呋喃酮衍生物及其制备方法
阅读：634发布：2021-07-01
专利汇可以提供呋喃酮衍生物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的合成方法、这种新方法的产物和这些产物的用途。具体而言，本发明提供呋喃 酮 ，特别是费诺莱得与胺反应的方法。本发明具体用于合成卤化的1，5－二氢－吡咯－2－酮、5－卤代亚甲基取代的1，5－二氢吡咯－2－酮(费诺莱得的内酰胺类似物)、5－ 氨 基取代的呋喃酮和5－氨基亚甲基－2(5H)－呋喃酮和它们的合成类似物。本发明还涉及新的化合物及其用途。，下面是呋喃酮衍生物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.用于制备式II的化合物的方法，
其中R1和R2独立地选自基团H、卤素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的 链烯基、取代或未取代的芳基或芳基烷基，它们任选被一个或多个杂 原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自基团H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷 基；
R5选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代 或未取代的烷基甲硅烷基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代 的链烯基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们 任选被一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或 者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面，
该方法包括使式I的化合物与式R5NH2的化合物反应，
其中R1和R2独立地为H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或 未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、 取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个 或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地为H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；而R为羟基、卤素； 且
代表单键，在这种情况下R不存在，或者代表双键，条件 是R1、R2、R3和R4至少一个为卤素，
其中R5选自H、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的 烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或 未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个 杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
2.根据权利要求1的方法，其中R1、R2、R3和R4至少一个为卤 素。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R5为天然存在的化合物的 残基。
4.根据权利要求1或2的方法，其中R5为生物分子。
5.根据权利要求4的方法，其中R5为辅酶或辅因子。
6.根据权利要求1-5之任一项的方法，其中R5为低聚物或聚合 物。
7.根据权利要求6的方法，其中该低聚物或聚合物为生物分子。
8.根据权利要求7的方法，其中R5为肽或聚酰胺。
9.根据权利要求1-6之任一项的方法，其中R5为蛋白残基。
10.根据权利要求9的方法，其中R5为酶或受体。
11.根据权利要求1-7之任一项的方法，其中R5为包含核酸残基 的低聚物或聚合物。
12.根据权利要求11的方法，其中R5为多核苷酸。
13.根据权利要求12的方法，其中该多核苷酸为DNA或RNA。
14.根据权利要求1的方法，其中R5为化合物II的氮原子与之 结合的表面或基材。
15.根据权利要求14的方法，其中该结合为化学键合。
16.根据权利要求15的方法，其中该结合为共价键合。
17.根据权利要求1或14之任一项的方法，其中该表面或基材 可以是生物的或合成的。
18.式II的化合物：
其中R1和R2独立地为H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或 未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、 取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个 或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地为H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；
R5选自H、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基、取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中断， 为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
19.根据权利要求18的化合物，其中R5为D-或L-核苷。
20.根据权利要求18的化合物，其中R5为低聚物或聚合物。
21.根据权利要求18的化合物，其中R5为树枝状大分子。
22.根据权利要求18的化合物，其中R5为基材。
23.根据权利要求18的化合物，其中R5为表面。
24.根据权利要求18的化合物，其中R1、R2、R3和R4至少一个 为卤素。
25.用于制备式III的化合物的方法，该方法包括使根据权利要 求18或19的式II的化合物脱水：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；而R5选自H、取 代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的 氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的芳基或者取代或 未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中断，为直链或支 链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
25.根据权利要求25的方法，其中式III中R1、R2、R3和R4至 少一个为卤素。
26.根据权利要求24或25的方法，其中该脱水在脱水剂存在下 完成。
27.根据权利要求26的方法，其中该脱水剂选自五氧化二磷、 硅胶、分子筛、氧化铝、酸性树脂和聚合物、三氯氧化磷、乙酸酐、 N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、三氟乙酸、硫酸、三氟乙酸酐和三氟 磺酸酐(三氟甲磺酸酐)。
28.式III的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；且
R5选自H、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
29.根据权利要求28的化合物，其中R1、R2、R3和R4至少一个 为卤素。
30.根据权利要求28或29的化合物，其选自：
31.用于制备式IV的化合物的方法，
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；且
R5选自H、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面，
X为O或NR6，其中R6独立地选自R1，
该方法包括使如权利要求1定义的式I的化合物反应，其中R3 为氢，而 代表双键。
32.根据权利要求32的方法，其中R1、R2、R3和R4至少一个为 卤素。
33.根据权利要求31或32的方法，其中R6为H。
34.式IV的化合物
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；
R5选自H、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面；且
X为O或NR6，其中R6独立地选自R1。
35.根据权利要求30的化合物，其中R1、R2、R3和R4至少一个 为卤素。
36.根据权利要求34或35的化合物，其中X为NR6。
37.根据权利要求36的化合物，其中R6为任选取代的芳基烷基。
38.根据权利要求34的化合物，其选自：
39.式V的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的芳基或芳基烷基；
X为O或NR6，其中R6如以上定义；且
R5选自H、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
40.式(VI)的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的芳基或芳基烷基；
R5选自H、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面；且
Z选自基团R2、卤素、OC(O)R2、＝O、胺叠氮化物、硫醇、R2、 巯基芳基、芳基烷氧基、巯基芳基烷基、SC(O)R2、OS(O)2R2、 NHC(O)R2、＝NR2或NHR2。
41.通过将式II-IV的化合物直接或与一种或多种其它单体一起 低聚化或聚合而形成的低聚物或聚合物。
42.根据权利要求41的低聚物或聚合物，其中该一种或多种其 它单体选自基团丙烯酸酯如取代或未取代的烷基、羟烷基、氨基烷基 或取代或未取代的芳基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、巴豆酸酯、取代或 未取代的丙烯腈、乙烯基醇或乙酸酯、苯乙烯和硅氧烷。
43.其中掺有根据前述权利要求之任一项的化合物的表面涂层 或聚合物。
44.根据任一项权利要求的化合物作为抗菌和/或防污剂的用途。
45.根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物 在医学、科学和/或生物应用中的用途。
46.一种组合物，其包含至少一种根据权利要求18、28、34、38、 39或40之任一项的化合物和载体或稀释剂。
47.根据权利要求46的组合物，其中该载体或稀释剂为液体。
48.根据权利要求46的组合物，其中该组合物为至少一种该化 合物的溶液或悬浮液的形式。
49.根据权利要求47或48的组合物，其中该液体为水溶剂或非 水溶剂。
50.权利要求46的组合物，其中该溶剂为一种或多种有机溶剂。
51.根据权利要求47的组合物，其中该液体为离子性液体。
52.根据权利要求46-51之任一项的组合物，其为气雾剂或散剂 制剂。
53.根据权利要求46-52之任一项的组合物，其包含有机或无机 聚合物质。
54.根据权利要求53的组合物，其中将该化合物与聚合物混合， 或者将其结合或吸附到聚合物上。
55.根据权利要求46-54之任一项的组合物，其配制作为消毒剂 或清洁制剂。
56.根据权利要求46-55之任一项的组合物，其为散剂、溶液剂、 混悬剂、分散体、乳剂或凝胶剂的形式。
57.根据权利要求46-54之任一项的组合物，其为包含药学可接 受的载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物的形式。
58.根据权利要求57的组合物，其中该组合物为适于肠胃外或 非肠胃外给药的形式。
59.根据权利要求58的组合物，其配制用于局部、皮内、肌内、 腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、眼或口服给药。
60.根据权利要求57的组合物，其配制用于通过输注或推注给 药，通过上皮或粘膜与皮肤衬里吸收，并可以与其它生物活性剂一起 给药。
61.根据权利要求57的组合物，其配制用于在吸入器或喷雾器 中使用。
62.治疗人或动物受试者中的感染的方法，其包括给予该受试者 有效量的根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物。
63.根据权利要求62的方法，其中该治疗是治疗性或预防性的。
64.治疗受试者中以生物膜形成为特征的感染或病症的方法，其 包括给予根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物。
65.根据权利要求64的方法，其中该病症为囊性纤维化病。
66.根据权利要求64的方法，其中该病症为龋、牙周炎、中耳 炎、骨骼肌感染、坏死性筋膜炎、胆道感染、骨髓炎、细菌性前列腺 炎、自身瓣膜心内膜炎、囊性纤维化肺炎、类鼻疽。
67.根据权利要求64的方法，其中该病症为医院内感染。
68.根据权利要求67的方法，其中该感染为ICU肺炎或与缝合、 出口部位、动静脉部位、巩膜扣带、接触镜、导尿管膀胱炎、腹膜透 析(CAPD)腹膜炎、IUD、气管导管、希克曼导管、中央静脉导管、机 械心瓣膜、人造血管、胆支架阻塞和整形外科器件、阴茎假体有关的 感染。
69.根据权利要求64的方法，其中该感染选自皮肤感染、烧伤 感染和创伤感染。
70.根据权利要求64-69之任一项的方法，其中该受试者为免疫 损害个体。
71.用于治疗或预防在表面上形成生物膜的方法，该方法包括使 该表面与根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物 接触。
72.根据权利要求71的方法，其中该表面为非生物表面。
73.根据权利要求71的方法，其中该表面为天然表面。
74.根据权利要求71的方法，其中该表面为植物、种子、木材、 纤维或毛发表面。
75.根据权利要求71的方法，其中该表面为生物表面。
76.根据权利要求75的方法，其中该表面为组织、膜或皮肤的 表面。
77.根据权利要求71的方法，其中该表面为硬表面。
78.根据权利要求77的方法，其中该表面由金属、有机和无机 聚合物、天然或合成弹性体、板、玻璃、木材、纸、混凝土、岩石、 大理石、石膏和任选有涂层的陶瓷材料形成。
79.根据权利要求71的方法，其中该表面为涂层。
80.根据权利要求79的方法，其中所述涂层为搪瓷、清漆或涂 料。
81.根据权利要求71的方法，其中该表面为软表面。
82.根据权利要求81的方法，其中该表面为纤维表面。
83.根据权利要求82的方法，其中所述纤维为纱、织物、植物 纤维、矿棉的形式。
84.根据权利要求71的方法，其中该表面为多孔表面。
85.根据权利要求71的方法，其中该表面为加工装置或冷却装 置组件的表面。
86.根据权利要求85的方法，其中该加工装置用于冷却塔、水 处理设备、乳品加工设备、食物加工设备、化学品加工设备或药物加 工设备或它们的组件。
87.根据权利要求86的方法，其中该表面为滤器表面。
88.根据权利要求87的方法，其中该滤器为膜滤器。
89.根据权利要求71的方法，其中该表面为抽水马桶、浴缸、 排水管、高脚椅、柜台顶、蔬菜、肉加工室、肉店、食物准备区域、 风道、空调、地毯、纸或织物产品处理、尿布、个人卫生用品和洗衣 机的表面。
90.根据权利要求71的方法，其中该表面为工业表面。
91.根据权利要求71的方法，其中该表面为医用表面。
92.根据权利要求71的方法，其中该表面为医院、兽医院表面、 停尸房表面和殡仪馆表面。
93.用于治疗龋的洁牙剂、漱口剂或组合物，其包含根据权利要 求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物。
94.用于治疗痤疮的组合物，其包含根据权利要求18、28、34、 38、39或40之任一项的化合物。
95.用于清洁和消毒接触镜的组合物，其包含根据权利要求18、 28、34、38、39或40之任一项的化合物。
96.一种医疗器件，所述医疗器件在其至少一个表面上掺有任一 权利要求的化合物，包括根据权利要求18、28、34、38、39或40之 任一项的化合物。
97.植入物器件，其至少一个表面与根据任一权利要求的化合 物，包括权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物结合。
98.根据权利要求97的植入物器件，其中该器件为人工心瓣膜 或髋关节、留置导管、起搏器、手术钉等。
99.防污组合物，其包含有效量的任一权利要求的化合物，包括 权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物。
100.防污涂层组合物，该组合物包含有效量的根据任一项权利 要求的化合物，包括权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的 化合物。
101.贝类或水产养殖设备，其至少一个表面与任一权利要求的 化合物，包括权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物 结合。
102.生物膜除去或抑制组合物，其包含一定量的根据任一权利 要求的化合物，包括根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一 项的化合物，以及赋形剂或载体，其中该混合物的量有效地除去或破 坏细菌生物膜或抑制正常生物膜形成。
103.根据权利要求102的组合物，其还包含选自阴离子、非离 子、两性、生物表面活性剂及它们的混合物的表面活性剂。
104.权利要求103的组合物，其还包含选自杀生物剂、杀真菌 剂、抗生素及它们的混合物的化合物。
105.从表面除去生物膜的方法，其包括将清洁有效量的权利要 求的化合物，包括根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一项 的化合物施用于含有生物膜的表面的步骤。
106.防止表面上生物膜形成的方法，其包括将有效量的任一权 利要求的化合物，包括根据权利要求18、28、34、38、39或40之任 一项的化合物施用于表面的步骤，其中该量有效地防止生物膜形成。
107.权利要求106的方法，其中该表面为硬、刚性表面。
108.权利要求106的方法，其中该表面选自排水管、釉面陶瓷、 瓷器、玻璃、金属、木材、铬、塑料、乙烯树脂和贴面塑料。
109.权利要求106的方法，其中该表面为柔软、柔韧表面。
110.权利要求106的方法，其中该表面选自淋浴帘或衬垫、室 内装璜、洗衣房和地毯。
111.权利要求106的方法，其中该生物膜由假单胞菌属细菌产 生。
112.权利要求106的方法，其中该细菌为铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeuroginosa)种细菌。
113.权利要求106的方法，其中该生物膜由选自细菌、藻类、 真菌和原生动物的生物产生。
114.一种洁牙剂，其包含有效量的任一权利要求的化合物，包 括根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物，其中 该量有效地防止或除去生物膜形成。
115.一种漱口剂，其包含有效量的任一权利要求的化合物，包 括根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一项的化合物，其中 该量有效地防止或除去生物膜形成。
116.一种光学透镜，其中至少部分透镜表面与根据任一项权利 要求的化合物，包括根据权利要求18、28、34、38、39或40之任一 项的化合物结合。
117.根据权利要求116的光学透镜，其中该透镜为接触镜。
技术领域
本发明涉及新的合成方法、这种新方法的产物和这些产物用途。 具体而言，本发明提供呋喃酮，特别是费诺莱得(fimbrolide)与胺反应 的方法。本发明具体用于合成卤化的1，5-二氢-吡咯-2-酮、5-卤代亚 甲基取代的1，5-二氢吡咯-2-酮(费诺莱得的内酰胺类似物)、5-氨基取 代的呋喃酮和5-氨基亚甲基-2(5H)-呋喃酮和它们的合成类似物。本发 明还涉及新的化合物及其用途。
背景技术
费诺莱得(卤化的5-亚甲基-2(5H)-呋喃酮)具有多种重要的生物 学性质，包括抗真菌和抗菌性质(参见WO96/29392和WO99/53915， 其内容引入本文作为交叉参考)。这些代谢产物可以从红色海藻 Delisea fimbriata、Delisea elegans和Delisea pulchra中分离。
尽管它们具有生物活性，但文献中几乎未报道这些分子的含杂原 子的类似物。大部分公开的费诺莱得的合成集中于天然存在的费诺莱 得本身的制备。最近，我们已开发出以良好收率生产天然和非天然费 诺莱得的方法(参见WO 99/54323和WO 0200639，其内容引入本文 作为交叉参考)。
令人惊奇的是，我们现已发现费诺莱得在温和条件下与胺发生反 应。我们已发现此发现在5-羟基-5-烷基取代的1，5-二氢-吡咯-2-酮、 5-氨基-5-烷基取代的2(5H)-呋喃酮和5-氨基亚甲基取代的2(5H)-呋喃 酮的合成中特别有用。而且，在这些条件下产生的5-羟基-5-卤代甲 基取代的1，5-二氢-吡咯-2-酮可以脱水，得到5-卤代亚甲基取代的1，5- 二氢吡咯-2-酮(费诺莱得的内酰胺类似物)，并可以使5-氨基-5-溴甲基 取代的2(5H)-呋喃酮脱溴化氢，得到多种5-氨基亚甲基取代的2(5H)- 呋喃酮。这些呋喃酮可以进一步官能化，得到多种新的类似物。
尽管它们具有生物活性，但文献中几乎未报道这些分子的含杂原 子的类似物。大部分公开的费诺莱得的合成集中于天然存在的费诺莱 得本身的制备。最近，我们已开发出以良好收率生产天然和非天然费 诺莱得的方法(参见WO 99/54323和WO 0200639，其内容引入本文 作为交叉参考)。
令人惊奇的是，我们现已发现费诺莱得在温和条件下与胺发生反 应。我们已发现此发现在5-羟基-5-烷基取代的1，5-二氢-吡咯-2-酮、 5-氨基-5-烷基取代的2(5H)-呋喃酮和5-氨基亚甲基取代的2(5H)-呋喃 酮的合成中特别有用。而且，在这些条件下产生的5-羟基-5-卤代甲 基取代的1，5-二氢-吡咯-2-酮可以脱水，得到5-卤代亚甲基取代的1，5- 二氢吡咯-2-酮(费诺莱得的内酰胺类似物)，并可以使5-氨基-5-溴甲基 取代的2(5H)-呋喃酮脱溴化氢，得到多种5-氨基亚甲基取代的2(5H)- 呋喃酮。这些呋喃酮可以进一步官能化，得到多种新的类似物。
发明内容
在第一方面，本发明提供用于制备式II的化合物的方法，
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基，取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、芳基或取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子 中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；
R5选自H、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面，
该方法包括使式I的化合物与式R5NH2的化合物反应，
其中R1和R2独立地为H、卤素、烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地为H、卤素、烷基、取代或未取代的烷氧基、取 代或未取代的芳基或芳基烷基；而R为羟基、卤素；且
代表单键，在这种情况下R不存在，或者代表双键，条件 是R1、R2、R3和R4至少一个为卤素，
其中R5选自H、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的 烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或 未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个 杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
该反应可以任选在溶剂存在下完成。
优选地，在式II的化合物中，R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。
在本文所述的结构式中，没有采用指定的特定几何形状。例如， 该结构涵盖Z-和E-异构体。
该反应可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。该溶剂可以是任 何适宜的溶剂。本发明中优选的溶剂包括烷基乙酸酯、芳香烃、氯化 烷烃、环状或开链醚如四氢呋喃、乙醚、二噁烷和C1-C3酸。更优选 该溶剂为芳香烃和氯化烷烃。最优选该溶剂为二氯甲烷以及二氯乙烷 和三氯乙烷。
该反应优选在温和温度下完成。优选该环化反应在20-150℃的温 度下进行。
如果存在溶剂，则该环化可以在回流温度下，例如在二氯甲烷的 回流温度下进行。任选该反应可以在回流温度以下和加压下进行。
反应时间可以为约2小时至12小时或更长，通常为约2小时或 更长，可以理解反应条件可以根据基材的个别性质和期望的反应速率 而变。
可以描述为5-烷基-5-羟基取代的1，5-二氢-吡咯-2-酮，并可以通 过本发明的方法合成的式II的化合物的非限制性实例包括：
在第二方面，本发明提供式II的化合物：
其中R1和R2独立地为H、卤素、烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地为H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；
R5选自H、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
特别优选式II的化合物，其中R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。
本发明人已发现式II的5-烷基-5-羟基取代的1，5-二氢-吡咯-2-酮 可以脱水，得到多种5-(卤代亚甲基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮、5-(二卤代 亚甲基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮。
因此在第三方面，本发明提供用于将以上式II的化合物脱水以 制备式III的化合物的方法；
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基； 且
R5如以上定义，
该方法包括使式II的化合物与脱水剂接触。
优选式III中R1、R2、R3和R4至少一个为卤素；
适宜的脱水剂的实例包括五氧化二磷、硅胶、分子筛、氧化铝、 酸性树脂和聚合物、三氯氧化磷、乙酸酐、N，N-二环己基碳二亚胺 (DCC)、三氟乙酸、硫酸、三氟乙酸酐、三氟磺酸酐(三氟甲磺酸酐)。
优选脱水使用五氧化二磷，在溶剂存在下完成。该溶剂可以是任 何适宜的溶剂。本发明中优选的溶剂包括烷基乙酸酯、芳香烃、氯化 烷烃、四氢呋喃、乙醚、二噁烷和C1-C3酸。更优选该溶剂为芳香烃 和氯化烷烃。最优选该溶剂为二氯甲烷以及二氯乙烷和三氯乙烷。
该反应优选在温和温度下完成。优选该脱水反应在约20-150℃的 温度下进行。
如果存在溶剂，则该环化可以在溶剂的回流温度下，例如在二氯 甲烷的回流温度下进行。
反应时间可以为约2小时至12小时或更长，通常为约2小时或 更长，可以理解反应条件可以根据基材的个别性质和期望的反应速率 而变。
可以通过这种方法合成的呋喃酮(III)的非限制性实例如以下列 出。
我们相信所制备的式III的1，5-二氢-吡咯-2-酮是新化合物。
因此在第四方面，本发明提供式III的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；且
R5如以上定义。
优选R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。
而且，本发明人还发现式(I)的呋喃酮在用某些胺处理时可以产生 5-氨基取代的或5-氨基亚甲基取代的呋喃酮。或者，式I的化合物可 以用醇处理得到5′-烷氧基取代的呋喃酮。例如，当用苯胺处理4-溴 -5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮时，以良好收率得到4-溴-5-苯氨基亚甲基 -2(5H)-呋喃酮。相比之下，4-溴-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮与苄胺的反 应给出对应的5-苄氨基-4-溴-5-溴甲基-2(5H)-呋喃酮。
因此在第五方面，本发明提供用于制备式IV的化合物的方法：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；
R5如以上定义，
X为O或NR6，其中R6可以为R1，
该方法包括使式I的化合物反应，其中R3为氢，而 代表 双键。
优选R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。优选R6为H。
可以用此方法合成的呋喃酮(IV)的代表性实例如以下列出。
在第六方面，本发明提供式IV的化合物，
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基； 且
R5和X如以上定义。
优选R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。
根据第七方面，本发明提供用于制备式V的化合物的方法
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的芳基或芳基烷基；其中R5为H、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取 代的链烯基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它 们任选被一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
X为O或NR6，其中R6如以上定义；且
R5为如以上定义。
可以用此方法合成的式(V)的呋喃酮的非限制性实例如以下列出
在第八方面，本发明提供式V的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的芳基或芳基烷基；
X为O或NR6、其中R6如以上定义；且
R5如以上定义。
在第九方面，本发明提式(VI)的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、烷基、取代或未取代的芳基或芳 基烷基；其中R5为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧 基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原 子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R5如以上定义；且
Z选自基团R2、卤素、OC(O)R2、＝O、胺叠氮化物、硫醇、R2、 巯基芳基、芳基烷氧基、巯基芳基烷基、SC(O)R2、OS(O)2R2、 NHC(O)R2、＝NR2或NHR2。
式VI的化合物可以通过用WO 99/54323(其内容引入本文作为 交叉参考)所述的试剂将式(III)的费诺莱得官能化来制备，其中R1、 R2、R3和R4如以上定义。
用于引入和处理Z基团的试剂包括卤化和氧化试剂(N-卤代琥珀 酰亚胺、四乙酸铅、二氧化硒、Jones试剂)、亲核试剂(包括有机金属 羧酸盐、有机醇、二甲亚砜和有机腈)和亲电试剂(包括有机酸、异氰 酸盐、羧酸或磺酸卤化物和二乙氨基三氟化硫)。
可以用此方法合成的式(VI)的呋喃酮的非限制性实例如以下列 出。
在第十方面，本发明提供通过将本文所述的式II-VI直接或者与 一种或多种其它单体一起低聚化或聚合而形成的低聚物或聚合物。
该一种或多种其它单体可以是任何适宜的可聚合共聚物，例如丙 烯酸酯如烷基、羟烷基、氨基烷基或者取代或未取代的芳基丙烯酸酯 或甲基丙烯酸酯，巴豆酸酯，取代或未取代的丙烯腈，乙烯基醇或乙 酸酯，苯乙烯和硅氧烷。
R5可以是天然或合成化合物的残基。R5可以是生物或非生物化 合物。例如，R5可以是辅酶或辅因子。R5可以是低聚物或聚合物， 它可以是生物的或合成的。例如，该低聚物或聚合物可以是肽或聚酰 胺。该聚合物可以是蛋白，例如酶或受体。R5可以是包括核酸残基的 低聚物或聚合物。该聚合物可以是多核苷酸，例如DNA或RNA。 R5可以形成核苷的部分或与核苷键合。该核苷可以是D-或L-核苷。 R5可以连接于核苷的糖部分。
R5可以是氮原子所结合的表面或基材。该结合包括化学键合，例 如共价键合。该表面或基材可以是生物的或合成的。或者，该结合可 以采用吸附方式。用于形成这种结合的方法在以下详述。
R5还可以是树枝状大分子。Klajnert，B.和Bryszewska，M.(2001) Dendrimers：properties and applications，Acta Biochemica Polonical Vol. 48 No.1/2001中提供了树枝状大分子的综述，其内容引入本文作为参 考。许多根据本发明的化合物可以由树枝状大分子携带。
该化合物可以直接固定在基材材料的至少部分表面上，或者通过 基材材料和固定层之间插入的一个或多个中间层固定。所述中间层可 以是键合层。
基材可以是成形或不成形的。该基材可以是固体、半固体或可弯 曲的。该基材可以是纺织的或无纺的膜或片。该基材可以是天然或合 成细丝或纤维。该基材可以是天然材料，例如植物种子。可以选择形 成基材的材料以适于特定应用。例如，在成形生物医疗器件的情况下， 该材料可以符合其它应用规格，如机械和光学性质。
该基材可以是成形的制品，包括但不限于医疗器件，例如可植入 生物医疗器件如导尿管、经皮导入管、支架以及不可植入的器件如接 触镜、接触镜贮存盒等。
可以形成该制品的材料可以是金属、陶瓷、固体合成聚合物或固 体天然聚合物，例如固体生物聚合物。用于本发明的有用材料的实例 为钛、羟基磷灰石、聚乙烯(它是用于整形外科植入物的有用材料)、 聚氨脂、有机硅氧烷聚合物、全氟化聚合物(它是例如用于导管、软 组织增大和血液接触器件如心瓣膜的有用材料)、丙烯酸水凝胶聚合 物和硅氧烷水凝胶聚合物(例如用于接触镜和眼内透镜应用)等，以及 它们的任意组合。这些材料的表面可以是化学惰性的或者含有反应性 官能团。
基材的其它实例包括档案文件、古董和艺术品、稀有和有价值的 用于贮存的种子(例如保存组的种子库)等，在这种情况下该基材可以 是纸、材料或者其它天然或合成材料。
该基材可以是贝类或水产养殖设备，例如在PCT/AU98/00508中 所述，其内容引入本文作为参考。
如上述，R5可以与基材的表面结合。如果需要，可以任选至少部 分处理该基材的表面以活化该表面，本发明的化合物可以与该表面反 应以固定该化合物。
提到至少部分该基材的表面包括施加于该基材的一个或多个中 间层的表面。
该化合物可以通过任何适宜的技术固定在基材表面上。固定可以 采用共价或非共价方式。优选该化合物通过共价键固定在基材表面 上。
将呋喃酮化合物固定在基材上防止它们从该表面上损失，从而确 保长效抗菌作用。
本发明的化合物和该基材之间的结合可以由下式表征：X-Y-Z， 其中X为基材，Y为任选的化学连接部分，而Z为根据本发明的化 合物。该连接部分，如果存在，可以是均一双官能团或杂双官能团连 接部分。Y可以是简单组分(例如短分子)，或者其可以包含多个可以 相同或不同的单元或组分。Y可以包含许多可以逐步方式“装配”的 组分或单元。
共价界面键的形成比离子键优选得多，因为在生物介质中，盐含 量导致离子键受到干扰，且离子性连接的分子可能从表面被置换。
在作为医疗器件的基材范围内，化合物的共价固定还用于消除关 于化合物可能在该器件的远端部位，如活人器官的肝、脑或肾组织中 导致可能有害的作用的顾虑。在医药应用中，通过界面共价键来固定 该呋喃酮化合物是重要的，所述共价键在该生物医疗器件将要置入的 宿主环境中不断裂。
将有机分子共价固定在固体表面上的方法对本领域技术人员来 说是已知的。导致形成共价界面键的界面反应源自已知的有机合成反 应。固定反应的选择取决于对于特定应用而言期望的基材材料的性质 和呋喃酮衍生物的化学组成。
例如，可以利用类似于Li等人，Surface Modification of Polymeric Biomaterials(BD Ratner和DG Castner，Eds)，Plenum Press，NY，1996 pages 165-173(其全部内容引入本文)关于将多糖固定在环氧化表面 上所述的反应途径的环氧化物化学，将在环系统远端侧链中含有羟基 的化合物通过如下方式共价连接到表面上：通过连接于该表面上的异 氰酸酯基经过热处理产生稳定的尿烷键，或者通过表面上的羧酸基团 或它们的等同物，如酰氯产生酯键。可以利用还原氨化反应将含有醛 基的化合物连接到表面胺基团上。可以利用碳二亚胺化学将含有羧酸 基团的化合物连接到表面胺基团上。
当然，所选择的界面偶联反应必须不仅使其能够获得目标共价 键，而且避免对要连接的呋喃酮化合物造成不良影响。具体而言，呋 喃酮环系统趋于对碱性条件不稳定。这些限制对本领域技术人员来说 是已知的。在本领域中已知的许多可能的界面偶联反应中，在适宜的 pH范围内并使用在不同位置被不同官能团取代的呋喃酮进行的反应 有充足的选择范围。
某些固体基材材料具有反应性表面化学基团，所述化学基团可以 与化合物上的配对基团发生化学反应，从而直接形成共价界面键。
或者，可以通过在适宜化合物存在下向活性表面添加双官能化连 接分子而直接形成原位共价键，或者通过连续添加双官能化连接分子 后加入适宜化合物而逐步形成原位共价键。并不总是能够直接将呋喃 酮化合物固定到固体基材材料上；在这些情况下，利用表面活化或者 一个或多个界面键合层来实现该化合物的共价固定。当将化合物固定 到诸如氟代聚合物和聚烯烃的聚合材料时，这种表面活化是必需的。
固体基材材料的表面活化可以通过多种方式实现。实例为聚合物 的电晕放电处理或低压等离子体处理。已知这些方法将不同的官能团 引至聚合物表面上。
一种备选方法是提供散置在固体基材材料或医疗器件和化合物 层之间的界面键合层。可以利用诸如浸渍涂布、旋涂或等离子体聚合 来完成薄界面键合层的施加。选择该键合层的化学以在此层的表面上 提供适宜的反应性化学基团，然后所述基团可用于与本发明的化合物 反应。
特别通用的是随后施加多个薄界面键合层；此方法可以在表面上 提供非常多种的目标化学基团以固定多种官能化呋喃酮，并能够使用 其生物功效得到最优化的化合物。
通过提供化合物的薄表面涂层，本发明的抗菌器件的光学品质没 有降低，这使本发明可应用于透明眼用器件，如接触镜和眼内透镜。
本发明提供薄表面涂层，其给施加该涂层的固体材料提供抗菌性 质和/或抗真菌性质。更具体而言，可以设计该涂层以减少或防止细 菌在生物医疗器件上建群，所述细菌在这种器件上建群时对生物医疗 器件的人使用者的健康造成不良影响。
该活性抗菌层包含一种或多种呋喃酮化合物，所述化合物的选择 是为了获得其抗菌活性，同时对该涂层器件接触的宿主环境无细胞毒 性和任何其它不良生物影响。
在第十一方面，本发明提供将由根据第一、第三、第五、第七、 第九或第十方面的方法制备的化合物通过分子的任何部分，例如烷基 链上新引入的官能团，或烷基链，或卤代亚甲基官能团本身，经直接 聚合或与适宜的单体共聚而掺入表面涂层或聚合物中。
在第十二方面，本发明提供由根据本发明的第一、第三、第五、 第七、第九或第十一方面的方法制备的化合物。
在第十三方面，本发明提供根据本发明制备的化合物的用途。本 发明人已发现，许多具有式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的1，5-二氢- 吡咯-2-酮衍生物和呋喃酮具有抗菌和/或防污性质。因此，该费诺莱 得衍生物适于用作抗菌和/或防污剂。
因此在第十四方面，本发明提供式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的 化合物在医学、科学和/或生物应用中的使用方法。
为这些和其它应用，可以将本发明的化合物配制成组合物。
在第十五方面，本发明提供包含至少一种式(II)、(III)、(IV)、(V) 或(VI)的化合物的组合物。
本发明的第三方面的组合物可以是任何适宜的形式。该组合物可 以包含载体或稀释剂。该载体可以是液体或固体。例如，该组合物可 以是至少一种该化合物在液体中的溶液剂或混悬剂的形式。该液体可 以是水溶剂或非水溶剂。该液体可以由一种或多种有机溶剂组成或者 包含一种或多种有机溶剂。该液体可以是离子性液体。载体或稀释剂 的具体实例包括但不限于水、聚乙二醇、丙二醇、环糊精及它们的衍 生物。
可以配制气雾剂或散剂形式的组合物以递送。
该组合物可以包含有机或无机聚合物质。例如，可以将本发明的 化合物与聚合物混合，或者将其结合或吸附到聚合物上。
当要将该组合物配制成消毒剂或清洁制剂时，该组合物可以包含 用于这种制剂的常规添加剂。该制剂的物理形式的非限制性实例包括 散剂、溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂和凝胶剂。
药用制剂可以掺入本领域技术人员已知的药学可接受的载体、稀 释剂和赋形剂。可以将该组合物配制用于肠胃外或非肠胃外给药。可 以配制本发明的组合物用于包括但不限于局部、皮内、肌内、腹膜内、 静脉内、皮下、鼻内、硬膜上、眼和口服途径的引入方法。可以配制 其用于通过任何常规途径的给药，例如采用输注或推注，通过上皮或 粘膜与皮肤衬里(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并可以与其 它生物活性剂一起给药。给药可以是局部或全身的。可以配制该组合 物用于心室内和鞘内注射。还可以采用肺给药，例如使用吸入器或喷 雾器和含有雾化剂的制剂。
在某些优选的实施方案中，该组合物还包含其它活性剂，如抗生 素和清洁剂。
在第十六方面，本发明提供治疗人或动物受试者中的感染的方 法，该方法包括给予该受试者有效量的本发明的化合物。
该治疗可以是治疗性和/或预防性的。
本发明的化合物可以用作特选感觉(quorum sensing)抑制剂，因而 用于期望这种作用的任何应用。例如，本发明的化合物可以通过抑制 特选感觉系统和/或其它胞外系统来防止微生物导致的毒力的形成和 表达(例如参见国际专利申请PCT/AU01/01621，其全部内容引入本 文)。
本发明适用于源自单一类型微生物的生物膜和混合生物膜。“混 合生物膜”意指由多于一种类型的微生物产生的生物膜。更优选地， 设想该生物膜由至少两种来自细菌、藻类、真菌和原生动物的生物产 生。
已用铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)证明了用高丝氨酸 内酯处理生物膜的作用。一般从多种已知产生生物膜的细菌中分离 HSL。其中有肠细菌。多种细菌中HSL的存在表明本发明的化合物 可以用于有效地处理假单胞菌属生物膜和含有假单胞菌属的混合生 物膜以及包含非铜绿假单胞菌的细菌的生物膜。
以下是具有使用高丝氨酸内酯进行细胞-细胞通讯的成员的革兰 氏阴性菌组的清单：厌氧革兰氏阴性Straight、弯曲和螺旋杆菌；类 细菌科；立克次体和衣原体；异化硫酸盐-或硫还原细菌；支原体； 分枝杆菌属；芽殖和/或附器细菌；鞘细菌；诺卡菌形；和放线菌， 例如参见Berge′s Manual of Systematic Bacteriology，第一版，John G. Holt，Editor in Chief(1984)，其引入本文作为参考。
第十六方面的方法可以用于治疗受试者中的以生物膜形成为特 征的感染或病症。涉及生物膜的人感染的非限制性实例包括龋、牙周 炎、中耳炎、骨骼肌感染、坏死性筋膜炎、胆道感染、骨髓炎、细菌 性前列腺炎、自身瓣膜心内膜炎、囊性纤维化肺炎、类鼻疽和医院内 感染如ICU肺炎或缝合、出口部位、动静脉部位、巩膜扣带、接触 镜、导尿管膀胱炎、腹膜透析(CAPD)腹膜炎、IUD、气管导管、希克 曼(Hickman)导管、中央静脉导管、机械心瓣膜、人造血管(vascular graft)、胆支架阻塞(biliary stent blockage)和整形外科器件、阴茎假体。 其他应用在Costerton J等人，(1991)Vol.284，Science pp 1318-1322 和Costerton J和Steward，(2001)Battling Biofilms，Scientific American pp 75-81中有描述，其内容引入本文作为参考。
可以形成生物膜的其它部位包括可能导致侵蚀或疾病的饮用水 管、家用排水管、可能导致齿龈疾病和空腔的牙斑、可能导致眼感染 的接触镜、可能导致慢性感染的耳和可能导致肺炎的肺。
该病症可以是囊性纤维化病。该感染可以是由皮肤感染、烧伤和 /或创伤感染导致的感染。本发明的方法和组合物可能特别适于治疗 免疫损害个体中的感染。
在第十七方面，本发明提供用于通过使表面与根据本发明的化合 物接触来处理该表面上的生物膜形成的方法。
本文所用的术语“表面”涉及可以被生物膜层覆盖的任何表面。 该表面可以是生物的(例如组织、膜、皮肤等)或非生物的表面。
该表面可以是天然表面，例如植物种子、木材、纤维等。
该表面或基材可以是任何硬表面，如金属、有机和无机聚合物表 面、天然和合成弹性体、板、玻璃、木材、纸、混凝土、岩石、大理 石、石膏和任选涂有例如涂料、搪瓷等的陶瓷材料；或任何软表面， 如任何种类的纤维(纱、织物、植物纤维、矿棉、毛发等)；或多孔表 面；皮肤(人或动物)；角质材料(指甲等)。该硬表面可以存在于加工 装置或冷却装置组件中，例如冷却塔、水处理设备、乳品、食物加工 设备、化学或药物加工设备。该多孔表面可以存在于滤器，例如膜滤 器中。
可以根据本发明处理的表面的具体实例包括但不限于抽水马桶、 浴缸、排水管、高脚椅、柜台顶、蔬菜、肉加工室、肉店、食物准备 区域、风道、空调、地毯、纸或织物产品处理、尿布、个人卫生用品 (例如卫生巾)和洗衣机。该清洁组合物可以是用于防止和除去污物的 马桶滴入或喷洒装置和马桶用下部边缘清洁器。本发明的组合物和方 法还可用于清洁工业表面，如地板、长凳、墙等以及医疗机构如医院 (例如手术室中的表面)、兽医院以及停尸房和殡仪馆中的这些和其它 表面。
可以将本发明的化合物掺入表皮绷带和洗剂内。或者，可以将本 发明的化合物掺入化妆品配制品，例如须后水中。
本发明的组合物可以是含有清洁有效量的上述活性化合物的水 溶液或悬浮液的形式。该清洁组合物可以是喷雾剂、可分散液体或马 桶水箱滴入、下边缘产品，以防止、除去和清洁马桶和其它化妆或工 业环境中的潮湿或间断潮湿的表面。
本发明的组合物还可以包含选自阴离子、非离子、两性、生物表 面活性剂及它们的混合物的表面活性剂。最优选该表面活性剂为十二 烷基硫酸钠。
可以将一种或多种辅助化合物加入本发明的清洁溶液中。它们可 以选自一种或多种杀生物剂、杀真菌剂、抗生素及它们的混合物，以 影响浮游生物(planktonics)。还可以加入pH调节剂、香料、染料或着 色剂。
“清洁有效”量的活性化合物意指与不接触该活性化合物的生物 膜相比由生物膜内细菌数减少确定的从生物膜除去至少10％细菌所 需的化合物量。
本发明的清洁方法适用于清洁表面。它们可以用于处理硬、刚性 表面，如排水管、釉面陶瓷、瓷器、玻璃、金属、木材、铬、塑料、 乙烯树脂和贴面塑料，或者柔软柔韧表面，如淋浴帘、室内装璜、洗 衣房和地毯。还预期纺织和无纺以及多孔和无孔表面是合适的。
在本发明的其它实施方案中，本发明的组合物可以配制成用于治 疗龋的洁牙剂、漱口剂或组合物。该组合物可以配制用于痤疮治疗或 者清洁和消毒接触镜(例如作为盐水溶液)。
本发明的方法可以用于处理医疗器件。
在另一方面，本发明延伸至具有至少一个结合本发明的化合物的 表面的医疗器件。
本发明的方法可以用于处理永久性植入器件如人工心瓣膜或髋 关节，以及非永久性器件如留置导管、起搏器、手术钉等。该方法还 可以用于涉及宿主，人或动物的细菌感染的情形，例如用于烧伤患者 的局部包扎。这种情形的实例是表面创伤的铜绿假单胞菌导致的感 染，例如它见于烧伤患者或囊性纤维化患者的肺。
本发明可以以其它方式用于处理集成电路、电路板或者其它电子 或微电子器件。
在另一方面，本发明提供用于抑制细胞的生物途径的方法，该方 法包括给予该细胞根据本发明的化合物。
术语
术语“烷基”意指直链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选该烷基为1-6个碳原子的低级 烷基。该烷基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、环 烷基、链烯基、链烯基、卤素、羧基、卤代烷基、卤代炔基、羟基、 取代或未取代的烷氧基、链烯氧基、卤代烷氧基、卤代链烯氧基、硝 基、氨基、硝基烷基、硝基链烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨 基、二烷基氨基、链烯基胺、炔基氨基、酰基、链烯酰基、炔酰基、 酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂 环氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰基、烷基羰氧基、烷基硫代、酰基 硫代、含磷基团如膦酰基和氧膦基。
术语“烷氧基”指直链或支链烷氧基，优选C1-10烷氧基。实例 包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体。
术语“链烯基”包括由直链、支链或者单或多环烯和多烯形成的 基团。取代基包括如前面定义的单或多不饱和烷基或环烷基，优选 C2-10链烯基。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁 烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基- 环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、 1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、 3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二 烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二 烯基、1，3，5-环庚三烯基或1，3，5，7-环辛三烯基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选溴或氟。
术语“杂原子”意指O、N、S或Si。
单独使用或在化合物单词如“酰氧基”、“酰基硫代”、“酰氨 基”或“二酰氨基”中使用的术语“酰基”意指烷酰基、芳酰基、杂 酰基(heteroyl)、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷磺酰基、芳磺酰基，并优 选C1-10烷酰基。酰基的实例包括氨基甲酰基；直链或支链烷酰基， 如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2- 二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基；烷氧羰 基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基或庚氧羰基； 环烷羰基，如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基或环己烷羰基； 烷磺酰基，如甲磺酰基或乙磺酰基；烷氧基磺酰基，如甲氧基磺酰基 或乙氧基磺酰基；杂环烷羰基；杂环烷酰基，如吡咯烷基乙酰基、吡 咯烷基丙酰基、吡咯啉基乙酰基、吡咯基乙酰基、吡咯烷基丁酰基、 吡咯烷基戊酰基、吡咯烷基己酰基或噻唑烷基乙酰基；杂环基链烯酰 基，如杂环基丙烯酰基、杂环基丁烯酰基、杂环基戊烯酰基或杂环基 己烯酰基；或者杂环基乙醛酰基，如噻唑烷基乙醛酰基或吡咯烷基乙 醛酰基。
术语“芳基”指具有6-10个碳原子的芳基，包括例如苯基、萘 基、茚基。通常该芳基为苯基或萘基，因为具有这种基团的化合物比 其它芳基化合物更容易商购得到。
术语“取代的芳基”指具有1-3个独立地选自以下的取代基的芳 基：低级烷基、低级取代或未取代的烷氧基、卤代硝基或具有1-3个 碳原子和1-3个卤原子的卤代烷基。典型的取代的芳基包括例如2- 氟苯基、2-氯苯基、2，6-二甲基苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、2-氯、 3-氯甲基苯基、2-硝基、5-甲基苯基、2，6-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、 2-甲氧基苯基、2-溴萘-1-基、3-甲氧基茚-1-基等。羧基芳基例如羧基 苯基、氨基芳基例如氨基苯基。
术语“亲氟的”用于指某些基团之间的高度吸引的相互作用，如 高度氟化的C4-C10链长的烷基对全氟烷烃和全氟烷烃聚合物。
本文所用的术语“氨基酸”包括任何具有至少一个氨基和至少一 个羧基的化合物。该氨基酸可以是天然存在的氨基酸，或者它可以是 非天然存在的氨基酸。
用于本发明的胺可以是在反应介质中可溶的或在反应介质中不 可溶的。可溶性胺的实例包括氨、烷基-、芳基-、芳基烷基-和杂环胺。
不可溶性胺的实例包括碱性胺树脂以及含胺生物和合成聚合物。
术语“任选取代的”包括但不限于基团如卤素；羟基；羟基取代 的烷基；取代或未取代的S(O)m烷基或S(O)m芳基，其中m为0、1 或2，如甲硫基、甲基亚硫酰基或甲基磺酰基；氨基、一和二取代的 氨基；烷基、环烷基或环烷基烷基；卤素取代的烷基，如CF3；任选 取代的芳基、任选取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基，其中这些芳基 基团还可以被卤素取代一次或两次；羟基；羟基取代的烷基；烷氧基； S(O)m烷基；氨基、一和二烷基取代的氨基、取代或未取代的烷基SiO-， 例如(CH3)3SiO-。
本文所用的术语“医疗器件”包括一次性或永久性导管，(例如 中央静脉导管、透析导管、长期隧道中央静脉导管、短期中央静脉导 管、外周插入中央导管、外周静脉导管、肺动脉Swan-Ganz导管、 导尿管和腹膜导管)、长期泌尿器件、组织结合泌尿器件、人造血管、 血管导管开口、伤口排泄管、心室导管、脑积水分路、心瓣膜、心辅 助器件(例如左心室辅助器件)、起搏器被膜、尿失禁器件、阴茎植入 物、小或临时关节替代物、泌尿扩张器、套管、弹性体、水凝胶、外 科器械、牙科器械、管如静脉内管、呼吸管、牙齿水管线、牙齿排出 管和进食管、织物、纸、指示条(例如纸指示条或塑料指示条)、粘合 剂(例如水凝胶粘合剂、热熔粘合剂或基于溶剂的粘合剂)、绷带、整 形外科植入物和任何其它用于医疗领域的器件。“医疗器件”还包括 任何可以插入或植入人或其它动物，或者放在插入或植入部位如接近 插入或植入部位的皮肤，并包括至少一个容易被生物膜包埋的微生物 建群的器件。医疗器件还包括防止生物膜包埋的微生物在医疗器件的 至少一个表面上生长或繁殖，或者从该医疗器件的至少一个表面，如 手术室、急救室、医院房间、门诊部和浴室内的装置的表面除去或清 除生物膜包埋的微生物所期望或需要的任何其它表面。在一个具体实 施方案中，将穿透生物膜的组合物整合到粘合剂如带中，从而提供可 以防止生物膜包埋的微生物在该粘合剂的至少一个表面生长或繁殖 的粘合剂。
可植入的医疗器件包括整形外科植入物。可嵌入的医疗器件包括 导管和分路。该医疗器件可以由本领域技术人员已知的任何适宜的金 属材料或非金属材料形成。金属材料的实例包括但不限于tivanium、 钛和不锈钢以及它们的衍生物或组合。非金属材料的实例包括但不限 于热塑性或聚合材料如橡胶、塑料、聚酯、聚乙烯、聚氨酯、硅酮、 GortexTM(聚四氟乙烯)、DacronTM(聚乙烯四邻苯二甲酸酯)、Teflon (聚四氟乙烯)、胶乳、弹性体和用明胶、胶原或白蛋白密封的DacronTM 以及它们的衍生物或组合。
本发明还扩展至调节以AHL介导的特选感觉或Al-2途径为特征 的细胞的方法，其包括使该细胞与根据本发明的化合物接触。
在整个说明书中，词语“包括”或其变体如“包含”应该理解为 包括所述的成员、整数或步骤，或一组成员、整数或步骤，但是不排 除任何其它成员、整数或步骤，或者一组成员、整数或步骤。
参考专利申请PCT/AU01/01621、PCT/AU02/00797、 PCT/AU99/00284、PCT/AU99/00285、PCT/AU00/01553、 PCT/AU01/00296、PCT/AU01/00295、PCT/AU01/00407、 PCT/AU89/00508和PCT/AU01/00781，它们涉及呋喃酮和类似物以 及这些化合物的用途，其全部内容引入本文作为参考。
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基，取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、芳基或取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子 中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；
R5选自H、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面，
该方法包括使式I的化合物与式R5NH2的化合物反应，
其中R1和R2独立地为H、卤素、烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地为H、卤素、烷基、取代或未取代的烷氧基、取 代或未取代的芳基或芳基烷基；而R为羟基、卤素；且
代表单键，在这种情况下R不存在，或者代表双键，条件 是R1、R2、R3和R4至少一个为卤素，
其中R5选自H、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的 烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或 未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个 杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
该反应可以任选在溶剂存在下完成。
优选地，在式II的化合物中，R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。
在本文所述的结构式中，没有采用指定的特定几何形状。例如， 该结构涵盖Z-和E-异构体。
该反应可以在存在或不存在溶剂的情况下进行。该溶剂可以是任 何适宜的溶剂。本发明中优选的溶剂包括烷基乙酸酯、芳香烃、氯化 烷烃、环状或开链醚如四氢呋喃、乙醚、二噁烷和C1-C3酸。更优选 该溶剂为芳香烃和氯化烷烃。最优选该溶剂为二氯甲烷以及二氯乙烷 和三氯乙烷。
该反应优选在温和温度下完成。优选该环化反应在20-150℃的温 度下进行。
如果存在溶剂，则该环化可以在回流温度下，例如在二氯甲烷的 回流温度下进行。任选该反应可以在回流温度以下和加压下进行。
反应时间可以为约2小时至12小时或更长，通常为约2小时或 更长，可以理解反应条件可以根据基材的个别性质和期望的反应速率 而变。
可以描述为5-烷基-5-羟基取代的1，5-二氢-吡咯-2-酮，并可以通 过本发明的方法合成的式II的化合物的非限制性实例包括：
在第二方面，本发明提供式II的化合物：
其中R1和R2独立地为H、卤素、烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地为H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；
R5选自H、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的 芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原子中 断，为直链或支链的，亲水或亲氟的，或者
形成氨基酸的一部分，或者
为核苷、低聚物、聚合物、树枝状大分子、基材或表面。
特别优选式II的化合物，其中R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。
本发明人已发现式II的5-烷基-5-羟基取代的1，5-二氢-吡咯-2-酮 可以脱水，得到多种5-(卤代亚甲基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮、5-(二卤代 亚甲基)-1，5-二氢-吡咯-2-酮。
因此在第三方面，本发明提供用于将以上式II的化合物脱水以 制备式III的化合物的方法；
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基； 且
R5如以上定义，
该方法包括使式II的化合物与脱水剂接触。
优选式III中R1、R2、R3和R4至少一个为卤素；
适宜的脱水剂的实例包括五氧化二磷、硅胶、分子筛、氧化铝、 酸性树脂和聚合物、三氯氧化磷、乙酸酐、N，N-二环己基碳二亚胺 (DCC)、三氟乙酸、硫酸、三氟乙酸酐、三氟磺酸酐(三氟甲磺酸酐)。
优选脱水使用五氧化二磷，在溶剂存在下完成。该溶剂可以是任 何适宜的溶剂。本发明中优选的溶剂包括烷基乙酸酯、芳香烃、氯化 烷烃、四氢呋喃、乙醚、二噁烷和C1-C3酸。更优选该溶剂为芳香烃 和氯化烷烃。最优选该溶剂为二氯甲烷以及二氯乙烷和三氯乙烷。
该反应优选在温和温度下完成。优选该脱水反应在约20-150℃的 温度下进行。
如果存在溶剂，则该环化可以在溶剂的回流温度下，例如在二氯 甲烷的回流温度下进行。
反应时间可以为约2小时至12小时或更长，通常为约2小时或 更长，可以理解反应条件可以根据基材的个别性质和期望的反应速率 而变。
可以通过这种方法合成的呋喃酮(III)的非限制性实例如以下列 出。
我们相信所制备的式III的1，5-二氢-吡咯-2-酮是新化合物。
因此在第四方面，本发明提供式III的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或芳基烷基；且
R5如以上定义。
优选R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。
而且，本发明人还发现式(I)的呋喃酮在用某些胺处理时可以产生 5-氨基取代的或5-氨基亚甲基取代的呋喃酮。或者，式I的化合物可 以用醇处理得到5′-烷氧基取代的呋喃酮。例如，当用苯胺处理4-溴 -5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮时，以良好收率得到4-溴-5-苯氨基亚甲基 -2(5H)-呋喃酮。相比之下，4-溴-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮与苄胺的反 应给出对应的5-苄氨基-4-溴-5-溴甲基-2(5H)-呋喃酮。
因此在第五方面，本发明提供用于制备式IV的化合物的方法：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基；
R5如以上定义，
X为O或NR6，其中R6可以为R1，
该方法包括使式I的化合物反应，其中R3为氢，而 代表 双键。
优选R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。优选R6为H。
可以用此方法合成的呋喃酮(IV)的代表性实例如以下列出。
在第六方面，本发明提供式IV的化合物，
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未 取代的烷氧基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基； 且
R5和X如以上定义。
优选R1、R2、R3和R4至少一个为卤素。
根据第七方面，本发明提供用于制备式V的化合物的方法
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的芳基或芳基烷基；其中R5为H、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取 代的链烯基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它 们任选被一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
X为O或NR6，其中R6如以上定义；且
R5为如以上定义。
可以用此方法合成的式(V)的呋喃酮的非限制性实例如以下列出
在第八方面，本发明提供式V的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、 取代或未取代的芳基或芳基烷基；
X为O或NR6、其中R6如以上定义；且
R5如以上定义。
在第九方面，本发明提式(VI)的化合物：
其中R1和R2独立地选自H、卤素、取代或未取代的烷基、取代 或未取代的烷氧基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被 一个或多个杂原子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R3和R4独立地选自H、卤素、烷基、取代或未取代的芳基或芳 基烷基；其中R5为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧 基、取代或未取代的氧代烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的芳基烷基，它们任选被一个或多个杂原 子中断，为直链或支链的，亲水或亲氟的；
R5如以上定义；且
Z选自基团R2、卤素、OC(O)R2、＝O、胺叠氮化物、硫醇、R2、 巯基芳基、芳基烷氧基、巯基芳基烷基、SC(O)R2、OS(O)2R2、 NHC(O)R2、＝NR2或NHR2。
式VI的化合物可以通过用WO 99/54323(其内容引入本文作为 交叉参考)所述的试剂将式(III)的费诺莱得官能化来制备，其中R1、 R2、R3和R4如以上定义。
用于引入和处理Z基团的试剂包括卤化和氧化试剂(N-卤代琥珀 酰亚胺、四乙酸铅、二氧化硒、Jones试剂)、亲核试剂(包括有机金属 羧酸盐、有机醇、二甲亚砜和有机腈)和亲电试剂(包括有机酸、异氰 酸盐、羧酸或磺酸卤化物和二乙氨基三氟化硫)。
可以用此方法合成的式(VI)的呋喃酮的非限制性实例如以下列 出。
在第十方面，本发明提供通过将本文所述的式II-VI直接或者与 一种或多种其它单体一起低聚化或聚合而形成的低聚物或聚合物。
该一种或多种其它单体可以是任何适宜的可聚合共聚物，例如丙 烯酸酯如烷基、羟烷基、氨基烷基或者取代或未取代的芳基丙烯酸酯 或甲基丙烯酸酯，巴豆酸酯，取代或未取代的丙烯腈，乙烯基醇或乙 酸酯，苯乙烯和硅氧烷。
R5可以是天然或合成化合物的残基。R5可以是生物或非生物化 合物。例如，R5可以是辅酶或辅因子。R5可以是低聚物或聚合物， 它可以是生物的或合成的。例如，该低聚物或聚合物可以是肽或聚酰 胺。该聚合物可以是蛋白，例如酶或受体。R5可以是包括核酸残基的 低聚物或聚合物。该聚合物可以是多核苷酸，例如DNA或RNA。 R5可以形成核苷的部分或与核苷键合。该核苷可以是D-或L-核苷。 R5可以连接于核苷的糖部分。
R5可以是氮原子所结合的表面或基材。该结合包括化学键合，例 如共价键合。该表面或基材可以是生物的或合成的。或者，该结合可 以采用吸附方式。用于形成这种结合的方法在以下详述。
R5还可以是树枝状大分子。Klajnert，B.和Bryszewska，M.(2001) Dendrimers：properties and applications，Acta Biochemica Polonical Vol. 48 No.1/2001中提供了树枝状大分子的综述，其内容引入本文作为参 考。许多根据本发明的化合物可以由树枝状大分子携带。
该化合物可以直接固定在基材材料的至少部分表面上，或者通过 基材材料和固定层之间插入的一个或多个中间层固定。所述中间层可 以是键合层。
基材可以是成形或不成形的。该基材可以是固体、半固体或可弯 曲的。该基材可以是纺织的或无纺的膜或片。该基材可以是天然或合 成细丝或纤维。该基材可以是天然材料，例如植物种子。可以选择形 成基材的材料以适于特定应用。例如，在成形生物医疗器件的情况下， 该材料可以符合其它应用规格，如机械和光学性质。
该基材可以是成形的制品，包括但不限于医疗器件，例如可植入 生物医疗器件如导尿管、经皮导入管、支架以及不可植入的器件如接 触镜、接触镜贮存盒等。
可以形成该制品的材料可以是金属、陶瓷、固体合成聚合物或固 体天然聚合物，例如固体生物聚合物。用于本发明的有用材料的实例 为钛、羟基磷灰石、聚乙烯(它是用于整形外科植入物的有用材料)、 聚氨脂、有机硅氧烷聚合物、全氟化聚合物(它是例如用于导管、软 组织增大和血液接触器件如心瓣膜的有用材料)、丙烯酸水凝胶聚合 物和硅氧烷水凝胶聚合物(例如用于接触镜和眼内透镜应用)等，以及 它们的任意组合。这些材料的表面可以是化学惰性的或者含有反应性 官能团。
基材的其它实例包括档案文件、古董和艺术品、稀有和有价值的 用于贮存的种子(例如保存组的种子库)等，在这种情况下该基材可以 是纸、材料或者其它天然或合成材料。
该基材可以是贝类或水产养殖设备，例如在PCT/AU98/00508中 所述，其内容引入本文作为参考。
如上述，R5可以与基材的表面结合。如果需要，可以任选至少部 分处理该基材的表面以活化该表面，本发明的化合物可以与该表面反 应以固定该化合物。
提到至少部分该基材的表面包括施加于该基材的一个或多个中 间层的表面。
该化合物可以通过任何适宜的技术固定在基材表面上。固定可以 采用共价或非共价方式。优选该化合物通过共价键固定在基材表面 上。
将呋喃酮化合物固定在基材上防止它们从该表面上损失，从而确 保长效抗菌作用。
本发明的化合物和该基材之间的结合可以由下式表征：X-Y-Z， 其中X为基材，Y为任选的化学连接部分，而Z为根据本发明的化 合物。该连接部分，如果存在，可以是均一双官能团或杂双官能团连 接部分。Y可以是简单组分(例如短分子)，或者其可以包含多个可以 相同或不同的单元或组分。Y可以包含许多可以逐步方式“装配”的 组分或单元。
共价界面键的形成比离子键优选得多，因为在生物介质中，盐含 量导致离子键受到干扰，且离子性连接的分子可能从表面被置换。
在作为医疗器件的基材范围内，化合物的共价固定还用于消除关 于化合物可能在该器件的远端部位，如活人器官的肝、脑或肾组织中 导致可能有害的作用的顾虑。在医药应用中，通过界面共价键来固定 该呋喃酮化合物是重要的，所述共价键在该生物医疗器件将要置入的 宿主环境中不断裂。
将有机分子共价固定在固体表面上的方法对本领域技术人员来 说是已知的。导致形成共价界面键的界面反应源自已知的有机合成反 应。固定反应的选择取决于对于特定应用而言期望的基材材料的性质 和呋喃酮衍生物的化学组成。
例如，可以利用类似于Li等人，Surface Modification of Polymeric Biomaterials(BD Ratner和DG Castner，Eds)，Plenum Press，NY，1996 pages 165-173(其全部内容引入本文)关于将多糖固定在环氧化表面 上所述的反应途径的环氧化物化学，将在环系统远端侧链中含有羟基 的化合物通过如下方式共价连接到表面上：通过连接于该表面上的异 氰酸酯基经过热处理产生稳定的尿烷键，或者通过表面上的羧酸基团 或它们的等同物，如酰氯产生酯键。可以利用还原氨化反应将含有醛 基的化合物连接到表面胺基团上。可以利用碳二亚胺化学将含有羧酸 基团的化合物连接到表面胺基团上。
当然，所选择的界面偶联反应必须不仅使其能够获得目标共价 键，而且避免对要连接的呋喃酮化合物造成不良影响。具体而言，呋 喃酮环系统趋于对碱性条件不稳定。这些限制对本领域技术人员来说 是已知的。在本领域中已知的许多可能的界面偶联反应中，在适宜的 pH范围内并使用在不同位置被不同官能团取代的呋喃酮进行的反应 有充足的选择范围。
某些固体基材材料具有反应性表面化学基团，所述化学基团可以 与化合物上的配对基团发生化学反应，从而直接形成共价界面键。
或者，可以通过在适宜化合物存在下向活性表面添加双官能化连 接分子而直接形成原位共价键，或者通过连续添加双官能化连接分子 后加入适宜化合物而逐步形成原位共价键。并不总是能够直接将呋喃 酮化合物固定到固体基材材料上；在这些情况下，利用表面活化或者 一个或多个界面键合层来实现该化合物的共价固定。当将化合物固定 到诸如氟代聚合物和聚烯烃的聚合材料时，这种表面活化是必需的。
固体基材材料的表面活化可以通过多种方式实现。实例为聚合物 的电晕放电处理或低压等离子体处理。已知这些方法将不同的官能团 引至聚合物表面上。
一种备选方法是提供散置在固体基材材料或医疗器件和化合物 层之间的界面键合层。可以利用诸如浸渍涂布、旋涂或等离子体聚合 来完成薄界面键合层的施加。选择该键合层的化学以在此层的表面上 提供适宜的反应性化学基团，然后所述基团可用于与本发明的化合物 反应。
特别通用的是随后施加多个薄界面键合层；此方法可以在表面上 提供非常多种的目标化学基团以固定多种官能化呋喃酮，并能够使用 其生物功效得到最优化的化合物。
通过提供化合物的薄表面涂层，本发明的抗菌器件的光学品质没 有降低，这使本发明可应用于透明眼用器件，如接触镜和眼内透镜。
本发明提供薄表面涂层，其给施加该涂层的固体材料提供抗菌性 质和/或抗真菌性质。更具体而言，可以设计该涂层以减少或防止细 菌在生物医疗器件上建群，所述细菌在这种器件上建群时对生物医疗 器件的人使用者的健康造成不良影响。
该活性抗菌层包含一种或多种呋喃酮化合物，所述化合物的选择 是为了获得其抗菌活性，同时对该涂层器件接触的宿主环境无细胞毒 性和任何其它不良生物影响。
在第十一方面，本发明提供将由根据第一、第三、第五、第七、 第九或第十方面的方法制备的化合物通过分子的任何部分，例如烷基 链上新引入的官能团，或烷基链，或卤代亚甲基官能团本身，经直接 聚合或与适宜的单体共聚而掺入表面涂层或聚合物中。
在第十二方面，本发明提供由根据本发明的第一、第三、第五、 第七、第九或第十一方面的方法制备的化合物。
在第十三方面，本发明提供根据本发明制备的化合物的用途。本 发明人已发现，许多具有式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的1，5-二氢- 吡咯-2-酮衍生物和呋喃酮具有抗菌和/或防污性质。因此，该费诺莱 得衍生物适于用作抗菌和/或防污剂。
因此在第十四方面，本发明提供式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的 化合物在医学、科学和/或生物应用中的使用方法。
为这些和其它应用，可以将本发明的化合物配制成组合物。
在第十五方面，本发明提供包含至少一种式(II)、(III)、(IV)、(V) 或(VI)的化合物的组合物。
本发明的第三方面的组合物可以是任何适宜的形式。该组合物可 以包含载体或稀释剂。该载体可以是液体或固体。例如，该组合物可 以是至少一种该化合物在液体中的溶液剂或混悬剂的形式。该液体可 以是水溶剂或非水溶剂。该液体可以由一种或多种有机溶剂组成或者 包含一种或多种有机溶剂。该液体可以是离子性液体。载体或稀释剂 的具体实例包括但不限于水、聚乙二醇、丙二醇、环糊精及它们的衍 生物。
可以配制气雾剂或散剂形式的组合物以递送。
该组合物可以包含有机或无机聚合物质。例如，可以将本发明的 化合物与聚合物混合，或者将其结合或吸附到聚合物上。
当要将该组合物配制成消毒剂或清洁制剂时，该组合物可以包含 用于这种制剂的常规添加剂。该制剂的物理形式的非限制性实例包括 散剂、溶液剂、混悬剂、分散体、乳剂和凝胶剂。
药用制剂可以掺入本领域技术人员已知的药学可接受的载体、稀 释剂和赋形剂。可以将该组合物配制用于肠胃外或非肠胃外给药。可 以配制本发明的组合物用于包括但不限于局部、皮内、肌内、腹膜内、 静脉内、皮下、鼻内、硬膜上、眼和口服途径的引入方法。可以配制 其用于通过任何常规途径的给药，例如采用输注或推注，通过上皮或 粘膜与皮肤衬里(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并可以与其 它生物活性剂一起给药。给药可以是局部或全身的。可以配制该组合 物用于心室内和鞘内注射。还可以采用肺给药，例如使用吸入器或喷 雾器和含有雾化剂的制剂。
在某些优选的实施方案中，该组合物还包含其它活性剂，如抗生 素和清洁剂。
在第十六方面，本发明提供治疗人或动物受试者中的感染的方 法，该方法包括给予该受试者有效量的本发明的化合物。
该治疗可以是治疗性和/或预防性的。
本发明的化合物可以用作特选感觉(quorum sensing)抑制剂，因而 用于期望这种作用的任何应用。例如，本发明的化合物可以通过抑制 特选感觉系统和/或其它胞外系统来防止微生物导致的毒力的形成和 表达(例如参见国际专利申请PCT/AU01/01621，其全部内容引入本 文)。
本发明适用于源自单一类型微生物的生物膜和混合生物膜。“混 合生物膜”意指由多于一种类型的微生物产生的生物膜。更优选地， 设想该生物膜由至少两种来自细菌、藻类、真菌和原生动物的生物产 生。
已用铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)证明了用高丝氨酸 内酯处理生物膜的作用。一般从多种已知产生生物膜的细菌中分离 HSL。其中有肠细菌。多种细菌中HSL的存在表明本发明的化合物 可以用于有效地处理假单胞菌属生物膜和含有假单胞菌属的混合生 物膜以及包含非铜绿假单胞菌的细菌的生物膜。
以下是具有使用高丝氨酸内酯进行细胞-细胞通讯的成员的革兰 氏阴性菌组的清单：厌氧革兰氏阴性Straight、弯曲和螺旋杆菌；类 细菌科；立克次体和衣原体；异化硫酸盐-或硫还原细菌；支原体； 分枝杆菌属；芽殖和/或附器细菌；鞘细菌；诺卡菌形；和放线菌， 例如参见Berge′s Manual of Systematic Bacteriology，第一版，John G. Holt，Editor in Chief(1984)，其引入本文作为参考。
第十六方面的方法可以用于治疗受试者中的以生物膜形成为特 征的感染或病症。涉及生物膜的人感染的非限制性实例包括龋、牙周 炎、中耳炎、骨骼肌感染、坏死性筋膜炎、胆道感染、骨髓炎、细菌 性前列腺炎、自身瓣膜心内膜炎、囊性纤维化肺炎、类鼻疽和医院内 感染如ICU肺炎或缝合、出口部位、动静脉部位、巩膜扣带、接触 镜、导尿管膀胱炎、腹膜透析(CAPD)腹膜炎、IUD、气管导管、希克 曼(Hickman)导管、中央静脉导管、机械心瓣膜、人造血管(vascular graft)、胆支架阻塞(biliary stent blockage)和整形外科器件、阴茎假体。 其他应用在Costerton J等人，(1991)Vol.284，Science pp 1318-1322 和Costerton J和Steward，(2001)Battling Biofilms，Scientific American pp 75-81中有描述，其内容引入本文作为参考。
可以形成生物膜的其它部位包括可能导致侵蚀或疾病的饮用水 管、家用排水管、可能导致齿龈疾病和空腔的牙斑、可能导致眼感染 的接触镜、可能导致慢性感染的耳和可能导致肺炎的肺。
该病症可以是囊性纤维化病。该感染可以是由皮肤感染、烧伤和 /或创伤感染导致的感染。本发明的方法和组合物可能特别适于治疗 免疫损害个体中的感染。
在第十七方面，本发明提供用于通过使表面与根据本发明的化合 物接触来处理该表面上的生物膜形成的方法。
本文所用的术语“表面”涉及可以被生物膜层覆盖的任何表面。 该表面可以是生物的(例如组织、膜、皮肤等)或非生物的表面。
该表面可以是天然表面，例如植物种子、木材、纤维等。
该表面或基材可以是任何硬表面，如金属、有机和无机聚合物表 面、天然和合成弹性体、板、玻璃、木材、纸、混凝土、岩石、大理 石、石膏和任选涂有例如涂料、搪瓷等的陶瓷材料；或任何软表面， 如任何种类的纤维(纱、织物、植物纤维、矿棉、毛发等)；或多孔表 面；皮肤(人或动物)；角质材料(指甲等)。该硬表面可以存在于加工 装置或冷却装置组件中，例如冷却塔、水处理设备、乳品、食物加工 设备、化学或药物加工设备。该多孔表面可以存在于滤器，例如膜滤 器中。
可以根据本发明处理的表面的具体实例包括但不限于抽水马桶、 浴缸、排水管、高脚椅、柜台顶、蔬菜、肉加工室、肉店、食物准备 区域、风道、空调、地毯、纸或织物产品处理、尿布、个人卫生用品 (例如卫生巾)和洗衣机。该清洁组合物可以是用于防止和除去污物的 马桶滴入或喷洒装置和马桶用下部边缘清洁器。本发明的组合物和方 法还可用于清洁工业表面，如地板、长凳、墙等以及医疗机构如医院 (例如手术室中的表面)、兽医院以及停尸房和殡仪馆中的这些和其它 表面。
可以将本发明的化合物掺入表皮绷带和洗剂内。或者，可以将本 发明的化合物掺入化妆品配制品，例如须后水中。
本发明的组合物可以是含有清洁有效量的上述活性化合物的水 溶液或悬浮液的形式。该清洁组合物可以是喷雾剂、可分散液体或马 桶水箱滴入、下边缘产品，以防止、除去和清洁马桶和其它化妆或工 业环境中的潮湿或间断潮湿的表面。
本发明的组合物还可以包含选自阴离子、非离子、两性、生物表 面活性剂及它们的混合物的表面活性剂。最优选该表面活性剂为十二 烷基硫酸钠。
可以将一种或多种辅助化合物加入本发明的清洁溶液中。它们可 以选自一种或多种杀生物剂、杀真菌剂、抗生素及它们的混合物，以 影响浮游生物(planktonics)。还可以加入pH调节剂、香料、染料或着 色剂。
“清洁有效”量的活性化合物意指与不接触该活性化合物的生物 膜相比由生物膜内细菌数减少确定的从生物膜除去至少10％细菌所 需的化合物量。
本发明的清洁方法适用于清洁表面。它们可以用于处理硬、刚性 表面，如排水管、釉面陶瓷、瓷器、玻璃、金属、木材、铬、塑料、 乙烯树脂和贴面塑料，或者柔软柔韧表面，如淋浴帘、室内装璜、洗 衣房和地毯。还预期纺织和无纺以及多孔和无孔表面是合适的。
在本发明的其它实施方案中，本发明的组合物可以配制成用于治 疗龋的洁牙剂、漱口剂或组合物。该组合物可以配制用于痤疮治疗或 者清洁和消毒接触镜(例如作为盐水溶液)。
本发明的方法可以用于处理医疗器件。
在另一方面，本发明延伸至具有至少一个结合本发明的化合物的 表面的医疗器件。
本发明的方法可以用于处理永久性植入器件如人工心瓣膜或髋 关节，以及非永久性器件如留置导管、起搏器、手术钉等。该方法还 可以用于涉及宿主，人或动物的细菌感染的情形，例如用于烧伤患者 的局部包扎。这种情形的实例是表面创伤的铜绿假单胞菌导致的感 染，例如它见于烧伤患者或囊性纤维化患者的肺。
本发明可以以其它方式用于处理集成电路、电路板或者其它电子 或微电子器件。
在另一方面，本发明提供用于抑制细胞的生物途径的方法，该方 法包括给予该细胞根据本发明的化合物。
术语
术语“烷基”意指直链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选该烷基为1-6个碳原子的低级 烷基。该烷基可以任选被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、环 烷基、链烯基、链烯基、卤素、羧基、卤代烷基、卤代炔基、羟基、 取代或未取代的烷氧基、链烯氧基、卤代烷氧基、卤代链烯氧基、硝 基、氨基、硝基烷基、硝基链烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨 基、二烷基氨基、链烯基胺、炔基氨基、酰基、链烯酰基、炔酰基、 酰氨基、二酰氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂 环氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰基、烷基羰氧基、烷基硫代、酰基 硫代、含磷基团如膦酰基和氧膦基。
术语“烷氧基”指直链或支链烷氧基，优选C1-10烷氧基。实例 包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体。
术语“链烯基”包括由直链、支链或者单或多环烯和多烯形成的 基团。取代基包括如前面定义的单或多不饱和烷基或环烷基，优选 C2-10链烯基。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁 烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基- 环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、 1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、 3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二 烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二 烯基、1，3，5-环庚三烯基或1，3，5，7-环辛三烯基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选溴或氟。
术语“杂原子”意指O、N、S或Si。
单独使用或在化合物单词如“酰氧基”、“酰基硫代”、“酰氨 基”或“二酰氨基”中使用的术语“酰基”意指烷酰基、芳酰基、杂 酰基(heteroyl)、氨基甲酰基、烷氧羰基、烷磺酰基、芳磺酰基，并优 选C1-10烷酰基。酰基的实例包括氨基甲酰基；直链或支链烷酰基， 如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2- 二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基；烷氧羰 基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基或庚氧羰基； 环烷羰基，如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基或环己烷羰基； 烷磺酰基，如甲磺酰基或乙磺酰基；烷氧基磺酰基，如甲氧基磺酰基 或乙氧基磺酰基；杂环烷羰基；杂环烷酰基，如吡咯烷基乙酰基、吡 咯烷基丙酰基、吡咯啉基乙酰基、吡咯基乙酰基、吡咯烷基丁酰基、 吡咯烷基戊酰基、吡咯烷基己酰基或噻唑烷基乙酰基；杂环基链烯酰 基，如杂环基丙烯酰基、杂环基丁烯酰基、杂环基戊烯酰基或杂环基 己烯酰基；或者杂环基乙醛酰基，如噻唑烷基乙醛酰基或吡咯烷基乙 醛酰基。
术语“芳基”指具有6-10个碳原子的芳基，包括例如苯基、萘 基、茚基。通常该芳基为苯基或萘基，因为具有这种基团的化合物比 其它芳基化合物更容易商购得到。
术语“取代的芳基”指具有1-3个独立地选自以下的取代基的芳 基：低级烷基、低级取代或未取代的烷氧基、卤代硝基或具有1-3个 碳原子和1-3个卤原子的卤代烷基。典型的取代的芳基包括例如2- 氟苯基、2-氯苯基、2，6-二甲基苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、2-氯、 3-氯甲基苯基、2-硝基、5-甲基苯基、2，6-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、 2-甲氧基苯基、2-溴萘-1-基、3-甲氧基茚-1-基等。羧基芳基例如羧基 苯基、氨基芳基例如氨基苯基。
术语“亲氟的”用于指某些基团之间的高度吸引的相互作用，如 高度氟化的C4-C10链长的烷基对全氟烷烃和全氟烷烃聚合物。
本文所用的术语“氨基酸”包括任何具有至少一个氨基和至少一 个羧基的化合物。该氨基酸可以是天然存在的氨基酸，或者它可以是 非天然存在的氨基酸。
用于本发明的胺可以是在反应介质中可溶的或在反应介质中不 可溶的。可溶性胺的实例包括氨、烷基-、芳基-、芳基烷基-和杂环胺。
不可溶性胺的实例包括碱性胺树脂以及含胺生物和合成聚合物。
术语“任选取代的”包括但不限于基团如卤素；羟基；羟基取代 的烷基；取代或未取代的S(O)m烷基或S(O)m芳基，其中m为0、1 或2，如甲硫基、甲基亚硫酰基或甲基磺酰基；氨基、一和二取代的 氨基；烷基、环烷基或环烷基烷基；卤素取代的烷基，如CF3；任选 取代的芳基、任选取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基，其中这些芳基 基团还可以被卤素取代一次或两次；羟基；羟基取代的烷基；烷氧基； S(O)m烷基；氨基、一和二烷基取代的氨基、取代或未取代的烷基SiO-， 例如(CH3)3SiO-。
本文所用的术语“医疗器件”包括一次性或永久性导管，(例如 中央静脉导管、透析导管、长期隧道中央静脉导管、短期中央静脉导 管、外周插入中央导管、外周静脉导管、肺动脉Swan-Ganz导管、 导尿管和腹膜导管)、长期泌尿器件、组织结合泌尿器件、人造血管、 血管导管开口、伤口排泄管、心室导管、脑积水分路、心瓣膜、心辅 助器件(例如左心室辅助器件)、起搏器被膜、尿失禁器件、阴茎植入 物、小或临时关节替代物、泌尿扩张器、套管、弹性体、水凝胶、外 科器械、牙科器械、管如静脉内管、呼吸管、牙齿水管线、牙齿排出 管和进食管、织物、纸、指示条(例如纸指示条或塑料指示条)、粘合 剂(例如水凝胶粘合剂、热熔粘合剂或基于溶剂的粘合剂)、绷带、整 形外科植入物和任何其它用于医疗领域的器件。“医疗器件”还包括 任何可以插入或植入人或其它动物，或者放在插入或植入部位如接近 插入或植入部位的皮肤，并包括至少一个容易被生物膜包埋的微生物 建群的器件。医疗器件还包括防止生物膜包埋的微生物在医疗器件的 至少一个表面上生长或繁殖，或者从该医疗器件的至少一个表面，如 手术室、急救室、医院房间、门诊部和浴室内的装置的表面除去或清 除生物膜包埋的微生物所期望或需要的任何其它表面。在一个具体实 施方案中，将穿透生物膜的组合物整合到粘合剂如带中，从而提供可 以防止生物膜包埋的微生物在该粘合剂的至少一个表面生长或繁殖 的粘合剂。
可植入的医疗器件包括整形外科植入物。可嵌入的医疗器件包括 导管和分路。该医疗器件可以由本领域技术人员已知的任何适宜的金 属材料或非金属材料形成。金属材料的实例包括但不限于tivanium、 钛和不锈钢以及它们的衍生物或组合。非金属材料的实例包括但不限 于热塑性或聚合材料如橡胶、塑料、聚酯、聚乙烯、聚氨酯、硅酮、 GortexTM(聚四氟乙烯)、DacronTM(聚乙烯四邻苯二甲酸酯)、Teflon (聚四氟乙烯)、胶乳、弹性体和用明胶、胶原或白蛋白密封的DacronTM 以及它们的衍生物或组合。
本发明还扩展至调节以AHL介导的特选感觉或Al-2途径为特征 的细胞的方法，其包括使该细胞与根据本发明的化合物接触。
在整个说明书中，词语“包括”或其变体如“包含”应该理解为 包括所述的成员、整数或步骤，或一组成员、整数或步骤，但是不排 除任何其它成员、整数或步骤，或者一组成员、整数或步骤。
参考专利申请PCT/AU01/01621、PCT/AU02/00797、 PCT/AU99/00284、PCT/AU99/00285、PCT/AU00/01553、 PCT/AU01/00296、PCT/AU01/00295、PCT/AU01/00407、 PCT/AU89/00508和PCT/AU01/00781，它们涉及呋喃酮和类似物以 及这些化合物的用途，其全部内容引入本文作为参考。
具体实施方式
通过以下实施例进一步描述和例示本发明。不应将实施例看作以 任何方式限制本发明。
试验细节
一般来说熔点是未校正的。微量分析由新南威尔士大学微量分析 实验室的Dr H.P，Pham完成。用Bruker AC300F(300MHz)或Bruker DMX500(500MHz)光谱仪在CDCl3中获得1HNMR谱。用Bruker AC300F(75.5MHz)或Bruker DMX500(125.8MHz)光谱仪在同样的 溶剂中获得13C CNMR。化学位移以溶剂峰为内标以δ尺度测量： CDCl3(δ7.26，δ77.04)。用Hitachi U-3200分光光度计测量紫外光谱， 无水甲醇中的溶液为参比。用Perkin-Elmer 298或Perkin-Elmer 580B 分光光度计记录红外光谱，并且以石蜡糊(paraffin mulls)为参比。用 VG Quattro质谱仪记录电子轰击质谱，电离电压为70eV，离子源温 度为200℃。用AutoSpecQ质谱仪记录FAB谱。使用Merck硅胶60H (Art.7736)完成柱色谱，而使用Merck硅胶60GF254(Art.7730)，在2 mm板上进行制备薄层色谱。
3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将3-丁基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.20g；0.65mmol)在苯胺 (5ml)中的溶液于室温下静置24小时。用二氯甲烷(25ml)稀释混合 物，并用盐酸水溶液(2M，20ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸发， 得到黄色粘稠油状物(0.30g)。用二氯甲烷/乙酸乙酯(19∶1；v∶v)作为 洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理。收集主要产物，浅黄色谱带，并 用石油醚重结晶，得到3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡 咯-2-酮，为无色棱晶(0.24g，92％)，m.p.96-98℃νmax3211，2957，1679， 1597，1500，1417，1117，1058，760，698cm-1.λmax：263nm(εmax2955)， 202(2464).1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.54-7.37，m，Ph；6.82，1H，S，C4-H； 5.56，1H，s，-CHBr2；3.42，s，C5-OH；2.43-2.41，m，2H，CH2；1.64-0.97， m，C3-链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.7，14.0，22.3，46.6，92.2，126.7，127.4， 129.0，134.0，135.5，136.0，144.3，169.0。
5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将3-己基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.40g，1.18mmol)和苯胺 (1ml)在乙醇(6ml)中的混合物回流3小时。蒸发出溶剂，并用二氯甲 烷(25ml)萃取残余物。用盐酸水溶液(2M，2×20ml)洗涤有机相，用 硫酸钠干燥并蒸发，得到半固体(0.39g)。用二氯甲烷/乙酸乙酯(19∶1； v∶v)作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理。收集主要产物，浅黄色 谱带，并用石油醚重结晶，得到5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1-苯基-1，5- 二氢吡咯-2-酮，为半结晶固体(23％)，m.p.43-45°(实测值(HRESMS) 451.982217.C17H21Br2NO2Na+(79Br)要求451.983106).νmax：3186，2926， 1680，1659，1492，1372，1095，1059，897，850，766，747，699，671cm-1. λmax：261nm(εmax4051)，206(26550).1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.5-7.25，m， 5H，Ph；6.8，s，1H，C4-H；5.5，s，1H，-CHBr2；3.77，brs，1H，C5-OH； 2.44-2.34，m，2H，CH2；2.03-0.91，11H，C3-链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14.2， 25.3，29.0，31.0，46.6，92.0，104.8，126.7，127.0，136.0，144.0，169.0， 172.0。
1-苄基-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将3-丁基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(1.03g；3.32mmol)在苄胺 (2ml)中的溶液于室温下静置1小时，在此期间反应混合物固化。将 固体溶于二氯甲烷(25.ml)中，并用盐酸水溶液(2M，20ml)洗涤。用 硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到黄色粘稠油状物。用石油醚磨碎粗产 物，得到白色固体(1.0g；74％)，将其用石油醚重结晶，得到1-苄基 -3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为无色针状结晶，m.p. 92-93℃.(实测值(HRESMS)m/z479.974243.C18H21Br2NO3Na+(79Br)要求479.978123).νmax：2987，2953，2920，1677，1650，1449，1424，1069 cm-1.λmax：207(88250).1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.29，m，5H，Ph；6.72， s，1H，C4-H；5.56，s，1H，-CHBr2；4.54，bs，2H，CH2Ph；3.0，1H，C-5OH； 1.54-0.97，m，C-3链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.7，22.3，29.3，42.6，46.8， 91.5，127.6，128.3，128.7，136.9，137.0，160.8，170.6。
1-苄基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
方法A
将3-己基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(1.03g；3.32mmol)在苄胺 (2ml)中的溶液于室温下搅拌0.5小时。将二氯甲烷(15ml)加入反应 混合物中，并滤出沉淀的固体。用盐酸水溶液(2M，20ml)洗涤滤液， 用硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色粘稠油状物(0.36g)。用二氯甲烷/乙 酸乙酯(1∶19)作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理，并用石油醚重 结晶，得到1-苄基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.11 g)，为无色针状结晶。m.p.105-108℃.(实测值(HRESMS)m/z 465.994011.C18H23Br2NO2Na+(79Br)要求465.998758.νmax：3195，2987， 2924，2858，1676，1649，1425，1153，1068，968，845，730，599 cm-1.λmax： 205(εmax7740)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.39-7.26，m，5H，Ph；6.7，s，1H， C4-H；5.6，s，1H，-CHBr2；4.54，d，J 15Hz，2H，CH2Ph；2.89-2.35，m，2H， CH2；1.60-0.87，m，13H，C3-链.13C n.m.r，δ(CDCl3)：14，22.45，25，27， 28.8，31.4，42.5，46.7，91.5，127.6，128.5，128.6，136.6，136.7，144.0， 170.0。
方法B
将3-己基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(1.03g：3.32mmol)和苄胺 (2ml)在乙醇(5ml)中的混合物于室温下搅拌2.5小时。分离粗产物， 并如上述纯化，得到1-苄基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯 -2-酮，收率(72％)。
1-丁基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将正丁胺(0.272g；3.72mmol)滴加到5-二溴亚甲基-3-己基-2(5H) 呋喃酮(0.314g；0.93mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将混合物 于室温下搅拌5小时。用CH2Cl2，然后用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)进行硅 胶柱色谱处理，得到主要产物，为无色油状物(0.20g)，用汽油将其 重结晶，得到1-丁基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮 (52％)，为无色针状结晶，m.p.85-86°(实测值(HRESMS)m/z 432.013664.C15H25Br2NO2Na+(79Br)要求432.014407).νmax：3230，2957， 2859，1672，1650，1458，1422，1375，1270，1233，1139，1079，1023，728， 666，612cm-1.λmax 259(εmax 945)，206(9658)nm，1H n.m.r，δ(CDCl3)： 6.68，s，1H，C4-H；5.8，s，1H，CHBr2；3.45，m，1H，N-CH2；3.10，m，1H， N-CH2；3.15，bs，OH；3.20，m，2H，-CH2；2.33-2.31，m，-CH2-链； 1.65-0.88，m，14H，烷基链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.6，20，22，25，27，29， 30.75，31，39，46.6，91.4，136，144.5，170。
N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮
将乙醇胺(1.13g；18.5mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液滴加到3- 丁基-5-二溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(1.0g；9.25mmol)在二氯甲烷中的 冰冷溶液中。将混合物在此温度下搅拌1小时，然后于室温下再搅拌 1小时。用水(3×50ml)洗涤混合物，用硫酸钠干燥并蒸发，得到粘稠 油状物(0.63g)。用EtOAc作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理， 得到N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮，为油 状物，其在静置时固化。用(CH2Cl2/汽油)结晶，得到标题化合物，为 无色针状结晶，m.p.68-70°.νmax：3439，3105，3065，2957，2927，1701， 1593，1496，1465，1370，1189，1139，1095，1069，1037，945，835，763 cm-1.λmax：203nm 1H n.m.rδ(CDCl3)：0.93，t，3H，CH3；1.25-1.45，m， 4H，CH2；2.35，m，2H，CH2；3.10，m，1H，NCH2CH2OH；3.84，m，2H， NCH2CH2OH；4.10，m，1H，NCH2CH2OH；5.43，bs，1H，OH；5.84，s，1H， CHBr2；6.78，s，1H，H4.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.73，22.2，24.9，29.3， 41.3，46.7，61.3，90.3，137.5，142.8，171.1。
5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在保持于丙酮/液氮浴中的密封管内将液态氨(5ml)加入5-二溴 亚甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮(0.50g；1.48mmol)中。使反应混合物逐 渐升温，并于室温下保持过夜。在逐渐蒸发氨之后，用EtOAc(20ml) 萃取产物，用Na2SO4干燥并蒸发，得到固体(0.30g)。首先用CH2Cl2 作为洗脱剂对粗产物进行硅胶柱色谱纯化，然后用EtOAc/MeOH(4∶1) 进行纯化。除去溶剂并用汽油结晶时的黄色谱带提供黄色结晶固体 (0.07g)5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮，m.p.106-109 ℃。1H n.m.r.δ(CDCl3)：6.61；s，1H，C4-H；6.26，s，1H，-NH；5.68，s， 1H，CHBr2；3.2，s，C5-OH；2.28-2.23，m，-CH2，链；1.55-0.91，m，11H， 链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.9，22，25.5，27，29，31.4，129，140，142， 170.5。
4-溴-5-羟基-5-羟甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
室温下将4-溴-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(1.30g，5.16mmol)在氨 水溶液(20％w/w)中的悬浮液搅拌1/2小时。在此期间观察到呋喃酮 完全溶解。将此溶液在真空和约35-40℃下，并最后在高度真空和室 温下蒸发至干。用乙醇重结晶所得固体(1.70g)，得到4-溴-5-羟基-5- 羟甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为无色颗粒(1.0g)。m.p.140-142℃(分解)； νmax：3259，3100，2949，1667，1592，1419，1370，1152，1076，981，872， 563cm-1.λmax：220(εmax6077).1H n.m.r.δ(CDCl3)：8.09，s.-NH；6.22， d，2Hz，H3；4.97，t，2Hz，-CH2OH；3.37，q，J 2Hz，OH；2.48，d，2Hz， -CH2OH.13C n.m.r.δ(CDCl3)：69.6，84.3，132.8 152.3，174.1。
4-溴-3-己基-5-羟基-5-羟甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将4-溴-3-己基-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(0.50g；1.48mmol)在氨 水溶液(30ml；28％)中的悬浮液于室温下搅拌2小时，在此期间固体 完全溶解。将溶液蒸发至干，并用二氯甲烷(25ml)萃取残余物。用无 水硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到红色粘稠油状物。用乙酸乙酯，然 后用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)进行硅胶色谱处理，得到固体，其在用石油 醚重结晶时得到4-溴-3-己基-5-羟基-5-羟甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为 无色颗粒(0.16g；36％)。m.p.34-135°.νmax：3304，3256，3185，2961， 1670，1589，1441，1350，1136，1069，983cm-1；λmax：221(εmax 6678)，196 (3415)nm。
5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将5-亚乙基-4-甲基-2(5H)呋喃酮(0.02g；0.162mmol)在氨水溶液 (5ml；28％w/w)中的混合物于室温下搅拌1.5小时，在此期间所有呋 喃酮溶解。将溶液在真空下蒸发至干，留下5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5- 二氢吡咯-2-酮，为白色固体(0.015g；65％)。m.p.182-186℃.(实测值 (HRESMS)m/z 164.067448.C6H11NO2Na+要求160.06815).νmax：3204， 2980，1698，1664，1633.5，1445，1157，1080，1016，983，852，769，578. λmax：207(εmax 23180)nm.1H n.m.r.δ(DMSO)-d6)7.97，s，1H，-NH； 5.55，s，1H，C3-H；3.18，s，1H，C5-OH；1.79，s，3H，C4-Me；1.69-1.52， m，2H，C5-CH2Me；0.34，t，3H，Me.13C n.m.r.δ(DMSO-d6)：7.9，11.9， 29.2，90.2，121.7，162，171.6。
1-苄基-5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将5-亚乙基-4-甲基-2(5H)呋喃酮(0.124g；10mmol)在苄胺(0.128 g；12mmol)中的溶液于室温下放置72小时，在此期间固体从反应物 中沉淀。用CH2Cl2/汽油(1∶3)磨碎反应混合物，过滤沉淀的固体，并 用EtOAc/汽油重结晶，得到1-苄基-5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5-二氢吡 咯-2-酮，为无色结晶。m.p.129-132°(70％).νmax：3247，3082，2964， 1669，1638，1496，1353，1101，1053，902，708cm-1.λmax：276(εmax2101)， 237(16321)，243(39646)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.24，m，5H，Ph； 5.79，s，1H，C3-H；4.46，2 d，J 15Hz，-CH2Ph；3.81，bs，C5-OH；1.92，s， C4-Me；1.83-168，m，C5-CH2Me；0.34，t，J 7.51Hz，C5-CH2Me.13C n.m.r. δ(CDCl3)：6.8，11.85，26，41.9，94，122，127，128，128.5，138，159，170。
5-氨甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在密封管中将5-溴-5-溴甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮(0.50g；1.47 mmol)溶于液态氨中，并将其于室温下静置72小时。使氨逐渐蒸发， 留下黄色结晶固体。将该固体溶于热乙酸乙酯(约25ml)中以除去溴 化铵，并将澄清滤液浓缩至小体积(约7ml)，得到5-氨甲基-4-庚基-5- 羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为结晶固体，(0.1g；34％)。m.p.176°.νmax： 3370，3248，2956，2926，2855，1674，1627，1469，1350，1227，1095，1082， 954，855cm-1.λmax：208(εmax 6845)，291(2754)nm.1H n.m.r.δ (CDCl3)：7.53，s，-NH；5.49，d，C5-CH2NH2；3.35，3H，m，-C5-OH和 -CH2NH2；2.23-2.0，m，CH2；1.52-0.85，m，13H，烷基链.13Cδ(CDCl3)： 14，22.4，26，26.5，28.9，29，31.6，66，73，78，120.5，167.5，171.6。
5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将5-溴-5-溴甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮(0.51g；1.5mmol)溶于无水 苯胺(5ml)中。混合物快速固化；将其于室温下静置24小时。将二氯 甲烷(25ml)加入混合物中，并用盐酸水溶液(2M)和盐水洗涤有机相。 将干燥(Na2SO4)的有机相蒸发，得到黄色固体(0.50g；91％)。用石油 醚重结晶，得到5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮， 为无色针状结晶。m.p.152-154℃.νmax：3194，2956，1930，2854，1676， 1626，1589，1502，1494，1393，1246，1141，836，758，692cm-1.λmax：257 (εmax 3947)，202(27313)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.55-7.26，m，5H，Ph； 5.79，s，C3-H；4.52，1H，C5-OH；3.39，d，2H，C5-CH2Br，2.27-2.12，m， 2H，链；1.6-0.91，m，13H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14，22.5，25.6，25.8， 29，29.2，30.4，31.6，121.6，126，126.7，130，134.6，163，170.5。
1-苄基-5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将5-溴-5-溴甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮(0.51g，1.5mmol)在苄胺 (0.30g；2.82mmol)和乙醇(6ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。将 二氯甲烷(25ml)加入反应混合物中，用盐酸水溶液(2M)洗涤有机相， 然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥之后，真空蒸发溶剂，得到1-苄基-5- 溴甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为粘稠油状物(0.52g； 97％)，其在冰箱中静置时固化。来自石油醚的无色针状结晶。m.p. 94-96°.νmax：3270，3062，3033，2957，2854，1667，1637，1607，1496， 1416，1335，1297，1257，1190，1161，1140，1109，1030，950，884，865， 769cm-1.λmax：251(εmax 2391)，206(18974)nm.1H.n.m.r.δ(CDCl3)： 7.36-7.28，m，5H，Ph；5.85，s，C3-H；4.54和3.42，2d，各自2H， C5-CH2Br和CH2Ph；3.42，bs，1H，C5-OH，2.31-2.15，m，2H，CH2； 1.62-0.88，m，13H，烷基链，13C n.m.r.δ(CDCl3)：14，22.5，25.5，26，29， 29.2，30.87，41.9，122，127，128.3，137.5，163，171。
合成3-烷基-5-卤代亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
3-丁基-5-二溴亚甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将五氧化二磷加入3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡 咯-2-酮在氯仿中的溶液中。将所得混合物于室温下搅拌过夜，并使 其通过硅藻土(Celite)垫。对粗产物进行硅胶色谱处理，并用石油醚重 结晶，得到3-丁基-5-二溴亚甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为橙色 针状结晶(78％)，来自汽油的橙色结晶。(实测值(HRESMS)m/z 419.954622.C16H17Br2NONa+(79Br)要求419.955896).λmax：202(εmax 8137)，195(3850)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.22-7.17，m，5H，Ph；7.17，s， C4-H；2.38-2.36，m，2H，CH2；1.65-0.96，m，C3-链.13C n.m.r.δ(CDCl3)： 13.6，22.3，25.2，29.5，128.3，128.8，132.1，139，140，171.8。
3-己基-5-二溴亚甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
如上述由3-己基-5-二溴甲基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮制 备3-己基-5-二溴亚甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮。来自汽油的黄色 颗粒。νmax：3378，2957，2925，2854，1692，1598，1501，1492，1445，1122， 1081，743，677cm-1.λmax：309(εmax 19681)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)： 7.4-7.17，m，6H，Ph和H4；2.37-2.34，m，2H，CH2；1.57-0.89，m，11H， C3-链。
1-苄基-3-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在CHCl3中用P2O5于室温下将1-苄基-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基 -1，5-二氢吡咯-2-酮脱水72小时。将混合物过滤通过硅藻土，并真空 蒸发溶剂，得到粘稠油状物，其在冰箱中放置时固化。用甲醇/水将 固体重结晶，得到1-苄基-3-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮， 为无色板，m.p.56-58℃(91％).νmax：2954，1706，1626，1495，1453， 1494，1435，1386，1352，1269，1235，1095，765cm-1.λmax：324(εmax 5985)，283(16201)，206(10972)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.3-7.07，m， 6H，Ph和H4；5.26，s，CH2Ph，2.4-2.36，m，2H，CH2；1.6-0.95，m，C3- 链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.7，22，25，29.6，44.2，74.7，89.25，126，127， 128，132，137.8，138.8，140，172.1。
1-苄基-5-二溴亚甲基-3-己基-1，5-二氢吡咯-2-酮
根据关于1-苄基-3-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮所述的 方法制备此化合物。νmax：2960，2848，2923，2854，1696，1592，1496， 1453，1354，1316，977，830，738，630cm-1.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.3-7.08， m，5H，Ph；7.26，s，1H，H4；5.26，2H，-CH2Ph；2.4-2.36，m，2H，CH2； 1.56-1.32，m，C3-链。
1-丁基-5-二溴亚甲基-3-己基-1，5-二氢吡咯-2-酮
根据关于1-苄基-3-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮所述的 方法制备此化合物。收率(30％).νmax：2956，2928，2858，1705，1586， 1452，1360，1335，1194，1135，1058，846，829，741cm-1.λmax：290(εmax 18927)，203(9409)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.0，s，1H，C4-H；3.99-3.93， t，2H，-CH2N-；2.3，t，-CH2-链；1.56-0.88，m，16H，链.13C n.m.r.δ (CDCl3)：13.7，14，19.7，22.4，25，27，29，31.4，32.1，40.6，132，137，139， 140.6，172.0。
5-二溴亚甲基-3-己基-1，5-二氢吡咯-2-酮
通过如上述将5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮脱水 而制备此产物。m.p.103-105°。
5-亚乙基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在二氯甲烷中用P2O5将5-乙基-5-羟基-4-甲基-2(5H)吡咯啉酮脱 水成为5-亚乙基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮。νmax：3158，3093，3036， 1670，1495，1434，1397，1381，1356，1279，956，867，796，639.λmax：173 (εmax33010)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：8.94，s，1H，-NH；5.85，1H，s， C3-H；5.33，q，J 7.53Hz，＝CHCH3；2.1，s，3H，C4-Me；1.92，d，J 7.53， C5-Me-CH＝.13C n.m.r.δ(CDCl3)：11.7，12.9，107，120.5，140，148， 172.0。
1-苄基-5-亚乙基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
如前述通过将1-苄基-5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮脱 水来制备1-苄基-5-亚乙基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮。λmax：206(εmax 2132)nm。
5-溴亚甲基-4-庚基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将对甲苯磺酸(0.05g)加入5-溴甲基-5-羟基-4-庚基-1-苯基-1，5-二 氢吡咯-2-酮在甲苯中的溶液中。将混合物回流1/2小时，并在冷却后 用饱和NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机相并蒸发，得到5-溴亚甲 基-4-庚基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮的E，Z混合物，为无色油状物， 其在静置时固化。m.p.63-65°.νmax：3414，3080，2952，2853，1695，1627， 1597，1499，1446，1382，1269，1074，907，831cm-1.λmax：317(εmax 22834)，278(43910)，204(46925)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.24，m， 5H，Ph，6.04和5.94，2s，各自1H，＝CHBr和C3-H；2.45，m，2H，CH2； 1.65-0.9，m，13H，烷基链。
1-苄基-5-溴亚甲基-4-庚基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在加热1-苄基-5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮在甲苯 中的含对甲苯磺酸的溶液时将1-苄基-5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二 氢吡咯-2-酮平稳地脱水成为1-苄基-5-溴亚甲基-4-庚基-1，5-二氢吡咯 -2-酮的E和Z混合物。m.p.52-55°.νmax：3096，2927，2857，1704，1630， 1387，1357，954，855，843cm-1.λmax：319(εmax 10220)，276(19433)，206 (17040)nm；1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.29-7.15，m，5H，Ph；6.15和5.98，2s， 各自1H，＝CHBr和C3-H；2.39，m，2H，CH2；1.7-0.89，m，13H，烷基 链。
N-(2-羟基乙基)-3-丁基-2(5H)吡咯啉酮与乙酸酐和三乙胺的反应
N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基-5-(二溴亚甲基)-2(5H)吡咯啉酮
将N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮(0.2 g，0.54mmol)、乙酸酐(0.44g；4.4mmol)和三乙胺(0.44g；4.4mmol) 在无水二氯甲烷(10ml)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，用碳 酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机相并蒸发， 得到粘稠油状物。1H n.m.r.表明它是一乙酸酯(88％)和二乙酸酯(12％) 衍生物的混合物。用EtOAc/CH2Cl2(5∶1)作为洗脱剂进行硅胶色谱处 理，得到5-乙酰氧基-N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-2(5H) 吡咯啉酮(12％)，为油状物。νmax：2957，2931，2875，1766，1720，1433， 1369，1236，1044，1013，855，707cm-1.λmax：217(εmax 1692)，268(738) nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)0.91(t，3H，CH3)；1.38(m，2H，CH2)；1.55(m， 2H，CH2)；2.05和2.10(各自s，3H，CH3)；2.34(m，2H，CH2)；3.61(m， 1H，NCH2CH2)；3.64(m，1H，NCH2CH2)；4.27(m，2H，NCH2CH2)；6.26 (s，1H，CHBr2)；6.83(s，1H，H4).13C n.m.r.δ(CDCl3)13.7，20.8，21.2， 22.1，24.9，38.7，44.1，61.5，94.1，134.2，144.3，168.4，170.6，171.0。N-(2- 乙酰氧基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮(88％)。1H n.m.r.δ(CDCl3)0.93(t，3H，CH3)；1.38(m，2H，CH2)；1.55(m，2H， CH2)；2.21(s，3H，CH3)；2.34(m，2H，CH2)；3.27(m，1H，NCH2CH2)； 4.04(m，2H，NCH2CH2)；4.30(s，1H，OH)；4.62(m，1H，NCH2CH2)； 5.85(s，1H，CHBr2)；6.73(s，1H，H4).13C n.m.r.δ(CDCl3)13.7，20.9， 22.2，24.9，29.3，38.1，45.9，62.5，91.0，137.4，143.3，170.4，171.9。
在甲苯中用对甲苯磺酸将N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基-5-二溴甲 基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮脱水，定量得到N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基 -5-(二溴亚甲基)-2(5H)吡咯啉酮。νmax：2957，2929，2870，1744，1705， 1441，1368，1229，1177，1161，1130，1035，830，764cm-1.1H n.m.r.δ (CDCl3)0.93(t，3H，CH3)；1.36(m，2H，CH2)；1.55(m，2H，CH2)；2.02 (s，3H，CH3)；2.32(m，2H，CH2)；4.25-4.31(m，4H，NCH2CH2)；7.05(s， 1H，H4).13C n.m.r.δ(CDCl3)13.7，20.7，22.3，25.1，29.5，39.5，62.3， 73.8，132.4，138.6，140.3，170.6，172.0。
N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基-2(5H)吡咯啉酮的水解
N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-(二溴亚甲基)-2(5H)吡咯啉酮
将碳酸钾(1g)在水(3ml)中的溶液滴加到N-(2-乙酰氧基乙基-3- 丁基-5-(二溴亚甲基)-2(5H)吡咯啉酮(0.2g，0.51mmol)在甲醇(7ml) 中的溶液中。将混合物于室温下搅拌20分钟后，在真空下除去甲醇， 并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取产物。合并所得萃取液，用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)并蒸发，得到油状物(0.18g；94.5％)，其在冰箱中静置 时固化。用石油醚结晶，得到N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-二溴亚甲基- 2(5H)吡咯啉酮，为无色颗粒。m.p.48-50°.νmax：3404，2957，2930，2880， 1720，1651，1465，1348，1207，1081，1054，1018，936，850，716cm-1. λmax：206(εmax 25389)，239(6758)，288(2186)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3) 0.91(t，3H，CH3)；1.36(m，2H，CH2)；1.54(m，2H，CH2)；2.29(m，2H， CH2)；3.83(m，2H，NCH2CH2)；4.20(m，2H，NCH2CH2)；7.02(s，1H，H4). 13C n.m.rδ(CDCl3)13.7，22.3，24.9，29.5，43.3，46.8，61.9，74.5，132.3， 138.6，140.5，173.2。
合成5-苯氨基亚甲基-2(5H)呋喃酮
4-溴-5-苯氨基亚甲基-2(5H)呋喃酮
将4-溴-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(0.30g：0.79mmol)的溶液溶于 苯胺(5ml)中，并使其于室温下静置3小时，在此期间混合物固化。 用CH2Cl2/汽油(1∶1；v/v，20ml)磨碎固体，并过滤。干燥所得固体， 并用乙醇重结晶，得到4-溴-5-苯氨基亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.24g， 49％)，为黄色针状结晶，m.p.200-202℃(分解).(实测值(HRESMS)m/z 287.963053.C11H8BrNO2Na+(79Br)要求m/z 287.963840).νmax3233， 3127，1730，1697，1595，1498，1276，1195，932，798，756cm-1.λmax397 nm(εmax50686)，246(12769)，202(15961).1H n.m.r.δ(CDCl3)：9.99，d， J10.44Hz，1H，-NHPh；7.31-6.99，m，Ph；7.07，d，J 10.44Hz，1H， ＝CHNHPh；6.16，s，C3-H.13C n.m.r.δ(CDCl3)：109.0，116.2，117.9， 129.9，129.8，133.9，167.5。
5-苯氨基亚甲基-4-溴-3-丁基-2(5H)-呋喃酮
将4-溴-3-丁基-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(0.25g；0.81mmol)在苯 胺(0.082g；0.88mmol)中的溶液于室温下静置72小时。用CH2Cl2(50 ml)稀释混合物，用盐酸水溶液(2M)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在 真空下除去溶剂，留下褐色粘稠油状物(0.29g)。用二氯甲烷对粗产 物进行硅胶色谱处理，得到5-苯氨基亚甲基-4-溴-3-丁基-2(5H)-呋喃 酮，为黄色固体。1H n.m.rδ(CDCl3)：7.40-6.80，m，5H，Ph；6.70，dJ 12.5Hz，＝CH(NH)Ph；2.42-2.40，m，2H，CH2-链；1.7-1.2，m，4H，CH2- 链；0.95，t，J 7.3Hz，CH3.(实测值(HRESMS)m/z 344.021931. C15H16BrNO2Na+(79Br)要求m/z344.021891)。
4-溴-5-苯氨基亚甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮
将4-溴-3-己基-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(0.50g；1.48mmol)和苯 胺(ml)在乙醇(10ml)中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将 混合物蒸发至干，并用二氯甲烷(20ml)萃取残余物。用盐酸水溶液(2 M)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，并用石油醚将固 体重结晶，得到3-溴-5-苯氨基亚甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮(0.50g； 100％)，为黄色针状结晶。m.p.147-148℃.νmax：3242，3161，3109，29212， 2842，1728，1683，1600，1581，1500，1350，1236，1055，960，750，673 cm-1.λmax：394(εmax26287)，247(8002)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)： 7.32-6.97，m，5H，Ph；6.98，s，-NHPh；6.73，s，C5＝CH-NHPh；2.4，t， -CH2-链；1.61-0.88，m，11H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14.0，22.0，24.8， 27.6，29，31.0，103.0，113.0，115.0，122.5，124.0，129.5，129.5，131.0， 139.9，167.0。
5-苯氨基亚甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮
5-苯氨基甲基-4-庚基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮
将5-溴亚甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮(0.44g；1.61mmol)溶于无水 苯胺(2ml)中，并使其于室温下静置24小时。将二氯甲烷(10ml)加入 反应混合物中，并用盐酸水溶液(2M)洗涤有机相，然后用水洗涤。 用硫酸钠干燥后，蒸发出溶剂，得到浅黄色固体。用二氯甲烷，然后 用CH2Cl2/EtOAc(2∶1；v∶v)作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱柱处理， 得到5-苯氨基甲基-4-庚基-5-羟基-2(5H)呋喃酮(0.43g；88％)，为浅黄 色固体。m.p，172-174℃.νmax：3192，3037，2957，2931，2953，1676，1643， 1598，1502，1493，1336，1250，1160，923，757cm-1.λmax：278(εmax7188)， 203(8609)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.53-7.25，6H，Ph和-NHPh；5.73，s， 1H，C3-H；5.11，s，1H，C5-OH；3.37，d，2H，-CH2NHPh；2.2-2.0，m，2H， -CH2-链；1.25-0.91，m，13H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14.0，22.6，25.5， 25.3，25.8，29.0，29.2，30.4，31.6，93.4，121.8，126.0，126.7，129.0，134.6， 163.0，170.4。
5-苯氨基亚甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮
在甲苯中用对甲苯磺酸将5-苯氨基甲基-4-庚基-5-羟基-2(5H)呋 喃酮样品脱水，得到5-苯氨基亚甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮的E和Z 混合物，为无色油状物，其在冰箱中静置时固化。νmax：3088(-NH)， 3052，2972，2856，1712，1626，1598，1499，1454，1264，1195，759，699 cm-1.λmax：292(εmax7623)，204(4728)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.25， 6H，Ph和-NHPh；6.19-6.1，d，1H，C3-H；5.93-6.0，1H，d， C5-＝CHNHPh；1.68-0.90，15H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14，22.5，26.4， 28.1，28.9，29.0，29.2，30.0，31.6，31.7，88.7，93.0，118.5，122.6，127.8， 128.2，128.4，128.6，128.7，129.3，129.5，134.0，135.0，142.0，143.0， 152.0，153.2，168.0。
4-甲基-5-(1-苯氨基-亚乙基)-5H-呋喃-2-酮
将5-亚乙基-4-甲基-2(5H)呋喃酮(0.31g；2.5mmol)在苯胺(0.26 g；2.75mmol)中的溶液于室温下静置3小时，在此期间固体从反应 物中沉淀出。用CH2Cl2/汽油(1∶1)磨碎反应混合物，过滤固体，并用 EtOAc/汽油重结晶，得到5-乙基-5-羟基-4-甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯 -2-酮，为无色结晶(70％)。m.p.97-100°.νmax：3287，1884，1704，1530， 1496，1353，1101，1053，971，897，790，756，688，638cm-1.λmax：273 (εmax15256)，226(16382)，243(39646)nm.1H n.m.r.δ(DMSO-D6) 10.11，s，1H，-NH；7.57，d，2H，ArH；7.30，t，3H，ArH；6.08，s，1H，C3-H； 3.27，s，3H，CH3；1.96，s，3H，CH3.13C n.m.r.δ(CDCl3)：20.9，119.6， 123.7，123.8，129.1，139.3，142.9，163.1，170.4。
合成5-芳氨基和芳基烷氨基-2(5H)呋喃酮
4-溴-5-苄氨基-5-溴甲基-2(5H)呋喃酮
搅拌下将苄胺(0.10g；0.95mmol)加入4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H) 呋喃酮(0.16g；0.64mmol)在二氯甲烷(10ml)中的冰冷的溶液中。将 混合物于室温下搅拌2.5小时，用盐酸水溶液(1M，10ml)洗涤，干 燥(Na2SO4)并蒸发，得到褐色油状物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶4；v/v) 作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理，并用二氯甲烷/石油醚重结 晶，得到4-溴-5-苄氨基-5-溴甲基-2(5H)呋喃酮，为橙色薄片。m.p. 137-139°(实测值(HRESMS)m/z 381.901032.C12H11Br2NO2Na+(79Br)要求381.904812).νmax3256，1674，1655，1431，1413，1352，1072，1054， 699cm-1.λmax：257(εmax 2879)nm.1H n.m.r.δ.(CDCl3)：7.38，d，J 11Hz， 1H，-NHCH2-；7.37-7.29，m，Ph；6.38，s，C3-H，4.65，d，J 15Hz，1H， -CH2Br；4.44，d，J 15Hz，1H，-CH2Br和3.58-3.44，dd，J 15Hz，CH2Ph. 13C n.m.r.δ(CDCl3)：30.6，42.8，53.0，92.2，128.0，128.2，128.9，137.0， 142.0，168.0。
4-溴-5-苄氨基-5-溴甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮
搅拌下将苄胺(0.32g；2.96mmol)加入4-溴-3-己基-5-溴亚甲基 -2(5H)-呋喃酮(0.50g；1.48mmol)在乙醇(6ml)中的溶液中。将混合物 于室温下搅拌1小时，并蒸发至干。用二氯甲烷(20ml)萃取残余物， 并用盐酸水溶液(2M)洗涤二氯甲烷萃取液。在用无水硫酸钠干燥后， 除去溶剂，得到粘稠油状物。使用二氯甲烷，然后使用二氯甲烷/乙 酸乙酯(19∶1)作为洗脱剂进行硅胶柱色谱处理，得到4-溴-5-苄氨基-5- 溴甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮(0.36g；56％)，为粘稠油状物；m.p.72-75°. νmax：3277，3065，3032，2954，2928，2857，1681，1496，1411，1355，1151， 1064，1104，1030，988，907，726，698.λmax：277(εmax：39.542)，205 (38.034)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.26，m，Ph；4.8-4.74，d，和4.4，d， C5-CH2Br；3.6和3.53，d，C5-NHCH2Ph；2.42-2.33，m，-CH2，链； 1.56-0.85，m，11H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：22.0，25.0，27.0，28.8，31.4， 42.9，46.7，49.5，90.6，91.6，127.0，128.0，129.0，136.0，136.7，136.9， 138.0，140.0，144.0，168.0，170.6。
5-苯氨基-3，5-二甲基-2(5H)-呋喃酮
方法A
将3，5-二甲基-5-羟基-2(5H)-呋喃酮(0.13g；1.02mmol)在无水苯 胺(2ml)中的溶液于室温下搅拌1小时。混合物的薄层色谱分析(显色 溶剂：CH2Cl2)表明原料消失时说明反应完全。将二氯甲烷(25ml)加 入混合物中，并用盐酸水溶液(1M；3×20ml)洗涤溶液。用无水硫酸 钠干燥有机层并蒸发，得到5-苯氨基-3，5-二甲基-2(5H)-呋喃酮，为粘 稠油状物，其在静置时固化(0.013g)。用二氯甲烷/石油醚将样品重结 晶，得到呋喃酮，为无色针状结晶。νmax 3360，3088，2965，1770，1601， 1570，1536，1294，1246，1132，1040，999，867，756，697cm-1.λmax：236 nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.18，t，2H Ph；6.90，t，1H，ArH，6.89，s，1H，H4， 6.83，d，2H，ArH；4.24，bs，1h，OH；1.91，s，3H，C3-Me；1.75，s，3H，-Me. 13C n.m.r.δ(CDCl3)：10.4，26.2，95.5，121.3，122.7，128.9，132.4，133.5， 141.9，148.8，156.5，171.9。
方法B
将3，5-二甲基-5-羟基-2(5H)-呋喃酮(0.13g；1.02mmol)和苯胺(2 ml)在无水甲苯(10ml)中的混合物回流5小时。将混合物冷却并蒸发。 将残余物溶于二氯甲烷(25ml)中，并用盐酸水溶液(1M；3×20ml)洗 涤溶液。用无水硫酸钠干燥有机层并蒸发，得到5-苯氨基-3，5-二甲基 -2(5H)-呋喃酮，为粘稠油状物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱 剂对粗产物进行硅胶色谱处理(收率58.0％)。
5-苯氨基-5-甲基-4-苯基-2(5H)-呋喃酮
将5-羟基-5-甲基-4-苯基-2(5H)-呋喃酮(0.13g；102mmol)和苯胺 (2ml)在无水甲苯(10ml)中的混合物回流5小时。冷却混合物，并用 盐酸水溶液(2M；3×27ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并蒸发， 得到粘稠油状物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱剂对粗产物进 行硅胶色谱处理，并用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到5-苯氨基-5-甲 基-4-苯基-2(5H)-呋喃酮(0.10g；72％)，为无色薄片。m.p.158-160℃. νmax：3355，1724，1608，1534，1501，1320，1291，1376，1030，943，846， 770，756，691，639.λmax：276(εmax 7056)，238(5615)nm.1H n.m.r.δ (CDCl3)：7.94-7.44，m，5H，-Ph；7.14-6.82，m，5H，Ph；6.4，s，1H，C3-H； 4.53，bs，1H，-NHPh；1.9，s，C5-Me.13C n.m.r.δ(CDCl3)：117.3，120， 122.5，128，129.5，131，142，159，166，170。
5-苄氨基甲基-3-甲基-2(5H)呋喃酮
将五氧化二磷(2g)加入3，5-二甲基-5-羟基-2(5H)-呋喃酮(0.50g； 2.15mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。将混合物回流2小时，将 冷却的溶液过滤通过硅藻土，并在真空下蒸发，得到3-甲基-5-亚甲 基-2(5H)-呋喃酮，为无色油状物(0.37g；82％)。将亚甲基产物溶于二 氯甲烷(5ml)中，并于室温下加入苄胺(1.15g；10.8mmol)。将混合物 于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，用二氯甲烷/石油醚作为洗脱剂 对粗产物进行硅胶色谱处理，得到5-苄氨基甲基-3-甲基-2(5H)呋喃 酮，为无色油状物(0.12g；26％).νmax：2929，2854，1788，1747，1715， 1618，1456，1388，1373，845，712cm-1.λmax：308nm(εmax1462)，260 (5243).1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.29-7.21，m，6H，Ph和-NHCH2Ph；6.65，s， 1H，C4-H；4.82，s，2H，-CH2Ph；4.70，d，-CH2NHPh；2.02，s，C3-Me.13C n.m.r.δ(CDCl3)：10.8，25.9，42.9，95.0，105.3，126.9，127.1，128.5，131.2， 134.2，137.2，148.4。
侧链官能化
3-(1′-溴己基)-1-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将N-溴琥珀酰亚胺(0.32g；1.79mmol)加入1-丁基-5-二溴甲基-3- 己基-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.64g；1.63mmol)在CCl4(25ml)中的含有少 数过氧化苯甲酰结晶的溶液中。将混合物于100瓦荧光灯下加热回流 24小时。冷却反应混合物，并使其通过硅藻土垫。将滤液蒸发至干， 得到褐色油状物，用CH2Cl2/汽油(1∶1)作为洗脱剂对其进行硅胶柱色 谱处理，得到3-(1′-溴己基)-1-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮 (0.46g；59.8％)，为浅黄色油状物。(实测值(HRESMS)：m/z483.849575. C15H14NB4O3)要求483.851758.νmax：3017，2950，1709，1598，1593， 1480，1215，1194，845，695，668cm-1.λmax：326(εmax4070)nm.1H n.m.r. δ(CDCl3)：7.28，s，1H，H4，4.78，t，-C HBr-链；2.19-2.11，m，-CH2-链； 1.53-0.98，m，烷基链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.12，20.95，26.8，39，43.9， 79.5，9.5，128.6，128.9，129.4，133.8，134.5，138.2，139.6，168.7。
3-(1′-溴丁基)-1-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将N-溴琥珀酰亚胺(0.32g；1.79mmol)加入N-丁基-5-二溴甲基 -3-己基-2(5H)吡咯啉酮(0.64g；1.63mmol)在CCl4(25ml)中的含有几 个过氧化苯甲酰(0.01g)的结晶的溶液中。将混合物在100瓦荧光灯 下加热回流24小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫。将滤液蒸 发至干，得到半固体(0.69g)，用CH2CH2/汽油(1∶1)作为洗脱剂对其进 行硅胶柱色谱处理，得到3-(1′-溴丁基)-1-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢 吡咯-2-酮(0.46g；60％)，为浅黄色油状物。νmax：2930，2957，2871，1705， 1584，1357，1192，1055，902，769，651cm-1；λmax：325(εmax11669)，202 (9897)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.29，d，1H，C4-H；4.78，t，1H， C3-C HBr-链；3.98，t，2H，＞NCH2-；2.10，m，-CH2-链；1.58-0.93，m，12H， 链；13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.78，13.96，19.8，22.4，27.4，31，32.2，37，41， 43.9，98.7，132.5，138.2，40，169.0。
3-(1′-溴丁基)-5-二溴亚甲基-N-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将N-溴琥珀酰亚胺(0.056g；0.316mmol)加入5-二溴甲基-3-丁基 -1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.64g；1.63mmol)在CCl4(10ml)中的含有 几个过氧化苯甲酰(0.01g)的结晶的溶液中。将混合物在100瓦荧光 灯下加热回流24小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫。将滤液 蒸发至干，得到褐色油状物(0.17g)，用CH2Cl2/汽油(1∶1)作为洗脱剂 对其进行硅胶柱色谱处理，得到3-(1′-溴丁基)-5-二溴亚甲基-1-苯基 -1，5-二氢吡咯-2-酮，为灰白色粘稠油状物(0.10g).(实测值：HRESMS) m/z：483.849575.C15H14Br3NONa+(Br79)要求483.851758.νmax：3017， 2950，1709，1598，1593，1480，1215，1194，1122，845，756，695，668cm-1. λmax：326(εmax3896)，202(5566)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.45，m，6H， Ph和C3-H；4.86，t，1H，C3-C HBr-链；2.16，m，-CH2链；1.53-0.98，m， 5H，烷基链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13，21，26.8，39，43，79.5，95，107， 128.6，129.4，134，134.5，138，139.6，169。
N-苯基-3-(1′-羟基丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮
将N-苯基-3-(1-溴丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮(0.0194mol) 在DMSO(60ml)中的含有几滴水的溶液于室温下静置6天。用二氯 甲烷(100ml)稀释混合物，并用盐水(3×120ml)洗涤所得溶液。用无水 硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到浅黄色油状物(9.08g)。先用二氯甲 烷，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯对粗产物进行硅胶柱纯化，得到N-苯 基-5-二溴亚甲基-3-(1′-羟基丁基)-2(5H)吡咯啉酮(6.83g；88％)，为浅 黄色针状结晶(二氯甲烷/石油醚)，m.p.93-95°.νmax 3439，3065，2957， 2927，2871，1701，1496，1455，1370，1189，1139，1095，1069，1038，945， 835，763，697cm-1.λmax203(εmax11968)，313(10707)nm.1H n.m.r.δ (CDCl3)0.97(t，3H，CH3)；1.39(m，2H，CH2)；1.79(m，2H，CH2)；4.61， m，1H，H1’；2.71，bs，1H，OH；7.23(s，1H，H4)；7.21-7.44(m，5H，ArH). 13C n.m.r.δ(CDCl3)13.7，14，18.5，37.8，67.4，128.6，128.9，128.3，129.5， 131.5，134.5，139.8，170.8。
N-苯基-3-(1′-乙酰氧基丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮
将乙酰氯(0.25ml，3.2mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液滴加到 N-苯基-3-(1-羟基丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮(0.1g，0.25 mmol)在二氯甲烷(10ml)中的含有三乙胺(0.25ml，2.47mmol)的冰冷 溶液中。将混合物在冰中搅拌1小时，然后于室温下搅拌过夜。将混 合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。 用水(3×20ml)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到浅黄色油 状物(0.11g)。用二氯甲烷/乙酸乙酯(15∶1)对粗产物进行硅胶柱纯化， 得到N-苯基-5-二溴亚甲基-3-(1′-乙酰氧基丁基)-2(5H)吡咯啉酮(0.1 g)，为粘稠油状物。νmax 2960，2931，2873，1753，1712，1592，1494，1454， 1362，1262，1232，1193，1148，1096，1060，836，753，698cm-1.λmax：281， 321nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)0.96(t，3H，CH3)；1.38(m，2H，CH2)；1.91 (m，2H，CH2)；5.72，m，1H，H1′；7.21(s，1H，H4)；7.21-7.40(m，5H， ArH)。
丙二酸一-[1-(5-二溴亚甲基-2-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)- 丁基]酯
9小时内将N-苯基-3-(1-羟基丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮 (0.5g，1.25mmol)在二氯甲烷(15ml)中的含有三乙胺(0.25ml，2.47 mmol)的溶液滴加到丙二酰二氯(0.36g，25mmol)在二氯甲烷(10ml) 中的冰冷却的溶液中。将混合物于室温下静置过夜，用盐水(3×20ml) 洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到褐色粘稠油状物。用乙酸乙酯 /甲醇(1∶4)对粗产物进行硅胶柱纯化，得到丙二酸一-[1-(5-二溴亚甲基 -2-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-丁基]酯(0.48g)，为粘稠油状 物。νmax3470，2959，2873，1709，1594，1494，1454，1362，1245，1194， 1148，1096，1060，835，753，698cm-1.λmax 271，303nm.1H n.m.r.δ (CDCl3)0.96(t，3H，CH3)；1.46(m，2H，CH2)；1.88(m，2H，CH2)；3.01， m，2H，COCH2CO；5.67，m，1H，H1′；7.23，m，2H，ArH；7.43(m，3H， ArH)；7.59，s，1H，H4。
制备2(5H)吡咯啉酮-聚苯乙烯共聚物
通过用氩气清洗而将苯乙烯(7.13g)、3-(1′-溴丁基)-5-二溴亚甲基 -N-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.37g)和AIBN(0.026g)的混合物脱气1/2 小时，然后在65℃下加热3小时。在聚合完成后，将混合物倾入甲 醇中，并过滤沉淀的聚合物，用甲醇充分洗涤并干燥，得到共聚物(2.38 g，32％)。
表面连接2(5H)吡咯啉酮
通过将表面浸泡在2(5H)吡咯啉酮(2mg/ml)在乙腈/水中的含有 NHS、N-羟基琥珀酰亚胺的溶液中而将丙二酸一-[1-(5-二溴亚甲基-2- 氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-丁基]酯共价连接到含有氨基的 表面上。将混合物振荡10分钟，并将EDC、N-(3-二甲氨基丙基)-N’- 乙基碳二亚胺盐酸盐加入溶液中，得到(2mg/ml)的最终浓度。在将溶 液振荡24小时后，从溶液中取出表面，用水充分清洗并干燥。用XPS 进行表面分析，并将％溴用作测定共价连接程度的标记。
呋喃酮的生物活性
呋喃酮作为AHL介导的特选感觉、Al-2途径和金黄色葡萄球菌
生长的抑制剂的作用
方法
Gfp测定法
简言之，Gfp测定法测定化合物作为AHL介导的特选感觉的抑 制剂的效力。该测定法依赖于携带报道质粒的菌株。这种质粒在 AHL(2)存在下表达绿色荧光蛋白(Gfp)。竞争剂的存在阻止AHL介导 的报道基团的Gfp表达。可以将该测定法用于产生各化合物的抑制指 数。这里提供的良好、中等或不良的结果的基础是每一种化合物在此 生物测定法中作为AHL介导的特选感觉的抑制剂的指数。
连接/生物膜形成
用Christensen等人((1))所述的改良96孔微滴方法来测定呋喃酮 抑制生物膜形成或连接的能力。将呋喃酮加入微量培养板的孔中，并 使溶剂蒸发，留下吸附在板上的呋喃酮。然后将监测细菌，铜绿假单 胞菌的悬浮液加入每孔，并培养24小时。在培养后，冲洗孔以除去 未连接或松散吸附的细胞。用甲醛固定连接的细胞，然后用结晶紫染 色。在充分洗涤以除去结晶紫后，在600nm下对孔进行读数。将在 呋喃酮存在下的连接/生物膜形成计算为不与呋喃酮接触的对照的百 分数。
双组分信号转导测定法
Taz-1测定法
根据Jin和Inouye(1993)的方法，并进以如下改动来完成Taz-测 定法。使大肠杆菌RU1012(pYT0301)在37℃下在补充100μg/ml氨 苄青霉素和50μg/ml卡那霉素的M9培养基中生长过夜。然后将此过 夜培养物用于接种50ml在侧臂烧瓶中的M9培养基，然后将其在37 ℃下培养，并在180rpm下振荡。有规则地监测生长培养物的OD610， 并在OD610＝0.2时将培养物放置在冰上。将天冬氨酸加入侧臂烧瓶 中，得到3mM的最终浓度(M9盐中制备的天冬氨酸储备液)。
将一种测试化合物或几种测试化合物的混合物溶于乙醇中，并将 其加入培养物中，得到所需的最终浓度。用等体积的乙醇制备阴性对 照。然后将培养物放置在37℃培养箱中，并振荡4小时(OD610约为 0.7)，随后移出并置于冰上。然后移出样品，根据Miller(1972)的方 法完成β-半乳糖苷酶测定。
用于检测Al-2活性的哈氏弧菌(V.harveyi)生物测定法
如以前所述(Surette和Bassler，1998)进行哈氏弧菌生物测定。使 哈氏弧菌报道菌株BB170在30℃下生长16小时，并在AB培养基中 振荡。将细胞1∶5000稀释至30℃预加热的AB培养基中，并将90μl 稀悬浮液加入含有上清液的孔中。将呋喃酮加入孔中，获得目标最终 浓度，并用无菌培养基将每孔的最终体积调节至100μl。将10μl哈 氏弧菌BB152(Al-1-、Al-2+)上清液用作阳性对照，并将10μl大肠 杆菌DH5α上清液或无菌培养基用作阴性对照。先前已表明此大肠杆 菌菌株包藏Al-2合酶基因，ygaG的突变，从而形成不具有Al-2活性 的截短的蛋白(Surette等人，1998)。将微量滴定板在30℃下培养，同 时在175rpm下振荡。每小时用在Wallac(Gaithersburg，MD)Model 1450 Microbeta Plus液体闪烁计数器上的化学发光装置测定总发光。 使用微量培养板读数器(Bio-Rad，Hercules，CA)监测哈氏弧菌细胞密 度。活性报道为从不含哈氏弧菌BB152细胞的上清液中获得的活性 的百分数。虽然发光的绝对值在实验间有明显变化，但所得结果的模 式是可重复的。
金黄色葡萄球菌的生长
材料和方法
在侧壁烧瓶中测试金黄色葡萄球菌抗呋喃酮的生长。将1％的过 夜培养物加入培养基，含有浓度为1-50μg/ml的呋喃酮的营养肉汤 中。在37℃下培养细菌并在610nm下测定生长。这些实验的结果如 表1所总结。
表1.内酰胺和其它含氮类似物作为AHL诱导的特选感觉、Al-2途径 和金黄色葡萄球菌生长的抑制剂的活性的总结
其它信号调节的表型
Christensen，G.D.，W.A.Simpson，J.J.Younger，L.M.Baddour，F.F. Barrett，D.M.Melton和E.H.Beachey.1985.Adherence of coagulase-negative staphylococci to plastic tissue culture plates：a quantitative model for the adherence of staphylococci to medical devices. J.Clin.Microbiol.22(6):996-1006.
Anderen，J.B.，C.Sternberg，L.K.Poulsen，S.P.Bjom，M.Givskov和S. Molin.1998.New unstable variants of green fluorescent protein for studies of transient gene expression in bacteria.Appl.Environ.Microbiol. 64(6)：2240-2246.
Jin，T.和M.Inouye.1993.Ligand binding to the receptor domain regulates the ratio of kinase to phosphatase activities of the signaling domain of the hybrid Escherichia Coli Transmembrane receptor，Tazl.J. Mol.Biol.232：484-49.
Miller，J.H.1972.Experiments in molecular genetics.Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，.N.Y.
Surette，M.G.和B.L.Bassler.1998.Quorum sensing in Escherichia coli and Salmonella typhimurium.Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 95：7046-7050.
Surette，M.G.，M.B.Miller和B.L. Bassier.1999.Quorum sensing in Escherichia Coli，Salmonella typhimurium and Vibrio harveyi：a new family of genes responsible for autoinducer production.Proc.Natl.Acad. Sci.，USA 96：1639-1644。
本文的任何现有技术文献的描述不应被理解为这些文献形成相 关技术的公知常识的一部分。
本领域技术人员将会理解，在不背离广泛描述的本发明的精神和 范围的情况下，对于如具体实施方案所示的本发明可以作出许多变化 和/或改进。因此本发明的实施方案在各方面应被认为仅是说明性的， 而非限制性的。
本文的任何现有技术文献的描述不应被理解为这些文献形成相 关技术的公知常识的一部分。
试验细节
一般来说熔点是未校正的。微量分析由新南威尔士大学微量分析 实验室的Dr H.P，Pham完成。用Bruker AC300F(300MHz)或Bruker DMX500(500MHz)光谱仪在CDCl3中获得1HNMR谱。用Bruker AC300F(75.5MHz)或Bruker DMX500(125.8MHz)光谱仪在同样的 溶剂中获得13C CNMR。化学位移以溶剂峰为内标以δ尺度测量： CDCl3(δ7.26，δ77.04)。用Hitachi U-3200分光光度计测量紫外光谱， 无水甲醇中的溶液为参比。用Perkin-Elmer 298或Perkin-Elmer 580B 分光光度计记录红外光谱，并且以石蜡糊(paraffin mulls)为参比。用 VG Quattro质谱仪记录电子轰击质谱，电离电压为70eV，离子源温 度为200℃。用AutoSpecQ质谱仪记录FAB谱。使用Merck硅胶60H (Art.7736)完成柱色谱，而使用Merck硅胶60GF254(Art.7730)，在2 mm板上进行制备薄层色谱。
3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将3-丁基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.20g；0.65mmol)在苯胺 (5ml)中的溶液于室温下静置24小时。用二氯甲烷(25ml)稀释混合 物，并用盐酸水溶液(2M，20ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机相并蒸发， 得到黄色粘稠油状物(0.30g)。用二氯甲烷/乙酸乙酯(19∶1；v∶v)作为 洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理。收集主要产物，浅黄色谱带，并 用石油醚重结晶，得到3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡 咯-2-酮，为无色棱晶(0.24g，92％)，m.p.96-98℃νmax3211，2957，1679， 1597，1500，1417，1117，1058，760，698cm-1.λmax：263nm(εmax2955)， 202(2464).1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.54-7.37，m，Ph；6.82，1H，S，C4-H； 5.56，1H，s，-CHBr2；3.42，s，C5-OH；2.43-2.41，m，2H，CH2；1.64-0.97， m，C3-链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.7，14.0，22.3，46.6，92.2，126.7，127.4， 129.0，134.0，135.5，136.0，144.3，169.0。
5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将3-己基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.40g，1.18mmol)和苯胺 (1ml)在乙醇(6ml)中的混合物回流3小时。蒸发出溶剂，并用二氯甲 烷(25ml)萃取残余物。用盐酸水溶液(2M，2×20ml)洗涤有机相，用 硫酸钠干燥并蒸发，得到半固体(0.39g)。用二氯甲烷/乙酸乙酯(19∶1； v∶v)作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理。收集主要产物，浅黄色 谱带，并用石油醚重结晶，得到5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1-苯基-1，5- 二氢吡咯-2-酮，为半结晶固体(23％)，m.p.43-45°(实测值(HRESMS) 451.982217.C17H21Br2NO2Na+(79Br)要求451.983106).νmax：3186，2926， 1680，1659，1492，1372，1095，1059，897，850，766，747，699，671cm-1. λmax：261nm(εmax4051)，206(26550).1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.5-7.25，m， 5H，Ph；6.8，s，1H，C4-H；5.5，s，1H，-CHBr2；3.77，brs，1H，C5-OH； 2.44-2.34，m，2H，CH2；2.03-0.91，11H，C3-链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14.2， 25.3，29.0，31.0，46.6，92.0，104.8，126.7，127.0，136.0，144.0，169.0， 172.0。
1-苄基-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将3-丁基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(1.03g；3.32mmol)在苄胺 (2ml)中的溶液于室温下静置1小时，在此期间反应混合物固化。将 固体溶于二氯甲烷(25.ml)中，并用盐酸水溶液(2M，20ml)洗涤。用 硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到黄色粘稠油状物。用石油醚磨碎粗产 物，得到白色固体(1.0g；74％)，将其用石油醚重结晶，得到1-苄基 -3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为无色针状结晶，m.p. 92-93℃.(实测值(HRESMS)m/z479.974243.C18H21Br2NO3Na+(79Br)要求479.978123).νmax：2987，2953，2920，1677，1650，1449，1424，1069 cm-1.λmax：207(88250).1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.29，m，5H，Ph；6.72， s，1H，C4-H；5.56，s，1H，-CHBr2；4.54，bs，2H，CH2Ph；3.0，1H，C-5OH； 1.54-0.97，m，C-3链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.7，22.3，29.3，42.6，46.8， 91.5，127.6，128.3，128.7，136.9，137.0，160.8，170.6。
1-苄基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
方法A
将3-己基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(1.03g；3.32mmol)在苄胺 (2ml)中的溶液于室温下搅拌0.5小时。将二氯甲烷(15ml)加入反应 混合物中，并滤出沉淀的固体。用盐酸水溶液(2M，20ml)洗涤滤液， 用硫酸钠干燥并蒸发，得到黄色粘稠油状物(0.36g)。用二氯甲烷/乙 酸乙酯(1∶19)作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理，并用石油醚重 结晶，得到1-苄基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.11 g)，为无色针状结晶。m.p.105-108℃.(实测值(HRESMS)m/z 465.994011.C18H23Br2NO2Na+(79Br)要求465.998758.νmax：3195，2987， 2924，2858，1676，1649，1425，1153，1068，968，845，730，599 cm-1.λmax： 205(εmax7740)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.39-7.26，m，5H，Ph；6.7，s，1H， C4-H；5.6，s，1H，-CHBr2；4.54，d，J 15Hz，2H，CH2Ph；2.89-2.35，m，2H， CH2；1.60-0.87，m，13H，C3-链.13C n.m.r，δ(CDCl3)：14，22.45，25，27， 28.8，31.4，42.5，46.7，91.5，127.6，128.5，128.6，136.6，136.7，144.0， 170.0。
方法B
将3-己基-5-二溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(1.03g：3.32mmol)和苄胺 (2ml)在乙醇(5ml)中的混合物于室温下搅拌2.5小时。分离粗产物， 并如上述纯化，得到1-苄基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯 -2-酮，收率(72％)。
1-丁基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将正丁胺(0.272g；3.72mmol)滴加到5-二溴亚甲基-3-己基-2(5H) 呋喃酮(0.314g；0.93mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中。将混合物 于室温下搅拌5小时。用CH2Cl2，然后用CH2Cl2/EtOAc(19∶1)进行硅 胶柱色谱处理，得到主要产物，为无色油状物(0.20g)，用汽油将其 重结晶，得到1-丁基-5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮 (52％)，为无色针状结晶，m.p.85-86°(实测值(HRESMS)m/z 432.013664.C15H25Br2NO2Na+(79Br)要求432.014407).νmax：3230，2957， 2859，1672，1650，1458，1422，1375，1270，1233，1139，1079，1023，728， 666，612cm-1.λmax 259(εmax 945)，206(9658)nm，1H n.m.r，δ(CDCl3)： 6.68，s，1H，C4-H；5.8，s，1H，CHBr2；3.45，m，1H，N-CH2；3.10，m，1H， N-CH2；3.15，bs，OH；3.20，m，2H，-CH2；2.33-2.31，m，-CH2-链； 1.65-0.88，m，14H，烷基链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.6，20，22，25，27，29， 30.75，31，39，46.6，91.4，136，144.5，170。
N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮
将乙醇胺(1.13g；18.5mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液滴加到3- 丁基-5-二溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(1.0g；9.25mmol)在二氯甲烷中的 冰冷溶液中。将混合物在此温度下搅拌1小时，然后于室温下再搅拌 1小时。用水(3×50ml)洗涤混合物，用硫酸钠干燥并蒸发，得到粘稠 油状物(0.63g)。用EtOAc作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理， 得到N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮，为油 状物，其在静置时固化。用(CH2Cl2/汽油)结晶，得到标题化合物，为 无色针状结晶，m.p.68-70°.νmax：3439，3105，3065，2957，2927，1701， 1593，1496，1465，1370，1189，1139，1095，1069，1037，945，835，763 cm-1.λmax：203nm 1H n.m.rδ(CDCl3)：0.93，t，3H，CH3；1.25-1.45，m， 4H，CH2；2.35，m，2H，CH2；3.10，m，1H，NCH2CH2OH；3.84，m，2H， NCH2CH2OH；4.10，m，1H，NCH2CH2OH；5.43，bs，1H，OH；5.84，s，1H， CHBr2；6.78，s，1H，H4.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.73，22.2，24.9，29.3， 41.3，46.7，61.3，90.3，137.5，142.8，171.1。
5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在保持于丙酮/液氮浴中的密封管内将液态氨(5ml)加入5-二溴 亚甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮(0.50g；1.48mmol)中。使反应混合物逐 渐升温，并于室温下保持过夜。在逐渐蒸发氨之后，用EtOAc(20ml) 萃取产物，用Na2SO4干燥并蒸发，得到固体(0.30g)。首先用CH2Cl2 作为洗脱剂对粗产物进行硅胶柱色谱纯化，然后用EtOAc/MeOH(4∶1) 进行纯化。除去溶剂并用汽油结晶时的黄色谱带提供黄色结晶固体 (0.07g)5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮，m.p.106-109 ℃。1H n.m.r.δ(CDCl3)：6.61；s，1H，C4-H；6.26，s，1H，-NH；5.68，s， 1H，CHBr2；3.2，s，C5-OH；2.28-2.23，m，-CH2，链；1.55-0.91，m，11H， 链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.9，22，25.5，27，29，31.4，129，140，142， 170.5。
4-溴-5-羟基-5-羟甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
室温下将4-溴-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(1.30g，5.16mmol)在氨 水溶液(20％w/w)中的悬浮液搅拌1/2小时。在此期间观察到呋喃酮 完全溶解。将此溶液在真空和约35-40℃下，并最后在高度真空和室 温下蒸发至干。用乙醇重结晶所得固体(1.70g)，得到4-溴-5-羟基-5- 羟甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为无色颗粒(1.0g)。m.p.140-142℃(分解)； νmax：3259，3100，2949，1667，1592，1419，1370，1152，1076，981，872， 563cm-1.λmax：220(εmax6077).1H n.m.r.δ(CDCl3)：8.09，s.-NH；6.22， d，2Hz，H3；4.97，t，2Hz，-CH2OH；3.37，q，J 2Hz，OH；2.48，d，2Hz， -CH2OH.13C n.m.r.δ(CDCl3)：69.6，84.3，132.8 152.3，174.1。
4-溴-3-己基-5-羟基-5-羟甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将4-溴-3-己基-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(0.50g；1.48mmol)在氨 水溶液(30ml；28％)中的悬浮液于室温下搅拌2小时，在此期间固体 完全溶解。将溶液蒸发至干，并用二氯甲烷(25ml)萃取残余物。用无 水硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到红色粘稠油状物。用乙酸乙酯，然 后用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)进行硅胶色谱处理，得到固体，其在用石油 醚重结晶时得到4-溴-3-己基-5-羟基-5-羟甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为 无色颗粒(0.16g；36％)。m.p.34-135°.νmax：3304，3256，3185，2961， 1670，1589，1441，1350，1136，1069，983cm-1；λmax：221(εmax 6678)，196 (3415)nm。
5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将5-亚乙基-4-甲基-2(5H)呋喃酮(0.02g；0.162mmol)在氨水溶液 (5ml；28％w/w)中的混合物于室温下搅拌1.5小时，在此期间所有呋 喃酮溶解。将溶液在真空下蒸发至干，留下5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5- 二氢吡咯-2-酮，为白色固体(0.015g；65％)。m.p.182-186℃.(实测值 (HRESMS)m/z 164.067448.C6H11NO2Na+要求160.06815).νmax：3204， 2980，1698，1664，1633.5，1445，1157，1080，1016，983，852，769，578. λmax：207(εmax 23180)nm.1H n.m.r.δ(DMSO)-d6)7.97，s，1H，-NH； 5.55，s，1H，C3-H；3.18，s，1H，C5-OH；1.79，s，3H，C4-Me；1.69-1.52， m，2H，C5-CH2Me；0.34，t，3H，Me.13C n.m.r.δ(DMSO-d6)：7.9，11.9， 29.2，90.2，121.7，162，171.6。
1-苄基-5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将5-亚乙基-4-甲基-2(5H)呋喃酮(0.124g；10mmol)在苄胺(0.128 g；12mmol)中的溶液于室温下放置72小时，在此期间固体从反应物 中沉淀。用CH2Cl2/汽油(1∶3)磨碎反应混合物，过滤沉淀的固体，并 用EtOAc/汽油重结晶，得到1-苄基-5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5-二氢吡 咯-2-酮，为无色结晶。m.p.129-132°(70％).νmax：3247，3082，2964， 1669，1638，1496，1353，1101，1053，902，708cm-1.λmax：276(εmax2101)， 237(16321)，243(39646)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.24，m，5H，Ph； 5.79，s，1H，C3-H；4.46，2 d，J 15Hz，-CH2Ph；3.81，bs，C5-OH；1.92，s， C4-Me；1.83-168，m，C5-CH2Me；0.34，t，J 7.51Hz，C5-CH2Me.13C n.m.r. δ(CDCl3)：6.8，11.85，26，41.9，94，122，127，128，128.5，138，159，170。
5-氨甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在密封管中将5-溴-5-溴甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮(0.50g；1.47 mmol)溶于液态氨中，并将其于室温下静置72小时。使氨逐渐蒸发， 留下黄色结晶固体。将该固体溶于热乙酸乙酯(约25ml)中以除去溴 化铵，并将澄清滤液浓缩至小体积(约7ml)，得到5-氨甲基-4-庚基-5- 羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为结晶固体，(0.1g；34％)。m.p.176°.νmax： 3370，3248，2956，2926，2855，1674，1627，1469，1350，1227，1095，1082， 954，855cm-1.λmax：208(εmax 6845)，291(2754)nm.1H n.m.r.δ (CDCl3)：7.53，s，-NH；5.49，d，C5-CH2NH2；3.35，3H，m，-C5-OH和 -CH2NH2；2.23-2.0，m，CH2；1.52-0.85，m，13H，烷基链.13Cδ(CDCl3)： 14，22.4，26，26.5，28.9，29，31.6，66，73，78，120.5，167.5，171.6。
5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将5-溴-5-溴甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮(0.51g；1.5mmol)溶于无水 苯胺(5ml)中。混合物快速固化；将其于室温下静置24小时。将二氯 甲烷(25ml)加入混合物中，并用盐酸水溶液(2M)和盐水洗涤有机相。 将干燥(Na2SO4)的有机相蒸发，得到黄色固体(0.50g；91％)。用石油 醚重结晶，得到5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮， 为无色针状结晶。m.p.152-154℃.νmax：3194，2956，1930，2854，1676， 1626，1589，1502，1494，1393，1246，1141，836，758，692cm-1.λmax：257 (εmax 3947)，202(27313)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.55-7.26，m，5H，Ph； 5.79，s，C3-H；4.52，1H，C5-OH；3.39，d，2H，C5-CH2Br，2.27-2.12，m， 2H，链；1.6-0.91，m，13H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14，22.5，25.6，25.8， 29，29.2，30.4，31.6，121.6，126，126.7，130，134.6，163，170.5。
1-苄基-5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将5-溴-5-溴甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮(0.51g，1.5mmol)在苄胺 (0.30g；2.82mmol)和乙醇(6ml)中的混合物于室温下搅拌1小时。将 二氯甲烷(25ml)加入反应混合物中，用盐酸水溶液(2M)洗涤有机相， 然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥之后，真空蒸发溶剂，得到1-苄基-5- 溴甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为粘稠油状物(0.52g； 97％)，其在冰箱中静置时固化。来自石油醚的无色针状结晶。m.p. 94-96°.νmax：3270，3062，3033，2957，2854，1667，1637，1607，1496， 1416，1335，1297，1257，1190，1161，1140，1109，1030，950，884，865， 769cm-1.λmax：251(εmax 2391)，206(18974)nm.1H.n.m.r.δ(CDCl3)： 7.36-7.28，m，5H，Ph；5.85，s，C3-H；4.54和3.42，2d，各自2H， C5-CH2Br和CH2Ph；3.42，bs，1H，C5-OH，2.31-2.15，m，2H，CH2； 1.62-0.88，m，13H，烷基链，13C n.m.r.δ(CDCl3)：14，22.5，25.5，26，29， 29.2，30.87，41.9，122，127，128.3，137.5，163，171。
合成3-烷基-5-卤代亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
3-丁基-5-二溴亚甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将五氧化二磷加入3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡 咯-2-酮在氯仿中的溶液中。将所得混合物于室温下搅拌过夜，并使 其通过硅藻土(Celite)垫。对粗产物进行硅胶色谱处理，并用石油醚重 结晶，得到3-丁基-5-二溴亚甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮，为橙色 针状结晶(78％)，来自汽油的橙色结晶。(实测值(HRESMS)m/z 419.954622.C16H17Br2NONa+(79Br)要求419.955896).λmax：202(εmax 8137)，195(3850)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.22-7.17，m，5H，Ph；7.17，s， C4-H；2.38-2.36，m，2H，CH2；1.65-0.96，m，C3-链.13C n.m.r.δ(CDCl3)： 13.6，22.3，25.2，29.5，128.3，128.8，132.1，139，140，171.8。
3-己基-5-二溴亚甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
如上述由3-己基-5-二溴甲基-5-羟基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮制 备3-己基-5-二溴亚甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮。来自汽油的黄色 颗粒。νmax：3378，2957，2925，2854，1692，1598，1501，1492，1445，1122， 1081，743，677cm-1.λmax：309(εmax 19681)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)： 7.4-7.17，m，6H，Ph和H4；2.37-2.34，m，2H，CH2；1.57-0.89，m，11H， C3-链。
1-苄基-3-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在CHCl3中用P2O5于室温下将1-苄基-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基 -1，5-二氢吡咯-2-酮脱水72小时。将混合物过滤通过硅藻土，并真空 蒸发溶剂，得到粘稠油状物，其在冰箱中放置时固化。用甲醇/水将 固体重结晶，得到1-苄基-3-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮， 为无色板，m.p.56-58℃(91％).νmax：2954，1706，1626，1495，1453， 1494，1435，1386，1352，1269，1235，1095，765cm-1.λmax：324(εmax 5985)，283(16201)，206(10972)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.3-7.07，m， 6H，Ph和H4；5.26，s，CH2Ph，2.4-2.36，m，2H，CH2；1.6-0.95，m，C3- 链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.7，22，25，29.6，44.2，74.7，89.25，126，127， 128，132，137.8，138.8，140，172.1。
1-苄基-5-二溴亚甲基-3-己基-1，5-二氢吡咯-2-酮
根据关于1-苄基-3-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮所述的 方法制备此化合物。νmax：2960，2848，2923，2854，1696，1592，1496， 1453，1354，1316，977，830，738，630cm-1.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.3-7.08， m，5H，Ph；7.26，s，1H，H4；5.26，2H，-CH2Ph；2.4-2.36，m，2H，CH2； 1.56-1.32，m，C3-链。
1-丁基-5-二溴亚甲基-3-己基-1，5-二氢吡咯-2-酮
根据关于1-苄基-3-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮所述的 方法制备此化合物。收率(30％).νmax：2956，2928，2858，1705，1586， 1452，1360，1335，1194，1135，1058，846，829，741cm-1.λmax：290(εmax 18927)，203(9409)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.0，s，1H，C4-H；3.99-3.93， t，2H，-CH2N-；2.3，t，-CH2-链；1.56-0.88，m，16H，链.13C n.m.r.δ (CDCl3)：13.7，14，19.7，22.4，25，27，29，31.4，32.1，40.6，132，137，139， 140.6，172.0。
5-二溴亚甲基-3-己基-1，5-二氢吡咯-2-酮
通过如上述将5-二溴甲基-3-己基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮脱水 而制备此产物。m.p.103-105°。
5-亚乙基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在二氯甲烷中用P2O5将5-乙基-5-羟基-4-甲基-2(5H)吡咯啉酮脱 水成为5-亚乙基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮。νmax：3158，3093，3036， 1670，1495，1434，1397，1381，1356，1279，956，867，796，639.λmax：173 (εmax33010)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：8.94，s，1H，-NH；5.85，1H，s， C3-H；5.33，q，J 7.53Hz，＝CHCH3；2.1，s，3H，C4-Me；1.92，d，J 7.53， C5-Me-CH＝.13C n.m.r.δ(CDCl3)：11.7，12.9，107，120.5，140，148， 172.0。
1-苄基-5-亚乙基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
如前述通过将1-苄基-5-乙基-5-羟基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮脱 水来制备1-苄基-5-亚乙基-4-甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮。λmax：206(εmax 2132)nm。
5-溴亚甲基-4-庚基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将对甲苯磺酸(0.05g)加入5-溴甲基-5-羟基-4-庚基-1-苯基-1，5-二 氢吡咯-2-酮在甲苯中的溶液中。将混合物回流1/2小时，并在冷却后 用饱和NaHCO3洗涤。用Na2SO4干燥有机相并蒸发，得到5-溴亚甲 基-4-庚基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮的E，Z混合物，为无色油状物， 其在静置时固化。m.p.63-65°.νmax：3414，3080，2952，2853，1695，1627， 1597，1499，1446，1382，1269，1074，907，831cm-1.λmax：317(εmax 22834)，278(43910)，204(46925)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.24，m， 5H，Ph，6.04和5.94，2s，各自1H，＝CHBr和C3-H；2.45，m，2H，CH2； 1.65-0.9，m，13H，烷基链。
1-苄基-5-溴亚甲基-4-庚基-1，5-二氢吡咯-2-酮
在加热1-苄基-5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二氢吡咯-2-酮在甲苯 中的含对甲苯磺酸的溶液时将1-苄基-5-溴甲基-4-庚基-5-羟基-1，5-二 氢吡咯-2-酮平稳地脱水成为1-苄基-5-溴亚甲基-4-庚基-1，5-二氢吡咯 -2-酮的E和Z混合物。m.p.52-55°.νmax：3096，2927，2857，1704，1630， 1387，1357，954，855，843cm-1.λmax：319(εmax 10220)，276(19433)，206 (17040)nm；1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.29-7.15，m，5H，Ph；6.15和5.98，2s， 各自1H，＝CHBr和C3-H；2.39，m，2H，CH2；1.7-0.89，m，13H，烷基 链。
N-(2-羟基乙基)-3-丁基-2(5H)吡咯啉酮与乙酸酐和三乙胺的反应
N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基-5-(二溴亚甲基)-2(5H)吡咯啉酮
将N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮(0.2 g，0.54mmol)、乙酸酐(0.44g；4.4mmol)和三乙胺(0.44g；4.4mmol) 在无水二氯甲烷(10ml)中的混合物回流2小时。冷却至室温后，用碳 酸氢钠水溶液和盐水洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机相并蒸发， 得到粘稠油状物。1H n.m.r.表明它是一乙酸酯(88％)和二乙酸酯(12％) 衍生物的混合物。用EtOAc/CH2Cl2(5∶1)作为洗脱剂进行硅胶色谱处 理，得到5-乙酰氧基-N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-2(5H) 吡咯啉酮(12％)，为油状物。νmax：2957，2931，2875，1766，1720，1433， 1369，1236，1044，1013，855，707cm-1.λmax：217(εmax 1692)，268(738) nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)0.91(t，3H，CH3)；1.38(m，2H，CH2)；1.55(m， 2H，CH2)；2.05和2.10(各自s，3H，CH3)；2.34(m，2H，CH2)；3.61(m， 1H，NCH2CH2)；3.64(m，1H，NCH2CH2)；4.27(m，2H，NCH2CH2)；6.26 (s，1H，CHBr2)；6.83(s，1H，H4).13C n.m.r.δ(CDCl3)13.7，20.8，21.2， 22.1，24.9，38.7，44.1，61.5，94.1，134.2，144.3，168.4，170.6，171.0。N-(2- 乙酰氧基乙基)-3-丁基-5-二溴甲基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮(88％)。1H n.m.r.δ(CDCl3)0.93(t，3H，CH3)；1.38(m，2H，CH2)；1.55(m，2H， CH2)；2.21(s，3H，CH3)；2.34(m，2H，CH2)；3.27(m，1H，NCH2CH2)； 4.04(m，2H，NCH2CH2)；4.30(s，1H，OH)；4.62(m，1H，NCH2CH2)； 5.85(s，1H，CHBr2)；6.73(s，1H，H4).13C n.m.r.δ(CDCl3)13.7，20.9， 22.2，24.9，29.3，38.1，45.9，62.5，91.0，137.4，143.3，170.4，171.9。
在甲苯中用对甲苯磺酸将N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基-5-二溴甲 基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮脱水，定量得到N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基 -5-(二溴亚甲基)-2(5H)吡咯啉酮。νmax：2957，2929，2870，1744，1705， 1441，1368，1229，1177，1161，1130，1035，830，764cm-1.1H n.m.r.δ (CDCl3)0.93(t，3H，CH3)；1.36(m，2H，CH2)；1.55(m，2H，CH2)；2.02 (s，3H，CH3)；2.32(m，2H，CH2)；4.25-4.31(m，4H，NCH2CH2)；7.05(s， 1H，H4).13C n.m.r.δ(CDCl3)13.7，20.7，22.3，25.1，29.5，39.5，62.3， 73.8，132.4，138.6，140.3，170.6，172.0。
N-(2-乙酰氧基乙基)-3-丁基-2(5H)吡咯啉酮的水解
N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-(二溴亚甲基)-2(5H)吡咯啉酮
将碳酸钾(1g)在水(3ml)中的溶液滴加到N-(2-乙酰氧基乙基-3- 丁基-5-(二溴亚甲基)-2(5H)吡咯啉酮(0.2g，0.51mmol)在甲醇(7ml) 中的溶液中。将混合物于室温下搅拌20分钟后，在真空下除去甲醇， 并用乙酸乙酯(2×40ml)萃取产物。合并所得萃取液，用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)并蒸发，得到油状物(0.18g；94.5％)，其在冰箱中静置 时固化。用石油醚结晶，得到N-(2-羟基乙基)-3-丁基-5-二溴亚甲基- 2(5H)吡咯啉酮，为无色颗粒。m.p.48-50°.νmax：3404，2957，2930，2880， 1720，1651，1465，1348，1207，1081，1054，1018，936，850，716cm-1. λmax：206(εmax 25389)，239(6758)，288(2186)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3) 0.91(t，3H，CH3)；1.36(m，2H，CH2)；1.54(m，2H，CH2)；2.29(m，2H， CH2)；3.83(m，2H，NCH2CH2)；4.20(m，2H，NCH2CH2)；7.02(s，1H，H4). 13C n.m.rδ(CDCl3)13.7，22.3，24.9，29.5，43.3，46.8，61.9，74.5，132.3， 138.6，140.5，173.2。
合成5-苯氨基亚甲基-2(5H)呋喃酮
4-溴-5-苯氨基亚甲基-2(5H)呋喃酮
将4-溴-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(0.30g：0.79mmol)的溶液溶于 苯胺(5ml)中，并使其于室温下静置3小时，在此期间混合物固化。 用CH2Cl2/汽油(1∶1；v/v，20ml)磨碎固体，并过滤。干燥所得固体， 并用乙醇重结晶，得到4-溴-5-苯氨基亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.24g， 49％)，为黄色针状结晶，m.p.200-202℃(分解).(实测值(HRESMS)m/z 287.963053.C11H8BrNO2Na+(79Br)要求m/z 287.963840).νmax3233， 3127，1730，1697，1595，1498，1276，1195，932，798，756cm-1.λmax397 nm(εmax50686)，246(12769)，202(15961).1H n.m.r.δ(CDCl3)：9.99，d， J10.44Hz，1H，-NHPh；7.31-6.99，m，Ph；7.07，d，J 10.44Hz，1H， ＝CHNHPh；6.16，s，C3-H.13C n.m.r.δ(CDCl3)：109.0，116.2，117.9， 129.9，129.8，133.9，167.5。
5-苯氨基亚甲基-4-溴-3-丁基-2(5H)-呋喃酮
将4-溴-3-丁基-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(0.25g；0.81mmol)在苯 胺(0.082g；0.88mmol)中的溶液于室温下静置72小时。用CH2Cl2(50 ml)稀释混合物，用盐酸水溶液(2M)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。在 真空下除去溶剂，留下褐色粘稠油状物(0.29g)。用二氯甲烷对粗产 物进行硅胶色谱处理，得到5-苯氨基亚甲基-4-溴-3-丁基-2(5H)-呋喃 酮，为黄色固体。1H n.m.rδ(CDCl3)：7.40-6.80，m，5H，Ph；6.70，dJ 12.5Hz，＝CH(NH)Ph；2.42-2.40，m，2H，CH2-链；1.7-1.2，m，4H，CH2- 链；0.95，t，J 7.3Hz，CH3.(实测值(HRESMS)m/z 344.021931. C15H16BrNO2Na+(79Br)要求m/z344.021891)。
4-溴-5-苯氨基亚甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮
将4-溴-3-己基-5-溴亚甲基-2(5H)-呋喃酮(0.50g；1.48mmol)和苯 胺(ml)在乙醇(10ml)中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，将 混合物蒸发至干，并用二氯甲烷(20ml)萃取残余物。用盐酸水溶液(2 M)洗涤有机相，并用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，并用石油醚将固 体重结晶，得到3-溴-5-苯氨基亚甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮(0.50g； 100％)，为黄色针状结晶。m.p.147-148℃.νmax：3242，3161，3109，29212， 2842，1728，1683，1600，1581，1500，1350，1236，1055，960，750，673 cm-1.λmax：394(εmax26287)，247(8002)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)： 7.32-6.97，m，5H，Ph；6.98，s，-NHPh；6.73，s，C5＝CH-NHPh；2.4，t， -CH2-链；1.61-0.88，m，11H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14.0，22.0，24.8， 27.6，29，31.0，103.0，113.0，115.0，122.5，124.0，129.5，129.5，131.0， 139.9，167.0。
5-苯氨基亚甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮
5-苯氨基甲基-4-庚基-5-羟基-2(5H)吡咯啉酮
将5-溴亚甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮(0.44g；1.61mmol)溶于无水 苯胺(2ml)中，并使其于室温下静置24小时。将二氯甲烷(10ml)加入 反应混合物中，并用盐酸水溶液(2M)洗涤有机相，然后用水洗涤。 用硫酸钠干燥后，蒸发出溶剂，得到浅黄色固体。用二氯甲烷，然后 用CH2Cl2/EtOAc(2∶1；v∶v)作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱柱处理， 得到5-苯氨基甲基-4-庚基-5-羟基-2(5H)呋喃酮(0.43g；88％)，为浅黄 色固体。m.p，172-174℃.νmax：3192，3037，2957，2931，2953，1676，1643， 1598，1502，1493，1336，1250，1160，923，757cm-1.λmax：278(εmax7188)， 203(8609)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.53-7.25，6H，Ph和-NHPh；5.73，s， 1H，C3-H；5.11，s，1H，C5-OH；3.37，d，2H，-CH2NHPh；2.2-2.0，m，2H， -CH2-链；1.25-0.91，m，13H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14.0，22.6，25.5， 25.3，25.8，29.0，29.2，30.4，31.6，93.4，121.8，126.0，126.7，129.0，134.6， 163.0，170.4。
5-苯氨基亚甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮
在甲苯中用对甲苯磺酸将5-苯氨基甲基-4-庚基-5-羟基-2(5H)呋 喃酮样品脱水，得到5-苯氨基亚甲基-4-庚基-2(5H)呋喃酮的E和Z 混合物，为无色油状物，其在冰箱中静置时固化。νmax：3088(-NH)， 3052，2972，2856，1712，1626，1598，1499，1454，1264，1195，759，699 cm-1.λmax：292(εmax7623)，204(4728)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.25， 6H，Ph和-NHPh；6.19-6.1，d，1H，C3-H；5.93-6.0，1H，d， C5-＝CHNHPh；1.68-0.90，15H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：14，22.5，26.4， 28.1，28.9，29.0，29.2，30.0，31.6，31.7，88.7，93.0，118.5，122.6，127.8， 128.2，128.4，128.6，128.7，129.3，129.5，134.0，135.0，142.0，143.0， 152.0，153.2，168.0。
4-甲基-5-(1-苯氨基-亚乙基)-5H-呋喃-2-酮
将5-亚乙基-4-甲基-2(5H)呋喃酮(0.31g；2.5mmol)在苯胺(0.26 g；2.75mmol)中的溶液于室温下静置3小时，在此期间固体从反应 物中沉淀出。用CH2Cl2/汽油(1∶1)磨碎反应混合物，过滤固体，并用 EtOAc/汽油重结晶，得到5-乙基-5-羟基-4-甲基-1-苯基-1，5-二氢吡咯 -2-酮，为无色结晶(70％)。m.p.97-100°.νmax：3287，1884，1704，1530， 1496，1353，1101，1053，971，897，790，756，688，638cm-1.λmax：273 (εmax15256)，226(16382)，243(39646)nm.1H n.m.r.δ(DMSO-D6) 10.11，s，1H，-NH；7.57，d，2H，ArH；7.30，t，3H，ArH；6.08，s，1H，C3-H； 3.27，s，3H，CH3；1.96，s，3H，CH3.13C n.m.r.δ(CDCl3)：20.9，119.6， 123.7，123.8，129.1，139.3，142.9，163.1，170.4。
合成5-芳氨基和芳基烷氨基-2(5H)呋喃酮
4-溴-5-苄氨基-5-溴甲基-2(5H)呋喃酮
搅拌下将苄胺(0.10g；0.95mmol)加入4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H) 呋喃酮(0.16g；0.64mmol)在二氯甲烷(10ml)中的冰冷的溶液中。将 混合物于室温下搅拌2.5小时，用盐酸水溶液(1M，10ml)洗涤，干 燥(Na2SO4)并蒸发，得到褐色油状物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶4；v/v) 作为洗脱剂对粗产物进行硅胶色谱处理，并用二氯甲烷/石油醚重结 晶，得到4-溴-5-苄氨基-5-溴甲基-2(5H)呋喃酮，为橙色薄片。m.p. 137-139°(实测值(HRESMS)m/z 381.901032.C12H11Br2NO2Na+(79Br)要求381.904812).νmax3256，1674，1655，1431，1413，1352，1072，1054， 699cm-1.λmax：257(εmax 2879)nm.1H n.m.r.δ.(CDCl3)：7.38，d，J 11Hz， 1H，-NHCH2-；7.37-7.29，m，Ph；6.38，s，C3-H，4.65，d，J 15Hz，1H， -CH2Br；4.44，d，J 15Hz，1H，-CH2Br和3.58-3.44，dd，J 15Hz，CH2Ph. 13C n.m.r.δ(CDCl3)：30.6，42.8，53.0，92.2，128.0，128.2，128.9，137.0， 142.0，168.0。
4-溴-5-苄氨基-5-溴甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮
搅拌下将苄胺(0.32g；2.96mmol)加入4-溴-3-己基-5-溴亚甲基 -2(5H)-呋喃酮(0.50g；1.48mmol)在乙醇(6ml)中的溶液中。将混合物 于室温下搅拌1小时，并蒸发至干。用二氯甲烷(20ml)萃取残余物， 并用盐酸水溶液(2M)洗涤二氯甲烷萃取液。在用无水硫酸钠干燥后， 除去溶剂，得到粘稠油状物。使用二氯甲烷，然后使用二氯甲烷/乙 酸乙酯(19∶1)作为洗脱剂进行硅胶柱色谱处理，得到4-溴-5-苄氨基-5- 溴甲基-3-己基-2(5H)呋喃酮(0.36g；56％)，为粘稠油状物；m.p.72-75°. νmax：3277，3065，3032，2954，2928，2857，1681，1496，1411，1355，1151， 1064，1104，1030，988，907，726，698.λmax：277(εmax：39.542)，205 (38.034)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.4-7.26，m，Ph；4.8-4.74，d，和4.4，d， C5-CH2Br；3.6和3.53，d，C5-NHCH2Ph；2.42-2.33，m，-CH2，链； 1.56-0.85，m，11H，链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：22.0，25.0，27.0，28.8，31.4， 42.9，46.7，49.5，90.6，91.6，127.0，128.0，129.0，136.0，136.7，136.9， 138.0，140.0，144.0，168.0，170.6。
5-苯氨基-3，5-二甲基-2(5H)-呋喃酮
方法A
将3，5-二甲基-5-羟基-2(5H)-呋喃酮(0.13g；1.02mmol)在无水苯 胺(2ml)中的溶液于室温下搅拌1小时。混合物的薄层色谱分析(显色 溶剂：CH2Cl2)表明原料消失时说明反应完全。将二氯甲烷(25ml)加 入混合物中，并用盐酸水溶液(1M；3×20ml)洗涤溶液。用无水硫酸 钠干燥有机层并蒸发，得到5-苯氨基-3，5-二甲基-2(5H)-呋喃酮，为粘 稠油状物，其在静置时固化(0.013g)。用二氯甲烷/石油醚将样品重结 晶，得到呋喃酮，为无色针状结晶。νmax 3360，3088，2965，1770，1601， 1570，1536，1294，1246，1132，1040，999，867，756，697cm-1.λmax：236 nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.18，t，2H Ph；6.90，t，1H，ArH，6.89，s，1H，H4， 6.83，d，2H，ArH；4.24，bs，1h，OH；1.91，s，3H，C3-Me；1.75，s，3H，-Me. 13C n.m.r.δ(CDCl3)：10.4，26.2，95.5，121.3，122.7，128.9，132.4，133.5， 141.9，148.8，156.5，171.9。
方法B
将3，5-二甲基-5-羟基-2(5H)-呋喃酮(0.13g；1.02mmol)和苯胺(2 ml)在无水甲苯(10ml)中的混合物回流5小时。将混合物冷却并蒸发。 将残余物溶于二氯甲烷(25ml)中，并用盐酸水溶液(1M；3×20ml)洗 涤溶液。用无水硫酸钠干燥有机层并蒸发，得到5-苯氨基-3，5-二甲基 -2(5H)-呋喃酮，为粘稠油状物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱 剂对粗产物进行硅胶色谱处理(收率58.0％)。
5-苯氨基-5-甲基-4-苯基-2(5H)-呋喃酮
将5-羟基-5-甲基-4-苯基-2(5H)-呋喃酮(0.13g；102mmol)和苯胺 (2ml)在无水甲苯(10ml)中的混合物回流5小时。冷却混合物，并用 盐酸水溶液(2M；3×27ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并蒸发， 得到粘稠油状物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱剂对粗产物进 行硅胶色谱处理，并用二氯甲烷/石油醚重结晶，得到5-苯氨基-5-甲 基-4-苯基-2(5H)-呋喃酮(0.10g；72％)，为无色薄片。m.p.158-160℃. νmax：3355，1724，1608，1534，1501，1320，1291，1376，1030，943，846， 770，756，691，639.λmax：276(εmax 7056)，238(5615)nm.1H n.m.r.δ (CDCl3)：7.94-7.44，m，5H，-Ph；7.14-6.82，m，5H，Ph；6.4，s，1H，C3-H； 4.53，bs，1H，-NHPh；1.9，s，C5-Me.13C n.m.r.δ(CDCl3)：117.3，120， 122.5，128，129.5，131，142，159，166，170。
5-苄氨基甲基-3-甲基-2(5H)呋喃酮
将五氧化二磷(2g)加入3，5-二甲基-5-羟基-2(5H)-呋喃酮(0.50g； 2.15mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。将混合物回流2小时，将 冷却的溶液过滤通过硅藻土，并在真空下蒸发，得到3-甲基-5-亚甲 基-2(5H)-呋喃酮，为无色油状物(0.37g；82％)。将亚甲基产物溶于二 氯甲烷(5ml)中，并于室温下加入苄胺(1.15g；10.8mmol)。将混合物 于室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后，用二氯甲烷/石油醚作为洗脱剂 对粗产物进行硅胶色谱处理，得到5-苄氨基甲基-3-甲基-2(5H)呋喃 酮，为无色油状物(0.12g；26％).νmax：2929，2854，1788，1747，1715， 1618，1456，1388，1373，845，712cm-1.λmax：308nm(εmax1462)，260 (5243).1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.29-7.21，m，6H，Ph和-NHCH2Ph；6.65，s， 1H，C4-H；4.82，s，2H，-CH2Ph；4.70，d，-CH2NHPh；2.02，s，C3-Me.13C n.m.r.δ(CDCl3)：10.8，25.9，42.9，95.0，105.3，126.9，127.1，128.5，131.2， 134.2，137.2，148.4。
侧链官能化
3-(1′-溴己基)-1-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将N-溴琥珀酰亚胺(0.32g；1.79mmol)加入1-丁基-5-二溴甲基-3- 己基-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.64g；1.63mmol)在CCl4(25ml)中的含有少 数过氧化苯甲酰结晶的溶液中。将混合物于100瓦荧光灯下加热回流 24小时。冷却反应混合物，并使其通过硅藻土垫。将滤液蒸发至干， 得到褐色油状物，用CH2Cl2/汽油(1∶1)作为洗脱剂对其进行硅胶柱色 谱处理，得到3-(1′-溴己基)-1-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮 (0.46g；59.8％)，为浅黄色油状物。(实测值(HRESMS)：m/z483.849575. C15H14NB4O3)要求483.851758.νmax：3017，2950，1709，1598，1593， 1480，1215，1194，845，695，668cm-1.λmax：326(εmax4070)nm.1H n.m.r. δ(CDCl3)：7.28，s，1H，H4，4.78，t，-C HBr-链；2.19-2.11，m，-CH2-链； 1.53-0.98，m，烷基链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.12，20.95，26.8，39，43.9， 79.5，9.5，128.6，128.9，129.4，133.8，134.5，138.2，139.6，168.7。
3-(1′-溴丁基)-1-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将N-溴琥珀酰亚胺(0.32g；1.79mmol)加入N-丁基-5-二溴甲基 -3-己基-2(5H)吡咯啉酮(0.64g；1.63mmol)在CCl4(25ml)中的含有几 个过氧化苯甲酰(0.01g)的结晶的溶液中。将混合物在100瓦荧光灯 下加热回流24小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫。将滤液蒸 发至干，得到半固体(0.69g)，用CH2CH2/汽油(1∶1)作为洗脱剂对其进 行硅胶柱色谱处理，得到3-(1′-溴丁基)-1-丁基-5-二溴亚甲基-1，5-二氢 吡咯-2-酮(0.46g；60％)，为浅黄色油状物。νmax：2930，2957，2871，1705， 1584，1357，1192，1055，902，769，651cm-1；λmax：325(εmax11669)，202 (9897)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.29，d，1H，C4-H；4.78，t，1H， C3-C HBr-链；3.98，t，2H，＞NCH2-；2.10，m，-CH2-链；1.58-0.93，m，12H， 链；13C n.m.r.δ(CDCl3)：13.78，13.96，19.8，22.4，27.4，31，32.2，37，41， 43.9，98.7，132.5，138.2，40，169.0。
3-(1′-溴丁基)-5-二溴亚甲基-N-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮
将N-溴琥珀酰亚胺(0.056g；0.316mmol)加入5-二溴甲基-3-丁基 -1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.64g；1.63mmol)在CCl4(10ml)中的含有 几个过氧化苯甲酰(0.01g)的结晶的溶液中。将混合物在100瓦荧光 灯下加热回流24小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土垫。将滤液 蒸发至干，得到褐色油状物(0.17g)，用CH2Cl2/汽油(1∶1)作为洗脱剂 对其进行硅胶柱色谱处理，得到3-(1′-溴丁基)-5-二溴亚甲基-1-苯基 -1，5-二氢吡咯-2-酮，为灰白色粘稠油状物(0.10g).(实测值：HRESMS) m/z：483.849575.C15H14Br3NONa+(Br79)要求483.851758.νmax：3017， 2950，1709，1598，1593，1480，1215，1194，1122，845，756，695，668cm-1. λmax：326(εmax3896)，202(5566)nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)：7.45，m，6H， Ph和C3-H；4.86，t，1H，C3-C HBr-链；2.16，m，-CH2链；1.53-0.98，m， 5H，烷基链.13C n.m.r.δ(CDCl3)：13，21，26.8，39，43，79.5，95，107， 128.6，129.4，134，134.5，138，139.6，169。
N-苯基-3-(1′-羟基丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮
将N-苯基-3-(1-溴丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮(0.0194mol) 在DMSO(60ml)中的含有几滴水的溶液于室温下静置6天。用二氯 甲烷(100ml)稀释混合物，并用盐水(3×120ml)洗涤所得溶液。用无水 硫酸钠干燥有机相并蒸发，得到浅黄色油状物(9.08g)。先用二氯甲 烷，然后用二氯甲烷/乙酸乙酯对粗产物进行硅胶柱纯化，得到N-苯 基-5-二溴亚甲基-3-(1′-羟基丁基)-2(5H)吡咯啉酮(6.83g；88％)，为浅 黄色针状结晶(二氯甲烷/石油醚)，m.p.93-95°.νmax 3439，3065，2957， 2927，2871，1701，1496，1455，1370，1189，1139，1095，1069，1038，945， 835，763，697cm-1.λmax203(εmax11968)，313(10707)nm.1H n.m.r.δ (CDCl3)0.97(t，3H，CH3)；1.39(m，2H，CH2)；1.79(m，2H，CH2)；4.61， m，1H，H1’；2.71，bs，1H，OH；7.23(s，1H，H4)；7.21-7.44(m，5H，ArH). 13C n.m.r.δ(CDCl3)13.7，14，18.5，37.8，67.4，128.6，128.9，128.3，129.5， 131.5，134.5，139.8，170.8。
N-苯基-3-(1′-乙酰氧基丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮
将乙酰氯(0.25ml，3.2mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液滴加到 N-苯基-3-(1-羟基丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮(0.1g，0.25 mmol)在二氯甲烷(10ml)中的含有三乙胺(0.25ml，2.47mmol)的冰冷 溶液中。将混合物在冰中搅拌1小时，然后于室温下搅拌过夜。将混 合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)中，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。 用水(3×20ml)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到浅黄色油 状物(0.11g)。用二氯甲烷/乙酸乙酯(15∶1)对粗产物进行硅胶柱纯化， 得到N-苯基-5-二溴亚甲基-3-(1′-乙酰氧基丁基)-2(5H)吡咯啉酮(0.1 g)，为粘稠油状物。νmax 2960，2931，2873，1753，1712，1592，1494，1454， 1362，1262，1232，1193，1148，1096，1060，836，753，698cm-1.λmax：281， 321nm.1H n.m.r.δ(CDCl3)0.96(t，3H，CH3)；1.38(m，2H，CH2)；1.91 (m，2H，CH2)；5.72，m，1H，H1′；7.21(s，1H，H4)；7.21-7.40(m，5H， ArH)。
丙二酸一-[1-(5-二溴亚甲基-2-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)- 丁基]酯
9小时内将N-苯基-3-(1-羟基丁基)-5-二溴亚甲基-2(5H)吡咯啉酮 (0.5g，1.25mmol)在二氯甲烷(15ml)中的含有三乙胺(0.25ml，2.47 mmol)的溶液滴加到丙二酰二氯(0.36g，25mmol)在二氯甲烷(10ml) 中的冰冷却的溶液中。将混合物于室温下静置过夜，用盐水(3×20ml) 洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到褐色粘稠油状物。用乙酸乙酯 /甲醇(1∶4)对粗产物进行硅胶柱纯化，得到丙二酸一-[1-(5-二溴亚甲基 -2-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-丁基]酯(0.48g)，为粘稠油状 物。νmax3470，2959，2873，1709，1594，1494，1454，1362，1245，1194， 1148，1096，1060，835，753，698cm-1.λmax 271，303nm.1H n.m.r.δ (CDCl3)0.96(t，3H，CH3)；1.46(m，2H，CH2)；1.88(m，2H，CH2)；3.01， m，2H，COCH2CO；5.67，m，1H，H1′；7.23，m，2H，ArH；7.43(m，3H， ArH)；7.59，s，1H，H4。
制备2(5H)吡咯啉酮-聚苯乙烯共聚物
通过用氩气清洗而将苯乙烯(7.13g)、3-(1′-溴丁基)-5-二溴亚甲基 -N-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮(0.37g)和AIBN(0.026g)的混合物脱气1/2 小时，然后在65℃下加热3小时。在聚合完成后，将混合物倾入甲 醇中，并过滤沉淀的聚合物，用甲醇充分洗涤并干燥，得到共聚物(2.38 g，32％)。
表面连接2(5H)吡咯啉酮
通过将表面浸泡在2(5H)吡咯啉酮(2mg/ml)在乙腈/水中的含有 NHS、N-羟基琥珀酰亚胺的溶液中而将丙二酸一-[1-(5-二溴亚甲基-2- 氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基)-丁基]酯共价连接到含有氨基的 表面上。将混合物振荡10分钟，并将EDC、N-(3-二甲氨基丙基)-N’- 乙基碳二亚胺盐酸盐加入溶液中，得到(2mg/ml)的最终浓度。在将溶 液振荡24小时后，从溶液中取出表面，用水充分清洗并干燥。用XPS 进行表面分析，并将％溴用作测定共价连接程度的标记。
呋喃酮的生物活性
呋喃酮作为AHL介导的特选感觉、Al-2途径和金黄色葡萄球菌
生长的抑制剂的作用
方法
Gfp测定法
简言之，Gfp测定法测定化合物作为AHL介导的特选感觉的抑 制剂的效力。该测定法依赖于携带报道质粒的菌株。这种质粒在 AHL(2)存在下表达绿色荧光蛋白(Gfp)。竞争剂的存在阻止AHL介导 的报道基团的Gfp表达。可以将该测定法用于产生各化合物的抑制指 数。这里提供的良好、中等或不良的结果的基础是每一种化合物在此 生物测定法中作为AHL介导的特选感觉的抑制剂的指数。
连接/生物膜形成
用Christensen等人((1))所述的改良96孔微滴方法来测定呋喃酮 抑制生物膜形成或连接的能力。将呋喃酮加入微量培养板的孔中，并 使溶剂蒸发，留下吸附在板上的呋喃酮。然后将监测细菌，铜绿假单 胞菌的悬浮液加入每孔，并培养24小时。在培养后，冲洗孔以除去 未连接或松散吸附的细胞。用甲醛固定连接的细胞，然后用结晶紫染 色。在充分洗涤以除去结晶紫后，在600nm下对孔进行读数。将在 呋喃酮存在下的连接/生物膜形成计算为不与呋喃酮接触的对照的百 分数。
双组分信号转导测定法
Taz-1测定法
根据Jin和Inouye(1993)的方法，并进以如下改动来完成Taz-测 定法。使大肠杆菌RU1012(pYT0301)在37℃下在补充100μg/ml氨 苄青霉素和50μg/ml卡那霉素的M9培养基中生长过夜。然后将此过 夜培养物用于接种50ml在侧臂烧瓶中的M9培养基，然后将其在37 ℃下培养，并在180rpm下振荡。有规则地监测生长培养物的OD610， 并在OD610＝0.2时将培养物放置在冰上。将天冬氨酸加入侧臂烧瓶 中，得到3mM的最终浓度(M9盐中制备的天冬氨酸储备液)。
将一种测试化合物或几种测试化合物的混合物溶于乙醇中，并将 其加入培养物中，得到所需的最终浓度。用等体积的乙醇制备阴性对 照。然后将培养物放置在37℃培养箱中，并振荡4小时(OD610约为 0.7)，随后移出并置于冰上。然后移出样品，根据Miller(1972)的方 法完成β-半乳糖苷酶测定。
用于检测Al-2活性的哈氏弧菌(V.harveyi)生物测定法
如以前所述(Surette和Bassler，1998)进行哈氏弧菌生物测定。使 哈氏弧菌报道菌株BB170在30℃下生长16小时，并在AB培养基中 振荡。将细胞1∶5000稀释至30℃预加热的AB培养基中，并将90μl 稀悬浮液加入含有上清液的孔中。将呋喃酮加入孔中，获得目标最终 浓度，并用无菌培养基将每孔的最终体积调节至100μl。将10μl哈 氏弧菌BB152(Al-1-、Al-2+)上清液用作阳性对照，并将10μl大肠 杆菌DH5α上清液或无菌培养基用作阴性对照。先前已表明此大肠杆 菌菌株包藏Al-2合酶基因，ygaG的突变，从而形成不具有Al-2活性 的截短的蛋白(Surette等人，1998)。将微量滴定板在30℃下培养，同 时在175rpm下振荡。每小时用在Wallac(Gaithersburg，MD)Model 1450 Microbeta Plus液体闪烁计数器上的化学发光装置测定总发光。 使用微量培养板读数器(Bio-Rad，Hercules，CA)监测哈氏弧菌细胞密 度。活性报道为从不含哈氏弧菌BB152细胞的上清液中获得的活性 的百分数。虽然发光的绝对值在实验间有明显变化，但所得结果的模 式是可重复的。
金黄色葡萄球菌的生长
材料和方法
在侧壁烧瓶中测试金黄色葡萄球菌抗呋喃酮的生长。将1％的过 夜培养物加入培养基，含有浓度为1-50μg/ml的呋喃酮的营养肉汤 中。在37℃下培养细菌并在610nm下测定生长。这些实验的结果如 表1所总结。
表1.内酰胺和其它含氮类似物作为AHL诱导的特选感觉、Al-2途径 和金黄色葡萄球菌生长的抑制剂的活性的总结
其它信号调节的表型
Christensen，G.D.，W.A.Simpson，J.J.Younger，L.M.Baddour，F.F. Barrett，D.M.Melton和E.H.Beachey.1985.Adherence of coagulase-negative staphylococci to plastic tissue culture plates：a quantitative model for the adherence of staphylococci to medical devices. J.Clin.Microbiol.22(6):996-1006.
Anderen，J.B.，C.Sternberg，L.K.Poulsen，S.P.Bjom，M.Givskov和S. Molin.1998.New unstable variants of green fluorescent protein for studies of transient gene expression in bacteria.Appl.Environ.Microbiol. 64(6)：2240-2246.
Jin，T.和M.Inouye.1993.Ligand binding to the receptor domain regulates the ratio of kinase to phosphatase activities of the signaling domain of the hybrid Escherichia Coli Transmembrane receptor，Tazl.J. Mol.Biol.232：484-49.
Miller，J.H.1972.Experiments in molecular genetics.Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，.N.Y.
Surette，M.G.和B.L.Bassler.1998.Quorum sensing in Escherichia coli and Salmonella typhimurium.Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 95：7046-7050.
Surette，M.G.，M.B.Miller和B.L. Bassier.1999.Quorum sensing in Escherichia Coli，Salmonella typhimurium and Vibrio harveyi：a new family of genes responsible for autoinducer production.Proc.Natl.Acad. Sci.，USA 96：1639-1644。
本文的任何现有技术文献的描述不应被理解为这些文献形成相 关技术的公知常识的一部分。
本领域技术人员将会理解，在不背离广泛描述的本发明的精神和 范围的情况下，对于如具体实施方案所示的本发明可以作出许多变化 和/或改进。因此本发明的实施方案在各方面应被认为仅是说明性的， 而非限制性的。
本文的任何现有技术文献的描述不应被理解为这些文献形成相 关技术的公知常识的一部分。
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