胰腺炎治疗
专利汇可以提供胰腺炎治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了关于通过 钙 信号 传导的药物操作来改善胰腺炎的组合物和方法。这样的组合物和方法可用于改善急性或慢性胰腺炎的症状或降低存在该病状 风 险的个体的胰腺炎的几率或严重程度。在其他实施方案中，本文公开了关于通过钙信号传导的药物操作来改善病毒病的组合物和方法。在进一步的实施方案中，本文公开了关于通过钙信号传导的药物操作来改善Th17诱导的 疾病 的组合物和方法。，下面是胰腺炎治疗专利的具体信息内容。
1.一种改善人的胰腺炎症状的方法，其包括以下步骤：
鉴别需要改善胰腺炎症状的人；以及
以足以改善所述症状的剂量向所述人施用细胞内钙信号传导抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为SOC通道抑制剂。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC通道抑制剂。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含STIM1蛋白的通道。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai1蛋白的通道。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai2蛋白的通道。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为具有以下结构的化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-
6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-
2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、3,
5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-
6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,
3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺或N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述症状为急性胰腺炎症状。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述症状包括以下的至少一种：胰腺炎症和水肿、辐射至背部的上腹部疼痛、辐射至背部的左上象限疼痛、恶心、呕吐、进食时恶化的呕吐、心率升高、心动过速、呼吸频率升高、血压升高、血压降低、脱水、腹部压痛、发烧、发冷、腹膜炎、血流动力学不稳定和反射性肠麻痹。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述症状为严重的急性胰腺炎症状。
11.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述症状包括胰腺坏死和胰腺外器官损伤中的至少一种。
12.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述症状为慢性胰腺炎症状。
13.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述症状包括以下的至少一种：持续性腹部疼痛、消化缺陷、脂肪吸收障碍、食物摄取期间疼痛、体重减轻、血清淀粉酶活性升高、血清脂肪酶活性升高、CRP炎症标志物升高、碳酸氢盐产生受损、粪弹性蛋白酶水平升高、血清胰蛋白酶原水平升高、胰腺钙化、血清胆红素水平升高和碱性磷酸酶水平升高。
14.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述症状包括以下的至少一种：ESR水平升高、IgG4水平升高、类风湿因子升高、存在ANA抗体和存在抗平滑肌抗体。
15.如权利要求1-7中任一项的方法，其中所述症状包括以下至少一种：脂肪痢、粪便的苏丹化学染色或100g脂肪饮食后24hr时间内7克或更多的粪便脂肪排泄物，以及粪便样品中粪弹性蛋白酶的值小于200μg/g。
16.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述症状包括以下的至少一种：腹部疼痛、血液淀粉酶水平升高、血液脂肪酶水平升高、胰腺增大、恶心、呕吐、内出血、肠麻痹、发烧、黄疸、体重减轻和心率升高。
17.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述症状包括血清淀粉酶水平升高。
18.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述症状包括血清脂肪酶水平升高。
19.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述症状包括计算机X射线断层(CT)扫描发现的坏死。
20.如权利要求1-12中任一项的方法，其中所述症状包括消化酶过早激活。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述消化酶过早激活发生在所述人的胰腺中。
22.如权利要求20所述的方法，其中所述酶包括胰蛋白酶。
23.一种预防或改善与存在胰腺病症风险的人的胰腺病症相关症状的方法，其包括以下步骤：
鉴别存在与胰腺病症相关的风险因素的人；以及
以足以预防或改善所述副作用的剂量施用细胞内钙信号传导抑制剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述细胞内钙抑制剂为SOC通道抑制剂。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述细胞内钙抑制剂为CRAC通道抑制剂。
26.如权利要求23所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为具有以下结构的化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-
2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、3,
5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-
6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,
3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺，或N-(5-(6-氯-2,
2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
27.如权利要求23所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂是化学名称为2,6-二氟-N-(1-(4-羟基-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
28.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其中所述胰腺病症包括急性胰腺炎症状。
29.如权利要求23-27中任一项所述的方法，其中所述胰腺病症包括慢性胰腺炎症状。
30.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述人因经受药物方案而患有胰腺炎，该药物方案包括施用以下的至少一种：类固醇如皮质类固醇、泼尼松龙、HIV药物、去羟肌苷、喷他脒、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀药物如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀药物如维格列汀和西他列汀、非典型抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平。
31.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述人被鉴别为携带遗传形式的胰腺炎。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述人携带以下至少一种的等位基因：编码胰蛋白酶原的胰蛋白酶1、编码胰蛋白酶抑制剂的SPINK1和囊性纤维化跨膜传导调节物。
33.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述人因罹患以下的至少一种而患有胰腺炎：高血钙、体温过低、内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)、胰腺分裂、先天性胰腺畸形、2型糖尿病、胰腺癌、胰管结石、血管炎、胰腺小血管炎症、柯萨奇病毒感染和卟啉症，如急性间歇性卟啉症和红细胞生成性原卟啉症。
34.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述人的身体健康状况已受到以下至少一种的影响：胆结石、酒精中毒、醇中毒、创伤、流行性腮腺炎、自身免疫疾病、蝎螫伤、高脂血症、体温过低、甲状旁腺功能亢进和内镜逆行胰胆管造影术、硫唑嘌呤和丙戊酸。
35.如权利要求23-29中任一项所述的方法，其中所述人的身体健康状况已受到以下至少一种的影响：巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、流行性腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、军团菌属细菌、钩端螺旋体属细菌、枝原体属细菌、沙门氏菌属细菌、曲霉属真菌、蛔虫属寄生虫、隐孢子虫细胞和弓形体细胞。
36.一种组合物，其包含细胞内钙信号传导抑制剂和至少一种与对胰腺活性的负面影响相关的药物。
37.如权利要求36所述的组合物，其中所述药物选自：类固醇如皮质类固醇、泼尼松龙、HIV药物、去羟肌苷、喷他脒、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀药物如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀药物如维格列汀和西他列汀、非典型抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平、硫唑嘌呤和丙戊酸。
38.如权利要求36所述的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为SOC抑制剂。
39.如权利要求36所述的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC抑制剂。
40.如权利要求36-39中任一项所述的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为具有以下结构的化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-
1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,
6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-
1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-
4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-
2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、3,5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-
2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺，或N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
41.一种给药方案，其包括向个体施用与对胰腺活性的负面影响相关的药物，以及施用细胞内钙信号传导抑制剂。
42.如权利要求41所述的给药方案，其中所述药物选自类固醇如皮质类固醇、泼尼松龙、HIV药物、去羟肌苷、喷他脒、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀药物如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀药物如维格列汀和西他列汀、非典型抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平、硫唑嘌呤和丙戊酸。
43.如权利要求41所述的给药方案，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为SOC抑制剂。
44.如权利要求41所述的给药方案，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC抑制剂。
45.如权利要求41所述的给药方案，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为具有以下结构的化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、
3,5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,
6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺，或N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
46.一种用于改善人的胰腺炎症状的组合物，该改善包括以下步骤：
鉴别需要改善胰腺炎症状的人；以及
以足以改善所述症状的剂量向所述人施用细胞内钙信号传导抑制剂。
47.如权利要求46所述使用的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为SOC通道抑制剂。
48.如权利要求46所述使用的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC通道抑制剂。
49.如权利要求46所述使用的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含STIM1蛋白的通道。
50.如权利要求46所述使用的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai1蛋白的通道。
51.如权利要求46所述使用的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai2蛋白的通道。
52.如权利要求46所述使用的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为具有以下结构的化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、
3,5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,
6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺，或N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
53.如权利要求46中任一项所述使用的组合物，其进一步包含止痛药物。
54.如权利要求53所述使用的组合物，其中所述止痛药物包括阿片剂。
55.如权利要求53所述使用的组合物，其中所述止痛药物包括吗啡。
56.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状为急性胰腺炎症状。
57.如权利要求46-56中任一项所述使用的组合物，其中所述症状包括以下的至少一种：胰腺炎症和水肿、辐射至背部的上腹部疼痛、辐射至背部的左上象限疼痛、恶心、呕吐、进食时恶化的呕吐、心率升高、心动过速、呼吸频率升高、血压升高、血压降低、脱水、腹部压痛、发烧、发冷、腹膜炎、血流动力学不稳定和反射性肠麻痹。
58.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状为严重的胰腺炎症状。
59.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状包括胰腺坏死和胰腺外器官损伤中的至少一种。
60.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状为慢性胰腺炎症状。
61.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状包括以下的至少一种：持续性腹部疼痛、消化缺陷、脂肪吸收障碍、食物摄取期间疼痛、体重减轻、血清淀粉酶活性升高、血清脂肪酶活性升高、CRP炎症标志物升高、碳酸氢盐产生受损、粪弹性蛋白酶水平升高、血清胰蛋白酶原水平升高、胰腺钙化、血清胆红素水平升高和碱性磷酸酶水平升高。
62.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状包括以下的至少一种：ESR水平升高、IgG4水平升高、类风湿因子升高、存在ANA抗体、存在抗平滑肌抗体，其中任一种的测定均可指示人的慢性胰腺炎。
63.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状包括以下的至少一种：脂肪痢、粪便的苏丹化学染色或100g脂肪饮食后24hr时间内7克或更多的粪便脂肪排泄物，以及粪便样品中粪弹性蛋白酶的值小于200μg/g。
64.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状包括以下的至少一种：腹部疼痛、血液淀粉酶水平升高、血液脂肪酶水平升高、胰腺增大、恶心、呕吐、内出血、肠麻痹、发烧、黄疸、体重减轻和心率升高。
65.如权利要求46-55中任一项所述使用的组合物，其中所述症状包括消化酶过早激活。
66.如权利要求65所述使用的组合物，其中所述消化酶过早激活发生在所述人的胰腺中。
67.如权利要求65所述使用的组合物，其中所述酶包括胰蛋白酶。
68.一种用于预防或改善与存在胰腺病症风险的人的胰腺病症相关症状的组合物，该预防或改善包括以下步骤：
鉴别存在与胰腺病症相关的风险因素的人；以及
以足以预防或改善所述副作用的剂量施用细胞内钙信号传导抑制剂。
69.如权利要求68所述使用的组合物，其中所述细胞内钙抑制剂为SOC通道抑制剂。
70.如权利要求68所述使用的组合物，其中所述细胞内钙抑制剂为CRAC通道抑制剂。
71.如权利要求68所述使用的组合物，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为具有以下结构的化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、
3,5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,
6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺，或N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
72.如权利要求68中任一项所述使用的组合物，其中所述胰腺病症包括急性胰腺炎症状。
73.如权利要求68-72中任一项所述使用的组合物，其中所述胰腺病症包括慢性胰腺炎症状。
74.如权利要求68-73中任一项所述使用的组合物，其中所述人经受药物方案，该药物方案包括施用以下的至少一种：类固醇如皮质类固醇、泼尼松龙、HIV药物、去羟肌苷、喷他脒、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀药物如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀药物如维格列汀和西他列汀、非典型抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平。
75.如权利要求68-73中任一项所述使用的组合物，其中所述人被鉴别为携带遗传形式的胰腺炎。
76.如权利要求75所述使用的组合物，其中所述人携带以下至少一种的突变等位基因：
编码胰蛋白酶原的胰蛋白酶1、编码胰蛋白酶抑制剂的SPINK1和囊性纤维化跨膜传导调节物。
77.如权利要求68-73中任一项所述使用的组合物，其中所述人罹患以下的至少一种：
高血钙、体温过低、内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)、胰腺分裂、先天性胰腺畸形、2型糖尿病、胰腺癌、胰管结石、血管炎、胰腺小血管炎症、柯萨奇病毒感染和卟啉症，如急性间歇性卟啉症和红细胞生成性原卟啉症。
78.如权利要求68-73中任一项所述使用的组合物，其中所述人的身体健康状况已受到以下至少一种的影响：胆结石、酒精中毒、醇中毒、创伤、流行性腮腺炎、自身免疫疾病、蝎螫伤、高脂血症、体温过低、甲状旁腺功能亢进和内镜逆行胰胆管造影术、硫唑嘌呤和丙戊酸。
79.如权利要求68-73中任一项所述使用的组合物，其中所述人的身体健康状况已受到以下至少一种的影响：巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、流行性腮腺炎、水痘-带状疱疹病毒、军团菌属细菌、钩端螺旋体属细菌、枝原体属细菌、沙门氏菌属细菌、曲霉属真菌、蛔虫属寄生虫、隐孢子虫细胞和弓形体细胞。
80.一种改善人的病毒感染症状的方法，其包括以下步骤：
鉴别需要改善病毒感染症状的人；以及
以足以改善所述症状的剂量向所述人施用细胞内钙信号传导抑制剂。
81.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为SOC通道抑制剂。
82.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC通道抑制剂。
83.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含STIM1蛋白的通道。
84.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai1蛋白的通道。
85.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai2蛋白的通道。
86.如权利要求80所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为具有以下结构的化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-
2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、3,
5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-
6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,
3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺，或N-(5-(6-氯-2,
2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
87.如权利要求80所述的方法，其中所述病毒感染为出血热病毒。
88.如权利要求80-87中任一项所述的方法，其中所述症状为出血热病毒症状。
89.如权利要求80-87中任一项所述的方法，其中所述症状包括以下的至少一种：发烧、出血素质、面部潮红、胸部潮红、瘀点、毛细管渗漏、出血、肿胀、水肿、低血压、休克、不适、肌肉疼痛、头痛、呕吐和腹泻。
90.如权利要求80-87中任一项所述的方法，其中所述症状包括细胞病毒水平升高。
91.一种改善人的Th17诱导疾病的症状的方法，其包括以下步骤：
鉴别需要改善Th17诱导疾病的症状的人；以及
以足以改善所述症状的剂量向所述人施用细胞内钙信号传导抑制剂。
92.如权利要求91所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为SOC通道抑制剂。
93.如权利要求91所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC通道抑制剂。
94.如权利要求91所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含STIM1蛋白的通道。
95.如权利要求91所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai1蛋白的通道。
96.如权利要求91所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai2蛋白的通道。
97.如权利要求91所述的方法，其中所述细胞内钙信号传导抑制剂为具有以下结构的化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-
2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、3,
5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-
6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,
3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺，或N-(5-(6-氯-2,
2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
98.如权利要求91-97中任一项所述的方法，其中所述症状为急性炎症症状。
99.如权利要求91-97中任一项所述的方法，其中所述症状包括以下的至少一种：发红、肿胀、热、疼痛、僵硬、发烧、发冷、疲劳、头痛和食欲减退。
100.如权利要求99所述的方法，其中所述患者的所述症状发生在躯干、手臂、手、手指、腿、脚、脚趾、头部、颈部、骨骼、关节、咽喉、鼻窦、眼睛或它们的组合上。
101.如权利要求91-97中任一项所述的方法，其中所述Th17诱导的疾病为炎性疾病。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述炎性疾病包括枯草热、牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎或癌症。
103.如权利要求91-97中任一项所述的方法，其中所述Th17诱导的疾病为自身免疫疾病。
104.如权利要求103所述的方法，其中所述自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、狼疮、乳糜泻、牛皮癣、舍格伦综合征、风湿性多肌痛、多发性硬化、强直性脊柱炎、1型糖尿病、斑秃、血管炎或颞动脉炎。
105.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求7所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
106.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求23所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
107.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求40所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
108.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求45所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
109.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求52所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
110.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求71所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
111.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求86所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
112.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求97所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
胰腺炎治疗
交叉引用
背景技术
该病状的患者使用的疾病改善疗法。
发明内容
文描述了改善T辅助性17细胞(Th17)诱导的炎症和自身免疫疾病的症状的方法。
所述方法包括以下步骤：鉴别需要改善病毒病症状的人；以及以足以改善所述症状的剂量
向所述人施用细胞内钙信号传导抑制剂。在进一步的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
鉴别需要改善Th17诱导疾病的症状的人；以及以足以改善所述症状的剂量向所述人施用细
胞内钙信号传导抑制剂。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为SOC通道抑制剂。在一
些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC通道抑制剂。在一些方面，该细胞内钙信号传导
抑制剂抑制包含STIM1蛋白的通道。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含
Orai1蛋白的通道。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai2蛋白的通道。
为“化合物A”)，或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
在一些实施方案中，该细胞内钙信号传导抑制剂为具有来自该组化合物A的结构的化合物
或其纳米颗粒制剂，包括纳米颗粒悬浮液或乳液。
号传导抑制剂是化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-
2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受
的前药。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂选自以下化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲
基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)
吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-
氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰
胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、
N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-
(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲
基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-
3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三
氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基)甲基)苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,
4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄
基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、3,5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲
基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-
基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-
2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二
氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-
(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-
(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲
基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺或N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊
环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺(统称为“化合物A”)，或其药学上可接受的盐、
药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，所述症状为急性胰腺炎症
状。在一些方面，所述症状包括以下至少一个：胰腺炎症和水肿、辐射至背部的上腹部疼痛、
辐射至背部的左上象限疼痛、恶心、呕吐、进食时恶化的呕吐、心率升高、心动过速、呼吸频
率升高、血压升高、血压降低、脱水、腹部压痛、发烧、发冷、腹膜炎、血流动力学不稳定和反
射性肠麻痹。在一些方面，所述症状为严重的急性胰腺炎症状。在一些方面，所述症状包括
胰腺坏死和胰腺外器官损伤中的至少一种。在一些方面，所述症状为慢性胰腺炎症状。在一
些方面，所述症状包括以下至少一种：持续性腹部疼痛、消化缺陷、脂肪吸收障碍、食物摄取
期间疼痛、体重减轻、血清淀粉酶活性升高、血清脂肪酶活性升高、CRP炎症标志物升高、碳
酸氢盐产生受损、粪弹性蛋白酶水平升高、血清胰蛋白酶原水平升高、胰腺钙化、血清胆红
素水平升高和碱性磷酸酶水平升高。在一些方面，所述症状包括以下至少一种：ESR水平升
高、IgG4水平升高、类风湿因子升高、存在ANA抗体、存在抗平滑肌抗体，其中任何一种的测
定均可指示人的慢性胰腺炎。在一些方面，所述症状包括以下至少一种：脂肪痢、粪便的苏
丹(Sudan)化学染色或100g脂肪饮食后24hr时间内7克或更多的粪便脂肪排泄物；以及粪便
样品中粪弹性蛋白酶的值小于200μg/g。在一些方面，所述症状包括以下至少一种：腹部疼
痛、血液淀粉酶水平升高、血液脂肪酶水平升高、胰腺增大、恶心、呕吐、内出血、肠麻痹、发
烧、黄疸、体重减轻和心率升高。在一些方面，所述症状包括血清淀粉酶水平升高。在一些方
面，所述症状包括血清脂肪酶水平升高。在一些方面，所述症状包括计算机X射线断层(CT)
扫描发现的坏死。在一些方面，所述症状包括消化酶过早激活。在一些方面，该消化酶过早
激活发生在所述人的胰腺中。在一些方面，该酶包括胰蛋白酶。
人；以及以足以预防或改善所述副作用的剂量施用细胞内钙信号传导抑制剂。在一些方面，
该细胞内钙抑制剂为SOC通道抑制剂。在一些方面，该细胞内钙抑制剂为CRAC通道抑制剂。
在一些方面，该细胞内钙抑制剂为具有来自该组化合物A的结构的化合物或其药学上可接
受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，该细胞内钙信号传
导抑制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-
6-甲基苯甲酰胺。在一些方面，所述胰腺病症包括急性胰腺炎症状。在一些方面，所述胰腺
病症包括慢性胰腺炎症状。在一些方面，该人由于经受一种给药方案而患有胰腺炎，该给药
方案包括施用以下至少一种：类固醇，如皮质类固醇，泼尼松龙(prednisolone)、HIV药物、
去羟肌苷、喷他脒(pentamidine)、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀
药物(statin)如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀药物(glipin)如维格列汀
(vildagliptin)和西他列汀(sitagliptin)、非典型抗精神病药、氯氮平(clozapine)、利培
酮(risperidone)和奥氮平(olanzapine)。在一些方面，该人被鉴定为携带遗传形式的胰腺
炎。在一些方面，该人具有以下至少一种的突变等位基因：编码胰蛋白酶原的胰蛋白酶1、编
码胰蛋白酶抑制剂的SPINK1和囊性纤维化跨膜传导调节物。在一些方面，该人因罹患以下
的至少一种而患有胰腺炎：高血钙、体温过低、内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)、胰腺分裂、先
天性胰腺畸形、2型糖尿病、胰腺癌、胰管结石、血管炎、胰腺小血管炎症、柯萨奇病毒感染
(coxsackievirus infection)和卟啉症，如急性间歇性卟啉症和红细胞生成性原卟啉症。
在一些方面，所述人的身体健康状况已受到以下至少一种的影响：胆结石、酒精中毒、醇中
毒、创伤、流行性腮腺炎、自身免疫疾病、蝎螫伤、高脂血症、体温过低、甲状旁腺功能亢进和
内镜逆行胰胆管造影术、硫唑嘌呤和丙戊酸。在一些方面，所述人的身体健康状况已受到以
下至少一种的影响：柯萨奇病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、流行性腮腺
炎、水痘-带状疱疹病毒、军团菌属(Legionella)细菌、钩端螺旋体属(Leptospira)细菌、枝
原体属(Mycoplasma)细菌、沙门氏菌属(Salmonella)细菌、曲霉属(Aspergillus)真菌、蛔
虫属(Ascaris)寄生虫、隐孢子虫(Cryptosporidium)细胞和弓形体(Toxoplasma)细胞。
及以足以预防或改善所述副作用的剂量施用细胞内钙信号传导抑制剂。一些实施方案涉及
用于改善人的病毒病症状的组合物，该改善包括以下步骤：鉴别需要改善病毒病症状的人；
以及以足以改善所述症状的剂量向所述人施用细胞内钙信号传导抑制剂。在一些方面，该
细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC通道抑制剂。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑
制包含STIM1蛋白的通道。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai1蛋白的
通道。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai2蛋白的通道。在一些方面，该
细胞内钙信号传导抑制剂为具有来自该组化合物A的结构的化合物或其药学上可接受的
盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑
制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲
基苯甲酰胺。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并
[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、药学
上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂阻
断病毒病的萌芽。在一些方面，该病毒病为出血热病毒。在进一步的方面，该出血热病毒为
砂粒样病毒、纤丝病毒、本杨病毒(bunyavirus)、黄病毒、弹状病毒或它们的组合。在更进一
步的方面，该出血热病毒为埃博拉病毒(Ebola virus)、马尔堡病毒(Marburg virus)、拉沙
病毒(Lassa virus)、胡宁病毒(Junín virus)、轮状病毒、西尼罗河病毒(West Nile
virus)、寨卡病毒(Zika virus)、柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒(Epstein Barr
virus)、登革热病毒(dengue virus)或裂谷病毒。在一些方面，所述症状为发烧或出血素
质。在进一步的方面，病毒病的症状为以下的至少一种：面部潮红、胸部潮红、瘀点、毛细管
渗漏、出血、肿胀、水肿、低血压、休克、不适、肌肉疼痛、头痛、呕吐、腹泻或它们的组合。
关的风险因素的人；以及以足以预防或改善所述副作用的剂量施用细胞内钙信号传导抑制
剂。一些实施方案涉及用于改善人的Th17诱导疾病的症状的组合物，该改善包括以下步骤：
鉴别需要改善胰腺炎症状的人；以及以足以改善所述症状的剂量向所述人施用细胞内钙信
号传导抑制剂。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC通道抑制剂。在一些方面，
该细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含STIM1蛋白的通道。在一些方面，该细胞内钙信号传导
抑制剂抑制包含Orai1蛋白的通道。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含
Orai2蛋白的通道。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为具有来自该组化合物A的结
构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在
一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧
戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂
为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯
甲酰胺或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些
方面，该细胞内钙信号传导抑制剂阻断Th17细胞的分化。在一些方面，所述Th17诱导的疾病
为慢性炎性疾病。在进一步的方面中，该慢性炎性疾病为枯草热、牙周炎、动脉粥样硬化、类
风湿性关节炎或癌症。在其他方面中，该Th17诱导的疾病为自身免疫疾病。在进一步的方面
中，该自身免疫疾病为类风湿性关节炎、狼疮、乳糜泻、牛皮癣、舍格伦综合征(Sjorgen’s
syndrome)、风湿性多肌痛、多发性硬化、强直性脊柱炎、1型糖尿病、斑秃、血管炎或颞动脉
炎。在一些方面，该Th17诱导疾病的症状为以下的至少一种：局部发红、肿胀、热、疼痛、僵
硬、发烧、发冷、疲劳、头痛或食欲减退。在一些方面，所述症状发生在人的身体上，包括躯
干、手臂、手、手指、腿、脚、脚趾、头部、颈部、骨骼、关节、咽喉、鼻窦、眼睛或它们的组合上。
龙、HIV药物、去羟肌苷、喷他脒、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀药物如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀药物如维格列汀和西他列汀、非典型
抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平、硫唑嘌呤以及丙戊酸。在一些方面，该细胞内钙信号
传导抑制剂为SOC抑制剂。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC抑制剂。在一些
方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为具有来自该组化合物A的结构的化合物或其药学上可
接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，该细胞内钙信号
传导抑制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-
氟-6-甲基苯甲酰胺。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂是化合物N-(5-(6-氯-2,2-
二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受
的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
泼尼松龙、HIV药物、去羟肌苷、喷他脒、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀药物如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀药物如维格列汀和西他列汀、
非典型抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平、硫唑嘌呤以及丙戊酸。在一些方面，该细胞内
钙信号传导抑制剂为SOC抑制剂。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为CRAC抑制剂。
在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为具有来自该组化合物A的结构的化合物或其药
学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，该细胞内
钙信号传导抑制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-
基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为化合物N-(5-(6-
氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上
可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
传导抑制剂。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为SOC通道抑制剂。在一些方面，该细
胞内钙信号传导抑制剂为CRAC通道抑制剂。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑制
包含STIM1蛋白的通道。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai1蛋白的通
道。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂抑制包含Orai2蛋白的通道。在一些方面，该细
胞内钙信号传导抑制剂为具有来自该组化合物A的结构的化合物或其药学上可接受的盐、
药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制
剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基
苯甲酰胺。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并
[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、药学
上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，所述组合物进一步包含止痛药。
在一些方面，该止痛药包括阿片剂。在一些方面，该止痛药包括吗啡。在一些方面，所述症状
为急性胰腺炎症状。在一些方面，所述症状包括以下的至少一种：胰腺炎症和水肿、辐射至
背部的上腹部疼痛、辐射至背部的左上象限疼痛、恶心、呕吐、进食时恶化的呕吐、心率升
高、心动过速、呼吸频率升高、血压升高、血压降低、脱水、腹部压痛、发烧、发冷、腹膜炎、血流动力学不稳定和反射性肠麻痹。在一些方面，所述症状为严重的胰腺炎症状。在一些方
面，所述症状包括胰腺坏死和胰腺外器官损伤中的至少一种。在一些方面，所述症状为慢性
胰腺炎症状。在一些方面，所述症状包括以下的至少一种：持续性腹部疼痛、消化缺陷、脂肪
吸收障碍、食物摄取期间疼痛、体重减轻、血清淀粉酶活性升高、血清脂肪酶活性升高、CRP
炎症标志物升高、碳酸氢盐产生受损、粪弹性蛋白酶水平升高、血清胰蛋白酶原水平升高、
胰腺钙化、血清胆红素水平升高和碱性磷酸酶水平升高。在一些方面，所述症状包括以下的
至少一种：ESR水平升高、IgG4水平升高、类风湿因子升高、存在ANA抗体、存在抗平滑肌抗
体，其中任何一种的测定均可指示人的慢性胰腺炎。在一些方面，所述症状包括以下的至少
一种：脂肪痢、粪便的苏丹化学染色或100g脂肪饮食后24hr时间内7克或更多的粪便脂肪排
泄物，以及粪便样品中粪弹性蛋白酶的值小于200μg/g。在一些方面，所述症状包括以下的
至少一种：腹部疼痛、血液淀粉酶水平升高、血液脂肪酶水平升高、胰腺增大、恶心、呕吐、内
出血、肠麻痹、发烧、黄疸、体重减轻和心率升高。在一些方面，所述症状包括消化酶过早激
活。在一些方面，该消化酶过早激活发生在所述人的胰腺中。在一些方面，该酶包括胰蛋白
酶。
及以足以预防或改善所述副作用的剂量施用细胞内钙信号传导抑制剂。在一些方面，该细
胞内钙抑制剂为SOC通道抑制剂。在一些方面，该细胞内钙抑制剂为CRAC通道抑制剂。在一
些方面，该细胞内抑制剂为具有来自该组的化合物A的结构的化合物或其药学上可接受的
盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑
制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲
基苯甲酰胺。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并
[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，药学
上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，所述胰腺病症包括急性胰腺炎
症状。在一些方面，该胰腺病症包括慢性胰腺炎症状。在一些方面，该人经受一种给药方案，
该给药方案包括施用以下的至少一种：类固醇如皮质类固醇、泼尼松龙、HIV药物、去羟肌
苷、喷他脒、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀药物如降胆固醇他汀药
物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀药物如维格列汀和西他列汀、非典型抗精神病药、氯氮平、
利培酮和奥氮平。在一些方面，该人被鉴定为携带遗传形式的胰腺炎。在一些方面，该人携
带以下至少一种的突变等位基因：编码胰蛋白酶原的胰蛋白酶1、编码胰蛋白酶抑制剂的
SPINK1和囊性纤维化跨膜传导调节物。在一些方面，该人罹患以下的至少一种：高血钙、体
温过低、内镜逆行胰胆管造影术(ERCP)、胰腺分裂、先天性胰腺畸形、2型糖尿病、胰腺癌、胰
管结石、血管炎、胰腺小血管炎症、柯萨奇病毒感染和卟啉症(prophyra)，如急性间歇性卟
啉症和红细胞生成性原卟啉症。在一些方面，所述人的身体健康状况已受到以下至少一种
的影响：胆结石、酒精中毒、醇中毒、创伤、流行性腮腺炎、自身免疫疾病、蝎螫伤、高脂血症、体温过低、甲状旁腺功能亢进和内镜逆行胰胆管造影术、硫唑嘌呤和丙戊酸。在一些方面，
所述人的身体健康状况已受到以下至少一种的影响：巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、单纯疱疹
病毒、流行性腮腺炎、水痘-带状疱疹病毒、军团菌属细菌、钩端螺旋体属细菌、枝原体属细
菌、沙门氏菌属细菌、曲霉属真菌、蛔虫属寄生虫、隐孢子虫细胞和弓形体细胞。
援引并入
于2010年6月17日公开的PCT公开号WO 2010/025295通过引用而整体并入本文；于2010年6
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号WO 2011/139489通过引用而整体并入本文；于2012年3月8日公开的PCT公开号WO 2011/
139765通过引用而整体并入本文；于2012年5月18日公开的PCT公开号WO 2012/027710通过
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公开号WO 2014/059333通过引用而整体并入本文。
附图说明
具体实施方式
本文公开的方法和组合物被用于调节细胞内钙以改善或预防病毒病的症状。在一些方面，
该病毒病为出血热病毒。在一些方面，该出血热病毒为砂粒样病毒、纤丝病毒、本杨病毒、黄
病毒、弹状病毒或它们的组合。作为非限制性实例，出血热病毒包括埃博拉病毒、马尔堡病
毒、拉沙病毒、胡宁病毒、轮状病毒、西尼罗河病毒、寨卡病毒、柯萨奇病毒、乙型肝炎病毒、
EB病毒等。在进一步的实施方案中，本文公开的方法和组合物被用于调节细胞内钙以改善
或预防Th17诱导疾病的症状。在一些方面，该Th17诱导疾病为炎性疾病。在进一步的方面，
该Th17诱导疾病为自身免疫疾病。在一些方面，本文提供的化合物调节SOC通道活性。在一
些方面，本文提供的方法和化合物调节CRAC通道活性。在另一方面，本文提供的化合物调节
STIM蛋白活性。在另一方面，本文提供的方法和化合物调节Orai蛋白活性。在另一方面，本
文提供的方法和化合物调节STIM蛋白与Orai蛋白的功能性相互作用。在另一方面，本文提
供的方法和化合物减少功能性SOC通道的数目。在另一方面，本文提供的方法和化合物减少
功能性CRAC通道的数目。在一些方面，本文所述的方法和化合物为SOC通道阻断剂。在一些
方面，本文所述的方法和化合物为CRAC通道阻断剂或CRAC通道调节剂。
如收缩和分泌)到细胞生长和增殖的长期调节。这些信号通常参与从细胞内钙池例如内质
网(ER)释放Ca2+和Ca2+穿过质膜流入的某些组合。在一个实例中，细胞激活始于激动剂与表
面膜受体的结合，该表面膜受体通过G-蛋白机制与磷脂酶C(PLC)偶联。PLC激活导致肌醇1,
4,5-三磷酸(IP3)的产生，IP3进而激活IP3受体，从而引起Ca2+从ER释放。ER中Ca2+的下降然
后发出信号，以激活质膜的钙池操纵的钙(SOC)通道。
(Fagan等人,J.Biol.Chem.275:26530-26537,2000)；基因转录(Lewis,
Annu.Rev.Immunol.19:497-521,2001)；细胞增殖(Nunez等人,J.Physiol.571.1,57-73,
2006)；和细胞因子的释放(Winslow等人,Curr.Opin.Immunol.15:299-307,2003)。在一些
不可兴奋细胞例如血液细胞、免疫细胞、造血细胞、T淋巴细胞和肥大细胞、胰腺腺泡细胞
(PAC)、其他腺体(例如唾液腺)的上皮细胞和导管细胞、内皮细胞和内皮祖细胞中，通过钙
释放激活的钙(CRAC)通道(一种类型的SOC通道)发生SOC流入。
胞内通过钙穿过细胞内细胞器的膜移动，所述细胞器包括，例如内质网、肌浆网、线粒体和
包括内体和溶酶体在内的胞吞细胞器。
过肌醇三磷酸或兰尼碱(ryanodine)受体从内部钙池释放，并可被这些细胞器借助钙泵吸
收。
道由膜去极化激活，并且在可兴奋细胞例如神经细胞和肌肉细胞中发现，而在大多数情况
下在不可兴奋细胞中没有发现。在某些条件下，Ca2+可经由以反向模式运行的Na+-Ca2+交换
体进入细胞。
的瞬时钙流而转导到细胞内和在细胞内转导。在细胞中有多种细胞内钙转运和缓冲系统，
它们起调整细胞内钙信号和维持低静息细胞质钙浓度的作用。在静息细胞内，参与维持基
础钙水平的主要元件是在内质网和质膜两者中的钙泵和渗漏途径。静息的细胞溶质钙水平
的扰动可影响钙依赖性信号的传送，并且在大量细胞过程中导致缺陷。例如，细胞增殖涉及
长期的钙信号传导顺序。其他涉及钙信号传导的细胞过程包括但不限于分泌、转录因子信
号传导和受精。
由PLC产物肌醇-1,4,5-三磷酸(IP3)引发，IP3打开ER中的IP3受体(Streb等人,Nature,306,
67-69,1983)。然后接着发生通过质膜中特化的钙池操纵的钙(SOC)通道(在不可兴奋细胞
如免疫PAC细胞的情况下，所述SOC通道为钙释放激活的钙(CRAC)通道)穿过质膜的持续Ca2+
内流的后续阶段。钙池操纵的Ca2+内流(SOCE)是其中Ca2+池本身的排空激活质膜中的Ca2+通
道以帮助重填钙池的过程(Putney,Cell Calcium,7,1-12,1986；Parekh等人,
Physiol.Rev.757-810；2005)。SOCE不只是简单地为了重填钙池而提供Ca2+，而是其本身可
产生持续的Ca2+信号，所述信号控制诸如基因表达、细胞代谢和胞吐作用等基本功能
(Parekh和Putney,Physiol.Rev.85,757-810(2005)。
一种调节转录因子NFAT的磷酸酶。在静息细胞中，NFAT被磷酸化，并位于细胞质中，但当被
钙调磷酸酶去磷酸化时，NFAT转移到细胞核，并根据刺激条件和细胞类型而激活不同的遗
传程序。响应于感染及在移植排斥期间，NFAT与在“效应”T细胞的细胞核中的转录因子AP-1
(Fos-Jun)合作，由此反式激活细胞因子基因、调节T细胞增殖的基因和其他协调主动免疫
应答的基因(Rao等人,Annu Rev Immunol.,1997；15:707-47)。与此相反，在识别自身抗原
的T细胞中，在没有AP-1的情况下NFAT被激活，并激活被称为“无反应性(anergy)”的转录程
序，该转录程序抑制自身免疫应答(Macian等人,Transcriptional mechanisms
underlying lymphocyte tolerance.Cell.2002年6月14日；109(6):719-31)。在被称为调
节性T细胞的T细胞亚类(其抑制由自身反应性效应T细胞介导的自身免疫)中，NFAT与转录
因子FOXP3合作以激活负责抑制功能的基因(Wu等人,Cell,2006年7月28日；126(2):375-
87；Rudensky AY,Gavin M,Zheng Y.Cell.2006年7月28日；126(2):253-256)。
成的蛋白质正确折叠并被运送到合适的目的地。ER还参与囊泡运输、应激信号的释放、胆固
醇代谢的调节和细胞凋亡。这些过程中的许多都需要腔内的Ca2+，并且蛋白质错误折叠、ER
应激反应和细胞凋亡都可由长时间消耗ER中的Ca2+而诱导。因为它含有有限量的Ca2+，显然
2+ 2+
在刺激期间释放Ca 后，ER Ca 含量应该下降。然而，为了保持ER的功能完整性，至关重要
的是Ca2+含量不能降得太低或至少维持在低水平上。因此给ER补充Ca2+对于所有真核细胞
而言都是重要的过程。因为ER Ca2+含量的降低激活质膜中的钙池操纵的Ca2+通道，所以认
为该Ca2+内流途径的主要功能是维持对合适的蛋白质合成和折叠必不可少的ER Ca2+水平。
2+
然而，钙池操纵的Ca 通道具有其他重要作用。
电压激活的、内向整流，并且明显对于Ca2+是选择性的。在几种主要为造血来源的细胞类型
中发现了ICRAC。ICRAC不是唯一的钙池操纵的电流，而且现在很明显，钙池操纵的流入包括在
不同细胞类型中具有不同性质的Ca2+-通透性通道家族。ICRAC是所阐述的第一种钙池操纵的
Ca2+电流，并且仍然是用于研究钙池操纵的流入的流行模型。
Ca2+-释放信号诱导钙池排空，接着是从钙池释放Ca2+。但还有若干其他用于排空钙池的方
法。这些方法包括以下这些：
1)提高细胞溶质中的IP3(在受体刺激后或用IP3本身或相关同类物例如不可代谢的类
似物Ins(2,4,5)P3透析细胞溶质)；
2)应用Ca2+离子载体(例如，离子霉素)来对ER膜进行通透化；
3)用高浓度的Ca2+螯合剂(例如，EGTA或BAPTA)透析细胞质，所述螯合剂螯合从钙池渗
漏的Ca2+并因此防止钙池重填；
4)与例如毒胡萝卜素(thapsigargin)、环匹阿尼酸(cyclopiazonic acid)和二叔丁基
对苯二酚等肌浆网/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA)抑制剂接触；
5)用例如硫柳汞等药剂使IP3受体对静息水平的InsP3敏感；和
6)将可透过膜的金属Ca2+螯合剂例如N,N,N’,N’-四(2-吡啶基甲基)乙二胺(TPEN)直
接填充到钙池中。
2+ 2+
通过质量作用，TPEN降低游离的腔内Ca 浓度而不改变总钙池Ca ，从而产生钙池耗竭
依赖性信号。
2+ 2+
泵阻滞剂通常由于钙池耗竭而引起细胞质Ca 浓度升高，而这种Ca 升高能够打开可透过
Ca2+的、Ca2+激活的阳离子通道。避免这类问题的一种方法是在用高浓度的Ca2+螯合剂如
EGTA或BAPTA强烈缓冲细胞质Ca2+的条件下使用药剂。
钙池操纵的钙内流
通常不依靠电压门控的质膜通道，并且不涉及钙对钙通道的激活。这种钙流入机制被称为
容量性钙内流(CCE)、钙释放激活的、钙池操纵的或耗竭操纵的钙内流。可将钙池操纵的钙
内流记录为具有独特性质的离子电流。该电流被称为ISOC(钙池操纵的电流)或ICRAC(钙释放
激活的电流)。
细胞内钙池的耗竭(例如通过非生理激活剂，例如毒胡萝卜素、CPA、离子霉素和BAPTA，和生
理激活剂，例如IP3)激活，并且可在生理溶液或条件下相对于单价离子对二价阳离子例如
钙是选择性的，可受到细胞溶质钙水平的变化的影响，并且可在低细胞外浓度的二价阳离
子的存在下显示出改变的选择性和传导性。该电流还可被2-APB阻断或增强(取决于浓度)，
被SKF96365和Gd3+阻断，并且通常可被描述为非严格电压门控的。
为具有独特生物物理特性的离子通道，该特性包括与极低传导性配对的对Ca 的高选择性。
此外，显示CRAC通道满足钙池操纵的严格标准，其仅由ER中Ca2+的降低激活，而不由细胞溶
质Ca2+或PLC产生的其他信息激活(Prakriya等人,在Molecular and Cellular Insights
into Ion Channel Biology(Robert Maue编)121-140(Elsevier Science,Amsterdam,
2004)中)。
细胞内钙池对钙池操纵的钙内流的调节
制钙向钙池中的摄取。业已研究了不同细胞的细胞内钙池的特征，并且已将钙池表征为对
多种药剂敏感，所述药剂包括但不限于IP3和影响IP3受体的化合物、毒胡萝卜素、离子霉素
和/或环ADP-核糖(cADPR)(参见，例如Berridge(1993)Nature 361:315-325；Churchill和
Louis(1999)Am.J.Physiol.276:C426-C434；Dargie等人(1990)Cell Regul.1:279-290；
Gerasimenko等人(1996)Cell 84:473-480；Gromoda等人(1995)FEBS Lett.360:303-306；
Guse等人(1999)Nature 398:70-73)。
通道被激活以提供钙从内质网向细胞质内的释放时)，通过SERCA泵用已从细胞外基质进入
细胞的细胞质钙对内质网钙进行补充(Yu和Hinkle(2000)J.Biol.Chem.275:23648-23653；
Hofer等人(1998)EMBO J.17:1986-1995)。
磷脂酶C的作用裂解质膜磷酸肌醇而形成的，而磷脂酶C是通过激动剂与质膜G蛋白偶联受
体或酪氨酸激酶的结合而激活的。兰尼碱受体介导的钙释放由细胞质钙的增加引发，被称
为钙诱导的钙释放(CICR)。兰尼碱受体(对兰尼碱和咖啡因具有亲和力)的活性也可由环
ADP-核糖调节。
(Miyawaki等人(1997)Nature 388:882-887)。随着细胞内钙池的游离钙浓度降低，钙池操
纵的钙内流得到激活。因此，钙池钙的耗竭以及伴随的细胞溶质钙浓度的升高可调节向细
胞内的钙池操纵的钙内流。
细胞质钙缓冲作用
些增加与细胞溶质钙浓度的增加有关，而细胞溶质钙浓度的增加可分为两个组分：在IP3受
体激活期间钙从内质网释放的“尖峰”期，和由于钙从细胞外基质进入细胞质中而引起的钙
水平持续升高的平台期。一旦受到刺激，约100nM的静息细胞内游离钙浓度可整体上升到大
于1μM，且在细胞微域内更高。细胞用内源钙缓冲器调节这些钙信号，包括诸如线粒体、内质
网和高尔基体等细胞器的生理缓冲作用。线粒体通过内膜中的单向输送体摄取钙是由大
的、负的线粒体膜电位驱动的，累积的钙通过钠依赖的和非钠依赖的交换体缓慢释放，在某
些情况下，通过通透性转换孔(PTP)缓慢释放。因此，线粒体可通过在细胞激活期间吸收钙
而起到钙缓冲器的作用，并且稍后可缓慢释放钙。钙向内质网内的摄取由肌浆网和内质网
钙ATP酶(SERCA)调节。钙向高尔基体内的摄取由P-型钙转运ATP酶(PMR1/ATP2C1)介导。另
外，有证据表明有显著量的在IP3受体激活后释放的钙通过质膜钙ATP酶的作用而排出细
胞。例如，质膜钙ATP酶在人T细胞和Jurkat细胞中提供占优势的钙清除机制，尽管在人T细
胞中钠/钙交换也有助于钙清除。在贮钙细胞器内，钙离子可与诸如集钙蛋白、钙网蛋白和
钙联蛋白等特化钙缓冲蛋白质结合。另外，在细胞溶质中存在调节钙尖峰并有助于钙离子
再分配的钙缓冲蛋白质。因此，参与任何这些和其他机制(通过其可降低细胞溶质钙水平)
的蛋白质和其他分子，是涉及、参与和/或提供细胞质钙缓冲作用的蛋白质。因此，细胞质钙
缓冲作用在通过SOC通道持续钙流入或Ca2+释放爆发期间帮助调节细胞质Ca2+水平。细胞质
Ca2+水平的大幅增加或钙池重填使SOCE失活。
下游钙内流介导的事件
磷酸酶钙调磷酸酶在内的大量钙调蛋白-依赖性酶的激活。细胞内钙增加对钙调磷酸酶的
激活引起诸如肥大细胞脱粒等急性分泌过程。活化的肥大细胞释放预先形成的含有组胺、
肝素、TNFα和诸如β-氨基己糖苷酶等酶的颗粒。某些细胞事件，例如B和T细胞增殖，需要持
续的钙调磷酸酶信号，这需要细胞内钙的持续增加。若干转录因子由钙调磷酸酶调节，包括
NFAT(活化T细胞核因子)、MEF2和NFκB。NFAT转录因子在包括免疫细胞在内的许多细胞类型
中起重要作用。在免疫细胞中，NFAT介导包括细胞因子、趋化因子和细胞表面受体在内的大
量分子的转录。在诸如IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13以及肿瘤坏死因子α(TNFα)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和γ-干扰素(γ-IFN)等细胞因子的启动子内已经发现了针对
NFAT的转录元件。
胞核中的进入。NFAT的再磷酸化遮盖了NFAT的核定位序列并防止其进入细胞核内。因为其
定位和活性强烈依赖于钙调磷酸酶介导的去磷酸化作用，所以NFAT是细胞内游离钙水平的
灵敏的指示物。
钙通道抑制剂
通道抑制剂为CRAC抑制剂。在一些实施方案中，该钙通道抑制剂抑制包含STIM1蛋白的通
道。在一些实施方案中，该钙通道抑制剂抑制包含Orai1蛋白的通道。在一些实施方案中，该
钙通道抑制剂抑制包含Orai2蛋白的通道。
上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些实施方案中，该化
合物选自：N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基
苯甲酰胺。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂为化合物N-(5-(6-氯-2,2-二氟苯并
[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可接受的盐、药学
上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。在一些方面，该细胞内钙信号传导抑制剂选
自以下化合物：N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-
(2-乙基-6-甲基苯并[d]噁唑-5-基)吡啶-2-基)-3,5-二氟异烟酰胺、N-(4-(1-乙基-3-(噻
唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-
基)吡嗪-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、4-氯-1-甲基-N-(4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-5-基)苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯
基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-氟苯基)-2,4,6-
三氟苯甲酰胺、N-(4-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯基)-2,4,6-三氟苯甲
酰胺、4-氯-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-
甲酰胺、3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-((3-甲基异噻唑-4-基))甲基)
苯胺、N-(5-(7-氯-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环己烷并[2,3-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)-2,6-
二氟苯甲酰胺、N-(2,6-二氟苄基)-5-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2-胺、
3,5-二氟-N-(3-氟-4-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)异烟酰胺、5-(1-甲
基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)吡啶-2-胺、N-(5-(1-乙基-3-(三
氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,4,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(5-氯-2-甲基苯并[d]噁
唑-6-基)吡嗪-2-基)-2,6-二氟苯甲酰胺、N-(5-(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-
基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺、N-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-2,3,
6-三氟苯甲酰胺、2,3,6-三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯
甲酰胺、2,6-二氟-N-(4-(5-甲基-2-(三氟甲基)噁唑-4-基)苯基)苯甲酰胺或N-(5-(6-氯-
2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)吡嗪-2-基)-2-氟-6-甲基苯甲酰胺或其药学上可
接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药。
钙信号传导和胰腺健康
用。在健康的PAC中，ACh或CCK受体触发IP3(1,4,5-肌醇三磷酸)的形成，该IP3扩散至顶端区
域并刺激内质网(ER)上的IP3受体从而以受控的脉动方式释放Ca2+。Ca2+波动刺激酶原(酶原
(pro-enzymes))向胰管中释放。随着时间的推移，ER Ca2+需要得到补充，这通过在细胞的基
底外侧区域中的CRAC通道的轻度(gentile)激活而实现。
ER Ca2+的大量释放。CCK受体的过度刺激也可引起从ER钙池的稳定Ca2+释放。Ca2+池清空导
致CRAC通道过度活化，从而导致Ca2+的过量流入。大量Ca2+流入导致酶从酶原颗粒释放，以
及细胞内胰蛋白酶的不适当活化，该胰蛋白酶自身随后激活其他胰腺消化酶并引发胰腺的
自身消化和坏死，该自身消化和坏死可被CRAC通道抑制剂例如化合物I、GSK-7975A、N-(5-
(2,5-二甲基苯并[d]噁唑-6-基)噻唑-2-基)-2,3,6-三氟苯甲酰胺(“化合物II”)或2,3,6-
三氟-N-(3-氟-4-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯基)苯甲酰胺(“化合物III”)阻
断。
响。
胰腺炎的症状及原因
高，尽管脱水可导致血压降低而不是血压升高。腹部通常是压痛的，比胰腺本身的疼痛少。
在胰腺炎情况下通常观察到反射肠麻痹，并且发烧或黄疸并不少见。胰腺炎的常见症状和
体征包括：辐射至背部的严重上腹部疼痛(上腹疼痛)、恶心、呕吐、食欲不振、发烧、发冷(颤
抖)、血液动力学不稳定(包括休克)、心动过速(心跳过快)、呼吸窘迫和腹膜炎。
血性变色)、胸腔积液(胸膜腔基底有液体)、格林伍德氏征(Grünwald sign)(由于血管的局
部毒性损伤而在脐部附近出现瘀斑，大挫伤)、科特氏征( sign)(胰腺上端所在区域
(上腹部，脐部上6-7cm处)的疼痛或抗拒)、卡门氏征(Kamenchik's sign)(剑突下的压力疼
痛)、梅奥-罗布森氏征(Mayo-Robson's sign)(在与竖脊肌横向角度的顶部和左侧第十二
肋骨(左肋椎角(CVA))下方按压时疼痛)，如梅奥-罗布森氏点(代表左上腹部象限的平分线
的线的内2/3与外1/3的交界处的点，其中在胰腺病症时存在受压时的压痛。在该点处，胰腺
的尾部投射在腹壁上)。
脒、利尿剂、抗惊厥药如丙戊酸、化疗剂如L-天冬酰胺酶和硫唑嘌呤、雌激素、增加血液甘油
三酯的药物、他汀药物如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药如二甲双胍和列汀药物如维格列
汀、西他列汀、沙格列汀(saxagliptin)及利格列汀(linagliptin)、四环素、磺胺、硫唑嘌
呤、巯嘌呤、喷他脒、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑以及水杨酸酯。在一些情况下，用于治疗与胰腺
炎事件增加相关的病状的药物也可能偶然地与胰腺炎有关。实例包括血脂异常的他汀药物
和糖尿病中的列汀药物。另外，一些非典型的抗精神病药如氯氮平、利培酮和奥氮平也可能
导致胰腺炎。此列表并非详尽的。
胰蛋白酶1、编码胰蛋白酶抑制剂的SPINK1和囊性纤维化跨膜传导调节物。
可能成为一些复发病例的基础。穿透性溃疡也与胰腺炎有关。2型糖尿病与高2.8倍的发展
出胰腺炎症状的风险相关。与胰腺炎相关的其他病状包括胰腺癌、胰管结石、血管炎(胰腺
小血管炎症)、柯萨奇病毒感染和卟啉症，特别是急性间歇性卟啉症和红细胞生成性原卟啉
症。在一些情况下，妊娠与胰腺炎有关。重复的马拉松运动、厌食和贪食症，以及脂肪坏死、
囊性纤维化和蝎毒也与一些胰腺炎病例有关。
螺旋体属、枝原体属或沙门氏菌属的细菌的感染；真菌感染，如曲霉属真菌的感染；或蛔虫
属线虫或隐孢子虫属的顶腹虫alvelolates以及弓形体的寄生虫感染；等等。
体温过低、甲状旁腺功能亢进；E-内镜逆行胰胆管造影术；D-药物，通常是硫唑嘌呤，丙戊
酸。
由于与胰蛋白酶原成熟酶组织蛋白酶的共定位，该共定位将胰蛋白酶原激活成胰蛋白酶。
所有三个类别的特征都在于胰腺的炎症和水肿。中度和重度胰腺炎的特征进一步在于胰腺
坏死和胰腺外器官的继发性损伤，中度急性胰腺炎患者罹患瞬时(<48小时)的器官衰竭，而
严重急性胰腺炎患者患有持续(>48小时)的器官功能衰竭。
炎症反应可能导致胰腺炎的继发性表现形式，如由于毛细血管渗透性的低血容量症、急性
呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、肾衰竭、心血管衰竭和胃肠道出血。
脂肪酶激活可能导致胰腺间质和胰周间隙中的脂肪组织的坏死以及血管损伤。血管壁的消
化导致血栓和出血。炎性浸润物富含嗜中性粒细胞。由于胰腺缺少囊，因此炎症和坏死可以
延伸至包括紧邻胰腺的筋膜层。
中脂肪的吸收障碍。在食物摄取期间，特别是脂肪或高蛋白食物摄取期间，疼痛也是常见
的。由于食物摄取的吸收障碍或由于不适引起的食物摄取减少，体重减轻也是常见的。
升高是两者中更可能发现的结果。几乎总是在急性病状中发现淀粉酶和脂肪酶升高，以及
与该病状的严重程度大体一致的CRP炎症标志物升高。
其他测试是粪便中的粪弹性蛋白酶测量、血清胰蛋白酶原、计算机断层扫描(CT)、超声、
EUS、MRI、ERCP和MRCP。腹部X射线以及CT扫描可见胰腺钙化。然而，值得注意的是，ERCP和X
射线可能会引发急性胰腺炎。
应相关的慢性胰腺炎可能伴随有ESR、IgG4、类风湿因子、ANA和抗平滑肌抗体的升高，其中
任一种的测定均可指示人的慢性胰腺炎。慢性胰腺炎、脂肪痢或食物吸收障碍的典型症状
可通过两种不同的研究来诊断：粪便的苏丹化学染色或100g脂肪饮食后24hr时间内7克或
更多的粪便脂肪排泄物。为了检查胰腺外分泌功能障碍，示例性的灵敏性和特异性测试是
粪弹性蛋白酶的测量，可以用单一粪便样品进行，并且小于200μg/g的值表示胰腺功能不
全。
准：血尿素氮>25mg/dL(8.92mmol/L)；精神状态受损，定义为：定向障碍、昏睡、嗜睡、昏迷或
木僵；≥2全身炎性反应综合征标准；年龄>60岁；和胸腔积液存在。对这些标准中任一个的
积极评估均产生范围为0到5的总评分中的“得分”。在测试的一些实施方式中，死亡率在从
最低风险组的小于1％到最高风险组的超过20％的范围内。
of mortality in acute pancreatitis:a large population-based
study.Gut.2008Dec；57(12):1698-703.doi:10.1136/gut.2008.152702.2008年6月2日网
上出版.PubMed PMID:18519429；Papachristou GI,Muddana V,Yadav D,O'Connell M,
Sanders MK,Slivka A,Whitcomb DC.Comparison of BISAP,Ranson's,APACHE-II,and
CTSI scores in predicting organ failure,complications,and mortality in acute
pancreatitis.Am J Gastroenterol.2010 Feb；105(2):435-41；quiz 442.doi:10.1038/
ajg.2009.622.2009年10月27日网上出版.PubMed PMID:19861954；和
Gompertz M,Fernández L,Lara I,Miranda JP,Mancilla C,Berger Z.[Bedside
index for severity in acute pancreatitis(BISAP)score as predictor of clinical
outcome in acute pancreatitis:retrospective review of 128 patients].Rev Med
Chil.2012年8月；140(8):977-83.doi:10.1590/S0034-98872012000800002.Spanish.PubM
ed PMID:23282769。
胰腺炎的治疗改善
胰腺炎为慢性胰腺炎。在一些实施方案中，公开了一种改善人的胰腺炎症状的方法。在一些
实施方案中，公开了一种改善人的胰腺炎症状的方法，其包括以下步骤：鉴别需要改善胰腺
炎症状的人；以及以足以改善所述症状的剂量向所述人施用细胞内钙信号传导抑制剂。
可为CTSI。在一些实施方案中，将BISAP评分为5、4、3、2或1的人鉴别为需要改善胰腺炎症状
的个人。在一些实施方案中，鉴别BISAP评分为2的人。在一些实施方案中，鉴别BISAP评分为
3的人。在一些实施方案中，鉴别为BISAP评分为4的人。在一些实施方案中，鉴别BISAP评分
为5的人。在一些实施方案中，鉴别具有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或超过9种胰腺炎症状(如本文公开的胰腺炎症状)的人。在一些实施方案中，受试者为非人哺乳动物而不是人。
中，该酶包括胰蛋白酶。
制剂包括化合物I。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂包括GSK-7975A。在一些实施方案
中，该CRAC通道抑制剂包括化合物II。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂包括化合物
III。在一些实施方案中，改善胰腺炎的症状进一步包括施用止痛药物。在一些实施方案中，
改善胰腺炎的症状进一步包括施用止痛药物，其中该止痛药物包括阿片剂。在一些实施方
案中，改善胰腺炎的症状进一步包括施用止痛药物，其中该止痛药物包括吗啡。在一些实施
方案中，改善胰腺炎的症状进一步包括施用止痛药物，其中该止痛药物包括芬太尼
(fentanyl)。在一些实施方案中，改善胰腺炎的症状进一步包括施用止痛药物，其中该止痛
药物包括曲马多(tramadol)。在一些实施方案中，改善胰腺炎的症状进一步包括施用止痛
药物，其中该止痛药物包括哌替啶(meperidine)。
以实现一定的组织水平浓度，该组织水平浓度为针对该化合物所测定的体外IC50值的1.5
倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍、41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍、50倍、51倍、52倍、53倍、54倍、55倍、56倍、57倍、58倍、59倍、60倍、61倍、62倍、63倍、64倍、65倍、66倍、67倍、68倍、69倍、70倍、71倍、72倍、73倍、74倍、75倍、76倍、77倍、78倍、79倍、80倍、81倍、82倍、83倍、84倍、85倍、86倍、87倍、88倍、89倍、90倍、91倍、92倍、93倍、94倍、95倍、96倍、97倍、98倍、99倍、100倍，或1倍至100倍范围内的任何非整数倍。
倍至50倍、5倍至45倍、6倍至44倍、7倍至43倍、8倍至43倍、9倍至41倍或10倍至40倍，或所述
范围内的任何非整数。
16μM、17μM、18μM、19μM、20μM、21μM、22μM、23μM、24μM、25μM、26μM、27μM、28μM、29μM、30μM、31μM、32μM、33μM、34μM、35μM、36μM、37μM、38μM、39μM、40μM、41μM、42μM、43μM、44μM、45μM、46μM、47μM、48μM、49μM、50μM、51μM、52μM、53μM、54μM、55μM、56μM、57μM、58μM、59μM、60μM、61μM、
62μM、63μM、64μM、65μM、66μM、67μM、68μM、69μM、70μM、71μM、72μM、73μM、74μM、75μM、76μM、77μM、78μM、79μM、80μM、81μM、82μM、83μM、84μM、85μM、86μM、87μM、88μM、89μM、90μM、91μM、92μM、93μM、94μM、95μM、96μM、97μM、98μM、99μM、100μM，或在约1μM至约100μM范围内的任何非整数。
不再影响先前患病的人。在一些实施方案中，改善包括减轻至少一种症状，使其对该人没有
影响。在一些实施方案中，改善包括所述症状减轻10％、20％、30％、40％、40％、50％、60％、
70％、80％、90％、95％或100％。在一些实施方案中，改善包括降低许多症状(如2、3、4、5、6、
7、8、9种或超过9种症状，直至并包括所有症状)的严重程度，所述降低包括所述症状减轻
10％、20％、30％、40％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。
更严重的症状，如器官衰竭、胰腺坏死或死亡。
急性和慢性胰腺炎的预防性改善
在一些实施方案中，公开了一种改善人的胰腺炎症状的方法，其包括以下步骤：鉴别需要预
防性地改善胰腺炎症状的人；以及以足以预防性地改善所述症状的剂量向所述人施用细胞
内钙信号传导抑制剂。
抑制剂包括化合物I。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂包括GSK-7975A。在一些实施方
案中，该CRAC通道抑制剂包括化合物II。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂包括化合物
III。在一些实施方案中，改善胰腺炎的症状进一步包括施用止痛药物如阿片剂。在一些实
施方案中，吗啡是示例性的止痛药。
以实现一定的组织水平浓度，该组织水平浓度为针对该化合物所测定的体外IC50值的1.5
倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍、41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍、50倍、51倍、52倍、53倍、54倍、55倍、56倍、57倍、58倍、59倍、60倍、61倍、62倍、63倍、64倍、65倍、66倍、67倍、68倍、69倍、70倍、71倍、72倍、73倍、74倍、75倍、76倍、77倍、78倍、79倍、80倍、81倍、82倍、83倍、84倍、85倍、86倍、87倍、88倍、89倍、90倍、91倍、92倍、93倍、94倍、95倍、96倍、97倍、98倍、99倍、100倍，或在1倍至100倍范围内的任何非整数倍。
50倍、5倍至45倍、6倍至44倍、7倍至43倍、8倍至43倍、9倍至41倍或10倍至40倍的范围内，或
为在所述范围内的任何非整数。
16μM、17μM、18μM、19μM、20μM、21μM、22μM、23μM、24μM、25μM、26μM、27μM、28μM、29μM、30μM、31μM、32μM、33μM、34μM、35μM、36μM、37μM、38μM、39μM、40μM、41μM、42μM、43μM、44μM、45μM、46μM、47μM、48μM、49μM、50μM、51μM、52μM、53μM、54μM、55μM、56μM、57μM、58μM、59μM、60μM、61μM、
62μM、63μM、64μM、65μM、66μM、67μM、68μM、69μM、70μM、71μM、72μM、73μM、74μM、75μM、76μM、77μM、78μM、79μM、80μM、81μM、82μM、83μM、84μM、85μM、86μM、87μM、88μM、89μM、90μM、91μM、92μM、93μM、94μM、95μM、96μM、97μM、98μM、99μM、100μM，或在约1μM至约100μM范围内的任何非整数。
程度、发生可能性或减少持续时间，直到所述至少一种症状不在该人上发生。在一些实施方
案中，预防性地改善胰腺炎的症状可包括降低2、3、4、5、6、7、8、9种或超过9种胰腺炎症状的严重程度、发生可能性或缩短持续时间，直至且包括降低人的所有胰腺炎症状(如本文公开
的胰腺炎症状)的严重程度、发生可能性或减少持续时间。在一些实施方案中，受试者为非
人哺乳动物而不是人。
约30分钟至数小时内稳定增加。患者还可经历肩胛骨之间或右肩下方的疼痛。
和西他列汀、非典型抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平。
胰腺炎相关的胰蛋白酶原酶变体。在一些实施方案中，该人携带与遗传性胰腺炎相关的
SPINK1的突变等位基因。在一些实施方案中，该人携带与遗传性胰腺炎相关的囊性纤维化
跨膜传导调节物的突变等位基因。
腺小血管炎症、柯萨奇病毒感染和卟啉症，如急性间歇性卟啉症和红细胞生成性原卟啉症。
旁腺功能亢进和内镜逆行胰胆管造影术、硫唑嘌呤和丙戊酸。
菌属细菌、钩端螺旋体属细菌、枝原体属细菌、沙门氏菌属细菌、曲霉属真菌、蛔虫属寄生
虫、隐孢子虫细胞和弓形体细胞。
与关联于胰腺炎的药物联合施用
以及施用细胞内钙信号传导抑制剂。
如维格列汀和西他列汀、非典型抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平、硫唑嘌呤和丙戊酸。
CRAC抑制剂包括GSK-7975A。示例性CRAC抑制剂包括化合物II。示例性CRAC抑制剂包括化合
物III。
关的药物。在一些实施方案中，该钙通道抑制剂如CRAC抑制剂，如化合物I、GSK7975A、化合
物II和化合物III中的至少一种，与跟对胰腺活性的负面影响相关的药物在同一天施用。在
一些实施方案中，该钙通道抑制剂如CRAC抑制剂，如化合物I、GSK7975A、化合物II和化合物
III中的至少一种，与跟对胰腺活性的负面影响相关的药物在同一周施用。在一些实施方案
中，该钙通道抑制剂如CRAC抑制剂，如化合物I、GSK7975A、化合物II和化合物III中的至少
一种，与跟对胰腺活性的负面影响相关的药物同时施用。在一些实施方案中，该钙通道抑制
剂如CRAC抑制剂，如化合物I、GSK7975A、化合物II和化合物III中的至少一种，以一种施用
方案模式施用，该模式不依赖于与对胰腺活性的负面影响相关的药物的施用模式。在一些
实施方案中，该钙通道抑制剂如CRAC抑制剂，如化合物I、GSK7975A、化合物II和化合物III
中的至少一种，通过与跟对胰腺活性的负面影响相关的药物相同的递送途径施用，如口服
或静脉内施用。在一些实施方案中，该钙通道抑制剂如CRAC抑制剂，如化合物I、GSK7975A、
化合物II和化合物III中的至少一种，通过不同于与对胰腺活性的负面影响相关的药物的
递送途径施用。在一些实施方案中，仅在接受与对胰腺活性的负面影响相关的药物的人显
示出所述药物对胰腺活性影响的至少一种迹象之后(例如通过血液淀粉酶活性或血液脂肪
酶活性的增加或通过如本文所公开的至少一种胰腺炎症状的表现形式)，才向所述人施用
该钙通道抑制剂如CRAC抑制剂，如化合物I、GSK7975A、化合物II和化合物III中的至少一
种。在一些实施方案中，在接受与对胰腺活性的负面影响相关的药物的人不存在与所述药
物对胰腺活性的影响的任何迹象相关的任何证据的情况下(例如通过血液淀粉酶活性或血
液脂肪酶活性的增加或通过如本文所公开的至少一种胰腺炎症状的表现形式)，向所述人
施用该钙通道抑制剂如CRAC抑制剂例，如化合物I、GSK7975A、化合物II和化合物III中的至
少一种。
用。因此，本文公开的一些实施方案涉及一种组合物，其包含细胞内钙信号传导抑制剂和至
少一种与对胰腺活性的负面影响相关的药物。在一些实施方案中，该至少一种药物选自以
下列表：类固醇如皮质类固醇、泼尼松龙、HIV药物、去羟肌苷、喷他脒、利尿剂、丙戊酸、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、雌激素、他汀药物如降胆固醇他汀药物、抗高血糖药、二甲双胍、列汀
药物如维格列汀和西他列汀、非典型抗精神病药、氯氮平、利培酮和奥氮平、硫唑嘌呤和丙
戊酸。
剂包括化合物I。在一些实施方案中，所述CRAC抑制剂包括GSK-7975A。在一些实施方案中，
所述CRAC抑制剂包括化合物II。在一些实施方案中，所述CRAC抑制剂包括化合物III。
以实现一定的组织水平浓度，该组织水平浓度为针对该化合物所测定的体外IC50值的1.5
倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍、41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍、50倍、51倍、52倍、53倍、54倍、55倍、56倍、57倍、58倍、59倍、60倍、61倍、62倍、63倍、64倍、65倍、66倍、67倍、68倍、69倍、70倍、71倍、72倍、73倍、74倍、75倍、76倍、77倍、78倍、79倍、80倍、81倍、82倍、83倍、84倍、85倍、86倍、87倍、88倍、89倍、90倍、91倍、92倍、93倍、94倍、95倍、96倍、97倍、98倍、99倍、100倍，或在1倍至100倍范围内的任何非整数倍。
至50倍、5倍至45倍、6倍至44倍、7倍至43倍、8倍至43倍、9倍至41倍或10倍至40倍的范围内，
或为所述范围内的任何非整数。
16μM、17μM、18μM、19μM、20μM、21μM、22μM、23μM、24μM、25μM、26μM、27μM、28μM、29μM、30μM、31μM、32μM、33μM、34μM、35μM、36μM、37μM、38μM、39μM、40μM、41μM、42μM、43μM、44μM、45μM、46μM、47μM、48μM、49μM、50μM、51μM、52μM、53μM、54μM、55μM、56μM、57μM、58μM、59μM、60μM、61μM、
62μM、63μM、64μM、65μM、66μM、67μM、68μM、69μM、70μM、71μM、72μM、73μM、74μM、75μM、76μM、77μM、78μM、79μM、80μM、81μM、82μM、83μM、84μM、85μM、86μM、87μM、88μM、89μM、90μM、91μM、92μM、93μM、94μM、95μM、96μM、97μM、98μM、99μM、100μM，或在约1μM至约100μM范围内的任何非整数。
组合物为液体、纳米颗粒、纳米颗粒悬浮液或纳米颗粒乳液。在一些实施方案中，该组合物
为片剂。
钙信号传导和病毒病
播，从而扩散病毒病。举例来说，宿主细胞的钙信号传导通过STIM1和Orai介导的钙内流的
激活而由病毒病触发，这进一步允许病毒在宿主细胞内出芽并复制。
毒、纤丝病毒、本杨病毒、黄病毒、弹状病毒或它们的组合。作为非限制性实例，出血热病毒
包括埃博拉病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、轮状病毒、西尼罗河病毒、寨卡病毒、柯
萨奇病毒、乙型肝炎病毒、EB病毒、登革热病毒或裂谷病毒等。
些实施方案中，公开了一种改善人的病毒病症状的方法，其包括以下步骤：鉴别需要预防性
地改善病毒病症状的人；以及以足以预防性地改善所述症状的剂量向所述人施用细胞内钙
信号传导抑制剂。
压、休克或它们的组合。在更进一步的实施方案中，病毒病的症状包括不适、肌肉疼痛、头
痛、呕吐、腹泻或它们的组合。
抑制剂包括化合物I。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂包括GSK-7975A。在一些实施方
案中，该CRAC通道抑制剂包括化合物II。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂包括化合物
III。在一些实施方案中，改善病毒病的症状进一步包括施用抗病毒药物或疫苗。
以实现一定的组织水平浓度，该组织水平浓度为针对该化合物所测定的体外IC50值的1.5
倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍、41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍、50倍、51倍、52倍、53倍、54倍、55倍、56倍、57倍、58倍、59倍、60倍、61倍、62倍、63倍、64倍、65倍、66倍、67倍、68倍、69倍、70倍、71倍、72倍、73倍、74倍、75倍、76倍、77倍、78倍、79倍、80倍、81倍、82倍、83倍、84倍、85倍、86倍、87倍、88倍、89倍、90倍、91倍、92倍、93倍、94倍、95倍、96倍、97倍、98倍、99倍、100倍，或在1倍至100倍范围内的任何非整数倍。
50倍、5倍至45倍、6倍至44倍、7倍至43倍、8倍至43倍、9倍至41倍或10倍至40倍的范围内，或
为所述范围内的任何非整数。
16μM、17μM、18μM、19μM、20μM、21μM、22μM、23μM、24μM、25μM、26μM、27μM、28μM、29μM、30μM、31μM、32μM、33μM、34μM、35μM、36μM、37μM、38μM、39μM、40μM、41μM、42μM、43μM、44μM、45μM、46μM、47μM、48μM、49μM、50μM、51μM、52μM、53μM、54μM、55μM、56μM、57μM、58μM、59μM、60μM、61μM、
62μM、63μM、64μM、65μM、66μM、67μM、68μM、69μM、70μM、71μM、72μM、73μM、74μM、75μM、76μM、77μM、78μM、79μM、80μM、81μM、82μM、83μM、84μM、85μM、86μM、87μM、88μM、89μM、90μM、91μM、92μM、93μM、94μM、95μM、96μM、97μM、98μM、99μM、100μM，或在约1μM至约100μM范围内的任何非整数。
度、发生可能性或减少持续时间，直至所述至少一种症状不在人上发生。在一些实施方案
中，预防性地改善病毒病的症状包括减轻2、3、4、5、6、7、8、9种或超过9种症状的严重程度、发生可能性或减少持续时间，直到并包括降低人的所有病毒病症状(如本文公开的病毒病
症状)的严重程度、发生可能性或减少持续时间。在一些实施方案中，受试者为非人哺乳动
物而不是人。
钙信号传导和Th17诱导的疾病
统。T辅助17细胞(Th17)是促炎性Th细胞的亚群，并且由其白细胞介素17(IL-17)的产生来
定义。Th17的调节异常与炎性疾病和自身免疫疾病有关。钙信号传导在调节Th17分化中起
关键作用。
状的方法。在一些实施方案中，公开了改善人的Th17诱导疾病的症状的方法，其包括以下步
骤：鉴别需要预防性地改善Th17诱导疾病的症状的人；以及以足以预防性地改善所述症状
的剂量向所述人施用细胞内钙信号传导抑制剂。
泌腺、外分泌腺、消化系统、组织、血液、神经系统或血管系统中。作为非限制性实例，自身免
疫疾病包括类风湿性关节炎、狼疮、乳糜泻、牛皮癣、舍格伦综合征、风湿性多肌痛、多发性
硬化、强直性脊柱炎、1型糖尿病、斑秃、血管炎、颞动脉炎等。
抑制剂包括化合物I。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂包括GSK-7975A。在一些实施方
案中，该CRAC通道抑制剂包括化合物II。在一些实施方案中，该CRAC通道抑制剂包括化合物
III。在一些实施方案中，改善Th17诱导疾病的症状进一步包括施用抗炎药物。
剂以实现一定的组织水平浓度，该组织水平浓度为针对所述化合物所测定的体外IC50值的
1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、11倍、12倍、13倍、14倍、15倍、16倍、17倍、18倍、19倍、20倍、21倍、22倍、23倍、24倍、25倍、26倍、27倍、28倍、29倍、30倍、31倍、32倍、33倍、34倍、35倍、36倍、37倍、38倍、39倍、40倍、41倍、42倍、43倍、44倍、45倍、46倍、47倍、48倍、49倍、50倍、51倍、52倍、53倍、54倍、55倍、56倍、57倍、58倍、59倍、60倍、61倍、62倍、63倍、64倍、65倍、66倍、67倍、68倍、69倍、70倍、71倍、72倍、73倍、74倍、75倍、76倍、77倍、78倍、79倍、80倍、81倍、82倍、83倍、84倍、85倍、86倍、87倍、88倍、89倍、90倍、91倍、92倍、93倍、94倍、95倍、96倍、97倍、98倍、99倍、100倍，或在1倍至100倍范围内的任何非整数倍。
50倍、5倍至45倍、6倍至44倍、7倍至43倍、8倍至43倍、9倍至41倍或10倍至40倍的范围内，或
为在所述范围内的任何非整数。
16μM、17μM、18μM、19μM、20μM、21μM、22μM、23μM、24μM、25μM、26μM、27μM、28μM、29μM、30μM、31μM、32μM、33μM、34μM、35μM、36μM、37μM、38μM、39μM、40μM、41μM、42μM、43μM、44μM、45μM、46μM、47μM、48μM、49μM、50μM、51μM、52μM、53μM、54μM、55μM、56μM、57μM、58μM、59μM、60μM、61μM、
62μM、63μM、64μM、65μM、66μM、67μM、68μM、69μM、70μM、71μM、72μM、73μM、74μM、75μM、76μM、77μM、78μM、79μM、80μM、81μM、82μM、83μM、84μM、85μM、86μM、87μM、88μM、89μM、90μM、91μM、92μM、93μM、94μM、95μM、96μM、97μM、98μM、99μM、100μM，或在约1μM至约100μM范围内的任何非整数。
诱导疾病的至少一种症状的严重程度、发生可能性或持续时间缩短，直到所述至少一种症
状不在该人上发生。在一些实施方案中，预防性地改善Th17诱导的疾病的症状包括减轻
Th17诱导疾病的2、3、4、5、6、7、8、9种或超过9种症状的严重程度、发生可能性或持续时间缩短，直到并包括减轻人的所有Th17诱导疾病症状(如本文公开Th17诱导疾病症状)的严重程
度、发生可能性或减少持续时间。在一些实施方案中，受试者为非人哺乳动物而不是人。
某些术语
文所引用的所有专利、专利申请、出版物和发布的核苷酸和氨基酸序列(例如可在GenBank
或其他数据库获得的序列)都通过引用而并入。在提及URL或其他此等标识符或地址时，应
该理解此等标识符可能变化，且互联网上的具体信息可能变化不定，但通过搜索互联网可
发现等同的信息。随附的参考文献证实了此类信息的可获得性和公共传播。
除非上下文明确指出不是这样，否则如在本说明书和所附权利要求中所用的，单数形式“一
个”、“一种”、“该”包括复数指示物。在本申请书中，除非另外指出，否则“或”的使用意即“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式例如“包含”、“被包括”是非限制性的。
New York。除非另外指出，否则使用质谱分析、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技
术和药理学等常规方法。
学分析、药物制备、配制和递送及患者的治疗。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成和组
织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)。例如，可用厂商规格的试剂盒或如本领域通常所完
成的或如本文所述的那样进行反应和纯化技术。前述技术和程序通常可用常规方法进行，
并且如在整个本说明书中引用和讨论的一般及更具体的参考文献中所述的那样进行。
的，并非意欲限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一
个实施方案中，该哺乳动物为人。
展，减轻疾病或病状，引起疾病或病状好转，减轻由疾病或病状引起的状况，或预防性和/或
治疗性地终止疾病或病状的症状。
如本文所用的术语“靶蛋白”是指能够被本文所述的化合物例如具有来自该组化合物A
的结构的化合物结合或与之相互作用的蛋白质或蛋白质部分。在某些实施方案中，靶蛋白
为STIM蛋白。在某些实施方案中，靶蛋白为Orai蛋白。
STIM、冈比亚按蚊(Anopheles gambiae)STIM和诸如人和啮齿动物(例如小鼠)STIM-2等哺
乳动物STIM-2。(参见US 2007/0031814的第[0211]到[0270]段以及US 2007/0031814的表
3，通过引用并入本文)。如本文所述，此类蛋白质已被鉴定为涉及、参与和/或提供以下作
用：钙池操纵的钙内流或其调节，细胞质钙缓冲作用和/或对细胞内钙池(例如内质网)中的
钙水平的调节，或对钙移入或移出细胞内钙池(例如内质网)或在其内的移动的调节。
3)。Orai1核酸序列对应于GenBank登录号NM_032790，Orai2核酸序列对应于GenBank登录号
BC069270，Orai3核酸序列对应于GenBank登录号NM_152288。如本文所用的Orai指任何一个
Orai基因，例如Orai1、Orai2、Orai3(参见WO 07/081804的表I)。如本文所述，这类蛋白质已
被鉴定为涉及、参与和/或提供以下作用：钙池操纵的钙内流或其调节，细胞质钙缓冲作用
和/或对细胞内钙池(例如内质网)钙水平的调节，或对钙移入或移出细胞内钙池(例如内质
网)或在其内移动的调节。
的片段或衍生物保留至少约50％的天然蛋白质的活性、至少75％、至少约95％的天然蛋白
质的活性，如例如通过钙流入测定所确定的。
迟、进展减慢或持续时间缩短，而不管是永久性的还是临时性的，是持续性的还是暂时性
的。
调节剂为抑制剂，其降低靶标的一种或多种活性的大小。在某些实施方案中，抑制剂完全阻
止靶标的一种或多种活性。
细胞及在细胞内流动的动力学。在这方面，调节是指降低。
病或病状相关的一种或多种症状的改善。
物学作用，或不以有害方式与含有其的组合物中的任何组分相互作用。
来自该组化合物A的结构的化合物)和共同药剂作为分开实体同时、并行或没有特别的间隔
时间限制地序贯施用于患者，其中所述施用在患者体内提供两种化合物的有效水平。后者
也应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
合物。药物组合物方便将化合物施用于生物体。本领域存在施用化合物的多种技术，包括但
不限于：静脉内、经口、气雾剂、肠胃外、经眼、皮下、肌内、经肺及局部给药。
的降低和/或减轻，或任何其他期望的生物系统的改变。例如，用于治疗应用的“有效量”是
提供疾病症状的临床显著减轻所需的包含具有来自该组化合物A的结构的化合物的组合物
的量。在任何个体病例中合适的“有效”量可用诸如剂量递增研究等技术来确定。
时间的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以提高另一治疗剂在所需系统中的效果的
量。
持)中的盐用作本领域的稀释剂，其包括但不限于磷酸盐缓冲的盐水溶液。
本文所用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质的过程总和(包括但不限于水解反应和酶
催化的反应)。因此，酶可导致化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化性
和还原性反应，同时尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子转移到芳
香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基。可从The Pharmacological Basis of Therapeutics,
第9版,McGraw-Hill(1996)获得关于代谢的进一步信息。可通过对宿主施用化合物并分析
来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外温育并分析所得到的化合物，来
鉴定本文所公开的化合物的代谢物。
∞))通常被定义为100％可生物利用的(F％)。“口服生物利用度”是指当经口施用药物组合
物时，与静脉内注射相比，本文所公开的化合物被吸收到总循环中的程度。
合物的血浆浓度在不同受试者之间可能显著变化。根据本文所公开的一个实施方案，本文
所公开的化合物的血液血浆浓度在不同受试者之间可能变化。同样地，诸如最大血浆浓度
(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC(0-∞))等数
值在不同受试者间可能变化。由于这种可变性，构成化合物的“治疗有效量”所需的量在不
同受试者之间可能变化。
在其内的移动。例如，对细胞内钙的影响可为以下性质的改变：例如钙流入或在细胞或其部
分中发生的移动的动力学、敏感性、速率、幅度和电生理学特性。对细胞内钙的影响可为改
变任何细胞内钙调节过程，包括钙池操纵的钙内流、胞质钙缓冲作用和钙在细胞内钙池中
的水平或钙移进、移出细胞内钙池或在其内的移动。可以以多种方法评估任何这些方面，包
括但不限于评估：钙或其他离子(特别是阳离子)水平、钙或其他离子(特别是阳离子)的移
动、钙或其他离子(特别是阳离子)水平的波动、钙或其他离子(特别是阳离子)流入的动力
学和/或钙或其他离子(特别是阳离子)通过膜的转运。改变可以是统计学显著的任何这样
的变化。因此，例如，如果认为测试细胞和对照细胞中的细胞内钙不同，那么这种差异可能
是统计显著性差异。
内钙或细胞内钙调节的一个或多个方面的降低、改变或消除。表达或活性的这种改变或降
低可由于改变编码所述蛋白质的基因的表达或通过改变所述蛋白质水平而发生。因此涉及
细胞内钙方面(例如钙池操纵的钙内流)的蛋白质可以是提供或参与细胞内钙或细胞内钙
调节方面的蛋白质。例如，提供钙池操纵的钙内流的蛋白质可以是STIM蛋白和/或Orai蛋
白。
条件。基础或静息细胞溶质钙水平可以是细胞的细胞质中游离钙(即未与细胞内钙结合物
质结合的钙)的浓度，该细胞例如是未受刺激的细胞，其未经受导致钙移入或移出细胞的条
件。
质向细胞内移动，从细胞内向细胞外基质移动，从细胞内细胞器或储存位点向细胞溶质移
动，从细胞溶质向细胞内细胞器或储存位点移动，从一个细胞内细胞器或储存位点向另一
个细胞内细胞器或储存位点移动，从细胞外基质向细胞内细胞器或储存位点移动，从细胞
内细胞器或储存位点向细胞外基质移动，以及在细胞的细胞质内从一个位点向另一个位点
移动。
如：阳离子从细胞外基质或从细胞内细胞器或储存位点向细胞的细胞质移动，或阳离子从
细胞质或细胞外基质向细胞内细胞器或储存位点移动。钙从细胞内细胞器或储存位点向细
胞质内的移动也被称为从细胞器或储存位点的“钙释放”。
不限于：通过维持静息或基础细胞质钙水平，或通过参与细胞对信号的响应，所述信号通过
包括细胞内钙相对于静息或基础状态的偏差的机制在细胞中传送。在“调节细胞内钙的蛋
白质”的语境中，“细胞的”蛋白质是与细胞有关的蛋白质，例如细胞质蛋白质、质膜相关蛋
白质或细胞内膜蛋白质。调节细胞内钙的蛋白质包括但不限于离子转运蛋白质、钙结合蛋
白质和调节离子转运蛋白质的调节性蛋白质。
括完全减少，使得所述影响为零或实际为零。
可包括例如细胞激活、基因表达、胞吞作用、胞吐作用、细胞运输和凋亡性细胞死亡。
嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞、浆细胞、白细胞、抗原递呈细胞和自然杀伤细胞。
例如细胞增殖、死亡或分化。示例性细胞因子包括但不限于：白细胞介素(例如IL-2、IL-3、
IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、IL-16、IL-17、IL-
18、IL-1α,IL-1β和IL-1RA)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
(GM-CSF)、制癌蛋白M、促红细胞生成素、白血病抑制因子(LIF)、干扰素、B7.1(也被称为
CD80)、B7.2(也被称为B70、CD86)、TNF家族成员(TNF-α、TNF-β、LT-β、CD40配体、Fas配体、CD27配体、CD30配体、4-1BBL、Trail)和MIF。
情况下将会想到许多变化、改变和替代。应当理解，在本发明的实践中可以采用本文所述的
本发明实施方案的各种替代方案。意在用以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖
在这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。
实施例
实施例1：由GSK-7975A引起的CRAC通道抑制阻断小鼠和人胰腺腺泡细胞的坏死
定细胞坏死。在体外对个体细胞的TLCS处理模拟体内胆结石或其他阻塞对胰腺分泌的影
响。
约10％的坏死。该结果表明，GSK-7975A减少了TLCS对小鼠PAC的坏死诱导作用。
理模拟体内胆结石或其他阻塞对胰腺分泌的影响。
23％的坏死。该结果表明，GSK-7975A减少了TLCS对人PAC的坏死诱导作用。
实施例2：CRAC通道抑制剂(GSK-7975A)阻断小鼠AP模型中的组织病理学变化
胆结石诱导的急性胰腺炎中将经历的)来诱导急性胰腺炎。用脂肪酸乙酯(FAEE)模拟酒精
诱导的急性胰腺炎。单独用急性胰腺炎药剂(蛙皮素，图2A；TLCS，图2B；或FAEE，图2C)治疗
小鼠，或将其与CRAC抑制剂GSK-7975A(以该CRAC抑制剂IC50的10倍或40倍)一起治疗小鼠。
在10倍IC50时实质上更显著，但在更低浓度下也观察到该效果。星号表示统计上显著的变
化。在达到其体外IC50值的10倍或40倍的组织水平的剂量下，GSK-7975A产生显著的胰腺组
织病理学减少。
实施例3：化合物I和GSK-7975A抑制CRAC通道
道，且以895nM的平均IC50抑制Orai2/STIM1通道。如图3B所示，确定了GSK-7975A以398nM的
平均IC50抑制Orai1/STIM1通道，且以1453nM的平均IC50抑制Orai2/STIM1通道。与GSK-
7975A相比，化合物I对于Orai1型CRAC通道的效力约为4倍。两种化合物都对Orai1型CRAC通
道比对Orai2型CRAC通道更有效。
实施例4：化合物I阻断小鼠胰腺腺泡细胞中的钙池操纵的Ca2+内流(SOCE)
2+
从而释放Ca 。钙释放后15分钟，为细胞提供过量的钙并监测向ER中的钙摄取。观察到经
CRAC抑制剂处理的细胞不显示钙的再摄取。
实施例5：化合物I和GSK-7975A以剂量依赖方式阻断小鼠胰腺腺泡细胞中的SOCE
至对照水平的50％。在10mM下，化合物I阻断100％的再摄取。
示出显著降低的钙再摄取。化合物I预处理使钙再摄取减少至接近对照的0％。GSK-7975A将
钙再摄取减少至对照的约30％。
及在T细胞功能中重要的细胞因子IL-2和IL-7，测试了CRAC抑制剂化合物I的抑制作用。在
缓冲液+10％血清中用平板结合的抗-CD3/抗-CD28刺激整体人PBMC中的T细胞48小时。用
Millipore的Luminex测量释放的细胞因子。结果示于图7。在人PBMC中，化合物I强力抑制在
T细胞中起重要作用的多种细胞因子的释放。
实施例8：化合物I在急性胰腺炎的小鼠钙调磷酸酶(calcinurin)模型中显示出稳定的
功效
和剂量依赖性减少。该效果在5mg/kg时显著低于阳性对照CsA，且以剂量依赖性方式增加。
参见图8A。该处理显示在腹膜内注射后，胰腺中化合物I水平与剂量成比例提高(参见图
8B)，这与上述图8A中的阳性结果相对应。
实施例9：化合物I降低急性胰腺炎的小鼠蛙皮素模型中的血清淀粉酶和血清脂肪酶水
平
性的降低。
实施例10：化合物I减少治疗性小鼠蛙皮素模型中的胰腺病理学
物I。按照与化合物I相同的方案经口施用CsA。结果在图10中示出。
这与治疗模式中的功效一致。采用化合物I的预防性治疗也使病理学减少了26％。
实施例11：化合物I阻断小鼠胰腺腺泡细胞中TLCS诱导的Ca2+内流
SOCE。在该实验中，1或3μM的化合物I完全阻断了TLCS诱导的Ca2+内流。结果在图11中示出。
实施例12：化合物I和其他CCI抑制小鼠胰腺腺泡细胞中TLCS诱导的淀粉酶释放
物I、GSK-7975A或化合物II处理小鼠腺泡细胞，并监测淀粉酶释放。观察到CRAC抑制剂在其
对淀粉酶释放的影响方面模拟EGTA。参见图12。
实施例13：化合物I抑制小鼠胰腺腺泡细胞中TLCS诱导的坏死
死。
期临床试验
物的安全性、耐受性、PK、PD和功效。
·所有受试者必须使用可接受的避孕措施，以确保在研究过程中以及男性给药后的至
少12周以及女性给药后的32周中无妊娠发生；
2
·除55-95kg的体重范围外，身体质量指数还在18.5-35kg/m的范围内(包括端点)；
·受试者必须能够提供知情同意并可遵守研究要求和时间表；
·18岁或以上的男性和女性受试者符合资格。
·受试者必须经历一生中第一次急性胰腺炎发作。
·急性胰腺炎的诊断必须基于以下3个标准中的2个：(1)典型的上腹部疼痛；(2)血清
淀粉酶和/或脂肪酶升高为正常上限的至少3倍；(3)造影剂增强的CT扫描或腹部声波图显
示急性胰腺炎的变化。
·受试者必须显示支持目前胰腺炎发作的酗酒、高甘油三酯血症或胆道病因(对于胆
汁性胰腺炎，声波图必须在研究筛选时排除结石梗阻)的病史。
·受试者必须显示3或更高的BISAP评分
·在症状发作48h内可能开始研究治疗
排除标准：
·在接下来的一周，侵入式胆道内干预(例如ERCP)的可能性高。
·胰腺炎反复发作。
·在进入研究时胰腺坏死的CT证据。
·严重慢性肾衰竭(肾病饮食修改配方30mL/min或依赖肾透析)。
·II级或更高等级的纽约心脏协会心力衰竭。
·氧气依赖性慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
·肝硬化。
·严重贫血(血红蛋白少于8g/dL)。
·在进入研究时，血细胞比容低于35％或高于45％(可在随机化之前施用流体以纠正
血细胞比容，只要研究治疗在症状发作的48小时内开始)。
·在进入研究时，血清丙氨酸氨基转移酶高于250IU/L。
·在进入研究时，临床怀疑上行性胆管炎。
·活动性胃肠道出血。
·目前恶性肿瘤未缓解(皮肤基底细胞癌除外)。
·精神状态改变。
·目前哺乳或妊娠。
·不愿意采用适当和有效的节育措施的有生育能力的女性(绝经后不到2年或未以手
术方式绝育)。
·对研究用产品的任何组分的已知超敏反应。
·与研究者或赞助者有依赖关系。
·在该临床试验期间或在该临床试验开始前30天内参与研究用药物研究。
较。
时输注结束时CRAC抑制剂的血清水平。
·48小时时的SIRS变化
·血液淀粉酶和脂肪酶水平。
命体征监测、EGG和不良事件报告)，
·CRAC抑制剂对其他血浆炎症标志物(白细胞介素-6、基质金属蛋白酶9、肿瘤坏死因
子α等)的影响
·CRAC抑制剂对胰腺炎临床病程的影响(基于临床评定量表如急性胰腺炎严重程度床
边指数(BISAP)的变化、全身炎症反应综合征(SIRS)和急性生理学及慢性健康评估II
(APACHE II)评分，以及基于造影剂增强的腹部电脑断层扫描(CT))。
·序贯器官衰竭评估(SOFA)评分的进展
·多器官功能障碍评分(MODS)的进展
·全身炎症反应综合征的进展
·炎症和抗炎介质(IL-1RA、IL-10、IL-6、IL-18、TNF-a、ICAM-1、IL-10等)的进展。
·医护提升至高依赖性或重症监护病房且住院时间增加。
实施例15：化合物I抑制胡宁病毒在感染的VeroE6细胞中出芽
μM化合物I处理感染了活减毒Candid-1JUNV的VeroE6细胞。以病灶形成分析(focus-
forming assay)定量从这些细胞产生的感染性病毒体。JUNV病灶的计数揭示，在化合物I处
理后，JUNV病毒的产生具有统计学显著的剂量依赖性减少。
操纵的Ca2+内流(SOCE)进行定量。化合物I在分化的Th17细胞中比在未处理的细胞、Th1或
Th2细胞中更强地阻断SOCE。另外，在化合物I的存在下，分别与Th1和Th2细胞的IFN-γ和
IL-4产生相比，Th17细胞的IL-17A产生受到更严重的影响。
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