH、-SO(t)NR13R14、-SO2R13、 -NHC(O)R13、-NHSO2NR13R14、-NHSO2R13、-C(O)NR13R14、 -C(O)NR13OR14、-OC(O)R13、-COR13、-OR13和氰基；
R13和R14各自独立选自H、甲基、乙基和异丙基；或者
R13和R14与它们在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮原子一起构成未取代或取代的饱和杂环 (优选3-7元环)，所述环任选还包含一个选自O、S或NR18的杂原子； 其中R18选自以下基团：H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和-C(O)NR19R20；其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基； 其中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即当R13和R14与 它们所连接的氮原子一起构成环时，在该环上存在的取代基)并且各 个取代基独立选自以下基团：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧 基、烷氧基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂 芳基、杂芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、 -C(O)R15、-SO2R15，前提条件是R15不为H、-NHC(O)NR15R16和卤素； 其中R15和R16各自独立选自以下基团：H、烷基、芳基、芳基烷基、 环烷基和杂芳基。
实施方案98涉及的式IA化合物中式IA的取代基A更优选以 下基团：
(a)

和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：H、 F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自H、氟代烷基、烷基和环 烷基；R8选自H、烷基、-CF2CH3和-CF3；R9选自H、F、Cl、Br、 烷基或-CF3；
(b)

其中R7选自以下基团：H、氟代烷基、烷基和环烷基；R8选自H、 烷基、-CF2CH3和-CF3；R8a为式IA中的定义。
实施方案99涉及的式IA化合物中：
(1)式IA的取代基A选自以下基团：
(a)

和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：H、 F、Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自以下基团：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8为H；
(b)

其中R7选自以下基团：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、 环丙基和叔丁基；R8为H；R8a为式IA中的定义。
(2)式IA的取代基B选自以下基团：
和
其中：
R2选自以下基团：H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基、-SO2R13和 -C(O)OR13；
R4选自H、-NO2、氰基、烷基(例如-CH3和乙基)、-CF3和卤素；
R5选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自H、烷基和-CF3；
R11选自H、卤素和烷基；
R13和R14各自独立选自H、甲基、乙基和异丙基；或者
R13和R14与它们在基团-NR13R14、-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、 -OC(O)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-SOtNR13R14、 -NHSO2NR13R14中所连接的氮原子一起构成未取代或取代的饱和杂环 (优选3-7元环)，所述环任选还包含一个选自O、S或NR18的杂原子， 其中R18选自H、烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R19、-SO2R19和 -C(O)NR19R20，其中R19和R20各自独立选自烷基、芳基和杂芳基，其 中在取代的环化R13和R14基团上有1-3个取代基(即当R13和R14与它 们所连接的氮原子一起构成环时，取代基在该环上)并且各个取代基 独立选自以下基团：烷基、芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧 基烷基、芳基烷基、氟代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂 芳基烷基、氨基、-C(O)OR15、-C(O)NR15R16、-SOtNR15R16、-C(O)R15、 -SO2R15，前提条件是R15不为H、-NHC(O)NR15R16和卤素；其中R15 和R16各自独立选自以下基团：H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基 和杂芳基。
实施方案100涉及的式IA化合物中：
(1)式IA的取代基A选自以下基团：
(a)

和
其中以上环未被取代或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、 Cl、Br、烷基、环烷基和-CF3；R7选自以下基团：H、-CF3、-CF2CH3、 甲基、乙基、异丙基、环丙基和叔丁基；R8为H；
(b)

其中R7选自以下基团：H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、异丙基、 环丙基和叔丁基；R8为H；R8a为式IA中的定义；
(2)式IA的取代基B选自以下基团：
和
其中：
R2选自H、OH、-NHC(O)R13和-NHSO2R13；
R3选自-C(O)NR13R14、-SO2NR13R14、-NO2、氰基和-SO2R13；
R4选自H、-NO2、氰基、烷基(例如-CH3和乙基)、-CF3和卤素；
R5选自H、-CF3、-NO2、卤素和氰基；
R6选自H、烷基和-CF3；
R11选自H、卤素和烷基；
R13和R14各自独立选自H和未取代的烷基(例如甲基和乙基)。
实施方案101涉及的式IA化合物中：
(1)式IA的取代基A选自以下基团：

和 和
(2)式IA的取代基B选自以下基团：
和
其中：
R2为-OH；
R3选自-SO2NR13R14和-CONR13R14；
R4选自H、Br、-CH3、乙基和-CF3；
R5选自H和氰基；
R6选自H、-CH3和-CF3；
R11为H；
R13和R14独立选自H和甲基(例如对于-SO2NR13R14，R13和R14 均为H，或者R13和R14均为甲基，此外例如对于-CONR13R14，R13和 R14均为甲基)。
实施方案102涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案70中 的定义，取代基B为实施方案57中的定义。
实施方案103涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案70中 的定义，取代基B为实施方案58中的定义。
实施方案104涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案70中 的定义，取代基B为实施方案59中的定义。
实施方案105涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案71中 的定义，取代基B为实施方案57中的定义。
实施方案106涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案71中 的定义，取代基B为实施方案58中的定义。
实施方案107涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案71中 的定义，取代基B为实施方案59中的定义。
实施方案108涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案72中 的定义，取代基B为实施方案57中的定义。
实施方案109涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案72中 的定义，取代基B为实施方案58中的定义。
实施方案110涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案72中 的定义，取代基B为实施方案59中的定义。
实施方案111涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案73中 的定义，取代基B为实施方案57中的定义。
实施方案112涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案73中 的定义，取代基B为实施方案58中的定义。
实施方案113涉及的式IA化合物中取代基A为实施方案73中 的定义，取代基B为实施方案59中的定义。
实施方案114涉及实施方案1-113任一方案，其中式IA化合物 为药学上可接受的盐。
实施方案115涉及实施方案1-113任一方案，其中式IA化合物 为钠盐。
实施方案116涉及实施方案1-113任一方案，其中式IA化合物 为钙盐。
实施方案117涉及本发明下述任一代表性化合物的药学上可接 受的盐。
实施方案118涉及本发明下述任一代表性化合物的钠盐。
实施方案119涉及本发明下述任一代表性化合物的钙盐。
实施方案120涉及一种药用组合物，其包含至少一种(例如1-3 种，通常1种)实施方案1-119任一方案介绍的式IA化合物以及药学 上可接受的载体(或稀释剂)。使用一种以上化合物时，各化合物独立 选自实施方案1-119。
实施方案121涉及一种治疗本文介绍的任何一种疾病(即趋化因 子介导性疾病)的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量 的(例如治疗有效量的)实施方案1-119任一方案介绍的式IA化合物。
实施方案122涉及一种治疗本文介绍的任何一种疾病(即趋化因 子介导性疾病)的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量 的(例如治疗有效量的)实施方案120介绍的药用组合物。
实施方案123涉及一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关 节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常 1种)实施方案1-119任一方案的化合物。使用一种以上化合物时，各 化合物独立选自实施方案1-119。
实施方案124涉及一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关 节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120 介绍的药用组合物。
实施方案125涉及一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关 节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常 1种)实施方案1-119任一方案的化合物以及至少一种选自以下的化合 物：COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢 菌素、来氟米特和柳氮磺吡啶)、类固醇(例如倍他米松、可的松和地 塞米松)、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质 激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、以及用于治疗类风湿 性关节炎的其它化合物。使用实施方案1-119的一种以上化合物时， 各化合物独立选自各个所述实施方案。
实施方案126涉及一种治疗需要这种治疗的患者的类风湿性关 节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120 介绍的药用组合物以及至少一种选自以下的化合物：COX-2抑制剂、 COX抑制剂、免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特和柳 氮磺吡啶)、类固醇(例如倍他米松、可的松和地塞米松)、PDE IV抑 制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制 剂、CB2-选择性抑制剂、以及用于治疗类风湿性关节炎的其它类型 的化合物。
实施方案127涉及一种治疗需要这种治疗的患者的COPD的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)实施 方案1-119任一方案的化合物。使用一种以上化合物时，各化合物独 立选自实施方案1-119。
实施方案128涉及一种治疗需要这种治疗的患者的COPD的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120介绍的药 用组合物。
实施方案129涉及一种治疗需要这种治疗的患者的急性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)实 施方案1-119任一方案的化合物。使用一种以上化合物时，各化合物 独立选自实施方案1-119。
实施方案130涉及一种治疗需要这种治疗的患者的急性疼痛的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120介绍的 药用组合物。
实施方案131涉及一种治疗需要这种治疗的患者的急性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1 种)实施方案1-119任一方案的化合物。使用一种以上化合物时，各 化合物独立选自实施方案1-119。
实施方案132涉及一种治疗需要这种治疗的患者的急性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120介 绍的药用组合物。
实施方案133涉及一种治疗需要这种治疗的患者的慢性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1 种)实施方案1-119任一方案的化合物。使用一种以上化合物时，各 化合物独立选自实施方案1-119。
实施方案134涉及一种治疗需要这种治疗的患者的慢性炎性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120介 绍的药用组合物。
实施方案135涉及一种治疗需要这种治疗的患者的神经源性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1 种)实施方案1-119任一方案的化合物。使用一种以上化合物时，各 化合物独立选自实施方案1-119。
实施方案136涉及一种治疗需要这种治疗的患者的神经源性疼 痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120介 绍的药用组合物。
实施方案137涉及一种治疗需要这种治疗的患者的关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)实施 方案1-119任一方案的化合物。使用一种以上化合物时，各化合物独 立选自实施方案1-119。
实施方案138涉及一种治疗需要这种治疗的患者的关节炎的方 法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120介绍的药 用组合物。
实施方案139涉及一种治疗需要这种治疗的患者的骨关节炎的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种(通常1种)实 施方案1-119任一方案的化合物。使用一种以上化合物时，各化合物 独立选自实施方案1-119。
实施方案140涉及一种治疗需要这种治疗的患者的骨关节炎的 方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的实施方案120介绍的 药用组合物。
本发明代表性化合物包括但不限于：










它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物。
优选的本发明化合物选自：








它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物。
更优选的本发明化合物选自：







它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物。
最优选的本发明化合物选自：









它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物。
本发明的一个实施方案涉及式IA化合物，其选自下式的化合物：






它们的药学上可接受的盐以及药学上可接受的溶剂化物。
本发明某些化合物可能存在不同的立体异构型(例如对映异构 体、非对映异构体和阻转异构体)。本发明包括所有这样的异构体的 纯净形式和混合物形式，包括外消旋混合物。各种异构体可以通过 常规方法制备。
某些化合物为酸性化合物，例如含有羧基或酚式羟基的化合物。 这些化合物可以形成药学上可接受的盐。这样的盐的例子可包括钠 盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。还包括与药学上可接受的胺 形成的盐，例如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等。
某些碱性化合物也可形成药学上可接受的盐，例如酸加成盐。 例如吡啶氮原子可以与强酸形成盐，而具有碱性取代基例如氨基的 化合物也可与弱酸形成盐。生成盐的合适酸的例子有盐酸、硫酸、 磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、 丁二酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及本领域熟练技术人员熟知 的其它无机酸和羧酸。按照常规方法使游离碱与足量的所需酸接触 制备所述盐。将盐用合适的稀碱水溶液例如NaOH、碳酸钾、氨水和 碳酸氢钠的稀水溶液处理可以重新得到游离碱形式。游离碱形式与 其盐形式在某些物理性质方有些不同，例如在极性溶剂中的溶解度， 但是所述酸盐碱盐在用于本发明目的时与其游离碱形式在其它方面 是等价的。
所有这样的酸盐和碱盐都是药学上可接受的盐，属于本发明范 围。在用于本发明目的时所有的酸盐和碱盐与相应化合物的游离形 式是等价的。
式IA化合物可能存在非溶剂化物和溶剂化物形式，包括水合物 形式。通常用于本发明目的时，与药学上可接受的溶剂(例如水、乙 醇等)的溶剂化物形式等价于非溶剂化物形式。
本发明还包括本发明新化合物的前体药物。本文使用的术语“前 体药物”是在体内快速转化(例如通过血液中水解)为以上结构式的母 体化合物的化合物。以下文献对前体药物进行了详细阐述：T.Higuchi 和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.专题论文 集系列，Vol.14；Edward B.Roche主编，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press， 1987，两种文献均通过引用结合到本文。
本发明还包括单独的本发明化合物纯净形式。
为了用本发明化合物制备药用组合物，药学上可接受的惰性载 体可以为固体或液体。固体制剂包括散剂、片剂、分散粒剂、胶囊 剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可以包含约5％至约95％活性成分。 合适的固体载体在本领域是已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石 粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服给 药的固体剂型。药学上可接受的载体例子以及制备各种组合物的方 法可以参见A.Gennaro(编辑)，Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore， MD.。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如用于胃肠外注射的 水溶液剂或水-丙二醇溶液剂，或者加入甜味剂和遮光剂用作口服溶 液剂、混悬剂和乳剂。液体制剂还可包括鼻内给药的溶液剂。
适合吸入给药的气雾剂可以包括溶液剂和粉末形式的固体制 剂，它可以结合药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体如氮。
还包括在临用前可转化为口服或胃肠外给药的液体制剂的固体 制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物还可透皮给药。透皮组合物可以采用乳膏、洗剂、 气雾剂和/或乳剂形式，可以包括在基质型或贮库型透皮贴剂中，这 种贴剂是用于此目的的本领域常规技术。
优选口服给予本发明化合物。
优选所述药用制剂为单位剂型。在这样的剂型中，所述制剂分 为包含适量活性成分(例如达到所需目的的有效量)的适当大小的单位 剂量。
在单位剂量的制剂中，活性化合物的剂量可以根据具体的应用 在以下范围调整：约0.01mg至约1000mg，优选从约0.01mg至约 750mg，更优选从约0.01mg至约500mg，最优选从约0.01mg至约 250mg。
所使用的实际剂量可根据患者的需要以及所治疗疾病的严重程 度而变化。根据本领域技术可以确定具体情况下的合适剂量。为了 方便用药，可以分割总剂量，在一天内根据需要分次用药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给予剂量和频率由临 床医师在考虑诸如患者的年龄、身体状况和体形大小以及所治疗症 状的严重程度等因素后判断调整。口服给药的典型推荐日剂量范围 从约0.04mg/天至约4000mg/天，分为2-4个分剂量。
可以用作化疗药物(抗肿瘤药)的各类化合物包括：烷基化剂、抗 代谢药、天然产品及其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)以及 合成物质。以下给出这些类型的化合物的例子。
烷基化剂(包括氮芥、氮丙啶衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和 三氮烯)：尿嘧啶氮芥、甲川氯、环磷酰胺(Cytoxan)、异环磷酰胺、 美法仑、苯丁酸氮芥、双溴丙基哌嗪、三乙撑蜜胺、三胺硫磷、白 消安、卡氮芥、罗氮芥、链脲霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢药(包括叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱 氨酶抑制剂)：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟脱氧尿苷、阿糖孢苷、6- 巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
天然产品及其衍生物(包括长春花属生物碱、抗癌性抗生物质、 酶类、淋巴因子和表鬼臼脂素)：长春碱、长春新碱、长春地辛、博 来霉素、更生霉素、柔红霉素、阿霉素、表柔比星、黄胆素、紫杉 醇(紫杉醇是市售的Taxol，在以下“抗微管药”部分有更详细的介 绍)、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰 素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。
激素和类固醇(包括合成类似物)：17α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、 睾酮、泼尼松、氟羟甲睾酮、丙酸甲雄烷醇酮、睾内脂、醋酸甲地 孕酮、他莫西芬、甲基强的松龙、甲基-睾酮、强的松龙、氟羟强的 松龙、三对甲氧苯氯乙烯、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲 羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、诺雷德。
合成物质(包括无机络合物例如铂络合物)：顺铂、卡铂、羟基脲、 安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑和六甲蜜胺。
安全有效给予上述化疗药物的方法是本领域众所周知的。此外， 标准文献介绍了它们的给药方法。例如“Physicians’Desk Reference” (PDR)，例如2002年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)介绍了许多化疗药物的给药方法，通过引用将文 献公开的内容结合到本文。
此处使用的抗微管药是通过影响微管形成和/或作用干扰细胞有 丝分裂(即具有抗有丝分裂作用)的化合物。举例来讲，这样的药物可 以为微管稳定剂或干扰微管形成的药物。
可用于本发明的抗微管药是本领域众所周知的，包括但不限于 别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)、Halichondrin B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC 33410)、 多拉司他汀10(NSC 376128)、美坦素(NSC 153858)、根胆酸(NSC 332598)、紫杉醇(Taxol、NSC 125973)、Taxol衍生物(例如衍生物 (例如NSC 608832)、硫秋水仙碱(thiocolchicine)(NSC 361792)、三苯 甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新 碱(NSC 67574)、埃坡霉素A、埃坡霉素和discodermolide(参见 Service，(1996)Science，274：2009)雌莫司汀、诺考达唑、MAP4 等。科学文献和专利文献也介绍了这样的药物例子，参见例如Bulinski (1997)J.Cell Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci. USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.57：3344-3346； Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell. 8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
特别优选的药物是具有紫杉样活性的化合物。包括但不限于紫 杉醇和紫杉醇衍生物(紫杉醇样化合物)和类似物。紫杉醇及其衍生物 可购买获得。另外，制备紫杉醇以及紫杉醇衍生物和类似物的方法 在本领域众所周知(参见例如美国专利：5,569,729；5,565,478； 5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809； 5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057； 5,422,364；5,411,984；5,405,972；5,296,506)。
更具体地讲，本文使用的术语“紫杉醇”是指市售药物Taxol (NSC号码：125973)。Taxol通过提高微管蛋白聚合为稳定的微管束 而抑制真核细胞复制，所述微管束不能重构为用于有丝分裂的合适 结构。在众多有用的化疗药物中，因为紫杉醇有效用于包括卵巢肿 瘤和乳腺肿瘤的药物难治性肿瘤，所以被广泛关注(Hawkins(1992) Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134- 146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
其它抗微管药可以用本领域已知的许多分析方法中的一种评 价，例如检测紫杉醇类似物的微管聚合活性的半自动分析法以及检 测这些化合物阻止细胞有丝分裂的效能的细胞分析法(参见Lopes (1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
通常，使细胞与化合物接触，确定细胞周期是否被中断(特别是 通过对有丝分裂进程的抑制)确定受试化合物活性。这样的抑制作用 可以通过破坏有丝分裂装置(例如破坏正常的纺锤体形成)介导。有丝 分裂中断的细胞可以通过改变的形态表征(例如微管致密化、染色体 数量增多等)。
具有合理微管聚合活性的化合物可以在体外筛选。在优选的实 施方案中，用培养的WR21细胞(用69-2 wap-ras小鼠品系得到)检测 增殖的抑制作用和/或变化的细胞形态(尤其是微管致密化)来筛选化合 物。然后，有效的受试化合物的体内筛选可以在含WR21肿瘤细胞 的裸小鼠上进行。此筛选方法的具体方案在Porter(1995)Lab.Anim. Sci.，45(2)：145-150中介绍。
对化合物所需活性筛选的其它方法是本领域众所周知的。通常， 这样的分析方法涉及测定微管装配和/或拆卸的抑制作用。例如Gaskin 等(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758介绍了微管装配的分析方法。 美国专利5,569,720还提供具有紫杉醇样活性化合物的体外和体内分 析方法。
安全有效给予上述抗微管药的方法是本领域熟练技术人员所熟 知的。此外，标准文献介绍了它们的给药方法。例如“Physicians′ Desk Reference”(PDR)，例如1996年版(Medical Economics Company， Montvale，NJ 07645-1742，USA)介绍了许多化疗药物的给药方法， 文献公开的内容通过引用结合到本文。
式IA化合物以及化疗药物和/或放疗的用药剂量和频率由临床 医师在考虑诸如患者的年龄、身体状况和体形大小以及所治疗疾病 的严重程度等因素后判断调整。式IA化合物的剂量方案可以是分为 2-4次(优选2次)口服10mg-2000mg/天(优选10-1000mg/天，更优选 50-600mg/天)以阻止肿瘤生长。可以采用间歇疗法(例如每三周治疗 一周，或者每四周治疗三周)。
化疗药物和/或放疗可以根据本领域众所周知的治疗方案给予。 对本领域熟练技术人员显而易见的是化疗药物和/或放疗的给予方法 可能根据所治疗的疾病以及化疗药物和/或放疗对该疾病的已知效果 而变化。此外，根据熟练临床医师的知识，治疗方案(例如给药剂量 和给药时间)可以根据所给予治疗药物(即抗肿瘤药或放射)对患者的 效果以及所观察到的疾病对给予的治疗药物的反应而变化。
在本发明方法中，式IA化合物与化疗药物和/或放疗同时或序 贯给予。因此，例如化疗药物和式IA化合物、或放疗和式IA化合 物不一定同时或基本同时给予。熟练的临床医师很容易判断同时或 基本同时给予的优点。
此外，通常式IA化合物和化疗药物不一定必须在同一药用组合 物中给予，可能因为它们的不同的物理化学性质，必须通过不同的 途径给药。例如可以口服给予式IA化合物以在血液中达到并保持有 效浓度，而化疗药物可以静脉注射给药。本领域熟练技术人员很容 易确定有关给药模式以及用同一药用组合物(在可能的情况下)给药的 合理性。最初给药可以根据本领域已知的方案进行，然后熟练临床 医师可以基于所观察到的效果对剂量、给药模式和给药时间进行调 整。
对式IA化合物以及化疗药物和/或放疗的具体选择将取决于临 床医师的诊断、他们对患者身体状况以及适当的治疗方案的判断。
式IA化合物以及化疗药物和/或放疗可以同时(例如同时、基本 同时或在同一治疗方案内)或序贯给予，这取决于增殖疾病的性质、 患者的身体状况、实际选择的与式IA化合物结合(即单一治疗方案内 的)给予的化疗药物和/或放疗。
如果式IA化合物、化疗药物和/或放疗不是同时或基本同时给 予，则给予式IA化合物、化疗药物和/或放疗的最初次序可能并不重 要。由此，可以首先给予式IA化合物，然后给予化疗药物和/或放疗； 或者可以首先给予化疗药物和/或放疗，然后给予式IA化合物。这种 交替给药方法可以在单一治疗方案中重复。熟练临床医师在评估所 治疗疾病以及患者身体状况后，很容易确定在治疗方案中的给药顺 序、给予各种治疗药物的重复次数。
例如可以首先给予化疗药物和/或放疗，尤其是为细胞毒素药物 时，然后继续给予式IA化合物，确定有益时，接着给予化疗药物和/ 或放疗等等，直到完成治疗方案。
因此，临床医师根据其经验和知识，可以在治疗过程中根据个 体患者的需要，调整各个方案中给予的治疗组分(治疗药物--即式IA 化合物、化疗药物或放疗)。
临床医师在判断所给予剂量是否有效时，必须考虑患者的一般 健康状况以及更确切的病征，例如疾病相关症状的缓解、肿瘤生长 的抑制作用、肿瘤实际收缩率或转移抑制作用。肿瘤大小可以用标 准方法测量，例如放射学研究，例如CAT或MRI扫描，可以连续测 量以判断肿瘤生长是否被延迟，甚至逆转。疾病相关症状(例如疼痛) 的缓解以及整个身体状况的改善也可辅助判断治疗效果。
                     生物学实施例
本发明化合物可用于治疗CXC-趋化因子介导性病症和疾病。这 种作用表现为抑制IL-8和GRO-α趋化因子的能力，由以下体外分 析证实。
受体结合分析：
CXCR1 SPA分析
对于96孔板的各孔，用CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8，2mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl，0.1％BSA)(Sigma) 制备10μg hCXCR1-CHO过度表达膜(Biosignal)和200μg/孔WGA- SPA珠(Amersham)的100μl反应混合物。0.4nM配体[125I]-IL-8(NEN) 母液用CXCR1分析缓冲液制备。20X受试化合物母液用DMSO (Sigma)制备。6X IL-8(R&D)母液用CXCR2分析缓冲液制备。如下 将以上溶液加入96-孔分析板(PerkinElmer)：10μl受试化合物或 DMSO、40μl CXCR1分析缓冲液或IL-8母液、100μl反应混合物、 50μl配体母液(最终[配体]＝0.1nM)。在板振荡器上将分析板振荡5 min，然后温育8h，然后用Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)检 测cpm/孔。确定全部结合-NSB(250nM IL-8)的抑制百分数得到IC50 值。
其它CXCR1 SPA分析
用Biosignal Packard的CXCR1表达膜的方案
对于每50μl反应物，用CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8，0.1mM CaCl2，1mM MgCl2，100mM NaCl)(Sigma)制备0.25μg/μl 比活0.05pmol/mg的hCXCR1-CHO过度表达膜(Biosignal Packard)和 25μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作母液。此混合 物在冰上温育30min，然后以2500rpm离心5min。将所述珠和膜 重新悬浮于CXCR1分析缓冲液至与原混合物相同的浓度。0.125nM 配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)母液用CXCR1分析缓冲液 制备。受试化合物首先用DMSO(Sigma)半对数连续稀释，然后用 CXCR1分析缓冲液稀释20倍。如下将以上溶液加入Corning NBS(非 结合表面)96-孔分析板：20μl受试化合物或5％DMSO(最终[DMSO]＝ 2％)、20μl膜和SPA珠混合物(最终[膜]＝5μg/反应物；最终[SPA珠] ＝500μg/反应物)，10μl配体母液(最终[125I-IL-8]＝0.025nM)。将分 析板温育4h，然后用Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)检测cpm/孔。用GraphPad Prism进行非线性回归分析确定 IC50值。
其它CXCR1 SPA分析
用Euroscreen的CXCR1表达膜的方案
对于每50μl反应物，用CXCR1分析缓冲液(25mM HEPES，pH 7.8，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2，125mM NaCl)(Sigma)制备0.025 μg/μl比活3.47pmol/mg的hCXCR1-CHO过度表达膜(Euroscreen)和 5μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作母液。此混合 物在冰上温育5min。0.125nM配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)母液用CXCR1分析缓冲液制备。受试化合物首先用DMSO (Sigma)半对数连续稀释，然后用CXCR1分析缓冲液稀释13.3倍。 如下将以上溶液加入Corning NBS(非结合表面)96-孔分析板：20μl 受试化合物或7.5％DMSO(最终[DMSO]＝3％)、20μl膜和SPA珠 混合物(最终[膜]＝0.5μg/反应物；最终[SPA珠]＝100μg/反应物)，10 μl配体母液(最终[125I-IL-8]＝0.025nM)。将分析板温育4h，然后用 Microbeta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)检测cpm/孔。用 GraphPad Prism进行非线性回归分析确定IC50值。
对于CXCR1分析，本发明化合物IC50＜20μM。最优选的化合 物(a1)-(a21)的Ki为4nM-3000nM。实施例56的化合物(即(a9))的Ki 为4nM，实施例201.1的化合物(即(a20))的Ki为123nM，实施例201.9 的化合物(即(a21))的Ki为50nM。
CXCR2 SPA分析
对于96孔板的各孔，用CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，2mM CaCl2，1mM MgCl2)制备4μg hCXCR2-CHO过度表达膜 (Biosignal)和200μg/孔WGA-SPA珠(Amersham)的100μl反应混合 物。0.4nM配体[125I]-IL-8(NEN)母液用CXCR2分析缓冲液制备。20X 受试化合物母液用DMSO(Sigma)制备。6X GRO-α(R&D)母液用 CXCR2分析缓冲液制备。如下将以上溶液加入96-孔分析板 (PerkinElmer或Corning)：10μl受试化合物或DMSO、40μl CXCR2 分析缓冲液或GRO-α母液、100μl反应混合物、50μl配体母液(最终 [配体]＝0.1nM)。制备40X受试化合物的DMSO母液时，使用以上 方案，但是使用5μl受试化合物或DMSO和45μl CXCR2分析缓冲 液。在板振荡器上将分析板振荡5min，然后温育2-8h，然后用 Microbeta Trilux计数器(PerkinElmer)检测cpm/孔。确定全部结合数 减非特异性结合数(250nM Gro-α或50μM拮抗剂)的抑制百分数，计 算IC50值。本发明化合物的IC50＜5μM。
其它CXCR2 SPA分析
用CXCR2 50μl的分析方案
对于每50μl反应物，用CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)制备0.031μg/μl比活0.4 pmol/mg的hCXCR2-CHO过度表达膜(Biosignal Packard)和2.5μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作母液。此混合物在冰 上温育5min。0.50nM配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)母液 用CXCR2分析缓冲液制备。受试化合物首先用DMSO(Sigma)半对 数连续稀释，然后用CXCR2分析缓冲液稀释13.3倍。如下将以上 溶液加入Corning NBS(非结合表面)96-孔分析板：20μl受试化合物 或7.5％DMSO(最终[DMSO]＝3％)、20μl膜和SPA珠混合物(最终[膜] ＝0.625μg/反应物；最终[SPA珠]＝100μg/反应物)，10μl配体母液(最 终[125I-IL-8]＝0.10nM)。将分析板温育2h，然后用Microbeta Trilux 计数器(Perkin Elmer Life Sciences)检测cpm/孔。用GraphPad Prism 进行非线性回归分析确定IC50值。
其它CXCR2 SPA分析
用CXCR2 200μl的分析方案
对于每200μl反应物，用CXCR2分析缓冲液(25mM HEPES， pH7.4，2.0mM CaCl2，1mM MgCl2)(Sigma)制备0.02μg/μl比活0.6 pmol/mg的hCXCR2-CHO过度表达膜(Biosignal Packard)和2μg/μl WGA-SPA珠(Perkin Elmer Life Sciences)的工作母液。此混合物在冰 上温育5min。0.40nM配体[125I]-IL-8(Perkin Elmer Life Sciences)母液 用CXCR2分析缓冲液制备。受试化合物首先用DMSO(Sigma)半对 数连续稀释，然后用CXCR2分析缓冲液稀释20倍。如下将以上溶 液加入Corning NBS(非结合表面)96-孔分析板：50μl受试化合物或 10％DMSO(最终[DMSO]＝2.5％)、100μl膜和SPA珠混合物(最终[膜] ＝2μg/反应物；最终[SPA珠]＝200μg/反应物)，50μl配体母液(最终 [125I-IL-8]＝0.10nM)。将分析板温育2h，然后用Microbeta Trilux计 数器(Perkin Elmer Life Sciences)检测cpm/孔。用GraphPad Prism进 行非线性回归分析确定IC50值。
对于CXCR2分析，最优选的化合物(a1)-(a21)的Ki为2nM-36 nM。实施例56的化合物(即(a9))的Ki为7nM，实施例201.1的化合 物(即(a20))的Ki为3.5nM，实施例201.9的化合物(即(a21))的Ki为2.7 nM。
钙荧光分析(FLIPR)
将hCXCR2和Gαι/q稳定转染的HEK 293细胞以10,000细胞/ 孔接种到多聚-D-赖氨酸黑色/透明板(Becton Dickinson)，在5％CO2、 37℃下温育48h。然后将培养物用4mM fluo-4，AM(Molecular Probes) 在Dye Loading Buffer(1％FBS，HBSS w.Ca&Mg，20mM HEPES (Cellgro)，2.5mM Probenicid(Sigma))中温育1h。将培养物用洗涤缓 冲液(HBSS w Ca，&Mg，20mM HEPES，Probenicid(2.5mM))洗涤 3次，然后加入100μl/孔洗涤缓冲液。
在温育时，各种化合物制备为0.4％DMSO(Sigma)和洗涤缓冲 液的4X母液，加入到它们各自的第一加料板孔中。IL-8或GRO-α(R& D Systems)4X浓缩液在洗涤缓冲液+0.1％BSA中制备，将其加入它 们各自的第二加料板孔中。
将培养板和两块加料板放入FLIPR成像系统检查钙荧光在加入 化合物后以及加入配体后的变化。简要地讲，将50μl化合物溶液或 DMSO溶液加入相应的孔中，用FLIPR检测钙荧光变化1min。在仪 器内温育3min后，然后加入50μl配体，用FLIPR仪器内检测钙荧 光变化1min。确定各刺激曲线下的面积，所得值用于确定化合物(激 动剂)的刺激百分数以及对配体的总钙反应(0.3nM IL-8或GRO-α)的 抑制百分数，得到受试化合物的IC50值。
293-CXCR2的趋化分析
用293-CXCR2细胞(过度表达人CXCR2的HEK-293细胞)的 Fluorblok小室(insert)(Falcon)进行趋化分析。此处使用的标准方案 如下：
1.在37℃用胶原IV(2μg/ml)包被小室2h。
2.除去所述胶原，让小室风干过夜。
3.用10μM钙黄绿素AM(Molecular Probes)标记细胞2h。标记 在含2％FBS的完全培养基中完成。
4.在基本培养基(0.1％BSA)中制备化合物的稀释物，放置到所 述小室内，所述小室位于24孔板的孔内。在所述孔中有含0.25nM IL-8 的基本培养基。洗涤细胞，重新悬浮于基本培养基，以50,000细胞/ 小室加入小室。
5.将板温育2h，取出小室，放入新的24孔。
在激发＝485nM和发射＝530nM检测荧光。
细胞毒性分析
用293-CXCR2细胞进行CXCR2化合物的细胞毒性分析。测试 多个浓度的化合物得到在高浓度时的毒性，以确定它们是否可以在 结合分析以及基于细胞的分析中进一步评价。
方案如下：
1.将293-CXCR2细胞以5000细胞/孔浓度接种到完全培养基过 夜。
2.用基本培养基w/0.1％BSA制备化合物的稀释物。倾出完全 培养基，加入化合物的稀释物。将板温育4、24和48h。用10uM钙 黄绿素AM标记细胞15min以检测细胞存活率。检测方法同上。
软琼脂分析
将10,000SKMEL-5细胞/孔加入1.2％琼脂与含不同稀释度化合 物的完全培养基的混合物。琼脂的终浓度为0.6％。在21天后，将存 活细胞群用MTT溶液(1mg/ml PBS溶液)染色。然后将板扫描检测群 落数量和大小。对照整个区域对化合物浓度确定IC50值。
制备CCR7膜
按照以前介绍的方法制备Ba/F3-CCR7膜(Hipkin等，J.Biol. Chem.，272，1997，13869-76)。离心沉淀出细胞，在冰冷却下于均 化缓冲液(10mM Tris-HCl，5mM EDTA，3mM EGTA，pH7.6)和1μM PMSF中温育30min。然后用Dounce均化器溶解细胞，均化器采用 RZR3型polytron搅拌匀桨器(Caframo，Wiarton，Ont.)，以900RPM stroke 12次。以500Xg离心5min除去完整的细胞和细胞核。以100,000 Xg离心30min沉淀出上清液的细胞膜。然后将所述膜重新悬浮于 glygly缓冲液(20mM双甘氨肽、1mM MgCl2、250mM蔗糖，pH7.2)， 等分，快速冷冻，在-80℃贮存。
CCR7[35 S]GTPγS交换分析
按照以前介绍的方法，用闪烁接近分析(SPA)测量鸟苷5’-[γ-35S] 三磷酸（[35S]GTPγS，三乙铵盐；比活＝1250Ci/mmol；NEN Boston， MA)的交换(Cox等，Mol.Pharmacol.，59，2001，707-15)。对于每 个分析点，用含200μg麦胚凝集素包被的SPA珠(WGA-SPA； Amersham，Arlington Heights，IL)的SPA结合缓冲液(50mM HEPES， 10mM MgCl2，1mM EDTA，100mM NaCl，0.1％BSA，pH7.6)将 2μg膜在室温预温育30min。将所述珠和膜转移到96-孔 Isoplate(Wallac，Gaithersburg，MD)，在2nM MIP-3β和/或化合物存 在或不存在下，用10μM鸟苷5’-二磷酸(GDP)在室温温育60min。 在加入0.1nM[35S]GTPγS后继续温育60min。。用1450Microbeta Trilux计数器(Wallac，Gaithersburg，MD)测量结合膜的[35S]GTPγS。
本发明化合物的EC50＜10μM。实施例2065的化合物的EC50为 13nM，实施例2066的化合物的EC50为16nM，实施例2105的化合 物的EC50为3nM，实施例2106的化合物的EC50为12nM。
式IA化合物可以按照本领域熟练技术人员已知的方法、以下反 应流程以及下述制备方法和实施例制备。
一种制备式IA化合物常规方法如下：

如下制备本发明化合物：使胺(A-NH2或B-NH2)与二甲氧基噻二 唑二氧化物缩合得到单甲氧基-噻二唑二氧化物中间体，随后将此中 间体与市售或制备的胺(A-NH2或B-NH2)缩合得到所需趋化因子拮抗 剂。

开始用二甲氧基噻二唑氧化物类似地制备噻二唑氧化物。用胺 A-NH2或B-NH2按照以上说明连续缩合得到所需拮抗剂。
本发明通过以下制备方法和实施例说明，这些制备方法和实施 例不应该解释为对本发明范围的限制。其它机械途径和类似结构对 本领域熟练技术人员而言是显而易见的。
制备实施例1

将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、DCC(563mg)和乙酸乙酯(10 mL)混合并搅拌10min。加入(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(0.27mL)，将所得 悬浮液在室温搅拌过夜。滤出固体，滤液用1N NaOH洗涤。将水相 酸化，用EtOAc萃取。所得有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，真空 浓缩。用制备型板色谱提纯残余物(硅胶，含饱和AcOH的 5％MeOH/CH2Cl2)得到产物(338mg，46％，MH+＝267)。
制备实施例2

步骤A
将3-硝基水杨酸(9.2g)、六氟磷酸溴化三吡咯烷基磷鎓(PyBroP， 23g)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA，26mL)在无水CH2Cl2(125mL)中 混合，在25℃搅拌30min。在25min内加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(8.7g) 的CH2Cl2(25mL)溶液，将所得悬浮液在室温搅拌过夜。混合物用1M NaOH(aq)萃取，丢弃有机相。水相用1M HCl(aq)酸化，用EtOAc萃 取，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗产物(7g)，直接使用 无需再提纯。
步骤B
将以上步骤A的粗产物与含10％Pd/C(0.7g)的MeOH(100mL) 一起在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩 滤液，柱色谱(硅胶，含饱和NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2)提纯所得 残余物得到产物(2.5g，41％，MH+＝223)。
制备实施例2.1

溶于CH2Cl2(10mL)的N-BOC-3-(氨基)哌啶(0.5g)中加入异氰酸 苄基酯(3mmol)。在搅拌2h后，加入胺清除树脂(1.9mmol)，搅拌混 合物过夜，过滤，树脂再用二氯甲烷和甲醇洗涤，真空浓缩有机物。 搅拌粗产物的4N HCl/二噁烷(40mL)溶液2.5h，然后真空浓缩得到 标题化合物(41％，MH+＝369)。
制备实施例2.2-2.6
按照制备实施例2.1的方法，但是使用下表指出的异氰酸酯(或 氯甲酸酯)，得到胺，直接使用无需再提纯。

制备实施例2.7

溶于CH2Cl2(30mL)的N-BOC-3-(氨基)哌啶(5mmol)中加入三氟 甲磺酸酐(5mmol)，搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物，用CH2Cl2(10 mL)稀释，用三氟乙酸(10mL)处理。在搅拌2h后，真空浓缩混合物 得到标题化合物(43％，MH+＝233.1)。
制备实施例2.8

步骤A
将3-硝基水杨酸(5mmol)和N-羟基丁二酰亚胺(5mmol)加入 2％DMF/CH2Cl2溶液，然后加入DCC(5mmol)。在搅拌2h后，过滤 混合物，真空浓缩，残余物直接用于步骤B。
步骤B
将以上步骤A的产物悬浮于DMF，向其加入吗啉-2-甲酸HCl (5mmol)的CH2Cl2(10mL)/DMF(5mL)溶液和二异丙基乙胺 (10mmol)。搅拌混合物过夜，过滤，用1N NaOH(50mL)碱化，用CH2Cl2洗涤，用5N HCl酸化，用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过 滤，真空浓缩得到所需化合物，在步骤C中直接使用(MH+＝296)。
步骤C
按照制备实施例2步骤B的类似方法，但是使用以上步骤B的 产物获得标题化合物(23％，MH+＝267)。
制备实施例2.9

步骤A
将2-哌嗪甲酸和2-氯-1，3-嘧啶与三乙胺和MeOH一起搅拌。在 回流下搅拌过夜后，过滤混合物，真空浓缩得到所需化合物，在步 骤B中直接使用(MH+＝209)。
步骤B
按照制备实施例2.8步骤B的类似方法，但是使用以上制备实 施例2.9步骤A的产物获得所需化合物(41％，MH+＝374)。
步骤C
按照实施例2步骤B的类似方法制备，但是使用以上步骤B的 产物获得所需化合物(99％，MH+＝344)。
制备实施例2.10

步骤A
按照制备实施例2.8步骤A的类似方法，但是使用3-硝基苯甲 酸获得所需化合物，在步骤B中直接使用。
步骤B
按照制备实施例2.8步骤B的类似方法，但是使用制备实施例2.9 步骤A和制备实施例2.10步骤A的产物获得所需化合物(86％)。
步骤C
按照制备实施例2步骤B的类似方法，但是使用以上步骤B的 产物获得所需化合物(67％，MH+＝331)。
制备实施例2.11

步骤A
将N-苄基哌啶酮(2g，HCl盐，水合物)与THF(20mL)一起搅 拌，浓缩至干，放置在高真空下。残余物用THF(20mL)稀释，用注 射器加入甲基锂(2.5eq 1.6N Et2O溶液)。在搅拌3h后，真空浓缩混 合物，用水稀释，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。过滤并真空浓 缩得到所需产物(50％，MH+＝205)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B的类似方法，但是使用以上步骤A的 产物获得标题化合物(95％，MH+＝118)。
制备实施例2.12

步骤A
溶于丙酮(50mL)的N-苄基-N-甲基胺(20mmol)中加入浓HCl(20mmol)、多聚甲醛(30mmol)和2-丙醇(2mL)。在回流下搅拌过夜后， 真空浓缩混合物，用水稀释，碱化至pH 14，用乙醚萃取。有机相用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到所需产物(98％)，在步骤B中直接 使用。
步骤B
将以上步骤A的产物(500mg)溶于MeOH(20mL)，向其加入 NaBH4(50mg)。在搅拌10min后，真空浓缩溶液得到所需化合物， 在步骤C中直接使用无需再提纯。
步骤C
以上步骤B的产物用MeOH(20mL)稀释，向其加入AcOH(0.1 mL)，催化量Pd/C(10％)，将混合物在氢气氛(气罐)下搅拌过夜。过 滤混合物，加入4N HCl/二噁烷(1mL)，真空浓缩混合物得到所需化 合物，直接使用无需再提纯。
制备实施例2.13

步骤A
按照实施例2步骤A的类似方法制备，但是使用甘氨酸甲酯获 得所需酯。将混合物倾入200mL 1N NaOH，然后用二氯甲烷萃取。 将pH调节至1，加入NaCl直到饱和。在几小时后，滤出所得沉淀， 用冷水洗涤得到所需产物(42％)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B的类似方法，但是使用以上步骤A的 产物获得标题化合物(95％)。
制备实施例2.14

步骤A
按照制备实施例2.13步骤A的类似方法，但是使用N-甲基甘氨 酸甲酯获得所需产物(18％)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B的类似方法，但是使用以上步骤A的 产物获得标题化合物(95％，MH+＝225)。
制备实施例2.16

将以上n-氧化物(2g)与H2NMe/H2O(15cm3)混合，加热至140℃ 过夜。加入碳酸钾(1.3g)，真空浓缩混合物。用EtOH萃取，真空浓 缩滤液得到1.56g粗制胺(MH+＝125)。
制备实施例3-10.50
按照制备实施例1-2的方法，但是使用下表所列的羧酸、胺和 偶合剂[DCC(制备实施例1)或PyBrop(制备实施例2)]，获得指出的酰 胺产物，直接使用无需再提纯。













制备实施例10.55
制备实施例3的其它方法
步骤A

在室温向溶于二氯甲烷(150mL)的硝基水杨酸(3g)加入乙二酰氯 (4.3mL)和DMF(0.01eq.)。在搅拌1天后，真空浓缩混合物得到半固 体，在步骤B中直接使用。
步骤B

步骤A产物用二氯甲烷(50mL)稀释，冷却至0℃，向其加入二 甲胺的THF溶液(2N溶液，24.6mL)和三乙胺(4eq.)。在室温搅拌24h 后，真空浓缩混合物，用1M氢氧化钠(30mL)稀释，在半小时后， 用二氯甲烷洗涤。水相用6M HCl(aq)酸化，用二氯甲烷萃取，有机 相用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(3.2g，93％)。
步骤C

将以上步骤B产物(6g)、10％Pd/C(0.6g)和EtOH(80mL)的混 合物在氢气氛(40psi)、室温下于parr振荡器中搅拌2天。通过硅藻 土过滤，真空浓缩得到标题产物(5.1g，99％，MH+＝181)。
制备实施例11

步骤A
按照制备实施例1的类似方法，但是用二甲胺(2M THF溶液，33 mL)和5-甲基水杨酸(5g)制备所需产物(6.5g)。
步骤B
将含硝酸(0.8mL)的H2SO4加入以上步骤A产物(3g)的H2SO4(25 mL)冷(-20℃)悬浮液。混合物中滴加50％NaOH(aq)，用二氯甲烷萃 取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到粗制固体产物(2.1g， 44％，MH+＝225)。
步骤C
按照制备实施例2步骤B的相同方法制备产品(0.7g，99％，MH+ ＝195)。
制备实施例11.1

步骤A
按照制备实施例2步骤A的方法，以上胺与酸反应获得所需酰 胺(54％)。
步骤B
将Na2S2O4(1.22g)溶于水(4ml)，接着加入NH3/H2O(300ul)。然 后将溶液加入步骤A产物(200mg)的二噁烷(4ml)溶液，搅拌30min。 粗产物用快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH，20∶1)提纯得到100mg产物 (56％，MH+＝251)。
制备实施例11.2

按照制备实施例11.1步骤A和B的方法，但是使用N-甲基甲 氧基胺获得标题化合物(86％，MH+＝181)。
制备实施例11.10

步骤A
按照制备实施例1的方法，但是使用N-羟基丁二酰亚胺和2％ DMF/CH2Cl2获得所需酰胺(33％，MH+＝297)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B的方法制备所述胺(99％，MH+＝267)。
制备实施例11.11-11.18
按照制备实施例11.11的方法，但是使用指出的羧酸、胺和偶合 剂DCC，获得指出的酰胺产物，直接使用无需再提纯。


制备实施例12


步骤A
按照制备实施例2步骤A的类似方法，但是用二甲胺替代R-(+)-3- 吡咯烷醇制备所需产物。
步骤B
将以上步骤A的产物(8g)与碘(9.7g)、硫酸银(11.9g)、EtOH(200.mL)和水(20mL)混合，搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，重新溶于 CH2Cl2，用1M HCl(aq)洗涤得到有机溶液，将其用无水硫酸镁干燥， 过滤，真空浓缩获得产物(7.3g，57％，MH+＝337)。
步骤C
将以上步骤B的产物(3.1g)与DMF(50mL)和MeI(0.6mL)混 合。逐量加入NaH(60％分散于矿物油，0.4g)，搅拌混合物过夜。真 空浓缩得到残余物，将其用CH2Cl2稀释，用1M NaOH(aq)洗涤，用 无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱提纯(EtOAc/Hex，1∶1) 得到所需化合物(1.3g，41％，MH+＝351)。
步骤D
将以上步骤D产物(200mg)、Zn(CN)2(132mg)、Pd(PPh3)4(130mg) 和DMF(5mL)在80℃加热48h，然后冷却至室温，用EtOAc和2M NH4OH稀释。在充分振荡后，有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩，用制备型板色谱(硅石，EtOAc/Hex，1∶1)提纯得到所需化 合物(62mg，44％，MH+＝250)。
步骤E
将BBr3(1.3mL，1M二氯甲烷溶液)加入以上步骤D产物(160mg) 的CH2Cl2溶液(5mL)，搅拌30min。混合物用水稀释，用二氯甲烷 萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到所需化合物(158mg， MH+＝236)。
步骤F
将以上步骤E产物(160mg)、氧化铂(83％，19mg)和EtOH(20mL) 的混合物在氢气氛下(25-40psi)搅拌1.5h。通过硅藻土过滤，真空浓 缩得到产物(165mg，MH+＝206)。
制备实施例12.1

步骤A
按照实施例2步骤A的类似方法制备，但是使用3-(甲基氨基甲 基)吡啶和3-硝基水杨酸制备所需化合物(41％)。
步骤B
以上步骤A的化合物(0.3g)用氯仿(15mL)稀释，与mCPBA(0.4g) 一起搅拌2h。柱色谱提纯(硅石，10％MeOH/CH2Cl2)得到吡啶基N- 氧化物(0.32g，100％，MH+＝303.9)。
步骤C
按照制备实施例11.1步骤B的类似方法，但是使用以上步骤B 的产物获得所需化合物(15％，MH+＝274)。
制备实施例12.2

步骤A
将3-硝基水杨酸(4g)的MeOH(100mL)溶液、浓H2SO4(1mL)在 回流下搅拌过夜，真空浓缩，用CH2Cl2稀释，用硫酸钠干燥。柱色 谱提纯(硅石，5％MeOH/CH2Cl2)得到甲基酯(2.8g，65％)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B的类似方法，但是使用以上步骤A的 产物获得所需化合物(95％，MH+＝167.9)。
制备实施例12.3

在0℃，吗啉-2-甲酸(200mg)的EtOH(40mL)溶液中加入乙酰氯 (3mL)，回流搅拌混合物过夜。真空浓缩，用CH2Cl2稀释，用NaHCO3 (aq)洗涤得到标题化合物(99％，MH+＝160.1)。
制备实施例12.4

在0℃，N-Boc吗啉-2-甲酸(2g)的THF(5ml)溶液中加入硼烷.THF 络合物溶液(1N，10.38ml)，在0℃搅拌混合物30min，在室温搅拌2h。 将水(200ml)加入反应物，混合物用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥， 真空浓缩得到490mg产物(26％)。然后将产物在4N HCl/二噁烷中搅 拌得到胺盐。
制备实施例13

步骤A
按照制备实施例1的类似方法，但是使用二甲胺(2M THF溶液， 50mL)和4-甲基水杨酸(15g)制备所需化合物(6.3g，35％)。
步骤B
将以上步骤A产物(1.5g)与碘(2.1g)、NaHCO3(1.1g)、EtOH(40 mL)和水(10mL)混合，搅拌过夜。过滤，浓缩滤液，重新溶于二氯 甲烷溶液，用1M HCl(aq)洗涤得到有机溶液，将其用无水硫酸镁干 燥，过滤，真空浓缩。用快速柱色谱提纯(硅胶，0.5-0.7％MeOH/CH2Cl2) 得到产物(0.5g，20％，MH+＝306)。
步骤C
将硝酸(3.8mL)的AcOH(10mL)溶液加入以上步骤B的产物(0.8 g)，搅拌混合物40min。混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用无水 硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到橙色固体产物(0.8g，92％，MH+＝ 351)。
步骤D
将以上步骤C产物(800mg)、10％Pd/C(100mg)和EtOH/MeOH(40mL)的混合物在氢气氛下(45psi)于parr振荡器中搅拌1.5h。通过 硅藻土过滤，真空浓缩得到标题产物，在用制备型板色谱(硅石，10％ MeOH/CH2Cl2，含饱和NH4OH)提纯后得到产物(92mg，22％，MH+＝ 195)。
制备实施例13.1

步骤A
按照实施例2步骤A的类似方法，但是用二甲胺(2M THF溶液， 23ml)和5-溴水杨酸(5g)制备所需化合物(4.2g，75％，MH+＝244)。
步骤B
将含硝酸(10ml)的AcOH(100ml)加入以上步骤A的产物(2g)， 搅拌混合物20min。混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫 酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到黄色固体产物(1.9g，80％，MH+＝289)。
步骤C
将以上步骤B产物(1.9g)部分溶于EtOH(50ml)。依次加入浓 HCl/EtOH(5ml/40ml)、SnCl2.2H2O(5.74g)，在室温搅拌过夜。真空浓 缩粗制反应物，用二氯甲烷稀释，用NaHCO3洗涤，用无水硫酸镁 干燥，过滤，真空浓缩得到固体产物(185mg，9％，MH+＝259)。
制备实施例13.2

步骤A
按照实施例2步骤A的类似方法，但是使用二甲胺(2M THF溶 液，29ml)和5-氯水杨酸(5g)制备所需化合物(4.5g，78％，MH+＝200)。
步骤B
将含硝酸(10ml)的AcOH(100ml)加入以上步骤A的产物(2g)，搅 拌混合物20min。混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸 镁干燥，过滤，真空浓缩得到固体产物(2.2g，88％，MH+＝245)。
步骤C
将以上步骤B的产物(2.2g)部分溶于EtOH(50ml)。依次加入浓 HCl/EtOH(5ml/40ml)、SnCl2.2H2O(5.74g)，在室温搅拌过夜。真空浓 缩粗制反应物，用二氯甲烷稀释，用NaOH中和。全部乳状液通过 硅藻土过滤，分离各层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓 缩得到固体(540mg，22％，MH+＝215)。
制备实施例13.3

步骤A
将3-硝基水杨酸(10g)、PyBroP(20.52g)和DIEA(28ml)在无水 CH2Cl2(200ml)中混合，在室温搅拌10min。加入二甲胺(2M THF溶 液，55ml)，搅拌反应物过周末。混合物用1N NaOH(aq)萃取，丢弃 有机相。水相用1N HCl(aq)酸化，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁 干燥，过滤，真空浓缩。将油状物溶于乙醚，析出固体，用乙醚研 磨得到4.45g固体(39％，MH+＝211)。
步骤B
将步骤A产物(2.99g)、K2CO3(9.82g)和碘甲烷(8.84ml)在丙酮中 混合，加热回流过夜。过滤反应物，真空浓缩。将油状物溶于二氯 甲烷溶液，用1N NaOH洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩 得到3.3g油状物(99％，MH+＝225)。
步骤C
将步骤B粗产物(3.3g)与含10％Pd/C(350mg)的EtOH(50ml)一起 在20psi氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩 滤液得到2.34g固体(85％，MH+＝195)。
步骤D
将步骤C产物(469mg)溶于AcOH(6ml)。将1.95M Br2/AcOH(1.23ml)滴加到反应物，在室温搅拌混合物1h。在0℃将50％NaOH加入反应物，混合物用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩。粗制混合物用制备型板色谱提纯(硅石，5％MeOH/CH2Cl2) 得到所需产物(298mg，23％，MH+＝273)。
步骤E
将BBr3(2.14ml，1M CH2Cl2溶液)加入以上步骤D产物(290mg) 的CH2Cl2溶液(8ml)，搅拌过夜。形成固体后滤出，溶于 MeOH/CH2Cl2，用制备型板色谱提纯(硅石，5％MeOH/CH2Cl2)得到 所需产物(137mg，49％，MH+＝259)。
制备实施例13.4

步骤A
制备实施例13.3步骤D的产物(200mg)中加入苯基硼酸(98mg)、 PdCl2(PPh3)2(51mg)以及Na2CO3(155mg)的THF/H2O(4ml/1ml)溶液。 将溶液在80℃加热过夜。将EtOAc加入反应物，用1N NaOH洗涤。 有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗制混合物用制备型 板色谱提纯(5％MeOH/CH2Cl2)得到128mg油状物(65％，MH+＝271)。
步骤B
按照制备实施例13.3步骤E的类似方法，用以上步骤A的产物 制备所需化合物(0.1g，69％，MH+＝257.1)。
制备实施例13.5-13.7
按照制备实施例13.4的方法，但是使用下表指出的硼酸获得所 需胺产物。


制备实施例13.8

步骤A
将2-氰基苯酚(500mg)、叠氮化钠(819mg)和三乙胺盐酸盐(1.73g) 在无水甲苯中混合，加热至99℃过夜。在反应物冷却后，产物用水 萃取。滴加浓HCl酸化水层得到沉淀，过滤得到产物(597mg，87％， MH+＝163)。
步骤B
将硝酸(0.034ml)的AcOH(5ml)溶液加入以上步骤A产物(100mg) 的AcOH溶液，搅拌混合物1h。将CH2Cl2和H2O加入反应物。有 机层用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到油状物。用乙醚研磨 得到固体产物(12mg，9％，MH+＝208)。
步骤C
将步骤C产物(56mg)与含10％Pd/C(20mg)的EtOH/MeOH(15ml) 一起在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩 滤液得到29mg固体(62％，MH+＝178)。
制备实施例13.9

以上胺按照WO 01/68570公开的方法制备，文献公开内容通过 引用结合到本文。
制备实施例13.10

以上胺按照WO 01/68570公开的方法制备，文献公开内容通过 引用结合到本文。
制备实施例13.11

步骤A
按照实施例88.2步骤A的方法制备制备以上酮(6.4g，36％)。
步骤B
在室温下，酮(1g)和2-R-甲基苄基胺(0.73ml)的无水甲苯(20ml) 溶液中加入1N TiCl4/甲苯(3ml)1.5h。滤出沉淀，真空浓缩滤液，用 快速柱色谱提纯(Hex/EtOAc，18/1)得到800mg产物(71％)。
步骤C
将以上胺(760mg)和DBU(800ul)在无溶剂下搅拌4h。真空浓缩 粗制反应物，用快速柱色谱提纯(Hex/EtOAc，8/1)得到600mg产物 (79％)。
步骤D
将步骤C的亚胺(560mg)溶于乙醚(8ml)。加入3N HCl(5ml)，在 室温搅拌过夜。分离出乙醚层，真空浓缩得到400mg胺盐酸盐产物 (93％)。
制备实施例13.12

标题化合物按照制备实施例13.11的类似方法制备，但是使用 2-S-甲基苄基胺替代2-R-甲基苄基胺(69％)。
制备实施例13.13

步骤A
在室温下，将CsF(60mg)加入糠醛(1.3ml)和TMS-CF3(2.5g)的混 合物，在室温搅拌(24h)，再回流12h。加入3N HCl(40ml)，在4h 后，混合物用乙醚萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩得 到产物(2.6g，100％)。
步骤B
在室温下，以上醇(2.6g)的CH2Cl2溶液中逐量加入Dess-Martin 试剂(10g)和1滴水。在室温搅拌3h后，加入10％Na2S2O3(60ml)， 在搅拌过夜后，滤除固体，滤液用二氯甲烷萃取，有机层用饱和碳 酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将乙醚/己烷(1∶2；30ml) 加入残余物，过滤，真空浓缩滤液得到产物(2g，78％)。
步骤C
按照制备实施例13.11步骤B、C和D的方法制备胺盐。
制备实施例13.15-13.17
按照制备实施例13.13的方法，但是使用制备的或市售的醛，获 得下表的旋光性纯净胺产物。

制备实施例13.18

按照制备实施例13.11步骤B、C和D的方法，用三氟苯基酮制 备标题化合物(68％)。
制备实施例13.19

步骤A
将3-羟基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(10.0g，42.2mmol)溶于250mL 丙酮。依次加入碳酸钾(30.0g，217.4mmol)、碘甲烷溶液(14.5mL， 233.0mmol)。将混合物连续加热回流6h。在冷却至室温后，过滤混 合物，固体产物用丙酮(～200mL)冲洗。将滤液和冲洗液减压浓缩至 固体，进一步高真空干燥获得13.7g(100％)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲 酸甲酯(MH+＝251.0)。
步骤B
将3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸甲酯(13.7g，步骤A)溶于75mL THF，加入1.0M氢氧化钠水溶液(65mL，65.0mmol)。在室温搅拌 混合物24h。将1.0M氯化氢水溶液滴加到混合物直到pH为约2。 酸性混合物用二氯甲烷(100mL×2，50mL)萃取。合并的有机萃取液 用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩为固体，10.0g(两个 步骤的总收率100％)3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸(MH+＝237.0)。
步骤C
搅拌下的步骤B的3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酸(6.5g，27.4mmol) 的140mL CH2Cl2溶液中加入六氟磷酸溴化三吡咯烷基磷鎓(PyBrop， 12.8g，27.5mmol)、2.0M二甲胺的THF溶液(34.5mL，69.0mmol) 和二异丙基乙胺(12.0mL，68.7mmol)。在3天后，混合物用100mL CH2Cl2稀释，用1.0M氢氧化钠水溶液(30mL×3)和盐水(30mL)洗 涤。有机溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩为油状物。此粗制油状产 物用快速柱色谱提纯，用CH2Cl2-己烷(1∶1，v/v)洗脱。除去溶剂得到 固体，进一步高真空干燥获得6.76g(93％)N，N’-二甲基-3-甲氧基-4- 溴-2-噻吩甲酰胺(MH+＝265.0，M+2＝266.1)。
步骤D
将烘箱干燥的三颈圆底烧瓶装上回流冷凝器，依次加入醋酸钯 (95mg，0.42mmol)、(R)-BINAP(353mg，0.57mmol)、碳酸铯(9.2g， 28.33mmol)和N，N’-二甲基-3-甲氧基-4-溴-2-噻吩甲酰胺(3.74g，14.2 mmol，步骤C)。固体混合物中通入氮气。将甲苯(95mL)加入固体混 合物，然后加入二苯甲酮亚胺(3.6mL，21.5mmol)。将混合物连续加 热回流10h。加入第二批醋酸钯(95mg，0.42mmol)和(R)-BINAP(353 mg，0.57mmol)的5mL甲苯溶液。连续回流14h。加入第三批醋酸 钯(30mg，0.13mmol)和(R)-BINAP(88mg，0.14mmol)，在110℃连 续反应24h。冷却混合物至室温，用乙醚(50mL)稀释，通过Celite 层过滤，用乙醚冲洗。将滤液和冲洗液减压浓缩至油状物，用快速 柱色谱提纯两次(用CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH(200∶1)作为洗脱剂)。除 去溶剂得到4.1g(79％)酰氨基-噻吩二苯基亚胺固体产物(MH+＝ 365.1)。
步骤E
在-78℃，搅拌下的噻吩亚胺(5.09g，13.97mmol，步骤D)的140 mL CH2Cl2溶液中滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。搅拌混合物 3h，同时冷却浴温度从-78℃缓慢升至-15℃。加入100mL H2O，在 室温搅拌混合物30min，然后分离两层。有机层(A)用H2O(30mL×2) 萃取。混合水层和水性萃取液，用CH2Cl2(30mL)洗涤，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH～8。中和的水溶液用二氯甲烷(100mL×3)萃取， 萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩为浅黄色固体，1.49g N，N’-二甲基-3-羟基-4-氨基-2-噻吩甲酰胺(第一批)。将前面分离的有 机层A和有机洗涤液混合，与30mL 1.0M HCl水溶液搅拌1h。分 离两层，水层用CH2Cl2(30mL)洗涤，用饱和NaHCO3水溶液调节至 pH～8，将分离的有机层和有机洗涤液混合为有机层B。中和的水溶 液用二氯甲烷(30mL×4)萃取，萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 减压浓缩得到0.48g第二批固体标题产物。以上的有机层B用盐水洗 涤，浓缩为油状物，用制备型TLC分离(CH2Cl2/MeOH＝50∶1)获得第 三批固体标题产物0.45g。产物N，N’-二甲基-3-羟基-4-氨基-2-噻吩甲 酰胺的总产量为2.32g(89％)(MH+＝187.0)。
制备实施例13.20

步骤A
制备实施例13.19步骤D的产物(1.56g)的CH2Cl2(55ml)溶液中加 入碳酸钾(1.8g)，然后滴加溴(0.45ml)。在混合5h后，将水(100ml)加 入反应物，分离各层。水层用二氯甲烷萃取，然后将其依次用盐水、 饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余 物用快速柱色谱提纯(CH2Cl2)获得1.6g产物(83％)。
步骤B
以上产物按照制备实施例13.19步骤C的方法反应得到胺。
制备实施例13.21

步骤A
在-78℃，制备实施例13.20步骤A的产物(300mg)的THF(7ml) 溶液中加入n-BuLi溶液(1.6M己烷溶液，0.54ml)。在1h后，滴加 碘甲烷(0.42ml)。在-78℃搅拌3小时后，反应物升至室温过夜。将饱 和氯化铵和水加入反应物，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢 钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用制备型板色谱 提纯(CH2Cl2-MeOH＝70∶1-50∶1)获得产物(111mg，43％)。
步骤B
以上产物按照制备实施例13.19步骤E的方法反应得到胺。
制备实施例13.22

步骤A
制备实施例13.19步骤D的产物(400mg)的CH2Cl2-吡啶(14ml)溶 液中加入N-氯丁二酰亚胺(220mg)。搅拌混合物5h，然后用二氯甲 烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，真空浓缩。粗产物用制 备型板色谱提纯(CH2Cl2-MeOH＝50∶1)得到180mg产物(64％)。
步骤B
以上产物(274mg)按照制备实施例13.19步骤E的方法反应得到 胺(89mg，58％)。
制备实施例13.23

步骤A
搅拌下的酸(630mg，制备实施例13.19步骤B)的CH2Cl2(25ml) 溶液中加入乙二酰氯(235ul)，然后加入催化量DMF(10ul)。搅拌混合 物1h，依次加入碳酸钾(1.8g)、3-氨基-5-甲基异噁唑(443mg)。搅拌 反应物过夜，用水(25ml)猝灭。分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫 酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用制备型板色谱提纯(CH2Cl2)获得产物 (580mg，78％，MH+＝317，319)。
步骤B
以上酸(750mg)按照制备实施例13.3步骤B的方法反应获得 625mg产物(80％，MH+＝331)。
步骤C
以上产物按照制备实施例13.19步骤D的方法反应获得365mg 产物(53％)
步骤D
以上产物按照制备实施例13.19步骤E的方法反应得到胺产物 (MH+＝254)。
制备实施例13.25

步骤A
在-78℃，2-甲基呋喃(1g)的乙醚(30ml)溶液中加入 n-BuLi(5.32ml)。反应物升至室温，然后在38℃回流1h。将反应物冷 却至-78℃，其中的呋喃基锂用三氟丁醛猝灭，在室温搅拌过夜。加 入饱和氯化铵，用乙醚萃取。用快速柱色谱提纯获得纯净产物(2g， 80％)
步骤B
用制备实施例75.75步骤B的方法和以上醇(1g)制备叠氮化物， 以下步骤C中直接使用粗产物。
步骤C
用制备实施例75.75步骤C的方法制备胺获得400mg油状物 (53％)。
制备实施例13.26

步骤A
将全氟化碘化物(Perfluoroiodide)(3.6ml)在-78℃冷凝。依次加入 乙醚(125ml)、甲基锂。溴化锂络合物(1.5M乙醚溶液，18.4ml)。在15min 后，滴加5-甲基糠醛(2.5ml)的乙醚溶液。使反应物升至-45℃，搅拌 2h。加入饱和氯化铵(30ml)和水(30ml)，在室温搅拌1h。分离各层， 水层用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤， 真空浓缩得到5.86g产物(100％)。
步骤B
按照制备实施例75.75步骤B的方法，使以上醇反应生成叠氮 化物。
步骤C
按照制备实施例75.75步骤C的方法，使以上的叠氮化物反应 生成外消旋胺。
制备实施例13.27

步骤A
按照制备实施例13.26步骤A的方法制备醇(100％)。
步骤B
以上步骤A的醇(500mg)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入N-甲基-吗 啉一水合物(575mg)和催化量四丙基过钌酸铵(76mg)。在3h后，混合 物用己烷(10ml)稀释，通过硅石垫过滤，用己烷∶CH2Cl2(200ml)冲洗。 真空浓缩滤液得到350mg产物(70.7％)
步骤C
将步骤B酮(1.19g)溶于THF(9.5ml)，冷却至0℃。将S-甲基噁 吖硼杂茂啶溶液(1M甲苯溶液，1ml)、络合二甲基硫的硼烷溶液 (9.5ml，2M THF溶液)依次加入以上溶液。在0℃搅拌混合物30min， 在室温继续搅拌5h。冷却混合物至0℃，将甲醇(15ml)滴加到混合物。 在30min后，真空浓缩混合物得到油状残余物。
将残余物溶于CH2Cl2，用1N HCl、水和盐水洗涤。用硫酸钠干 燥，过滤，真空浓缩。粗产物用快速柱色谱提纯(Hex/CH2Cl2，1∶1)获 得1.14g油状物(67％)。
步骤D
按照制备实施例75.75步骤B的方法，使以上的醇(1.14g)反应 生成叠氮化物。
步骤E
将以上叠氮化物(1.11g)与含10％Pd/C(280mg)的EtOH(40ml)一 起在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应物，真空浓缩滤液得 到700mg产物(70％)。
制备实施例13.28

Ms为甲磺酰基
步骤A
在0℃，向搅拌下的1-(2-噻吩基)-1-丙酮(3g)的醋酸酐(6ml)溶液 滴加发烟硝酸/乙酸(2ml/10ml)溶液。在30min后，使反应物升至室温， 搅拌5h，析出固体。将冰加入反应物，滤出固体。固体用快速柱色 谱提纯(Hex/CH2Cl2，3∶1和2∶1)获得800mg所需产物(20％)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B的方法还原以上硝基-噻吩化合物 (278mg)得到54mg产物(23％)。
步骤C
将以上胺(395mg)、TEA(1ml)和甲磺酰氯(0.5ml)在CH2Cl2(35ml) 中混合，在室温搅拌1h。反应物用饱和碳酸氢钠(15ml)猝灭。有机 层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得产物(854mg， 100％)。
步骤D
以上产物(854mg)的THF(25ml)溶液中滴加四丁基氟化铵溶液 (1M THF溶液，2.8ml)。搅拌混合物过夜，然后用二氯甲烷(30ml)稀 释，用氯化铵和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得产 物(2.36g，＞100％)。
步骤E
按照制备实施例88.2步骤B的方法，使以上酮(2.36g)反应获得 547mg产物(86.6％)。
步骤F
步骤E产物(310mg)的二甲氧基乙烷(12ml)溶液中滴加LAH溶 液(1M乙醚溶液，3.8ml)。将混合物加热回流过夜。将反应物冷却至 室温，加入SiO2并滴加水(1ml)，搅拌15min。过滤混合物，真空浓 缩滤液。粗产物用制备型板色谱提纯(MeOH/CH2Cl2，15∶1)得到胺产 物(40mg，14％)。
制备实施例13.29

步骤A
在-78℃，3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中滴加氯 磺酸(8.5mL)。在-78℃搅拌混合物15min，在室温搅拌1.5h。然后， 将混合物小心倾入碎冰中，用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥，通过1-英寸硅胶垫过滤。真空浓缩滤液得到所需化 合物(4.2g)。
步骤B
将以上步骤A产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三乙 胺(8.8mL)、二乙胺/THF(2M，21mL)。在室温搅拌所得混合物过夜。 混合物依次用盐水、饱和碳酸氢钠(aq)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 通过1-英寸硅胶垫过滤。真空浓缩滤液得到所需化合物(4.4g)。
步骤C
将以上步骤B产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，冷却至-78℃。 加入三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，24.3mL)。搅拌混合物4h， 同时温度从-78℃缓慢升至10℃。加入水，分离两层，水层用二氯甲 烷萃取。将合并的有机层和萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过 滤，真空浓缩得到3.96g所需羟基-化合物。
步骤D
将以上步骤C产物(3.96g)溶于125mL二氯甲烷，依次加入碳 酸钾(6.6g)、溴(2mL)。在室温搅拌混合物5h，用100mL H2O猝灭。 用0.5N氯化氢水溶液将水性混合物调节至pH～5，用二氯甲烷萃取。 萃取液用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶 垫过滤。真空浓缩滤液获得4.2g所需溴代-化合物。
步骤E
将步骤D产物(4.2g)溶于100mL丙酮，依次加入碳酸钾(10g)、 碘甲烷(9mL)。将混合物连续加热回流3.5h。在冷却至室温后，通 过硅藻土垫过滤混合物。真空浓缩滤液为深褐色残余物，用快速柱 色谱提纯，用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗脱得到2.7g所需产物。
步骤F
按照制备实施例13.19步骤D的类似方法，将步骤E产物(2.7g) 转化为所需亚胺化合物(3g)。
步骤G
将步骤F的亚胺产物(3g)溶于80mL二氯甲烷，冷却至-78℃。 滴加三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，9.2mL)。从-78℃至5℃搅 拌混合物4.25h。加入H2O(50mL)，分离各层。水层用二氯甲烷萃 取。合并有机层和萃取液，用盐水洗涤，浓缩为油状残余物。将残 余物溶于80mL甲醇，在室温与醋酸钠(1.5g)和羟胺盐酸盐(0.95g) 搅拌2h。将混合物倾入氢氧化钠(1.0M aq，50mL)和乙醚(100mL) 的水性混合物中。分离两层。水层用乙醚洗涤三次。合并的乙醚洗 涤液用H2O再萃取一次。混合水层，用二氯甲烷洗涤一次，用3.0M 和0.5M氯化氢水溶液调节至pH～6，用二氯甲烷萃取。混合有机萃 取液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到1.2g所需胺化合 物。
制备实施例13.30-13.32-A
按照实施例13.29的方法，但是使用市售的胺获得下表的羟基- 氨基-噻吩产物。

制备实施例13.33

步骤A
按照制备实施例13.29步骤B的方法，用乙基苄基-胺将制备实 施例13.29步骤A产物2-氯磺酰基-3-甲氧基-噻吩(4.0g，18.8mmol) 转化为3-甲氧基-2-乙基苄基磺酰基-噻吩(5.5g，94％，MH+＝312.1)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C的方法，将以上步骤A产物(5.5g， 17.70mmol)脱甲基化获得醇产物4.55g(87％，MH+＝298.0)。
步骤C
按照制备实施例13.29步骤D的方法，将以上步骤B产物(4.55g， 15.30mmol)溴化获得相应的溴化物4.85g(84％)。
步骤D
按照制备实施例13.29步骤E的方法，将以上步骤C的溴代-醇 (4.84g，12.86mmol)甲基化获得产物4.82g(96％)。
步骤E
在室温将以上步骤D产物(4.82g，12.36mmol)与浓硫酸(5mL)一 起搅拌3h。将冰水(30mL)加入混合物，然后加入CH2Cl2(50mL)。 用1.0M NaOH水溶液将水性混合物调节至pH～6。分离各层。水层 用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干 燥，浓缩为深褐色油状物，用快速柱色谱提纯(用CH2Cl2-己烷(1∶1， v/v)洗脱)。除去溶剂得到3.03g(82％)脱苄基化产物(M+＝300.0，M+2 ＝302.0)。
步骤F
按照制备实施例13.29步骤E的方法，将步骤E产物(1.34g，4.45 mmol)甲基化获得所需产物1.36g(97％，M+＝314.1，M+2＝316.0)。
步骤G
按照制备实施例13.29步骤F的方法，将步骤F产物(1.36g， 4.33mmol)转化为亚胺产物(1.06g，55％，MH+＝415.1)。
步骤H
按照制备实施例13.29步骤G的方法，将步骤G亚胺产物(1.06g， 2.56mmol)转化为所需羟基-氨基噻吩化合物(0.26g，43％)。
制备实施例13.34

步骤A
将制备实施例13.29步骤A产物2-氯磺酰基-3-甲氧基-噻吩(3.8 g，17.87mmol)溶于100mL CH2Cl2和20mL吡啶。加入3-氨基-5-甲 基-异噁唑(3.5g，35.68mmol)。在室温搅拌混合物20h，用100mL CH2Cl2稀释，用0.5N HCl水溶液(50mL×2)、H2O(50mL)和盐水(50 mL)洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，真空浓缩为褐色油状物。将此油 状物溶于100mL CH2Cl2，用0.5M HCl水溶液(30mL×3)和盐水再 次洗涤。用硫酸钠干燥后，真空浓缩有机溶液为黄色固体4.48g(91 ％，MH+＝275.0)所需产物。
步骤B
将以上步骤A产物(4.48g，16.33mmol)溶于丙酮(100mL)，加 入碳酸钾(5.63g，40.80mmol)和碘甲烷(10.1mL，163.84mmol)。在 室温搅拌混合物1.5h，用100mL己烷和50mL CH2Cl2稀释，通过1- 英寸硅胶垫过滤，用CH2Cl2冲洗。减压浓缩滤液得到4.23g(90％， MH+＝289.0)所需浅黄色固体产物。
步骤C
在室温下，搅拌下的氢化钠(130mg，95％，5.4mmol)的8mL N，N’- 二甲基甲酰胺悬浮液中滴加乙硫醇(0.45mL，6.0mmol)。在5min后， 混合物变为澄清溶液，加入在圆底烧瓶中搅拌的以上步骤B产物(0.45 g，1.56mmol)的2mL N，N’-二甲基甲酰胺溶液。将烧瓶用圆玻璃塞 密封，将混合物在90-95℃加热4h。在冷却至室温后，将混合物倾 入20mL 1.0M NaOH水溶液中，用20mL H2O进一步冲洗。水性混 合物用乙醚(30mL×2)洗涤，用0.5M HCl水溶液调节至PH～5，用 二氯甲烷(50mL×4)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 浓缩为深黄色溶液。将其溶于50mL乙酸乙酯，用H2O(30mL×2) 和盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到0.422g醇产物 (99％，MH+＝275.0)。
步骤D
按照制备实施例13.29步骤D的方法，将以上步骤C的醇(0.467 g，1.70mmol)溴化获得相应的溴化物0.607g(100％)。
步骤E
按照制备实施例13.29步骤E的方法，将步骤D的溴化物(0.607 g，1.72mmol)甲基化得到所需产物0.408g(65％，M+＝367，M+2＝ 369.1)。
步骤F
按照制备实施例13.29步骤F的方法，将以上步骤E产物(0.405 g，1.103mmol)转化为亚胺化合物(0.29g，56％)。
步骤G
按照以上步骤C的方法，将步骤F亚胺产物(0.29g，0.61mmol) 脱甲基化得到相应的深黄色油状醇，将其溶于5mL甲醇，加入醋酸 钠(0.12g，1.46mmol)和羟胺盐酸盐(0.075g，1.08mmol)。在室温搅 拌所得混合物3h，倾入10mL 1.0M NaOH水溶液中。用30mL H2O 冲洗，合并到水层。水性混合物用乙醚(40mL×3)洗涤，用1.0M HCl水溶液调节至pH～6，用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。有机萃取液用H2O(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到0.112g 所需羟基-氨基噻吩磺酰胺(64％，MH+＝290)。
制备实施例13.35

步骤A
在-78℃，2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi(8.38mL)， 在室温搅拌0.5小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，用环丙酰胺1 猝灭，在-78℃搅拌2h，缓慢升至室温。在室温搅拌反应混合物3h， 加入饱和氯化铵溶液猝灭。将混合物加入分液漏斗，用水、盐水洗 涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂得到粗制酮，将其用柱色 谱提纯获得淡黄色油状酮3.0g(87％)。
步骤B
在0℃，酮(1.0g)的THF(5.0mL)溶液中滴加R-甲基噁吖硼杂茂 啶(1.2M1，1M甲苯溶液)，然后加入络合二甲基硫的硼烷溶液 (1.85mL，2M THF溶液)。在0℃搅拌反应混合物30min，在室温搅 拌1h。将反应混合物冷却至0℃，小心加入MeOH。搅拌混合物20 min，减压浓缩。残余物用乙醚萃取，用水、1M HCl(10mL)、饱和 碳酸氢钠(10.0mL)、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤， 除去溶剂得到粗制醇，将其用硅胶色谱提纯获得纯净的黄色油状醇 0.91g(91％)。
制备实施例13.36

步骤A
将2-甲基呋喃(1.0g)和酸酐(2.6g)的等摩尔混合物与SnCl4(0.05mL)混合，在100℃加热3h。在冷却反应混合物后，加入水 (10mL)，然后加入饱和碳酸钠溶液直至变为碱性。反应混合物用乙 醚萃取几次，合并的乙醚层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。 过滤，除去溶剂得到粗制酮，将其用硅胶色谱提纯获得黄色油状酮0.9g (43％)。
步骤B
按照制备实施例13.35步骤B的类似方法获得步骤B醇。
制备实施例13.37

步骤A
5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF(30mL) 溶液中加入铟粉(1.66g)和碘化锂(50.0mg)。搅拌反应混合物过夜，用 水稀释，用乙醚萃取。乙醚层用水、盐水洗涤，用硅胶色谱提纯获 得纯净的醇2.8g(92％)。
制备实施例13.38-13.45
按照制备实施例13.25和13.35的类似方法，使用列出的呋喃和 亲电子试剂制备下表中的醇。


制备实施例13.50-13.61
按照制备实施例13.25的类似方法，使用列出的醇制备下表的 胺。



制备实施例13.70

步骤A
按照制备实施例13.19的方法，用为黄色固体的已知溴代酯(1.0g) 制备步骤A的亚胺获得1.1g(79％)。
步骤B
按照制备实施例13.19的方法，使步骤A产物(0.6g)反应得到胺 产物0.19g(64％)。
步骤C
按照制备实施例13.19的方法，使步骤B产物(1.0g)反应得到黄 色固体酸0.9g(94％)
步骤D
按照制备实施例13.19的方法，使步骤C产物(0.35g)反应得到 黄色固体氨基酸0.167g(93％)。
制备实施例13.71

按照制备实施例13.33步骤E的类似方法，但是使用制备实施 例13.32的产物获得标题化合物(121mg，69％收率，MH+＝223.0)。
制备实施例14

步骤A
将3-硝基-1，2-苯二胺(10g)、亚硝酸钠(5.4g)和乙酸(20mL)在60 ℃加热过夜，然后真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。从有机相 析出固体产物(5.7g)，在步骤B中直接使用。
步骤B
将以上步骤A产物(2.8g)与含10％Pd/C(0.3g)的MeOH(75mL) 一起在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩 滤液得到产物(2.2g，MH+＝135)。
制备实施例15

步骤A
按照已知方法制备N-甲基-4-溴吡唑-3-甲酸，参见Yu.A.M.； Andreeva，M.A.；Perevalov，V.P.；Stepanov，V.I.；Dubrovskaya， V.A.；Seraya，V.I.，Zh.Obs.Khim，(Journal of General Chemistry of the USSR)1982，52，2592(以及其中引用的文献)，文献公开的内容通 过引用结合到本文。
步骤B
在25℃，N-甲基-4-溴吡唑-3-甲酸(2.0g，步骤A)的65mL无水 DMF溶液中加入六氟磷酸溴化三吡咯烷基磷鎓(PyBrop，4.60g)、二 甲胺(10mL，2.0M THF溶液)和二异丙基乙胺(5.2mL)。搅拌混合物 26h，减压浓缩为油状残余物。此残余物用1.0M NaOH水溶液处理， 用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用无水 硫酸钠干燥。除去溶剂获得油状物，将其用制备型薄层色谱提纯(用 CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脱)得到1.09g酰胺产物(48％，MH+＝232.0)。
步骤C
在0℃，酰胺(0.67g，步骤B)的8mL浓硫酸溶液中加入分为小 批量的硝酸钾(1.16g)。撤去冷却浴，将混合物在110℃加热6h。在 冷却至25℃后，将混合物倾入80mL H2O中，再用20mL H2O冲洗。 水性混合物用二氯甲烷(100mL×4)萃取。合并的萃取液用盐水(50 mL)、sat.NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥。 蒸发溶剂获得油状物，静置固化。粗产物用快速柱色谱提纯，用 CH2Cl2-MeOH(1∶0、50∶1和40∶1)洗脱。除去溶剂得到0.521g(65％) 固体产物(MH+＝277.1)
步骤D
将步骤C产物(61mg)溶于3mL THF。在-78℃沿烧瓶内壁向此 溶液滴加1.6M n-丁基锂的己烷溶液。在45min后，加入硼酸甲酯 (0.1mL)的THF(1.0mL)溶液。在1.5h后，将乙酸的THF溶液(0.25 mL，1∶10v/v)加入冷混合物。连续搅拌10min，加入30wt％过氧化 氢水溶液(0.1mL)。20min后，再次加入过氧化氢水溶液(0.05mL)。 撤去冷却浴，在25℃搅拌混合物36h。将混合物倾入30mL H2O中， 水性混合物用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。合并萃取液，用盐水(10 mL)、5％NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层用硫酸 钠干燥，减压浓缩为残余物，然后将其用制备型薄层色谱提纯(用 CH2Cl2-MeOH(20∶1)洗脱)得到羟基化产物(5mg，10％，MH+＝ 215.3)。
步骤E
在含10％钯碳的乙醇中，用H2处理步骤E羟基化产物获得所需 羟基-氨基化合物。
制备实施例16

步骤A
按照制备实施例13步骤C的类似方法，但是使用已知化合物4- 甲基-嘧啶-5-醇可以制备所需产物。
步骤B
按照制备实施例15步骤A的类似氧化方法，但是使用以上步骤 A的化合物可以制备所需产物。
步骤C
按照制备实施例11步骤A的类似方法，但是使用以上步骤B 的化合物可以制备所需产物。
步骤D
按照制备实施例12步骤F的类似方法，但是使用以上步骤C的 化合物可以制备所需产物。
制备实施例17

步骤A
按照制备实施例11步骤A的类似方法，但是使用已知4-羟基烟 酸可以制备所需产物。
步骤B
按照制备实施例13步骤C的类似方法，但是使用以上步骤A 的化合物可以制备所需产物。
步骤C
按照制备实施例12步骤F的类似方法，但是使用以上步骤C的 化合物可以制备所需产物。
制备实施例18

步骤A
按照制备实施例13步骤C的类似方法，但是使用以上步骤A 的化合物可以制备所需产物。
步骤B
在氢气氛下(1-4atm)，搅拌以上步骤A的化合物、合适的Pt或 Pd催化剂和EtOH的溶液，可以制备所需产物。
制备实施例19

按照WO 01/68570的方法制备所需胺，文献公开的内容通过引 用结合到本文。
制备实施例19.1

按照WO 01/68570的方法制备所需胺，文献公开的内容通过引 用结合到本文。
制备实施例20

按照制备实施例1的方法，但是使用4-硝基水杨酸制备标题化 合物(57％，MH+＝181)。
制备实施例21

按照The Journal of Organic Chemistry，1975，40(19)，2743-2748 的方法制备以上化合物，文献公开的内容通过引用结合到本文。
制备实施例22

将制备实施例21的化合物(250mg)和制备实施例3的化合物 (252mg)在MeOH(15ml)中混合，搅拌过夜。真空浓缩反应物，直接 使用粗产物(450mg，99％，MH+＝327)。
制备实施例22.1

将3，4-二乙氧基-1，2-5-噻二唑-1，1-氧化物(226mg，1.4mmol)(按 照已知方法制备，参见：J.Am.Chem.Soc.，1982，p.1375，公开内 容通过引用结合到本文)加入3-氨基-2-羟基-N，N-二甲基苯甲酰胺 (252mg，1.4mmol)的甲醇(15mL)溶液。搅拌反应混合物过夜。沉淀 出所需产物，过滤回收。将母液浓缩至一半体积得到第二批沉淀产 物。合并两批产物得到293mg(收率65％)具有足够纯度直接用于下 一步骤的产物。MH+＝346.9。
制备实施例22.2

将3，4-二乙氧基-1，2-5-噻二唑-1，1-氧化物(226mg，1.4mmol)(按 照已知方法制备，参见：J.Am.Chem.Soc.，1982，p.1375，公开内 容通过引用结合到本文)加入R-2-苯基丙基胺(0.195mL，1.4mmol)的 甲醇(15mL)溶液。搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂得到无定形固体 (390mg，99％)，产物纯度足以直接用于随后的步骤。MH+＝279.9。
制备实施例22.3-22.7
按照制备实施例22.1的类似方法，但是使用下表指出的市售(或 制备的)胺，可以获得以下噻二唑氧化物中间体。

制备实施例22.8-22.38
按照制备实施例22.1的类似方法，但是使用下表指出的市售(或 制备的)胺，可以获得以下噻二唑氧化物中间体。





制备实施例22.39-22.51
按照制备实施例22.1的类似方法，但是使用下表指出的市售(或 制备的)胺，可以获得以下噻二唑氧化物中间体。




制备实施例23.1-23.9
按照制备实施例22的类似方法，但是使用下表指出的市售(或 制备的)胺，获得以下噻二唑二氧化物中间体。


制备实施例23.30-23.41
按照制备实施例22的类似方法，但是使用下表指出的市售(或 制备的)胺，可以获得以下噻二唑二氧化物中间体。


制备实施例24

步骤A
在室温下，N-保护的氨基酸(1.5g，6.9mmol)的CH2Cl2(25mL) 溶液中加入DIPEA(3.6mL，20.7mmol)和PyBrop(3.4g，6.9mmol)， 然后加入MeNH2(6.9mL，13.8mmol，2.0M二氯甲烷溶液)。在室温 搅拌所得溶液18h(直到TLC分析显示反应完全为止)。将所得混合 物依次用10％柠檬酸(3×20mL)、sat.aq.NaHCO3(3×20mL)和盐水(3 ×20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物用快 速色谱提纯(用CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脱)获得1.0g(收率63％)固体。
步骤B
装有N-保护的酰胺(1.0g，4.35mmol)(步骤A)的圆底烧瓶中加 入4N HCl/二噁烷(10mL)，在室温搅拌混合物2h。混合物用乙醚(20 mL)稀释，减压浓缩。粗产物用乙醚(2×20mL)处理，减压浓缩获得 0.72g(～100％收率)粗制HCl盐产物。无需进一步提纯或表征直接使 用此产物。
制备实施例25-33.1
按照制备实施例24的方法，但是使用下表的市售N-保护的氨基 酸和胺，获得胺盐酸盐产物。


制备实施例33.2

步骤A
将BOC-缬氨酸(45mg)和PS-碳化二亚胺(200mg)悬浮于CH2Cl2(4ml)。在加入CH2Cl2-胺溶液(0.138N，1ml)后，振荡混合物过夜。过 滤溶液，树脂再用CH2Cl2洗涤，真空浓缩滤液获得产物，直接用于 步骤B。
步骤B
将步骤A粗产物溶于4N HCl/二噁烷(2.5ml)，搅拌2h。真空浓 缩反应物获得所需胺盐酸盐，直接用于下一步骤。
制备实施例33.3-33.47
按照实施例33.2的方法，但是使用下表的市售N-保护的氨基酸， 可以获得下表的胺盐酸盐产物。






制备实施例34

在0℃，3-氯苯甲醛(2.0g，14.2mmol)的THF(5mL)溶液中滴加 LiN(TMS)2(17.0ml，1.0M THF溶液)，搅拌所得溶液20min。滴加 EtMgBr(6.0mL，3.0M的乙醚溶液)，将混合物回流24h。冷却混合 物至室温，倾入饱和氯化铵水溶液(50mL)中，然后用二氯甲烷(3×50 体积)萃取。合并有机层，减压浓缩。将粗制残余物与3M HCl(25mL) 一起搅拌30min，水层用二氯甲烷(3×15mL)萃取，丢弃有机层。将 水层冷却至0℃，用固体NaOH颗粒处理直到pH＝10。水层用二氯 甲烷(3×15mL)萃取，合并有机层。有机层用盐水(1×25mL)洗涤， 用硫酸钠干燥，减压浓缩获得1.6g(收率66％)粗制油状胺(MH+170)。 测得此产物纯度＞90％，直接使用无需再提纯。
制备实施例34.1

将醛(3.5g)和浓HCl(20ml)混合，在40℃搅拌过夜。将反应混合 物倾入冷水中，用乙醚萃取，用satd.NaHCO3和盐水洗涤，用无水 硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到1.76g产物(55％)
制备实施例34.2

在10℃将氯气通入100mL CH2Cl2。醛(3.73ml)中加入50ml CHCl3，然后冷却至0℃。逐量加入AlCl3，然后加入以上氯气溶液， 在室温搅拌过夜。将反应物倾入150mL冰和50ml 3N HCl中，搅拌 30min。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用快 速柱色谱提纯(Hex/EtOAc 40/1)获得1.5g纯净产物。
制备实施例34.3

步骤A
按照制备实施例88.2步骤B的方法，使酮(3.25g)反应得到肟 (3.5g，99％)。
步骤B
将步骤A产物(1.2g)与AcOH(3ml)和含Pd/C(10％，300mg)的 EtOH(40ml)一起在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物， 真空浓缩滤液。将粗产物溶于乙醚，用2N NaOH洗涤，有机物用盐 水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到产物(960mg，86％)。
制备实施例34.4

步骤A
在氮气氛、0℃下，NaH(1.45g)的DMF(25ml)悬浮液中加入对溴 苯酚(5g)。在搅拌20min后，加入BrCH2CH(OEt)2(5.3ml)，将反应物 加热回流过夜。冷却溶液，倾入冰水(80ml)中，用乙醚萃取。乙醚层 用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到8.4g 粗制产物(100％)。
步骤B
步骤A产物(8.4g)的苯(50ml)溶液中加入多磷酸(10g)。将混合物 回流加热4h。冷却反应物至0℃，倾入冰水(80ml)中，用乙醚萃取。 乙醚层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓 缩得到4.9g粗制产物(85％)。
步骤C
在-78℃，步骤B产物(2g)的乙醚(20ml)溶液中滴加t-BuLi。在搅 拌20min后，滴加DMF(950mg)，在-25℃搅拌混合物3h，然后升至 室温过夜。加入饱和氯化铵，溶液用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到980mg粗制产物(67％)。
步骤D
在0℃，醛(400g)的乙醚(10ml)溶液中滴加LiN(TMS)2(1M THF 溶液，3.3ml)。在0℃搅拌溶液30min，滴加EtMgBr(3M THF溶液， 1.83ml)。将反应物回流过夜，冷却至0℃，用饱和氯化铵猝灭，用乙 醚萃取。将乙醚与3N HCl(20ml)一起搅拌，然后水层用NaOH颗粒 碱化，用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真 空浓缩得到220mg产物(46％)。
制备实施例34.5

按照制备实施例34.4步骤A-D的方法，但是使用间溴苯酚(8g)， 生成两种胺，通过制备型板色谱分离(63-65％，MH+＝175)。
制备实施例34.6

3-甲基-噻吩(5g)的乙醚(50ml)溶液中滴加n-BuLi(1.6M己烷溶 液，32ml)溶液。在室温搅拌混合物1.5h。然后加入DMF(5.1ml)， 搅拌过夜。将混合物倾入饱和氯化铵中，用乙醚萃取。乙醚层用盐 水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物用快速柱色谱提纯 (EtOAc/Hex 20∶1)获得5.27g油状物(84％)。
制备实施例34.7

步骤A
4-溴-2-糠醛(4g)的MeOH(75ml)溶液中加入原甲酸三甲酯 (3.8ml)。催化量对甲苯磺酸(195mg)，将混合物加热回流3.5h。冷却 反应物，加入碳酸钾。通过硅胶垫过滤混合物。真空浓缩滤液，溶 于CH2Cl2，过滤。再次真空浓缩滤液得到4.03g产物(80％)。
步骤B
在-78℃，步骤A产物(2.02g)的THF(80ml)溶液中滴加n-BuLi溶 液(2.5M己烷溶液，4.4ml)，搅拌1.5h。加入碘甲烷溶液(1.7ml)，在- 60℃搅拌2.5h。撤去冷却浴，加入饱和氯化铵，搅拌10min。分离各 层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得1.34g粗制产 物。
步骤C
将步骤B产物(1.43g)溶于丙酮(50ml)，用催化量对甲苯磺酸 (80mg)处理。将混合物加热回流2h。冷却反应物，加入固体碳酸钾。 通过硅胶垫过滤混合物，真空浓缩滤液得到1.246g粗制产物。
制备实施例34.8

步骤A
搅拌下的叔丁氧基钾(2.5g)的HMPA(20ml)溶液中滴加2-硝基丙 烷(2ml)。在5min后，将5-硝基-2-糠酸甲酯(3.2g)的HMPA(8ml)溶液 加入混合物，搅拌16h。加入水，水性混合物用EtOAc萃取。EtOAc层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用快速柱色 谱提纯(Hex/EtOAc，6∶1)获得3.6g产物(90％)。
步骤B
步骤A产物(3.6g)的甲苯(16ml)溶液中加入三丁基氢化锡 (5.4ml)，然后加入AIBN(555mg)。将混合物加热至85℃3.5h。在冷 却后，将混合物通过快速柱色谱分离(Hex/EtOAc，7∶1)获得2.06g产 物(73％)。
步骤C
在0℃，步骤B产物(2.05g)的THF(60ml)溶液中加入LAH溶液(1M 乙醚溶液，12.8ml)。在室温搅拌反应物30min。加入水和1M NaOH直到形成沉淀，用EtOAc稀释，搅拌30min，然后通过硅藻土垫过 滤。真空浓缩有机滤液得到1.56g产物(93％)。
步骤D
步骤C产物(2.15g)的CH2Cl2(100mol)溶液中加入Dess-Martin氧 化剂(7.26g)的CH2Cl2(45ml)，搅拌30min。混合物用乙醚(200ml)稀 释。有机层用1N NaOH、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真 空浓缩得到油状物和固体。产物用乙醚萃取，过滤。从滤液中结晶 出部分固体，再次过滤，真空浓缩滤液得到2.19g产物。
制备实施例34.9

步骤A
在0℃，甲酸(5g)的CH2Cl2(400ml)溶液中加入N(OCH3)CH3.HCl(11.5g)、DEC(15.1g)、HOBt(5.3g)和NMM(43ml)，搅拌14h。混合 物用二氯甲烷(100ml)稀释，有机层用10％HCl、饱和碳酸氢钠和盐 水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得5.74g粗制产物(85％)。
步骤B
在-78℃，碘乙烷(0.56ml)的乙醚(5ml)溶液中滴加t-BuLi溶液 (1.7M戊烷溶液，8.3ml)。将混合物升至室温1h，在-78℃转移到装 有步骤A的产物(1g)的THF(12ml)溶液的100ml圆底烧瓶。在-78℃ 搅拌混合物1h，在0℃再搅拌2h。滴加1M HCl，然后加入CH2Cl2。 分离各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩获得620mg 产物(76％)。
步骤C
在0℃，步骤B产物(620mg)的THF/MeOH(10∶1)溶液中一次性 加入NaBH4(250mg)。在0℃搅拌混合物过夜，真空浓缩，将粗产物 溶于二氯甲烷，用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩 获得510mg产物。
步骤D
以上产物按照制备实施例75.75步骤B和C的方法反应获得 170mg胺产物(28％)。
制备实施例34.10

以上胺按照类似专利WO96/22997p.56(公开内容通过引用结合到 本文)的方法制备，但是在DCC偶合中使用乙基甘氨酸替代苄基甘氨 酸。
制备实施例34.11

步骤A
硝基化合物(3.14g)和环己基甲醇(1.14g)的THF(50ml)溶液中加入 PPH3(4.72g)，冷却至0℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.15ml)，搅拌 过夜。真空浓缩反应物，用快速柱色谱提纯(Hex/EtOAc，30∶1)得到 产物(3.3g)，直接用于下一步骤。
步骤B
在55psi氢气氛下，步骤A产物(3.3g)的EtOH(50ml)溶液中加入 10％Pd/C(1.7g)，搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应物，真空浓缩得到 3.2g产物。
制备实施例34.12

步骤A
在0℃，将酸(2g)的乙醚(20ml)溶液滴加到LiAlH4(350mg)的乙 醚(15ml)悬浮液。将溶液回流3h，在室温搅拌过夜。加入5％KOH， 过滤反应物，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到产 物(1.46g，79％，MH+＝166)。
步骤B
在室温下，以上醇(1.46g)的CH2Cl2溶液中逐量加入Dess-Martin 试剂(5.6g)和一滴水，在室温搅拌过周末。加入10％Na2S2O3，搅拌 20min，用CH2Cl2萃取，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，真空 浓缩获得1.1g产物(76％)。
制备实施例34.13

按照EP 0 555 153 A1(公开内容通过引用结合到本文)的方法制备 以上化合物。
制备实施例34.14

使以上的醛(500mg)按照制备实施例13.4步骤A的方法反应获 得372mg产物(76％)。
制备实施例34.15-34.16
按照制备实施例34.8的方法，但是使用下表指出的硝基烷制备 所需醛。

制备实施例34.17

步骤A
在室温下，搅拌下的5-溴-2-呋喃甲酸(15.0g，78.54mmol)的225 mL CH2Cl2悬浮液中加入乙二酰氯，然后加入催化量N，N’-二甲基甲 酰胺。在1h后，依次加入乙醇(20mL)、三乙胺(22mL)。继续反应 15h。将混合物减压浓缩为残余物，用过量己烷和己烷-CH2Cl2(3∶1， v/v)萃取。过滤萃取液，将滤液浓缩为黄色油状物，高真空干燥获得 17.2g(93％)所需酯。
步骤B
用文献方法将以上步骤A的酯产物(17.2g，73.18mmol)转化为 4-叔丁基-5-溴-糠酸2-乙酯(7.9g，37％)：J.Am.Chem.Soc.，1939，61， 473-478(公开内容通过引用结合到本文)。
步骤C
按照制备实施例34.8步骤C的方法将以上步骤B的酯产物(7.9 g，27.13mol)还原为醇(6.32g)。
步骤D
将以上步骤C的产物(6.32g)溶于140mL THF，冷却至-78℃。 沿烧瓶侧壁滴加2.5Mn-丁基锂的己烷溶液(22mL，55.0mmol)。在15 min后，加入H2O(～70mL)。撤去冷却浴，再搅拌混合物1h。加入 盐水(50mL)和CH2Cl2(300mL)，分离两层，水层用二氯甲烷(100mL) 萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到5.33g(粗制的)红 棕色油状脱溴产物。
步骤E
按照制备实施例34.8步骤D的方法将以上步骤D的醇产物(5.33g) 氧化为相应的醛(3.06g，三步总收率74％)。
制备实施例34.18

步骤A
在-78℃，搅拌下的环丙基溴(4.0mL，50mmol)的120mL乙醚 溶液中滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(44.5mL，75.7mmol)。在10min 后，撤去冷却浴，连续搅拌1.5h。将混合物在-78℃浴再次冷却，加 入3-糠醛(3.5mL，41.9mmol)。继续反应1h，用饱和NH4Cl水溶液 猝灭。水性混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机萃取液用盐水 洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到5.3g(91％)黄色油状醇 产物。
步骤B
将氯代三甲基硅烷(27.2mL，214.2mmol)滴加到剧烈搅拌下的 碘化钠(32g，213.5mmol)的100mL乙腈悬浮液。在5min后，滴加 以上步骤A的醇(4.93g，35.68mmol)的100mL乙腈溶液。连续搅拌 5min。加入H2O(100mL)，分离各层，水层用乙醚(100mL×2)萃取。 合并有机层，用10％Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。 蒸发溶剂得到深褐色油状物，通过5-英寸硅胶柱过滤，用CH2Cl2-己 烷(1∶3.5，v/v)洗脱。除去溶剂得到4.22g(47％)浅黄色油状碘代产物。
步骤C
将以上步骤B的碘代产物(2.2g，8.8mmol)溶于60mL乙醚，在 -78℃浴中搅拌。滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(10.4mL， 17.7mmol)。在20min后，撤去冷却浴。继续反应2.5h，用H2O(20mL) 猝灭。将水性混合物搅拌过夜，分离。水层用乙醚(30mL)萃取。合 并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤。除去溶 剂得到1.10g(100％)红黄色油状3-丁基呋喃。
步骤D
将以上步骤C的3-丁基呋喃(1.1g，8.8mmol)溶于60mL乙醚， 在-78℃浴中搅拌。沿烧瓶侧壁滴加1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(6.0 mL，10.2mmol)。从-78℃到0℃搅拌混合物3h，在室温继续搅拌1h。 加入N，N’-二甲基甲酰胺溶液(1.1mL，14.23mmol)。继续反应过夜， 用饱和NH4Cl水溶液猝灭。分离两层，水层用二氯甲烷(30mL×2) 萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩为油状物， 用制备型TLC(CH2Cl2-己烷＝1∶1.5，v/v)提纯得到0.48g(36％)醛(被部 分3-丁基-2-糠醛污染)。
制备实施例34.19

步骤A
按照文献方法用3-羟基甲基呋喃制备3-乙基呋喃：J.Org. Chem.，1983，48，1106-1107(公开内容通过引用结合到本文)。
步骤B
按照制备实施例34.32步骤D的方法将以上步骤A的3-乙基呋 喃转化为4-乙基-2糠醛。
制备实施例35-51.20
按照制备实施例34的方法，但是使用下表所列的市售醛和 Grignard试剂获得以下胺产物。





制备实施例51.25-51.31
按照实施例34的方法，但是使用下表所列的市售醛和Grignard 试剂获得胺产物。


制备实施例52

步骤A
将2-(三氟乙酰基)噻吩(2mL，15.6mmol)、羟胺盐酸盐(2.2g，2 eq)、二异丙基乙胺(5.5mL，2eq)和MeOH(50mL)的混合物在回流 下搅拌48-72h，然后真空浓缩。残余物用EtOAc稀释，用10％KH2PO4洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得到所需肟(2.9g，96％)，在 步骤B中直接使用无需再提纯。
步骤B
在30min内，向以上步骤A产物的TFA(20mL)混合物逐量加 入Zn粉(3g，3eq)，在室温搅拌过夜。滤出固体，真空减少混合物。 加入NaOH水溶液(2M)，将混合物用CH2Cl2萃取几次。有机相用无 水硫酸钠干燥，过滤，浓缩获得所需产物(1.4g，50％)。
制备实施例53-61
按照实施例52的方法制备，但是使用下表所列的市售酮获得以 下胺。


制备实施例62

L-α-(2-噻吩基)甘氨酸(0.5g)和LiBH4(2M THF溶液，3.8mL)的 无水THF(10mL)冷(0-5℃)悬浮液中缓慢加入碘(0.8g)的THF(5mL) 溶液。在室温搅拌15min后，回流搅拌混合物过夜。在冷却至室温 后，滴加MeOH直到停止释放气体，在30min后，蒸发混合物。将 油性残余物在20mL KOH中搅拌4h，用盐水稀释，用EtOAc萃取。 有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得粗制混合物。用快 速柱色谱提纯(50％EtOAc/CH2Cl2，硅石)得到产物(0.3g，63％，MH+＝ 144)。
制备实施例63

将CeCl3-7H2O在140-150℃干燥22h。此固体中加入THF(80 mL，无水的)，在搅拌2h后，将悬浮液冷却至-78℃，在30min内 向其加入甲基锂。再搅拌30min后，加入溶于无水THF(4.5mL)的 2-噻吩甲腈，在-78℃再搅拌所得混合物4.5h。加入浓NH3水溶液(25 mL)，混合物升至室温，通过硅藻土过滤。滤液用二氯甲烷萃取，用 无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得粗制混合物。用快速柱色谱 提纯(5％MeOH，CH2Cl2，硅石)得到所需产物(1.2g，62％)。
制备实施例64

步骤A
在0℃，(D)-缬氨醇(4.16g，40.3mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中 加入MgSO4(20g)，然后滴加3-氟苯甲醛(5.0g，40.3mmol)。在0℃ 搅拌非均相溶液2h，让其升至室温，搅拌过夜(14h)。过滤混合物， 干燥剂用CH2Cl2(2×10mL)洗涤。减压浓缩滤液获得8.4g(100％)油 状物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤B
在室温下，步骤A亚胺(8.4g，40.2mmol)的二氯甲烷(60mL)溶 液中加入Et3N(6.2mL，44.5mmol)，然后滴加TMSCl(5.7mL，44.5 mmol)。在室温搅拌混合物6h，滤出由此形成的沉淀，用CH2Cl2(2×10 mL)洗涤。减压浓缩合并的滤液，溶于乙醚/己烷(1∶1/150mL)。滤出 沉淀，减压浓缩滤液获得10.1g(89％)受保护的油状亚胺。将此产物 直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤C
在-78℃，EtI(4.0g，25.6mmol)的乙醚(40mL)溶液中加入t-BuLi(30.1mL，51.2mmol，1.7M戊烷溶液)，搅拌混合物10min。将混 合物升至室温，搅拌1h，冷却至-40℃。用滴液漏斗滴加步骤B亚 胺(6.0g，21.4mmol)的乙醚(30mL)溶液获得鲜橙色混合物。在-40℃ 搅拌反应混合物1.5h，然后加入3M HCl(50mL)，让混合物升至室 温。加入水(50mL)，分离各层。水层用乙醚(2×30mL)萃取，合并 有机层，丢弃。冷却水层至0℃，用固体NaOH颗粒小心处理直到pH ＝12。水层用乙醚(3×30mL)萃取，合并的层用盐水(1×30mL)洗涤。 有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩获得4.8g(94％收率)油状胺。 将此粗产物直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤D
在室温下，步骤C的胺(4.5g，18.8mmol)的MeOH(80mL)溶液 中加入MeNH2(25mL，40％水溶液)，然后加入H5IO6(14.0g，61.4mmol) 的H2O(25mL)溶液。将非均相混合物搅拌1.5h(直到TLC显示反应 完全为止)，滤除沉淀。所得滤液用水(50mL)稀释，混合物用乙醚(4× 60mL)萃取。合并的有机层浓缩至～30mL，然后加入3M HCl(75 mL)。在室温搅拌混合物过夜(12h)，此后浓缩混合物除去挥发分。水 层用乙醚(3×40mL)萃取，丢弃有机层。冷却水层至0℃，用固体NaOH颗粒小心处理直到pH～12。水层用乙醚(3×60mL)萃取，用硫酸镁 干燥合并的有机层。减压浓缩有机层获得2.8g(97％收率)所需油状胺 [MH+154]。1H NMR证实此化合物纯度＞85％，在随后的偶合步骤直 接使用粗产物。
制备实施例65-75.10J
按照制备实施例64的方法，但是使用下表的制备或市售的醛、 氨基醇和有机锂试剂，获得下表的旋光性纯净胺产物。





制备实施例75.11-75.59
按照制备实施例64的方法，但是使用下表的制备或市售的醛、 氨基醇和有机锂试剂并且使用粗制的胺，获得下表的旋光性纯净胺 产物。







制备实施例75.75

步骤A
在0℃，醛(2.5g)的乙醚(50ml)溶液中滴加EtMgBr(4.56ml)。在0 ℃将非均相混合物搅拌2h，然后倾入中装有饱和氯化铵(25ml)、冰 和CH2Cl2(30ml)的烧杯中。在搅拌两相混合物10min后，分离有机 层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩获得产物(2.41g， 95％)
步骤B
在室温下，以上步骤A的醇(1g)的甲苯溶液中加入DPPA。将 混合物冷却至0℃，加入DBU，在室温搅拌12h。分离各层，有机层 用水、1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用制备型板 色谱提纯(己烷/EtOAc 20/1)得到产物(840mg，75％)。
步骤C
以上步骤B的叠氮化物(730mg)的THF(7ml)溶液中加入PPh3(1g)。搅拌非均相溶液12h，加入水(1.5ml)。将混合物回流过夜，冷 却至室温，真空浓缩。将乙醚和1N HCl加入残余物。将水层冷却至 0℃，用NaOH颗粒碱化，用乙醚萃取。乙醚层用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩获得产物(405mg，62％)。
步骤D
在-10℃，叠氮化物的THF溶液中逐量加入LiAlH4。在室温搅 拌非均相溶液1h，然后回流4h。将溶液冷却至0℃，将水、2M NaOH和乙醚加入反应物。通过硅藻土垫过滤混合物。滤液用3N HCl处理。 将水层冷却至0℃，用NaOH颗粒碱化，用乙醚萃取。乙醚层用硫酸 镁干燥，过滤，真空浓缩获得产物。
制备实施例75.76-75.90
按照制备实施例75.75的类似方法，使用所介绍的还原方法获得 以下胺。


制备实施例75.200

按照制备实施例64的类似方法，但是使用制备实施例1004A的 醛并且用环戊基锂替代乙基锂可以制备标题醛。
制备实施例75.201

按照制备实施例75.200的类似方法，但是使用5-甲基呋喃醛替 代制备实施例1004A的醛可以制备标题醛。
制备实施例76

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：J.Med.Chem.1996， 39，3319-3323(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例76.1

步骤A
在0℃，制备实施例75.90的胺(2.22g)的CH2Cl2(50ml)溶液中加 入TEA(3.03ml)，然后加入BOC2O(2.85g)。将非均相混合物在室温 搅拌过夜。将10％柠檬酸加入反应物，分离各层。有机层用饱和碳 酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用快 速柱色谱提纯(Hex/EtOAc 10∶1)获得2.7g油状物(81％)。
步骤B
按照制备实施例13.4步骤A的方法，但是使用以上步骤A产物 (450mg)和3-噻吩硼酸(284mg)制备所需产物(325mg，71％)。
步骤C
步骤B产物(325g)中加入4M HCl/二噁烷(1.31ml)，搅拌1h。 真空浓缩反应物，溶于二氯甲烷，再次真空浓缩。重复此操作5次 获得半固体(89％)。
制备实施例76.2-76.3
按照制备实施例76.1的方法，但是使用市售硼酸制备指出的胺。

制备实施例76.10

步骤A
制备实施例75.75步骤A产物(2.5g)通过制备实施例13.11步骤 B的方法反应得到酮(1.93g，78％)。
步骤B
在0℃，以上步骤A的酮(500mg)的THF(5ml)溶液中滴加S-2- 甲基-CBS-噁吖硼杂茂啶(0.98ml)，然后加入BH3.Me2S(1.48ml)。在0 ℃搅拌混合物2h，让其升至室温，搅拌过夜。冷却混合物至0℃， 用MeOH(10ml)处理。在搅拌20min后，真空浓缩反应物。将残余 物溶于CH2Cl2，用1M HCl、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用制备型板色谱提纯(Hex/EtOAc 4∶1) 获得650mg油状物(89％)。
步骤C
以上步骤B的手性醇通过制备实施例75.75步骤B的方法反应 得到叠氮化物。
步骤D
以上步骤C的叠氮化物通过制备实施例75.75步骤C的方法反 应得到胺产物。
制备实施例76.11

按照制备实施例76.10的方法制备所需化合物，但是在步骤B 使用R-2-甲基噁吖硼杂茂啶。
制备实施例77

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：J.Med.Chem.1996， 39，3319-3323(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例78

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：Chem.Pharm.Bull. 1991，39，181-183(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例78.1

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：J.Organometallic Chem.1998，567，31-37(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例79

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：Chem.Pharm.Bull. 1991，39，181-183(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例80

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：(a)Synthesis 1987， 998-1001，(b)Synthesis 1996，641-646，(c)J.Med.Chem.1991，34， 2176-2186(所有文献公开的内容通过引用结合到本文)。
制备实施例81

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：(a)Synthesis 1987， 998-1001，(b)Synthesis 1996，641-646，(c)J.Med.Chem.1991，34， 2176-2186(所有文献公开的内容通过引用结合到本文)。
制备实施例82

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：J.Med.Chem.1988， 31，2176-2186(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例83

在0℃，甲酸(1.5g，7.89mmol)的H2O/丙酮(1∶10/总共12mL)溶 液中加入Et3N(1.43mL，10.3mmol)，然后加入氯甲酸乙酯(0.83mL， 8.68mmol)。将所得混合物搅拌30min，此后滴加NaN3(0.77g， 11.8mmol)的H2O(2mL)溶液。在0℃搅拌所得非均相混合物1h，然 后加入冷水(5mL)和乙醚(10mL)。分离各层，水层用乙醚(2×10mL) 萃取。合并有机层，加入甲苯(20mL)，干燥有机层(硫酸镁)，减压 浓缩至20mL。加入t-BuOH(5mL)，将混合物回流12h。减压浓缩 混合物，将粗制残余物溶于3M HCl(30mL)，回流加热12h。冷却混 合物至室温，用乙醚(3×15mL)萃取。冷却水层至0℃，加入固体NaOH颗粒直到pH～12。水层用乙醚(3×30mL)萃取，干燥合并的有机层(硫 酸镁)，减压浓缩获得0.78g(收率61％)油状物[MH+162]。将此产物
直接使用无需再提纯。
制备实施例84

按照制备实施例83的方法制备相应的环丙基类似物。
制备实施例85

按照制备实施例83的方法制备相应的环己基类似物。
制备实施例86

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：J.Org.Chem.1978， 43，892-898(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例88.2

步骤A
将2-甲基噻吩(3g)溶于THF，冷却至-40℃。滴加N-丁基锂(2.5M 己烷溶液，12.24ml)，在-40℃搅拌30min。加入CuBr.(CH3)2S(6.29g)， 升至-25℃，加入三氟醋酸酐(4.32ml)。在-15℃搅拌反应物过周末。 反应物用饱和氯化铵猝灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用 硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到4.59g油状物(78％)。
步骤B
将步骤A产物(4.58g)、羟胺盐酸盐(3g)、醋酸钠(4.4g)、EtOH(75ml) 和H2O(7.5ml)混合，加热至75℃过夜。真空浓缩反应物，溶于1N HCl，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到4.58g产物 (93％，MH+＝210)。
步骤C
将以上步骤B产物(4.5g)溶于TFA(40ml)，冷却至0℃。逐量加 入Zn粉(4.2g)，让反应物升至室温，搅拌过夜。真空浓缩反应物， 溶于1N NaOH，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到 3.43g产物(80％)。
制备实施例89

在室温下，KH(0.45g，11.3mmol)的THF(15mL)溶液中逐量加 入胺盐酸盐(0.85g，5.1mmol)获得非均相反应混合物。让混合物静置 过夜(12h)，滴加MeI(0.32mL，5.1mmol)。搅拌混合物6h，此后将 混合物小心倾入冷盐水(125mL)中。混合物用乙醚(3×25mL)萃取， 合并有机层。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩获得油状粗产 物。将此粗产物直接用于偶合步骤无需再提纯或表征。
制备实施例89.1

在室温下，KH(1.1g)的THF(20ml)溶液中滴加(R)-2-氨基-1-丁醇 48ml)获得非均相混合物。让混合物静置过夜(18h)，然后滴加MeI(1.59ml)。搅拌混合物4h，此后加入盐水。用乙醚萃取，用K2CO3干 燥，过滤，真空浓缩获得1.75g油状物。
制备实施例89.2

在室温下，KH(1.1g)的THF(20ml)溶液中滴加(S)-2-氨基-1-丁醇 48ml)获得非均相混合物。让混合物静置过夜(18h)，然后滴加MeI(1.59ml)。搅拌混合物4h，此后加入盐水。用乙醚萃取，用K2CO3干 燥，过滤，真空浓缩获得1.75g油状物。
制备实施例90

按照制备实施例89的类似方法制备相应的顺式类似物。此产物 也直接使用无需再提纯。
制备实施例91

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：J.Org.Chem.1987， 52，4437-4444(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例92

按照以前文献介绍的方法制备所需化合物：Bull.Chem.Soc.Jpn. 1962，35，11-16(公开内容通过引用结合到本文)。
制备实施例93

按照以前介绍的标准方法，用相应的酮制备所需胺：(a)Synthesis 1987，998-1001，(b)Synthesis 1996，641-646和(c)J.Med.Chem.1991， 34，2176-2186(所有文献公开的内容通过引用结合到本文)。
制备实施例94

按照以前介绍的标准方法，用相应的酮制备所需胺：(a)Synthesis 1987，998-1001，(b)Synthesis 1996，641-646和(c)J.Med.Chem.1991， 34，2176-2186(所有文献公开的内容通过引用结合到本文)。
制备实施例95

步骤A
将六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(34mL，1M THF溶液)滴加到异 丁腈(2.8mL)的-78℃THF(20mL)溶液。在40min后，加入环丙基- 甲基溴(5g)，混合物升至25℃并搅拌过夜。在冷却至0℃后，加入1M HCl(aq)，混合物用乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，在0℃真 空浓缩得到所需产物(4.5g)。
步骤B
在0℃，将甲基锂(17mL，1.4M乙醚溶液)加入以上步骤A产 物(1.5g)的乙醚(无水的)溶液。在0-25℃搅拌混合物过夜，然后用3M HCl(aq)稀释，用二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤，在0℃ 真空浓缩，在步骤C中直接使用。
步骤C
在0℃将以上步骤B产物加入NaBH4(1.4g)的异丙醇(50mL)浆 状物，然后回流搅拌混合物8h，在室温下搅拌48h。加入水，搅拌 混合物30min，然后用乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空 浓缩。残余物用二氯甲烷稀释，用3M HCl萃取。丢弃有机相，水相 用NaOH(aq)碱化，用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤，真 空浓缩获得所需化合物(0.5g)。
制备实施例96

步骤A
将2-噻吩羰基氯(2.0mL，18.7mmol)溶于100mL二氯甲烷。在 加入二异丙基乙胺(4.1mL，23.4mmol)和Boc-哌嗪(3.66g，19.7mmol) 后，在室温搅拌混合物4h。将所得混合物加入水(500mL)中，用3N HCl酸化至pH～1。用二氯甲烷(2×100mL)萃取，用硫酸钠干燥得到足够 纯净的产物，直接用于下一步骤无需再提纯。1H NMR(300MHz，d6- DMSO)1.60(s，9H)，3.29(dd，4H)，3.69(dd，4H)，7.23(dd，1H)， 7.49(d，1H)，7.79(d，1H)。
步骤B
将步骤A的粗产物溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)。在搅 拌2h后，将反应混合物加入1N氢氧化钠(400mL)。用二氯甲烷 (2×100mL)萃取，用硫酸钠干燥得到足够纯净的产物，在步骤C中直 接使用无需再提纯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.81(dd，4H)，3.63 (dd，4H)，7.21(dd，1H)，7.46(d，1H)，7.82(d，1H)。
步骤C
将步骤B的粗产物(3.50g，17.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。在 加入二异丙基乙胺(18.7mL，107mol)、3-硝基水杨酸(3.3g，18.0mmol) 和PyBrOP(10.4g，22.3mmol)后，将所得混合物在室温搅拌过夜，然 后加入1N氢氧化钠(200mL)中。用二氯甲烷(2×200mL)萃取除去所有 PyBrOP副产物。水相用3N HCl酸化，随后用二氯甲烷(3×100mL)萃 取。将合并的酸性萃取的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，最后用柱色 谱提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1)获得所需产物(2.31g，三个步骤的总收率 34％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90(m，8H)，7.10-8.20(m， 由于E/Z-异构体有双倍信号，6H)，10.82(s，1H)。
步骤D
将步骤C的硝基-化合物(2.3g，6.4mmol)溶于甲醇(50mL)，在氢 气氛下与10％Pd/C搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇 充分洗涤。最后，真空浓缩滤液，柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1) 获得所需产物(1.78g，84％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.90 (m，8H)，7.22(m，2H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，7.88(d，1H)， 8.15(d，1H)，10.85(bs，1H)。
制备实施例97

步骤A
将吡啶甲酸(3.0g，24.3mmol)悬浮于SOCl2(15mL)。在加入二 甲基甲酰胺(5滴)后，搅拌反应混合物4h。蒸发溶剂获得相应的酰氯 HCl盐。无须进一步提纯，将固体悬浮于120mL二氯甲烷。在加入 二异丙基乙胺(12.7mL，73mmol)和Boc-哌嗪(4.8g，25.5mmol)后，在 室温搅拌反应物过夜。将所得混合物加入水(500mL)中，用二氯甲烷 (2×100mL)萃取。用硫酸钠干燥得到足够纯净的产物，在步骤B中直 接使用无须再提纯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.63(s，9H)，3.21 (dd，4H)，3.61(dd，4H)，7.57(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.98(dd， 1H)，8.70(d，1H)。
步骤B
将步骤A的粗产物溶于三氟乙酸/二氯甲烷(75mL，4/1)。在搅 拌2天后，将反应混合物加入1N氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷 (2×100mL)萃取，用硫酸钠干燥得到足够纯净的产物，在步骤C中直 接使用无需再提纯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.77(dd，2H)，2.83 (dd，1H)，3.38(dd，2H)，3.64(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.62(d， 1H)，8.00(dd，1H)，8.67(d，1H)。
步骤C
将步骤B的粗产物(1.35g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。在 加入二异丙基乙胺(3.7mL，21.2mmol)、3-硝基水杨酸(1.36g，7.41mmol) 和PyBrOP(3.62g，7.77mmol)后，将所得混合物在室温搅拌过夜，然 后加入1N氢氧化钠(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所 有PyBrOP产物。水相用3N HCl酸化。用饱和碳酸钠溶液调节pH 至近中性，所需化合物从溶液中析出。随后将水相用二氯甲烷 (3×100mL)萃取。合并的中性萃取的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，最 后用柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇＝20/1)获得所需产物(1.35g，3个步骤 的总收率16％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.30-3.95(m，8H)，7.22 (m，1H)，7.61(m，1H)，7.73(d，2H)，8.03(m，1H)，8.17(m，1H)， 8.69(m，1H)，10.82(s，1H)。
步骤D
将步骤C的硝基-化合物(1.35g，3.79mmol)溶于甲醇(60mL)， 在氢气氛下与10％Pd/C搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，用 甲醇充分洗涤。最后，真空浓缩滤液，柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇 ＝20/1)获得所需产物(1.10g，89％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO) 3.50-3.85(m，8H)，6.47(dd 1H)，6.74(m，2H)，7.59(dd，1H)，7.71 (d，1H)，8.04(dd，1H)，8.68(d，1H)。
制备实施例98

步骤A
将1-甲基-2-吡咯甲酸(2.5g，20.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。在 加入PyBrOP(16.3g，35.0mmol)、二异丙基乙胺(14.0mL，73.0mmol) 和Boc-哌嗪(5.5g，30.0mmol)后，在室温搅拌反应物过夜，然后加入 1N氢氧化钠(200mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所有PyBrOP副产物。水相用3N HCl酸化。用饱和碳酸钠溶液调节pH至近中性， 析出所需化合物。随后将水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的中 性萃取的有机相用硫酸钠干燥。除去溶剂得到足够纯净的产物，在 步骤B中直接使用无须再提纯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s， 9H)3.21(dd，4H)，3.61(dd，4H)，3.74(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.33 (d，1H)，7.01(d，1H)。
步骤B
将步骤A粗产物溶于三氟醋酸/二氯甲烷(75mL，4/1)。在搅拌3h 后，将反应混合物加入1N氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷(3×100mL) 萃取，用硫酸钠干燥得到足够纯净的产物，在步骤C中直接使用无 需再提纯。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)2.79(dd，4H)，3.62(dd， 4H)，3.76(s，3H)，6.11(dd，1H)，6.37(d，1H)，6.96(d，1H)。
步骤C
将步骤B的粗产物(3.15g，16.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。在 加入二异丙基乙胺(8.5mL，49.0mmol)、3-硝基水杨酸(3.13g，17.1mmol) 和PyBrOP(9.11g，19.6mmol)后，将所得混合物在室温搅拌过夜， 然后加入1N氢氧化钠(400mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所 有PyBrOP产物。水相用3N HCl小心酸化直到溶液颜色从橙色变为 黄色，所需化合物从溶液中析出。随后将水相用二氯甲烷(3×100mL) 萃取。合并的酸性萃取的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩获得所需 产物。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.35-3.85(m，8H)，3.79(s，3H)， 6.13(dd，1H)，6.45(d，1H)，7.01(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.70(d， 1H)，8.16(d，1H)，10.83(s，2H)。
步骤D
将步骤C的粗制硝基-化合物悬浮于甲醇(60mL)，在氢气氛下与 10％Pd/C搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇充分洗涤。 真空浓缩滤液，柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1)获得所需产物 (2.61g，4个步骤的总收率40％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO) 3.45-4.80(m，8H)，3.79(s，3H)，6.17(dd，1H)，6.45(m，2H)，6.78 (m，2H)，7.01(d，1H)。
制备实施例99

步骤A
将2-溴吡啶N-氧化物盐酸盐(1.13g，5.37mml)和Boc-哌嗪(1.50g， 8.06mmol)在吡啶(10mL)中加热至80℃过夜。将反应混合物加入水 (300mL)中，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。合并的有机相用硫酸 钠干燥，浓缩，最后用柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1)获得所需产 物(500mg，33％)。
1H NMR(300MHz，d-CDCl3)1.60(s，9H)，3.46(dd，4H)，3.78(dd， 4H)，6.99(m，2H)，7.37(dd，1H)，8.33(d，1H)。
步骤B
将纯化产物(500mg，1.79mmol)与4N HCl/二噁烷(15mL)一起搅 拌30min。蒸发溶剂获得粗制胺的多HCl盐(465mg)，将其在步骤C 直接使用无需再提纯。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)3.38(m，4H)，4.81(m，4H)，7.34 (dd，1H)，7.55(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.55(d，1H)。
步骤C
将步骤B的粗产物(370mg，1.48mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)。 在加入二异丙基乙胺(2.6mL，14.8mmol)、3-硝基水杨酸(406mg， 2.22mol)和PyBrOP(1.21g，2.59mmol)后，在室温搅拌混合物过夜， 然后加入1N氢氧化钠(50mL)中。用二氯甲烷(2×50mL)萃取除去所有 PyBrOP产物。水相用3N HCl小心酸化(pH～4-5)，用二氯甲烷(3×50mL) 萃取。合并的酸性萃取的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，柱色谱 法提纯(二氯甲烷/甲醇＝10/1)获得所需产物(330mg，65％)。
LCMS计算值：344.1，实测值：(M+1)+345.1
步骤D
将亚硫酸氢钠(1.05g)溶于水(3.0mL)获得1.5N溶液。加入二噁烷 3.0mL)，然后注射浓氢氧化铵(0.60mL，浓度为1.0N)。在加入硝基 化合物(100mg，0.29mol)后，搅拌反应混合物0.5h。随后，除去溶剂， 将残余物悬浮于二氯甲烷/甲醇(10/1)。通过硅藻土过滤除去大部分 盐。最后用柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇＝5/1)获得所需产物(68mg， 75％)。
LCMS计算值：314.14，实测值：(M+1)+315.1
制备实施例100

步骤A
将4-溴吡啶盐酸盐(3.0g，15.4mmol)溶于水(15mL)。在加入N- 苄基哌嗪(14.8mL，85.0mmol)和500mg硫酸铜后，将反应混合物加 热到140℃过夜。所得产物用乙醚(5×75mL)萃取，用硫酸钠干燥，浓 缩。最后用柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)获得所需产 物(2.16g，55％)。1H NMR(300MHz，d-CDCl3)2.68(dd，4H)，3.45(dd， 4H)，6.76(d，2H)，7.40(m，5H)，8.38(d，2H)。
步骤B
将步骤A的苄基胺(2.16g，8.54mmol)、甲酸铵(2.71g，43.0mmol) 和Pd(C)(10％，1.0g)悬浮于甲醇(50mL)，回流3h。滤除钯，浓缩滤 液。足够纯净的产物在步骤C中直接使用无需再提纯。1H NMR (300MHz，d-CDCl3)2.48(bs，1H)，3.13(dd，4H)，3.41(dd，4H)， 7.78(d，2H)，8.39(d，2H)。
步骤C
将步骤B的粗产物(1.15g，7.06mmol)溶于二氯甲烷(50mL)。在 加入二异丙基乙胺(4.7mL，42.4mmol)、3-硝基水杨酸(1.94g，10.6mmol) 和PyBrOP(5.78g，12.3mmol)后，将所得混合物在室温搅拌过夜，然 后加入1N氢氧化钠(300mL)中。用二氯甲烷(2×100mL)萃取除去所有 PyBrOP产物。水相用3N HCl小心酸化至pH～5-6，用二氯甲烷 (3×100mL)萃取。合并的中性萃取的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，最 后用柱色谱提纯(二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝10/1/0.1)获得所需产物 (850mg，2个步骤的总收率37％)。
步骤D
将步骤C的硝基-化合物(850mg，2.59mmol)溶于甲醇(40mL)， 在氢气氛下与10％Pd/C搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，用 甲醇充分洗涤。最后，真空浓缩滤液，用柱色谱法提纯(二氯甲烷/甲 醇/NH4OH＝10/1/0.1)获得所需产物(650g，84％)。1H NMR(300MHz， d6-DMSO)3.40-3.75(bm，8H)，6.49(dd，1H)，6.76(m，2H)，6.93(d， 2H)，8.28(d，2H)。
制备实施例101

步骤1
将N，N’-二苄基-乙烷-1，2-二胺(20mL，0.0813mol)，三乙胺 (22.66mL，0.1626mol)和苯(100mL)在圆底烧瓶中混合。滴加2，3-二 溴-丙酸乙酯(11.82mL，0.0813mol)的苯(50mL)溶液。将溶液回流过 夜，TLC监测反应(20％乙酸乙酯/己烷)。将反应物冷却至室温，然后 过滤，用苯洗涤。浓缩滤液，然后用柱色谱提纯(15％乙酸乙酯/己烷)。 分离出油状产物(25.42g，0.0752mol，92％)。MS计算值：338.20， 实测值：339.2
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.23(t，3H)，2.48(m，3H)，2.62(m， 1H)，2.73(m，1H)，3.07(m，1H)，3.30(m，1H)，3.42(d，1H)，3.56 (m，2H)，3.91(d，1H)，4.17(m，2H)，7.27(m，10H)。
步骤2
在Parr振荡容器中，将以上酯(25.43g，0.075mol)和甲醇(125mL) 混合。容器中通入氩气，加入钯催化剂(5％载于碳，2.5g)。在氢气氛 下振荡所述系统过夜。TLC(20％乙酸乙酯/己烷)证实反应完成。通过 Celite垫过滤反应混合物，用甲醇洗涤。浓缩滤液，分离出固体产物 (11.7g，0.074mol，98％)。
MS计算值：158.11，实测值：159.21H NMR(300MHz，CDCl3) 1.27(t，3H)，2.70(m，4H)，2.96(m，1H)，3.13(dd，1H)，3.43(dd， 1H)，4.18(m，2H)。
制备实施例102

将哌嗪-2-甲酸乙酯(3.11g，0.01 97mol)、二异丙基乙胺(5.15mL， 0.0296mol)和二氯甲烷(200mL)在圆底烧瓶中混合。在室温搅拌期间， 滴加N，N-二甲基氨基甲酰氯(1.81mL，0.0197mol)的二氯甲烷(20mL) 溶液。搅拌反应物1h。此后，浓缩反应物，将其直接用于下一步骤 无需再提纯。(收率99％)。
MS计算值：229.14，实测值：230.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.30(t，3H)，2.85(s，6H)，3.10(m， 3H)，3.31(m，2H)，3.60(m，2H)，4.21(q，2H)。
制备实施例103-104
按照制备实施例102的方法，下表所列的产物用市售的氯化物 和制备实施例101的哌嗪-2-甲酸乙酯制备。

制备实施例105

步骤1
将3-硝基水杨酸(3.61g，0.0197g)、DCC(2.03g，0.0099mol)和 乙酸乙酯(130mL)在圆底烧瓶中混合，搅拌15min。加入4-二甲基氨 基甲酰基-哌嗪-2-甲酸乙酯(4.51g，0.0197g)，搅拌反应物72h。浓缩 反应混合物，然后溶于二氯甲烷。有机相用0.1N氢氧化钠洗涤一次。 水相再用二氯甲烷萃取一次。酸化水相，用乙酸乙酯洗涤三次。浓 缩水相，柱色谱法提纯(5％甲醇/DCM)。
MS计算值：394.15，实测值：395.0
1HNMR(300MHz，CDCl3)1.32(t，3H)，2.86(m，7H)，3.15(m， 1H)，3.51(m，4H)，4.24(m，3H)，7.15(m，1H)，7.66(m，1H)，8.20 (m，1H)，10.86(bs，1H)。
步骤2
将4-二甲基氨基甲酰基-1-(2-羟基-3-硝基-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸 乙酯(0.80g，0.002mol)和甲醇(50mL)在圆底烧瓶中混合。通入氩气。 溶液中加入5％钯碳(～100mg)。烧瓶中通入氢，搅拌过夜。通过Celite 垫过滤反应物，用甲醇洗涤。浓缩产物，然后用柱色谱提纯(6％甲醇 /DCM)。分离的产物(0.74g，0.002mol，100％)。
MS计算值：364.17，实测值：365.1
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.27(t，3H)，2.85(m，8H)，3.18(1H)， 3.45(m，3H)，4.19(m，3H)，3.90(m，3H)
步骤3
将1-(3-氨基-2-羟基-苯甲酰基)-4-二甲基氨基甲酰基-哌嗪-2-甲酸 乙酯(0.74g，0.002mol)悬浮于二噁烷(10mL)和水(10mL)溶液。加入氢 氧化锂(0.26g，0.0061mol)，搅拌混合物2h。用3N HCl将溶液酸化 至pH＝6，然后用丁醇萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，浓缩。
MS计算值：336.14，实测值：337.1
1H NMR(300MHz，CD3OD)2.86(m，7H)，3.23(m，3H)，3.54(m， 3H)，6.92(m，2H)，7.23(m，1H)。
制备实施例106-107
按照实施例105的方法，用指出的制备实施例的胺和3-硝基水 杨酸制备下表所列的产物。

制备实施例108

步骤A
将3-硝基水杨酸(1.0g，5.5mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)。加入1，3- 二环己基碳化二亚胺(0.568g，2.8mmol)，搅拌混合物约10min，冷 却至0℃。在此期间形成沉淀。加入氮杂环丁烷(0.39mL，5.8mmol)， 搅拌反应物过夜，让其升至室温。此后，冷却反应物至0℃，过滤。 收集的固体用冷冻的乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，柱色谱法提纯(80％ EtOAc/Hex)得到产物(476mg，39.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40(m，2H)，4.38(m，4H)，6.97 (m，1H)，7.62(d，1H)，8.12(d，1H)，12.88(m，1H)ppm。
步骤B

将制备实施例32步骤A硝基化合物(0.48g，2.1mmol)溶于甲醇 (25ml)，与10％Pd/C在氢气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混 合物，真空浓缩滤液得到产物(344mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ2.52(m，2H)，4.57(bs，4H)，6.75(m，1H)，6.90(m，2H)，12.71 (bs，1H)ppm。
制备实施例109

按照制备实施例108的基本相同的方法获得吗啉代-胺产物。
制备实施例110

将哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室温将N，N’- 二甲基氨基甲酰氯(1.0mL，0.011mol)滴加到溶液。搅拌反应物1h。 此后，加入1N氢氧化钾(200mL)。分离各层，水层用二氯甲烷萃取 三次。合并有机部分，用硫酸钠干燥。过滤，浓缩获得油状产物， 无需再提纯(1.16g，13％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.95(s，1H)，2.83(s，6H)，2.86(m， 4H)，3.20(m，4H)。
MS计算值：157.12，实测值：158.1.
制备实施例111

将哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于1N HCl(100mL)。在室温将苯基磺 酰氯(1.45mL ，0.011mol)的乙腈(25mL)溶液滴加到以上溶液。搅拌反 应物30min。此后，反应物用乙酸乙酯萃取两次。将溶液用1N氢氧 化钾碱化，用二氯甲烷萃取三次。混合二氯甲烷部分，用硫酸镁干 燥。过滤，浓缩获得固体产物，无需再提纯(1.22g，9.4％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.94(m，8H)，7.56(m，3H)，7.76(m， 2H)。
MS计算值：226.08，实测值：227.1.
制备实施例112

将哌嗪(4.9g，0.057mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室温将甲磺酰 氯(0.85mL，0.011mol)滴加到溶液。搅拌反应物30min。此后，加入 1N氢氧化钾(200mL)。分离各层，水层用二氯甲烷萃取三次。合并 有机部分，用硫酸钠干燥。过滤，浓缩获得固体产物，无需再提纯 (1.07g，11％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.75(s，1H)，2.78(s，3H)，2.97(m， 4H)，3.20(m，4H)。
MS计算值：164.06，实测值：165.1.
制备实施例113

步骤A
将Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室温将 异氰酸丙基酯(1.51mL，0.0161mol)加入溶液。搅拌反应物过夜。此 后，反应物用1N氢氧化钾(200mL)稀释，用二氯甲烷萃取六次。合 并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤，浓缩获得固体产物。
步骤B
将步骤A产物溶于30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，搅拌过夜。此 后，将1N氢氧化钾溶液(200mL)加入反应物。水层用二氯甲烷萃取 总共六次。合并有机部分，用硫酸钠干燥。过滤，浓缩获得产物(1.37g， 50％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)0.92(t，3H)，1.52(m，2H)，2.89(m， 4H)，3.01(s，1H)，3.18(m，2H)，3.37(m，4H)，4.61(bs，1H)。
MS计算值：171.14，实测值：172.0.
制备实施例114

将哌嗪(4.9g，0.0569mol)溶于1N HCl(70mL)。在室温将氯甲酸 苯基酯(1.43mL，0.0114mol)的乙腈(25mL)溶液滴加到以上溶液。搅 拌反应物30min。此后，将反应物用乙酸乙酯萃取两次。将溶液用1N 氢氧化钾碱化，用二氯甲烷萃取三次。混合二氯甲烷部分，用硫酸 镁干燥。过滤，浓缩获得固体产物，无需再提纯(2.12g，18％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.78(s，1H)，2.91(m，4H)，3.59(m， 4H)，7.11(2H)，7.19(m，1H)，7.36(m，2H)。
MS计算值：206.24，实测值：207.1.
制备实施例115-117
按照实施例112的方法，用市售的氯甲酸酯和哌嗪制备下表所 列的产物。

制备实施例118

步骤A
将Boc-哌嗪(3.01g，0.0161mol)以及二异丙基乙胺(5.61mL， 0.0322mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室温将苯甲酰氯(1.87mL， 0.0161mol)滴加到溶液。搅拌反应物几小时。此后，浓缩反应物，产 物用柱色谱提纯(10％MeOH/DCM)。分离出Boc-保护的固体产物(5.21 g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，3.45(m，8H)，7.41(m， 5H)。
MS计算值：290.16，实测值：290.8.
步骤B
将以上步骤A产物溶于50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，搅拌过夜。 此后，反应物用1N氢氧化钾(200mL)稀释，分离有机层。水相用二 氯甲烷萃取六次。合并有机部分，用硫酸镁干燥。过滤，浓缩获得 产物(2.93g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.92(s，1H)，2.87(m，4H)，3.52(m， 4H)，7.39(s，5H)。
MS计算值：190.11，实测值：191.1.
制备实施例119

步骤A
将Boc-哌嗪(3.0g，0.0161mol)以及二异丙基乙胺(3.1mL， 0.0177mol)溶于二氯甲烷(100mL)。在室温将N，N’-二甲基氨磺酰氯 (1.73mL，0.0161mol)滴加到溶液。搅拌反应物几小时。此后，反应 物用水(100ml)稀释。分离各层，水层用二氯甲烷萃取六次。合并有 机部分，用硫酸镁干燥。过滤，浓缩获得固体产物，无需再提纯(4.53g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)1.47(s，9H)，2.84(s，6H)，3.21(m， 4H)，3.48(m，4H)。
MS计算值：293.14，实测值：194.1(M-Boc)+。
步骤B
将以上步骤A产物溶于30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，搅拌过夜。 此后，反应物用水稀释，用1N氢氧化钾使水层变为弱碱性。水层用 二氯甲烷萃取总共七次。合并有机部分，用硫酸钠干燥。过滤，浓 缩获得产物(2.96g)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)2.03(s，1H)，2.83(s，6H)，2.92(m， 4H)，3.23(m，4H)。
MS计算值：193.09，实测值：194.1.
制备实施例120
步骤A

按照制备实施例105步骤1的基本相同的方法，用3-硝基苯甲 酸替代3-硝基水杨酸制备甲基酯产物。
步骤B

在室温将以上步骤A的甲基酯(1.79g，6.1mmol)溶于二噁烷/水 (20mL/15mL)。将氢氧化锂(0.258g，6.2mmol)加入溶液。在几小时后， 再次加入氢氧化锂(0.128g，3.0mmol)，搅拌反应物1h。此后，浓缩 反应物，然后溶于水。溶液用乙醚萃取两次。酸化水相，用乙酸乙 酯萃取三次。有机部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱分离 (95％EtOAc/Hex，0.05％HOAc)得到产物(1.66g，98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.49(m，2H)，1.68(m，1H)，1.82(m， 2H)，2.44(m，1H)3.32(m，1H)，3.58(m，1H)，5.57(m，1H)， 7.65(m，1H)，7.80(m，1H)，8.32(m，2H)，10.04(bs，1Hppm)。
步骤C

将硝基化合物溶于过量甲醇(20mL)，处于氩气氛中。加入5％钯 碳(催化量)，氢气罐连接到烧瓶。真空净化体系的气氛，用氢气取代。 此步骤重复总共三次。然后在氢气氛下搅拌反应物过夜。此后，撤 去气罐，通过硅藻土过滤溶液，用甲醇冲洗几次。浓缩滤液，真空 干燥获得所需苯胺产物(1.33g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.40(m，2H)，1.50(m，1H)，1.68(m， 2H)，2.33(m，1H)3.18(m，1H)，3.62(m，1H)，5.39(m，1H)，6.12 (bs，2H)，6.75(m，2H)，7.12(m，1H)ppm。
质谱计算值：248，实测值：249.1(M+1)+
制备实施例121-123
按照制备实施例120的方法，但是使用所指出的市售胺和苯甲 酸，获得下表的中间体产物。

制备实施例124

步骤A
将3-硝基水杨酸(500mg，2.7mmol)、1，3-二环己基碳化二亚胺 (DCC)(563mg)和乙酸乙酯(10mL)混合并搅拌10min。加入(R)-(-)-2- 吡咯烷甲醇(0.27mL)，将所得悬浮液在室温搅拌过夜。滤除固体， 将滤液浓缩并直接提纯或者用1N NaOH洗涤。将水相酸化，用EtOAc萃取。所得有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。残余物用 制备型板色谱提纯(硅胶，含饱和AcOH的5％MeOH/CH2Cl2)获得所 需化合物(338mg，46％，MH+＝267)。
步骤B
将以上步骤A产物与10％Pd/C一起在氢气氛下搅拌过夜。通过 硅藻土过滤反应混合物，真空浓缩滤液，柱色谱(硅胶，NH4OH饱和 的4％MeOH/CH2Cl2)提纯所得残余物得到产物(129mg，43％，MH+ ＝237)。
制备实施例125-145
按照制备实施例124的方法，但是使用市售胺或制备实施例指 出的胺以及3-硝基水杨酸获得下表的产物。



制备实施例146

步骤A
在0℃，在20min内向甲苯磺酰基氮丙啶(J.Am.Chem.Soc. 1998，120，6844-6845，公开的内容通过引用结合到本文)(0.5g， 2.1mmol)和Cu(acac)2(55mg，0.21mmol)的THF(5mL)溶液滴加用 THF(8mL)稀释的PhMgBr(3.5ml，3.0M THF溶液)。让所得溶液逐 步升至室温，搅拌12h。加入Sat.aq.NH4Cl(5mL)，混合物用乙醚(3× 15mL)萃取。合并有机层，用盐水(1×10mL)洗涤，用硫酸镁干燥， 减压浓缩。粗制残余物用制备型TLC提纯(用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱) 获得0.57g(收率86％)固体。纯化的甲苯磺酰胺直接用于下一步骤。
步骤B
在-78℃，甲苯磺酰胺(0.55g，1.75mmol)的NH3(20mL)溶液中 加入钠(0.40g，17.4mmol)。在-78℃搅拌所得溶液2h，混合物用固 体NH4Cl处理，让其升至室温。一旦蒸去NH3，使混合物在水(10mL) 和CH2Cl2(10mL)间分配。分离各层，水层用二氯甲烷(2×10mL)萃 取。合并有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩至～20mL。加入4N HCl/ 二噁烷(5mL)，搅拌混合物5min。将混合物减压浓缩，所得粗制残 余物用EtOH/乙醚重结晶获得0.30g(收率87％)固体。
制备实施例147-156.10
按照制备实施例146的方法，但是使用下表所列的所需甲苯磺 酰基氮丙啶和Grignard试剂，获得以下外消旋的胺盐酸盐产物。



制备实施例156.11

步骤A
制备实施例148的胺(118mg)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三乙胺 (120ul)、R-扁桃酸(164mg)、DCC(213mg)和DMAP(8.8mg)，搅拌40h。 混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵洗涤，用硫酸钠干燥，过滤， 真空浓缩。粗产物用制备型板色谱提纯(Hex/EtOAc 4∶1)获得两种异构 体(A，86mg，45％)(B，90mg，48％)。
步骤B
以上异构体B(90mg)的二噁烷(5ml)溶液中加入6M H2SO4(5ml)。将反应物加热至80℃过周末。加入2M NaOH碱化反应物， 用乙醚萃取。乙醚层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。 将残余物在4N HCl/二噁烷中搅拌30min，真空浓缩，在EtOH/乙醚 中重结晶获得55mg产物(98％)。
步骤C
按照以上步骤B的方法使异构体A(86mg)反应得到胺盐。
制备实施例156.12

按照制备实施例2步骤B的方法还原以上硝基化合物。
制备实施例156.13

在0℃，1，2-苯二胺(1.5g)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入TEA(2.91 ml)，然后滴加MeSO2Cl(1.07ml)。让混合物升至室温，搅拌过夜。 加入1M HCl，分离各层。用固体NaOH将水层调节至pH＝11，用二 氯甲烷萃取。用3N HCl中和碱化的水层，用二氯甲烷萃取，用硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩得到1.8g产物(71％)。
制备实施例156.14

按照制备实施例156.13的方法制备以上化合物，但是使用 PhSO2Cl。
制备实施例156.15

按照制备实施例2步骤B的类似方法还原硝基化合物。
制备实施例156.16

步骤A
按照制备实施例2步骤A的方法使以上已知酸(410mg)(J.Med. Chem.1996，34，4654，公开内容通过引用结合到本文)反应获得380mg 油状物(80％)。
步骤B
按照制备实施例2步骤B的方法使以上酰胺(200mg)反应获得 170mg油状物(100％)。
制备实施例156.17

步骤A
在室温下，酮(500mg)的EtOH/水(3∶1，4ml)溶液中加入羟胺盐酸 盐(214mg)，然后加入NaOH获得非均相混合物。反应不完全，因此 再加入1当量羟胺盐酸盐，回流过夜。冷却反应物至0℃，用3N HCl处理，用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空 浓缩得到500mg产物(92％)。
步骤B
在0℃，肟(300mg)的THF(5ml)溶液中逐量加入LiAlH4(266mg)。 在室温搅拌非均相溶液14h，然后回流8h。将溶液冷却至0℃，将水、 2M NaOH、水和乙醚加入反应物。通过硅藻土垫过滤混合物。滤液 用3N HCl处理。冷却水层至0℃，用NaOH颗粒碱化，用乙醚萃取。 乙醚层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得产物(143mg，69％)。
制备实施例156.18

步骤A
甲氧基乙酸(14mL)的CH2Cl2(120mL)溶液在冰水浴中冷却，将 其用DMF(0.9mL)和乙二酰氯(21mL)处理。在室温搅拌过夜后，真 空浓缩混合物，重新溶于CH2Cl2(120mL)。加入N-甲基-N-甲氧基胺 (20g)，在室温搅拌混合物过夜。过滤，真空浓缩得到所需酰胺(21g， 89％)。
步骤B
在-78℃，以上酰胺(260mg)的THF(5ml)溶液中加入2-噻吩基锂 溶液(1M THF溶液，2.15ml)。在-78℃搅拌溶液2h，升至-20℃搅拌2h。 反应物用饱和氯化铵猝灭，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤，真空浓缩得到250mg产物(82％)。
步骤C
以上的酮(250mg)按照制备实施例156.17步骤A和B的方法反 应获得176mg胺(79％)。
制备实施例156.19

步骤A
在-10℃，3-氯噻吩(1.1 6ml)的乙醚(20ml)溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，5ml)。在-10℃搅拌溶液20min后，滴加丙醛(0.82ml) 的乙醚(20ml)溶液，让其缓慢升至室温。反应物用饱和氯化铵猝灭， 用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得 到1.37g产物(62％)。
步骤B
以上步骤A的醇通过制备实施例75.75步骤B和C的方法反应 得到所需胺。
制备实施例156.20

步骤A
在0℃，在20min内向镁金属(360mg)的THF(15ml)溶液滴加2- 溴噻吩(1.45ml)的THF(10ml)溶液。溶液升至室温3h，再冷却至0℃， 用注射器滴加环丙基乙腈(1g)的乙醚(30ml)溶液，让其升至室温，搅 拌过夜。加入3M HCl，用二氯甲烷洗涤。水层用NaOH颗粒碱化， 用乙醚萃取，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到625mg产物(68％)。
步骤B
酮按照制备实施例156.17步骤A的方法反应得到所需肟。
步骤C
以上的肟按照制备实施例156.17步骤B的方法反应得到所需 胺。
制备实施例156.21

步骤A
在0℃，CH3ONHCH3.HCl(780mg)和酰氯(1g)的CH2Cl2溶液中 加入无水吡啶(1.35ml)获得非均相混合物。将溶液升至室温，搅拌过 夜。将1M HCl加入反应物，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干 燥，过滤，真空浓缩得到1g产物(85％)。
步骤B
在-78℃，EtI(614ul)的乙醚(5ml)溶液中滴加t-BuLi(1.7M戊烷 溶液，9ml)。将混合物升至室温1h，冷却至-78℃，加入步骤A酰胺 (1g)的THF(4ml)溶液，让其升至0℃2h。将1M HCl加入反应物，用 二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到500mg 产物(63％)。
步骤C
在0℃，酮(800mg)的THF/水(10∶1，20ml)溶液中逐量加入硼氢 化钠(363mg)。在0℃搅拌溶液2h。真空浓缩混合物，将残余物溶于 CH2Cl2，用1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩 得到560mg产物(69％)。
步骤D
以上醇按照制备实施例75.75步骤B和C的方法反应得到胺 (176mg，59％)。
制备实施例156.22

步骤A
环丙基乙腈(12mmol)的乙醚(50mL)溶液在0℃用PhMgBr(14mmol)处理，在0℃搅拌混合物2h，然后在室温搅拌过夜。加入 盐酸(3M)，在搅拌12h后，混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤， 用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到所需酮(1.34g，70％)。
步骤B
按照制备实施例156.20步骤B和C的方法制备所需胺。
制备实施例156.23

按照WO98/11064(公开的内容通过引用结合到本文)的方法制备 以上胺。
制备实施例157

步骤A
将已知羧酸(J.Med.Chem.1996，39，4654-4666，文献公开内容 通过引用结合到本文)置于制备实施例112介绍的条件，可以制备所 需产物。
步骤B
按照制备实施例2步骤A的类似方法，但是使用二甲胺和以上 步骤A的化合物可以制备所需产物。
步骤C
按照制备实施例2步骤B的类似方法，但是使用以上步骤B的 化合物可以制备所需产物。
制备实施例158

按照制备实施例157步骤A-C的类似方法，但是使用以上步骤 A的三氟甲基磺酰氯可以制备所需产物。
制备实施例500.1

步骤A
使用制备实施例13.3步骤A的硝基-酰胺，按照Tetrahedron Lett.，2000，41(11)，1677-1680(公开的内容通过引用结合到本文) 介绍的类似方法可以制备所需的脒结构。
步骤B
使用步骤A产物以及制备实施例2步骤B的方法，可以获得所 需胺-脒。
候选制备实施例500.2

步骤A
按照本领域已知方法，将制备实施例13.3步骤B的硝基-酰胺依 次用POCl3、MeNH2处理获得所需化合物。
步骤B
按照制备实施例13.3步骤E的方法处理步骤A产物可以获得所 需化合物。
步骤C
使用步骤B产物和制备实施例2步骤B的方法获得所需化合物。
制备实施例500.3

步骤A
按照Zh.Obshch.Khim.，27，1957，754，757(公开内容通过引 用结合到本文)介绍的类似方法，但是替代使用2，4-二氯苯酚和二甲 基次膦酰氯获得所需化合物。
步骤B
按照J.Organomet.Chem.；317，1986，11-22(公开内容通过引 用结合到本文)的类似方法获得所需化合物。
步骤C
按照J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221(公开内容通过引用结 合到本文)介绍的类似方法获得所需化合物。
步骤D
按照J.Med.Chem.，27，1984，654-659(公开内容通过引用结合 到本文)介绍的类似方法获得所需化合物。
候选制备实施例500.4

步骤A
按照Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12，1991， 119-129(公开内容通过引用结合到本文)介绍的类似方法，但是替代 使用4-氯苯酚获得所需化合物。
步骤B
按照Phosphorous，Sulfur Silicon Relat.Elem.；EN；61，12，1991， 119-129(公开内容通过引用结合到本文)的类似方法，但是替代使用 MeMgBr制备所需化合物。
步骤C
按照J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6221(公开内容通过引用结 合到本文)介绍的类似方法获得所需化合物。
步骤D
按照J.Med.Chem.，27，1984，654-659(公开内容通过引用结合 到本文)介绍的类似方法获得所需化合物。
制备实施例500.5

按照J.Org.Chem.1998，63，2824-2828(公开内容通过引用结合 到本文)介绍的类似方法，但是使用CH3CCMgBr可获得所需化合物。
制备实施例500.6

步骤A
按照制备实施例13.1步骤B的方法，用3-甲氧基噻吩可以获得 所需产物。
步骤B
使用步骤A产物以及制备实施例13.19步骤E的方法，可获得 所需化合物。
步骤C
使用步骤B产物和制备实施例13.29步骤D的方法，可以获得 所需化合物。
步骤D
使用步骤C产物和制备实施例13.3步骤B的方法，可获得所需 化合物。
步骤E
按照标准文献方法，在-78℃将步骤D产物用n-BuLi在THF中 处理，用CO2猝灭所得阴离子，用酸水溶液处理后可获得所需化合 物。
步骤F
使用步骤E产物和制备实施例13.19步骤C的方法，可以获得 所需化合物。
步骤G
使用步骤F产物和制备实施例13.19步骤E的方法，可获得所 需化合物。
步骤H
使用步骤G产物和制备实施例2步骤B的方法，可获得所需化 合物。
制备实施例500.7

步骤A
按照制备实施例13.3步骤B的类似方法，但是使用Bioorg.Med. Chem.Lett.6(9)，1996，1043(公开内容通过引用结合到本文)的羟基 酸可获得所需甲氧基化合物。
步骤B
按照制备实施例13.19步骤B的类似方法，但是使用以上步骤 A产物可获得所需化合物。
步骤C
按照Synth.Commun.1980，10，p.107(公开内容通过引用结合到 本文)的类似方法，但是使用以上步骤B的产物和叔丁醇可获得所需 化合物。
步骤D
按照Synthesis，1986，1031(公开内容通过引用结合到本文)的类 似方法，但是使用以上步骤C产物可获得所需磺酰胺化合物。
步骤E
按照制备实施例13.19步骤E的类似方法，但是使用以上步骤 D产物可获得所需化合物。
制备实施例500.8

步骤A
将实施例1125步骤C产物用BuLi(2.2eq.)的THF溶液处理， 然后用N，N-二甲基氨磺酰氯(1.1eq.)猝灭反应混合物，可获得所需化 合物。
步骤B
使用步骤A产物和制备实施例500.7步骤E的方法，可获得标 题化合物。
制备实施例500.9

步骤A
在-78℃，3-甲氧基噻吩(3g)的二氯甲烷(175mL)溶液中滴加氯 磺酸(8.5mL)。在-78℃搅拌混合物15min，在室温搅拌1.5h。然后， 将混合物小心倾入碎冰中，用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥，通过1-英寸硅胶垫过滤。真空浓缩滤液得到所需化 合物(4.2g)。
步骤B
将以上步骤A产物(4.5g)溶于二氯甲烷(140mL)，依次加入三乙 胺(8.8mL)、二乙胺/THF(2M，21mL)。在室温搅拌所得混合物过夜。 混合物用盐水、饱和碳酸氢钠(aq)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过 1-英寸硅胶垫过滤。真空浓缩滤液得到所需化合物(4.4g)。
步骤C
将以上步骤B产物(4.3g)溶于二氯甲烷(125mL)，冷却至-78℃。 加入三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，24.3mL)。搅拌混合物4h， 同时温度从-78℃缓慢升至10℃。加入水，分离两层，水层用二氯甲 烷萃取。合并的有机层和萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩得到3.96g所需羟基-化合物。
步骤D
将以上步骤C产物(3.96g)溶于125mL二氯甲烷，依次加入碳 酸钾(6.6g)、溴(2mL)。在室温搅拌混合物5h，用100mL H2O猝灭。 用0.5N氯化氢水溶液将水性混合物调节至pH～5，用二氯甲烷萃取。 萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，通过硅胶垫过滤。真空浓缩滤 液获得4.2g所需溴代-化合物。
步骤E
将步骤D产物(4.2g)溶于100mL丙酮，依次加入碳酸钾(10g)、 碘甲烷(9mL)。将混合物连续加热回流3.5h。在冷却至室温后，通 过硅藻土垫过滤混合物。真空浓缩滤液至深褐色残余物，用快速柱 色谱提纯(用二氯甲烷-己烷(1∶1，v/v)洗脱)得到2.7g所需产物。
步骤F
按照制备实施例13.19步骤D的类似方法将步骤E产物(2.7g)转 化为所需亚胺化合物(3g)。
步骤G
将步骤F亚胺产物(3g)溶于80mL二氯甲烷，冷却至-78℃。滴 加三溴化硼溶液(1.0M二氯甲烷溶液，9.2mL)。从-78℃至5℃搅拌 混合物4.25h。加入H2O(50mL)，分离各层。水层用二氯甲烷萃取。 合并有机层和萃取液，用盐水洗涤，浓缩为油状残余物。将残余物 溶于80mL甲醇，与醋酸钠(1.5g)和羟胺盐酸盐(0.95g)在室温搅拌2 h。将混合物倾入氢氧化钠(1.0M aq，50mL)和乙醚(100mL)的水性 混合物中。分离两层。水层用乙醚洗涤三次。合并的乙醚洗涤液再 用H2O萃取一次。合并水层，用二氯甲烷洗涤一次，用3.0M和0.5M 氯化氢水溶液调节至pH～6，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用 盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到1.2g所需胺化合物。
制备实施例600

步骤A
按照制备实施例13.19步骤D的方法，用已知的溴代酯(1.0g)制 备亚胺获得1.1g(79％)黄色固体。
步骤B
步骤A产物(0.6g)按照制备实施例13.19步骤E的方法反应得到 胺产物0.19g(64％)。
步骤C
步骤B产物(1.0g)按照制备实施例13.19步骤B的方法反应得到 黄色固体酸0.9g(94％)。
步骤D
步骤C产物(0.35g)按照制备实施例13.19步骤E的方法反应得 到黄色固体氨基酸0.167g(93％)。
制备实施例601

步骤A
在-78℃，2-甲基呋喃(1.72g)的乙醚溶液中加入BuLi(8.38mL)， 在室温搅拌0.5小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，用环丙基酰 胺1猝灭，在-78℃搅拌2h，缓慢升至室温。在室温搅拌反应混合物 3h，加入饱和氯化铵溶液猝灭。将混合物加入分液漏斗，用水、盐 水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶剂得到粗制酮，将其用 柱色谱提纯获得淡黄色油状酮3.0g(87％)。
步骤B
在0℃，以上步骤A的酮(1.0g)的THF(5.0mL)溶液中滴加R-甲 基噁吖硼杂茂啶(1.2MI，1M甲苯溶液)，然后加入络合二甲基硫的硼 烷溶液(1.85mL，2M THF溶液)。在0℃搅拌反应混合物30min，在 室温搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，小心加入MeOH。搅拌混 合物20min，减压浓缩。残余物用乙醚萃取，用水、1M HCl(10mL)、 饱和碳酸氢钠(10.0mol)、水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤，除去溶剂得到粗制醇，将其用硅胶色谱提纯获得纯净的黄色 油状醇0.91g(91％)。
制备实施例601.A

步骤A
按照制备实施例601的方法，但是使用环戊基酰胺替代环丙基 酰胺(根据标准方法制备)，可获得所需醇。
步骤B
按照制备实施例13.25的方法，但是替代使用以上步骤A的醇 可获得标题胺。
制备实施例601.B

步骤A
按照制备实施例601.A的方法，但是使用4-异丙基呋喃替代5- 甲基呋喃可获得所需醇。
步骤B
按照制备实施例13.25的方法，但是替代使用以上步骤A的醇， 可获得标题胺。
制备实施例602

步骤A
将2-甲基呋喃(1.0g)和酸酐(2.6g)的等摩尔混合物与SnCl4(0.05mL) 混合，在100℃加热3h。在冷却反应混合物后，加入水(10mL)，然 后加入饱和碳酸钠溶液直至变为碱性。反应混合物用乙醚萃取几次， 合并的乙醚层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，除去溶 剂得到粗制酮，将其用硅胶色谱提纯获得黄色油状酮0.9g(43％)。
步骤B
按照制备实施例601的类似方法获得标题醇。
制备实施例603

5-甲基呋喃-2-醛(1.0g)和3-溴-3，3-二氟丙烯(2.24g)的DMF(30mL) 溶液中加入铟粉(1.66g)和碘化锂(50.0mg)。搅拌反应混合物过夜， 用水稀释，用乙醚萃取。乙醚层用水、盐水洗涤，用硅胶色谱提纯 获得纯净的醇2.8g(92％)。
制备实施例603A和603D
按照制备实施例64的方法，用表中的醛、氨基醇和有机锂可获 得下表的旋光性纯净胺产物。

制备实施例604-611
按照制备实施例13.25或601的类似方法制备以下醇。


制备实施例620-631
按照制备实施例13.25的类似方法，用相应的醇制备以下胺。


制备实施例1001

步骤A
将乙二酰氯(3mL，34.27mmol)滴加到2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯 甲酸(1.5g，6.81mmol)(按照已知方法制备，参见EP0897904B1)、N，N- 二甲基甲酰胺(0.3mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物，同时在室温下搅 拌。搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂和过量乙二酰氯，真空干燥得 到固体2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯，直接使用无需再提纯。
步骤B
将以上步骤A的2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯甲酰氯(约6.81mmol) 的二氯甲烷(20mL)溶液滴加到4-(二甲基氨基)吡啶(42mg，0.34 mmol)、三乙胺(2.8mL，20.09mmol)和2M二甲胺溶液在四氢呋喃(7 mL，14mmol)和二氯甲烷(30mL)中的混合物，同时在室温下搅拌。 搅拌反应混合物过夜。加入二氯甲烷和水的混合物。分离出有机相， 用1N HCl溶液、水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，浓缩。残余物用柱色 谱提纯(乙酸乙酯∶己烷，3∶1v/v)得到白色固体产物(1.24g，两个步骤 的总收率74％)。
步骤C
将以上步骤B的酰胺(1.8g，7.28mmol)、四氯化碳(25mL)和铁 粉(305mg，5.46mmol)的混合物冷却至0℃。在搅拌下滴加溴(0.94 mL，18.34mmol)。加入完毕后，在室温搅拌混合物1h，在50℃搅 拌3h。冷却混合物至室温，用二氯甲烷稀释，缓慢倾入10％NaHSO3冷溶液中。在室温搅拌0.5h后，分离有机层，浓缩得到白色固体产 物(2.26g，95％)。
步骤D
在0℃搅拌下，将浓硫酸(10mL)滴加到装有步骤C溴化物(600 mg，1.84mmol)的烧瓶。然后滴加硝酸(0.2mL，4.76mmol)、浓硫酸 (0.3mL)的混合物。加入完毕后，在室温搅拌混合物3h。将混合物 加入冰水，用15％NaOH溶液中和至pH7，用二氯甲烷萃取。浓缩 有机层得到白色固体产物(621mg，91％)。mp 92℃，m/e 371(MH+)。
步骤E
将步骤D化合物(1.2g，3.23mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液冷却 至-75℃。在搅拌下滴加1M BBr3的二氯甲烷溶液(7.5mL，7.5mmol)。 在-75℃搅拌混合物2h。将混合物加入冰水。在室温搅拌0.5h后， 混合物用二氯甲烷萃取。浓缩有机物，残余物用柱色谱提纯(二氯甲 烷-甲醇，9∶1v/v)得到黄色固体产物(1.05g，91％)。m/e 357(MH+)。
步骤F
将以上步骤E化合物(1.08g，3.02mmol)、甲醇(30mL)和10％ Pd-C(250mg)的混合物在50psi、室温下氢化6h。通过Celite层过 滤混合物。浓缩滤液得到淡黄色固体标题化合物(930mg，96％)。mp 132℃，m/e 249。
制备实施例1002

步骤A
3-溴噻吩(3.8mL)的冷(-70℃)乙醚(45mL无水)溶液中滴加BuLi(30mL 1.6M己烷溶液)，在-70℃搅拌混合物20min。在-70℃、搅拌 下滴加乙酰苯(4.6mL)的乙醚(6mL)溶液。在3h后，使混合物升至 室温，加入sat.NH4Cl(aq)，混合物用乙醚萃取。有机相用硫酸钠干 燥，真空浓缩得到标题化合物，在步骤B直接使用无需再提纯。
步骤B
将以上步骤A的粗产物与草酸(0.375g)一起在70℃、减压下搅 拌3h，然后冷却至室温，用乙醚萃取。有机相用硫酸钠干燥，真空 浓缩得到产物淡黄色液体(5.7g，步骤A-B 78％)。
步骤C
用二氯甲烷(30mL)稀释并且包含三乙基甲硅烷(6mL)的以上步 骤B产物(4.2g)中加入TFA(3mL)的二氯甲烷(7.5mL)溶液。在室温 搅拌10min后，真空浓缩混合物得到无色液体产物(4.61g，80％)。
步骤D
以上步骤C的噻吩产物(1.5g)的乙醚(3.5mL无水)溶液中加入 BuLi(3.2mL 2.5M)，将混合物回流加热15min，冷却至室温，滴加 DMF(0.8mL)的乙醚(3.5mL)溶液。在搅拌30min后，加入sat. NH4Cl(aq)，混合物用乙醚萃取。有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩得 到标题化合物(1.71g，98％)。
制备实施例1003

步骤A
将醛(0.50g)与乙二醇(1mL)、苯(40mL)和pTSA一水合物(30mg) 混合，在回流下搅拌20h。冷却至室温，加入EtOAc和sat.NaHCO3(aq) 溶液，分离出有机相，真空浓缩，硅胶色谱提纯(EtOAc-Hex，1∶4)得 到无色液体(60mg)
步骤B
将以上步骤A产物(0.607g)与1N NaOH(aq)在45℃搅拌过夜， 然后冷却至室温，用3N HCl酸化，用EtOAc萃取。用盐水洗涤，真 空浓缩获得固体(5.0g)。
步骤C
按照制备实施例1的类似方法，但是使用以上步骤B的产物和 二甲胺的THF溶液(2M)获得产物(1.21g粗制的)。
步骤D
将步骤C产物溶于THF，与0.3N HCl(aq)搅拌，在室温搅拌4h。 真空浓缩获得淡黄色油状物(1.1g，67％)。
制备实施例1004

步骤A
甲氧基苯并呋喃-2-甲酸(1g)的冷(-78℃)溶液中加入DIBAL(30 mL，1M THF溶液)。在搅拌20min后，让混合物升至室温，搅拌4h， 然后倾入sat.NH4Cl(aq)(35mL)中。在室温搅拌20min后，加入6M HCl(aq)，混合物用EtOAc萃取，干燥有机相，然后真空浓缩。硅胶 色谱提纯(EtOAc-己烷，3∶7)得到醇固体(0.4g，97％)。
步骤B
将以上步骤A产物(0.9g)、EtOAc(50mL)和MnO2(5.2g)的混合 物在室温搅拌22h，然后过滤，真空浓缩。将固体重新溶于EtOAc(50 mL)，加入MnO2(5.2g)，再搅拌混合物4h。过滤，浓缩，硅胶纯化 (EtOAc-己烷，1∶3)得到固体标题化合物(0.60g，67％)。
制备实施例1004A

步骤A
搅拌下的叔丁氧基钾(2.5g)的HMPA(20ml)溶液中滴加2-硝基丙 烷(2ml)。在5min后，将5-硝基-2-糠酸甲酯(3.2g)的HMPA(8ml)溶液 加入混合物，搅拌16h。加入水，水性混合物用EtOAc萃取。EtOAc层用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗产物用快速柱色 谱提纯(Hex/EtOAc，6∶1)获得3.6g产物(90％)。
步骤B
步骤A产物(3.6g)的甲苯(16ml)溶液中加入三丁基氢化锡 (5.4ml)，然后加入AIBN(555mg)。将混合物加热至85℃3.5h。在冷 却后，将混合物通过快速柱色谱分离(Hex/EtOAc，7∶1)获得2.06g产 物(73％)。
步骤C
在0℃，步骤B产物(2.05g)的THF(60ml)溶液中加入LAH溶液 (1M乙醚溶液，12.8ml)。在室温搅拌反应物30min。加入水和1M NaOH直到形成沉淀，用EtOAc稀释，搅拌30min，然后通过硅藻土垫过 滤。真空浓缩有机滤液得到1.56g产物(93％)。
步骤D
步骤C产物(2.15g)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入Dess-Martin氧 化剂(7.26g)的CH2Cl2(45ml)溶液，搅拌30min。混合物用乙醚(200ml) 稀释。有机层用1N NaOH、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤， 真空浓缩得到油状物和固体。产物用乙醚萃取，过滤。从滤液中结 晶出部分固体，再次过滤，真空浓缩滤液得到2.19g产物。
制备实施例1004B

步骤A
在室温5-溴-2-呋喃甲酸(15g)的CH2Cl2(275ml)悬浮液中加入乙 二酰氯(6.9ml)，然后加入催化量N，N’-二甲基甲酰胺((0.3ml)。搅拌混 合物1h，加入EtOH(20ml)和TEA(22ml)，然后搅拌过夜。真空浓 缩混合物，用己烷和己烷/CH2Cl2萃取。真空浓缩萃取液得到油状物 (17.2g，93％)。
步骤B
将步骤A产物(17.2g)、三氯化铝(19.52g)和二硫化碳(150ml)在 烧瓶中混合。在45min内滴加正十八烷基溴(24.4g)的二硫化碳(50ml) 溶液。搅拌反应物2.5h，加入300mL碎冰和水。分离各层，有机层 用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩。 粗产物用快速柱色谱提纯(己烷/CH2Cl2，3∶1)获得7.91g产物(37％)。
步骤C
在-10℃，步骤B产物(7.9g)的THF(140ml)溶液中加入LAH溶 液(1M THF溶液，28.5ml)。在15℃搅拌溶液2.5h。将水和1M NaOH小心加入混合物，然后加入EtOAc，搅拌1.5h。通过硅石垫过滤反 应物，真空浓缩滤液获得6.48g粗制产物(100％)。
步骤D
将步骤C产物(6.32g)溶于THF(140ml)，冷却至-78℃。滴加t-BuLi(2.5M己烷溶液，22ml)溶液，搅拌15min。然后加入过量水(70ml)， 搅拌反应物1h。加入CH2Cl2(300ml)和盐水(50ml)，分离各层。有机 层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到5.33g粗制产物。
步骤E
步骤D产物(5.33g)的CH2Cl2(100mol)溶液中加入Dess-Martin periodinane的二氯甲烷溶液(15wt％，12.6g)。搅拌混合物1.5h，然后 用乙醚(400ml)稀释，用1N NaOH、水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠 干燥，通过硫酸镁/硅石垫过滤。真空浓缩滤液，用快速柱色谱提纯 (hex/EtOAc，50∶1，25∶1)获得3.06g油状物(74％)。
制备实施例1005

按照制备实施例1004介绍的类似方法，但是使用5-氯苯并呋喃 -2-甲酸(1.5g)获得标题化合物(固体，0.31g，24％)。
制备实施例1006

步骤A
在20℃将制备实施例13.29步骤A的磺酰氯(1.5g)与AlCl3和苯 搅拌15min。用NaOH处理，用乙醚萃取，真空浓缩，柱色谱提纯(硅 石，己烷-EtOAc，5∶2)获得苯基砜(1.5g，84％，MH+＝255)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C-G的类似方法，但是使用以上步 骤A的砜制备标题化合物(0.04g，27％，MH+＝256)。
制备实施例1030

步骤A
在室温下，将制备实施例34.18步骤B产物(2g，8mmol)与吗啉 (0.9mL，10.29mmol)和K2CO3(2.2g，15.9mmol)在50mL丙酮中搅 拌获得吗啉代丁基呋喃衍生物(1.22g，73％)。
步骤B
按照制备实施例34.18步骤D的类似方法，但是使用以上步骤 A的产物(1.2g)制备标题醛(0.9g，66％，1∶0.7位置异构体混合物)。
制备实施例1030-A

按照制备实施例1030步骤A-B的类似方法，但是使用N-甲基 哌嗪替代吗啉制备标题醛。
制备实施例1030-B

按照制备实施例1030步骤A-B的类似方法，但是使用N，N-二 甲胺替代吗啉制备标题醛。
制备实施例1031

将5-溴苯并呋喃(950mg，4.82mmol)的无水乙醚(12mL)溶液冷 却至-78℃。在氩气氛下滴加1.7Mt-BuLi的戊烷溶液(6ml， 10.2mmol)。加入完毕后，在-78℃搅拌混合物20min，，然后加入DMF (0.8mL)和乙醚(1mL)的混合物。让混合物升至室温，搅拌0.5h。加 入乙酸乙酯。将混合物倾入饱和氯化铵溶液中。分离出有机层，浓 缩。残余物用柱色谱提纯(乙酸乙酯-己烷，1∶5v/v)得到淡黄色固体标 题化合物(490mg，70％)。
制备实施例1040-1054
按照制备实施例64的方法，但是使用下表的市售(或制备的)醛、 氨基醇和有机锂试剂获得下表的旋光性纯净胺产物。



制备实施例1100-1126
按照制备实施例34的方法，但是使用下表所列的市售醛和 Grignard试剂/有机锂试剂获得胺产物。






制备实施例1200A-1203A
按照制备实施例13.29的方法，但是使用市售的胺、羟基氨基噻 吩获得下表所列的产物。


制备实施例1300

制备实施例13.32的标题化合物(0.35g)用浓硫酸(3mL)处理6 h，然后倾在冰上，用NaOH将pH调节至4。用EtOAc萃取，用硫 酸钠干燥有机相得到标题化合物(159mg，64％，MH+＝223)。
制备实施例1301

步骤A
按照制备实施例605的方法，但是使用市售的氟代异丙酯获得 醇产物(1.2g，84％，M-OH＝155)。
步骤B
按照制备实施例625的方法，但是使用以上步骤A的醇获得胺 产物(350mg，35％，M-NH2＝155)。
制备实施例1302

步骤A
按照制备实施例13.29步骤B的类似方法，但是使用市售的芳 基磺酰氯(0.15g)和二乙胺(2.2eq)获得所需二甲基磺酰胺(0.12g， 71％，MH+＝323)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C的类似方法，但是使用以上步骤 A产物(0.12g)获得所需苯酚(0.112g，98％)。
步骤C
按照制备实施例10.55步骤C的类似方法，但是使用以上步骤 B的产物(0.112g)获得标题化合物(0.1g，99％，MH+＝245)。
制备实施例1303

按照制备实施例1302步骤A-C的类似方法，但是使用步骤A 哌啶(0.078g)替代二乙胺获得标题化合物(0.070g，35％，MH+＝257)。
制备实施例1304

按照制备实施例1302步骤A-C的类似方法，但是在步骤A使 用二甲胺(2M THF溶液)替代二乙胺获得标题化合物(1.92g，72％，MH+ ＝217)。
制备实施例1305

步骤A
按照制备实施例1302步骤A的类似方法，但是使用图示苯乙胺 (4.99g)获得产物(5.96g，86％，MH+＝210)。
步骤B
在150℃将以上步骤A的化合物(5.0g)加入30g PPA，搅拌所得 混合物20min，然后倾在冰上，用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁 干燥，真空浓缩，用硅胶色谱提纯(EtOAc∶MeOH，95∶5)得到产物(0.5 g，9％)。
步骤C
按照制备实施例13.3步骤D的类似方法，但是使用以上步骤B 的化合物(0.14g)获得产物(0.18g，87％，MH+＝256)。
步骤D
按照制备实施例11步骤B的类似方法，但是使用以上步骤C 的化合物(0.18g)获得产物(0.17g)。
步骤E
按照制备实施例13.3步骤B的类似方法，但是使用以上步骤D 化合物(0.17g)获得产物(0.17g，95％，MH+＝315)。
步骤F
按照制备实施例13.29步骤C的类似方法，但是使用以上步骤E 产物(0.17g)获得所需硝基苯酚(0.165g，99％，MH+＝303)。
步骤G
按照制备实施例10.55步骤C的类似方法，但是使用步骤F产 物(0.165g)获得标题化合物(0.128g，86％，MH+＝193)。
制备实施例1306

步骤A
按照制备实施例11步骤B的类似方法，但是使用内酰胺(0.179g) 获得标题化合物(0.25g，25％)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C的类似方法，但是使用以上步骤 A产物(0.055g)获得所需酚(0.045g，99％)。
步骤C
按照制备实施例10.55步骤C的类似方法，但是使用以上步骤 B的产物(0.045g)获得标题化合物(0.022g，57％，MH+＝179)。
制备实施例1307

按照制备实施例2的类似方法，但是使用3(R)-羟基吡咯烷HCl (1.36g)获得标题化合物(2.25g，89％)。
制备实施例1308

按照制备实施例2的类似方法，但是使用吗啉获得标题化合物 (3.79g)。
制备实施例1309

步骤A
按照制备实施例13.29步骤B的类似方法，但是使用市售硝基 苯基磺酰氯和二乙胺(2.2eq)获得所需二甲基磺酰胺(90％，MH+＝ 231)。
步骤B
按照制备实施例10.55步骤C的类似方法，但是使用以上步骤 B的产物获得标题化合物(45％，MH+＝201)。
制备实施例1310

步骤A
按照制备实施例13.29步骤B的类似方法，但是使用市售的硝 基苯甲酰氯和图示市售胺获得所需苯甲酰胺(13％，MH+＝253)。
步骤B
按照制备实施例10.55步骤C的类似方法，但是使用以上步骤 A产物获得标题化合物(94％，MH+＝223)。
制备实施例1311

步骤A
在室温下，甲氧基噻吩磺酰氯(1.5g)的苯(20mL)溶液中加入 AlCl3(2.0g)。在15min后，将混合物加入搅拌下的0.1N HCl(aq)， 然后用乙醚萃取。洗涤有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶色 谱提纯(己烷∶EtOAc，5∶2)得到标题化合物(1.5g，84％)。
步骤B
按照制备实施例13.29步骤C-G的类似方法，但是使用以上步 骤A产物获得标题化合物(3％，MH+＝380)。
制备实施例1312

步骤A
按照制备实施例1311步骤A的类似方法，但是使用市售的磺酰 氯获得所需二苯基砜(880mg，80％)。
步骤B
按照制备实施例11步骤B的类似方法，但是使用以上步骤A 产物获得标题化合物(0.90g，97％)。
步骤C
按照制备实施例10.55步骤C的类似方法，但是使用以上步骤 B的产物(0.16g)获得标题化合物(0.106g，95％)。
制备实施例1313

步骤A
按照制备实施例1311步骤A的类似方法，但是使用市售的苯酚 (2g)获得所需硝基酸(～13mmol)。
步骤B
将乙二酰氯(3.5mL)和两滴DMF加入溶于二氯甲烷(100mL)的 步骤A产物(～13mmol)。在室温搅拌过夜后，真空浓缩混合物，用 二氯甲烷(50mL)稀释，冷却至0℃。加入二甲胺的THF(20mL 2N) 和TEA(8mL)溶液。在搅拌3h后，真空浓缩混合物，加入aq NaOH(1M)，混合物用二氯甲烷萃取。用6N HCl(aq)将水层pH调节至pH＝ 2，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥，真空浓 缩，产物用硅胶色谱提纯(700mL二氯甲烷/20mL MeOH/1mL AcOH) 得到标题化合物(800mg，两个步骤的总收率27％)。
步骤C
按照制备实施例10.55步骤C的类似方法，但是使用以上步骤 B的产物(780mg)获得标题化合物(0.46g，68％)。
制备实施例1314

步骤A
将4-溴-3-羟基-2-噻吩甲酸甲酯(20g，84.36mmol)溶于400mL丙 酮。依次加入碳酸钾(58g，420.3mmol)、碘甲烷(45mL，424mmol)。 将所得混合物回流加热4.5h。在冷却后，通过薄Celite垫过滤混合 物，用二氯甲烷冲洗。真空浓缩滤液得到22.5g深绿色固体4-溴-3- 甲氧基-2-噻吩甲酸甲酯(粗制的，100％，MH+＝251.0)。
步骤B
将以上步骤A产物(22.5g，84.36mmol)溶于60mL四氢呋喃， 加入125mL 1.0M NaOH水溶液。在室温搅拌混合物4d，然后用乙 醚(60mL×2)洗涤，用1.0M HCl水溶液酸化至pH～2。在酸化后析 出固体，过滤收集。将固体溶于二氯甲烷-乙酸乙酯(～4∶1，v/v)。有 机溶液用H2O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩为浅黄色固体， 进一步高真空干燥获得17.95g 4-溴-3-甲氧基-2-噻吩甲酸(90％，MH+ ＝237.0)。
步骤C
以上步骤B的羧酸(3.26g，13.75mmol)用30mL浓硫酸处理。 将混合物密封在一颈圆底烧瓶中，在65℃加热4.5h。在冷却至室温 后，将混合物倾入200mL碎冰中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。合 并有机萃取液，依次用H2O(50mL×2)、sat.NaHCO3(50mL×3)和盐 水(50mL)洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，真空浓缩为深褐色油状物， 用快速柱色谱提纯(biotage，SiO2柱，用己烷-二氯甲烷(3∶1，v/v)作洗 脱剂)。除去溶剂得到1.83g浅黄色油状3-溴-4-甲氧基噻吩(69％)。
步骤D
在-78℃，沿烧瓶内壁向搅拌下的3-溴-4-甲氧基噻吩(550mg，2.85 mmol，步骤C)的30mL二氯甲烷溶液滴加氯磺酸(0.48mL，7.21 mmol)。在-78℃搅拌混合物10min，在室温继续搅拌1h，通过1-英 寸硅胶垫过滤，用二氯甲烷冲洗。真空浓缩滤液得到270mg浅黄色 油状4-溴-3-甲氧基-2-噻吩磺酰氯(33％)。
步骤E
在室温，向搅拌下的噻吩磺酰氯(270mg，0.926mmol，步骤D) 的15mL二氯甲烷溶液中加入三乙胺，然后加入N-甲基-叔丁基胺 (0.25mL，2.094mmol)。在20h后，混合物用50mL二氯甲烷稀释， 用水和盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩为油状残余 物，用制备型TLC提纯(二氯甲烷作洗脱剂)获得73mg接近无色的 油状标题溴代-磺酰胺(23％)。
步骤F
一颈圆底烧瓶中装入溴代-磺酰胺(73mg，0.2133mmol，步骤E)、 醋酸钯(5mg，0.0223mmol)、binap(0.03212mmol)、碳酸铯(139mg， 0.4266mmol)和二苯甲酮亚胺(0.06mL，0.358mmol)。将烧瓶通过室 内真空(house vacuum)抽空，重新充入氮气。加入3mL无水甲苯。 将混合物再次抽空，重新充入氮气，回流加热2.5天。在冷却至室温 后，加入二氯甲烷(50mL)，通过硅藻土垫过滤混合物，用二氯甲烷 冲洗。将滤液真空浓缩得到205mg(粗制的，MH+＝443.1)所需深褐 色油状亚胺产物，直接用于下一步骤无需再提纯。
步骤G
将步骤F的亚胺(205mg，粗制的，0.2133mmol)溶于5mL甲醇， 加入醋酸钠(81mg，0.9873mmol)，然后加入羟胺盐酸盐(68mg，0.98 mmol)。在室温搅拌混合物6.5h，加入10mL 1.0M NaOH水溶液猝 灭。水性混合物用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并萃取液，用盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至深黄色油状物，用制备型TLC提纯(二 氯甲烷-甲醇＝100∶1，v/v)得到34mg(57％两个步骤的总收率，MH+＝ 279.0)浅黄色油状甲氧基-噻吩氨磺酰胺，静置固化。
步骤H
搅拌下的氢化钠(60％，45mg，1.13mmol)的3mL无水N，N’-二 甲基甲酰胺(DMF)悬浮液中滴加乙硫醇(0.1mL，1.34mmol)。在10min 后，混合物变为澄清溶液，用注射器抽取1mL溶液，滴加到搅拌下 的甲氧基-噻吩氨磺酰胺的1mL DMF溶液中。将混合物加热到95℃， 连续加热3.5h。在冷却后，将混合物倾入20mL 1.0M NaOH水溶液 中。水性混合物用二氯甲烷(30mL×3)洗涤。混合有机洗涤液，再用 1.0M NaOH水溶液(15mL)和H2O(15mL)萃取。混合水层和水性萃 取液，用1.0M HCl水溶液调节至pH～6，用二氯甲烷(75mL×3)萃 取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩为深黄色油 状物。将此油状物溶于乙酸乙酯(50mL)，用H2O(10mL×2)和盐水(10 mL)洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，真空浓缩获得36mg(100％，MH+ ＝265.0)黄色油状羟基-噻吩氨磺酰胺。
制备实施例1315

步骤A
按照制备实施例1314步骤E的方法，将4-溴-3-甲氧基-2-噻吩- 磺酰氯(190mg，0.65mmol，制备实施例1314步骤D)用三乙胺(0.28 mL，2.0mmol)和叔丁胺(0.15mL，1.43mmol)的10mL二氯甲烷溶液 处理而转化为标题叔丁基磺酰胺(56mg，26％，MH+＝328.1)。
步骤B
按照制备实施例1314步骤F的方法，将以上步骤A的叔丁基磺 酰胺(98mg，0.3mmol)转化为亚胺产物(296mg，粗制的，MH+＝ 429.1)。
步骤C
按照制备实施例1314步骤G的方法，将亚胺产物(296mg，粗 制的，～0.3mmol)转化为所需噻吩-胺(23mg，两个步骤的总收率30％， MH+＝265.0)。
步骤D
按照制备实施例1314步骤H的方法，但是使用以上步骤C的 噻吩胺获得标题羟基噻吩氨磺酰胺。
制备实施例1316

步骤A
按照制备实施例13.29步骤B-F的方法，但是使用二乙胺，将3- 甲氧基-2-噻吩磺酰氯(制备实施例13.29步骤A)转化为标题的二乙基 氨磺酰基噻吩亚胺(MH+＝429.1)
步骤B
将以上步骤A的噻吩-亚胺(1.5g，3.5mmol)溶于30mL CH2Cl2， 加入碳酸钾(1.2g，8.70mmol)，然后滴加溴(0.32mL，6.25mml)。在 搅拌2天后，加入水。分离两层。水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取。 合并有机层，用10％Na2S2O3水溶液(40mL×2)和盐水(40mL)洗涤， 用硫酸钠干燥，真空浓缩为深褐色油状物。通过制备型TLC分离此 油状物(CH2Cl2作洗脱剂)，得到0.96g(54％)所需浅黄色油状溴代-亚 胺(M+＝507，M+2＝509)
步骤C
将以上步骤B的溴代-亚胺(0.95g，1.87mmol)溶于15mL无水 THF，在-78℃浴冷却，沿烧瓶侧壁滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.2 mL，3.0mmol)。在30min后，滴加碘甲烷(0.35mL，5.62mmol)。继 续反应5h，在此期间让冷却浴缓慢升至0℃。将混合物用H2O(25mL) 猝灭，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，真空浓缩得到0.93g(粗制的，＞100％)所需深黄色油状甲基 化亚胺(MH+＝443.1)
步骤D
按照制备实施例13.29步骤G的方法，将步骤C的粗制甲基-亚 胺(0.93g)转化为所需甲基-羟基-胺(0.21g，41％，MH+＝265.0)。
制备实施例1203-1234
按照制备实施例22的类似方法，但是使用下表指出的市售的或 制备实施例制备的胺获得以下噻二唑二氧化物中间体。






实施例1

将制备实施例22的噻二唑中间体(65mg，0.2mmol)、异丙基胺 (17ul，0.2mmol)和DIEA(100ul)在MeOH(2ml)中混合，在室温搅拌过 夜。将反应物用液相色谱提纯获得产物(22mg，31％，MH+＝31％)。
实施例2-71
按照实施例1的类似方法，但是使用下表指出的市售(或制备的) 胺和制备实施例的噻二唑二氧化物中间体，在室温至回流温度搅拌 反应混合物，获得以下噻二唑二氧化物产物。

















实施例100-188
按照实施例2的类似方法，但是使用下表指出的市售(或制备的) 胺和制备实施例的噻二唑二氧化物中间体，在室温至回流温度搅拌 反应混合物，获得下表的噻二唑二氧化物产物。













实施例200

将制备实施例22.1的噻二唑氧化物(55mg，0.17mmol)加入R-2- 苯基丙基胺(0.024mL，0.17mmol)的甲醇(2ml)和二异丙基乙胺(100μL) 溶液。将反应混合物用100W微波处理4h，然后用制备型HPLC提 纯。浓缩所需部分得到纯净产物(12.4mg，18％)。MH+＝413.9。
实施例201

将制备实施例22.2的噻二唑氧化物(56mg，0.2mmol)加入2-氨 基-6-氰基苯酚(27mg，0.2mmol)的甲醇(2ml)和二异丙基乙胺(100μl)溶 液。将反应混合物用100W微波处理24h，然后用制备型HPLC提纯。 浓缩所需部分得到纯净产物(11mg，15％)。MH+＝367.9。
实施例201A

制备实施例22.1的噻二唑单氧化物中间体(100mg，0.3086mmol) 和制备实施例75.1的呋喃基胺(43mg，0.3086mol)的甲醇(2mL)溶液 中加入三氟醋酸钠(84mg，0.6172mmol)，然后滴加二异丙基乙胺 (80mg，0.6172mol)。在室温搅拌反应混合物过夜，减压除去溶剂， 产物用制备型薄层色谱提纯(二氯甲烷-甲醇20∶1)获得白色固体化合 物。(产量：98mg，74％，m.p.＝140℃)
实施例201.1-201.9
按照实施例201的类似方法，但是使用下表指出的制备实施例 的胺和噻二唑氧化物中间体制备下表的噻二唑氧化物产物。



实施例202-245
按照实施例201A的类似方法，但是使用市售(或制备的)胺和下 表指出的制备实施例的噻二唑氧化物中间体，在室温至回流温度搅 拌反应混合物获得下表的噻二唑氧化物产物。








实施例246-373
按照实施例201A的类似方法，但是使用下表指出的制备实施例 的胺(或下表指出的市售胺)、下表指出的制备实施例的噻二唑氧化物 中间体，在室温至回流温度搅拌反应混合物获得下表的噻二唑氧化 物产物。































实施例2001-2113
按照实施例1介绍的类似方法，但是使用下表指出的市售胺或 制备实施例制备的胺，获得以下噻二唑二氧化物产物。





















虽然结合上述具体实施方案对本发明进行了介绍，但是它们的 许多替代、改进及变化方案对本领域普通技术人员是显而易见的。 所有这样的替代、改进及变化方案属于本发明实质范围。
相关专利内容
标题 发布/更新时间 阅读量
一种牙周炎治疗装置 2020-05-14 938
一种治疗牙周炎的药剂 2020-05-15 944
一种治疗牙周炎的药物 2020-05-15 427
一种治疗牙周炎的中药 2020-05-15 588
治疗慢性牙周炎的中药 2020-05-16 444
一种治疗牙周炎的中药 2020-05-16 123
一种治疗牙周炎的药物 2020-05-17 826
一种治疗牙周炎的中药 2020-05-17 972
一种治疗牙周炎的药物 2020-05-13 726
防治牙周炎的DNA疫苗 2020-05-14 327
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。

申请试用

牙周炎热门专利
热门分类
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈
提交反馈
使用该功能遇到问题

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：

购买VIP 申请VIP试用
您也可以联系官方QQ: 2157717237     电话: 13264338900
关于PatentHub
关于我们 使命宗旨 加入我们 联系我们 帮助中心
PatentHub产品
专利百科 专利交易 业务平台 专利交易大厅 专利需求大厅
 
API接口 数据定制 专利资讯 最新中国发明专利 最新美国发明专利 看视频学检索 技术领域 专利库 专利分类库 国际专利分类库
 
历年真题 模拟考试 资料库 问答专区 专栏文章 知识分享 求职 招聘 代理所排行榜 代理人排行榜 代理所地域排行榜 找代理所 找代理人
PatentHub联系方式
官方Q群：924368187 官方Q群：931673531 官方Q群：529775260 商务QQ：2157717237 运营QQ：3307693423 电话：13264338900