炎症的治疗
阅读：685发布：2020-05-11
专利汇可以提供炎症的治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文公开了 治疗 炎性 疾病 或病症的方法，以及用于治疗炎性疾病或病症的药物组合物和 试剂 盒 。所述方法、组合物和试剂盒利用至少一种药剂，所述至少一种药剂能够显示至少两种选自下述的活性：a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的 信号 通路；b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路；和c)抑制单核细胞趋化性。，下面是炎症的治疗专利的具体信息内容。
1.抑制细胞的一种或多种活性的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药具有根据式I的结构的化合物：
或其可药用盐、水合物或溶剂化物，
其中：
n为1至6的整数，其中当n为1时，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二膦酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
其中：
B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
D’和D”各自独立地选自氢、烷基、氨基取代的烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；
和
X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
其中m为1至7的整数；和
Z选自：
H、 和-OR″，
其中W选自氧或硫；
其中X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
并且其中：
每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n中至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m中至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环，
或其可药用盐、水合物或溶剂化物，
与另外的药剂组合；
其中所述一种或多种被抑制的活性为TLR2活性、CD14活性和单核细胞趋化性活性的一种或多种。
2.权利要求1的方法，其中所述被抑制的活性为TLR2活性。
3.权利要求1的方法，其中所述被抑制的活性为CD14活性。
4.权利要求1的方法，其中所述被抑制的活性为单核细胞趋化性活性。
5.权利要求2的方法，其中CD14活性也被抑制。
6.权利要求2的方法，其中单核细胞趋化性活性也被抑制。
7.权利要求3的方法，其中TLR2活性也被抑制。
8.权利要求3的方法，其中单核细胞趋化性活性也被抑制。
9.权利要求4的方法，其中TLR2活性也被抑制。
10.权利要求4的方法，其中CD14活性也被抑制。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述氧化磷脂为1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱。
12.权利要求1的方法，其中所述活性的两种或多种被抑制。
13.权利要求12的方法，其中所述被抑制的两种或多种活性为TLR2活性和CD14活性。
14.权利要求12的方法，其中所述被抑制的两种或多种活性为TLR2活性和单核细胞趋化性活性。
15.权利要求12的方法，其中所述被抑制的两种或多种活性为单核细胞趋化性活性和CD14活性。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述TLR2活性、所述CD14活性和所述单核细胞趋化性活性各自都被抑制。
炎症的治疗
[0001] 发明的领域和背景
[0002] 本发明在其某些实施方案中涉及治疗性治疗，且更具体地，但是非排他地，涉及治疗炎性疾病或病症的新方法。
[0004] 本受让人的国际专利申请号PCT/IL2004/000453(公开号WO04/106486)描述了用于预防和治疗与内源性氧化脂质有关的炎症的氧化脂质。一种示例性的这样的化合物被描
述为和称为CI-201(1-十六烷基-2-(4′-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱；在本领域中也
称作VB-201)。
述为和称为CI-201(1-十六烷基-2-(4′-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱；在本领域中也
称作VB-201)。
[0005] 本受让人的国际专利申请号PCT/IL01/01080(公开号WO02/41827)描述了用于预防和治疗动脉粥样硬化和相关疾病的氧化脂质。
[0006] 本受让人的国际专利申请PCT/IL2011/000012(公开号WO2011/083469)描述了利用VB-201的新的单位剂型、方法和治疗方案。国际专利申请PCT/IL2011/000012进一步描
述了VB-201抑制toll-样受体活化和趋化性。
述了VB-201抑制toll-样受体活化和趋化性。
[0007] 另外的背景技术包括国际专利申请号PCT/IL09/000949(公开号WO10/041242)、PCT/IL09/001049(公开号WO10/052718)、PCT/IL05/000735(公开号WO06/006161)、PCT/
IL02/00005(公开号WO02/053092)和PCT/IL08/000013(公开号WO08/084472)，其也都属
于本受让人。
IL02/00005(公开号WO02/053092)和PCT/IL08/000013(公开号WO08/084472)，其也都属
于本受让人。
[0008] Toll-样受体(TLR)是抗微生物侵袭的天然免疫响应所必不可少的受体家族。TLR可以基于它们的细胞定位被分成两个主要的亚群。质膜表达的TLR包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6，而细胞内TLR包括TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。TLR与它们的同源物激动剂之
间的相互作用引起信号级联，其包括衔接分子MyD88/TRIF的募集及MAPK激酶和NF-κB的
下游磷酸化。这些事件导致促炎细胞因子(包括IL-12/23、IL-6和TNF-α)的分泌达到高
峰。TLR2与TLR1形成识别细菌三酰脂肽的异二聚体，并且与TLR6形成识别细菌二酰脂肽
的异二聚体。偶联到MD2的TLR4与脂多糖-结合蛋白(LBP)和共同受体CD14的复合，结
合来自革兰氏阴性菌的脂多糖(LPS)。
间的相互作用引起信号级联，其包括衔接分子MyD88/TRIF的募集及MAPK激酶和NF-κB的
下游磷酸化。这些事件导致促炎细胞因子(包括IL-12/23、IL-6和TNF-α)的分泌达到高
峰。TLR2与TLR1形成识别细菌三酰脂肽的异二聚体，并且与TLR6形成识别细菌二酰脂肽
的异二聚体。偶联到MD2的TLR4与脂多糖-结合蛋白(LBP)和共同受体CD14的复合，结
合来自革兰氏阴性菌的脂多糖(LPS)。
[0009] 单核细胞是免疫系统中的关键成员，在天然免疫和获得性免疫、免疫监视和微粒清除方面具有重要作用。鉴于单核细胞的子集是“常驻的(resident)”，且募集至与炎性
刺激物无关的组织以有助于稳态监视、创伤愈合和炎症消散，人循环单核细胞的绝对多数
(80-90％)归类为“炎性的″[Kamei&Carman，Curr Opin Hematol2010，17：43-52]。这
些单核细胞可感觉到炎性刺激物，并且穿过脉管或淋巴管内皮快速迁移至外周，在此它
们可以分化为巨噬细胞和树突细胞(DC)，其与另外的细胞子集(例如Th1-细胞)协作
以促进发炎。虽然单核细胞在宿主防御中起必要的作用，但是单核细胞仍然被确定为一
些炎性疾病(包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS))的重要
介体 (mediators)[Zhao，J Leukoc Biol.2010，88：41-55；Moore&Tabas，Cell.2011，145：
341-355；Mildner et al.，Brain.2009，132(Pt9)：2487-2500]。抑制慢性发炎组织中不希望的单核细胞/巨噬细胞的蓄积具有治疗潜能，因此迁移抑制剂在动物模型和临床试验中
表现出有希望的抗炎结果[Mackay，Nat Immunol.2008，9：988-998]。
刺激物无关的组织以有助于稳态监视、创伤愈合和炎症消散，人循环单核细胞的绝对多数
(80-90％)归类为“炎性的″[Kamei&Carman，Curr Opin Hematol2010，17：43-52]。这
些单核细胞可感觉到炎性刺激物，并且穿过脉管或淋巴管内皮快速迁移至外周，在此它
们可以分化为巨噬细胞和树突细胞(DC)，其与另外的细胞子集(例如Th1-细胞)协作
以促进发炎。虽然单核细胞在宿主防御中起必要的作用，但是单核细胞仍然被确定为一
些炎性疾病(包括动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS))的重要
介体 (mediators)[Zhao，J Leukoc Biol.2010，88：41-55；Moore&Tabas，Cell.2011，145：
341-355；Mildner et al.，Brain.2009，132(Pt9)：2487-2500]。抑制慢性发炎组织中不希望的单核细胞/巨噬细胞的蓄积具有治疗潜能，因此迁移抑制剂在动物模型和临床试验中
表现出有希望的抗炎结果[Mackay，Nat Immunol.2008，9：988-998]。
[0010] 广泛的研究表明趋化因子受体和粘附分子在调控白细胞转运(trafficking)中 起 关 键 作 用 ( 综 述 在 Kamei&Carman[Curr opin Hematol2010；17：43-52] 和
Imhof&Aurrand-Lions[Nat Rev Immunol.2004，4：432-444]中)。在不同的条件下，在白
细胞谱系和子集上差异表达的趋化因子受体、G-蛋白偶联受体(GPCR)的复杂阵列调节将
迁移的细胞类型及其迁移的组织。趋化因子或趋化性细胞因子是调节白细胞和基质细胞
迁移和活化的分泌性蛋白质。在炎性单核细胞的情况下，响应于趋化因子C-C基序配体
(CCL)2(也称为单核细胞趋化性蛋白-1；MCP-1)和CCL7(MCP-3)的活化，离开骨髓跨越内
皮细胞的单细胞层(即，血细胞渗出)以进入循环系统(即，内渗)和迁移到发炎组织取决
于C-C基序受体2(CCR2)信号传递。另一方面，常驻单核细胞向非发炎组织的组成型迁移
主要取决于CCL3(也称为巨噬细胞炎性蛋白-1α；MIP-1α)和趋化因子(C-X3-C基序)配
体1(CX3CL1)[Kamei&Carman，Curr Opin Hematol2010，17：43-52]。
Imhof&Aurrand-Lions[Nat Rev Immunol.2004，4：432-444]中)。在不同的条件下，在白
细胞谱系和子集上差异表达的趋化因子受体、G-蛋白偶联受体(GPCR)的复杂阵列调节将
迁移的细胞类型及其迁移的组织。趋化因子或趋化性细胞因子是调节白细胞和基质细胞
迁移和活化的分泌性蛋白质。在炎性单核细胞的情况下，响应于趋化因子C-C基序配体
(CCL)2(也称为单核细胞趋化性蛋白-1；MCP-1)和CCL7(MCP-3)的活化，离开骨髓跨越内
皮细胞的单细胞层(即，血细胞渗出)以进入循环系统(即，内渗)和迁移到发炎组织取决
于C-C基序受体2(CCR2)信号传递。另一方面，常驻单核细胞向非发炎组织的组成型迁移
主要取决于CCL3(也称为巨噬细胞炎性蛋白-1α；MIP-1α)和趋化因子(C-X3-C基序)配
体1(CX3CL1)[Kamei&Carman，Curr Opin Hematol2010，17：43-52]。
[0011] 动脉粥样硬化是一种复杂的病症，涉及脂质滞留、炎症、氧化应激、和内皮功能障碍。细胞和体液免疫应答起影响粥样斑块的尺寸和组成的作用。单核细胞在动脉粥样硬化的起始和发展中起重要作用。关于它们的重要作用的证据可以在ApoE敲除(KO)模型
中小鼠G-CSF突变的研究中找到，所述小鼠消除了主动脉的动脉粥样化形成，尽管脂质
水平高[Smith et al.，Proc Natl Acad Sci U S A.1995，92：8264-8268；Qiao et al.，Am J Pathol.1997，15：1687-1699]。动脉粥样硬化的条件诱发炎性单核细胞快速流入血管
壁，随后分化成炎性巨噬细胞和DC。这些细胞与常驻巨噬细胞和树突细胞以及浸润T-细
胞发生表型变化[Pinderski et al.，Circ Res.2002，90：1064-1071；Potteaux et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004，24：1474-1478]一起调控动脉壁之内的炎性环境
(milieu)[Ley et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2011，31：1506-1516]。动脉粥样硬化中免疫系统的有效调节剂包括抗炎细胞因子IL-10和转化生长因于-β(TGF-β)，
而IL-12似乎通过驱使T辅助细胞定向(commitment)至Th1谱系且充当产生动脉粥样化
损害的T细胞的有效趋化因子，增强动脉粥样化形成[Zhang et al.，Circ Res.2006，98：
524-531；Kleemann et al.，Cardiovasc Res.2008，79：360-376]。
中小鼠G-CSF突变的研究中找到，所述小鼠消除了主动脉的动脉粥样化形成，尽管脂质
水平高[Smith et al.，Proc Natl Acad Sci U S A.1995，92：8264-8268；Qiao et al.，Am J Pathol.1997，15：1687-1699]。动脉粥样硬化的条件诱发炎性单核细胞快速流入血管
壁，随后分化成炎性巨噬细胞和DC。这些细胞与常驻巨噬细胞和树突细胞以及浸润T-细
胞发生表型变化[Pinderski et al.，Circ Res.2002，90：1064-1071；Potteaux et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004，24：1474-1478]一起调控动脉壁之内的炎性环境
(milieu)[Ley et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2011，31：1506-1516]。动脉粥样硬化中免疫系统的有效调节剂包括抗炎细胞因子IL-10和转化生长因于-β(TGF-β)，
而IL-12似乎通过驱使T辅助细胞定向(commitment)至Th1谱系且充当产生动脉粥样化
损害的T细胞的有效趋化因子，增强动脉粥样化形成[Zhang et al.，Circ Res.2006，98：
524-531；Kleemann et al.，Cardiovasc Res.2008，79：360-376]。
[0012] 其它的背景技术包括Jin&Lee[Immunity2008，29：182-191]，Kim et al.[J Biol Chem2005，280：11347-11351]，Kawai&Akira[Nature Immunol2010，11：373-384]，and Perera et al.[J Immunol2001，166：574-581]。
[0013] 发明简述
[0015]
[0016] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物，
[0017] 其中：
[0018] n为1至6的整数，其中当n为1时，Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[0019] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、硫代羟基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[0020] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[0021] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二膦酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及
具有下述通式的部分；
具有下述通式的部分；
[0022]
[0023] 其中：
[0024] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[0025] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、氨基取代的烷基、环烷基、膦酸酯和硫代膦酸酯；和
[0026] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和烃：
[0027]
[0028] 其中m为1至7的整数；和
[0029] Z选自：
[0030]
[0031] 其中W选自氧和硫；
[0032] 其中X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[0033] 并且其中：
[0034] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’及每个Ra、R'a、Rb、R'b、...Rm-1、R'm-1、Rm和R'm独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、亚膦酰基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰氨基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n的至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R'b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m的至少两个形成至少一个4元、5元或6元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环，
[0035] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物，
[0036] 与另一种试剂的组合；
[0037] 其中所述被抑制的一种或多种活性为一种或多种TLR2活性、CD14活性和单核细胞趋化性活性。
[0039] 本专利或申请文件含有至少一幅以彩色完成的附图。依要求且支付必要费用，由专利局提供具有彩色附图的专利或专利申请出版物的的副本。
[0040] 本文仅参照附图，通过实施例描述了本发明的某些实施方案。现在具体参照附图的细节，强调指出所显示的细节仅仅作为实例，并且是为了说明性讨论本发明的实施方案
的目的。在这方面，从附图获取的说明使得如何实施本发明的实施方案对于本领域技术人
员而言是显而易见的。
的目的。在这方面，从附图获取的说明使得如何实施本发明的实施方案对于本领域技术人
员而言是显而易见的。
[0041] 在附图中：
[0042] 图1A和1B为显示被人CD14+单核细胞、单核细胞-衍生的树突细胞(DC)、CD4+T细胞和CD19+B细胞(图1A)，及被小鼠CD11c+小鼠骨髓-衍生的树突细胞、CD90+T细胞和
CD45R+B细胞(图1B)摄取的3H-标记的VB-201。
CD45R+B细胞(图1B)摄取的3H-标记的VB-201。
[0043] 图2A-2G表示用1.7、8.5或17μM的VB-201或溶剂(Solv)预处理、或未处理(Unt)，然后用Pam3CSK4(TLR2：1激动剂；图2A)、肽聚糖(PGN，TLR2：6激动剂；图2B)、脂多糖(LPS，TLR4激动剂；图2C)、鞭毛蛋白(TLR5激动剂；图2D)、R848(TLR7激动剂；图2E)、CpG(TLR9激动剂；图2F)或IL-1β(IL-1受体激动剂；图2G)(α-微管蛋白水平充当负载
对照)刺激的小鼠骨髓衍生细胞(BMDCs)中磷酸化的p38(p-p38)的蛋白质印迹图像；
对照)刺激的小鼠骨髓衍生细胞(BMDCs)中磷酸化的p38(p-p38)的蛋白质印迹图像；
[0044] 图3表示用1.7、8.5或17μM的VB-201或溶剂(Solv)预处理、或未处理(Unt)，然后用鞭毛蛋白(TLR5激动剂)或脂多糖(LPS，TLR4激动剂)(α-微管蛋白水平充当负载对
照)刺激的人单核细胞中磷酸化的p38(p-p38)、磷酸化的IKKα/β(p-IKKα/β)、IκBα
和磷酸化的ERK1/2(p-ERK1/2)的蛋白质印迹图像；
照)刺激的人单核细胞中磷酸化的p38(p-p38)、磷酸化的IKKα/β(p-IKKα/β)、IκBα
和磷酸化的ERK1/2(p-ERK1/2)的蛋白质印迹图像；
[0045] 图4表示用1.7、8.5或17μM的VB-201或溶剂(Solv)预处理、或未处理(Unt)，然后用Pam3CSK4(TLR2：1激动剂)或脂多糖(LPS，TLR4激动剂)(总ERK1/2和α-微管蛋
白水平充当负载对照)刺激的小鼠腹膜巨噬细胞中磷酸化的p38(p-p38)、磷酸化的IKKα/
β(p-IKKα/β)、IκBα和磷酸化的ERK1/2(p-ERK1/2)的蛋白质印迹图像；
白水平充当负载对照)刺激的小鼠腹膜巨噬细胞中磷酸化的p38(p-p38)、磷酸化的IKKα/
β(p-IKKα/β)、IκBα和磷酸化的ERK1/2(p-ERK1/2)的蛋白质印迹图像；
[0046] 图5表示在用溶剂或5μg/ml的VB-201预处理或没有用SAA处理(Unt)(α-微管蛋白(αTub)水平充当负载对照)之后，用1μM血清淀粉样蛋白A(SAA)处理后5、10或30
分钟，人CD14+细胞(左)和THP-1细胞(右)中磷酸化的p38(pp38)、磷酸化的IKK(pIKK)
和磷酸化的ERK1/2(pERK1/2)的蛋白质印迹图像；
分钟，人CD14+细胞(左)和THP-1细胞(右)中磷酸化的p38(pp38)、磷酸化的IKK(pIKK)
和磷酸化的ERK1/2(pERK1/2)的蛋白质印迹图像；
[0047] 图6A和6B表示用1.7、8.5或17μM的VB-201或VB-207(图6A)、4.25、8.5或17μM的VB-201(图6B)、或0.5、1、2或4μl的卵清蛋白-生物素标记的VB-201(OB-VB201)
或VB-207(OB-VB207)的溶液(图6B)、溶剂(Solv)预处理或未处理(Unt)，然后用LPS刺
激(HSP90水平充当负载对照)的RAW264.7巨噬细胞中磷酸化的p38(p-p38；图6A和6B)、
磷酸化的IKKα/β(p-IKKα/β；图6A)、和IκBα(图6A)的蛋白质印迹图像；
或VB-207(OB-VB207)的溶液(图6B)、溶剂(Solv)预处理或未处理(Unt)，然后用LPS刺
激(HSP90水平充当负载对照)的RAW264.7巨噬细胞中磷酸化的p38(p-p38；图6A和6B)、
磷酸化的IKKα/β(p-IKKα/β；图6A)、和IκBα(图6A)的蛋白质印迹图像；
[0048] 图7A和7B表示来自 在用溶剂(Solv)或卵清 蛋白-生物素标 记的VB-201(OB-VB201)或VB-207(OB-VB207)处理之后，用抗生物素蛋白链菌素珠粒沉淀的初
级人单核细胞(图7A)或THP-1细胞(图7B)的溶解产物的CD14(图7A)、CD36(图7B)、
TLR2、MyD88和TLR4的蛋白质印迹图像；输入泳道(input lane)代表在沉淀之前全细胞溶
解产物的1％，作为对照；
级人单核细胞(图7A)或THP-1细胞(图7B)的溶解产物的CD14(图7A)、CD36(图7B)、
TLR2、MyD88和TLR4的蛋白质印迹图像；输入泳道(input lane)代表在沉淀之前全细胞溶
解产物的1％，作为对照；
[0049] 图8表示分别来自在用卵清蛋白-生物素标记的VB-201(OB-VB201)或VB-207(OB-VB207)处理之后，用抗生物素蛋白链菌素珠粒沉淀的未转染的HEK293细胞或
表达高水平CD14(hCD14)或TLR2(hTLR2)的转染的HEK293细胞(Trans.)的溶解产物的
CD14和TLR2蛋白质印迹图像；输入泳道代表在沉淀之前全细胞溶解产物的1％，作为对
照；
表达高水平CD14(hCD14)或TLR2(hTLR2)的转染的HEK293细胞(Trans.)的溶解产物的
CD14和TLR2蛋白质印迹图像；输入泳道代表在沉淀之前全细胞溶解产物的1％，作为对
照；
[0050] 图9为显示当使生物素化的脂多糖(Biotin-LPS)结合RAW264.7细胞时(其通过用抗生物素蛋白链菌素-APC(Str-APC)染色来检测)，用0、8.5或17μMVB-201处理的影响
的图；
的图；
[0051] 图10A-10D为显示在用5μg/ml(图10B和10D)或10μg/ml(图10A和10C)的卵清蛋白-生物素标记的VB-201(BO-VB201蛋白质浓度；图10A和10B)或卵清蛋白-生物
素标记的VB-207(BO-VB207蛋白质浓度；图10C和10D)处理的HEK293细胞中，CD14表达
对细胞荧光的影响的图；通过用抗生物素蛋白链菌素-APC(Str-APC)染色检测BO-VB201和
BO-VB207的结合；
素标记的VB-207(BO-VB207蛋白质浓度；图10C和10D)处理的HEK293细胞中，CD14表达
对细胞荧光的影响的图；通过用抗生物素蛋白链菌素-APC(Str-APC)染色检测BO-VB201和
BO-VB207的结合；
[0052] 图11A-11C为显示转染的HEK293细胞中CD14的高表达(R1)或低表达(R2)的图(图11A)，和显示高和低CD14表达对用5μg/ml(蛋白质浓度)(图11C)或10μg/ml(蛋
白质浓度)(图11B)的BO-VB201处理的HEK293细胞的荧光的影响的图；通过用抗生物素
蛋白链菌素-APC(Str-APC)染色检测BO-VB201的结合；
白质浓度)(图11B)的BO-VB201处理的HEK293细胞的荧光的影响的图；通过用抗生物素
蛋白链菌素-APC(Str-APC)染色检测BO-VB201的结合；
[0053] 图12A-12D为显示0、5、10和20μg/ml的抗-CD14抗体(图12A和12C)和对照抗体(图12B和12D)对卵清蛋白-生物素标记的VB-201(BO-VB201)结合至HEK-Blue-4
细胞(图12A和12B)和人单核细胞(图12C和12D)的影响的图；通过用抗生物素蛋白链
菌素-APC(Str-APC)染色检测BO-VB201的结合；
细胞(图12A和12B)和人单核细胞(图12C和12D)的影响的图；通过用抗生物素蛋白链
菌素-APC(Str-APC)染色检测BO-VB201的结合；
[0054] 图13为显示跨孔(trans-well)趋化性测定中，在用溶剂、2或5μg/ml的VB-201预处理30分钟之后THP-1细胞量的柱状图(用溶剂的结果定义为100％；星号指示p
＜0.05)；
＜0.05)；
[0055] 图14A为显示在多种趋化因子受体的G-蛋白偶联受体(GPCR)活化测定中12.5μM的VB-201对钙流的影响的柱状图；图14B和14C为证实VB-201不起CCR2B或CCR5
趋化因子受体拮抗剂作用的图。
趋化因子受体拮抗剂作用的图。
[0056] 图15为显示用溶剂、毛喉素(FSK)或递增剂量的VB-201或氧化的PAPC(Ox-PAPC)处理的人单核细胞衍生的树突细胞中cAMP水平的柱状图(星号指示p＜0.05)；
[0057] 图16A和16B表示在用20ng/mL的MCP-1(图16A)、50ng/mL的MCP-3(图16A)或50ng/mL的Fractalkine(图16B)刺激2、5或15分钟之前，用溶剂或5μg/ml的VB-201
培养20分钟的单核细胞中，磷酸化的Akt(p-AKT；图20A)、磷酸化的MEK1/2(p-MEK1/2；图
20A)、磷酸化的p38(p-p38；图16A)和磷酸化的ERK1/2(p-ERK1/2；图16A和16B)的蛋白质
印迹图像(全部(磷酸化的和非磷酸化的)蛋白质的水平充当对照)；
培养20分钟的单核细胞中，磷酸化的Akt(p-AKT；图20A)、磷酸化的MEK1/2(p-MEK1/2；图
20A)、磷酸化的p38(p-p38；图16A)和磷酸化的ERK1/2(p-ERK1/2；图16A和16B)的蛋白质
印迹图像(全部(磷酸化的和非磷酸化的)蛋白质的水平充当对照)；
[0058] 图17为显示在跨孔趋化性测定中，在用溶剂或5μM的GW5074预处理之后迁移单核细胞的量的柱状图(用溶剂的结果定义为100％；星号指示p＜0.05)；
[0059] 图18表示在有和没有MCP-1刺激、5μg/ml的VB-201和/或2.5μM的GW5074下的单核细胞中磷酸化的ERK1/2(p-ERK1/2)的蛋白质印迹图像(总ERK1/2水平充当负载对
照)；
照)；
[0060] 图19A和19B表示显示每日用PBS或0.15或1.5mg/kg VB-201处理，共处理8周的ApoE敲除小鼠中主动脉窦损伤面积的柱状图(图19A)，和来自小鼠的动脉粥样硬化斑
块的图像，染色以显示斑块面积(Oil Red O染色)和斑块中巨噬细胞(抗-CD68染色)(图
19B)；
块的图像，染色以显示斑块面积(Oil Red O染色)和斑块中巨噬细胞(抗-CD68染色)(图
19B)；
[0061] 图20为描绘CD14和TLR4信号通路的特征的图示(黄色圆指示质膜，褐色圆指示细胞核)；和
[0062] 图21为描绘toll-样受体(TLR)信号通路的特征的图示(来自Kawai &Akira[Nature Immunol2010，11：373-384])；TLR-介导的反应主要被MyD88依赖途径(其
被除了TLR3之外的所有TLR使用)和TRIF-依赖途径(其被TLR3和TLR4使用)控制；
TRAM和TIRAP分别是TLR4和TLR2-TLR4使用的接头；在常规树突细胞(cDC)和巨噬细胞
中，MyD88募集IRAK4、IRAK1、IRAK2和TRAF6，且通过活化NF-κB、MAPK和IRF5诱导炎症
反应；TRAF6活化与TAB2和TAB3的复合的TAK1，并且活化由NEMO和IKKα/β组成的IKK
复合物，其催化用于磷酸化的IκB蛋白；NF-κB诱导C/EBPδ、IκBζ、IκB-NS、Zc3h12a、ATF3和tristeraprolin(TTP)，其影响编码IL-6、IL-12p40或TNF的基因；TRIF募集TRAF6、TRADD和TRAF3；TRADD与Pellino-1和RIP1相互作用；RIP1和TRAF6协同活化TAK1，其引
起MAPK和NF-κB活化；TRAF3活化激酶TBK1和IKKi，其磷酸化和活化IRF3，后者控制I型
干扰素的转录；Nrdp1参与TBK1-IKKi活化；TRIF-依赖途径在TLR4信号传导期间引起炎
症小体(inflammasome)活化；在浆细胞样的树突细胞(pDCs)中，TLR7和TLR9与IRAK4和
TRAF6一起募集MyD88，其活化用于诱导炎性细胞因子的IRF5和NF-κB及用于诱导I型干
扰素的IRF7；对于IRF7活化，需要IRAK1-和IKKα-依赖的磷酸化，并且TRAF3位于这些
激酶的上游；OPNi参与IRF7活化，IRF8促进NF-κB活化；PI3K-mTOR-p70S6K轴增强TLR7
和TLR9信号通路；IRF1通过cDC中的TLR7和TLR9参与诱导I型干扰素；TANK抑制TRAF6，
A20抑制TRAF6和RIP1，ATG16A抑制炎症小体活化，并且SHP-1抑制IRAK1和IRAK2(黄
色-TLR；绿色-刺激剂；粉红色-负调节物；蓝色-靶基因)。
被除了TLR3之外的所有TLR使用)和TRIF-依赖途径(其被TLR3和TLR4使用)控制；
TRAM和TIRAP分别是TLR4和TLR2-TLR4使用的接头；在常规树突细胞(cDC)和巨噬细胞
中，MyD88募集IRAK4、IRAK1、IRAK2和TRAF6，且通过活化NF-κB、MAPK和IRF5诱导炎症
反应；TRAF6活化与TAB2和TAB3的复合的TAK1，并且活化由NEMO和IKKα/β组成的IKK
复合物，其催化用于磷酸化的IκB蛋白；NF-κB诱导C/EBPδ、IκBζ、IκB-NS、Zc3h12a、ATF3和tristeraprolin(TTP)，其影响编码IL-6、IL-12p40或TNF的基因；TRIF募集TRAF6、TRADD和TRAF3；TRADD与Pellino-1和RIP1相互作用；RIP1和TRAF6协同活化TAK1，其引
起MAPK和NF-κB活化；TRAF3活化激酶TBK1和IKKi，其磷酸化和活化IRF3，后者控制I型
干扰素的转录；Nrdp1参与TBK1-IKKi活化；TRIF-依赖途径在TLR4信号传导期间引起炎
症小体(inflammasome)活化；在浆细胞样的树突细胞(pDCs)中，TLR7和TLR9与IRAK4和
TRAF6一起募集MyD88，其活化用于诱导炎性细胞因子的IRF5和NF-κB及用于诱导I型干
扰素的IRF7；对于IRF7活化，需要IRAK1-和IKKα-依赖的磷酸化，并且TRAF3位于这些
激酶的上游；OPNi参与IRF7活化，IRF8促进NF-κB活化；PI3K-mTOR-p70S6K轴增强TLR7
和TLR9信号通路；IRF1通过cDC中的TLR7和TLR9参与诱导I型干扰素；TANK抑制TRAF6，
A20抑制TRAF6和RIP1，ATG16A抑制炎症小体活化，并且SHP-1抑制IRAK1和IRAK2(黄
色-TLR；绿色-刺激剂；粉红色-负调节物；蓝色-靶基因)。
[0063] 图22A-D为描绘VB-201对体外人单核细胞的趋化性的影响的柱状图。在图22A+
中，将从健康供体血液分离的人单核细胞(CD14)用溶剂、磷脂酰胆碱(PC；5μg/mL)、氧化的1-棕榈酰基-2-花生四烯酸酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(PAPC)(40μg/mL，24h氧
化)、1-棕榈酰基-2-戊二酰基磷脂酰胆碱(PGPC)(5μg/mL)或VB-201(5μg/mL)预处
理30分钟，然后进行跨孔(transwell)趋化性测定，使用MCP-1和RANTES混合物(各自
50ng/mL)进行引诱。通过FACS测定迁移至较低室的细胞数量，并标准化为溶剂对照。数
据为来自一式三份进行的代表性实验的平均值±SD。在图22B中，在使用MCP-1(50ng/
mL)、MIP-1a(50ng/mL)或RANTES(100ng/mL)作为引诱剂的趋化性测定之前，用溶剂或
+
VB-201(5μg/mL)处理CD14 细胞。数据为平均值±SD(n＝3，一式三份)。在图22C中，
+
递增剂量的VB-201或氧化的-PAPC(Ox-PAPC)对CD14 迁移的影响是针对HUVEC上清液。
数据表示平均值±SD(n＝3，一式三份)。在图22D中，在接受递增剂量的VB-20116小时
的人单核细胞中的MTS测定证实VB-201-抑制的趋化性不是由于细胞活性降低引起的(平
均值±SD；n＝7，一式四份)。用星号标记相对于溶剂的统计学显著性(p＜0.05)差异。
中，将从健康供体血液分离的人单核细胞(CD14)用溶剂、磷脂酰胆碱(PC；5μg/mL)、氧化的1-棕榈酰基-2-花生四烯酸酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(PAPC)(40μg/mL，24h氧
化)、1-棕榈酰基-2-戊二酰基磷脂酰胆碱(PGPC)(5μg/mL)或VB-201(5μg/mL)预处
理30分钟，然后进行跨孔(transwell)趋化性测定，使用MCP-1和RANTES混合物(各自
50ng/mL)进行引诱。通过FACS测定迁移至较低室的细胞数量，并标准化为溶剂对照。数
据为来自一式三份进行的代表性实验的平均值±SD。在图22B中，在使用MCP-1(50ng/
mL)、MIP-1a(50ng/mL)或RANTES(100ng/mL)作为引诱剂的趋化性测定之前，用溶剂或
+
VB-201(5μg/mL)处理CD14 细胞。数据为平均值±SD(n＝3，一式三份)。在图22C中，
+
递增剂量的VB-201或氧化的-PAPC(Ox-PAPC)对CD14 迁移的影响是针对HUVEC上清液。
数据表示平均值±SD(n＝3，一式三份)。在图22D中，在接受递增剂量的VB-20116小时
的人单核细胞中的MTS测定证实VB-201-抑制的趋化性不是由于细胞活性降低引起的(平
均值±SD；n＝7，一式四份)。用星号标记相对于溶剂的统计学显著性(p＜0.05)差异。
[0064] 图23A为描绘VB-201对人单核细胞中活性氧种类(ROS)形成的影响的柱状图。将+
从健康供体的血液分离的人单核细胞(CD14)用PBS、VB-201(10μg/mL)、PGPC(10μg/mL)
或氧化的PAPC(OxPAPC)(100μg/mL)培养过夜。ROS的检测是通过FACS定量氧化产物二氯
二氢荧光素(DCF)进行的。数据为来自一式两份进行的3-4个实验的平均值±SD。图23B
为来自显示处理细胞中DCF水平的代表性实验的直方图。
从健康供体的血液分离的人单核细胞(CD14)用PBS、VB-201(10μg/mL)、PGPC(10μg/mL)
或氧化的PAPC(OxPAPC)(100μg/mL)培养过夜。ROS的检测是通过FACS定量氧化产物二氯
二氢荧光素(DCF)进行的。数据为来自一式两份进行的3-4个实验的平均值±SD。图23B
为来自显示处理细胞中DCF水平的代表性实验的直方图。
[0065] 图24A-C为描绘VB-201对单核细胞吞噬作用和附着于内皮细胞的影响的柱状图。在图24A中，在37℃下，在VB-201(5或10μg/mL)或溶剂对照的存在下，测定单核细胞吞噬
PE-标记的大肠杆菌颗粒的能力。为了检测非特异性背景值，在4℃下用PE-颗粒培养细胞
(阴性对照，没有吞噬作用)。通过FACS定量PE强度。将数据标准化为溶剂，并表示为平
均值±SD(n＝2)。给出代表性的直方图。图28B为描绘粒细胞吞噬作用测定的柱状图。
在图28C中，在用TNFα-刺激的HUVEC培养之前15分钟，用溶剂对照或递增剂量的VB-201
预处理钙黄绿素AM-标记的单核细胞30分钟。在冲洗之后，通过荧光计定量附着的单核细
胞。未处理的单核细胞对未刺激的HUVEC的粘附显示为参照，证实粘附分子的TNFα-介导
的诱导。数据为平均值±SD(n＝2)。*，p＜0.05vs溶剂。
PE-标记的大肠杆菌颗粒的能力。为了检测非特异性背景值，在4℃下用PE-颗粒培养细胞
(阴性对照，没有吞噬作用)。通过FACS定量PE强度。将数据标准化为溶剂，并表示为平
均值±SD(n＝2)。给出代表性的直方图。图28B为描绘粒细胞吞噬作用测定的柱状图。
在图28C中，在用TNFα-刺激的HUVEC培养之前15分钟，用溶剂对照或递增剂量的VB-201
预处理钙黄绿素AM-标记的单核细胞30分钟。在冲洗之后，通过荧光计定量附着的单核细
胞。未处理的单核细胞对未刺激的HUVEC的粘附显示为参照，证实粘附分子的TNFα-介导
的诱导。数据为平均值±SD(n＝2)。*，p＜0.05vs溶剂。
[0066] 图25A和25B为描绘VB-201对CD4+T-细胞和中性粒细胞迁移的影响的柱状图。+
在图25A中，将从健康供体分离的人CD4 细胞用溶剂或VB-201(5μg/mL)预处理30分
钟，然后进行趋化性测定，使用RANTES(100ng/ml)和SDF-1α(50ng/ml)作为引诱剂。通
过FACS测定迁移至较低室的细胞数量，并标准化为溶剂对照。数据为来自一式三份进行
的3个不同实验的平均值±SD。在图25B中，将从健康供体分离的人中性粒细胞用溶剂或
VB-201(5μg/mL)预处理30分钟，然后进行针对补充有100ng/ml LPS的2％FBS/RPMI-1640
培养基(黑色柱)，或替代地针对补充有100ng/ml MCP-3的10％FBS/RPMI-1640(灰色柱)
的趋化性。数据为来自一式三份测试的4个不同供体的平均值±SD。NS-在VB-201处理
和溶剂对照之间没有发现任何统计学差异。图25C表示在用溶剂或VB-201预处理或没
有预处理(Unt)之后，在用50ng/mL的SDF-1α处理后2、5或15分钟人初级CD4+T细胞
中(左)，或在用50ng/mL的RANTES处理后2、5或15分钟CD14+单核细胞(右)中磷酸
化的ERK1/2(p-ERK1/2)的蛋白质印迹图像；T-细胞和单核细胞是从同一供体分离的(总
ERK1/2充当负载对照)；
在图25A中，将从健康供体分离的人CD4 细胞用溶剂或VB-201(5μg/mL)预处理30分
钟，然后进行趋化性测定，使用RANTES(100ng/ml)和SDF-1α(50ng/ml)作为引诱剂。通
过FACS测定迁移至较低室的细胞数量，并标准化为溶剂对照。数据为来自一式三份进行
的3个不同实验的平均值±SD。在图25B中，将从健康供体分离的人中性粒细胞用溶剂或
VB-201(5μg/mL)预处理30分钟，然后进行针对补充有100ng/ml LPS的2％FBS/RPMI-1640
培养基(黑色柱)，或替代地针对补充有100ng/ml MCP-3的10％FBS/RPMI-1640(灰色柱)
的趋化性。数据为来自一式三份测试的4个不同供体的平均值±SD。NS-在VB-201处理
和溶剂对照之间没有发现任何统计学差异。图25C表示在用溶剂或VB-201预处理或没
有预处理(Unt)之后，在用50ng/mL的SDF-1α处理后2、5或15分钟人初级CD4+T细胞
中(左)，或在用50ng/mL的RANTES处理后2、5或15分钟CD14+单核细胞(右)中磷酸
化的ERK1/2(p-ERK1/2)的蛋白质印迹图像；T-细胞和单核细胞是从同一供体分离的(总
ERK1/2充当负载对照)；
[0067] 图26A为描绘VB-201对体内单核细胞趋化性的影响的柱状图。给C57B6J WT小鼠口服施用所示递增剂量的VB-201。在施用5天之后，向小鼠的腹膜腔注射巯基乙酸盐以诱
导单核细胞迁移。四天后，处死小鼠，从腹膜收集迁移细胞，并且通过血细胞计数器计数。数据为从3-4个独立实验收集的平均值±SE。显示各组VB-201的血浆浓度。图26B为FACS
分析。为了表征它们的特性，用巨噬细胞标记物F4/80和中性粒细胞标记物GR-1染色迁移
细胞。来自代表性动物的FACS分析证实从腹膜分离的～95％细胞是巨噬细胞。
导单核细胞迁移。四天后，处死小鼠，从腹膜收集迁移细胞，并且通过血细胞计数器计数。数据为从3-4个独立实验收集的平均值±SE。显示各组VB-201的血浆浓度。图26B为FACS
分析。为了表征它们的特性，用巨噬细胞标记物F4/80和中性粒细胞标记物GR-1染色迁移
细胞。来自代表性动物的FACS分析证实从腹膜分离的～95％细胞是巨噬细胞。
[0068] 图27为描绘VB-201对单核细胞THP-1细胞系中GTP-γ-S-诱导的细胞内AKT活化和ERK途径的影响的蛋白质印迹。
[0069] 图28为描绘VB-201对EGF-诱导的THP-1而不是HEK293细胞中ERK活化的影响的蛋白质印迹。
[0070] 图29为描绘VB-201对用MCP-1预刺激过夜的人单核细胞中ERK1/2磷酸化的影响的蛋白质印迹。
[0071] 图30A为描绘VB-201对单核细胞THP-1细胞系中CRP-诱导的AKT和ERK途径活化的影响的蛋白质印迹。图30B为描绘C反应蛋白-诱导的人单核细胞趋化性抑制的柱状
图。
图。
[0072] 图31A和31B为描绘VB-201结合细胞表面上表达的TLR2的FACS分析。
[0073] 图32为描绘渥曼青霉素、雷帕霉素和RAF抑制剂GW5074对单核细胞趋化性的抑制作用的柱状图。
[0074] 发明详述
[0075] 在其某些实施方案中，本发明涉及治疗性治疗，且更具体地，但是非排他地，涉及治疗和预防炎性疾病或病症的新的创造性方法。
[0077] 在详细地解释本发明的至少一个实施方案之前，应当理解本发明的应用不限于下述说明书阐述或实施例例证的细节。本发明能够具有其它实施方案，或者能够以各种方式
实施或进行。另外，应当理解，本文所用的短语和术语用于描述目的，不应被认为是限制性的。
实施或进行。另外，应当理解，本文所用的短语和术语用于描述目的，不应被认为是限制性的。
[0078] 在一个实施方案中，氧化磷脂为1-十六烷基-2-(4′-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱。VB-201为1-十六烷基-2-(4′-羧基)丁基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，也称为
(R)-1-十六烷基-2-(4′-羧基)丁基-甘油基-3-磷酸胆碱。术语VB-201包括其可药
用盐或溶剂化物(例如水合物)。在一个实施方案中，被抑制的活性为TLR2活性。
(R)-1-十六烷基-2-(4′-羧基)丁基-甘油基-3-磷酸胆碱。术语VB-201包括其可药
用盐或溶剂化物(例如水合物)。在一个实施方案中，被抑制的活性为TLR2活性。
[0079] 在另一个实施方案中，被抑制的活性为CD14活性。
[0080] 在另一个实施方案中，被抑制的活性为单核细胞趋化性活性。
[0081] 在另一个实施方案中，TLR2活性和CD14活性被抑制。
[0082] 在另一个实施方案中，TLR2活性和单核细胞趋化性活性被抑制。
[0083] 在另一个实施方案中，CD14活性和单核细胞趋化性活性被抑制。
[0084] 在另一个实施方案中，TLR2活性、CD14活性和单核细胞趋化性活性被抑制。
[0085] VB-201(本文和本领域也称为CI-201)是一种氧化脂质衍生物，在炎性病症的各种体外模型和体内动物模型中显示作为治疗活性剂是相当有希望的。另外的氧化脂质也显
示出抗炎活性的迹象。
示出抗炎活性的迹象。
[0086] 在改善炎性疾病和病症的治疗尝试中，本发明人详细地研究了VB-201的功效和作用机制。这些测定的方案详细描述在随后的实施例部分中。基于所进行研究中得到的数
据，本发明人利用VB-201或相关化合物开发了改善的治疗方案，以及没有利用VB-201或相
关化合物的另外的治疗方案。
据，本发明人利用VB-201或相关化合物开发了改善的治疗方案，以及没有利用VB-201或相
关化合物的另外的治疗方案。
[0087] 特别地，本发明人设想了各种试剂可用于提供VB-201所显示的治疗性作用机制。
[0088] 现在提及附图和表，图1A和1B显示VB-201与单核细胞和树突细胞比与T-细胞和B细胞更相关。
[0089] 图2A-5显示VB-201通过TLR2(toll样受体2)异二聚体活化和TLR4(toll样受体4)活化，抑制信号传导，而通过TLR5、TLR7、TLR9或IL-1β(白细胞介素-1β)受体活化
不会抑制信号传导。
不会抑制信号传导。
[0090] 图6A和6B显示VB-201和生物素化的VB-201抑制TLR4信号传导，但是VB-207(1-辛基-2-(4’-羧基)丁基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)和生物素化的VB-207不
会抑制TLR4信号传导。图7A和7B显示VB-201结合CD14和TLR2，但是不结合TLR4、MyD88
或CD36，VB-201不结合任一种前述蛋白质。图8进一步显示VB-201结合CD14和TLR2。图
10A-12D进一步显示VB-201结合CD14。图9显示VB-201抑制脂多糖与CD14的结合。
会抑制TLR4信号传导。图7A和7B显示VB-201结合CD14和TLR2，但是不结合TLR4、MyD88
或CD36，VB-201不结合任一种前述蛋白质。图8进一步显示VB-201结合CD14和TLR2。图
10A-12D进一步显示VB-201结合CD14。图9显示VB-201抑制脂多糖与CD14的结合。
[0091] 这些结果表明VB-201和相关化合物通过结合TLR2抑制TLR2活性，并且通过结合CD14进一步抑制TLR4和CD14活性，从而防止脂多糖与CD14的结合。由于CD14将脂多糖
转运至TLR4，CD14的抑制被认为减少了脂多糖与TLR4的结合。结果进一步表明树突细胞
和单核细胞受影响大于T-细胞和B细胞。
转运至TLR4，CD14的抑制被认为减少了脂多糖与TLR4的结合。结果进一步表明树突细胞
和单核细胞受影响大于T-细胞和B细胞。
[0092] 图26A显示氧化脂质VB-201和PGPC抑制单核细胞趋化性，而非氧化脂质和部分氧化脂质不会。
[0093] 图19A和19B显示VB-201减少主动脉损伤形成与损伤部位巨噬细胞的数量减少有关。
[0094] 图25A和25B显示VB-201没有抑制T-细胞或中性粒细胞趋化性。
[0095] 这些结果表明单核细胞趋化性的抑制在VB-201和相关化合物的治疗益处中起作用。
[0096] 图14、15和24显示VB-201没有抑制单核细胞、钙信号传导、cAMP信号传导、或充当化学引诱物或细胞因子受体拮抗剂。
[0097] 图16A和16B显示VB-201抑制各种趋化因子对AKT、MEK和ERK的活化。图17、18和32显示MEK-ERK信号通路的抑制剂或PI3K/AKT/mTOR抑制单核细胞趋化性，并且VB-201
和MEK-ERK途径抑制剂或与PI3K/mTOR途径抑制剂的组合在抑制趋化性方面特别有效。
和MEK-ERK途径抑制剂或与PI3K/mTOR途径抑制剂的组合在抑制趋化性方面特别有效。
[0098] 这些结果表明VB-201特别地通过抑制趋化因子受体的细胞内下游过程，包括MEK-ERK途径而不是一般通过抑制单核细胞活性来抑制单核细胞的趋化性。
[0099] 图20描绘与CD14活性(包括TLR4)有关的信号通路。
[0100] 图21描绘与各种toll样受体有关的信号通路，所述toll样受体包括TLR2和TLR4(其与CD14活性有关)。
[0101] 综上，上述结果表明显示出上述活性(即抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号途径、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号途径和/或抑制单核细胞趋化
性)的化合物可以提供与VB-201和相关化合物有关的治疗益处，无论单独使用或与VB-201
或相关化合物组合使用。
性)的化合物可以提供与VB-201和相关化合物有关的治疗益处，无论单独使用或与VB-201
或相关化合物组合使用。
[0102] 上述结果进一步表明同时显示出抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号途径、和抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号途径的化合物或化合物的组合可以提
供与VB-201或相关化合物所显示的类似的治疗益处。
供与VB-201或相关化合物所显示的类似的治疗益处。
[0103] 上述结果进一步表明同时显示出抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号途径；抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号途径；和抑制单核细胞趋化性的化合物或
化合物的组合可以提供与VB-201或相关化合物所显示的类似的治疗益处。
化合物的组合可以提供与VB-201或相关化合物所显示的类似的治疗益处。
[0104] 上述结果进一步表明同时显示出抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号途径；和抑制单核细胞趋化性的化合物或化合物的组合可以提供与VB-201或相关化合物所
显示的类似的治疗益处。
显示的类似的治疗益处。
[0105] 上述结果进一步表明同时显示出抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号途径；和抑制单核细胞趋化性的化合物或化合物的组合可以提供与VB-201或相关化合物所
显示的类似的治疗益处。
显示的类似的治疗益处。
[0106] 上述结果进一步表明VB-201或相关化合物可以有利地用于与任一种上述化合物或化合物的组合的组合中，用于提供改善的治疗效果。
[0107] 因此，根据本发明的实施方案的一个方面，提供一种治疗炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的至少一种药剂(例如，一种药剂、两种药剂或三种药剂)。至少一种药剂(例如，前述一种药剂、两种药剂或三种药剂)能够显示
出至少两种选自由下述组成的组的活性：
出至少两种选自由下述组成的组的活性：
[0108] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，
[0109] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，和
[0110] c)抑制单核细胞趋化性。
[0111] 为了简便起见，上述组在本文中也称为“三种活性”。
[0112] 根据任选的实施方案，至少一种药剂包括至少两种药剂(例如，两种药剂、三种药剂)。
[0113] 应当理解当使用超过一种药剂时，其为能够显示出所述三种活性的至少两种活性的药剂的组合，但是任选地没有一种药剂单独显示出所述三种活性的多于一种。
[0114] 关于至少两种药剂的实施方案在本文中被认为是关于药剂组合或化合物组合的实施方案。
[0115] 在某些实施方案中，至少一种药剂显示出本文所述三种活性的至少两种，任选地本文所述活性的所有三种。这样的药剂可以单独使用(因为其显示出本文所述三种活性的
至少两种，符合本发明实施方案的要求)，或者与至少一种另外的药剂组合。
至少两种，符合本发明实施方案的要求)，或者与至少一种另外的药剂组合。
[0116] 使用显示本文所述三种活性的至少两种的药剂任选地是有利的，因为其允许使用较少的药剂。例如，为了显示所述活性的两种或三种，可以使用单一药剂代替多种药剂，和/或为了显示所有三种活性，可以使用两种药剂代替三种药剂。
[0117] 使用较少的药剂允许促进药剂的共同给药和/或共同配制。
[0118] 在某些实施方案中，至少一种药剂显示本文所述三种活性的仅仅一种，其与显示本文所述其余两种活性的至少一种的至少一种其它药剂(例如，一种其它药剂)组合，使得
根据本发明的实施方案，至少两种药剂的组合显示本文所述三种活性的至少两种。
根据本发明的实施方案，至少两种药剂的组合显示本文所述三种活性的至少两种。
[0119] 使用显示本文所述三种活性的仅一种的药剂任选地是有利的，因为其允许更多选择性，具有较少不期望的活性。例如，本文所述三种活性的两种可以使用各自选择性地显示所述活性之一的两种药剂选择性地获得，和/或本文所述三种活性可以使用各自选择性地
显示所述活性之一的三种药剂选择性地获得。
显示所述活性之一的三种药剂选择性地获得。
[0120] 根据任选的实施方案，至少一种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性(例如，如本文所述)，以及抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关
的信号通路的活性(例如，如本文所述)。
的信号通路的活性(例如，如本文所述)。
[0121] 任选地，至少一种药剂包括至少一种显示两种前述活性的药剂(任选地，一种药剂)。
[0122] 可选地或另外地，至少一种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本
文所述其它两种活性的任一种)，和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的
信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它
两种活性的任一种)。
文所述其它两种活性的任一种)，和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的
信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它
两种活性的任一种)。
[0123] 根据任选的实施方案，至少一种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性(例如，如本文所述)，以及抑制单核细胞趋化性的活性(例如，如本文所述)。
[0124] 任选地，至少一种药剂包括至少一种显示两种前述活性的药剂(任选地，一种药剂)。
[0125] 可选地或另外地，至少一种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本
文所述其它两种活性的任一种)，和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂(任
选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
文所述其它两种活性的任一种)，和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂(任
选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
[0126] 根据任选的实施方案，至少一种药剂能够显示抑制单核细胞趋化性的活性(例如，如本文所述)，以及抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性(例如，如
本文所述)。
本文所述)。
[0127] 任选地，至少一种药剂包括至少一种显示两种前述活性的药剂(任选地，一种药剂)。
[0128] 可选地或另外地，至少一种药剂包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一
种)，和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂(任
选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
种)，和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂(任
选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
[0129] 在某些实施方案中，至少一种药剂能够显示本文所述所有三种活性，即，抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路、及抑制单核细胞趋化性。
[0130] 任选地，至少一种药剂包括至少一种显示所有三种前述活性的药剂(任选地，一种药剂)。
[0131] 可选地或另外地，至少一种药剂包括至少一种显示本文所述三种活性的一种(抑制单核细胞趋化性)的药剂(任选地，一种药剂)，和至少一种显示本文所述其它两种活性
的其它药剂(任选地，一种药剂)。
的其它药剂(任选地，一种药剂)。
[0132] 可选地或另外地，至少一种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本
文所述其它两种活性的任一种)，至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信
号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两
种活性的任一种)，和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的其它药剂(任选地，一种药剂)
(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
文所述其它两种活性的任一种)，至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信
号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两
种活性的任一种)，和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的其它药剂(任选地，一种药剂)
(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
[0133] 显示本文所述活性的至少一种的合适的药剂的实例包括，而不限于TLR2(toll样受体2)抑制剂、TLR1(toll样受体1)抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2(淋巴细胞
抗原96)抑制剂、LBP(脂多糖-结合蛋白)抑制剂、TLR6(toll样受体6)抑制剂、MyD88抑
制剂、TRAM(TRIF-相关衔接分子)抑制剂、TRIF(含TIR结构域的接头诱导干扰素-β)抑
制剂、TIRAP(含TIR结构域的衔接蛋白)抑制剂、IRAK1(IL-1受体-相关激酶1)抑制剂、
IRAK2(IL-1受体相关激酶2)抑制剂、IRAK4(IL-1受体相关激酶4)抑制剂、TRAF6(TNF受体
相关因子6)抑制剂、TRAF3(TNF受体相关因子3)抑制剂、RIP1(受体(TNFRSF)-相互作用丝
氨酸-苏氨酸激酶1)抑制剂、TAB1(TGF-β活化的激酶1)抑制剂、TAB2(TGF-β活化的激酶
2)抑制剂、TAK1(也称为“MAP3K7”)抑制剂、IKK(IκB激酶)抑制剂(例如，IKK-α、IKK-β、IKK-γ和/或IKK-ε的抑制剂)、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3(MAP激酶激酶3)抑制剂、
MKK6(MAP激酶激酶6)抑制剂、MLK(混合谱系激酶)抑制剂、MKK4(MAP激酶激酶4)抑制剂、
MKK7(MAP激酶激酶7)抑制剂、MEK1(MAP激酶激酶1)抑制剂、MEK2(MAP激酶激酶2)抑制剂、
p38(p38MAP激酶)抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂(即，ERK1和/或ERK2的抑制剂)、
NFκB抑制剂(其涵盖IκB活化剂)、AP-1(激活蛋白1)抑制剂、CREB抑制剂、IRF3(干扰
素调节因子3)抑制剂、IRF5(干扰素调节因子5)抑制剂、BTK(Bruton’s酪氨酸激酶)抑制
剂、JAK2(janus激酶2)抑制剂、Syk(脾酪氨酸激酶)抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A
抑制剂、Rac GTP酶抑制剂、PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)抑制剂、AKT(蛋白激酶B)抑制剂、
mTORC1(雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标)抑制剂、mTORC2(雷帕霉素复合物2的哺乳
动物靶标)抑制剂、PDK1(磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1)抑制剂、TNFAIP3(TNF-α-诱导蛋
白3)活化剂、TANK(TRAF家族成员-相关NFκB活化剂)活化剂、SHP-1(含有Src同源区
2结构域的磷酸酶-1)活化剂、TOLLIP(toll相互作用蛋白质)活化剂、和/或IRAK3(IL-1
受体-相关激酶3)活化剂。
抗原96)抑制剂、LBP(脂多糖-结合蛋白)抑制剂、TLR6(toll样受体6)抑制剂、MyD88抑
制剂、TRAM(TRIF-相关衔接分子)抑制剂、TRIF(含TIR结构域的接头诱导干扰素-β)抑
制剂、TIRAP(含TIR结构域的衔接蛋白)抑制剂、IRAK1(IL-1受体-相关激酶1)抑制剂、
IRAK2(IL-1受体相关激酶2)抑制剂、IRAK4(IL-1受体相关激酶4)抑制剂、TRAF6(TNF受体
相关因子6)抑制剂、TRAF3(TNF受体相关因子3)抑制剂、RIP1(受体(TNFRSF)-相互作用丝
氨酸-苏氨酸激酶1)抑制剂、TAB1(TGF-β活化的激酶1)抑制剂、TAB2(TGF-β活化的激酶
2)抑制剂、TAK1(也称为“MAP3K7”)抑制剂、IKK(IκB激酶)抑制剂(例如，IKK-α、IKK-β、IKK-γ和/或IKK-ε的抑制剂)、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3(MAP激酶激酶3)抑制剂、
MKK6(MAP激酶激酶6)抑制剂、MLK(混合谱系激酶)抑制剂、MKK4(MAP激酶激酶4)抑制剂、
MKK7(MAP激酶激酶7)抑制剂、MEK1(MAP激酶激酶1)抑制剂、MEK2(MAP激酶激酶2)抑制剂、
p38(p38MAP激酶)抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂(即，ERK1和/或ERK2的抑制剂)、
NFκB抑制剂(其涵盖IκB活化剂)、AP-1(激活蛋白1)抑制剂、CREB抑制剂、IRF3(干扰
素调节因子3)抑制剂、IRF5(干扰素调节因子5)抑制剂、BTK(Bruton’s酪氨酸激酶)抑制
剂、JAK2(janus激酶2)抑制剂、Syk(脾酪氨酸激酶)抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A
抑制剂、Rac GTP酶抑制剂、PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)抑制剂、AKT(蛋白激酶B)抑制剂、
mTORC1(雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标)抑制剂、mTORC2(雷帕霉素复合物2的哺乳
动物靶标)抑制剂、PDK1(磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1)抑制剂、TNFAIP3(TNF-α-诱导蛋
白3)活化剂、TANK(TRAF家族成员-相关NFκB活化剂)活化剂、SHP-1(含有Src同源区
2结构域的磷酸酶-1)活化剂、TOLLIP(toll相互作用蛋白质)活化剂、和/或IRAK3(IL-1
受体-相关激酶3)活化剂。
[0134] 本文中，给定生物学部分(本文称为“靶标”，例如蛋白质)的“抑制剂”指下调生物学部分的活性的化合物。如本文定义的抑制剂表现的抑制作用显示至少一些选择性，即通常抑制作用不是与广泛种类的化合物(例如蛋白质)相互作用的结果。
[0135] 蛋白质靶标活性的下调可以是使用干扰转录和/或翻译的各种分子[例如，RNA沉默剂(例如，反义、siRNA、shRNA、微RNA)、核酶和DNA酶]在基因组和/或转录物水平，或
使用拮抗剂、裂解多肽的酶、干扰蛋白质活性的小分子(例如，竞争性配体)等在蛋白水平
的作用。
使用拮抗剂、裂解多肽的酶、干扰蛋白质活性的小分子(例如，竞争性配体)等在蛋白水平
的作用。
[0136] 以下是能够下调靶标的表达水平和/或活性的药剂的列表。
[0137] 能够下调靶标的药剂的一个实例是能够特异性结合靶标的抗体或抗体片段。优选地，抗体特异性结合靶标的至少一抗原决定部位。如本文使用的术语“抗原决定部位”指抗体的抗体决定簇结合的抗原上的任何抗原决定簇。
[0138] 抗原决定簇通常由分子的化学活性表面分组(groupings)例如氨基酸或糖侧链组成，并且通常具有特定三维结构特征、以及特定电荷特征。
[0139] 如本发明中使用的术语“抗体”包括完整的分子以及其功能片段，比如能够结合巨噬细胞的Fab、F(ab′)2和Fv。这些功能抗体片段如下定义：(1)Fab，含有抗体分子的一价抗原结合片段的片段，可以如下产生：由酶木瓜蛋白酶消化整个抗体，得到完整的轻链和一个重链的一部分；(2)Fab′，抗体分子的片段，其可以如下获得：通过用胃蛋白酶处理整个抗体，接着还原，得到完整的轻链和重链的一部分；每个抗体分子获得两个Fab′片段；
(3)(Fab′)2，可以通过用酶胃蛋白酶处理整个抗体而没有随后还原获得的抗体的片段；
F(ab′)2为由两个二硫键将两个Fab′片段结合在一起的二聚体；(4)Fv，定义为含有表达
为两个链的轻链可变区和重链可变区的遗传工程片段；和(5)单链抗体(″SCA″)，含有
通过合适的多肽连接基连接的轻链可变区和重链可变区的遗传工程分子，呈遗传融合的单
链分子。
(3)(Fab′)2，可以通过用酶胃蛋白酶处理整个抗体而没有随后还原获得的抗体的片段；
F(ab′)2为由两个二硫键将两个Fab′片段结合在一起的二聚体；(4)Fv，定义为含有表达
为两个链的轻链可变区和重链可变区的遗传工程片段；和(5)单链抗体(″SCA″)，含有
通过合适的多肽连接基连接的轻链可变区和重链可变区的遗传工程分子，呈遗传融合的单
链分子。
[0140] 靶标的下调也可以通过RNA沉默实现。如本文使用的短语“RNA沉默”指由RNA分子介导的一组调节机制[例如RNA干扰(RNAi)、转录基因沉默(TGS)、转录后基因沉默
(PTGS)、压抑、共抑制和翻译阻遏作用]，其导致相应的蛋白-编码基因表达的抑制或“沉
默”。已经在许多类型生物中发现了RNA沉默，包括植物、动物和真菌。
(PTGS)、压抑、共抑制和翻译阻遏作用]，其导致相应的蛋白-编码基因表达的抑制或“沉
默”。已经在许多类型生物中发现了RNA沉默，包括植物、动物和真菌。
[0141] 如本文使用的术语“RNA沉默剂”指能够抑制或“沉默”靶基因表达的RNA。在某些实施方案中，RNA沉默剂通过转录后沉默机制能够阻止mRNA分子的彻底处理(例如，完整的翻译和/或表达)。RNA沉默剂包括非编码RNA分子，例如包括成对链的RNA双链体，以
及可产生这种小的非编码RNA的前体RNA。示例性的RNA沉默剂包括dsRNAs比如siRNAs、
miRNAs和shRNAs。在一个实施方案中，RNA沉默剂能够诱导RNA干扰。在另一个实施方案
中，RNA沉默剂能够介导翻译遏制作用。
及可产生这种小的非编码RNA的前体RNA。示例性的RNA沉默剂包括dsRNAs比如siRNAs、
miRNAs和shRNAs。在一个实施方案中，RNA沉默剂能够诱导RNA干扰。在另一个实施方案
中，RNA沉默剂能够介导翻译遏制作用。
[0142] RNA干扰指动物中由短干扰RNAs(siRNAs)介导的序列特异性转录后基因沉默的过程。植物中相应过程通常称作转录后基因沉默或RNA沉默，并且在真菌中也称作压抑。转录后基因沉默的过程被认为是进化上保守的细胞防御机制，用于防止外源基因表达并通常
被不同植物群和门所共享。这种免于外源基因表达的保护可响应于双链RNA(dsRNA)的产
生而发展，双链RNA(dsRNA)源自病毒感染或源自转位子元件经由特异性破坏同源单链RNA
或病毒基因组RNA的细胞反应随机整合入宿主基因组。
被不同植物群和门所共享。这种免于外源基因表达的保护可响应于双链RNA(dsRNA)的产
生而发展，双链RNA(dsRNA)源自病毒感染或源自转位子元件经由特异性破坏同源单链RNA
或病毒基因组RNA的细胞反应随机整合入宿主基因组。
[0143] 本发明的某些实施方案预期使用dsRNA下调来自mRNA的蛋白表达。
[0144] 术语“siRNA”指诱导RNA干扰(RNAi)通路的小的抑制RNA双链体(一般在18-30个碱基对之间)。典型地，siRNA是化学合成的21mers(二十一聚体)，其具有中心19bp双
链体区域和对称的末端上2-碱基3′-突出端，尽管最近已经描述了当与在相同位点的
21mer相比时，化学合成的25-30个碱基长度的RNA双链体的效价可以具有多至100倍的增
加。观察到的使用更长RNA引发RNAi获得的增加效价推测来自向切酶(Dicer)提供底物
(27mer)而不是产物(21mer)，并且这提高了siRNA双链体进入RISC的比率或效率。
链体区域和对称的末端上2-碱基3′-突出端，尽管最近已经描述了当与在相同位点的
21mer相比时，化学合成的25-30个碱基长度的RNA双链体的效价可以具有多至100倍的增
加。观察到的使用更长RNA引发RNAi获得的增加效价推测来自向切酶(Dicer)提供底物
(27mer)而不是产物(21mer)，并且这提高了siRNA双链体进入RISC的比率或效率。
[0145] 双链干扰RNA(例如，siRNA)的链可以连接形成发夹或茎-环结构(例如，shRNA)。因此，如所提及的，本发明的某些实施方案的RNA沉默剂也可以为短发夹RNA(shRNA)。
[0146] 如本文使用的术语“shRNA”指具有茎-环结构的RNA剂，其包括互补序列的第一和第二区域，区域的互补性程度和朝向足够使在所述区域之间发生碱基配对，第一和第二区域通过环区域连接，所述环来源于环区域之内核苷酸(或核苷酸类似物)之间碱基配对的
缺失。环中核苷酸的数量是下列之间并包括它们的数字：3至23、或5至15、或7至13、或
4至9、或9至11。环中的一些核苷酸可参与和其他环中核苷酸的碱基对相互作用。可用于
形成环的寡核苷酸序列的实例包括5′-UUCAAGAGA-3′(Brummelkamp，T.R.et al.(2002)
Science296：550)和5′-UUUGUGUAG-3′(Castanotto，D.et al.(2002)RNA8：1454)。本领域技术人员应当认识到所得单链寡核苷酸形成包括能够与RNAi系统(machinery)相互作
用的双链区域的茎-环或发夹结构。
缺失。环中核苷酸的数量是下列之间并包括它们的数字：3至23、或5至15、或7至13、或
4至9、或9至11。环中的一些核苷酸可参与和其他环中核苷酸的碱基对相互作用。可用于
形成环的寡核苷酸序列的实例包括5′-UUCAAGAGA-3′(Brummelkamp，T.R.et al.(2002)
Science296：550)和5′-UUUGUGUAG-3′(Castanotto，D.et al.(2002)RNA8：1454)。本领域技术人员应当认识到所得单链寡核苷酸形成包括能够与RNAi系统(machinery)相互作
用的双链区域的茎-环或发夹结构。
[0147] 应当理解，本发明的某些实施方案的RNA沉默剂不限于仅包含RNA的那些分子，而是进一步涵盖化学修饰的核苷酸和非核苷酸。
[0148] 在某些实施方案中，本文提供的RNA沉默剂可以是功能上相关的细胞穿透肽。如本文使用的“细胞穿透肽”为包括短的(约12-30个残基)氨基酸序列的肽，或赋予与膜渗
透复合物穿过细胞的胞质膜和/或核膜转运相关能量非依赖性(即，非内吞)易位特性的
功能基序。
透复合物穿过细胞的胞质膜和/或核膜转运相关能量非依赖性(即，非内吞)易位特性的
功能基序。
[0149] 根据另一个实施方案，RNA沉默剂可以是miRNA或其模拟物。
[0150] 术语″microRNA″、″miRNA″和″miR″是同义词，指调节基因表达的长度约19-28个核苷酸的非编码单链RNA分子的集合。miRNA广泛存在于大量生物体中(viruses.
fwdarw.humans)，已经表明在发育、内环境稳定和疾病病因学中起作用。
fwdarw.humans)，已经表明在发育、内环境稳定和疾病病因学中起作用。
[0151] 术语“microRNA模拟物”指能够进入RNAi通路和调节基因表达的合成非编码RNA。miRNA模拟物模仿内源性microRNA(miRNA)的功能，且可以设计为成熟的双链分子或模拟
物前体(例如，或pre-miRNA)。miRNA模拟物可以由修饰的或未修饰的RNA、DNA、RNA-DNA
杂交物构成，或可替代由核酸化学物(例如，LNA或2′-O，4′-C-乙烯基-桥连的核苷
酸(ENA))构成。对于成熟的双链miRNA模拟物，双链体区域的长度可以在13-33、18-24或
21-23个核苷酸之间变化。miRNA也可以包括总共至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39 或 40个核苷酸。miRNA的序列可以是pre-miRNA的前13-33个核苷酸。miRNA的序列也可以是
pre-miRNA的最后13-33个核苷酸。
物前体(例如，或pre-miRNA)。miRNA模拟物可以由修饰的或未修饰的RNA、DNA、RNA-DNA
杂交物构成，或可替代由核酸化学物(例如，LNA或2′-O，4′-C-乙烯基-桥连的核苷
酸(ENA))构成。对于成熟的双链miRNA模拟物，双链体区域的长度可以在13-33、18-24或
21-23个核苷酸之间变化。miRNA也可以包括总共至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39 或 40个核苷酸。miRNA的序列可以是pre-miRNA的前13-33个核苷酸。miRNA的序列也可以是
pre-miRNA的最后13-33个核苷酸。
[0152] 能够下调靶标的另一种药剂是能够特异性裂解靶标的mRNA转录物或DNA序列的DNA酶分子。DNA酶是能够同时裂解单链和双链靶序列的单链多核苷酸(Breaker，
R.R.and Joyce，G.Chemistry and Biology1995；2：655；Santoro，S.W.&Joyce，G.F.Proc.Natl，Acad.Sci.USA1997；943：4262)。已经提出了针对DNA酶的一般模型(“10-23”模
型)。“10-23”DNA酶具有15个脱氧核糖核苷酸的催化结构域，各自侧接七至九个脱氧核
糖核苷酸的两种底物-识别结构域。这类DNA酶可以在嘌呤：嘧啶连接处有效地裂解其底
物RNA(Santoro，S.W.&Joyce，G.F.Proc.Natl，Acad.Sci.USA199；for rev of DNAzymes see Khachigian，LM[Curr Opin Mol Ther4：119-21(2002)]。
R.R.and Joyce，G.Chemistry and Biology1995；2：655；Santoro，S.W.&Joyce，G.F.Proc.Natl，Acad.Sci.USA1997；943：4262)。已经提出了针对DNA酶的一般模型(“10-23”模
型)。“10-23”DNA酶具有15个脱氧核糖核苷酸的催化结构域，各自侧接七至九个脱氧核
糖核苷酸的两种底物-识别结构域。这类DNA酶可以在嘌呤：嘧啶连接处有效地裂解其底
物RNA(Santoro，S.W.&Joyce，G.F.Proc.Natl，Acad.Sci.USA199；for rev of DNAzymes see Khachigian，LM[Curr Opin Mol Ther4：119-21(2002)]。
[0153] 也可以通过使用特异性杂交编码靶标的mRNA转录物的反义多核苷酸影响靶标的下调。
[0154] 能够下调靶标的另一种药剂是能够特异性裂解编码靶标的mRNA转录物的核酶分子。核酶日益用于通过裂解编码感兴趣的蛋白的mRNA而序列-特异性抑制基因表达[Welch
et al.，Curr Opin Biotechnol.9：486-96(1998)]。
et al.，Curr Opin Biotechnol.9：486-96(1998)]。
[0155] 能够下调靶标的另一种药剂将是结合和/或裂解靶标的任何分子。这样的分子可以是靶标的拮抗剂或靶标的抑制肽。
[0156] 应当理解，靶标的至少一个催化或结合部分的无功能类似物也可以用作下调靶标的药剂。
[0157] 可以与本发明的某些实施方案一起使用来下调靶标的另外的药剂是防止靶活化或底物结合的分子。
[0158] 在某些实施方案中，给定蛋白质的抑制剂通过结合蛋白质、通过结合其结合蛋白质(例如，底物、调节蛋白)的化合物、和/或通过结合编码蛋白质的寡核苷酸(例如mRNA)
而抑制蛋白质。
而抑制蛋白质。
[0159] 在某些实施方案中，抑制剂为小分子(例如，特征为分子量小于800Da)。
[0160] 在某些实施方案中，给定蛋白质的抑制剂通过结合蛋白质和/或结合编码该蛋白质的寡核苷酸(例如mRNA)而抑制蛋白质。
[0161] 本文中，给定化合物(例如蛋白质)的“活化剂”指通过任何方式提高化合物活性的化合物，所述方式包括增加化合物的总量，例如通过增加蛋白质的表达和/或抑制蛋白
质的破坏(例如，通过细胞蛋白酶类)，以及增加化合物活化态的量，例如通过提高蛋白质
的活化作用(例如，提高磷酸化作用)和/或抑制蛋白质的灭活作用(例如，抑制脱磷酸作
用)、和/或通过抑制本文所述化合物(例如，蛋白质)的任何类型的下调。如本文定义的
活化剂表现的活化显示至少一些选择性，即通常活化不是与广泛种类的化合物(例如蛋白
质)相互作用的结果。
质的破坏(例如，通过细胞蛋白酶类)，以及增加化合物活化态的量，例如通过提高蛋白质
的活化作用(例如，提高磷酸化作用)和/或抑制蛋白质的灭活作用(例如，抑制脱磷酸作
用)、和/或通过抑制本文所述化合物(例如，蛋白质)的任何类型的下调。如本文定义的
活化剂表现的活化显示至少一些选择性，即通常活化不是与广泛种类的化合物(例如蛋白
质)相互作用的结果。
[0162] 在某些实施方案中，给定蛋白质的活化剂通过结合蛋白质、通过结合其结合蛋白质(例如，底物、调节蛋白)的化合物、和/或通过结合编码蛋白质的寡核苷酸(例如mRNA)
而活化蛋白质。
而活化蛋白质。
[0163] 在某些实施方案中，给定蛋白质的活化剂通过结合蛋白质和/或结合编码该蛋白质的寡核苷酸(例如mRNA)而活化蛋白质。
[0164] 如本文所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂可以任选地为CD14抑制剂(其显示抑制CD14的活性)，和/或抑制与CD14有关的信号通
路(与直接抑制CD14相反)的药剂，包括而不限于TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、
TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、
AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、
SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
路(与直接抑制CD14相反)的药剂，包括而不限于TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、
TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、
AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、
SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[0165] 蛋白质MyD88参与多个信号通路(例如，许多TLR的信号通路)。因此，影响MyD88或来自MyD88下游的蛋白质的药剂对于CD14-相关通路是相对非特异的。
[0166] 因此，在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14有关的信号通路的活性的药剂抑制MyD88上游的CD14活性(或信号通路)(例如，如图24和/或图25中描绘
的)。
的)。
[0167] 显示本文所述三种活性的仅仅一种的这类药剂的实例包括，而不限于CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TRAM抑制剂和TRIF抑制剂。
[0168] 在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14有关的信号通路的活性的药剂通过抑制TLR4、与TLR4复合的蛋白质(例如MD-2)、或TLR4下游的蛋白质(例如CD14
和/或LBP)而抑制CD14活性(或信号通路)。不受任何特定理论的束缚，这样的药剂预期
是TLR4信号传导的相对选择性且有效的抑制剂。在一个示例性实施方案中，所述药剂抑制
CD14活性(例如，通过结合CD14)。
和/或LBP)而抑制CD14活性(或信号通路)。不受任何特定理论的束缚，这样的药剂预期
是TLR4信号传导的相对选择性且有效的抑制剂。在一个示例性实施方案中，所述药剂抑制
CD14活性(例如，通过结合CD14)。
[0169] 显示如本文所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂可以任选地为TLR2抑制剂(其显示抑制TLR2的活性)，能够与TLR2形成异二聚体(从而
至少部分地抑制TLR2活性)的蛋白质(例如TLR1和/或TLR6)的抑制剂，和/或抑制与
TLR2有关的信号通路(与直接地抑制TLR2或其异二聚体相反)的药剂，其包括而不限于
MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、
TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制
剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和/或IRAK3活化剂。
至少部分地抑制TLR2活性)的蛋白质(例如TLR1和/或TLR6)的抑制剂，和/或抑制与
TLR2有关的信号通路(与直接地抑制TLR2或其异二聚体相反)的药剂，其包括而不限于
MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、
TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制
剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和/或IRAK3活化剂。
[0170] 在某些实施方案中，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂为通过抑制TLR2和/或与TLR2复合的蛋白质的活性而抑制TLR2活性的药剂，例
如TLR2抑制剂、TLR1抑制剂和/或TLR6抑制剂。在一个示例性实施方案中，所述药剂抑
制TLR2活性(例如，通过结合TLR2)。
如TLR2抑制剂、TLR1抑制剂和/或TLR6抑制剂。在一个示例性实施方案中，所述药剂抑
制TLR2活性(例如，通过结合TLR2)。
[0171] 在某些实施方案中，药剂同时显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性和抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性。
[0172] 显示两种前述活性的药剂的的实例包括，而不限于TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、
TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制
剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制
剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制
剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制
剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[0173] 由于CD14信号和TLR2信号共享多种常见信号蛋白，比如TIRAP和MyD88，这样的药剂可以任选地为TIRAP抑制剂和/或MyD88抑制剂、和/或TIRAP和MyD88下游的CD14
和TLR2信号通路的抑制剂(例如，如图24和/或图25中描绘的)。
和TLR2信号通路的抑制剂(例如，如图24和/或图25中描绘的)。
[0174] 可选地或另外地，这样的药剂可以任选地抑制能够同时形成TLR4(其在CD14信号传导中起作用)和TLR2的二聚体的蛋白质，例如TLR6抑制剂。
[0175] 在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR5活性。
[0176] 在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR7活性。
[0177] 在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR9活性。
[0178] 在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
[0179] 在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR5、TLR7、TLR9或IL-1β受体的活性。
[0180] 在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂不抑制除了TLR2和TLR4之外的任何TLR的活性。
[0181] 在某些实施方案中，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制与前述TLR(例如TLR5、TLR7和/或TLR9)和/或IL-1β受体有关的信号
通路的活性。
通路的活性。
[0182] 在某些实施方案中，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR5活性。
[0183] 在某些实施方案中，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR7活性。
[0184] 在某些实施方案中，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR9活性。
[0185] 在某些实施方案中，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
[0186] 在某些实施方案中，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制TLR5、TLR7、TLR9或IL-1β受体的活性。
[0187] 在某些实施方案中，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂不抑制除了TLR2和TLR4之外的任何TLR的活性。
[0188] 在某些实施方案中，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂不抑制与前述TLR(例如TLR5、TLR7和/或TLR9)和/或IL-1β受体有关的信号
通路的活性。
通路的活性。
[0189] 如本文所示，单核细胞趋化性的抑制可受到抑制MEK-ERK信号通路的影响。
[0190] 因此，根据任选的实施方案，如本文所述，显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂通过抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路产生这样的抑制作用。
[0191] 本文中，短语“抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路”涵盖ERK蛋白质、MEK蛋白质、ERK活化的任何蛋白质(例如，经由ERK的磷酸化作用)和MEK活化的任何蛋白质(例
如，MEK激酶)的任何抑制作用。
如，MEK激酶)的任何抑制作用。
[0192] 显示抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的活性的药剂的实例包括，而不限于RAF抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂和ERK1/2抑制剂。
[0193] 应当理解，上述MEK-ERK通路抑制剂也是CD14和TLR2信号通路的抑制剂，但是它们是CD14和TLR2信号通路的相对非选择性抑制剂。
[0194] 在某些实施方案中，本文所述药剂不抑制COX-1的活性。
[0195] 在某些实施方案中，本文所述药剂不抑制COX-2的活性。
[0196] 在某些实施方案中，本文所述药剂不抑制HMG-CoA还原酶的活性。
[0197] 在某些实施方案中，本文所述药剂不抑制12-LO(12-脂氧合酶)的活性。
[0198] 在某些实施方案中，本文所述药剂不抑制TNFα受体受体的活性。
[0199] 在某些实施方案中，本文所述药剂不抑制Lp-PLA2的活性。
[0200] 在某些实施方案中，“不抑制蛋白质的活性”的药剂在10μM药剂的浓度下抑制所述活性小于20％，在某些实施方案中小于10％。
[0201] 如本文示例的，单核细胞趋化性的抑制作用也与AKT的抑制作用有关。
[0202] 因此，根据任选的实施方案，如本文所述，显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂通过抑制与PI3K-AKT活性有关的信号通路产生这样的抑制作用。
[0203] 本文中，短语“抑制与PI3K-AKT活性有关的信号通路”涵盖PI3K、AKT或mTOR的任何抑制作用显示抑制与PI3K-AKT活性有关的信号通路的活性的药剂的实例包括，而不
限于PI3K抑制剂(例如，如本文所述)、AKT抑制剂(例如，如本文所述)和mTOR抑制剂
(例如，如本文所述)。
限于PI3K抑制剂(例如，如本文所述)、AKT抑制剂(例如，如本文所述)和mTOR抑制剂
(例如，如本文所述)。
[0204] 应当理解，上述PI3K-AKT通路抑制剂也是CD14和TLR2信号通路的抑制剂，但是它们是CD14和TLR2信号通路的相对非选择性抑制剂。
[0205] 在某些实施方案中，如本文所述，显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂不抑制T-细胞趋化性。
[0206] 在某些实施方案中，如本文所述，显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂不抑制除了单核细胞之外任何细胞的趋化性。
[0207] 不受任何特定理论的束缚，据信单核细胞趋化性的细胞特异性抑制提供了治疗有益的抗炎作用，而不会产生不期望的其它生物学重要功能的抑制作用。
[0208] 在其中上述至少一种药剂为单一药剂的实施方案中，之前已经描述为用于治疗炎性疾病或病症的单一药剂从本发明中排除。然而，本发明的实施方案包括与之前描述的药
剂与比如本文所述另外的药剂的组合，因为可以根据它们的活性(例如，如本文所述)选择
这样的组合，以便提高它们的功效。
剂与比如本文所述另外的药剂的组合，因为可以根据它们的活性(例如，如本文所述)选择
这样的组合，以便提高它们的功效。
[0209] 这样的以前所述药剂的实例包括在如下申请中描述的抗炎氧化脂质：国际专利申请号PCT/IL2004/000453(公开号WO04/106486)、国际专利申请号PCT/IL01/01080(公开
号WO02/41827)、国际专利申请号PCT/IL09/000949(公开号WO10/041242)、和/或PCT/
IL09/001049(公开号WO10/052718)。
号WO02/41827)、国际专利申请号PCT/IL09/000949(公开号WO10/041242)、和/或PCT/
IL09/001049(公开号WO10/052718)。
[0211] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是粘膜辅药。
[0212] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是类固醇、皮质类固醇、皮质类固醇、氢化可的松、羟基曲安西龙(hydroxyltriamcinolone)、α-甲
基地塞米松、地塞米松-磷酸盐、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去羟米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松(dichlorisone)、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢
缩松(fluadrenolone)、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、氟氢可的松、氟米松新
戊酸盐、氟轻松丙酮化合物、氟轻松、flucortine butylesters、氟可龙、醋酸氟泼尼定
(fluprednylidene)、氟羟可舒松(flurandrenolone)、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、醋酸氟轻松(flucetonide)、氟氢可的松、双醋酸二氟乐松(difluorosone diacetate)、氟拉诺龙(fluradrenolone)、氟氢可的
松、双醋酸二氟乐松、fluradrenolone acetonide、甲羟松、安西那非(amcinafel)、安西非特、倍他米松及其酯的平衡、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙(clocortelone)、克辛诺龙(clescinolone)、二氯松、二氟泼尼酯(diflurprednate)、氟氯缩松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、曲安西龙或其混合物。
基地塞米松、地塞米松-磷酸盐、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去羟米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松(dichlorisone)、醋酸双氟拉松、戊酸双氟可龙、氟氢
缩松(fluadrenolone)、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、氟氢可的松、氟米松新
戊酸盐、氟轻松丙酮化合物、氟轻松、flucortine butylesters、氟可龙、醋酸氟泼尼定
(fluprednylidene)、氟羟可舒松(flurandrenolone)、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多松、醋酸氟轻松(flucetonide)、氟氢可的松、双醋酸二氟乐松(difluorosone diacetate)、氟拉诺龙(fluradrenolone)、氟氢可的
松、双醋酸二氟乐松、fluradrenolone acetonide、甲羟松、安西那非(amcinafel)、安西非特、倍他米松及其酯的平衡、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙(clocortelone)、克辛诺龙(clescinolone)、二氯松、二氟泼尼酯(diflurprednate)、氟氯缩松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、环戊基丙酸氢化可的松、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、二丙酸倍氯米松、曲安西龙或其混合物。
[0213] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是非甾体抗炎化合物、昔康类(oxicam)、吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康、CP-14、304、水杨酸酯、阿司匹林、双水杨酸、扑炎痛、三水杨酸胆碱镁、safapryn、solprin、二氟尼柳、芬度柳、乙酸衍生物、双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、clindanac、奥昔平酸、联苯乙酸、酮咯酸、芬那酸、甲灭酸、meclofenamic、flufenamic、niflumic、托芬那酸、丙酸衍生物、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡唑、保泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗、三甲保泰松、谷氨酸、谷氨酸共聚物、醋酸格拉替雷、赖氨酸、丙氨酸、和酪氨酸、其盐、其乙酸盐、或醋酸格拉替雷(市售为 )。
[0214] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是镇痛药、止痛药、阿司匹林、水杨酸盐、水杨酸胆碱、水杨酸镁、布洛芬、酮洛芬、萘普生钠、或扑热息痛。
[0215] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是生长因子、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、转化生长因于-β(TGF-β)或骨形成蛋白(BMP)。
[0216] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是毒素、霍乱毒素(也充当辅药)、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体
(PPAR)激动剂、贝特类。
(PPAR)激动剂、贝特类。
[0217] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是抗增殖剂、烷化剂、氮芥、乙烯亚胺、甲基蜜胺(methylmelamine)、烷基磺酸酯、亚硝基脲、三氮烯、抗代谢药、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物、天然产物、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷、生物应答调节剂、铂配位络合物、蒽二酮(anthracenedione)、蒽环、取代的脲、甲基肼衍生物、或肾上腺皮质抑制剂、激素或拮抗剂、肾上腺类固醇、孕激素、雌激素、抗雌激素药、雄激素、抗雄激素、促性腺激素释放激素类似物、氮芥、表鬼臼毒素、抗生素、铂配位络合物、博来霉素、多柔比星、紫杉醇、依托泊苷、4-OH环磷酰胺、或顺铂。
[0218] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是弹性酶(ezetimide)。
[0219] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是烟酸或尼克酸。
[0220] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是sqalen抑制剂、单加氧酶、或合酶。
[0221] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是热激蛋白(HSP)、抗-HSP、抗-HSP60、抗-HSP65。
[0222] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是β-2-糖蛋白-I(β2GPI)。
[0223] 在另一个实施方案中，另外的药剂(即，不是氧化磷脂的药剂)不是ApoA-IMilano，单独或与另一种药剂比如磷脂ETC-216组合。
[0224] 在一个实施方案中，用于本发明的任一种方法的氧化磷脂具有根据式III的结构：
[0225]
[0226] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[0227] 在式III中，n为选自1至4的整数。
[0228] 在式III中，B1、每个B2和B3独立地选自氧、硫和NR4，其中R4选自氢、烷基、环烷基、芳基和酰基。
[0229] 在式III中，A1和每个A2独立地选自CReRee、CRe＝CRee、C＝O和C＝S，其中Re和Ree独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基。
[0230] 在式III中，Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式
的部分：
的部分：
[0231]
[0232] 其中：
[0233] B和Ba各自独立地选自硫和氧；和
[0234] D和Da独立地选自氢、烷基、氨基烷基、环烷基、膦酸根和硫代膦酸根。
[0235] 在式III中，X1和每个X2独立地为饱和的或不饱和的、直链或支链烃，其中X1和X2的至少一个被选自下述的氧化部分Z取代：
[0236]
[0237] 其中W为氧或硫；Rd和Rdd独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基。
[0238] 在式III的一个实施方案中，X1和每个X2独立地具有通式IV：
[0239]
[0240] 在式IV中，m为选自1至26的整数。
[0241] 在式IV中，Z选自：
[0242] H、 和OH，
[0243] 其中W为氧或硫；Rd和Rdd独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基，[0244] 其中X1和X2的至少一个包含不同于氢的Z。
[0245] 在式III和式IV中，R1、R1a、每个R2、R3、R3a、Ra、Raa、每个Rb、每个Rbb、Rc和Rcc独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰氨基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基、和氨基，其中R1、R1a、R2、R3和R3a的至少两个任选地结合形成四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环，并且其中Ra、Raa、Rb、Rbb、Rc和Rcc的至少两个任选地结合形成四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环。
[0246] 在式III的一个实施方案中，n为1或2。在式III的另一个实施方案中，n为1。
[0247] 在式III的一个实施方案中，Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺
和磷酸甘油。
和磷酸甘油。
[0248] 在式III的另一个实施方案中，Y选自氢、磷酰基胆碱和磷酰基乙醇胺。
[0249] 在式III的另一个实施方案中，Y选自磷酰基胆碱和磷酰基乙醇胺。
[0250] 在式III的一个实施方案中，Y为磷酰基胆碱。
[0252] 在式III的一个进一步实施方案中，n为1且Y为磷酰基胆碱。
[0253] 在式III的一个进一步实施方案中，B1、B2和B3各自为氧。
[0254] 在式III的一个进一步实施方案中，n为1，Y为磷酰基胆碱，并且B1、B2和B3各自为氧。
[0255] 在一个实施方案中，用于本发明的任一个方法中氧化磷脂具有根据式IIIa的结构：
[0256]
[0257] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[0258] 在式III中，B1、B2和B3独立地选自氧和硫。
[0259] 在式IIIa中，A1和A2独立地选自CH2、CH＝CH、C＝O和C＝S。
[0260] 在式IIIa中，Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺和磷酸甘油。
[0261] 在式IIIa中，R1、R1a、R2、R3和R3a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，其中R1、R1a、R2、R3和R3a的至少两个任选地结合形成四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环，并且其中Ra、Raa、Rb、Rbb、Rc和Rcc的至少两个任选地结合形成四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；
[0262] 在式IIIa中，X1和每个X2独立地为饱和的或不饱和的、直链或支链烃，其中X1和X2的至少一个被具有选自下述结构式的氧化部分Z取代：
[0263]
[0264] 其中W为氧或硫；和Rd和Rdd独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基。
[0265] 在式IIIa的一个实施方案中，X1和X2独立地具有根据式IVa的结构：
[0266]
[0267] 在式IVa中，m为选自1至26的整数。
[0268] 在式IVa中，Ra、Raa、每个Rb、每个Rbb、Rc和Rcc独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，其中Ra、Raa、Rb、Rbb、Rc和Rcc的至少两个任选地结合形成四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环。
[0269] 在式IVa中，Z选自：
[0270] H， 和ORd，
[0271] 其中W为氧或硫；Rd和Rdd独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基，其中X1和X2的至少一个包括不同于氢的Z。
[0272] 在式IIIa的一个实施方案中，Z为 在式IIIa的另一个实施方案中，Z为羧酸基。
[0273] 在式IIIa的一个实施方案中，Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺和磷酸甘
油。
油。
[0274] 在式IIIa的一个实施方案中，Y选自氢、磷酰基胆碱和磷酰基乙醇胺。
[0275] 在式IIIa的另一个实施方案中，Y选自磷酰基胆碱和磷酰基乙醇胺。
[0276] 在式IIIa的一个实施方案中，Y为磷酰基胆碱。
[0277] 在式IIIa的一个进一步实施方案中，B1、B2和B3各自为氧。
[0278] 在式IIIa的一个进一步实施方案中，Y为磷酰基胆碱，并且B1、B2和B3各自为氧。
[0279] 在式IIIa的一个实施方案中，氧化磷脂具有根据式V的结构：
[0280]
[0281] 其中B1、B2、B3、A1、A2、X1、X2和Y为对于式IIIa定义的。
[0282] 在一个实施方案中，式V中的B1、B2、B3各自为氧，且氧化磷脂具有根据式VI的结构：
[0283]
[0284] 在式VI中，A1选自CH2、CH＝CH和C＝O。在一个实例中，式VI中的A1为CH2。
[0285] 在式VI中，A2不存在或为CH2。
[0287] 在式VI中，X2为
[0288] 其中
[0289] E不存在或为具有1至24个碳原子的烷基链；
[0290] F选自氢、羟基、烷基、烷氧基、卤化物、乙酰氧基和芳基；和
[0291] Z选自：
[0292] 和-ORd，
[0293] 其中Rd选自H、烷基和芳基。
[0294] 在式VI中，Y选自氢、烷基、芳基、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰基心磷脂、磷脂酰基肌醇、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸
乙醇胺、磷酸甘油。
乙醇胺、磷酸甘油。
[0295] 在式VI的一个实施方案中，X1为具有10至30个碳原子或8到30个碳原子的烷基。
[0296] 在式VI的一个实施方案中，E为具有1至10个碳原子或1到4个碳原子的烷基。
[0297] 在式VI的一个实施方案中，Y为磷酰基胆碱。
[0298] 式I、II、III、IIIa、V和VI中每个碳原子为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子可以具有S-构型或R-构型。
[0299] 在一个实例中，用于本发明的方法的氧化磷脂选自在国际专利申请公开WO2010/052718、WO2010/041242、WO2008/084472、WO2004/106486和WO2002/041827中公开的那些，将每篇的全部内容并入本文作为参考。
[0300] 在一个实施方案中，氧化磷脂为1-十六烷基-2-(4’-羧基)丁基-甘油基-3-磷酸胆碱。在另一个实施方案中，氧化磷脂为(R)-1-十六烷基-2-(4’-羧基)丁基-sn-甘
油基-3-磷酸胆碱。
油基-3-磷酸胆碱。
[0301] 在另一个实施方案中，本发明还提供一种治疗或预防炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的至少一种药剂，所述至少一种药剂能够：
[0302] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，和
[0303] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，
[0304] 从而治疗该疾病或病症。
[0305] 条件是当至少一种药剂是单一药剂时，所述药剂不是具有通式I的化合物：
[0306]
[0307] 其中：
[0308] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[0309] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[0310] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[0311] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[0312]
[0313] 其中：
[0314] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[0315] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[0316] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[0317]
[0318] 其中：
[0319] m为1-27的整数；和
[0320] Z选自：
[0321] H、 和-OH，
[0322] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[0323] X1、X2、...Xn-1中至少一个包括不同于氢的Z，
[0324] 和其中：
[0325] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R'n，每个R”和R”’及每个Ra、R'a、Rb、R'b、...Rm-1、R'm-1、Rm和R'm独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R'n的至少两个和/或Ra、R'a、Rb、R'b、...Rm-1、R'm-1、Rm和R'm的至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[0326] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[0327] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[0328] 根据本发明的某些实施方案的一个方面，提供一种包括至少两种药剂的药物组合物，所述至少两种药剂能够：
[0329] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，和
[0330] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，
[0331] 和可药用载体。
[0332] 根据本发明的某些实施方案的一个方面，提供一种包括至少两种药剂的试剂盒，所述药剂能够：
[0333] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，和
[0334] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，
[0335] 根据本发明的某些实施方案，所述至少一种药剂包括至少两种药剂。
[0336] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂的至少一种是具有通式I的化合物：
[0337]
[0338] 其中：
[0339] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[0340] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[0341] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[0342] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[0343]
[0344] 其中：
[0345] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[0346] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[0347] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[0348]
[0349] 其中：
[0350] m为1-27的整数；和
[0351] Z选自：
[0352] H、 和-OH，
[0353] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[0354] X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[0355] 和其中：
[0356] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’及每个Ra、R’a、Rb、R'b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R'm独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n的至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R'b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m的至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[0357] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[0358] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[0359] 在另一个实施方案中，本发明还提供一种治疗或预防炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的至少一种药剂，所述至少一种药剂能够显
示选自下述的至少两种活性：
示选自下述的至少两种活性：
[0360] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，
[0361] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，和
[0362] c)抑制单核细胞趋化性，
[0363] 从而治疗该疾病或病症，
[0364] 条件是当至少一种药剂是单一药剂时，所述药剂不是具有通式I的化合物：
[0365]
[0366]
[0367] 其中：
[0368] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[0369] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[0370] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[0371] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[0372]
[0373] 其中
[0374] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[0375] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[0376] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[0377]
[0378] 其中：
[0379] m为1-27的整数；和
[0380] Z选自：
[0381] H、 和-OH，
[0382] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[0383] X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[0384] 并且其中：
[0385] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R'n，每个R”和R”’及每个Ra、R'a、Rb、R'b、...Rm-1、R'm-1、Rm和R'm独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1，、Rn和R'n的至少两个和/或Ra、R'a、Rb、R'b、...Rm-1、R'm-1、Rm和R'm的至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[0386] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn，及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[0387] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[0388] 根据本发明的某些实施方案的一个方面，提供一种包括至少两种药剂的药物组合物，所述至少两种药剂能够显示至少两种选自下述的活性：
[0389] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，
[0390] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，和
[0391] c)抑制单核细胞趋化性，
[0392] 和可药用载体。
[0393] 根据本发明的某些实施方案的一个方面，提供一种包括至少两种药剂的试剂盒，所述至少两种药剂显示至少两种选自下述的活性：
[0394] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，
[0395] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，和
[0396] c)抑制单核细胞趋化性。
[0397] 根据本发明的某些实施方案，所述至少一种药剂包括至少两种药剂。
[0398] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂的至少一种是具有通式I的化合物：
[0399]
[0400] 其中：
[0401] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[0402] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[0403] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[0404] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[0405]
[0406] 其中：
[0407] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[0408] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[0409] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[0410]
[0411] 其中：
[0412] m为1-27的整数；和
[0413] Z选自：
[0414] H、 和-OH，
[0415] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[0416] X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[0417] 并且其中：
[0418] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R'n，每个R”和R”’及每个Ra、R'a、Rb、R'b、...Rm-1、R'm-1，Rm和R'm独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R'n的至少两个和/或Ra、R'a、Rb、R'b、...Rm-1、R'm-1、Rm和R'm的至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[0419] 每个C1，C2，...，Cn-1，Cn，及每个Ca，Cb，...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[0420] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[0421] 根据的某些实施方案，n为3。
[0422] 根据本发明的某些实施方案，A2为CR”R”’，且X2包括不同于氢的Z。
[0423] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂的一种为VB-201(1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)。
[0424] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂不包括除了通式I的化合物之外的一种或多种他汀类。
[0425] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括除了具有通式I的化合物之外能够抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的药剂。
[0426] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式的化合物和至少一种选自下述的药剂：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、
ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK
抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK
抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[0427] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂。
[0428] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂。
[0429] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂。
[0430] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制
TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂。
TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂。
[0431] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性和抑制TLR2活性和/或与TLR2
活性有关的信号通路的活性的药剂。
活性有关的信号通路的活性的药剂。
[0432] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂。
[0433] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制
单核细胞趋化性的活性的药剂。
单核细胞趋化性的活性的药剂。
[0434] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性和抑制单核细胞趋化性活性的
药剂。
药剂。
[0435] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂。
[0436] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物、至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制
单核细胞趋化性的活性的药剂。
单核细胞趋化性的活性的药剂。
[0437] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物、至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性和抑制单核细胞趋化性活性的
药剂。
药剂。
[0438] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂。
[0439] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括具有式I的化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2
活性有关的信号通路的活性、及抑制单核细胞趋化性的活性的药剂。
活性有关的信号通路的活性、及抑制单核细胞趋化性的活性的药剂。
[0440] 根据本发明的某些实施方案，至少一种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性和抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性。
[0441] 根据本发明的某些实施方案，至少一种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性、及
抑制单核细胞趋化性的活性。
抑制单核细胞趋化性的活性。
[0442] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制TLR2活性和/或与
TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂。
TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂。
[0443] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂。
[0444] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活
性的药剂。
性的药剂。
[0445] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活
性的药剂。
性的药剂。
[0446] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、
TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[0447] 根据本发明的某些实施方案，至少一种药剂包括显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂，该药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、
LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1
抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、
TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1
抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、
TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[0448] 根据本发明的某些实施方案，至少一种药剂包括显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂，所述药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、
AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、
AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、
AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素(triptolide)、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、vav2、Tiam1、艰难梭菌 毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司(ridaforolimus)AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、
AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、
AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素(triptolide)、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、vav2、Tiam1、艰难梭菌 毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司(ridaforolimus)AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[0449] 根据本发明的某些实施方案，至少一种药剂包括显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂，该药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、TLR6抑制剂、
MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、
TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制
剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、
TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制
剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[0450] 根据本发明的某些实施方案，至少一种药剂包括显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂，所述药剂选自：OPN-305、OPN-401、AP177、
IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环包菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素1β(IL1β)和Bay11-7082。
IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环包菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素1β(IL1β)和Bay11-7082。
[0451] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂，和显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药
剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
[0452] 根据本发明的某些实施方案，至少一种药剂包括显示抑制单核细胞趋化性的活性且其不抑制T-细胞趋化性的药剂。
[0453] 根据本发明的某些实施方案，至少一种药剂包括显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂，该抑制作用是通过抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路产生的。
[0454] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性和抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性。
[0455] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性、及
抑制单核细胞趋化性的活性。
抑制单核细胞趋化性的活性。
[0456] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制TLR2活性和/或与
TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂。
TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂。
[0457] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂。
[0458] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活
性的药剂。
性的药剂。
[0459] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂、及至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活
性的药剂。
性的药剂。
[0460] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、
TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[0461] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂，该药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、
LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1
抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、
TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1
抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、
TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[0462] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TRAM抑制剂
和TRIF抑制剂。
和TRIF抑制剂。
[0463] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂和LBP抑制剂。
[0464] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂，该药剂选自：TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、
AS-206868/SPC-839、替 吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、
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0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
AS-206868/SPC-839、替 吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、
AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[0465] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。
[0466] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体和MR1007。
[0467] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂，该药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、TLR6抑制剂、
MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、
TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制
剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和/或IRAK3活化剂。
MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、
TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制
剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和/或IRAK3活化剂。
[0468] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂和TLR6抑制剂。
[0469] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂，该药剂选自：OPN-305、OPN-401、AP177、
IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR 11302、丹参酮IIA、A-CREB，环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1，艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT 1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR 11302、丹参酮IIA、A-CREB，环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1，艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT 1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[0470] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂选自OPN-305、OPN-401和AP177。
[0471] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括显示抑制单核细胞趋化性的活性且其不抑制T-细胞趋化性的药剂。
[0472] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂包括显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂，该抑制作用是通过抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路产生的。
[0473] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的活性的药剂的实例选自RAF抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂和ERK1/2抑制剂。
[0474] 根据本发明的某些实施方案，显示抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的活性的药剂选自索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、FR180204和奥罗莫星。
[0475] 根据本发明的某些实施方案，组合物确定用于治疗炎性疾病或病症。
[0477] 根据本发明的某些实施方案，至少两种药剂的每种都分别包装在试剂盒之内。
[0478] 根据本发明的某些实施方案，试剂盒确定用于治疗炎性疾病或病症。
[0479] 根据本发明的某些实施方案，炎性疾病或病症选自特发性炎性疾病或病症、慢性炎性疾病或病症、急性炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、感染性疾病或病症、炎性恶性疾病或病症、炎性移植相关疾病或病症、炎性退行性疾病或病症、与超敏反应相关的疾病或病症、炎性心血管疾病或病症、炎性脑血管疾病或病症、外周血管疾病或病症、炎性腺性疾病或病症、炎性胃肠疾病或病症、炎性皮肤疾病或病症、炎性肝脏疾病或病症、炎性神经性疾病或病症、炎性肌肉-骨骼疾病或病症、炎性肾脏疾病或病症、炎性生殖性疾病或病症、炎性全身性疾病或病症、炎性结缔组织疾病或病症、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病或病症、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病或病症、增生性疾病和病症和炎性肺部疾病或病
症。
症。
[0480] 根据本发明的某些实施方案，炎性疾病或病症选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化症和银屑病。
[0481] 代表性的慢性自身免疫/炎性疾病包括例如特发性炎性疾病或病症、慢性炎性疾病或病症、急性炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、感染性疾病或病症、炎性恶性疾病或病症、炎性移植相关疾病或病症、炎性推行性疾病或病症、与超敏反应相关的疾病或病症、炎性心血管疾病或病症(例如，如本文所述)、炎性脑血管疾病或病症、外周血管疾病或病症、炎性腺性疾病或病症、炎性胃肠疾病或病症、炎性皮肤疾病或病症、炎性肝脏疾病或病症、炎性神经性疾病或病症、炎性肌肉-骨骼疾病或病症、炎性肾脏疾病或病症、炎性生殖性疾病或病症、炎性全身性疾病或病症、炎性结缔组织疾病或病症、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病或病症、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病或病症、增生性疾病和病症和炎性肺部疾病或病症。
[0482] 超敏反应的非限制性实例包括I型超敏反应、II型超敏反应、III型超敏反应、IV型超敏反应、速发型超敏反应、抗体介导的超敏反应、免疫复合物介导的超敏反应、T淋巴细胞介导的超敏反应、迟发型超敏反应、辅助T淋巴细胞介导的超敏反应、细胞毒性T淋巴细
胞介导的超敏反应、TH1淋巴细胞介导的超敏反应和TH2淋巴细胞介导的超敏反应。
胞介导的超敏反应、TH1淋巴细胞介导的超敏反应和TH2淋巴细胞介导的超敏反应。
[0483] 脑血管疾病或病症的非限制性实例包括中风、脑血管炎症、脑出血和脊椎动脉供血不足。
[0484] 外周血管疾病或病症的非限制性实例包括坏疽、糖尿病性血管病、缺血性肠病、血栓形成、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。
[0485] 自身免疫性疾病或病症的非限制性实例包括由免疫应答(例如针对自身抗原等的自身抗体或细胞介导的免疫)引起的所有疾病。代表性的实例是慢性类风湿性关节炎、
青少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织病、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、白塞病(Bechet′s disease)、
多发性硬化、自身免疫性糖尿病、桥本病、银屑病、原发性粘液水肿、恶性贫血、重症肌无力、慢性活动性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、葡萄膜炎、脉管炎
(vasculitides)和肝素诱发的血小板减少症。
青少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织病、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、白塞病(Bechet′s disease)、
多发性硬化、自身免疫性糖尿病、桥本病、银屑病、原发性粘液水肿、恶性贫血、重症肌无力、慢性活动性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、葡萄膜炎、脉管炎
(vasculitides)和肝素诱发的血小板减少症。
[0486] 炎性腺性疾病或病症的非限制性实例包括胰腺疾病或障碍、I型糖尿病、甲状腺疾病或病症、格雷夫斯病(Graves′disease)、甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、特发性粘液水肿、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育症、自身免疫性前列腺炎和I型自身免疫性多腺综合征。
[0487] 炎性胃肠疾病或病症的非限制性实例包括结肠炎、回肠炎、克隆病、慢性炎性肠病、炎性肠综合征、炎性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、溃疡、皮肤溃疡、褥疮、胃溃疡、消化性溃疡、口腔溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡和胃肠溃疡。
[0488] 炎性皮肤疾病或病症的非限制性实例包括痤疮、自身免疫性大疱性皮肤病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、落叶型天疱疮、接触性皮炎和药疹。
[0489] 炎性肝脏疾病或病症的非限制性实例包括自身免疫性肝炎、肝硬化、非酒精性脂肪肝(NASH)和胆汁性肝硬化。
[0490] 炎性神经性疾病或病症的非限制性实例包括多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、重症肌无力、运动神经病、格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome)、自身免疫
性神经病、兰-伊(Lambert-Eaton)肌无力综合征、副肿瘤性神经病或病症、副肿瘤性小
脑萎缩、非副肿瘤性全身肌强直综合征、进行性小脑萎缩、拉斯默森脑炎(Rasmussen’s
encephalitis)、肌萎缩性侧索硬化、小舞蹈病(Sydeham chorea)、图雷特综合征(Gilles de la Tourette syndrome)、自身免疫性多内分泌腺病、免疫异常性神经病、获得性神经性肌强直、多发性关节硬化症、亨廷顿氏疾病、爱滋病(AIDS)相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬
化(ALS)、多发性硬化、中风、炎性视网膜病或病症、炎性眼疾病或障碍、视神经炎、海绵状脑病、偏头痛、头痛、丛集性头痛和全身肌强直综合征。
性神经病、兰-伊(Lambert-Eaton)肌无力综合征、副肿瘤性神经病或病症、副肿瘤性小
脑萎缩、非副肿瘤性全身肌强直综合征、进行性小脑萎缩、拉斯默森脑炎(Rasmussen’s
encephalitis)、肌萎缩性侧索硬化、小舞蹈病(Sydeham chorea)、图雷特综合征(Gilles de la Tourette syndrome)、自身免疫性多内分泌腺病、免疫异常性神经病、获得性神经性肌强直、多发性关节硬化症、亨廷顿氏疾病、爱滋病(AIDS)相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬
化(ALS)、多发性硬化、中风、炎性视网膜病或病症、炎性眼疾病或障碍、视神经炎、海绵状脑病、偏头痛、头痛、丛集性头痛和全身肌强直综合征。
[0491] 炎性结缔组织疾病或病症的非限制性实例包括自身免疫性肌炎、原发性斯耶格伦综合征、平滑肌自身免疫性疾病或病症、肌炎、腱炎、韧带炎、软骨炎、关节炎症、滑膜炎、腕管综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、骨骼炎、自身免疫性耳部疾病或病症和内耳自身免疫性疾病或病症。
[0492] 炎性肾脏疾病或病症的非限制性实例包括自身免疫性间质性肾炎和/或肾癌。
[0493] 炎性生殖性疾病或病症的非限制性实例包括习惯性流产、卵巢囊肿或月经相关性疾病或病症。
[0494] 炎性全身性疾病或病症的非限制性实例包括系统性红斑狼疮、系统性硬化、脓毒性休克、中毒休克综合征和恶病质。
[0495] 感染性疾病或病症的非限制性实例包括慢性感染性疾病或病症、亚急性感染性疾病或病症、急性感染性疾病或病症、病毒性疾病或病症、细菌性疾病或病症、原生动物性疾病疾病或病症、寄生虫性疾病或病症、真菌性疾病或病症、支原体性疾病或病症、坏疽、脓毒病、朊病毒疾病或病症、流感、结核、疟疾、获得性免疫缺陷综合征和严重急性呼吸综合征。
[0496] 炎性移植相关疾病或病症的非限制性实例包括移植物排斥、慢性移植物排斥、亚急性移植物排斥、急性移植物排斥、过急性移植物排斥和移植物抗宿主疾病或病症。示例
性的植入物包括修复性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、阴茎植入物、心脏植入物、人造关节、骨折修复装置、骨置换植入物、药物递送植入物、导管、起搏器、人造心脏、人造心脏瓣膜、药物释放植入物、电极和呼吸器插管。
性的植入物包括修复性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、阴茎植入物、心脏植入物、人造关节、骨折修复装置、骨置换植入物、药物递送植入物、导管、起搏器、人造心脏、人造心脏瓣膜、药物释放植入物、电极和呼吸器插管。
[0497] 炎性肿瘤的非限制性实例包括恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、转移瘤和非实体瘤。
[0499] 增殖性疾病或病症的一个实例是癌症。
[0500] 除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和/或科技术语具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然实施本发明的实施方案可以使用与本
文所述类似或等同的方法和材料，但是示例性的方法和/或材料描述如下。在冲突的情况
下，应当以本专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅仅是示例性的，而不意味着必须受其限制。
文所述类似或等同的方法和材料，但是示例性的方法和/或材料描述如下。在冲突的情况
下，应当以本专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅仅是示例性的，而不意味着必须受其限制。
[0501] 在某些实施方案中，从涉及给药与如本文所述单一药剂的实施方案范围排除的抗炎氧化脂质可以一起由通式I代表：
[0502]
[0503] 其中：
[0504] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[0505] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[0506] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[0507] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[0508]
[0509] 其中：
[0510] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[0511] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[0512] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[0513]
[0514] 其中：
[0515] m为1-27的整数；和
[0516] Z选自：
[0517] H， 和-OH，
[0518] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[0519] X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[0520] 并且其中：
[0521] 每个R1、R’1、R2，...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’，及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n中至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m中至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[0522] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn，及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[0523] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[0524] 本领域普通技术人员应当理解，每个取代基(例如R1-Rn、Ra-Rm、R″、R″′)位于所指定位置的可能性取决于取代基的化合价和化学相容性、取代位置及其它取代基。因
此，式I预期涵盖任何位置的所有可行的取代基。
此，式I预期涵盖任何位置的所有可行的取代基。
[0525] 在某些实施方案中，也从本发明的实施方案排除具有式I的化合物的前药(即，与具有式I的化合物一起)，如本文对于具有式I的化合物所述的。
[0526] 术语“前药”指在体内转变成活性化合物(活性母体药物)的药剂。前药通常用于便于母体药物的给药。它们例如通过口服给药是可以被生物利用的，而母体药物本身则
不能被生物利用。与母体药物相比，前体药物在药物组合物中也可具有提高的溶解度。前
药通常用于达到在体内缓慢释放活性化合物的目的。前药的一个非限制性实例是如本文所
述化合物，其具有一个或多个羧酸部分，在给药时是以酯的形式(“前药”)。这样的前体药物在体内水解，因而提供游离化合物(母体药物)。所选择的酯可影响前药的溶解度特性和
水解速率。
不能被生物利用。与母体药物相比，前体药物在药物组合物中也可具有提高的溶解度。前
药通常用于达到在体内缓慢释放活性化合物的目的。前药的一个非限制性实例是如本文所
述化合物，其具有一个或多个羧酸部分，在给药时是以酯的形式(“前药”)。这样的前体药物在体内水解，因而提供游离化合物(母体药物)。所选择的酯可影响前药的溶解度特性和
水解速率。
[0527] 短语“可药用盐”指母体化合物及其抗衡离子的带电形式，其通常用于改变母体化合物的溶解度特性和/或降低母体化合物对生物体的任何明显刺激，同时又不改变所给予的化合物的生物活性和特性。可药用盐的一个非限制性实例是羧酸根阴离子和阳离子，例
如但不限于铵离子、钠离子、钾离子等。
如但不限于铵离子、钠离子、钾离子等。
[0528] 术语“溶剂合物”指各种化学计量学(例如二、三、四、五、六等)的复合物，其是由溶质(本发明实施方案的化合物)和溶剂一起形成的，其中溶剂不干扰溶质的生物活性。合适的溶剂包括例如乙醇、乙酸等。
[0529] 术语“水合物”指如上定义的溶剂合物，其中溶剂为水。
[0530] 根据本发明的任选的实施方案，A1、A2、...和An-1的至少一个为CR”R”’，并且这些A1、A2、...和An-1的至少一个连接至X1、X2...或Xn-1，其包括不同于氢的Z。
[0531] 根据任选的实施方案，n等于3。
[0532] 根据任选的实施方案，n等于3，且A1和A2的至少一个为CR”R”’(例如，CH2)。在某些实施方案中，A2为CR”R”’(例如，CH2)且X2包括不同于氢的Z。在某些实施方案中，A1和A2各自为CR”R”’(例如，CH2)。
[0533] 根据任选的实施方案，Z选自 其中W优选地为氧且R″和R″′各自独立地选自氢和烷基。
[0534] 根据任选的实施方案，n等于1且R1和R’1的至少一个为磷酸酯基或膦酸酯基。
[0535] 根据任选的实施方案，n等于5或6，R1、R’1的至少一个与Rn和R’n的至少一个形成至少一个杂脂环，例如单糖环。
[0536] 在某些实施方案中，D’和D”的至少一个为烷基，任选取代的烷基(例如，取代的乙基)。任选地，D’为烷基(例如，如本文所述)和D”为氢。
[0537] 在某些实施方案中，取代的烷基为氨基烷基，即被伯胺(例如，2-氨基乙基)、仲胺(例如，2-(烷基氨基)乙基)、叔胺(例如，2-(二烷基氨基)乙基)或季胺(例如，2-(三烷基氨基)乙基)取代的烷基。
[0538] 在某些实施方案中，具有式I的化合物包括至少一个碳链，其具有至少10个碳原子长度(例如，m为至少9)、任选地至少12个碳原子长度(例如，m为至少11)、任选地至
少14个碳原子长度(例如，m为至少13)、及任选地至少16个碳原子长度(例如，m为至
少15)。在一个示例性实施方案中，所述化合物包括16个原子长度的碳链(例如，m为至少
15)。在某些实施方案中，X1为至少9、11、13或15个碳原子长度(例如，15个碳长度)，因
此该化合物在1位包括至少10、12、14或16个碳原子长度(例如，16个碳长度)。
少14个碳原子长度(例如，m为至少13)、及任选地至少16个碳原子长度(例如，m为至
少15)。在一个示例性实施方案中，所述化合物包括16个原子长度的碳链(例如，m为至少
15)。在某些实施方案中，X1为至少9、11、13或15个碳原子长度(例如，15个碳长度)，因
此该化合物在1位包括至少10、12、14或16个碳原子长度(例如，16个碳长度)。
[0539] VB-201被排除用作本发明的实施方案中的单一药剂。
[0540] 根据任选的实施方案，该方法使用至少两种药剂进行，其中所述至少两种药剂包括具有式I的化合物(如本文所述)与另一种药剂(例如，如本文所述)组合。
[0541] 应当理解，其为具有式I的化合物的本文所述药剂(与另外的药剂一起使用)不必与从用作本发明的实施方案中的单一药剂排除的化合物(如本文所述)相同。即，从本
发明排除的化合物(作为单一药剂)的定义与包括在本发明的实施方案中的化合物(与另
外的药剂组合)的定义无关。
发明排除的化合物(作为单一药剂)的定义与包括在本发明的实施方案中的化合物(与另
外的药剂组合)的定义无关。
[0542] 根据本发明的任选的实施方案，A1、A2、...和An-1的至少一个为CR”R”’，且这些A1、A2、...和An-1的至少一个连接至X1、X2...或Xn-1(其包括不同于氢的Z)。
[0543] 根据任选的实施方案，n等于3。
[0544] 根据任选的实施方案，n等于3，且A1和A2的至少一个为CR”R”’(例如，CH2)。在某些实施方案中，A2为CR”R”’(例如，CH2)，且X2包括不同于氢的Z。在某些实施方案中，A1和A2各自为CR”R”’(例如，CH2)。
[0545] 根据任选的实施方案，Z选自 其中W优选地为氧且R″和R″′各自独立地选自氢和烷基。
[0546] 根据任选的实施方案，n等于1，且R1和R’1的至少一个为磷酸酯基或膦酸酯基。
[0547] 根据任选的实施方案，n等于5或6，且R1、R’1的至少一个与Rn和R’n的至少一个形成至少一个杂脂环，例如单糖环。
[0548] 在某些实施方案中，D′和D”的至少一个为烷基、任选取代的烷基(例如，取代的乙基)。任选地，D′为烷基(例如，如本文所述)且D”为氢。
[0549] 在某些实施方案中，取代的烷基为氨基烷基，即被伯胺(例如，2-氨基乙基)、仲胺(例如，2-(烷基氨基)乙基)、叔胺(例如，2-(二烷基氨基)乙基)或季胺(例如，2-(三烷基氨基)乙基)取代的烷基。
[0550] 在某些实施方案中，具有式I的化合物包括至少一个碳链，其具有至少10个碳原子长度(例如，m为至少9)、任选地至少12个碳原子长度(例如，m为至少11)、任选地至
少14个碳原子长度(例如，m为至少13)、及任选地至少16个碳原子长度(例如，m为至少
15)。在示例性实施方案中，所述化合物包括16个原子长度的碳链(例如，m为至少15)。
在某些实施方案中，X1为至少9、11、13或15个碳原子长度(例如，15个碳长度)，因此该化合物在1位包括至少10、12、14或16个碳原子长度(例如，16个碳长度)。
少14个碳原子长度(例如，m为至少13)、及任选地至少16个碳原子长度(例如，m为至少
15)。在示例性实施方案中，所述化合物包括16个原子长度的碳链(例如，m为至少15)。
在某些实施方案中，X1为至少9、11、13或15个碳原子长度(例如，15个碳长度)，因此该化合物在1位包括至少10、12、14或16个碳原子长度(例如，16个碳长度)。
[0551] 不受任何特定理论的束缚，据信相对长碳链便于使具有式I的化合物结合到如本文所述的CD14和/或TLR2，因为CD14和TLR2各自天然结合包括至少一个脂肪酸部分的化
合物(例如，经由疏水口袋(hydrophobic pocket))。
合物(例如，经由疏水口袋(hydrophobic pocket))。
[0552] 本发明的实施方案进一步涵盖上述化合物的任何对映异构体、非对映异构体、可药用盐、前药、水合物和溶剂化物(例如，VB-201及其它氧化磷脂)。
[0553] 在某些实施方案中，所述药剂之一是VB-201。
[0554] 根据本发明实施方案的VB-201(1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)可以是1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱的手性对映异构体，
即，(R)-对映异构体((R)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱)或
(S)-对映异构体((S)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)、或其混合
物(例如，消旋体)。根据示例性的实施方案，VB-201为(R)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁
基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
即，(R)-对映异构体((R)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱)或
(S)-对映异构体((S)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)、或其混合
物(例如，消旋体)。根据示例性的实施方案，VB-201为(R)-1-十六烷基-2-(4’-羧基丁
基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
[0555] 如本文实施例部分示例的，如本文所述具有式I的化合物可以显示本文所述三种活性的一些，且甚至显示本文所述所有三种活性。
[0556] 因此，根据本发明的某些实施方案，如本文所述至少两种药剂的组合包括至少一种如本文所述其具有式I的化合物的药剂，和至少一种不具有式I的另外的药剂。所述另
外的药剂可以任选地为本文所述任何药剂(不同于具有式I的化合物)，例如本文所述抑制
剂或活化剂。
外的药剂可以任选地为本文所述任何药剂(不同于具有式I的化合物)，例如本文所述抑制
剂或活化剂。
[0557] 根据任选的实施方案，所述至少两种药剂包括具有式I的化合物以及显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂(例如，如本文所述药剂)。
[0558] 根据任选的实施方案，所述至少两种药剂包括具有式I的化合物以及显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂(例如，如本文所述药剂)。
[0559] 根据任选的实施方案，所述至少两种药剂包括具有式I的化合物以及显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂(例如，如本文所述药剂)。
[0560] 根据任选的实施方案，所述至少两种药剂包括具有式I的化合物以及至少一个另外的药剂，其显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性(例如，如本文
所述药剂)、以及抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性(例如，如本文
所述药剂)。
所述药剂)、以及抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性(例如，如本文
所述药剂)。
[0561] 任选地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示两种前述活性的药剂(任选地，一种药剂)。
[0562] 可选地或另外地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显
示本文所述其它两种活性的任一种)，和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有
关的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述
其它两种活性的任一种)。
示本文所述其它两种活性的任一种)，和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有
关的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述
其它两种活性的任一种)。
[0563] 根据任选的实施方案，所述至少两种药剂包括具有式I的化合物以及至少一个另外的药剂，其显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性(例如，如本文
所述)、以及抑制单核细胞趋化性的活性(例如，如本文所述)。
所述)、以及抑制单核细胞趋化性的活性(例如，如本文所述)。
[0564] 任选地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示两种前述活性的药剂(任选地，一种药剂)。
[0565] 可选地或另外地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的
任一种)的药剂(任选地，一种药剂)，和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性(并且
任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)的药剂(任选地，一种药剂)。
任一种)的药剂(任选地，一种药剂)，和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性(并且
任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)的药剂(任选地，一种药剂)。
[0566] 根据任选的实施方案，所述至少两种药剂包括具有式I的化合物以及至少一个另外的药剂，其显示抑制单核细胞趋化性的活性(例如，如本文所述)、以及抑制TLR2活性和
/或与TLR2活性有关的信号通路的活性(例如，如本文所述)。
/或与TLR2活性有关的信号通路的活性(例如，如本文所述)。
[0567] 任选地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示两种前述活性的药剂(任选地，一种药剂)。
[0568] 可选地或另外地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的
任一种)，和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂
(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
任一种)，和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂
(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
[0569] 在某些实施方案中，至少两种药剂包括具有式I的化合物以及至少一个另外的药剂，其显示本文所述所有三种活性，即，抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路、以及抑制单核细胞趋化性。
[0570] 任选地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示所有三种前述活性的药剂(任选地，一种药剂)。
[0571] 可选地或另外地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示本文所述三种活性的一种(例如，抑制单核细胞趋化性)的药剂(任选地，一种药剂)，和至少一种显示本文所述其
他两种活性的其他药剂(任选地，一种药剂)。
他两种活性的其他药剂(任选地，一种药剂)。
[0572] 可选地或另外地，至少一种另外的药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显
示本文所述其它两种活性的任一种)，至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关
的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其
它两种活性的任一种)，和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的其它药剂(任选地，一种药
剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
示本文所述其它两种活性的任一种)，至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关
的信号通路的活性的药剂(任选地，一种药剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其
它两种活性的任一种)，和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的其它药剂(任选地，一种药
剂)(并且任选地，该药剂没有显示本文所述其它两种活性的任一种)。
[0573] 根据其中至少一种药剂(例如，一种药剂)具有式I(例如，如本文所述)的某些实施方案中，除了具有式I的药剂之外所使用的至少一种另外的药剂不是他汀类。在某些
实施方案中，没有一种另外的药剂是他汀类。
实施方案中，没有一种另外的药剂是他汀类。
[0574] 根据其中至少一种药剂(例如，一种药剂)具有式I(例如，如本文所述)的某些实施方案中，除了具有式I的药剂之外所使用的至少一种另外的药剂不是醋酸格拉替雷。在
某些实施方案中，没有一种另外的药剂是醋酸格拉替雷。
某些实施方案中，没有一种另外的药剂是醋酸格拉替雷。
[0575] 根据其中至少一种药剂(例如，一种药剂)具有式I(例如，如本文所述)的某些实施方案，除了具有式I的药剂之外所使用的至少一种另外的药剂不是选自下述的药剂：
HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)、粘膜辅药、皮质类固醇、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、镇痛药、生长因子、毒素、HSP、β-2-糖蛋白I、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、抗动脉粥样硬化药、抗增殖剂、ezetimide、烟酸、角鲨烯抑制剂、ApoE Milano、醋酸格拉替雷及其任何衍生物和类似物。在某些实施方案中，没有一种另外的药剂来自前述组。
HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)、粘膜辅药、皮质类固醇、甾体抗炎药、非甾体抗炎药、镇痛药、生长因子、毒素、HSP、β-2-糖蛋白I、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、抗动脉粥样硬化药、抗增殖剂、ezetimide、烟酸、角鲨烯抑制剂、ApoE Milano、醋酸格拉替雷及其任何衍生物和类似物。在某些实施方案中，没有一种另外的药剂来自前述组。
[0576] 在某些实施方案中，所述药剂包括除了具有式I的化合物(例如，VB-201)之外能够抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的药剂(例如，如本文所述)。
[0577] 如本文所述，CD14和TLR2各自天然结合包含至少一个脂肪酸部分(例如，经由疏水口袋)的化合物。
[0578] 在某些实施方案中，能够抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂、能够抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂、和/或能够显示两种活
性的药剂，为包含脂质部分比如例如脂肪酸部分或烃部分(例如，包含至少10个碳原子的
链)的化合物。
性的药剂，为包含脂质部分比如例如脂肪酸部分或烃部分(例如，包含至少10个碳原子的
链)的化合物。
[0579] 适于抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路、和/或抑制单核细胞趋化性的药剂都是本领域技术人员已知
的，尤其是考虑到本文提供的指导。
的，尤其是考虑到本文提供的指导。
[0580] 可以在本发明的实施方案中使用的显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂的实例包括，而不限于：TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/
SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT 1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。相对选择性抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂的实例包括、而不限于
TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。在某些实施方案中、所述药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、
CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、和MR1007。
SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT 1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。相对选择性抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂的实例包括、而不限于
TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。在某些实施方案中、所述药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、
CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、和MR1007。
[0581] 本发明的实施方案可使用的显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的活性的药剂的实例包括，而不限于：OPN-305、OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替 吡 法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、
GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥 罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT 1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。相对选择性地抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂包括，而不限于OPN-305、
OPN-401和AP177。
GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥 罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT 1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。相对选择性地抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂包括，而不限于OPN-305、
OPN-401和AP177。
[0582] 本发明的实施方案可使用的显示抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的活性的药剂的实例，例如作为单核细胞趋化性的抑制剂，包括而不限于索拉非尼、BMS-214662、
RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、FR180204和奥罗莫星。
RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、FR180204和奥罗莫星。
[0583] 1A6是一种单克隆抗体，其为TLR4的拮抗剂，可以作为TLR4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0584] 5Z-7-oxozeaenol(CAS No.253863-19-3)是一种ERK2、TAK1和MEK1的ATP-竞争性不可逆抑制剂，可以作为TAK1抑制剂和/或ERK2抑制剂和/或作为MEK1抑制剂任选地
用于本发明的实施方案中，并且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
用于本发明的实施方案中，并且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0585] A-443654((2S)-1-(1H-吲 哚-3- 基)-3-[5-(3-甲 基-2H-吲 唑 -5-基) 吡啶-3-基]氧基丙-2-胺)可以任选地作为AKT抑制剂用于本发明的实施方案中。
[0586] AAL-881，异喹啉，是一种Raf活性的小分子抑制剂[Khazak et al.，ExpertOpin ther Targets 2007，11：1587-1609；Sathornsumetee et al.，Cancer Res 2006，66：
8722-8730]，且可以作为Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，任选地用于抑制
MEK-ERK通路。
8722-8730]，且可以作为Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，任选地用于抑制
MEK-ERK通路。
[0587] A-CREB可以作为CREB抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0588] AG490((E)-2-氰基-3-(3，4-二氢苯基)-N-(苯基甲基)-2-丙烯酰胺)可以作为JAK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0589] AMG-548(Amgen Inc开发的)在本领域已知抑制p38[Dominguez et al.，Curr Opin Drug Discov Devel 2005，8：421-430；Verkaar et al.，Chem Biol 2011，18：485-494]可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0590] 抗血管紧张素抗体可以作为Rac抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0591] 抗LBP抗体(例如，clone biG 412，来自Cell Sciences)可以作为LBP抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0592] AP177是特异性结合TLR2的适体[Chang et al.，FASEB J2009，23：3078-3088]，且可以作为TLR2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0593] AR-12(2-氨基-N-(4-(5-(菲基-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺)在本领域也称为OSU-03012，可以作为PI3K抑制剂和/或AKT抑制剂和/或PDK1
抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0594] AR-42(N-[4-[(羟基氨基)羰基]苯基]-αS-(1-甲基乙基)-苯乙酰胺)可以作为AKT抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0595] AR-67(7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基喜树碱)可以作为AKT抑制剂任选地任选地用于本发明的实施方案中。
[0596] ARRY-438162，Array BioPharma开发的MEK1/2抑制剂，可以作为MEK1抑制剂和/或作为MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0597] ARRY-797，Array BioPharma开发的，可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0598] AS-206868(1-[[5-乙氧基-2-(2-噻吩基)-4-喹唑啉基]氨基]-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮)，在本领域也称为SPC 839，可以作为IKK抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0599] AS252424(5-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮)可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0600] AS600292(N-((5-(4-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)哌啶-1-基磺酰基)噻吩-2-基)甲基)-4-氯苯甲酰胺)可以作为JNK抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0601] AS601425(1，3-苯并噻唑-2-基-(2-{[2-(3-吡啶基)乙基]氨基}-4-嘧啶基)乙腈)可以作为JNK抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0602] AS602801(2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[2-({4-[(吗啉-4-基)甲基]苯基}甲氧基)嘧啶-4-基]乙腈)可以作为JNK抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0603] AV411(2-甲基-1-(2-丙-2-基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙-1-酮)，本领域也称为异丁司特，可以作为TLR4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0604] AZD-6703在本领域已知抑制p38[Coulthard et al.，Trends Mol Med 2009，15：369-379]，可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0605] AZD-6703可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0606] AZD-8055((5-(2，4- 双((3S)-3- 甲 基 吗 啉-4- 基 ) 吡 啶 并 (2，3-d) 嘧啶-7-基)-2-甲氧基苯基)甲醇)可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2抑制剂任
选地用于本发明的实施方案中。
选地用于本发明的实施方案中。
[0607] Bay11-7082可以作为一IκB活化剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0608] BIRB-796(N-[3-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )-1-(4- 甲 基 苯 基 )-1H- 吡唑-5-基]-N′-[4-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-1-萘基]-脲)在本领域也称为达马莫德，
可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0609] BMS-214662((R)-7-氰基-2，3，4，5-四氢-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺酰基)-1H-1，4-苯二氮卓)是一种抑制Ras的法尼基化的苯二氮卓衍
生物，可以作为Ras抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
生物，可以作为Ras抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0610] BMS-345541(4(2′-氨基乙基)氨基-1，8-二甲基咪唑并(1，2-a)喹喔啉)在本领域已知为IKK的催化亚基的抑制剂，可以作为IKK抑制剂任选地用于本发明的实施方案
中。
中。
[0611] BX-320，其在本领域已知抑制PDK-1[Feldman et al.，J Biol Chem 2005，280：19867-19874]，可以作为PDK1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0612] BX-795(N-[3-[[5-碘-4-[[3-[(2-噻吩基羰基)氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺可以作为IKK抑制剂和/或作为PDK1抑制剂用于本发明的
实施方案中。
实施方案中。
[0613] BX-912(N-(3-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基]-5-溴嘧啶-2-基氨基)苯基)吡咯烷-1-甲酰胺)可以作为PDK1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0614] CAL-101可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0615] CC-401，其在本领域已知抑制JNK[Uehara et al.，Transplantation2004，15：324-332]，可以作为JNK抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0616] Celastrol((9β，13α，14β，20α)-3-羟基-9，13-二甲基-2-氧代-24，25，26-trinoroleana-1(10)，3，5，7-四双-29-链酸)是一种三萜醌甲基化物，其可以从雷公
藤(Tripterygium wilfordi)(Thunder of God vine和Celastrus regelii分离，且可以作
为NFκB抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
藤(Tripterygium wilfordi)(Thunder of God vine和Celastrus regelii分离，且可以作
为NFκB抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0617] 塞来考昔(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺)可以作为PDK1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。CEP-1347(3，9-双((乙硫基)甲
基)-K252a)，在本领域也称为KT7515，是生物碱K252a((9S-(9α，10β，12α))-2，3，9，10，
11，12-六氢-10-羟基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚[1，2，3-fg：
3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛间四烯(diazocin)-1-酮)的衍
生物，且可以作为MLK抑制剂、MKK4抑制剂和/或MKK7抑制剂任选地用于本发明的实施方
案中。
基)-K252a)，在本领域也称为KT7515，是生物碱K252a((9S-(9α，10β，12α))-2，3，9，10，
11，12-六氢-10-羟基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚[1，2，3-fg：
3′，2′，1′-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮杂环辛间四烯(diazocin)-1-酮)的衍
生物，且可以作为MLK抑制剂、MKK4抑制剂和/或MKK7抑制剂任选地用于本发明的实施方
案中。
[0618] 艰难梭菌毒素B(例如，MMDB ID34928)可以作为Rac抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0619] CRX-526是本领域已知作为TLR4拮抗剂的一种脂质A-模拟物[Foft et al.，JImmunol2005，15：6416-6423]，且可以作为TLR4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0620] 环孢菌素A可以作为CREB抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0621] 2，4-癸二烯醛(DDE)可以作为CD36抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0622] Dilmapimod(8-(2，6- 二 氟 苯 基 )-2-[(1，3- 二 羟 基 丙 -2- 基 ) 氨基]4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮)，在本领域也称为SB-681323，
可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0623] 二十二碳六烯酸(DHA)可以作为CD36抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0624] E5531是一种无毒的脂质A衍生物[Kawata et al.，Br J Pharmacol1999，127：853-862]，且可以作为TLR4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0625] EHT1864(5-(5-(7-(三氟甲基)喹啉-4-基硫代)戊氧基)-2-(吗琳子基甲基)-4H-吡喃-4-酮)可以作为Rac抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0626] 二十碳五烯酸(EPA)可以作为CD36抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0627] Eritoran(本领域也称为E5564)是一种结构类似于LPS的化合物，且可以作为TLR4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0628] 依维莫司是西罗莫司(雷帕霉素)的衍生物，且可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0629] FR180204(5-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2H-吡唑并[3，4-c]哒嗪-3-胺)可以作为ERK1/2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制
MEK-ERK通路。
MEK-ERK通路。
[0630] GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶)可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0631] GSK1120212(N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氢-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代吡啶并[4，3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺)，在本领域也
称为JTP-74057，可以作为MEK1抑制剂和/或MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案
中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
称为JTP-74057，可以作为MEK1抑制剂和/或MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案
中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0632] GSK690693(4-[2-(4-氨基-1，2，5-噁二唑-3-基)-1-乙基-7-((3S)-3-哌啶基甲氧基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇)可以作为AKT抑制
剂任选地用于本发明的实施方案中。
剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0633] GW5074(3-(3，5-二溴-4-羟基-亚苄基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮)是一种示例性的Raf抑制剂，更特别地是用于抑制MEK-ERK通路的示例性的Raf抑制剂。
[0634] 己醛可以作为CD36抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0635] 透明质烷可以作为IRAK3活化剂(例如，通过稳定IRAK3)任选地用于本发明的实施方案中。
[0636] 4-羟基壬烯醛(4-羟基-2-壬烯醛)可以作为CD36抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0637] I5409(1-(2-(4-吗啉基)乙基)-2-(3-硝基苯甲酰氨基)苯并咪唑)可以作为IRAK1抑制剂和/或作为IRAK4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0638] IC14单克隆抗体是一种抗-CD14抗体[Verbon et al.，J Immunol2001，168：3599-3605；Verbon et al.，J Infect Dis2003，187：55-61]，且可以作为CD14抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0639] IC187114可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0640] IMG-2002(其可以从Imgenex获得)是本领域已知作为TRAF6抑制剂的一种肽(SEQ ID NO：1)[Ye et al.，Nature2002，418：443-447]，其可以作为TRAF6抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0641] IMG-2005(其可以从Imgenex获得)是本领域已知作为MyD88均二聚化的抑制剂的一种肽(SEQ ID NO：2)[Brown&McIntyre，J Immunol2011，186：5489-5496；Siednienko et al.，J Immunol2011，186：2514-2522]。IMG-2005可以作为MyD88抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0642] IMG-2006(其可以从Imgenex获得)是本领域已知作为TIRAP结合TLR2和TLR4的抑制剂的一种肽(SEQ ID NO：3)[Liang et al.，J Biol Chem2007，282：7532-7542；
Scott&Billiar，J Biol Chem2008，283：29433-29446]。IMG-2006可以作为TIRAP抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
Scott&Billiar，J Biol Chem2008，283：29433-29446]。IMG-2006可以作为TIRAP抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0643] INK-128，其在本领域已知抑制mTORC[Schenone et al.，Curr Med Chem2011，2995-3014]，可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2抑制剂任选地用于本发明的实施
方案中。
方案中。
[0644] 白细胞介素-1β(IL1β)可以作为IRAK3活化剂(例如，通过诱导IRAK3)任选地用于本发明的实施方案中。
[0645] KC706可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0646] KP372-1(CAS No.329710-24-9)可以作为AKT抑制剂和/或作为PDK1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0647] L-779，450(2-氯-5-[2-苯基-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-4-基]苯酚)可以作为Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，并且任选地用于抑制MEK-ERK途径。
[0648] LBT-613，异喹啉，是一种Raf活性的小分子抑制剂[Ouyang et al.，Clin Cancer Res2006，12：1785-1793；Hjelmeland et al.，Mol Cancer Ther2007，6：2449-2457]，且可以作为Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0649] LGD1550((2E，4E，6E)-3-甲基-7-(3，5-二叔丁基苯基)辛三烯酸(octatrienoic acid))可以作为AP-1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0650] 洛那法尼(4-(2-(4-(8-氯-3，10-二溴-6，11-二氢-5H-苯并(5，6)环庚(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-1-哌啶甲酰胺)通过抑制法尼基转移酶的活性
而抑制Ras活性，且可以作为Ras抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
而抑制Ras活性，且可以作为Ras抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0651] LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0652] MK-2206(CAS No.1032350-13-2)可以作为AKT抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0653] MR1007是一种包含抗-CD14抗体和内(inter)-α-胰蛋白酶抑制剂的修饰的轻链的融合蛋白[Nakamura et al.，Critical Care2007，11(Suppl4)：P4；Nakamura et al.，Critical Care2008，12(Suppl2)：P194]，且可以作为CD14抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0654] NI0101是一种抗人TLR4单克隆抗体，且可以作为TLR4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0655] Necrostatin-1(5-(1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-2-硫代-4-咪唑啉酮)可以作为RIP1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0656] NSC23766(N6-[2-[[4-(二乙基氨基)-1-甲基丁基]氨基]-6-甲基-4-嘧啶基]-2-甲基-4，6-喹啉二胺)作为Rac抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0657] (NVP)-BAG956(2-甲基-2-[4-(2-甲基-8-吡啶-3-基乙炔基-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈)可以作为PDK1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0658] (NVP)-BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]苯基}丙烷腈)可以作为PI3K抑制剂任选地用于本
发明的实施方案中。
发明的实施方案中。
[0659] 奥罗莫星(6-(苄基氨基)-2-(2-羟乙基氨基)-9-甲基嘌呤)可以作为ERK1/2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，并且任选地用于抑制MEK-ERK途径。
[0660] OPN-305是一种抗TLR2的人化的IgG4单克隆抗体[Hennessy et al.Nat Rev DrugDiscov2010，9：293-307]，且可以作为TLR2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0661] OPN-401是一种源自病毒蛋白质的肽[Hennessy et al.Nat Rev Drug Discov2010，9：293-307]，且可以作为TLR2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0662] OSI-027(4-(4-氨基-5-(7-甲氧基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)环己烷羧酸)可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2抑制剂任选地用于本
发明的实施方案中。
发明的实施方案中。
[0663] PD-0325901(N-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]-3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)可以作为MEK1抑制剂和/或MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案
中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0664] PD098059(2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)抑制MEK活性，特别是MEK1活性，且可以作为MEK1抑制剂和/或MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方
案中，和任选地用于抑制MEK-ERK通路。
案中，和任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0665] PD184352(2-(2-氯-4-碘苯基氨基)-N-(环丙基甲氧基)-3，4-二氟苯甲酰胺)，本领域也称为CI-2040，可以作为MEK1抑制剂和/或MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施
方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0666] Pepinh-TRIF为-种本领域已知用于干扰TLR-TRIF相互作用的肽(SEQ ID NO：4)[Toshchakov et al.，J Immunol2005，175：494-500]，且可以作为TRIF抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0667] 哌立福辛可以作为AKT抑制剂和/或作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0668] PH-797804([3-[3-溴-4-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]-6-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基]-N，4-二甲基]苯甲酰胺)可以作为p38任选地用于本发明的实施方案中。
[0669] PI-103(3-[4-(4-吗啉 基)吡啶 并[3’，2’：4，5]呋 喃并(furo)[3，2-d] 嘧啶-2-基]-苯酚)可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0670] 匹伐他汀(他汀类；(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸)可以作为CD36抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0671] PLX-4032(N-(3-(5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)，本领域也称为威罗菲尼，抑制Raf活性、尤其B-Raf活性，可以作
为Raf抑制剂且任选地作为用于抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于本发明的实施
方案中。
为Raf抑制剂且任选地作为用于抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于本发明的实施
方案中。
[0672] PLX-4720(N-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺)是一种抑制Raf活性、尤其B-Raf活性的7-氮杂吲哚衍生物，可以作为Raf
抑制剂且任选地作为用于抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案
中。
抑制剂且任选地作为用于抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案
中。
[0673] PP-242(2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3- 基)-1H-吲哚-5-醇)可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2吲哚抑制剂任选地用于本发明的实
施方案中。
施方案中。
[0674] PS540446(4-(5-(环丙基氨基甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-5-甲基-N-丙基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺)可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案
中。
中。
[0675] PWT-458(17β-羟 基 -11-( 乙 酰 氧 基 )-1S，6bR，7，8，9aS，10，11R，11bR- 八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮)，PEG化的渥曼青霉素衍生物，可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0676] PX-866可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0677] R788([6-({5-氟-2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2，2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-4-基]甲基磷酸酯)，在本领域
也称为福他替尼(fostamatinib)，可以作为Syk抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
也称为福他替尼(fostamatinib)，可以作为Syk抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0678] RAF265(1-甲基-5-(2-(4-(三氟 甲基)-1H-咪 唑-2-基)吡啶-4-基 氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺)是Novartis开发的一种Raf抑
制剂，可以作为Raf抑制剂且任选地作为用于抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于
本发明的实施方案中。
制剂，可以作为Raf抑制剂且任选地作为用于抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于
本发明的实施方案中。
[0679] 雷帕霉素，本领域也称为西罗莫司，可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0680] RDEA119(N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)，本领域也称为BAY-869766，可以作为MEK1抑制剂和/或
MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0681] 雷达罗莫司可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0682] RO3201195(S-[5-氨基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]-[3-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]甲酮)可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0683] RO4402257(6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)丙氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮)，本领域也称为帕吡莫德(pamapimod)可以作为p38
抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0684] RP105是没有信号结构域的TLR同源物[Divanovic et al.，Nat Immunol2005，6：571-578]。RP105与TLR4-MD2复合物相互作用，且可以作为TLR4抑制剂和/或MD-2抑制
剂任选地用于本发明的实施方案中。
剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0685] RWJ-67657(4-[4-(4-氟 苯基 )-1-(3-苯 基丙 基)-5-(4- 吡啶 基)-1H- 咪唑-2-基]-3-丁炔-1-醇)可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0686] Salirasib(S-法呢基硫代水杨酸)可以作为Ras抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0687] SB202190(4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]苯酚)可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0688] SB203580(4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]1H-咪唑-4-基]吡啶)可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0689] SB-590885(N，N-二 甲 基-2-[4-[(4Z)-4-(1- 亚 硝 基-2，3-二 氢 茚-5- 亚基)-5-(1H-吡啶-4-亚基)-1H-咪唑-2-基]苯氧基]乙胺)抑制Raf活性、尤其B-Raf
活性，可以作为Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通
路。
活性，可以作为Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通
路。
[0690] SB-699393(4-[[(4E)-4-(1-亚硝基-2，3-二氢茚-5-亚基)-5-(1H-吡啶-4-亚基)呋喃-2-基]甲基]吗啉)抑制Raf活性、尤其B-Raf活性，可以作为Raf抑制剂任选
地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0691] SCIO-323，由Scios Inc.and Johnson&Johnson[Dominguez et al.，Curr Opin Drug Discov Devel2005，8：421-430]开发的抑制剂，可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0692] SCIO-469(6-氯-5-[[(2R，5S)-4-[(4-氟苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-哌嗪基]羰基]-N，N，1-三甲基-α-氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺)可以作为p38抑制剂任选地用于
本发明的实施方案中。
本发明的实施方案中。
[0693] 司美替尼(6-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)，本领域也称为AZD6244和ARRY-142886，可以作为MEK1抑制剂和/或
MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0694] SL-327(α-[氨基[(4-氨基苯基)硫代]亚甲基]-2-(三氟甲基)苯乙腈)可以作为MEK1抑制剂和/或MEK2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制
MEK-ERK通路。
MEK-ERK通路。
[0695] 索拉非尼(4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)是一种Raf、尤其C-Raf的抑制剂，并且靶向Raf-MEK-ERK通路。索拉非尼可以作为
Raf抑制剂且任选地作为用于抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方
案中。
Raf抑制剂且任选地作为用于抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方
案中。
[0696] SP600125(蒽(1，9-cd)吡唑-6(2H)-酮)可以作为JNK抑制剂且任选地作为MKK3和/或MKK6抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0697] SR11302((E，E，Z，E)-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-9-(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2，4，6，8-壬四烯酸)可以作为AP-1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0698] SR13668(2，10-二乙氧羰基-6-甲氧基-5，7-二氢-吲哚[2，3-b]咔唑)可以作为AKT抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0699] 他汀类是本领域已知的化合物家族，各自可以作为Rac抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0700] 他克莫司，本领域也称为FK-506和藤霉素(fujimycin)，可以作为CREB抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0701] TAK-242((6R)-6-[[(2-氯-4-氟苯基)氨基]磺酰基]-1-环己烯-1-羧酸乙酯)，本领域也称为瑞沙托维，可以作为TLR4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0702] TAK-715(N-[4-[2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺)可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0703] 丹参酮IIA(6，7，8，9-四氢-1，6，6-三甲基菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮)是一种可以从丹参(Salvia miltiorrhiza)分离的化合物，且可以作为AP-1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0704] 坦西莫司(Temsirolimus)是西罗莫司(雷帕霉素)的衍生物，且可以作为mTORC1抑制剂和/或作为mTORC2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0705] TG100-115(3，3′-(2，4-二氨基-6，7-蝶啶二基)双酚)可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0706] TGX-221(7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基氨基)乙基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮)可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0707] Tiam1(例如，UniProt Q13009)可以作为Rac抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0708] 替吡法尼((+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮)通过抑制法尼基转移酶的活性而抑制Ras活性，且可以作
为Ras抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
为Ras抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0709] TNF-α可以作为IRAK3活化剂(例如，通过诱导IRAK3)任选地用于本发明的实施方案中。
[0710] 曲西立滨(1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基-1，2，5，6，8-五氮杂苊烯-3-胺)，本领域也称为API-2，可以作为AKT抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0711] 雷公藤甲素是一种可以从雷公藤分离的化合物，可以作为NFκB抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0712] U0126(1，4-二氨基-2，3-二氰基-1，4-双(2-氨基苯基硫代)丁二烯)同时抑制活性和无活性的MEK1和MEK2，可以作为MEK1抑制剂和/或作为MEK2抑制剂任选地用于本
发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0713] UCN-01(7-羟基星形孢菌素)可以作为PDK1抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0714] Vav1(例如，UniProt P15498)和Vav2(例如，UniProt P52735)可以各自作为Rac抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0715] VIPER为TLR4的病毒抑制剂肽[Lysakova-Devine et al.，J Immunol2010，185：4261-4271]，且可以作为TLR4抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0716] VX-702(6-[(氨基羰基)(2，6-二氟苯基)氨基]-2-(2，4-二氟苯基)-3-吡啶甲酰胺)可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0717] VX-745(5-(2，6-二氯苯基)-2-[2，4-二氟苯基)硫代]-6H-嘧啶并[1，6-b]哒嗪-6-酮)可以作为p38抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0718] 渥曼青霉素可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0720] XL281，本领域也称为BMS-908662，可以作为Raf抑制剂，且任选地作为抑制MEK-ERK通路的Raf抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0721] XL518((S)-(3，4-二氟-2-((2-氟4-碘苯基)氨基)苯基)(3-羟基3-(哌啶-2-基)环丁基)甲酮)抑制MEK活性、尤其MEK1活性。XL518可以作为MEK1抑制剂任
选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
选地用于本发明的实施方案中，且任选地用于抑制MEK-ERK通路。
[0722] XL-765(N-[2-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]喹喔啉-3-基]-4-[(4-甲基-3-甲氧基苯基)羰基]氨基苯基磺酰胺)可以作为PI3K抑制剂和/或作为mTORC1抑制剂和/
或作为mTORC2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
或作为mTORC2抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0723] XX-650-23(分子量288Da)可以作为CREB抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0724] ZSTK474(2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉-1，3，5-三嗪)可以作为PI3K抑制剂任选地用于本发明的实施方案中。
[0725] 在某些实施方案中，一种或多种如本文所述药剂基本上穿过细胞质膜(例如，免疫细胞的质膜)。在某些实施方案中，这样的药剂结合位于细胞表面上的靶标(例如，蛋白
质)。这类药剂的实例包括例如TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、和TLR6抑制剂(例如，如本文所述)。
质)。这类药剂的实例包括例如TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、和TLR6抑制剂(例如，如本文所述)。
[0726] 不受任何特定理论的束缚，据信没有穿过质膜的能力会影响药剂可以结合的靶点，并且这样的药剂可因而具有类似于VB-201的目标特性，VB-201基本上不会穿过质膜和
结合细胞表面靶标比如CD14和TLR2。
结合细胞表面靶标比如CD14和TLR2。
[0727] 预期在本申请的专利到期期间，将开发多种相关抑制剂和活化剂，本文所述的所有“抑制剂”和“活化剂”的范围都旨在包括预先可知(a priori)的所有这样的新技术。
[0728] 如本文全篇使用的术语“烷基”指包括直链和支链基团的饱和脂族烃。优选地，烷基具有1至20个碳原子。每当本文表述数值范围；例如“1-20”，其指基团在烷基的情况下，可包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，一直到20个碳原子并包括20个碳原子。更优选地，烷基是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。除非另有说明，否则最优选的烷
基是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基
可以是例如环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
基是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基
可以是例如环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
[0729] “环烷基”基团指全碳单环或稠环(即其中共享一对相邻碳原子的环)基团，其中一个或多个环没有完全共轭π电子系统。环烷基基团的非限制性实例为环丙烷、环丁烷、
环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、
C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、
C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
[0730] “烯基”基团指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的烷基。
[0731] “炔基”基团指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的烷基。
[0732] “芳基”基团指全碳单环或稠环多环(即，其中共享多对相邻碳原子的环)基团，其具有完全共轭π电子系统。芳基的非限制性实例为苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代
或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
[0733] “杂芳基”基团指单环或稠环(即，其中共享一对相邻原子对的环)基团，其在环上具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫，并且另外还具有完全共轭π电子系统。杂芳基基团的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。
[0734] “杂脂环基”基团指单环或稠环基团，其在环上具有一个或多个原子，例如氮、氧和硫。该环也可以具有一个或多个双键。然而，该环没有完全共轭π电子系统。杂脂环基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基可以是例如孤对电子、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、亚磺酰基、磺酰基、氰基、硝基、叠氮基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、膦酰基、氧膦基、氧代、羰基、硫代羰基、脲基、硫脲基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰氨基和氨基，这些术语如本文所定义。代表性的实例为哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、吗琳子基等。
[0735] “羟基”基团指-OH基团。
[0736] “叠氮基”基团指-N＝N基团。
[0737] 如本文所定义的“烷氧基”基团指-O-烷基和-O-环烷基。
[0738] 如本文所定义的“芳氧基”基团指-O-芳基和-O-环芳基。
[0739] “巯基”基团指-SH基团。
[0740] 如本文所定义的“硫代烷氧基”基团指-S-烷基和-S-环烷基。
[0741] 如本文所定义的“硫代烷氧基”基团指-S-烷基和-S-环烷基。
[0742] 如本文所定义的“羰基”基团指-C(＝O)-R基团，其中R为氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳连接)或杂脂环基(通过环碳连接)。
[0743] “醛基”基团指羰基，其中R为氢。
[0744] “硫代羰基”基团指-C(＝S)-R基团，其中R如本文所定义。
[0745] “C-羧基”基团指-C(＝O)-O-R基团，其中R如本文所定义。
[0746] “O-羧基”基团指RC(＝O)-O-基团，其中R如本文所定义。
[0747] “氧代”基团指＝O基团。
[0748] “羧酸”基团指C-羧基，其中R为氢。
[0749] “卤素”基团指氟、氯、溴或碘。
[0750] “三卤甲基”基团指-CX3基团，其中X为如本文定义的卤素。
[0751] “亚磺酰基”基团指-S(＝O)-R基团，其中R如本文所定义。
[0752] “磺酰基”基团指-S(＝O)2-R基团，其中R如本文所定义。
[0753] “S-亚磺酰氨基”基团指-S(＝O)2-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
[0754] “N-亚磺酰氨基”基团指RS(＝O)2-NR-基团，其中每个R如本文所定义。
[0755] “O-氨甲酰基”基团指-OC(＝O)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
[0756] “N-氨甲酰基”基团指ROC(＝O)-NR-基团，其中每个R如本文所定义。
[0757] “O-硫代氨甲酰基”基团指-OC(＝S)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
[0758] “N-硫代氨甲酰基”基团指ROC(＝S)NR-基团，其中每个R如本文所定义。
[0759] “氨基”基团指-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
[0760] ″C-酰氨基”基团指-C(＝O)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
[0761] “N-酰氨基”基团指RC(＝O)-NR-基团，其中每个R如本文所定义。
[0762] “脲基”基团指-NRC(＝O)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
[0763] “胍基”基团指-RNC(＝N)-NR2基团，其中每个R如本文所定义。
[0764] “脒基”基团指R2NC(＝N)-基团，其中每个R如本文所定义。
[0765] “硝基”基团指-NO2基团。
[0766] “氰基”基团指-C≡N基。
[0767] 术语“膦酰基”或“膦酸酯基”指-P(＝O)(OR)2基团，其中R如上定义。
[0768] 术语“磷酸酯基”指-O-P(＝O)(OR)2基团，其中每个R如上文定义。
[0769] “磷酸”是磷酸酯基团，其中每个R为氢。
[0770] 术语“亚膦酰基”指-PR2基团，其中每个R如上定义。
[0771] 术语“硫脲基”指-NR-C(＝S)-NR-基团，其中每个R如上定义。
[0772] 术语“糖”指一个或多个糖单元，或者是开链糖单元，或者是环状糖单元(例如吡喃糖-基单元或呋喃糖-基单元)，并且涵盖任何单糖、二糖和寡糖，除非另有说明。
[0773] 本文所述药剂可以本身给药或作为药物组合物的一部分给药，其任选地进一步包含载体。
[0774] 当两种或多种药剂(例如，如本文所述)呈药物组合物给药时，每种药剂可以任选地在单独的组合物和/或经由不同的给药途径给药。
[0776] 可选地，至少一些药剂(例如，3种药剂的2种)混合在药物组合物中。这样的组合可有助于实施疾病或病症的治疗(例如，如本文所述)。
[0777] 因此，根据本发明的实施方案的另一个方面，提供一种包含至少两种药剂和可药用载体的药物组合物，所述至少两种药剂能够显示本文所述三种活性的至少两种。
[0778] 如本文使用的“药物组合物”指如本文所述的一种或多种药剂(作为活性成分)或其生理学可接受的盐或前药与其它化学成分的制剂，所述其它化学成分包括，但不限于生
理上合适的载体、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(例如甘露醇)、抗氧剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等的制剂。药物组合物的目的是为了便于将药剂给药至受试者。
理上合适的载体、赋形剂、润滑剂、缓冲剂、抗菌剂、填充剂(例如甘露醇)、抗氧剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等的制剂。药物组合物的目的是为了便于将药剂给药至受试者。
[0779] 本文中，短语“生理上可接受的载体”和“可药用载体”可互换地使用，指对受试者不会引起显著刺激并且不消除本文所述药剂的生物活性和特性的载体或稀释剂。
[0780] 如本文使用的术语“载体”指稀释剂、佐剂、赋形剂或采用其给药治疗剂的溶媒。
[0781] 本文的术语“赋形剂”指加入到药物组合物中以进一步促进活性成分给药的惰性物质。
[0782] 至少两种药剂可以任选地选自如本文所述药剂的任一种，以及如本文所述至少两种药剂的任意组合。如本文所述，这样的组合可以任选地显示本文所述三种活性的任何两
种，且可以任选地显示本文所述的所有三种活性。
种，且可以任选地显示本文所述的所有三种活性。
[0783] 在某些实施方案中，组合物包含至少一种其如本文所述具有式I的化合物的药剂。包含具有式I的化合物的组合物进一步包含至少一种显示本文所述三种活性的一种或
多种的另外的药剂(其不具有式I)，例如本文所述另外的药剂或如本文所述另外的药剂的
组合。
多种的另外的药剂(其不具有式I)，例如本文所述另外的药剂或如本文所述另外的药剂的
组合。
[0784] 在某些实施方案中，选择药剂以便适于经由相同途径给药。
[0785] 在某些实施方案中，选择药剂以便适于口服给药。应当理解，具有式I的药剂(例如，VB-201)适于口服给药。
[0786] 在某些实施方案中，药剂(例如，不包括VB-201或相关化合物的药剂)配制用于不同于口服给药的给药途径。例如，药剂可以配制用于肠胃外给药、经粘膜给药、直肠给药和/或吸入(例如，如本文所述)。
[0787] 配制和给药药物的技术可以在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版，中找到，将其通过引用并入本文。
[0788] 本发明的实施方案的药物组合物可以通过本领域众所周知的方法来制备，例如通过常规混合、溶解、造粒、制锭、碾磨、乳化、包囊、捕获(entrapping)或冻干方法。
[0789] 因此，用于根据本发明的药物组合物可以按常规方法，使用一种或多种可药用载体(包括赋形剂和助剂)一起配制，所述载体有利于将本文所述药剂加工成可供药用的制
剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。
剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。
[0791] 对于经粘膜给药，制剂中使用渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域已知的。
[0792] 用于根据本发明的药物组合物因此可以以常规方式，使用一种或多种包含赋形剂和助剂的可药用载体配制用于口服给药，所述载体有利于将所述化合物加工成可供药用的
制剂。
制剂。
[0793] 根据某些实施方案的药物组合物可以通过混合本文所述药剂与本领域众所周知的可药用载体容易地配制。使用这样的载体，药剂配制成例如囊剂、丸剂、囊片剂、胶囊剂、片剂、锭剂核(dragee-cores)或离散的(例如，分别包装的)粉末单元、颗粒剂、或水性或
非水介质的混悬液或溶液。可以期望增稠剂、稀释剂、甜味剂、分散助剂、乳化剂或粘合剂。
非水介质的混悬液或溶液。可以期望增稠剂、稀释剂、甜味剂、分散助剂、乳化剂或粘合剂。
[0794] 供口服使用的药理学制剂可以制备如下：使用固体赋形剂、任选研磨所得到的混合物，并且如有必要，加入合适的辅料后，加工所得颗粒混合物，以得到片剂或锭剂核
(dragee cores)。合适的赋形剂特别地为填充剂，比如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，比如例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物，比如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如有必要，可以加入崩解剂，比如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，比如藻酸钠。
(dragee cores)。合适的赋形剂特别地为填充剂，比如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，比如例如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物，比如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如有必要，可以加入崩解剂，比如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，比如藻酸钠。
[0795] 锭剂核是供合适的包衣用的。为此目的，使用浓缩糖液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液(lacquer solutions)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或色素可以加入到片剂或锭剂包衣中，
以便鉴别或表征活性物剂量的不同组合。
以便鉴别或表征活性物剂量的不同组合。
[0796] 可用于口服的药物组合物包括由明胶制备的推入配合(push-fit)胶囊剂以及由明胶和增塑剂制备的软密封式胶囊剂，所述增塑剂例如甘油或山梨醇。推入配合胶囊剂可
含有活性成分与以下物质的混合物：填充剂比如乳糖，粘合剂比如淀粉，润滑剂比如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如油脂、液体石蜡或液态聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。供口服给药的所有制剂均应当以适合于所选给药途径的剂量。
含有活性成分与以下物质的混合物：填充剂比如乳糖，粘合剂比如淀粉，润滑剂比如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如油脂、液体石蜡或液态聚乙二醇。另外，可以加入稳定剂。供口服给药的所有制剂均应当以适合于所选给药途径的剂量。
[0797] 优选地，用于口服给药的制剂进一步包括防护涂层，旨在保护或延缓制剂在胃肠道中的酶促降解。
[0798] 对于经颊给药而言，所述组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
[0799] 对于吸入给药而言，根据本发明使用的药剂以由加压包装或喷雾器呈递的气雾喷雾剂形式(其典型地包括粉末化、液化和/或气态载体)常规给药，所述喷雾剂使用合适的
抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供一个阀来递送一定量而测定剂量单位。用于吸入器或吹入器中例如明胶
的胶囊剂和药筒可配制成含有所述药剂和合适粉基(比如但不限于乳糖或淀粉)的粉末混
合物。
抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供一个阀来递送一定量而测定剂量单位。用于吸入器或吹入器中例如明胶
的胶囊剂和药筒可配制成含有所述药剂和合适粉基(比如但不限于乳糖或淀粉)的粉末混
合物。
[0800] 本文所述药剂可以配制成供肠胃外给药，例如通过快速推注或连续输注。注射用制剂可以呈单位剂型，例如在安瓿或多剂量容器中，任选地加入防腐剂。组合物可以是在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳化剂，并且可含有配方试剂，比如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
[0801] 用于胃肠外给药的药物组合物包括呈水溶性形式的药剂制剂的水溶液剂。另外，药剂的混悬剂可制备成合适的油基注射用混悬剂和乳剂(例如，油包水型、水包油型或在
油中的油包水型乳剂)。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油(比如芝麻油)或合成的脂
肪酸酯(比如油酸乙酯、甘油三酯)或脂质体。水性注射用混悬剂可含有增加混悬剂粘度
的物质，比如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬剂也可包含合适的稳定剂或能增加药剂溶解度的试剂，以便制备高浓度溶液。
油中的油包水型乳剂)。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油(比如芝麻油)或合成的脂
肪酸酯(比如油酸乙酯、甘油三酯)或脂质体。水性注射用混悬剂可含有增加混悬剂粘度
的物质，比如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述混悬剂也可包含合适的稳定剂或能增加药剂溶解度的试剂，以便制备高浓度溶液。
[0802] 可选地，药剂可以呈粉末形式，以便在使用之前用合适的溶媒(例如无菌、无热源水)来重构。
[0803] 本文所述药剂也可配制成直肠用组合物，比如栓剂或滞留型灌肠剂，使用例如常规栓剂用基质，比如可可脂或其它甘油酯。
[0804] 本文所述药物组合物也可包含合适的固相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的实例包括，但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物比如聚乙二醇。
[0805] 在本文方法的一个实施方案中，给药至受试者的VB-201配制用于口服给药，例如在液体填充的硬明胶胶囊剂中。用于本发明内容中的示例性的VB-201制剂描述在Sher等
人的PCT/US2012/053533中，将其公开内容全部并入本文。
人的PCT/US2012/053533中，将其公开内容全部并入本文。
[0806] 在另一个实施方案中，使用热软化载体配制VB-201，所述热软化载体选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)和具有分子量为约6000至约8000的聚乙二醇(例如，PEG6000)、
重量比为约1∶4至约1∶1(抗粘剂∶VB-201)的抗粘剂(例如，滑石)、和相对于热软化
载体和触变剂的总重量为约0.5重量％至约5重量％(例如，约1重量％至约3重量％)
的触变剂(例如，气相二氧化硅)。在根据本文所述方法1-12的实施方案中任一项的某些
实例中，使用如下制剂将VB-201给药至受试者：包含作为热软化载体的泊洛沙姆(例如，
泊洛沙姆188)、约20mg至约80mg的VB-201、重量比为约1∶1或重量比为约1∶4(滑石
粉∶VB-201)的滑石粉、和浓度为相对于泊洛沙姆和气相二氧化硅的总重量计约1重量％
至约3％的作为触变剂的气相二氧化硅。
重量比为约1∶4至约1∶1(抗粘剂∶VB-201)的抗粘剂(例如，滑石)、和相对于热软化
载体和触变剂的总重量为约0.5重量％至约5重量％(例如，约1重量％至约3重量％)
的触变剂(例如，气相二氧化硅)。在根据本文所述方法1-12的实施方案中任一项的某些
实例中，使用如下制剂将VB-201给药至受试者：包含作为热软化载体的泊洛沙姆(例如，
泊洛沙姆188)、约20mg至约80mg的VB-201、重量比为约1∶1或重量比为约1∶4(滑石
粉∶VB-201)的滑石粉、和浓度为相对于泊洛沙姆和气相二氧化硅的总重量计约1重量％
至约3％的作为触变剂的气相二氧化硅。
[0807] 热软化载体
[0808] 如本文使用的术语“热软化载体”指在加热至高于室温的温度以后变软(例如，流体)的载体。热软化载体在不损伤活性药物成分(例如，通过氧化)或热软化载体自身的温度下变软。在加热时的软化可以以相变(例如，固体至液体转变)为特征或不以相变为
特征(例如，无定形物的软化)。热软化是可逆的，使得软化的载体在冷却回室温以后变得
更硬。在某些实施方案中，所述热软化载体是两种或多种试剂的混合物。
特征(例如，无定形物的软化)。热软化是可逆的，使得软化的载体在冷却回室温以后变得
更硬。在某些实施方案中，所述热软化载体是两种或多种试剂的混合物。
[0809] 所述热软化载体会促进液体填充组合物的制备和在所述热软化载体变软的温度用所述液体填充组合物填充胶囊，以及在冷却(例如，冷却至室温)后固体或半固体基质的
形成。在一个实例中，热软化载体在低于35℃或低于30℃(例如，在室温，即，25℃)的温
度为固体或半固体。在一个实例中，热软化载体是不吸湿的。所述热软化载体是可药用载
体。
形成。在一个实例中，热软化载体在低于35℃或低于30℃(例如，在室温，即，25℃)的温
度为固体或半固体。在一个实例中，热软化载体是不吸湿的。所述热软化载体是可药用载
体。
[0810] 任选地，热软化载体任选地在不超过约150℃的温度和任选地在不超过约100℃的温度或90℃下变软。
[0811] 在某些实施方案中，热软化载体具有在约40℃至约100℃范围内的熔点。任选地，所述熔点是在约50℃至约80℃的范围内。在其它实例中，热软化载体的熔点是约50℃至约70℃，或约50℃至约60℃，和任选地在约55℃至约65℃的范围内。因此，在这样的温度，热软化载体发生从硬材料至软材料的转化，反之亦然。在一个实例中，在高于其熔点的温度的热软化载体是足够软的，以将所述载体填充进胶囊(例如，硬明胶胶囊)中。
[0812] 热软化载体的实例包括蜡类、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)、聚乙二醇甘油酯、高分子量PEG(例如，PEG6000或PEG8000)、甘油单油酸酯或单硬脂酸酯、氢化的或部分地氢TM化的甘油酯(例如，氢化棕榈仁油或氢化棉籽油))、Gelucires 、和硬脂肪比如蜂蜡。其它TM
示例性的热软化载体包括Softisan 和十六烷-1-醇。
示例性的热软化载体包括Softisan 和十六烷-1-醇。
[0813] 在某些实施方案中，聚亚烷基二醇为泊洛沙姆。因此，在某些实施方案中，热软化载体为泊洛沙姆。
[0814] 泊洛沙姆是三嵌段聚亚烷基二醇，其包含中央的聚丙二醇链(其是相对疏水的)，侧接两个聚乙二醇链(其是相对亲水的)。疏水链和亲水链的这种组合提供具有表面活性
剂性质的泊洛沙姆。
剂性质的泊洛沙姆。
[0815] 通常通过泊洛沙姆的聚丙二醇核的分子量和聚乙二醇相对于聚丙二醇的比例来表征泊洛沙姆。通常如下描述这些参数：用三位数字表征泊洛沙姆，其中前2位数当乘以
100时给出聚丙二醇核的分子量(以道尔顿计)，而最后一位数当乘以10时给出聚乙二醇
的百分比。因而，例如，泊洛沙姆188具有分子量为1800道尔顿的聚丙二醇核，并且是80％聚乙二醇(且因而具有约9000道尔顿的总分子量)，而泊洛沙姆407具有分子量为4000道
尔顿的聚丙二醇核，并且是70％聚乙二醇(因而具有约13000道尔顿的总分子量)。
100时给出聚丙二醇核的分子量(以道尔顿计)，而最后一位数当乘以10时给出聚乙二醇
的百分比。因而，例如，泊洛沙姆188具有分子量为1800道尔顿的聚丙二醇核，并且是80％聚乙二醇(且因而具有约9000道尔顿的总分子量)，而泊洛沙姆407具有分子量为4000道
尔顿的聚丙二醇核，并且是70％聚乙二醇(因而具有约13000道尔顿的总分子量)。
[0816] 泊洛沙姆188是一种示例性的泊洛沙姆。因此，在某些实施方案中，热软化载体是泊洛沙姆188。
[0817] 在一个实施方案中，热软化载体选自PEG6000、泊洛沙姆188及其组合。
[0818] 热软化载体还可以包含一种油、或一种或多种油的组合。许多用于治疗应用、适合用作热软化载体的油是本领域已知的。实例包括，但不限于，脂肪酸的酯，比如甘油三酯和二醇(例如，丙二醇)的二酯。可以将其它油加入热软化载体中以降低/微调粘度，例如，分馏的椰子油或大豆油。
[0819] 抗粘剂
[0820] 如本文使用的短语“抗粘剂”指这样的试剂：其减小物质(例如，VB-201)的颗粒之间的粘结力和/或这样的颗粒对固体表面(例如，容器和/或包囊机的固体表面)的粘
着。例如，由抗粘剂造成的粘结力的减小大于通过单纯加入试剂来稀释物质造成的粘结力
的减小。
着。例如，由抗粘剂造成的粘结力的减小大于通过单纯加入试剂来稀释物质造成的粘结力
的减小。
[0821] 任选地，抗粘剂是在胶囊剂的其它组分(例如，所述热软化载体)中几乎没有或根本没有溶解度的物质(例如，固体，比如粉末)。抗粘剂可以如下起作用：通过粘着于
VB-201，由此形成例如颗粒和/或粉末颗粒。因此，减小VB-201对其它表面(例如，其它
VB-201颗粒和/或粉末颗粒、容器和/或包囊机的表面)的粘着。
VB-201，由此形成例如颗粒和/或粉末颗粒。因此，减小VB-201对其它表面(例如，其它
VB-201颗粒和/或粉末颗粒、容器和/或包囊机的表面)的粘着。
[0822] 在一个示例性实施方案中，抗粘剂与VB-201的比例为约1∶1或1∶4。
[0823] 抗粘剂的实例包括，但不限于：滑石、硬脂酸镁、纤维素(例如，微晶纤维素)、纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC))、乳糖、明胶、海藻酸盐、氢氧化铝、氧化镁、粘土、绿坡缕石、膨润土、角叉菜胶、共聚维酮、锂蒙脱石、聚甲基丙烯酸酯、多库酯钠、赤藓醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、葡聚糖结合剂、淀粉、氧化铁、高岭土、硅酸盐(例如，硅酸镁铝)、玉米粉、糖、碳酸钙、碳酸镁、磷酸钙、硫酸钙、碳酸氢盐(例如，碳酸氢钾或碳酸氢钠)、柠檬酸盐(例如，柠檬酸钾)和二氧化钛。
[0824] 在根据任意本文所述实施方案中的一个实例中，抗粘剂为滑石。可以使用任意药用等级或食品等级滑石(例如，粉末状滑石)。本文实施方案的药物组合物、液体填充的组
合物、胶囊剂和本文中的其它实施方案中可以使用的示例性的滑石等级公开在Dawoodbhai et al.， ″ Pharmaceutical and Cosmetic Uses of Talc， ″ Drug Development and Industrial Pharmacy，16(16)：2409-2429(1990)；和Dawoodbhai et al.，″Glidants and Lubricant Properties of Several Types of Talcs，″Drug Development and Industrial Pharmacy，13(13)：2441-2467(1987)中，将其中每篇的全部内容均通过引入并入本文。在某些实例中，滑石为粉末状滑石。在某些实例中，滑石具有USP等级。在其它实例中，滑石为粉末状滑石且具有USP等级。
合物、胶囊剂和本文中的其它实施方案中可以使用的示例性的滑石等级公开在Dawoodbhai et al.， ″ Pharmaceutical and Cosmetic Uses of Talc， ″ Drug Development and Industrial Pharmacy，16(16)：2409-2429(1990)；和Dawoodbhai et al.，″Glidants and Lubricant Properties of Several Types of Talcs，″Drug Development and Industrial Pharmacy，13(13)：2441-2467(1987)中，将其中每篇的全部内容均通过引入并入本文。在某些实例中，滑石为粉末状滑石。在某些实例中，滑石具有USP等级。在其它实例中，滑石为粉末状滑石且具有USP等级。
[0825] 触变剂
[0827] 含有触变剂的粘性液体表现出触变性，其中粘度在应力(例如，搅拌、加热和/或施加剪切力)下降低。因此，通过搅拌可以容易地混合液体填充组合物(例如，载体、
VB-201、触变剂和/或抗粘剂)中的成分，因为粘度在搅拌过程中降低，而由于粘度在搅拌
停止时增加，填充组合物仍然对组分的分离是相对抗性的。
VB-201、触变剂和/或抗粘剂)中的成分，因为粘度在搅拌过程中降低，而由于粘度在搅拌
停止时增加，填充组合物仍然对组分的分离是相对抗性的。
[0828] 适用于在本实施方案的背景下的触变剂的实例包括、但不限于：煅制二氧化硅(可作为例如 和 产品得到)、硅藻土、树胶(例如，黄原胶、瓜尔
胶、槐豆胶、海藻酸盐)、纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素)、淀粉、聚合物(例如，聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、疏水性修饰的聚丙烯酸酯)、乳化剂和粘土衍生物(例如，胺处理的硅酸镁铝、膨润土胶体硅酸、白蒙脱石粘土和漂白土、绿坡缕石、云母、合成的层状硅酸镁(合成锂皂石)、层状硅酸盐、改性的蒙脱石、锂蒙脱石和海泡石。任选地，所述触变剂包含煅制二氧化硅和/或绿坡缕石。
胶、槐豆胶、海藻酸盐)、纤维素衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素)、淀粉、聚合物(例如，聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、疏水性修饰的聚丙烯酸酯)、乳化剂和粘土衍生物(例如，胺处理的硅酸镁铝、膨润土胶体硅酸、白蒙脱石粘土和漂白土、绿坡缕石、云母、合成的层状硅酸镁(合成锂皂石)、层状硅酸盐、改性的蒙脱石、锂蒙脱石和海泡石。任选地，所述触变剂包含煅制二氧化硅和/或绿坡缕石。
[0829] 除非另有说明，否则相对于热软化载体和触变剂的组合重量来确定药物组合物(即，液体填充组合物或胶囊剂的基质)中的触变剂的浓度。例如，在2.5重量％的触变剂，所述药物组合物可以含有10mg的触变剂和390mg的热软化载体(10/400＝2.5％)。
[0830] 在根据任意本文所述实施方案的一个实例中，触变剂是与热软化剂不同的物质(即，触变剂在化学上不同于热软化剂)。在其它实例中，根据任意本文所述实施方案，触变剂是与抗粘剂不同的物质(即，触变剂在化学上不同于抗粘剂)。在根据任意本文所述实施
方案的其它实例中，触变剂是与热软化剂和抗粘剂不同的物质(即，所述触变剂在化学上
不同于热软化剂和抗粘剂)。
方案的其它实例中，触变剂是与热软化剂和抗粘剂不同的物质(即，所述触变剂在化学上
不同于热软化剂和抗粘剂)。
[0831] 治疗有效量的确定是在本领域技术人员的能力范围内，尤其是按照本文所提供的详细内容。
[0832] 对于本文所述任何药剂，治疗有效量或剂量即使不是本领域已知的，也可以根据动物的活性测定来进行初步估计。例如，可以在动物模型中计算剂量，以得到循环浓度范
围，其包括如通过活性测定确定的IC50(例如，实现蛋白质的活性被抑制到降低最大一半的本文所述蛋白质抑制剂的浓度)。这样的信息可用于更精确地确定人类有用的剂量。
围，其包括如通过活性测定确定的IC50(例如，实现蛋白质的活性被抑制到降低最大一半的本文所述蛋白质抑制剂的浓度)。这样的信息可用于更精确地确定人类有用的剂量。
[0833] 药物组合物(例如，用于口服给药的组合物)可以任选地配制用于缓释和/或延迟释放组合物中的一种或多种药剂。
[0834] 本文中，“缓释”指在给药之后经相对长时间逐渐释放活性剂，任选地至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少16小时和任选地至少24小时。
[0835] 本文中，“延迟释放”指其中主要仅在给药后相当大的延迟之后出现药剂释放的制剂，任选地在至少1小时、至少2小时、至少4小时之后，和任选地至少8小时之后。当出现延迟释放时，释放可能相对突然(例如，“突发(burst)”释放)或缓释释放。
[0836] 提供缓慢和/或延迟释放的各种剂型是本领域已知的，可以选择以符合药剂的化学性质(例如，疏水性)。
[0838] 任选地，当每日一次或每日两次给药组合物时，选择进行药剂释放的时间以便允许血液中有相对恒定的且治疗水平的药剂。
[0839] 对于不期望影响在胃中释放的药剂，缓慢和/或延迟释放可能是有利的，所述药剂包括对酸敏感的药剂和刺激胃的药剂。
[0840] 在这样的实施方案中，任选地选择进行药剂释放的时间，使得在胃清除之前(例如，在2小时之内)释放很少的药剂。
[0841] 组合物可以配制为使得对其中一些药剂但不是所有药剂都实现缓慢和/或延迟释放。例如，组合物(例如，胶囊剂、片剂)可以包括两个部分，其中一个部分(例如，内部部分)的特征在于缓释和/或延迟释放，且第二部分(例如，外部部分)的特征在于正常释
放(例如，立即释放)。
放(例如，立即释放)。
[0842] 在某些实施方案中，包含两种或多种药剂的组合物配制为使得所有药剂都同时基本上以最大或接近最大血浆水平存在。
[0843] 根据本发明的实施方案的另一个方面，提供一种包含至少两种药剂的试剂盒，所述至少两种药剂能够显示本文所述三种活性的至少两种。
[0844] 所述至少两种药剂可以任选地选自如本文所述的任一种药剂，以及选自如本文所述至少两种药剂的任意组合。如本文所述，这样的组合可以任选地显示本文所述三种活性
的任意两种，并且可以任选地显示本文所述的所有三种活性。
的任意两种，并且可以任选地显示本文所述的所有三种活性。
[0845] 在某些实施方案中，至少两种药剂的每种分别包装在试剂盒内。所述药剂可以自身包装或作为药物组合物的一部分，其可以如本文所述配制。
[0846] 在可替代的实施方案中，试剂盒中至少一些药剂组合成药物组合物(例如，本文所述药物组合物)。
[0847] 如果需要的话，本文所述组合物可以存在于包装或分配器装置中，例如FDA(美国食品和药品管理局)批准的试剂盒(例如，如本文所述试剂盒)，其包含一种或多种含有如
本文所述药剂的单位剂型。所述包装或分配器装置可以包括例如金属箔或塑料箔，比如但
不限于泡罩包装。所述包装或分配器装置可以伴有给药说明书。所述包装也可伴有与容器
结合在一起的通知(notice)，其形式符合管理药品的生产、使用或销售的政府机构的规定，该说通知反映出政府机构批准的用于人用的组合物形式。例如，这样的通知可以是美国食
品和药品管理局关于处方药批准的标签，或者可以是批准的产品插页。也可以制备包含本
文所述药剂(例如，配制在相容性药物载体中)的组合物和试剂盒，其放置在合适的容器
中，并且贴有用于治疗本文定义的炎性疾病或病症的识别(例如，标签)。
本文所述药剂的单位剂型。所述包装或分配器装置可以包括例如金属箔或塑料箔，比如但
不限于泡罩包装。所述包装或分配器装置可以伴有给药说明书。所述包装也可伴有与容器
结合在一起的通知(notice)，其形式符合管理药品的生产、使用或销售的政府机构的规定，该说通知反映出政府机构批准的用于人用的组合物形式。例如，这样的通知可以是美国食
品和药品管理局关于处方药批准的标签，或者可以是批准的产品插页。也可以制备包含本
文所述药剂(例如，配制在相容性药物载体中)的组合物和试剂盒，其放置在合适的容器
中，并且贴有用于治疗本文定义的炎性疾病或病症的识别(例如，标签)。
[0848] 在本文所述本发明的实施方案的任一个方面，根据本发明的实施方案可治疗的炎性疾病或病症任选地为与内源性氧化脂质有关的炎性疾病或病症。
[0849] 如本文使用的“内源氧化脂质”指体内存在或形成的一种或多种氧化脂质，是炎症及其它细胞或体液介导的过程的结果。氧化低密度脂蛋白(氧化-LDL)是与炎性疾病或病症有关的内源性氧化脂质的一个实例。
[0850] 在另一个实施方案中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给药：40mg的VB-201、40mg的抗粘剂(例如，滑石)、12mg的触变剂(例如，煅制二氧化硅)、和388mg的
热软化载体(例如，泊洛沙姆)。在其它实例中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给
药：40mg的VB-201、40mg的滑石、12mg的煅制二氧化硅和388mg的泊洛沙姆。在其它实例
中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给药：40mg的VB-201、10mg的抗粘剂(例如，滑
石)、4mg的触变剂(例如，煅制二氧化硅)和396mg的热软化载体(例如，泊洛沙姆)。在
其它实例中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给药：40mg的VB-201、10mg的抗粘剂滑
石、4mg的煅制二氧化硅和396mg的泊洛沙姆188。在其它实例中，将VB-201以包含如下的
制剂向受试者给药：80mg的VB-201、80mg的抗粘剂(例如，滑石)、12mg的触变剂(例如，
煅制二氧化硅)和388mg的热软化载体(例如，泊洛沙姆)。在其它实例中，将VB-201以包
含如下的制剂向受试者给药：80mg的VB-201、80mg的抗粘剂滑石、12mg的煅制二氧化硅和
388mg的泊洛沙姆188。在其它实例中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给药：80mg的
VB-201、20mg的抗粘剂(例如，滑石)、4mg的触变剂(例如，煅制二氧化硅)和396mg的热
软化剂。在其它实例中，将VB-201以包含下述的制剂向受试者给药：80mg的VB-201、20mg
的滑石、4mg的煅制二氧化硅和396mg的泊洛沙姆188。
热软化载体(例如，泊洛沙姆)。在其它实例中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给
药：40mg的VB-201、40mg的滑石、12mg的煅制二氧化硅和388mg的泊洛沙姆。在其它实例
中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给药：40mg的VB-201、10mg的抗粘剂(例如，滑
石)、4mg的触变剂(例如，煅制二氧化硅)和396mg的热软化载体(例如，泊洛沙姆)。在
其它实例中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给药：40mg的VB-201、10mg的抗粘剂滑
石、4mg的煅制二氧化硅和396mg的泊洛沙姆188。在其它实例中，将VB-201以包含如下的
制剂向受试者给药：80mg的VB-201、80mg的抗粘剂(例如，滑石)、12mg的触变剂(例如，
煅制二氧化硅)和388mg的热软化载体(例如，泊洛沙姆)。在其它实例中，将VB-201以包
含如下的制剂向受试者给药：80mg的VB-201、80mg的抗粘剂滑石、12mg的煅制二氧化硅和
388mg的泊洛沙姆188。在其它实例中，将VB-201以包含如下的制剂向受试者给药：80mg的
VB-201、20mg的抗粘剂(例如，滑石)、4mg的触变剂(例如，煅制二氧化硅)和396mg的热
软化剂。在其它实例中，将VB-201以包含下述的制剂向受试者给药：80mg的VB-201、20mg
的滑石、4mg的煅制二氧化硅和396mg的泊洛沙姆188。
[0851] 血管炎症的治疗
[0852] 方法1a
[0853] 在多个方面，本发明提供一种治疗(例如，降低)需要其的受试者(例如，人类患者)中血管炎症(例如，与动脉粥样硬化损伤有关的血管炎症)的方法，所述方法包括向受
试者给药治疗有效量的VB-201(例如，约20mg/天至约160mg/天)。在某些实例中，受试者
患有慢性自身免疫/炎性疾病(例如，银屑病)。用于方法1a中的VB-201的治疗有效量的
实例为本文所述。
试者给药治疗有效量的VB-201(例如，约20mg/天至约160mg/天)。在某些实例中，受试者
患有慢性自身免疫/炎性疾病(例如，银屑病)。用于方法1a中的VB-201的治疗有效量的
实例为本文所述。
[0854] 方法1b
[0855] 因此，在其它方面，本发明提供一种治疗(例如，降低)需要其的受试者(例如，人类患者)中血管炎症(例如，与动脉粥样硬化损伤有关的血管炎症)的方法，其中所述受试者患有慢性自身免疫或慢性炎性疾病(例如，银屑病)，所述方法包括向受试者给药治疗有
效量的VB-201(例如，约20mg/天至约160mg/天)。用于方法1b中的VB-201的治疗有效
量的实例为本文所述。
效量的VB-201(例如，约20mg/天至约160mg/天)。用于方法1b中的VB-201的治疗有效
量的实例为本文所述。
[0856] 在根据方法1a和1b的某些实例中，受试者患有银屑病。在根据方法1a和1b的其它实例中，向受试者给药治疗有效量的VB-201(例如，约20mg/天至约160mg/天)至少
约8周(例如，至少约10周、或至少约12周)。
约8周(例如，至少约10周、或至少约12周)。
[0857] 方法2
[0858] 在其它方面，本发明提供治疗(例如，降低)患有慢性自身免疫或慢性炎性疾病(例如，银屑病)的人类受试者中血管炎症的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量
的VB-201(例如，约20mg/天至约160mg/天)至少约8周(例如，至少约10周、或至少约
12周)。在某些实例中，与向受试者给药VB-201之前受试者的血管炎症相比(相对于基
准)，受试者的血管炎症降低了至少约10％。用于方法2中的VB-201的治疗有效量的实例
为本文所述。可替代地，方法2中的血管炎症降低百分比也为本文所述的。
的VB-201(例如，约20mg/天至约160mg/天)至少约8周(例如，至少约10周、或至少约
12周)。在某些实例中，与向受试者给药VB-201之前受试者的血管炎症相比(相对于基
准)，受试者的血管炎症降低了至少约10％。用于方法2中的VB-201的治疗有效量的实例
为本文所述。可替代地，方法2中的血管炎症降低百分比也为本文所述的。
[0859] VB-201对在用VB-201治疗开始之前、用经受他汀类治疗的他汀类治疗的患者中血管炎症的功效。
[0860] 在某些情况下，在经受他汀类治疗的患者中对于VB-201所看到的功效比没有用他汀类治疗的患者中的甚至稍好些，表明他汀类和VB-201对于降低血管炎症可能存在协
同作用。
同作用。
[0861] 因此，在根据本文所述方法1a、1b和2的任一个实施方案的某些实例中，受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗(例如，其中在第一次给药VB-201之前的即刻时间期限内向受试者给药治疗有效量的他汀类)。在根据方法1a、1b和2的任一个实施方案的其它
实例中，受试者同时用他汀类治疗。
实例中，受试者同时用他汀类治疗。
[0862] 方法3
[0863] 在多个方面，本发明进一步提供一种治疗(例如，降低)血管炎症的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201(例如，约20mg/天至约160mg/天)，其
中所述受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗(例如，其中在第一次给药VB-201之前
的即刻时间期限内向受试者给药治疗有效量的他汀类)。
中所述受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗(例如，其中在第一次给药VB-201之前
的即刻时间期限内向受试者给药治疗有效量的他汀类)。
[0864] 在根据本文所述方法1a、1b、2和3的任一个实施方案的一个实例中，受试者在第一次给药VB-201之前经受他汀类治疗(即，给药治疗有效量的他汀类)至少约2周。在根
据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗至
少约1个月。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给药VB-201之前经
受他汀类治疗至少约2个月。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给
药VB-201之前经受他汀类治疗至少约3个月。在根据本文所述任一个实施方案的其它实
例中，受试者在第一次给药VB-201之前经受他汀类治疗至少约4个月。在根据本文所述任
一个实施方案的其它实例中，受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗至少约5个月。在
根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗
至少约6个月。在根据本文所述任一个实施方案的仍然其它实例中，受试者在第一次给药
VB-201之前经受他汀类治疗至少约1周至约2个月。
据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗至
少约1个月。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给药VB-201之前经
受他汀类治疗至少约2个月。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给
药VB-201之前经受他汀类治疗至少约3个月。在根据本文所述任一个实施方案的其它实
例中，受试者在第一次给药VB-201之前经受他汀类治疗至少约4个月。在根据本文所述任
一个实施方案的其它实例中，受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗至少约5个月。在
根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给药VB-201之前经受他汀类治疗
至少约6个月。在根据本文所述任一个实施方案的仍然其它实例中，受试者在第一次给药
VB-201之前经受他汀类治疗至少约1周至约2个月。
[0865] 在根据本文所述方法1a、1b、2和3的任一个实施方案的某些实例中，在用VB-201开始治疗受试者之后(即，向受试者第一次给药VB-201之后)，受试者继续经受他汀类治
疗。
疗。
[0866] 在根据本文所述方法1a、1b、2和3的任一个实施方案的某些实例中，使用正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)成像，定量摄取的18-氟去氧葡萄糖(18-FDG)，作为靶/本
底比值(TBR)来测量血管炎症，例如如本文所述或WO2011/083465的实施例8所述。
底比值(TBR)来测量血管炎症，例如如本文所述或WO2011/083465的实施例8所述。
[0867] 方法4
[0868] 因此，本发明提供一种降低受试者中血管炎症的方法，该方法包括向受试者治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量为约20mg/天至约160mg/天(例如，20mg/天至约
80mg/天，或约80mg/天至约160mg/天)。在某些实例中，与向受试者给药VB-201之前受
试者的血管炎症相比(相对于基准)，在向受试者给药治疗有效量(例如，至少约12周)之
后血管炎症降低了至少约10％。在某些实例中，使用正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)
成像，定量摄取的18-氟去氧葡萄糖(18-FDG)，作为靶/本底比值(TBR)来测量血管炎症
(例如如本文所述或WO2011/083465的实施例8所述)。
80mg/天，或约80mg/天至约160mg/天)。在某些实例中，与向受试者给药VB-201之前受
试者的血管炎症相比(相对于基准)，在向受试者给药治疗有效量(例如，至少约12周)之
后血管炎症降低了至少约10％。在某些实例中，使用正电子发射计算机断层扫描(PET/CT)
成像，定量摄取的18-氟去氧葡萄糖(18-FDG)，作为靶/本底比值(TBR)来测量血管炎症
(例如如本文所述或WO2011/083465的实施例8所述)。
[0869] 在根据本文所述方法1a、1b、2、3和4的任一个实施方案的某些实例中，受试者的血管炎症在相对短的治疗期之内降低(例如，不超过约12周)，在此期间，血管炎症降低了一定百分比(例如，与基准相比至少约10％)。在根据本文所述任一个实施方案的某些实
例中，与给药之前的血管炎症(基线)相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量
约12周或约24周之后)降低了至少约5％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例
中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约
24周之后)降低了至少约6％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，与给药之
前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)
降低了至少约8％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约
10％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约12％。在根
据本文所述任一个实施方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约14％。在根据本文所述
任一个实施方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约16％。在根据本文所述任一个实施
方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约18％。在根据本文所述任一个实施方案的其它
实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约20％。
例中，与给药之前的血管炎症(基线)相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量
约12周或约24周之后)降低了至少约5％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例
中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约
24周之后)降低了至少约6％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，与给药之
前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)
降低了至少约8％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约
10％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约12％。在根
据本文所述任一个实施方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约14％。在根据本文所述
任一个实施方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约16％。在根据本文所述任一个实施
方案的其它实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约18％。在根据本文所述任一个实施方案的其它
实例中，与给药之前的血管炎症相比，血管炎症(例如，在向受试者给药治疗有效量约12周或约24周之后)降低了至少约20％。
[0870] 在根据本文所述方法1a、1b、2、3和4的任一个实施方案的某些实例中，向受试者给药治疗有效量至少约8周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，向受试者给药治疗有效量约8周或不超过约8周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，向
受试者给药治疗有效量至少约12周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，向受
试者给药治疗有效量约12周或不超过约12周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实
例中，向受试者给药治疗有效量至少约14周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例
中，向受试者给药治疗有效量约14周或不超过约14周。在根据本文所述任一个实施方案
的其它实例中，向受试者给药治疗有效量至少约16周。在根据本文所述任一个实施方案的
其它实例中，向受试者给药治疗有效量约16周或不超过约16周。在其它实例中，向受试者
给药治疗有效量至少约18周。在其它实例中，向受试者给药治疗有效量约18周或不超过
约18周。在其它实例中，向受试者给药治疗有效量至少约20周。在其它实例中，向受试者
给药治疗有效量约20周或不超过约20周。在其它实例中，向受试者给药治疗有效量至少
约24周。在其它实例中，向受试者给药治疗有效量约24周或不超过约24周。
受试者给药治疗有效量至少约12周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，向受
试者给药治疗有效量约12周或不超过约12周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实
例中，向受试者给药治疗有效量至少约14周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例
中，向受试者给药治疗有效量约14周或不超过约14周。在根据本文所述任一个实施方案
的其它实例中，向受试者给药治疗有效量至少约16周。在根据本文所述任一个实施方案的
其它实例中，向受试者给药治疗有效量约16周或不超过约16周。在其它实例中，向受试者
给药治疗有效量至少约18周。在其它实例中，向受试者给药治疗有效量约18周或不超过
约18周。在其它实例中，向受试者给药治疗有效量至少约20周。在其它实例中，向受试者
给药治疗有效量约20周或不超过约20周。在其它实例中，向受试者给药治疗有效量至少
约24周。在其它实例中，向受试者给药治疗有效量约24周或不超过约24周。
[0871] 在根据本文所述方法1a、1b、2、3和4的任一个实施方案的其它实例中，在第一次给药VB-201之前，受试者具有升高的高灵敏度C反应蛋白(hs-CRP)水平。
[0872] 在根据本文所述方法1a、1b、2、3和4的任一个实施方案的其它实例中，在第一次给药VB-201之前，受试者不具有升高的高灵敏度C反应蛋白(hs-CRP)水平。
[0873] 在根据本文所述方法1a、1b、2、3和4的任一个实施方案的其它实例中，受试者没有接受稳定高剂量的他汀类(例如，≥20mg/天的阿托伐他汀；或≥10mg/天的罗苏伐他汀；或≥40mg/天的辛伐他汀)。在根据任一个所述实施方案的另一个实例中，受试者经受
小于高剂量他汀类的他汀类治疗(例如，小于20mg/天阿托伐他汀；或小于10mg/天罗苏伐
他汀；或小于40mg/天辛伐他汀)。在根据任一个所述实施方案的另外的实例中，受试者在
第一次给药VB-201之前经受他汀类治疗少于3个月。
小于高剂量他汀类的他汀类治疗(例如，小于20mg/天阿托伐他汀；或小于10mg/天罗苏伐
他汀；或小于40mg/天辛伐他汀)。在根据任一个所述实施方案的另外的实例中，受试者在
第一次给药VB-201之前经受他汀类治疗少于3个月。
[0874] 在根据本文所述方法1a、1b、2、3和4的任一个实施方案的某些实例中，血管炎症为颈动脉炎症。在另一个实施方案中，血管炎症为主动脉炎症。
[0875] 在根据本文所述方法1a、1b、2、3和4的任一个实施方案的某些实例中，血管炎症与动脉粥样硬化有关(即，受试者患有动脉粥样硬化)。在根据本文所述任一个实施方案的另一个实施方案中，血管炎症与心血管疾病有关(即，受试者患有心血管疾病)。在根据本
文所述任一个实施方案的仍然其它实施例中，血管炎症与银屑病有关(即，受试者患有银
屑病)。
文所述任一个实施方案的仍然其它实施例中，血管炎症与银屑病有关(即，受试者患有银
屑病)。
[0876] 在根据本文所述方法1a、1b、2、3和4的任一个实施方案的某些实例中，治疗有效量为约5mg/天至约240mg/天，或约10mg/天至约240mg/天。在根据任一个所述实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天至约240mg/天，或约40mg/天至约240mg/天。
在根据任一个所述实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天至约200mg/天，或约
20mg/天至约180mg/天。在根据任一个所述实施方案的其它实例中，治疗有效量为约10mg/
天至约160mg/天，或约20mg/天至约160mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它
实例中，治疗有效量为约40mg/天至约160mg/天。
在根据任一个所述实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天至约200mg/天，或约
20mg/天至约180mg/天。在根据任一个所述实施方案的其它实例中，治疗有效量为约10mg/
天至约160mg/天，或约20mg/天至约160mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它
实例中，治疗有效量为约40mg/天至约160mg/天。
[0877] 在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约40mg/天至约160mg/天，或约50mg/天至约160mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，
治疗有效量为约60mg/天至约160mg/天。在根据任一个所述实施方案的其它实例中，治疗
有效量为约80mg/天到约160mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗
有效量为约100mg/天至约160mg/天，或约120mg/天至约160mg/天。在根据本文所述任一
个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约80mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的
其它实例中，治疗有效量为约120mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，
治疗有效量为约160mg/天。
治疗有效量为约60mg/天至约160mg/天。在根据任一个所述实施方案的其它实例中，治疗
有效量为约80mg/天到约160mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗
有效量为约100mg/天至约160mg/天，或约120mg/天至约160mg/天。在根据本文所述任一
个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约80mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的
其它实例中，治疗有效量为约120mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，
治疗有效量为约160mg/天。
[0878] 在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天至约120mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天到约
100mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天至约
120mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天至约
80mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，治疗有效量为约40mg/天至约
80mg/天。
100mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天至约
120mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗有效量为约20mg/天至约
80mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，治疗有效量为约40mg/天至约
80mg/天。
[0879] 在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，其中VB-201的每日给药剂量大于约80mg/天(例如，120mg/天或160mg/天)，则总VB-201剂量以至少两个每日亚剂量
给药，例如，一次在早晨且一次在晚上，亚剂量之间间隔约12小时，例如每12小时给药
(Q12H)。在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，当以约120mg/天的日剂量给药
VB-201时，以两个亚剂量40mg和80mg(例如，早晨40mg且晚上80mg，或早晨80mg且晚上
40mg)或以各自60mg的两个亚剂量给药VB-201。在根据本文所述任一个实施方案的其它
实例中，当以约160mg/天的日剂量给药VB-201时，以各自约80mg的两个相等的亚剂量给
药VB-201(例如，Q12H)。
给药，例如，一次在早晨且一次在晚上，亚剂量之间间隔约12小时，例如每12小时给药
(Q12H)。在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，当以约120mg/天的日剂量给药
VB-201时，以两个亚剂量40mg和80mg(例如，早晨40mg且晚上80mg，或早晨80mg且晚上
40mg)或以各自60mg的两个亚剂量给药VB-201。在根据本文所述任一个实施方案的其它
实例中，当以约160mg/天的日剂量给药VB-201时，以各自约80mg的两个相等的亚剂量给
药VB-201(例如，Q12H)。
[0880] 在根据本文所述任一个实施方案的一个实施方案中，以1个或2个日剂量向受试者给药的治疗有效量为约20mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，以单
次日剂量向受试者给药的治疗有效量为约20mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其
它实例中，以1次或2次日剂量向受试者给药的治疗有效量为约40、60或80mg/天。在根
据本文所述任一个实施方案的其它实例中，以单次日剂量向受试者给药的治疗有效量为约
80mg/天。
次日剂量向受试者给药的治疗有效量为约20mg/天。在根据本文所述任一个实施方案的其
它实例中，以1次或2次日剂量向受试者给药的治疗有效量为约40、60或80mg/天。在根
据本文所述任一个实施方案的其它实例中，以单次日剂量向受试者给药的治疗有效量为约
80mg/天。
[0881] 方法5
[0882] 在某些实施方案中，本发明提供一种治疗(例如，降低)需要其的受试者(例如，人类患者)中血管炎症(例如，与动脉粥样硬化损伤有关的血管炎症)的方法，所述方法
包括向受试者给药治疗有效量的VB-201，其中VB-201的治疗有效量为约120mg/天至约
160mg/天(例如，160mg/天)，并且其中以至少两个每日亚剂量向受试者给药所述治疗有效
量，其中每个亚剂为80mg或更少。
包括向受试者给药治疗有效量的VB-201，其中VB-201的治疗有效量为约120mg/天至约
160mg/天(例如，160mg/天)，并且其中以至少两个每日亚剂量向受试者给药所述治疗有效
量，其中每个亚剂为80mg或更少。
[0883] 在方法5的某些实例中，以两个亚剂量给药总VB-201剂量，例如，一次在早晨且一次在晚上，亚剂量之间间隔约12小时，例如每12小时给药(Q12H)。在根据本文所述方法5的任一个实施方案的某些实例中，当VB-201以约120mg/天的日剂量给药时，以两个亚剂量
40mg和80mg(例如，早晨40mg且晚上80mg，或早晨80mg且晚上40mg)给药VB-201，或以各
自60mg的两个相等的亚剂量给药VB-201。在根据本文所述方法5的任一个实施方案的其
它实例中，当以约160mg/天的日剂量给药VB-201时，以各自约80mg的两个相等的亚剂量
给药VB-201(例如，Q12H)。
40mg和80mg(例如，早晨40mg且晚上80mg，或早晨80mg且晚上40mg)给药VB-201，或以各
自60mg的两个相等的亚剂量给药VB-201。在根据本文所述方法5的任一个实施方案的其
它实例中，当以约160mg/天的日剂量给药VB-201时，以各自约80mg的两个相等的亚剂量
给药VB-201(例如，Q12H)。
[0884] 方法6
[0885] 在某些实施方案中，本发明提供治疗重度银屑病的方法，其中重度银屑病是根据医生整体评价(PGA)量表第4类的银屑病。在某些实施方案中，所述方法包括向需要其的受
试者给药治疗有效量的如本文定义的VB-201(例如，治疗有效量为约80mg/天至约160mg/
天)一段治疗期。在某些实例，在治疗期间，重度银屑病改善为中度、轻度、几乎痊愈或没有银屑病(根据PGA量表第0-3类的银屑病)。在根据方法4的某些实例中，向受试者给药治
疗有效量至少约8周的治疗期(例如，8周、12周、16周、20周或24周)。
试者给药治疗有效量的如本文定义的VB-201(例如，治疗有效量为约80mg/天至约160mg/
天)一段治疗期。在某些实例，在治疗期间，重度银屑病改善为中度、轻度、几乎痊愈或没有银屑病(根据PGA量表第0-3类的银屑病)。在根据方法4的某些实例中，向受试者给药治
疗有效量至少约8周的治疗期(例如，8周、12周、16周、20周或24周)。
[0886] 方法7
[0887] 在其它实施方案中，本发明提供治疗中度至重度银屑病的方法，其中中度至重度银屑病为根据医生整体评价(PGA)量表第3和4类的银屑病。所述方法包括向需要其的受
试者给药治疗有效量的如本文定义的VB-201，其中治疗有效量为本文定义的(例如，治疗
有效量为约80mg/天至约160mg/天)。向受试者给药治疗有效量至少约8周(例如，8周、
12周、16周、20周、或24周)的治疗期。在某些实例中，在治疗期间，银屑病改善为轻度、几乎痊愈或没有银屑病(根据PGA量表第0-2类的银屑病)。
试者给药治疗有效量的如本文定义的VB-201，其中治疗有效量为本文定义的(例如，治疗
有效量为约80mg/天至约160mg/天)。向受试者给药治疗有效量至少约8周(例如，8周、
12周、16周、20周、或24周)的治疗期。在某些实例中，在治疗期间，银屑病改善为轻度、几乎痊愈或没有银屑病(根据PGA量表第0-2类的银屑病)。
[0888] 方法8
[0889] 在其它实施方案中，本发明提供治疗中度、重度或比重度更恶化的银屑病的方法，其中银屑病是根据患者整体评价(PGA)量表第3至5类的银屑病。所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中治疗有效量为本文定义的(例如，治疗有效量为
约80mg/天至约160mg/天)，治疗周期为至少约8周(例如，8周、12周、16周或24周)。在
某些实例中，在治疗期间，重度银屑病改善为中度、轻度、几乎痊愈或没有银屑病(根据PGA量表第0-2类的银屑病)。
约80mg/天至约160mg/天)，治疗周期为至少约8周(例如，8周、12周、16周或24周)。在
某些实例中，在治疗期间，重度银屑病改善为中度、轻度、几乎痊愈或没有银屑病(根据PGA量表第0-2类的银屑病)。
[0890] PASI得分
[0891] 在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分为至少约10且不超过约20(基于PASI得分，中度至重度银屑病)。在根据本
文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分小于
约10。在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药VB-201之前，受试者具有的
PASI得分小于约14.3。在本文所述任一个实施方案的其它实例中，在给药VB-201之前，受
试者具有的PASI得分为约10至约20。在本文所述任一个实施方案的另外的实例中，在给
药VB-201之前，受试者具有的PASI得分为约11至约20、从约12至约20、从约13至约20、
从约14至约20、从约15至约20、从约10至约19、从约11至约19、从约12至约19、从约
13至约19、从约14至约19、从约10至约18、从约11至约18、从约12至约18、从约13至
约18、从约14至约18或约15至约18。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，在
给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分为约14.3至约18.5。在根据本文所述任一个实
施方案的其它实例中，在给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分大于约18.5。
文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分小于
约10。在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药VB-201之前，受试者具有的
PASI得分小于约14.3。在本文所述任一个实施方案的其它实例中，在给药VB-201之前，受
试者具有的PASI得分为约10至约20。在本文所述任一个实施方案的另外的实例中，在给
药VB-201之前，受试者具有的PASI得分为约11至约20、从约12至约20、从约13至约20、
从约14至约20、从约15至约20、从约10至约19、从约11至约19、从约12至约19、从约
13至约19、从约14至约19、从约10至约18、从约11至约18、从约12至约18、从约13至
约18、从约14至约18或约15至约18。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，在
给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分为约14.3至约18.5。在根据本文所述任一个实
施方案的其它实例中，在给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分大于约18.5。
[0892] 方法9a
[0893] 本发明进一步提供一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中在给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分低于14.3，例如约
10至约14(例如，约10至约13、或约10至约12、或约10至约11)。
10至约14(例如，约10至约13、或约10至约12、或约10至约11)。
[0894] 方法9b
[0895] 本发明进一步提供一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中在给药VB-201之前，受试者具有的PASI得分为约10至约20(例
如，约14至约20、或约14至约19、或约14.3至约18.5)(例如，中度银屑病)。PASI得分
的其它合适的范围为本文公开的。
如，约14至约20、或约14至约19、或约14.3至约18.5)(例如，中度银屑病)。PASI得分
的其它合适的范围为本文公开的。
[0896] 方法9c
[0897] 本发明进一步提供一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中在给药之前，受试者具有的PASI得分为约18至约20(例如，约
18.5至约20、或约14至约20)。
18.5至约20、或约14至约20)。
[0898] 体表面积
[0899] 在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药VB-201之前，受试者患有特征为(覆盖)约10％至约30％体表面积(BSA)的银屑病(例如，斑块状银屑病)。在根
据本文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药之前，受试者患有特征为BSA小于或等
于约16％，例如约10％至约16％的银屑病。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例
中，在给药之前，受试者患有特征为如下BSA的银屑病：约10％至约28％、或约10％至约
26％、或约10％至约24％、或约12％至约30％、或约14％至约30％、或约16％至约30％、
或约12％至约28％、或约14％至约28％、或约16％至约28％、或约12％至约26％、或约
14％至约26％、或约16％至约26％、或约12％至约24％、或约14％至约24％、或约16％至
约24％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，在给药之前，受试者患有特征为如下BSA的银屑病：大于或等于约24％，例如约24％至约30％、约26％至约30％、或约28％
至约30％。
据本文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药之前，受试者患有特征为BSA小于或等
于约16％，例如约10％至约16％的银屑病。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例
中，在给药之前，受试者患有特征为如下BSA的银屑病：约10％至约28％、或约10％至约
26％、或约10％至约24％、或约12％至约30％、或约14％至约30％、或约16％至约30％、
或约12％至约28％、或约14％至约28％、或约16％至约28％、或约12％至约26％、或约
14％至约26％、或约16％至约26％、或约12％至约24％、或约14％至约24％、或约16％至
约24％。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，在给药之前，受试者患有特征为如下BSA的银屑病：大于或等于约24％，例如约24％至约30％、约26％至约30％、或约28％
至约30％。
[0900] 方法10a
[0901] 本发明进一步提供一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中在给药之前，受试者具有的BSA小于或等于约16％(例如，约
10％至约16％)。
10％至约16％)。
[0902] 方法10b
[0903] 本发明进一步提供一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中在给药VB-201之前，受试者具有的BSA为约10％至约30％(例
如，约14％至约26％，或约16％至约24％)。BSA的其它范围为本文公开的。
如，约14％至约26％，或约16％至约24％)。BSA的其它范围为本文公开的。
[0904] 方法10c
[0905] 本发明进一步提供一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中在给药之前，受试者具有的BSA大于约24％。
[0906] 用生物制品或免疫抑制剂的优先治疗
[0907] 在根据本文所述任一个实施方案的某些实例中，在给药之前，受试者没有使用生物学银屑病疗法治疗。术语生物品、生物制品或生物学银屑病治疗指用于治疗炎症和/或
自身免疫疾病例如任何形式的银屑病的任何生物药物。这样的生物制品包括例如阿法赛
特，其阻断树突细胞用于与T细胞通信的分子，且引起自然杀伤细胞杀死T细胞作为控制炎
症的方式。一些单克隆抗体(MAb)靶向炎性细胞因子。TNF-α是主要实施者(executor)
炎性细胞因子。已经针对TNF-α开发了四种MAb(英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单
抗(golimumab)和赛妥珠单抗)和一种重组TNF-α诱骗受体依那西普来抑制TNF-α信号
传导。已经针对促炎细胞因子IL-12/IL-23和白细胞介素-17开发了另外的单克隆抗体。
生物制品药物阿达木单抗(Humira)被批准治疗中度至重度银屑病。已经批准用于治疗中
度至重度银屑病的另一种生物制品是优斯它单抗(ustekinumab)(Stelara)，一种IL-12/
IL-23阻断剂。
自身免疫疾病例如任何形式的银屑病的任何生物药物。这样的生物制品包括例如阿法赛
特，其阻断树突细胞用于与T细胞通信的分子，且引起自然杀伤细胞杀死T细胞作为控制炎
症的方式。一些单克隆抗体(MAb)靶向炎性细胞因子。TNF-α是主要实施者(executor)
炎性细胞因子。已经针对TNF-α开发了四种MAb(英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单
抗(golimumab)和赛妥珠单抗)和一种重组TNF-α诱骗受体依那西普来抑制TNF-α信号
传导。已经针对促炎细胞因子IL-12/IL-23和白细胞介素-17开发了另外的单克隆抗体。
生物制品药物阿达木单抗(Humira)被批准治疗中度至重度银屑病。已经批准用于治疗中
度至重度银屑病的另一种生物制品是优斯它单抗(ustekinumab)(Stelara)，一种IL-12/
IL-23阻断剂。
[0908] 方法11
[0909] 本发明进一步提供一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中在第一次给药VB-201之前(例如，在第一次给药VB-201之前的
任何时间期间，或者在第一次给药VB-201之前即刻的最短时期中)，所述受试者没有采用
抗-银屑病生物制品治疗(例如，没有采用生物制品进行银屑病治疗)。例如，在第一次给
药VB-201之前，受试者没有经受生物制品的银屑病治疗至少约2个月、至少约4个月、至少
约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、
或至少约32个月。在另一个实例中，在第一次给药VB-201之前，受试者从未接受银屑病生
物学治疗。
任何时间期间，或者在第一次给药VB-201之前即刻的最短时期中)，所述受试者没有采用
抗-银屑病生物制品治疗(例如，没有采用生物制品进行银屑病治疗)。例如，在第一次给
药VB-201之前，受试者没有经受生物制品的银屑病治疗至少约2个月、至少约4个月、至少
约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、
或至少约32个月。在另一个实例中，在第一次给药VB-201之前，受试者从未接受银屑病生
物学治疗。
[0910] 在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，受试者在给药之前没有使用免疫抑制药物治疗。术语“免疫抑制剂”包括已知减轻受试者(例如，人类受试者)的免疫反应
的所有药物分子，例如用于治疗自身免疫疾病比如银屑病的药物。术语免疫抑制剂包括生
物制品，比如免疫抑制抗体，以及非生物学免疫抑制剂。示例性的非生物学“免疫抑制剂”包括抗代谢药，比如叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)；嘌呤类似物(例如，硫唑嘌呤和巯嘌呤)；
嘧啶类似物、蛋白质合成抑制剂、细胞毒性的抗生素(例如，更生霉素、蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素和光神霉素)；钙调磷酸酶抑制剂(CNI)(例如，环孢素、多球壳菌素、他克莫司、西罗莫司)、霉酚酸酯和芬戈莫德。
的所有药物分子，例如用于治疗自身免疫疾病比如银屑病的药物。术语免疫抑制剂包括生
物制品，比如免疫抑制抗体，以及非生物学免疫抑制剂。示例性的非生物学“免疫抑制剂”包括抗代谢药，比如叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)；嘌呤类似物(例如，硫唑嘌呤和巯嘌呤)；
嘧啶类似物、蛋白质合成抑制剂、细胞毒性的抗生素(例如，更生霉素、蒽环类、丝裂霉素C、博来霉素和光神霉素)；钙调磷酸酶抑制剂(CNI)(例如，环孢素、多球壳菌素、他克莫司、西罗莫司)、霉酚酸酯和芬戈莫德。
[0911] 方法12
[0912] 因此，本发明进一步提供一种治疗银屑病的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的VB-201，其中在第一次给药VB-201之前(例如，在第一次给药VB-201
之前的任何时间期间，或者在第一次给药VB-201之前至少最短时期没有治疗)，受试者没
有采用免疫抑制药物治疗。例如，在第一次给药VB-201之前，受试者没有经受免疫抑制剂
的银屑病治疗至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、
至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、或至少约32个月。在另外的实例中，在
第一次给药VB-201之前，受试者从未接受免疫抑制剂治疗(例如，用于银屑病或另外的原
因)。
之前的任何时间期间，或者在第一次给药VB-201之前至少最短时期没有治疗)，受试者没
有采用免疫抑制药物治疗。例如，在第一次给药VB-201之前，受试者没有经受免疫抑制剂
的银屑病治疗至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、
至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、或至少约32个月。在另外的实例中，在
第一次给药VB-201之前，受试者从未接受免疫抑制剂治疗(例如，用于银屑病或另外的原
因)。
[0913] 治疗期
[0914] 在根据本文所述任一个实施方案的某些实例(例如，本文所述方法6至12的任一个实施方案)中，治疗期为至少约12周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，
治疗期为至少约16周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗期为至少约24
周。在根据本文所述任一个实施方案的仍然其他实例中，用VB-201治疗受试者约12周至
约24周的治疗期。
治疗期为至少约16周。在根据本文所述任一个实施方案的其它实例中，治疗期为至少约24
周。在根据本文所述任一个实施方案的仍然其他实例中，用VB-201治疗受试者约12周至
约24周的治疗期。
[0915] 在根据本文所述任一个实施方案的某些实例(例如，本文所述方法6至12的任一个实施方案)中，银屑病为中度至重度的、稳定的、活性斑块状寻常性银屑病(银屑病)。在某些实例中，中度至重度的、稳定的、活性斑块状银屑病影响约10％至约30％的受试者体
表，特征在于银屑病面积和严重性指数(PASI)得分为约10至约20。
表，特征在于银屑病面积和严重性指数(PASI)得分为约10至约20。
[0916] 在根据本文所述任一个实施方案的其它实例(例如，本文所述方法6至12的任一个实施方案)中，在向受试者给药VB-201之前，受试者已诊断为慢性斑块状银屑病至少约6
个月。根据本发明的示例性实施方案可治疗的炎性疾病或病症包括银屑病(例如，斑块状
银屑病)、类风湿性关节炎、及动脉粥样硬化和相关病症比如动脉炎症(例如，颈动脉炎症
和/或主动脉炎症)。
个月。根据本发明的示例性实施方案可治疗的炎性疾病或病症包括银屑病(例如，斑块状
银屑病)、类风湿性关节炎、及动脉粥样硬化和相关病症比如动脉炎症(例如，颈动脉炎症
和/或主动脉炎症)。
[0917] 根据本发明的示例性的实施方案可治疗的炎性疾病或病症的另外的实例包括多发性硬化和炎性肠病(例如，慢性炎性肠病)。
[0918] 根据本发明的任一个方面的实施方案可治疗的代表性的炎性疾病和病症包括例如特发性炎性疾病或病症、慢性炎性疾病或病症、急性炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、感染性疾病或病症、炎性恶性疾病或病症、炎性移植相关疾病或病症、炎性退行性疾病或病症、与超敏反应相关的疾病或病症、炎性心血管疾病或病症、炎性脑血管疾病或病
症、外周血管疾病或病症、炎性腺性疾病或病症、炎性胃肠疾病或病症、炎性皮肤疾病或病症、炎性肝脏疾病或病症、炎性神经性疾病或病症、炎性肌肉-骨骼疾病或病症、炎性肾脏疾病或病症、炎性生殖性疾病或病症、炎性全身性疾病或病症、炎性结缔组织疾病或病症、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病或病症、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病或病症、增生性疾病和病症和炎性肺部疾病或病症，如下文详述的。
症、外周血管疾病或病症、炎性腺性疾病或病症、炎性胃肠疾病或病症、炎性皮肤疾病或病症、炎性肝脏疾病或病症、炎性神经性疾病或病症、炎性肌肉-骨骼疾病或病症、炎性肾脏疾病或病症、炎性生殖性疾病或病症、炎性全身性疾病或病症、炎性结缔组织疾病或病症、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病或病症、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病或病症、增生性疾病和病症和炎性肺部疾病或病症，如下文详述的。
[0919] 超敏反应的非限制性实例包括I型超敏反应、II型超敏反应、III型超敏反应、IV型超敏反应、速发型超敏反应、抗体介导的超敏反应、免疫复合物介导的超敏反应、T淋巴细胞介导的超敏反应、迟发型超敏反应、辅助T淋巴细胞介导的超敏反应、细胞毒性T淋巴细
胞介导的超敏反应、TH1淋巴细胞介导的超敏反应和TH2淋巴细胞介导的超敏反应。
胞介导的超敏反应、TH1淋巴细胞介导的超敏反应和TH2淋巴细胞介导的超敏反应。
[0920] 炎性心血管疾病或病症的非限制性实例包括：阻塞性疾病或病症、动脉粥样硬化、心脏瓣膜病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心肌梗塞、冠状动脉病、急性冠状综合征、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌缺血、血栓形成、韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、川崎综合征、抗因子VIII自身免疫性疾病或障碍、坏死性小血管脉管炎、显微镜下多血管炎、Churg和Strauss综合征(Churg and Strauss
syndrome)、微量免疫(pauci-immune)局灶性坏死性肾小球性肾炎、新月体性肾小球性肾
炎、抗磷脂综合征、抗体诱发的心力衰竭、血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、心肌自身免疫、Chagas氏疾病或病症和抗辅助T淋巴细胞自身免疫。
syndrome)、微量免疫(pauci-immune)局灶性坏死性肾小球性肾炎、新月体性肾小球性肾
炎、抗磷脂综合征、抗体诱发的心力衰竭、血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、心肌自身免疫、Chagas氏疾病或病症和抗辅助T淋巴细胞自身免疫。
[0921] 狭窄是脉管系统的阻塞性疾病，通常是由粥样斑块和增加的血小板活性所致，最主要影响冠状脉管系统。
[0922] 再狭窄是通常狭窄脉管系统阻塞减少后的进行性再阻塞。在脉管系统开放需要支架的机械支持的情况下，可发生支架内狭窄，重新阻塞经治疗的血管。
[0923] 脑血管疾病或病症的非限制性实例包括中风、脑血管炎症、脑出血和脊椎动脉供血不足。
[0924] 外周血管疾病或病症的非限制性实例包括坏疽、糖尿病性血管病、缺血性肠病、血栓形成、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。
[0925] 自身免疫性疾病或病症的非限制性实例包括：由免疫应答(比如针对自身抗原等的自身抗体或细胞介导的免疫)引起的所有疾病。代表性实例是慢性类风湿性关节炎、青
少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织病、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、斯耶格伦综合征、白塞病、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、桥本病、银屑病、原发性粘液水肿、恶性贫血、重症肌无力、慢性活动性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、葡萄膜炎、脉管炎和肝素诱发的血小板减少症。
少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织病、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、斯耶格伦综合征、白塞病、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、桥本病、银屑病、原发性粘液水肿、恶性贫血、重症肌无力、慢性活动性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、葡萄膜炎、脉管炎和肝素诱发的血小板减少症。
[0926] 炎性腺性疾病或病症的非限制性实例包括胰腺疾病或障碍、I型糖尿病、甲状腺疾病或病症、格雷夫斯病(Graves′disease)、甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、特发性粘液水肿、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育症、自身免疫性前列腺炎和I型自身免疫性多腺综合征。
[0927] 炎性胃肠疾病或病症的非限制性实例包括结肠炎、回肠炎、克隆病、慢性炎性肠病、炎性肠综合征、炎性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、溃疡、皮肤溃疡、褥疮、胃溃疡、消化性溃疡、口腔溃疡、鼻咽溃疡、食管溃疡、十二指肠溃疡和胃肠溃疡。
[0928] 炎性皮肤疾病或病症的非限制性实例包括痤疮、自身免疫性大疱性皮肤病、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、落叶型天疱疮、接触性皮炎和药疹。
[0929] 炎性肝脏疾病或病症的非限制性实例包括自身免疫性肝炎、肝硬化和胆汁性肝硬化。
[0930] 炎性神经性疾病或病症的非限制性实例包括多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、重症肌无力、运动神经病、格-巴二氏综合症(Guillain-Barre syndrome)、自身免疫
性神经病、兰-伊(Lambert-Eaton)肌无力综合征、副肿瘤性神经病或病症、副肿瘤性小
脑萎缩、非副肿瘤性全身肌强直综合征、进行性小脑萎缩、拉斯默森脑炎(Rasmussen′s
encephalitis)、肌萎缩性侧索硬化、小舞蹈病、图雷特综合征(Gilles de la Tourette
syndrome)、自身免疫性多内分泌腺病、免疫异常性神经病、获得性神经性肌强直、多发性关节硬化症、亨廷顿氏疾病、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)、多发性硬化、中风、炎性视网膜病或病症、炎性眼疾病或障碍、视神经炎、海绵状脑病、偏头痛、头痛、丛集性头痛和全身肌强直综合征。
性神经病、兰-伊(Lambert-Eaton)肌无力综合征、副肿瘤性神经病或病症、副肿瘤性小
脑萎缩、非副肿瘤性全身肌强直综合征、进行性小脑萎缩、拉斯默森脑炎(Rasmussen′s
encephalitis)、肌萎缩性侧索硬化、小舞蹈病、图雷特综合征(Gilles de la Tourette
syndrome)、自身免疫性多内分泌腺病、免疫异常性神经病、获得性神经性肌强直、多发性关节硬化症、亨廷顿氏疾病、AIDS相关性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)、多发性硬化、中风、炎性视网膜病或病症、炎性眼疾病或障碍、视神经炎、海绵状脑病、偏头痛、头痛、丛集性头痛和全身肌强直综合征。
[0931] 炎性结缔组织疾病或病症的非限制性实例包括自身免疫性肌炎、原发性斯耶格伦综合征、平滑肌自身免疫性疾病或病症、肌炎、腱炎、韧带炎、软骨炎、关节炎症、滑膜炎、腕管综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、骨骼炎、自身免疫性耳部疾病或病症和内耳自身免疫性疾病或病症。
[0932] 炎性肾脏疾病或病症的非限制性实例包括自身免疫性间质性肾炎和/或肾癌。
[0933] 炎性生殖性疾病或病症的非限制性实例包括习惯性流产、卵巢囊肿或月经相关性疾病或病症。
[0934] 炎性全身性疾病或病症的非限制性实例包括系统性红斑狼疮、系统性硬化、脓毒性休克、中毒休克综合征和恶病质。
[0935] 感染性疾病或病症的非限制性实例包括慢性感染性疾病或病症、亚急性感染性疾病或病症、急性感染性疾病或病症、病毒性疾病或病症、细菌性疾病或病症、原生动物性疾病疾病或病症、寄生虫性疾病或病症、真菌性疾病或病症、支原体性疾病或病症、坏疽、脓毒病、朊病毒疾病或病症、流感、结核、疟疾、获得性免疫缺陷综合征和严重急性呼吸综合征。
[0936] 炎性移植相关疾病或病症的非限制性实例包括移植物排斥、慢性移植物排斥、亚急性移植物排斥、急性移植物排斥、过急性移植物排斥和移植物抗宿主疾病或病症。示例
性的植入物包括修复性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、阴茎植入物、心脏植入物、人造关节、骨折修复装置、骨置换植入物、药物递送植入物、导管、起搏器、人造心脏、人造心脏瓣膜、药物释放植入物、电极和呼吸器插管。
性的植入物包括修复性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、阴茎植入物、心脏植入物、人造关节、骨折修复装置、骨置换植入物、药物递送植入物、导管、起搏器、人造心脏、人造心脏瓣膜、药物释放植入物、电极和呼吸器插管。
[0937] 炎性肿瘤的非限制性实例包括恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、转移瘤和非实体瘤。
[0938] 炎性肺部疾病或病症的非限制性实例包括哮喘、变应性哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病或病症、结节病和支气管炎。
[0939] 增殖性疾病或病症的一个实例是癌症。
[0940] 在本发明实施方案的任一个方面中，本文所述药剂可以任选地与一种或多种用于治疗炎症的另外的药剂(例如医学领域中已知用于治疗炎症的药剂)组合使用。
[0941] 术语“包含”、“包括”、“具有”及它们的变化形式指“包括但不限于”。
[0942] 术语“由......组成”指“包括且限于”。
[0943] 词语“示例性的”在本文中指表示“充当一个实例、实例或例证”。描述为“示例性的”任何实施方案不一定解释为，与其它实施方案相比优选的或有利的，和/或排除来自其它实施方案的特征的并入。
[0944] 词语“任选地”在本文中指“在某些实施方案中提供，且在其它实施方案中不提供”。本发明的任何具体实施方案可以包括多个“任选的”特征，除非这样的特征相矛盾。
[0945] 除非上下文另有清楚的规定，否则本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括它们的混合物。
[0946] 在整个申请中，本发明的不同实施方案可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应当理解为对本发明范围的硬性限制。因此，范围的描述应当视作具有具体公开的所有可能的子范围以及在该范围内的单个数值。例如，比如从1至6的范围的描述应当视作具有比如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等具体公开
的子范围以及例如1、2、3、4、5和6等在该范围内的单个数值。无论范围的宽度，这同样适用。
的子范围以及例如1、2、3、4、5和6等在该范围内的单个数值。无论范围的宽度，这同样适用。
[0947] 每当在本文中指示数值范围时，其意味着包括在指示范围内的任意引用的数值(分数或整数)。短语“范围在(第一个指示数字)至(第二个指示数字)之间”和“范围
从(第一个指示数字)至(第二个指示数字)”在本文中互换使用，意味着包括第一个和第
二个指示数字和其间的所有分数和整数数值。
从(第一个指示数字)至(第二个指示数字)”在本文中互换使用，意味着包括第一个和第
二个指示数字和其间的所有分数和整数数值。
[0948] 如本文使用的术语“方法”指完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生化和医学领域的专业人员已知的那些方式、手段、技术和程序或可以从已知的方式、手段、技术和程序容易地开发出的那些。
[0949] 如本文使用的术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展，基本上改善病症的临床或美学症状，或基本上预防病症的临床或美学症状的出现。
[0950] 应当理解，为了清楚，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开地或以任何合适的亚组合的形式提供，或在适合本发明的任何其
它所述实施方案时提供。在不同实施方案的上下文中描述的某些特征不应当视作那些实施
方案的必要特征，除非该实施方案在没有那些元素时不可实现。
它所述实施方案时提供。在不同实施方案的上下文中描述的某些特征不应当视作那些实施
方案的必要特征，除非该实施方案在没有那些元素时不可实现。
[0952] 现在参考下述实施例，所述实施例与上述说明一起以非限制性方式例证本发明的某些实施方案。
[0953] 材料和方法
[0954] 材料：
[0955] 胺-PEG2-生物素得自Thermo Scientific；
[0956] 抗-CD14抗体(1∶500)来自Santa Cruz(Santa Cruz，CA)；
[0957] 抗-CD14(人)异硫氰酸荧光素(FITC)-标记的抗体得自eBioscience；
[0958] 抗-ERK1/2抗体(1∶5,000)得自Cell Signaling Technologies(Danvers，MA)；
[0959] 抗-IκBα抗体(1∶1,000)得自Cell Signaling Technologies；
[0960] 抗-MyD88抗体(1∶1,000)得自Cell Signaling Technologies；
[0961] 抗-磷酸-ERK1/2抗体(1∶10,000)得自Sigma；
[0962] 抗-磷酸-IKKα/β抗体(1∶1,000)得自Cell Signaling Technologies；
[0963] 抗-磷酸-p38抗体(1∶1,000)得自Cell Signaling Technologies；
[0964] 抗-TLR2抗体(1∶500)、抗-TLR4抗体(1∶200)和抗-TLR2(人)藻红蛋白-标记的抗体得自R&D Systems；
[0965] 抗-微管蛋白抗体(1∶5,000)得自Sigma；
[0966] 生物素-脂多糖得自InvivoGen(San Diego，CA)；
[0967] 化学引诱物得自Peprotech；
[0968] CpG(CpG ODN1826)得自InvivoGen；
[0969] EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)得自Thermo Scientific；
[0970] 胎牛血清得自Biological Industries Ltd.(Israel)；
[0971] Ficoll-Paque plus培养基得自GE Healthcare；
[0972] 鞭毛蛋白得自InvivoGen(San Diego，CA)；
[0973] GW5074得自Sigma；
[0974] 辣根过氧化物酶(HRP)-驴抗兔抗体(1∶5,000)和HRP-山羊抗小鼠抗体(1∶3,000)得自Jackson ImmunoResearch；
[0975] 辣根过氧化物酶(HRP)-驴抗-山羊抗体(1∶5,000)得自Santa Cruz；
[0976] HUVEC是从供体的脐带血新分离的，并且培养在EGM-2培养基(Lonza)中；
[0977] IL-1β(重组人)得自PeproTech Asia；
[0978] 来自大肠杆菌菌株055：B5的脂多糖(LPS)得自Sigma；
[0979] 卵清蛋白得自Sigma；
[0980] Pam3CSK4得自InvivoGen(San Diego，CA)；
[0981] PAPC得自Avanti Polar Lipids且在使用之前氧化24或72小时，以制备氧化的PAPC(Ox-PAPC)，如所指出的。
[0982] 来自金黄色葡萄球菌(PGN-SA)的肽聚糖得自InvivoGen(San Diego，CA)；
[0983] 编码人CD14的质粒得自Origene(Rockville，MD)；
[0984] 编码人TLR2-HA的质粒得自InvivoGen(San Diego，CA)；
[0985] R848得自InvivoGen(San Diego，CA)；
[0986] RPMI-1640培养基得自Biological Industries Ltd.(Israel)；
[0987] 抗生物素蛋白链菌素-APC得自eBioscience；
[0988] THP-1细胞得自ATCC；
[0989] 巯基醋酸酯得自Difco。
[0990] VB-201([(R)-1-十六烷基-2-(4’-羧基)丁基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱])和VB-207((R)-1-辛基-2-(4′-羧基)丁基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)是如前述合成的。
[0991] VB-201的放射性标记；
[0992] 放射性标记的VB-201([3H]2-VB-201)是通过用氚氢化不饱和的前体9
Δ-VB-201(1-(9′-顺-十六烯基(hexadecenyl))-2-(4′-羧基)丁基-sn-甘油
9
基-3-磷酸胆碱)制备的。Δ-VB-201是如前述制备的。
Δ-VB-201(1-(9′-顺-十六烯基(hexadecenyl))-2-(4′-羧基)丁基-sn-甘油
9
基-3-磷酸胆碱)制备的。Δ-VB-201是如前述制备的。
[0993] 用卵清蛋白-生物素标记VB-201和VB-207：
[0994] 为了用生物素标记VB-201和VB207，首先在室温下，使用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)以摩尔比100∶1∶240(VB-201/VB-2017∶卵清蛋白∶EDC)
将VB-201和VB207结合至卵清蛋白2-3小时。然后，将样品转移到10kDa透析盒(Thermo
Scientific)，并且相对PBS(磷酸盐缓冲液盐水)透析过夜。然后，使用EDC以摩尔比
1∶100∶700(卵清蛋白∶胺-PEG2-生物素∶EDC)将卵清蛋白-标记的VB201和VB207
结合至胺-PEG2-生物素。该反应在室温下进行2-3小时。接着，将样品转移到10kDa透析
盒，并相对PBS透析过夜。
将VB-201和VB207结合至卵清蛋白2-3小时。然后，将样品转移到10kDa透析盒(Thermo
Scientific)，并且相对PBS(磷酸盐缓冲液盐水)透析过夜。然后，使用EDC以摩尔比
1∶100∶700(卵清蛋白∶胺-PEG2-生物素∶EDC)将卵清蛋白-标记的VB201和VB207
结合至胺-PEG2-生物素。该反应在室温下进行2-3小时。接着，将样品转移到10kDa透析
盒，并相对PBS透析过夜。
[0995] 人CD14+单核细胞的分离：
[0996] 静脉血样品得自健康男性和女性供体，所述供体签署试验协议、没有处于类固醇治疗下、且在试验之前没有病毒或细菌感染至少一个月。使用50ml Leucosep管(Greiner
Bio One)在Ficoll-Paque PLUS密度梯度离心培养基(GE Healthcare)上分离PBMCs(外周
血单核细胞)。将细胞在磷酸盐缓冲液盐水(PBS)中洗涤，并且在包含PBS、0.5％牛血清白
蛋白(BSA)和EDTA(乙二胺四乙酸)与人CD14微珠粒(Miltenyi Biotec)的缓冲液中于
4℃下培养15分钟。然后，洗涤细胞并且再悬浮在相同缓冲液中，之后通过LS柱(Miltenyi Biotec)分离CD14+单核细胞。
Bio One)在Ficoll-Paque PLUS密度梯度离心培养基(GE Healthcare)上分离PBMCs(外周
血单核细胞)。将细胞在磷酸盐缓冲液盐水(PBS)中洗涤，并且在包含PBS、0.5％牛血清白
蛋白(BSA)和EDTA(乙二胺四乙酸)与人CD14微珠粒(Miltenyi Biotec)的缓冲液中于
4℃下培养15分钟。然后，洗涤细胞并且再悬浮在相同缓冲液中，之后通过LS柱(Miltenyi Biotec)分离CD14+单核细胞。
[0997] 源自CD14+单核细胞的人树突细胞(DC)：
[0998] 为了产生单核细胞衍生的树突细胞，对CD14+单核细胞(如上所述分离的)计数、6
洗涤且以10/ml的浓度接种在RPMI-1640培养基中5-7天，所述RPMI-1640培养基含有
L-谷氨酰胺、β-巯基乙醇、10％FCS(胎牛血清)、丙酮酸钠、非必需氨基酸、0.01M HEPES、抗生素(青霉素和链霉素)、和50ng/mL的人GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子)和
20ng/mL的人IL-4。每隔一天更换培养基。
洗涤且以10/ml的浓度接种在RPMI-1640培养基中5-7天，所述RPMI-1640培养基含有
L-谷氨酰胺、β-巯基乙醇、10％FCS(胎牛血清)、丙酮酸钠、非必需氨基酸、0.01M HEPES、抗生素(青霉素和链霉素)、和50ng/mL的人GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子)和
20ng/mL的人IL-4。每隔一天更换培养基。
[0999] 人CD4+T细胞和CD19+B细胞的分离：
[1000] 使用与上述分离CD14+单核细胞相同的方法分离T细胞和B细胞，不同在于对于分离T细胞使用人CD4微珠(Miltenyi Biotec)代替CD14微珠，对于分离B细胞使用CD19
微珠(Miltenyi Biotec)代替CD14微珠。
微珠(Miltenyi Biotec)代替CD14微珠。
[1001] 小鼠白细胞的分离：
[1002] 为了产生小鼠骨髓衍生的树突细胞(BMDC)，用来自小鼠股骨和胫骨的冷RPMI-1640培养基冲洗骨髓。制备细胞悬液，并使用红细胞(RBC)裂解缓冲液(Beit Haemek，Israel)除去红细胞。将细胞在磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Beit Haemek，Israel)中洗涤，并且在包含PBS和0.5％牛血清白蛋白(BSA)与小鼠B220和CD90微珠(Miltenyi biotech)的
缓冲液中于4℃下培养15分钟。之后，洗涤细胞，再悬浮在相同缓冲液中，并且由Midi-Macs分离装置通过LD或LS柱(Miltenyi biotech)耗尽。然后，计数耗尽的细胞，洗涤并接种
6
(10/ml)在包含RPMI-1640、L-谷氨酰胺、β-巯基乙醇、10％胎牛血清(FCS)、抗生素(青
霉素、链霉素)和20ng/ml的小鼠GM-CSF(Peprotech，Israel)的培养基中。每隔一天更换
培养基，在培养后5-6天使用细胞进行随后的实验。使用CD11c微珠(Miltenyi biotech)
富集树突细胞(DC)。分别使用B220和CD90微珠分离小鼠脾B和T细胞。
缓冲液中于4℃下培养15分钟。之后，洗涤细胞，再悬浮在相同缓冲液中，并且由Midi-Macs分离装置通过LD或LS柱(Miltenyi biotech)耗尽。然后，计数耗尽的细胞，洗涤并接种
6
(10/ml)在包含RPMI-1640、L-谷氨酰胺、β-巯基乙醇、10％胎牛血清(FCS)、抗生素(青
霉素、链霉素)和20ng/ml的小鼠GM-CSF(Peprotech，Israel)的培养基中。每隔一天更换
培养基，在培养后5-6天使用细胞进行随后的实验。使用CD11c微珠(Miltenyi biotech)
富集树突细胞(DC)。分别使用B220和CD90微珠分离小鼠脾B和T细胞。
[1003] 放射性标记的VB-201结合测定：
[1004] 用与非标记的VB-201(3.4μM)混合的[3H]2-VB-201培养细胞(106)2小时。在培养2小时结束时，收集细胞并在PBS中洗涤两次。将细胞再悬浮在100μl的裂解缓冲液中，
使用β-计数器(DPM)评价20μl的裂解缓冲液的放射性活性。
使用β-计数器(DPM)评价20μl的裂解缓冲液的放射性活性。
[1005] 质粒转染：
[1006] 使用Lipofectamine2000(Invitrogen)，用编码人CD14和人TLR2-HA的质粒转染HEK293细胞24-48小时。使用异硫氰酸荧光素(FITC)-标记的抗-人CD14抗体和藻红蛋
白-标记的抗-人TLR2抗体测定转染效率。
白-标记的抗-人TLR2抗体测定转染效率。
[1007] 细胞的活化和蛋白质印迹：
[1008] 将细胞(106/ml)用VB-201或VB-207预处理20分钟，接着用100ng/mL的脂多糖(LPS)、200ng/mL重组人IL-1β、10μg/ml的肽聚糖(PGN-SA)、300ng/mL的Pam3CSK4、
0.5μg/ml的R848、10μg/ml的CpG ODN1826或1μg/ml的鞭毛蛋白活化15分钟。将细
胞洗涤并再悬浮在包含1∶100的二硫苏糖醇(DTT)(Bio-Lab)、及磷酸酶和蛋白酶抑制剂
(Thermo Scientific)的裂解缓冲液中。将样品负载到预制的Criterion TGX凝胶(BIO-RAD，UK)上，并转移到硝基纤维素膜上。用在TBST(含有吐温20的Tris缓冲盐水)中的5％
奶或牛血清白蛋白(BSA)阻断印迹1小时，接着用第一和第二抗体培养。使用ECL试剂盒
(Thermo Scientific)展开膜。
0.5μg/ml的R848、10μg/ml的CpG ODN1826或1μg/ml的鞭毛蛋白活化15分钟。将细
胞洗涤并再悬浮在包含1∶100的二硫苏糖醇(DTT)(Bio-Lab)、及磷酸酶和蛋白酶抑制剂
(Thermo Scientific)的裂解缓冲液中。将样品负载到预制的Criterion TGX凝胶(BIO-RAD，UK)上，并转移到硝基纤维素膜上。用在TBST(含有吐温20的Tris缓冲盐水)中的5％
奶或牛血清白蛋白(BSA)阻断印迹1小时，接着用第一和第二抗体培养。使用ECL试剂盒
(Thermo Scientific)展开膜。
[1009] OB-VB201和OB-VB207的沉淀：
[1010] 用包含1∶100蛋白酶和磷酸酶抑制剂的1％NP-40裂解缓冲液裂解细胞，接着在冰上培养20分钟，以最大旋转数离心15分钟。在4℃下，在旋转器中用溶剂、OB-VB201或
OB-VB207培养样品过夜。加入抗生物素蛋白链菌素琼脂糖珠粒(Sigma)2小时。在室温下，
用不含DTT的裂解缓冲液进行蛋白质洗脱10分钟。如上所述进行样品负载、转移和免疫印
迹。
OB-VB207培养样品过夜。加入抗生物素蛋白链菌素琼脂糖珠粒(Sigma)2小时。在室温下，
用不含DTT的裂解缓冲液进行蛋白质洗脱10分钟。如上所述进行样品负载、转移和免疫印
迹。
[1011] 通过流式细胞仪测定VB-201细胞表面结合特异性：
[1012] 为了评价LPS结合对VB-201的干扰，用细胞(106/ml)培养VB-20120分钟，然后再加入100ng/mL的生物素-脂多糖(LPS)15分钟，所有都在4℃下进行。洗涤细胞，并且使
用抗生物素蛋白链菌素-APC检测LPS结合。也用抗生物素蛋白链菌素-APC进行OB-VB201
和OB-VB207结合细胞的评价。为了防止OB-VB201与CD14的结合，使用抗-人CD14阻断
抗体克隆18D11(HyCult biotech，Netherlands)或对照抗-6x组氨酸抗体(R&D Systems)15
分钟，之后再加入OB-VB201 15分钟。
用抗生物素蛋白链菌素-APC检测LPS结合。也用抗生物素蛋白链菌素-APC进行OB-VB201
和OB-VB207结合细胞的评价。为了防止OB-VB201与CD14的结合，使用抗-人CD14阻断
抗体克隆18D11(HyCult biotech，Netherlands)或对照抗-6x组氨酸抗体(R&D Systems)15
分钟，之后再加入OB-VB201 15分钟。
[1013] 动脉粥样硬化研究：
[1014] 通过经 口管 饲法向9-11 周龄雄 性ApoE KO小 鼠(室内 饲养在BertW.Strassburger Lipid Center，Sheba Medical Center，Israel) 给 药 VB-201(0、0.15或1.5mg/kg)。每天一次进行定量给药，共给药8周(n＝11-12/组)。通过如之前
Davenport&Tipping 所 述 [The American journal of pathology.2003，163：1117-1125]计算主动脉窦的损伤尺寸来定量动脉粥样硬化损伤。使用计算机分析方法计算损伤面
积(Image Pro Plus software，V.4.5.1.29，Medical Cybernetics Corporation)。使用
Image-Pro Plus软件确定主动脉损伤面积，所述软件测量附着于损伤组织的苏丹IV染色剂
覆盖的染色面积。测量主动脉的损伤尺寸，并且相对于整个主动脉的尺寸计算损伤面积的
百分比。所有动物试验都经Institutional Animal Care and Use Committee of the Sheba Medical Center，Ramat Gan，Israel批准。
Davenport&Tipping 所 述 [The American journal of pathology.2003，163：1117-1125]计算主动脉窦的损伤尺寸来定量动脉粥样硬化损伤。使用计算机分析方法计算损伤面
积(Image Pro Plus software，V.4.5.1.29，Medical Cybernetics Corporation)。使用
Image-Pro Plus软件确定主动脉损伤面积，所述软件测量附着于损伤组织的苏丹IV染色剂
覆盖的染色面积。测量主动脉的损伤尺寸，并且相对于整个主动脉的尺寸计算损伤面积的
百分比。所有动物试验都经Institutional Animal Care and Use Committee of the Sheba Medical Center，Ramat Gan，Israel批准。
[1015] 体外细胞迁移测定：
[1016] 从健康供体的全血分离人单核细胞(CD14+细胞)和CD4+T-细胞。在使用Ficoll-Paque和leucosep管(Greiner Bio-One)从全血分离PBMC之后，分别使用特定的
抗-CD14/抗-CD4微珠分离CD14+/CD4+细胞(Miltenyi Biotech)。通过FACS分析，使用
特异性抗体证实分离种群的纯度。将分离细胞用如所指出的溶剂(1％乙醇/PBS)或VB-201
培养30分钟。对于单核细胞的化学诱导，将RANTES(100ng/mL)、MIP-1α(50ng/mL)或
TM
MCP-1(50ng/mL)溶于0.5％的胎牛血清(FBS)/RPMI-1640培养基中，并放置于QCM 24-孔
迁移测定板(Corning-Costar；5μm孔)的下室。对于CD4+细胞的化学诱导，使用包含
RANTES(100ng/mL)和SDF-1α(50ng/mL)的0.5％FBS/RPMI-1640溶液，使用相同的板装
置。通过将300,000个处理的细胞接种在上室中，接着培养3-4小时进行迁移测定。接着，
通过FACS测定迁移至下室中培养基的细胞数量。
抗-CD14/抗-CD4微珠分离CD14+/CD4+细胞(Miltenyi Biotech)。通过FACS分析，使用
特异性抗体证实分离种群的纯度。将分离细胞用如所指出的溶剂(1％乙醇/PBS)或VB-201
培养30分钟。对于单核细胞的化学诱导，将RANTES(100ng/mL)、MIP-1α(50ng/mL)或
TM
MCP-1(50ng/mL)溶于0.5％的胎牛血清(FBS)/RPMI-1640培养基中，并放置于QCM 24-孔
迁移测定板(Corning-Costar；5μm孔)的下室。对于CD4+细胞的化学诱导，使用包含
RANTES(100ng/mL)和SDF-1α(50ng/mL)的0.5％FBS/RPMI-1640溶液，使用相同的板装
置。通过将300,000个处理的细胞接种在上室中，接着培养3-4小时进行迁移测定。接着，
通过FACS测定迁移至下室中培养基的细胞数量。
[1017] 吞噬作用测定：
[1018] 根 据 制 造 商 的 方 案，使 用pHrodoTM Phagocytosis Particle LabelingKit(Invitrogen)进行吞噬作用测定。简而言之，将来自健康供体的全血样品用如所指出的溶剂或VB-201培养15分钟。然后，将pHrodo染料-标记的大肠杆菌细菌与处理的血样以
TM
20∶1比例的pHrodo 颗粒：吞噬细胞混合，并再培养15分钟。在4℃(没有吞噬作用，阴
性对照)和37℃下，分析每种样品。在培养之后，通过溶解除去红细胞，并且用洗涤缓冲液洗涤样品三次。对于特异性亚群上的选通(gating)，用抗-CD14-FITC(单核细胞和粒细胞
标记物；BD Biosciences)和抗-CD66b-PerCP/Cy5.5(粒细胞标记物；BioLegend)抗体标记
细胞。通过FACS分析pHrodo荧光强度。
TM
20∶1比例的pHrodo 颗粒：吞噬细胞混合，并再培养15分钟。在4℃(没有吞噬作用，阴
性对照)和37℃下，分析每种样品。在培养之后，通过溶解除去红细胞，并且用洗涤缓冲液洗涤样品三次。对于特异性亚群上的选通(gating)，用抗-CD14-FITC(单核细胞和粒细胞
标记物；BD Biosciences)和抗-CD66b-PerCP/Cy5.5(粒细胞标记物；BioLegend)抗体标记
细胞。通过FACS分析pHrodo荧光强度。
[1019] 细胞生存力测定：
[1020] 在用指示剂量的VB-201培养3.5-4小时之后，根据制造商的方案，使用MTS CellProliferation Assay(Promega)或Annexin-V/7-AAD染色试剂盒(BD Pharmingen)分析细
胞生存力。
胞生存力。
[1021] 流式细胞仪：
[1022] 在2％FCS/RPMI培养基中，用溶剂或VB-201培养人CD14+单核细胞3.5小时。然后，冲洗细胞，再悬浮在包含2％FCS和0.02％叠氮化钠(FACS缓冲液)的PBS中，并
且在4℃下用抗CCR1-Alexa Fluor647(BD Biosciences)、抗CCR5-PE、抗CXCR1-PE和抗
CXCR2-Alexa Fluor647(全部来自BioLegend)染色30分钟。将细胞洗涤，再悬浮在FACS
缓冲液中，并且在FACS-Calibur上分析。
且在4℃下用抗CCR1-Alexa Fluor647(BD Biosciences)、抗CCR5-PE、抗CXCR1-PE和抗
CXCR2-Alexa Fluor647(全部来自BioLegend)染色30分钟。将细胞洗涤，再悬浮在FACS
缓冲液中，并且在FACS-Calibur上分析。
[1023] 单核细胞粘附测定：
[1024] 用HUVEC预接种基质板，用10ng/mL的TNFα进行4小时刺激以诱导粘附分子的表达。将新分离的单核细胞用在无血清RPMI中的5μM钙黄绿素AM(Invitrogen)染色30
分钟，然后用PBS洗涤两次以除去过量的染料。用溶剂对照或递增浓度的VB-201或OxPAPC
5
处理单核细胞30分钟。将10 染色的单核细胞/每孔负载到96-孔皿中，并允许粘附15分
钟。在用PBS洗涤4次之后，使用FLUOROSKAN Ascent FL装置，使用在485nm的激发波长和
在538nm的发射波长，读取粘附的单核细胞强度。
分钟，然后用PBS洗涤两次以除去过量的染料。用溶剂对照或递增浓度的VB-201或OxPAPC
5
处理单核细胞30分钟。将10 染色的单核细胞/每孔负载到96-孔皿中，并允许粘附15分
钟。在用PBS洗涤4次之后，使用FLUOROSKAN Ascent FL装置，使用在485nm的激发波长和
在538nm的发射波长，读取粘附的单核细胞强度。
[1025] GPCR活化测定：
[1026] 通过使用FLIPRTETRA装置实时测量细胞内钙信号，通过Millipore GPCR Profiler Service进行分析。对于每个试验的GPCR，计算相对于Emax对照VB-201激动剂的活化百分比。对于每个试验的GPCR，参照EC80对照孔计算拮抗剂抑制百分比。
[1027] cAMP累积测定：
[1028] 用包 含5μCi/ml[3H]腺 嘌呤 (American Radiolabeled Chemicals，Inc.) 的RPMI-1640培养基培养在24-孔板中生长的人单核细胞-衍生的树突细胞(DC)2小时。
在RPMI洗涤之后，用如所指出的，用补充有溶剂(1％乙醇/PBS)、10μM毛喉素(Sigma)、
VB-201或氧化PAPC的10％FBS/RPMI更换培养基。在磷酸二酯酶抑制剂IBMX(Calbiochem；
0.5mM)和RO-20-1724(Biomol；0.5mM)的存在下，在37℃下培养细胞4小时，以防止cAMP
3
降解。对于[H]cAMP形成的定量，通过除去培养基且加入包含0.1mM未标记的cAMP(Sigma)
的2.5％高氯酸，接着用4.2M的KOH和1.85M的K2CO3中和，终止培养。通过两步柱色谱，
3
使用离子交换Dowex50WX4树脂(Bio-Rad)和氧化铝柱(Sigma)将细胞内[H]cAMP与其它
标记的核苷酸分离，并且通过测量洗脱液中的放射性定量。
在RPMI洗涤之后，用如所指出的，用补充有溶剂(1％乙醇/PBS)、10μM毛喉素(Sigma)、
VB-201或氧化PAPC的10％FBS/RPMI更换培养基。在磷酸二酯酶抑制剂IBMX(Calbiochem；
0.5mM)和RO-20-1724(Biomol；0.5mM)的存在下，在37℃下培养细胞4小时，以防止cAMP
3
降解。对于[H]cAMP形成的定量，通过除去培养基且加入包含0.1mM未标记的cAMP(Sigma)
的2.5％高氯酸，接着用4.2M的KOH和1.85M的K2CO3中和，终止培养。通过两步柱色谱，
3
使用离子交换Dowex50WX4树脂(Bio-Rad)和氧化铝柱(Sigma)将细胞内[H]cAMP与其它
标记的核苷酸分离，并且通过测量洗脱液中的放射性定量。
[1029] 胆固醇和甘油三酯水平的测定：
[1030] 使用自动化的酶催化技术(Roche Cobas Mira Analyzer)测定总血浆胆固醇和甘油三酯水平。使用微板测定(Roche/Hitachi酶催化测定试剂试剂盒：
thermo-Triglycerides Reagent TR22421和Cholesterol Reagent 12016630 122)测量甘油三酯和胆固醇含量。
thermo-Triglycerides Reagent TR22421和Cholesterol Reagent 12016630 122)测量甘油三酯和胆固醇含量。
[1031] 免疫组织化学：
[1032] 对用冷丙酮固定且用4％正常家兔血清/PBS(Vector Lab)阻断的冷冻部分进行免疫染色。在用大鼠抗-小鼠CD68(Serotec NCA1957；1∶250)和抗-大鼠生物素化的抗
体(Vector Lab AB-4001；1∶200)培养之后，使用Vectastain ABC-碱性磷酸酶试剂盒和
Vector Red Substrate(Vector Lab)展开信号。使用Mayer′s苏木精进行复染色。
体(Vector Lab AB-4001；1∶200)培养之后，使用Vectastain ABC-碱性磷酸酶试剂盒和
Vector Red Substrate(Vector Lab)展开信号。使用Mayer′s苏木精进行复染色。
[1033] 统计分析：
[1034] 使用Excel或Sigma-Stat软件计算平均值±标准偏差/标准误差，并且通过双尾Student t检验计算统计显著性。为了在实验组之间比较，使用单向ANOVA或t检验。P
＜0.05的值被认为是统计学显著的。
＜0.05的值被认为是统计学显著的。
[1035] 实施例1
[1036] 免疫细胞对VB-201的摄取
[1037] 为了表征VB-201对免疫系统的影响，将来自小鼠和人分离的单核细胞子集暴露3
于[H]2-放射性标记的VB-201，接着分析放射性标记的VB-201的结合，如在材料和方法部
分中所述的。
于[H]2-放射性标记的VB-201，接着分析放射性标记的VB-201的结合，如在材料和方法部
分中所述的。
[1038] 用3H2-VB-201处理来自下述来源的细胞：
[1039] 人CD14+单核细胞；
[1040] 源自CD14的人树突细胞(DC)+单核细胞：
[1041] 人CD4+T细胞；
[1042] 人CD19+B细胞；
[1043] 小鼠CD11c+源自骨髓(BMDC)的树突细胞；
[1044] 小鼠CD90+T细胞；
[1045] 小鼠B220+B细胞。
[1046] 如在材料和方法部分中描述的获得各个细胞。
[1047] 如图1A和1B所示，与人和小鼠的T细胞和B细胞相比，人(图1A)和小鼠(图1B)的树突细胞和人单核细胞(图1A)中VB-201的摄取显著更大。
[1048] 这些结果表明在髓样细胞和淋巴细胞之间VB-201联合存在显著性差异。VB-201主要与骨髓细胞比如树突细胞和单核细胞、专业的抗原递呈细胞联合，与淋巴细胞联合相
当少。因此，这些结果表明VB-201靶细胞群的特异性。
当少。因此，这些结果表明VB-201靶细胞群的特异性。
[1049] 实施例2
[1050] VB-201对Toll样受体(TLR)信号传导的影响
[1051] 为了增进对VB-201抗炎机制的更好了解，测定VB-201对不同toll样受体(TLR)信号通路的影响。
[1052] 通过特定激动剂活化小鼠BMDC(骨髓树突细胞)中的Toll-样受体，并且经由对于p38MAP激酶(其位于TLR的下游)磷酸化的蛋白质印迹测定受体活化的影响。类似地，
经由p38MAP激酶磷酸化的蛋白质印迹测定VB-201对IL-1受体(IL-1R)(其与TLR共享衔
接分子MyD88)活化的影响。
经由p38MAP激酶磷酸化的蛋白质印迹测定VB-201对IL-1受体(IL-1R)(其与TLR共享衔
接分子MyD88)活化的影响。
[1053] 用VB-201或溶剂预处理BMDC，然后如材料和方法部分中所述使用下述激动剂刺激：使用Pam3CSK4作为TLR2：TLR1二聚体的激动剂；使用肽聚糖(PGN)作为TLR2：TLR6二
聚体的激动剂；使用脂多糖(LPS)作为TLR4的激动剂；使用鞭毛蛋白作为TLR5的激动剂；
使用R848作为TLR7的激动剂；使用CpG作为TLR9的激动剂；和使用IL-1β作为IL-IR的
激动剂。
聚体的激动剂；使用脂多糖(LPS)作为TLR4的激动剂；使用鞭毛蛋白作为TLR5的激动剂；
使用R848作为TLR7的激动剂；使用CpG作为TLR9的激动剂；和使用IL-1β作为IL-IR的
激动剂。
[1054] 如图2A-2G所示，VB-201以剂量依赖性方式抑制在TLR4(图2C)或TLR2的二聚体(图2A和2B)活化之后小鼠BMDC中p38磷酸化作用，但是对于在TLR5(图2D)、TLR7(图
2E)、TLR9(图2F)或IL-1受体(图2G)活化之后p38磷酸化作用没有明显影响。
2E)、TLR9(图2F)或IL-1受体(图2G)活化之后p38磷酸化作用没有明显影响。
[1055] 这些结果表明VB-201特异性抑制TLR2和TLR4通路的信号传导。
[1056] 通过对人CD14+单核细胞和小鼠腹膜巨噬细胞中的受体活化获得的结果证实了上述结果。通过如上所述特异性激动剂活化TLR，得到p38、Erk1/2和IKKα/β的下游磷
酸化作用，以及IκBα的降解。经由蛋白质印迹观察到VB-201对这些信号传导机制的影
响。
酸化作用，以及IκBα的降解。经由蛋白质印迹观察到VB-201对这些信号传导机制的影
响。
[1057] 如图3所示，在TLR4活化之后，VB-201以剂量依赖性方式抑制p38、ERK1/2和NFκB通路的活化，但是在TLR5活化之后没有明显影响。
[1058] 如图4所示，在TLR4或TLR2：TLR1二聚体活化之后，VB-201以剂量依赖性方式抑制p38、ERK1/2和NFκB通路的活化。
[1059] 通过检查VB-201对人CD14+单核细胞和THP-1细胞中血清淀粉样蛋白A-诱导的TLR2信号传导的影响进一步证实TLR2信号传导的抑制作用。经由蛋白质印迹观察到
VB-201对TLR2信号传导的影响，如上所述。
VB-201对TLR2信号传导的影响，如上所述。
[1060] 如图5所示，在人CD14+细胞和THP-1细胞中，在通过血清淀粉样蛋白A活化TLR2之后，VB-201抑制p38、ERK1/2和NFκB通路的活化。
[1061] 这些结果表明VB-201抑制通过非微生物引起基序(例如，与SAA一样)诱导的TLR2-介导的信号传导事件。
[1062] 总之，上述结果表明VB-201对TLR信号传导的抑制作用限于存在于质膜表面的TLR2和TLR4。
[1063] 实施例3
[1064] VB-201与分子靶标的结合
[1065] 考虑到实施例2中出现的结果，显示VB-201抑制TLR2和TLR4通路，进行实验以确定VB-201结合的分子。为此目的，用如在材料和方法部分描述的生物素化的卵清蛋白标
记VB-201及其R1截短的非活性形式VB-207。
记VB-201及其R1截短的非活性形式VB-207。
[1066] 最初，使用类似于实施例2中描述的方法，测定生物素化的卵清蛋白-标记的VB-201和VB-207(分别为OB-VB201和OB-VB207)对RAW264.7鼠科动物巨噬细胞中TLR2
和TLR4信号传导的活性。
和TLR4信号传导的活性。
[1067] 如图6A和6B所示，VB-201和OB-VB201都以剂量依赖性方式抑制LPS-诱导的信号传导，而VB-207和OB-VB207都没有显示这样的抑制作用。
[1068] 在PGN-诱导的信号传导之后获得类似的结果(数据没有显示)。
[1069] 这些结果证实标记的VB-201和VB-207分别显示与未标记的VB-201和VB-207类似的生物学作用。
[1070] 然后将OB-VB201和OB-VB207应用于来自初级人单核细胞和人单核细胞系(THP-1细胞)的溶解产物，并且如材料和方法部分所述进行沉淀，以便测试其与TLR4和TLR2的结
合可能性。
合可能性。
[1071] 如图7A和7B所示，OB-VB201结合人初级单核细胞(图7A)和THP-1细胞(图7B)中的TLR2，而在丧失其功能的细胞系中OB-VB207不会结合TLR2。如其中进一步显示的，没
有检测到OB-VB201或OB-VB207与TLR4的结合。
有检测到OB-VB201或OB-VB207与TLR4的结合。
[1072] 为了测定在没有结合TLR4下VB-201影响TLR4信号传导的机制，分析沉淀的溶解产物中CD14(一种TLR4活性的主要共同受体)、MyD88(泛宿主性(promiscuous)TLR下游
的信号传导衔接分子)和CD36(广泛描述与氧化磷脂相互作用且与TLR4相互作用)。
的信号传导衔接分子)和CD36(广泛描述与氧化磷脂相互作用且与TLR4相互作用)。
[1073] 如图7A中进一步显示的，OB-VB201结合人初级单核细胞中的CD14，而OB-VB207不会结合CD14。
[1074] 如图7A和7B进一步显示的，MyD88(图7A和6B)和CD36(图7B)都没有被OB-VB201或OB-VB207结合。
[1075] 由于CD14已经描述为TLR2和TLR4的共同受体，确定在用OB-VB201培养之后TLR2和CD14的检测出都不是由于共同沉淀引起的。因此，分别将CD14和TLR2转染到HEK293
细胞(如材料和方法部分所述)中，然后用OB-VB201沉淀细胞溶解产物。
细胞(如材料和方法部分所述)中，然后用OB-VB201沉淀细胞溶解产物。
[1076] 如图8所示，OB-VB201同时结合CD14和TLR2。
[1077] 上述结果表明VB-201分别结合CD14和TLR2。
[1078] 结果进一步表明VB-201对TLR4信号传导的影响是经由结合CD14，并且VB-201对TLR2信号传导的影响是经由直接结合TLR2。
[1079] 已知CD14结合脂多糖(LPS)。为了测定VB-201是否损害细胞结合LPS的能力，使RAW264.7巨噬细胞接触生物素化的LPS，然后使用抗生物素蛋白链菌素-APC(别藻蓝蛋
白)染色，并且通过流式细胞仪分析细胞。
白)染色，并且通过流式细胞仪分析细胞。
[1080] 如图9所示，VB-201以剂量依赖性方式抑制生物素化的LPS与巨噬细胞的结合。
[1081] 这些结果表明VB-201与CD14的结合通过损害CD14结合LPS的能力而抑制CD14活性。
[1082] 为了证实VB-201结合CD14，使表达高水平CD14的转染的HEK293细胞接触生物素化的VB-201或VB-207(分别为OB-VB201和OB-VB207)，然后使用抗生物素蛋白链菌素-APC
染色，之后通过流式细胞仪分析细胞。如图10A-10D所示，在10μg/ml(图10A)或5μg/
ml(图10B)的OB-VB-201存在下正向染色CD14转染的细胞，而在用OB-VB207培养的细胞
中没有观察到任何染色(图10C和10D)。
染色，之后通过流式细胞仪分析细胞。如图10A-10D所示，在10μg/ml(图10A)或5μg/
ml(图10B)的OB-VB-201存在下正向染色CD14转染的细胞，而在用OB-VB207培养的细胞
中没有观察到任何染色(图10C和10D)。
[1083] 另外，通过经由流式细胞仪辨别CD14的高表达和低表达检查CD14表达程度和VB-201结合程度之间的相关性，如图11A所示。
[1084] 如图11B和11C所示，显示CD14高表达的细胞比显示CD14低表达的细胞结合更多的OB-VB201。
[1085] 为了证实VB-201结合CD14，在HEK-Blue-4细胞和人初级单核细胞中检查抗-CD14抗体对VB-201结合的影响。使用对于CD14非特异性的抗体作为对照。
[1086] 如图12A-12D所示，抗CD14抗体以剂量依赖性方式减少了OB-VB201与过表达CD14的HEK-Blue-4细胞(图12A)和人初级单核细胞(图12C)的结合，而对照抗体对于
OB-VB201与细胞的结合没有影响(图12B和12D)。
OB-VB201与细胞的结合没有影响(图12B和12D)。
[1087] 上述结果提供了VB-201结合CD14的进一步证实。
[1088] 实施例4
[1089] 氧化磷脂对趋化性的影响
[1090] 为了研究氧化磷脂比如VB-201对趋化性的影响，在不存在其它细胞类型(其可能使解释结果复杂化)下，在体外跨孔测定中使用分离的单核细胞、规定的磷脂和重组化学
引诱物测试单核细胞。
引诱物测试单核细胞。
[1091] 为此，在24小时氧化(部分氧化磷脂)之后，将来自健康供体的单核细胞用溶剂(1％乙醇/PBS)或5μg/ml的VB-201(一种氧化磷脂)、PGPC(1-棕榈酰基-2-戊二酰基-磷
脂酰胆碱，一种氧化磷脂)、磷脂酰胆碱(一种非氧化磷脂)或40μg/ml的PAPC(1-棕榈酰
基-2-花生四烯酸酰基-磷脂酰胆碱)预培养30分钟。在培养之后，将细胞负载到上室中，
并且允许朝向补充有重组人MCP-1和RANTES(各自50ng/mL)的0.5％胎牛血清/RPMI-1640
培养基迁移3.5小时。
脂酰胆碱，一种氧化磷脂)、磷脂酰胆碱(一种非氧化磷脂)或40μg/ml的PAPC(1-棕榈酰
基-2-花生四烯酸酰基-磷脂酰胆碱)预培养30分钟。在培养之后，将细胞负载到上室中，
并且允许朝向补充有重组人MCP-1和RANTES(各自50ng/mL)的0.5％胎牛血清/RPMI-1640
培养基迁移3.5小时。
[1092] 除了测试初级人CD14+细胞之后，还在跨孔测定中检查VB-201对人单核细胞细胞系THP-1的影响。
[1093] 如图13所示，VB-201以剂量依赖性方式显著地抑制THP-1细胞的体外迁移。
[1094] 通过MTS测定来确定THP-1细胞的生存力，其表明VB-201没有影响细胞的生存力(数据没有显示)，由此证实观察到迁移细胞的减少反映出细胞迁移减少而非细胞生存力
降低。
降低。
[1095] 在国际专利申请PCT/IL2011/000012(公布为WO2011/083469)中进一步描述了VB-201对单核细胞趋化性的抑制作用。
[1096] 然而，上述结果表明多种氧化磷脂，包括VB-201和PGPC，都抑制单核细胞趋化性。
[1097] 实施例5
[1098] VB-201对单核细胞活性的影响
[1099] 为了测定VB-201对于趋化因子受体是否具有任何拮抗剂(或激动剂)活性，使用表达不同趋化因子受体的ChemiScreen稳定的细胞系对VB-201进行G蛋白偶联分析，并且
++
测量Ca 通量。
++
测量Ca 通量。
[1100] 如图14A所示，相对于阳性对照，用VB-201处理得到少于5％的活化，表明其不是任何所测试趋化因子受体的激动剂。
[1101] 在存在递增剂量的VB-201、VB-207(非活性分子，阴性对照)或RS102895(CCR2B拮抗剂，阳性对照)下进行CCR2B拮抗剂测定。在存在递增剂量的VB-201或VB-207下进
行C.CCR5拮抗剂测定。如图14B和14C所示，在ChemiScreen细胞系中，VB-201没有诱导
对CCR2B或CCR5的拮抗效应。
行C.CCR5拮抗剂测定。如图14B和14C所示，在ChemiScreen细胞系中，VB-201没有诱导
对CCR2B或CCR5的拮抗效应。
[1102] 这些结果表明VB-201没有通过直接对趋化因子受体起作用而影响趋化性。
[1103] 另外，在单核细胞衍生的树突细胞中测试VB-201对cAMP水平的影响。
[1104] 如图15所示，细胞内cAMP水平由于氧化的PAPC(1-棕榈酰基-2-花生四烯酸酰基(arachidonyl)-磷脂酰胆碱)以剂量依赖性方式提高和由于毛喉素(腺苷酸环化酶的
活化剂，用作阳性对照)而提高，而cAMP水平不受1-5μg/ml的VB-201的影响。
活化剂，用作阳性对照)而提高，而cAMP水平不受1-5μg/ml的VB-201的影响。
[1105] 另外，通过将其置于跨孔测定的下室中测试VB-201起细胞诱导物作用的能力。然而，没有出现朝向VB-201的单核细胞趋化性(数据没有显示)。
[1106] 上述结果表明VB-201没有影响单核细胞中基于钙或基于cAMP的细胞信号传导，不是单核细胞的化学引诱物或趋化因子受体拮抗剂，且没有影响单核细胞除了趋化性之外
的功能。总之，结果表明VB-201通过抑制趋化因子受体下游的细胞内过程且不是通过抑制
一般的单核细胞活性而特异性抑制单核细胞的趋化性。
的功能。总之，结果表明VB-201通过抑制趋化因子受体下游的细胞内过程且不是通过抑制
一般的单核细胞活性而特异性抑制单核细胞的趋化性。
[1107] 实施例6
[1108] VB-201的MEK-ERK通路抑制作用对单核细胞趋化性的影响
[1109] 考虑到如实施例4中存在的结果所指出的，VB-201对趋化性-相关信号传导的特异性抑制，研究VB-201对趋化因子诱导信号传导通路的影响。
[1110] 将人单核细胞用5μg/ml的VB-201(或溶剂，作为对照)预处理，然后用趋化因子MCP-1、MCP-3或Fractalkine(CX3CL1)刺激。在趋化因子刺激之后的不同时间点，得到溶
解产物，并且测定Akt、MEK1/2、ERK1/2和p38的磷酸化水平。测定Akt、MEK1/2、ERK1/2和p38的总水平作为对照。
解产物，并且测定Akt、MEK1/2、ERK1/2和p38的磷酸化水平。测定Akt、MEK1/2、ERK1/2和p38的总水平作为对照。
[1111] 如图16A所示，在MCP-1和MCP-3-刺激细胞中，VB-201预处理导致Akt、MEK1/2和ERK1/2的磷酸化水平相当大的降低，但是p38的磷酸化水平没有相当大的降低。
[1112] 类似地，如图16B示，VB-201预处理导致Fractalkine-刺激细胞中ERK1/2的磷酸化水平相当大的降低。
[1113] 在用趋化因子MCP-1、MIP-1α或RANTES刺激之后获得显示VB-201抑制ERK1/2磷酸化作用和MEK1/2磷酸化作用的类似结果，如国际专利申请PCT/IL2011/000012(公布
为WO2011/083469)所示。
为WO2011/083469)所示。
[1114] 上述结果表明MEK-ERK通路和Akt通路，但非p38通路，在单核细胞中趋化因子-诱导的信号传导中很重要。
[1115] 为了进一步确定ERK1/2磷酸化作用和MEK1/2磷酸化作用对于单核细胞趋化性的重要性，使用MCP-1(50ng/nl)和RANTES(70ng/mL)的组合作为引诱物在跨孔迁移测定中测
定RAF抑制剂GW5074(其降低MEK和ERK磷酸化作用)对单核细胞趋化性的影响。在接种
到迁移室之前，用5μM的GW5074预处理单核细胞30分钟。
定RAF抑制剂GW5074(其降低MEK和ERK磷酸化作用)对单核细胞趋化性的影响。在接种
到迁移室之前，用5μM的GW5074预处理单核细胞30分钟。
[1116] 如图17所示，GW5074的迁移减少约80％。该结果表明单核细胞趋化性取决于RAF-MEK-ERK通路的活化。
[1117] 然后，比较VB-201、GW5074及其组合对ERK1/2磷酸化作用的影响。用5μg/ml的VB-201和/或2.5μM的GW5074预处理单核细胞30分钟，之前之后用20ng/mL的MCP-1刺
激2分钟。
激2分钟。
[1118] 如图18所示，VB-201和GW5074的组合比单独的VB-201或单独的GW5074以显著更大范围抑制ERK1/2磷酸化作用。
[1119] 上述结果表明VB-201对趋化因子-刺激的单核细胞中MEK-ERK通路的抑制作用引起单核细胞的趋化性降低。
[1120] 实施例7
[1121] VB-201对体内单核细胞趋化性的影响
[1122] 为了测试我们的假设：VB-201可以经由单核细胞转运的抑制作用调控炎症，在动脉粥样硬化的小鼠ApoE敲除模型中使用VB-201。ApoE敲除小鼠显示严重的高胆固醇血症，
并发展为自发性动脉粥样硬化损伤。为了评价VB-201对动脉粥样硬化发展的可能的影响，
向幼年ApoE小鼠(9-11周龄)每日经口管饲法给药VB-201或PBS8周(n＝11-12/组)，
其后将动物处死并检查损伤。
并发展为自发性动脉粥样硬化损伤。为了评价VB-201对动脉粥样硬化发展的可能的影响，
向幼年ApoE小鼠(9-11周龄)每日经口管饲法给药VB-201或PBS8周(n＝11-12/组)，
其后将动物处死并检查损伤。
[1123] 如图19A所示，在VB-201处理的动物中脂肪肉显著减少，并且相对于PBS对照1.5mg/kg的VB-201显著地减少蚀斑形成。
[1124] 尽管事实上给药VB-201没有改变与发展为动脉粥样硬化的风险提高有关的代谢参数比如总血浆胆固醇或甘油三酯，但是这一影响是明确的(数据没有显示)。
[1125] 为了测试VB-201-介导的动脉粥样硬化发展的抑制作用是否与单核细胞/巨噬细胞累积减少有关，将主动脉窦损伤样品切开并使用抗CD68抗体染色测定斑块量以及巨噬
细胞丰度。
细胞丰度。
[1126] 如图19B所示，相对于对照，在VB-201处理的动物中主动脉窦损伤的巨噬细胞累积减少。
[1127] 这些结果表明VB-201抑制体内巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块中的累积，并且该巨噬细胞累积的抑制作用与较小且更稳定的损伤有关。
[1128] 实施例8
[1129] PGPC和VB-201体外抑制人单核细胞趋化性
[1130] 研究氧化磷脂的可能的抗炎作用，我们对于测试天然磷脂直接对单核细胞趋化性直接的可能影响感兴趣。之前报道氧化磷脂增加单核细胞与内皮细胞的粘附(Berliner，
J.A.，et al.，Free Radic Biol Med.2008；45：119-123；Cole，A.L.et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2003；23：1384-1390)。然而，这些作用是由于内皮细胞活化、接着细胞因子分泌和粘附分子表达增加引起的，而没有处理或研究单核细胞自身。因此，我们选择避免存在其它细胞类型，并且使用分离的人单核细胞和重组化学引诱物进行体外单核细胞趋
化性测定。
J.A.，et al.，Free Radic Biol Med.2008；45：119-123；Cole，A.L.et al.，Arterioscler Thromb Vasc Biol.2003；23：1384-1390)。然而，这些作用是由于内皮细胞活化、接着细胞因子分泌和粘附分子表达增加引起的，而没有处理或研究单核细胞自身。因此，我们选择避免存在其它细胞类型，并且使用分离的人单核细胞和重组化学引诱物进行体外单核细胞趋
化性测定。
[1131] 为此目的，将来自健康供体的单核细胞用溶剂(0.005％的乙醇/PBS)、磷脂酰胆碱(PC；5μg/mL)、部分氧化的PAPC(24h氧化；40μg/mL)或PGPC(5μg/mL)预培养30分
钟，并使其朝向作为引诱物的重组人MCP-1(CCL2；CCR2的配体)和RANTES(CCL5；CCR1、
CCR3、CCR5、US28的配体)(各自50ng/mL)迁移。有趣地是，虽然PC和部分氧化的PAPC没
有减少迁移细胞的数量，但是用纯PGPC(一种PAPC的氧化产物)处理显著减少单核细胞趋
化性～50％(图22A)。
钟，并使其朝向作为引诱物的重组人MCP-1(CCL2；CCR2的配体)和RANTES(CCL5；CCR1、
CCR3、CCR5、US28的配体)(各自50ng/mL)迁移。有趣地是，虽然PC和部分氧化的PAPC没
有减少迁移细胞的数量，但是用纯PGPC(一种PAPC的氧化产物)处理显著减少单核细胞趋
化性～50％(图22A)。
[1132] 该意想不到的结果导致我们通过lecinoxoids库筛选可以抑制单核细胞趋化性的其它化合物。有趣地是，筛选得到VB-201，一种结构上与PGPC有关的合成的饱和磷脂，其表现出单核细胞趋化性的强抑制作用(图22A)。
[1133] 我们重复各个测定，使用MCP-1、RANTES或MIP-1α(CCL3；CCR1、CCR5的配体)作为化学引诱物，发现与溶剂对照相比，对于MCP-1，VB-201显著地且很强地减少单核细胞迁移约80％，对于RANTES其为72％且对于MIP-1α其为68％(图22B)。另外，我们测试当
使用从人脐带内皮细胞(HUVEC)培养物采集的生长培养基作为引诱物时VB-201对单核细
胞迁移的影响。该培养基包含2％的血清、补充生长因子和HUVEC-分泌因子(比如IL-8，
数据没有显示)。在一个方面，其诱导比任一种上述单一化学引诱物更强的单核细胞吸引
力。在该装置中，VB-201以剂量依赖性方式减少迁移细胞的数量，在5μg/mL的剂量得到
约60％抑制。对于任一种测试剂量，使用完全氧化的PAPC(氧化72h)没有看到迁移的抑制
作用(图22C)。
使用从人脐带内皮细胞(HUVEC)培养物采集的生长培养基作为引诱物时VB-201对单核细
胞迁移的影响。该培养基包含2％的血清、补充生长因子和HUVEC-分泌因子(比如IL-8，
数据没有显示)。在一个方面，其诱导比任一种上述单一化学引诱物更强的单核细胞吸引
力。在该装置中，VB-201以剂量依赖性方式减少迁移细胞的数量，在5μg/mL的剂量得到
约60％抑制。对于任一种测试剂量，使用完全氧化的PAPC(氧化72h)没有看到迁移的抑制
作用(图22C)。
[1134] 为了排除VB-201对单核细胞迁移是由细胞死亡导致的可能性，用递增剂量的VB-201处理单核细胞16小时，此后通过MTS测定来确定细胞生存力。如图22D所示，在
+
1-10μg/ml剂量下，VB-201对于单核细胞生存力没有影响。除了测试初级人CD14 细胞之
外，我们还研究了VB-201对人单核细胞细胞系THP-1的影响。如采用初级单核细胞所看到
的，VB-201显著地抑制THP-1细胞的体外迁移，而没有影响细胞生存力，再次排除了由于毒性引起的VB-201对趋化性的任何人为效应。
+
1-10μg/ml剂量下，VB-201对于单核细胞生存力没有影响。除了测试初级人CD14 细胞之
外，我们还研究了VB-201对人单核细胞细胞系THP-1的影响。如采用初级单核细胞所看到
的，VB-201显著地抑制THP-1细胞的体外迁移，而没有影响细胞生存力，再次排除了由于毒性引起的VB-201对趋化性的任何人为效应。
[1135] 为了确保VB-201不是可诱导ROS和细胞损伤的氧化分子，用PBS、VB-201(10μg/mL)、PGPC(10μg/mL)或OxPAPC(100μg/mL；PAPC氧化24h)培养人单核细胞过夜，并且如
方法部分所述测试ROS形成。如所预期的，相对于PBS处理的细胞，OxPAPC的阳性对照混
合物显著地提高人单核细胞中的ROS。然而，VB-201和PGPC对于初级单核细胞中ROS形成
没有影响(图23A和23B)。
方法部分所述测试ROS形成。如所预期的，相对于PBS处理的细胞，OxPAPC的阳性对照混
合物显著地提高人单核细胞中的ROS。然而，VB-201和PGPC对于初级单核细胞中ROS形成
没有影响(图23A和23B)。
[1136] 总之，这些发现表明某些磷脂分子比如PGPC和VB-201可以抑制体外单核细胞趋化性。值得注意地，该作用是化合物特异性的，不是由一般磷脂相关的现象(一类作用)导
致的。
致的。
[1137] 实施例9
[1138] 单核细胞吞噬作用和粘附性质不受VB-201影响
[1139] 假定VB-201抑制单核细胞趋化性，我们对测试VB-201是否影响其它单核细胞的功能感兴趣。为此，对来自健康供体的全血进行吞噬作用测定，并且在存在或不存在VB-201下测试白细胞子集吞噬PE-标记的E.Coli颗粒的能力。作为阴性对照，我们使用血液而不
是细菌颗粒，同时阳性对照包括血液和在37℃下培养的标记的细菌颗粒。然后，用CD14和
CD66b抗体染色细胞以区分单核细胞和粒细胞，并通过FACS分析。有趣地是，在抑制单核细胞迁移方面有效的5或10μg/mL的VB-201剂量对于单核细胞吞噬能力没有任何显著作用
(图24A)。另外，没有看到VB-201对于粒细胞吞噬作用的影响(图24B)。
是细菌颗粒，同时阳性对照包括血液和在37℃下培养的标记的细菌颗粒。然后，用CD14和
CD66b抗体染色细胞以区分单核细胞和粒细胞，并通过FACS分析。有趣地是，在抑制单核细胞迁移方面有效的5或10μg/mL的VB-201剂量对于单核细胞吞噬能力没有任何显著作用
(图24A)。另外，没有看到VB-201对于粒细胞吞噬作用的影响(图24B)。
[1140] 接着，我们检查单核细胞的VB-201或氧化PAPC处理是否影响其与内皮细胞的相互作用。将HUVEC铺板在96-孔板中，并且用TNFα处理以诱导粘附分子的表达。将单核
细胞用钙黄绿素AM荧光预标记，并用溶剂、递增剂量的VB-201或氧化PAPC处理，接着使其
粘附内皮细胞(其没有用VB-201或氧化PAPC处理)。在彻底洗涤之后，通过荧光定量粘
附的单核细胞。如所预期的，相对于没有TNFα的对照，TNFα处理提高了溶剂处理的单核
细胞粘附～5倍。然而，与溶剂对照相比，用1-10μg/mL的VB-201处理单核细胞对于其与
HUVEC的粘附没有影响(图24C)。这些实验表明VB-201的作用是过程特异性的，调节单核
细胞趋化性但是不影响其吞噬作用或粘附性质。
细胞用钙黄绿素AM荧光预标记，并用溶剂、递增剂量的VB-201或氧化PAPC处理，接着使其
粘附内皮细胞(其没有用VB-201或氧化PAPC处理)。在彻底洗涤之后，通过荧光定量粘
附的单核细胞。如所预期的，相对于没有TNFα的对照，TNFα处理提高了溶剂处理的单核
细胞粘附～5倍。然而，与溶剂对照相比，用1-10μg/mL的VB-201处理单核细胞对于其与
HUVEC的粘附没有影响(图24C)。这些实验表明VB-201的作用是过程特异性的，调节单核
细胞趋化性但是不影响其吞噬作用或粘附性质。
[1141] 实施例10
[1142] VB-201的细胞特异性
[1143] 因为趋化因子受体在不同免疫细胞上表达，我们需要了解VB-201的作用是否属+
于广泛的“磷脂”性质，或者或许是细胞特异性的。为此，从健康志愿者分离CD4T-细胞，在用VB-201预培养30分钟之后，用于趋化性测定中。在显著地抑制单核细胞趋化性的5μg/
+
mL剂量的VB-201下，我们没能发现在多个测试供体中CD4 细胞趋化性的任何抑制作用(图
25A)。类似地，VB-201对于人中性粒细胞朝向补充有10％FBS/MCP-3的LPS或RPMI-1640
培养基的趋化性没有影响(在线图，图25B)。VB-201对细胞运动性的影响似乎是细胞特异
性的。
于广泛的“磷脂”性质，或者或许是细胞特异性的。为此，从健康志愿者分离CD4T-细胞，在用VB-201预培养30分钟之后，用于趋化性测定中。在显著地抑制单核细胞趋化性的5μg/
+
mL剂量的VB-201下，我们没能发现在多个测试供体中CD4 细胞趋化性的任何抑制作用(图
25A)。类似地，VB-201对于人中性粒细胞朝向补充有10％FBS/MCP-3的LPS或RPMI-1640
培养基的趋化性没有影响(在线图，图25B)。VB-201对细胞运动性的影响似乎是细胞特异
性的。
[1144] 使用从相同供体分离的单核细胞和T-细胞，通过用于磷酸化的ERK1/2的蛋白质印迹测定VB-201对单核细胞和T-细胞中细胞信号传导的影响。
[1145] 如图25C所示，VB-201抑制刺激的单核细胞中ERK1/2磷酸化作用，但不抑制刺激的T-细胞中的ERK1/2磷酸化作用。
[1147] 这些结果表明氧化磷脂对趋化性的抑制作用，并且对细胞信号传导的相关作用是细胞特异性的，限于单核细胞趋化性。
[1148] 实施例11
[1149] VB-201抑制小鼠腹膜炎模型中的体内单核细胞迁移
[1150] 为了测试VB-201是否可以抑制体内单核细胞迁移，我们利用良好表征的巯基醋酸盐-诱导的小鼠腹膜炎模型。在该模型中，向腹膜腔注射巯基醋酸盐诱导“无菌”
炎症性应答，其向腹膜募集外周单核细胞，其中它们分化成巨噬细胞(Li，Y.M.，et al.，J.Immunol.Methods.1997；201：183-188)。在注射巯基醋酸盐之前，给小鼠饲喂不同的剂量的VB-2015天。当处死时，通过FACS测定累积在腹膜中细胞的量和特性，并收集血浆样
品用于液相色谱-串联质谱定量。在注射巯基醋酸盐三天之后，腹膜中95％的细胞为巨噬
细胞(F4/80阳性，GR-1阴性细胞)(图26B)。
炎症性应答，其向腹膜募集外周单核细胞，其中它们分化成巨噬细胞(Li，Y.M.，et al.，J.Immunol.Methods.1997；201：183-188)。在注射巯基醋酸盐之前，给小鼠饲喂不同的剂量的VB-2015天。当处死时，通过FACS测定累积在腹膜中细胞的量和特性，并收集血浆样
品用于液相色谱-串联质谱定量。在注射巯基醋酸盐三天之后，腹膜中95％的细胞为巨噬
细胞(F4/80阳性，GR-1阴性细胞)(图26B)。
[1151] 比较对照动物中相对于VB-201处理组的累积巨噬细胞的数量，我们注意到最低剂量0.04mg/kg/天的VB-201对于巨噬细胞累积没有抑制作用，如使用这种低剂量所预期
的。然而，0.4mg/kg的剂量，其得到小鼠血浆中0.8±0.3μmol/L的VB-201，产生～25％抑
制。值得注意地，当给小鼠饲喂4mg/kg的VB-201时，给药其得到8.5±1.5μmol/LVB-201
的血浆水平(其在人单核细胞中是活性的)，我们观察到相对于PBS-处理的动物，腹膜巨噬
细胞数量的强的(＞60％)显著减少(图26A)。
的。然而，0.4mg/kg的剂量，其得到小鼠血浆中0.8±0.3μmol/L的VB-201，产生～25％抑
制。值得注意地，当给小鼠饲喂4mg/kg的VB-201时，给药其得到8.5±1.5μmol/LVB-201
的血浆水平(其在人单核细胞中是活性的)，我们观察到相对于PBS-处理的动物，腹膜巨噬
细胞数量的强的(＞60％)显著减少(图26A)。
[1152] 这些数据证实在小鼠腹膜炎模型中VB-201对迁移的剂量依赖性体内影响。而且，小鼠血浆中VB-201的有效剂量与体外抑制人单核细胞趋化性的VB-201的剂量有关。
[1153] 实施例12
[1154] VB-201抑制AKT和ERK1/2的磷酸化作用
[1155] VB-201抑制单核细胞THP-1细胞系中GTP-γ-S-诱导的AKT和ERK通路的细胞内活化。将THP-1细胞在补充有0.5％FBS和1％Pen/Strep/谷氨酰胺的RPMI-1640培养基
5
中培养16小时以降低基础信号读数。接着，将细胞分到1.Sml管(1.5*10 细胞/管)中，
并且用溶剂对照或8.5μM的VB-201预处理20分钟。用100μM的GTP-γ-s(一种G蛋白
的活化剂)进行刺激2、5或15分钟。收集细胞，并通过SDS-PAGE分析。如图27所示，蛋白
质印迹分析显示相对于溶剂对照，VB-201处理的细胞中磷酸-ERK1/2和磷酸-AKT(Ser473)
水平降低。总ERK1/2水平充当负载对照。
5
中培养16小时以降低基础信号读数。接着，将细胞分到1.Sml管(1.5*10 细胞/管)中，
并且用溶剂对照或8.5μM的VB-201预处理20分钟。用100μM的GTP-γ-s(一种G蛋白
的活化剂)进行刺激2、5或15分钟。收集细胞，并通过SDS-PAGE分析。如图27所示，蛋白
质印迹分析显示相对于溶剂对照，VB-201处理的细胞中磷酸-ERK1/2和磷酸-AKT(Ser473)
水平降低。总ERK1/2水平充当负载对照。
[1156] 该实施例表明VB-201抑制AKT和ERK1/2磷酸化作用的能力，即使活化是使用细胞内起作用(不是经由表面受体的配体)的激动剂诱导的。
[1157] 实施例13
[1158] VB-201抑制ERK的EGF-诱导的活化
[1159] VB-201抑制THP-1中表皮生长因子(EGF)-诱导的ERK活化，但在HEK293细胞中没有该作用。使THP1或HEK293细胞系在补充有0.5％FBS和1％Pen/Strep/谷氨酰胺的
培养基中生长。用溶剂或VB-201(8.5μM)处理细胞20分钟，接着EGF(200ng/ml)刺激不
同的时间点。将细胞洗涤两次，用裂解缓冲液收集且通过SDS-PAGE分析。如图28所示，蛋
白质印迹分析显示抑制THP-1单核细胞细胞系中的ERK1/2磷酸化，但在HEK293细胞中没
有该抑制作用。α微管蛋白水平充当负载对照。
培养基中生长。用溶剂或VB-201(8.5μM)处理细胞20分钟，接着EGF(200ng/ml)刺激不
同的时间点。将细胞洗涤两次，用裂解缓冲液收集且通过SDS-PAGE分析。如图28所示，蛋
白质印迹分析显示抑制THP-1单核细胞细胞系中的ERK1/2磷酸化，但在HEK293细胞中没
有该抑制作用。α微管蛋白水平充当负载对照。
[1160] 该实施例证实VB-201的特异性-使用相同的配体刺激不同的细胞类型。VB-201抑制单核细胞中下游的信号传导，但不抑制胚肾细胞中的下游的信号传导。这表明活化的
配体/方式的特性不影响VB-201抑制ERK活化/磷酸化的能力。
配体/方式的特性不影响VB-201抑制ERK活化/磷酸化的能力。
[1161] 实施例14
[1162] VB-201抑制ERK1/2磷酸化作用
[1163] VB-201降低用MCP-1预刺激过夜的人单核细胞中ERK1/2磷酸化作用。从健康供体分离CD14细胞，并在补充有10％FBS、1％Pen/Strep/谷氨酰胺和10ng/ml MCP-1的
RPMI-1640培养基中培养16小时。接着，用溶剂或VB-201(8.5μM)处理细胞不同的时间
点(2、5或15min)。使用未处理的细胞作为MCP-1活化的参照。在处理之后，将细胞洗涤
两次，用裂解缓冲液收集并通过SDS-PAGE分析。如图29所示，蛋白质印迹分析显示在加入
VB-201之后5分钟开始ERK1/2磷酸化作用降低。α微管蛋白水平充当负载对照。
RPMI-1640培养基中培养16小时。接着，用溶剂或VB-201(8.5μM)处理细胞不同的时间
点(2、5或15min)。使用未处理的细胞作为MCP-1活化的参照。在处理之后，将细胞洗涤
两次，用裂解缓冲液收集并通过SDS-PAGE分析。如图29所示，蛋白质印迹分析显示在加入
VB-201之后5分钟开始ERK1/2磷酸化作用降低。α微管蛋白水平充当负载对照。
[1164] 该实施例证实VB-201降低预活化的单核细胞中ERK1/2磷酸化作用的能力。机制证实VB-201作用不是经由干扰配体-受体相互作用/活化进行的。
[1165] 实施例15
[1166] VB-201抑制AKT和ERK的CRP-诱导的活化和抑制C反应蛋白-诱导的趋化性
[1167] VB-201抑制单核细胞THP-1细胞系中C-反应蛋白(CRP)-诱导的AKT和ERK通路的活化。将THP-1细胞在补充有0.5％FBS和1％Pen/Strep/谷氨酰胺的RPMI-1640
5
培养基中培养16小时以降低基础信号读数。接着，将细胞分到1.Sml管(1.5*10 细胞/
管)中，并且用溶剂对照或8.5μM的VB-201预处理20分钟。用30μg/ml的CRP(CD32
和CD64受体的活化剂)进行刺激2、5或15分钟。收集细胞，并通过SDS-PAGE分析。如图
30A所示，蛋白质印迹分析显示相对于溶剂对照，VB-201处理的细胞中磷酸-ERK1/2和磷
酸-AKT(Ser473)水平降低。总ERK1/2水平充当负载对照。
5
培养基中培养16小时以降低基础信号读数。接着，将细胞分到1.Sml管(1.5*10 细胞/
管)中，并且用溶剂对照或8.5μM的VB-201预处理20分钟。用30μg/ml的CRP(CD32
和CD64受体的活化剂)进行刺激2、5或15分钟。收集细胞，并通过SDS-PAGE分析。如图
30A所示，蛋白质印迹分析显示相对于溶剂对照，VB-201处理的细胞中磷酸-ERK1/2和磷
酸-AKT(Ser473)水平降低。总ERK1/2水平充当负载对照。
[1168] 该实施例证实VB-201抑制CRP(一种促炎症反应标记物和单核细胞化学引诱物)诱导的AKT和ERK1/2的磷酸化作用的能力。可以支持VB-201的抗炎作用，即使CRP血液
水平没有降低。
水平没有降低。
[1169] 用溶剂对照或8.5μM的VB-201预处理从健康供体的血液分离的CD14+单核细胞30分钟。使用50ug/ml的CRP(MP Biomedicals)进行趋化性测定3.5小时。在图30B中，
数据代表3个不同的供体。VB-201的作用是统计学显著的(p＜0.01)。这证实VB-201抑
制CRP(一种促炎症反应标记物和单核细胞化学引诱物)诱导的趋化性的能力。可以支持
VB-201的抗炎作用，即使CRP血液水平没有降低。
数据代表3个不同的供体。VB-201的作用是统计学显著的(p＜0.01)。这证实VB-201抑
制CRP(一种促炎症反应标记物和单核细胞化学引诱物)诱导的趋化性的能力。可以支持
VB-201的抗炎作用，即使CRP血液水平没有降低。
[1170] 实施例16
[1171] VB-201结合细胞表面表达的TLR2
[1172] 用抗人TLR2阻断抗体培养人单核细胞15分钟。对于对照，使用所指示浓度的匹配的同种抗体，之后加入BO-VB201再培养15分钟。使用抗生物素蛋白链菌素-APC(1∶200)
检测结合。结果显示在图31A和31B中。
检测结合。结果显示在图31A和31B中。
[1173] 实施例17
[1174] VB-201和其它抑制剂的结合
[1175] 如图32所示，渥曼青霉素(1μmol/L)、雷帕霉素(1.1μmol/L)和RAF抑制剂GW5074(1μmol/L)降低体外THP-1细胞的趋化性，但是它们的作用(黑色柱)被
VB-201(8.5μM；灰色柱)进一步增强。数据为来自四个试验的平均值±SD，一式三份，标
准化为未处理的细胞。＊＊，p＜0.001。
VB-201(8.5μM；灰色柱)进一步增强。数据为来自四个试验的平均值±SD，一式三份，标
准化为未处理的细胞。＊＊，p＜0.001。
[1176] 这些数据证实VB-201对趋化性的抑制作用的影响也可以经由其它抑制剂获得，但是采用VB-201该影响会更强(最有可能是因为VB-201同时抑制PI3K-AKT和MEK-ERK，
而不仅抑制所述通路之一)。令人遗憾地，我们不能指明这是协同作用。
而不仅抑制所述通路之一)。令人遗憾地，我们不能指明这是协同作用。
[1177] 实施例18
[1178] 在in silico模型中VB-201和VB-207的结合性质
[1179] 使用in silico模型测定VB-201和VB-207的结合性质。通过in silico停靠(docking)试验分析VB-201和VB-207和蛋白质TLR1-TLR2(人)、TLR4(人)、CD14(人)
和PI3K-γ(人)之间的可能相互作用。
和PI3K-γ(人)之间的可能相互作用。
[1180] 使用基于CHARMm(Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics)模拟最小化的CDOCKER停靠方法进行模型化。
[1181] 观察到VB-201和VB-207与可能的靶标TLR1-TLR2、TLR4、CD14和PI3K-γ之间的停靠相互作用(没有显示)。然而，VB-207和靶标之间的停靠相互作用没能在停靠方向
上显示任何一致性，表明VB-207不是特异性结合这些靶标。相反，所有的结合亲和力对于
VB-201比对于VB-207更强，并且VB-207和靶标之间的停靠相互作用显示在停靠方向上的
一些一致性，表明VB-201很可能特异性结合一个或多个靶标。
上显示任何一致性，表明VB-207不是特异性结合这些靶标。相反，所有的结合亲和力对于
VB-201比对于VB-207更强，并且VB-207和靶标之间的停靠相互作用显示在停靠方向上的
一些一致性，表明VB-201很可能特异性结合一个或多个靶标。
[1182] 上述结果与前述VB-201而不是VB-207结合CD14和TLR2的发现一致。
[1183] 然而，上述测定结果不支持VB-201结合TLR4。
[1184] 另外，基于其分子结构的分析，发现VB-201不太可能有跨越细胞膜的能力。
[1185] 这与VB-201仅仅结合质膜表面存在的toll样受体的前述发现一致。
[1186] 实施例19
[1187] VB-201结合的选择性
[1188] 为了评价VB-201结合TLR2和CD14的选择性和重要性，使用标准方法测定VB-201对于多种其它蛋白质、特别是具有促炎症反应活性的蛋白质的活性的作用。
[1189] 观察到在至多10μM的浓度下，VB-201对于COX-1、COX-2、HMG-CoA还原酶或12-LO(12-脂氧合酶)没有抑制作用(数据没有显示)。
[1190] 观察到在至多17μM浓度下，VB-201对于TNFα受体没有抑制作用(没有显示)。
[1191] 观察到在至多40μM浓度下，VB-201对于Lp-PLA2没有抑制作用(没有显示)。
[1192] 检测到VB-201对激酶、磷酸酶、离子通道/转载体没有抑制作用。
[1193] 另外，观察到VB-201对G-偶联的蛋白质受体(GPRC)没有激动或拮抗作用。
[1194] 上述结果的组合在一起显示VB-201没有影响各种toll样受体(不同于TLR2和TLR4)的活性，这些表明表明VB-201选择性地抑制CD14-和TLR2相关通路，并且进一步证
实VB-201的抗炎作用是CD14和TLR2介导的。
实VB-201的抗炎作用是CD14和TLR2介导的。
[1195] 可替代的实施方案
[1196] 本发明还提供下述、非限制性、可替代第一组的可替代实施方案。
[1197] E1.一种治疗炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的至少一种药剂，所述至少一种药剂能够：
[1198] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，和
[1199] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，
[1200] 从而治疗该疾病或病症，
[1201] 条件是当所述至少一种药剂是单一药剂时，所述药剂不是具有通式I的化合物：
[1202]
[1203] 其中：
[1204] n为1至6的整数，其中如果n为1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[1205] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[1206] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[1207] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二膦酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分；
[1208]
[1209] 其中：
[1210] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[1211] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯和硫代膦酸酯；
[1212] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和烃：
[1213]
[1214]
[1215] 其中：
[1216] m为1-27的整数；和
[1217] Z选自：
[1218] H、 和-OH，
[1219] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中所述氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[1220] 其中X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[1221] 并且其中：
[1222] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n的至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m的至少两个形成至少一个4元、5元或6元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[1223] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[1224] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[1225] E2.实施方案E1的方法，其中所述至少一种药剂包括至少两种药剂。
[1226] E3.实施方案E2的方法，其中所述至少两种药剂的至少一种为具有通式I的化合物：
[1227]
[1228] 其中：
[1229] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[1230] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[1231] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[1232] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[1233]
[1234] 其中：
[1235] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[1236] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[1237] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[1238]
[1239] 其中：
[1240] m为1-27的整数；和
[1241] Z选自：
[1242] H、 和-OH，
[1243] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中所述氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[1244] X1，X2，...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[1245] 和其中：
[1246] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n的至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m的至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[1247] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[1248] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[1249] E4.实施方案E3的方法，其中n为3。
[1250] E5.实施方案4的方法，其中A2为CR”R”’，且X2包括不同于氢的Z。
[1251] E6.实施方案E2的方法，其中所述至少两种药剂的一种为VB-201(1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)。
[1252] E7.实施方案E3至E6中任一项的方法，其中所述至少两种药剂不包括除了具有所述通式I的所述化合物之外的一种或多种他汀类。
[1253] E8.实施方案E3至E7中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种选自下述的药剂：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4
抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、
RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、
RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1254] E9.实施方案E3至E7中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药
剂。
剂。
[1255] E10.实施方案E3至E7中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的
药剂。
药剂。
[1256] E11.实施方案E3至E7中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包含具有所述式I的所述化合物、至少一种能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药
剂、和至少一种能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂。
剂、和至少一种能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂。
[1257] E12.实施方案E3至E7中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包含具有所述式I的所述化合物、至少一种能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路和所
述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂。
述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂。
[1258] E13.实施方案E2的方法，其中所述至少两种药剂选自：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1259] E14.实施方案E1至E13中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂，所述药剂选自CD14抑制剂、TLR4
抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、
RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、
RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1260] E15.实施方案14的方法，其中所述能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TRAM抑制
剂和TRIF抑制剂。
剂和TRIF抑制剂。
[1261] E16.实施方案E14的方法，其中所述能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂和LBP抑制剂。
[1262] E17.实施方案E1至E14中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂，所述药剂选自：TAK-242、
eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER，AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518，司美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、
PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素(triptolide)、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难 梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司(ridaforolimus)、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER，AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518，司美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、
PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素(triptolide)、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难 梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司(ridaforolimus)、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[1263] E18.实施方案E17的方法，其中所述能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、
1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。
1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。
[1264] E19.实施方案E17的方法，其中所述能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、
1A6、RP105、IC14单克隆抗体和MR1007。
1A6、RP105、IC14单克隆抗体和MR1007。
[1265] E20.实施方案E1至E19中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂，所述药剂选自：TLR2抑制剂、TLR1
抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1266] E21.实施方案E20的方法，其中所述能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂和TLR6抑制剂。
[1267] E22.实施方案E1至E20中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂，所述药剂选自：OPN-305、
OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、BX-795、
BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1，艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206，雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320，透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、BX-795、
BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1，艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206，雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320，透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[1268] E23.实施方案E22的方法，其中所述能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂选自OPN-305、OPN-401和AP177。
[1269] E24.实施方案E1至23中任一项的方法，其中所述至少一种药剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
[1270] E25.药物组合物，包含至少两种药剂和可药用载体，所述至少两种药剂能够：
[1271] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，和
[1272] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路。
[1273] E26.权利要求E25的组合物，其中所述至少两种药剂的至少一种为具有通式I的化合物：
[1274]
[1275] 其中：
[1276] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[1277] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[1278] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[1279] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[1280]
[1281] 其中：
[1282] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[1283] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[1284] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[1285]
[1286] 其中：
[1287] m为1-27的整数；和
[1288] Z选自：
[1289] H、 和-OH，
[1290] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中所述氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[1291] X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[1292] 并且其中：
[1293] 每个R1、R’1、R2，...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’，及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n中至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m中至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[1294] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn，及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[1295] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[1296] E27.实施方案E26的组合物，其中n为3。
[1297] E28.实施方案E27的组合物，其中A2为CR”R”’，且X2包括不同于氢的Z。
[1298] E29.实施方案E28的组合物，其中所述至少两种药剂之一为VB-201(1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)。
[1299] E30.实施方案E26至E29中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂不包括除了具有所述通式I的所述化合物之外的一种或多种他汀类。
[1300] E31.实施方案E26至E30中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种选自下述的药剂：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑
制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑
制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、
PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑
制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、
PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1301] E32.实施方案E26至E30中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通
路的药剂。
路的药剂。
[1302] E33.实施方案E26至E30中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通
路的药剂。
路的药剂。
[1303] E34.实施方案E26至E30中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、至少一种能够所述抑制抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信
号通路的药剂、和至少一种能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的
药剂。
号通路的药剂、和至少一种能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的
药剂。
[1304] E35.实施方案E26至E30中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、至少一种能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通
路和所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂。
路和所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂。
[1305] E36.实施方案E25的组合物，其中所述至少两种药剂选自：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1306] E37.实施方案E25至E36中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂，所述药剂选自：CD14抑制剂、
TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑
制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑
制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、
PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑
制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑
制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、
PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1307] E38.实施方案E37的组合物，其中所述能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TRAM
抑制剂和TRIF抑制剂。
抑制剂和TRIF抑制剂。
[1308] E39.实施方案E37的组合物，其中所述能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂和LBP抑制剂。
[1309] E40.实施方案E25至E39中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂，所述药剂选自：TAK-242、
eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER，AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839，替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518，司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1，艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01，塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER，AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839，替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518，司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1，艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01，塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[1310] E41.实施方案E40的组合物，其中所述能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、
1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。
1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。
[1311] E42.实施方案E40的组合物，其中所述能够所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、
1A6、RP105、IC14单克隆抗体和MR1007。
1A6、RP105、IC14单克隆抗体和MR1007。
[1312] E43.实施方案E25至E42中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂，所述药剂选自：TLR2抑制剂、
TLR1抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制
剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
TLR1抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制
剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1313] E44.实施方案E43的组合物，其中所述能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂和TLR6抑制剂。
[1314] E45.实施方案E25至E44中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂，所述药剂选自：
OPN-305、OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、
BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
OPN-305、OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、
BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、塞来考昔、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[1315] E46.实施方案E45的组合物，其中所述能够所述抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂选自OPN-305、OPN-401和AP177。
[1316] E47.实施方案E25至E46中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
[1317] E48.实施方案E25-47中任一项的药物组合物，鉴定用于治疗炎性疾病或病症。
[1318] E49.实施方案E48的药物组合物，包装在包装材料中，并在所述包装材料上或内带有印刷标识，用于治疗或预防炎性疾病或病症。
[1319] E50.试剂盒，包括至少两种药剂，该药剂能够：
[1320] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，和
[1321] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路。
[1322] E51.实施方案E50的试剂盒，其中所述至少两种药剂的每种都分别包装在试剂盒之内。
[1323] E52.实施方案E50和E51中任一项的试剂盒，鉴定用于治疗炎性疾病或病症。
[1324] E53.实施方案E1-E24中任一项的方法，权利要求E49的组合物或权利要求E52的试剂盒，其中所述炎性疾病或病症选自特发性炎性疾病或病症、慢性炎性疾病或病症、急性炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、感染性疾病或病症、炎性恶性疾病或病症、炎性移植相关疾病或病症、炎性退行性疾病或病症、与超敏反应相关的疾病或病症、炎性心血管疾病或病症、炎性脑血管疾病或病症、外周血管疾病或病症、炎性腺性疾病或病症、炎性胃肠疾病或病症、炎性皮肤疾病或病症、炎性肝脏疾病或病症、炎性神经性疾病或病症、炎性肌肉-骨骼疾病或病症、炎性肾脏疾病或病症、炎性生殖性疾病或病症、炎性全身性疾病或病症、炎性结缔组织疾病或病症、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病或病症、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病或病症、增生性疾病和病症和炎性肺部疾病或病症。
[1325] E54.实施方案E53的方法、试剂盒或组合物，其中所述炎性疾病或病症选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化和银屑病。
[1326] 本发明还提供下述、非限制性、第二组的可替代实施方案。
[1327] E1.一种治疗炎性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药治疗有效量的至少一种药剂，所述至少一种药剂能够显示选自下述的至少两种活性：
[1328] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，
[1329] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，和
[1330] c)抑制单核细胞趋化性，
[1331] 从而治疗该疾病或病症，
[1332] 条件是当所述至少一种药剂是单一药剂时，所述药剂不是具有通式I的化合物：
[1333]
[1334] 其中：
[1335] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[1336] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[1337] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[1338] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[1339]
[1340] 其中：
[1341] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[1342] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯和硫代膦酸酯；和
[1343] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[1344]
[1345] 其中
[1346] m为1-27的整数；和
[1347] Z选自：
[1348] H、 和-OH，
[1349] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中所述氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[1350] X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[1351] 并且其中：
[1352] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n的至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m的至少两个形成至少一个4元、5元或6元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[1353] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[1354] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[1355] E2.实施方案E1的方法，其中所述至少一种药剂包括至少两种药剂。
[1356] E3.实施方案E2的方法，其中所述至少两种药剂的至少一种为具有通式I的化合物：
[1357]
[1358] 其中：
[1359] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[1360] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[1361] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[1362] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[1363]
[1364] 其中：
[1365] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[1366] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[1367] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[1368]
[1369] 其中：
[1370] m为1-27的整数；和
[1371] Z选自：
[1372] H、 和-OH，
[1373] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中所述氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[1374] X1、X2，...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[1375] 并且其中：
[1376] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n的至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m的至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[1377] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[1378] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[1379] E4.权利要求E3的实施方案，其中n为3。
[1380] E5.实施方案E4的方法，其中A2为CR”R”’，且X2包括不同于氢的Z。
[1381] E6.实施方案E2的方法，其中所述至少两种药剂的一种为VB-201(1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)。
[1382] E7.实施方案E3至E6中任一项的方法，其中所述至少两种药剂不包括除了具有所述通式I的所述化合物之外的一种或多种他汀类。
[1383] E8.实施方案E3至E7中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括除了具有所述通式I的所述化合物之外、能够抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的药剂。
[1384] E9.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种选自下述的药剂：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4
抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、
RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、
RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1385] E10.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的药剂。
[1386] E11.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的药剂。
[1387] E12.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1388] E13.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活
性的药剂、和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性
的药剂。
性的药剂、和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性
的药剂。
[1389] E14.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述
活性和抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
活性和抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
[1390] E15.实施方案E13和E14中任一项的方法，其中所述至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1391] E16.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活
性的药剂、和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
性的药剂、和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1392] E17.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述
活性和抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
活性和抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1393] E18.实施方案E16和E17中任一项的方法，其中所述至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
[1394] E19.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活
性的药剂、和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
性的药剂、和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1395] E20.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述
活性和抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
活性和抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1396] E21.实施方案E19和E20中任一项的方法，其中所述至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
[1397] E22.实施方案E3至E8中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物，和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述
活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性、和抑制单核细胞趋化
性的所述活性的药剂。
活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性、和抑制单核细胞趋化
性的所述活性的药剂。
[1398] E23.实施方案E1至E22中任一项的方法，其中所述至少一种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性及抑制TLR2活性和/或与TLR2
活性有关的活性通路的所述活性。
活性有关的活性通路的所述活性。
[1399] E24.实施方案E23的方法，其中所述至少一种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通
路的所述活性、及抑制单核细胞趋化性的所述活性。
路的所述活性、及抑制单核细胞趋化性的所述活性。
[1400] E25.实施方案E2至E24中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂、和至少一种显示
抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
[1401] E26.实施方案E25的方法，其中所述至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1402] E27.实施方案E2至E24中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂、和至少一种显示
抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1403] E28.实施方案E2至E24中任一项的方法，其中所述至少两种药剂包括至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂、和至少一种显示
抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1404] E29.实施方案E2的方法，其中所述至少两种药剂选自：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1405] E30.实施方案E1至E29中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂，所述药剂选自：CD14抑制
剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、
PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、
PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1406] E31.实施方案E30的方法，其中所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、
TRAM抑制剂和TRIF抑制剂。
TRAM抑制剂和TRIF抑制剂。
[1407] E32.实施方案E30的方法，其中所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂和LBP抑制剂。
[1408] E33.实施方案E1至E30中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂，所述药剂选自：TAK-242、
eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER，AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788，匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER，AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788，匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[1409] E34.实施方案E33的方法，其中所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。
[1410] E35.实施方案E33的方法，其中所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体和MR1007。
[1411] E36.实施方案E1至E35中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂，所述药剂选自：TLR2抑制
剂、TLR1抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑
制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、
TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
剂、TLR1抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑
制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFκB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、
TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1412] E37.实施方案E36的方法，其中所述显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂和TLR6抑制剂。
[1413] E38.实施方案E1至E36中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂，所述药剂选自：
OPN-305、OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、
BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
OPN-305、OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-oxozeanol、
BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[1414] E39.实施方案E38的方法，其中所述显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自OPN-305、OPN-401和AP177。
[1415] E40.实施方案E1至E39中任一项的方法，其中所述显示所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂，和所述显示所述抑制TLR2活性和/或
与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
[1416] E41.实施方案E1至E40中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括显示抑制单核细胞趋化性且不抑制T-细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1417] E42.实施方案E1至E41中任一项的方法，其中所述至少一种药剂包括显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂，所述抑制是通过抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路作
用的。
用的。
[1418] E43.实施方案E8和E42中任一项的方法，其中所述显示抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的活性的药剂选自RAF抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、和ERK1/2抑制剂。
[1419] E44.实施方案E43的方法，其中所述显示抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的活性的药剂选自索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、FR180204和奥罗莫星。
[1420] E45.药物组合物，包括至少两种药剂，所述至少两种药剂能够显示至少两种选自下述的活性：
[1421] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，
[1422] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，和
[1423] c)抑制单核细胞趋化性，
[1424] 和可药用载体。
[1425] E46.实施方案E45的组合物，其中所述至少两种药剂的至少一种为具有通式I的化合物：
[1426]
[1427] 其中：
[1428] n为1-6的整数，然而如果n＝1，则Cn、Bn、Rn和Y不存在，并且C1连接至Bn；
[1429] B1、B2、...Bn-1和Bn各自独立地选自氧、硫、氮、磷和硅，其中所述氮、磷和硅各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基氧基、硫代烷氧基和氧代；
[1430] A1、A2、...An-1和An各自独立地选自CR”R”’、C＝O和C＝S，
[1431] Y选自氢、酰基、烷基、芳基、环烷基、羧基、糖、磷酸、磷酰基胆碱、磷酰基乙醇胺、磷酰基丝氨酸、磷酰基心磷脂、磷酰基肌醇、乙基磷酸胆碱、磷酰基甲醇、磷酰基乙醇、磷酰基丙醇、磷酰基丁醇、磷酰基乙醇胺-N-乳糖、磷酸乙醇胺-N-戊二酸、磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(丙二醇)]、磷酸肌醇-4-磷酸酯、磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯、焦磷酸酯、磷酸乙醇胺-二亚乙基三胺-五乙酸酯、二硝基苯基-磷酸乙醇胺、磷酸甘油及具有下述通式的部分：
[1432]
[1433] 其中：
[1434] B’和B”各自独立地选自硫和氧；和
[1435] D’和D”各自独立地选自氢、烷基、环烷基、膦酸酯基和硫代膦酸酯基；和
[1436] X1、X2、...Xn-1各自独立地为具有通式II的饱和的或不饱和的烃：
[1437]
[1438] 式II
[1439] 其中：
[1440] m为1-27的整数；和
[1441] Z选自：
[1442] 和-OH，
[1443] 而W选自氧、硫、氮和磷，其中所述氮和磷各自被至少一个选自下述的取代基取代：氢、孤对电子、烷基、卤素、环烷基、芳基、羟基、巯基、烷氧基、芳氧基、硫代芳氧基、硫代烷氧基和氧代；和
[1444] X1、X2、...Xn-1的至少一个包括不同于氢的Z，
[1445] 并且其中：
[1446] 每个R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn、R’n，每个R”和R”’，及每个Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m独立地选自氢、键、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、膦酸酯基、磷酸酯基、氧膦基、磺酰基、亚磺酰基、氨磺酰基、酰胺基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、C-氨基甲酸酯基、N-氨基甲酸酯基、C-硫代羧基、S-硫代羧基和氨基，或者可选地，R1、R’1、R2、...Rn-1、Rn和R’n中至少两个和/或Ra、R’a、Rb、R’b、...Rm-1、R’m-1、Rm和R’m中至少两个形成至少一个四-、五-或六-元芳环、杂芳环、脂环或杂脂环；和
[1447] 每个C1、C2、...、Cn-1、Cn，及每个Ca、Cb、...Cm-1和Cm为手性或非手性碳原子，其中每个手性碳原子具有S-构型和/或R-构型，
[1448] 或其可药用盐、水合物或溶剂化物。
[1449] E47.实施方案E46的组合物，其中n为3。
[1450] E48.实施方案E47的组合物，其中A2为CR”R”’，且X2包括不同于氢的Z。
[1451] E49.实施方案E48的组合物，其中所述至少两个药剂之一为VB-201(1-十六烷基-2-(4’-羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)。
[1452] E50.实施方案E46至E49中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂不包括除了具有所述通式I的所述化合物之外的一种或多种他汀类。
[1453] E51.实施方案E46至E49中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括除了具有所述通式I的所述化合物之外、能够抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的药剂。
[1454] E52.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种选自下述的药剂：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑
制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受
体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1
抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受
体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1
抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1455] E53.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的
药剂。
药剂。
[1456] E54.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的
药剂。
药剂。
[1457] E55.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1458] E56.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的
所述活性的药剂、和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所
述活性的药剂。
所述活性的药剂、和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所
述活性的药剂。
[1459] E57.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路
的所述活性和抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
的所述活性和抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
[1460] E58.实施方案E56和E57中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1461] E59.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的
所述活性的药剂、和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
所述活性的药剂、和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1462] E60.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路
的所述活性和抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
的所述活性和抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1463] E61.实施方案E59和E60中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
[1464] E62.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的
所述活性的药剂、和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
所述活性的药剂、和至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1465] E63.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物、和至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路
的所述活性和抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
的所述活性和抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1466] E64.实施方案E62和E63中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
[1467] E65.实施方案E46至E51中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括具有所述式I的所述化合物，和至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路
的所述活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性、和抑制单核细
胞趋化性的所述活性的药剂。
的所述活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性、和抑制单核细
胞趋化性的所述活性的药剂。
[1468] E66.实施方案E45至E65中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性及抑制TLR2活性和/或与TLR2
活性有关的活性通路的所述活性。
活性有关的活性通路的所述活性。
[1469] E67.实施方案E66的组合物，其中所述至少两种药剂能够显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性、抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号
通路的所述活性、及抑制单核细胞趋化性的所述活性。
通路的所述活性、及抑制单核细胞趋化性的所述活性。
[1470] E68.实施方案E45至E67中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂、和至少一种
显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂。
[1471] E69.实施方案E68的组合物，其中所述至少两种药剂进一步包括至少一种显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1472] E70.实施方案E45至E67中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括至少一种显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂、和至少一种
显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1473] E71.实施方案E45至E67中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括至少一种显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂、和至少一种
显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1474] E72.实施方案E45的组合物，其中所述至少两种药剂选自：TLR2抑制剂、TLR1抑制剂、CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2
抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1475] E73.实施方案E45至E72中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂，所述药剂选自：CD14抑
制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑
制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、
PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TRAM抑制剂、TRIF抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TRAF3抑制剂、RIP1抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑制剂、CREB抑
制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、CD36抑制剂、清道夫受体-A抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、
PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1476] E74.实施方案E73的组合物，其中所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂、LBP抑制剂、TRAM抑制剂和TRIF抑制剂。
[1477] E75.实施方案E73的组合物，其中所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自CD14抑制剂、TLR4抑制剂、MD-2抑制剂和LBP抑制
剂。
剂。
[1478] E76.实施方案45至E75中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂，所述药剂选自：TAK-242、
eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER，AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER，AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007、IMG-2005、Pepinh-TRIF、IMG-2006、I5409、IMG-2002、necrostatin-1、5Z-7-oxozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302、丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、4-羟基壬烯醛、己醛、2，4-癸二烯醛、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[1479] E77.实施方案E76的组合物，其中所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体、MR1007和Pepinh-TRIF。
[1480] E78.实施方案E76的组合物，其中所述显示抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自TAK-242、eritoran、E5531、CRX-526、NI0101、VIPER、AV411、1A6、RP105、IC14单克隆抗体和MR1007。
[1481] E79.实施方案E45至E78中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂，所述药剂选自：TLR2
抑制剂、TLR1抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑
制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑
制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
抑制剂、TLR1抑制剂、TLR6抑制剂、MyD88抑制剂、TIRAP抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK2抑
制剂、IRAK4抑制剂、TRAF6抑制剂、TAB1抑制剂、TAB2抑制剂、TAK1抑制剂、IKK抑制剂、RAS抑制剂、RAF抑制剂、MKK3抑制剂、MKK6抑制剂、MLK抑制剂、MKK4抑制剂、MKK7抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、p38抑制剂、JNK抑制剂、ERK1/2抑制剂、NFKB抑制剂、AP-1抑
制剂、CREB抑制剂、IRF3抑制剂、IRF5抑制剂、BTK抑制剂、JAK2抑制剂、Syk抑制剂、Rac抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、mTORC2抑制剂、PDK1抑制剂、TNFAIP3活化剂、TANK活化剂、SHP-1活化剂、TOLLIP活化剂和IRAK3活化剂。
[1482] E80.实施方案E79的组合物，其中所述显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自TLR2抑制剂、TLR1抑制剂和TLR6抑制剂。
[1483] E81.实施方案E45至E80中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂，所述药剂选
自：OPN-305、OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-0xozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518，司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302，丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
自：OPN-305、OPN-401、AP177、IMG-2005、IMG-2006、I5409、IMG-2002、5Z-7-0xozeanol、BX-795、BMS-345541、AS-206868/SPC-839、替吡法尼、salirasib、索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、SP600125、CEP-1347、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518，司美替尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、dilmapimod、SCIO-469、SCIO-323、VX-702、VX-745、AMG-548、BIRB-796、SB203580、SB202190、RO4402257、RO3201195、PH-797804、AZD-6703、TAK-715、PS540446、RWJ-67657、KC706、ARRY-797、CC-401、AS600292、AS601245、AS602801、FR180204、奥罗莫星、南蛇藤醇、雷公藤甲素、LGD1550、SR11302，丹参酮IIA、A-CREB、环胞菌素A、他克莫司、XX-650-23、AG490、R788、GO：0035020、GO：0035021、GO：
0035022、GO：0032314、Vav1、Vav2、Tiam1、艰难梭菌毒素B、NSC23766、EHT1864、他汀类、抗血管紧张素抗体、渥曼青霉素、LY294002、IC187114、TG100-115、ZSTK474、PI-103、AR-12、PWT-458、PX-866、CAL-101、XL-147、GDC-0941、(NVP)-BEZ235、AS252424、TGX-221、XL-765、KP372-1、哌立福辛、曲西立滨、SR13668、AR-67、AR-42、GSK690693、A-443654、MK-2206、雷帕霉素、依维莫司、坦西莫司、雷达罗莫司、AZD-8055、OSI-027、INK-128、PP-242、UCN-01、celecoxib、OSU-03012、(NVP)-BAG956、BX-912、BX-320、透明质烷、白细胞介素-1β(IL1β)和Bay11-7082。
[1484] E82.实施方案E81的组合物，其中所述显示抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自OPN-305、OPN-401和AP177。
[1485] E83.实施方案E45至E82中任一项的组合物，其中所述显示所述抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路的所述活性的药剂，和所述显示所述抑制TLR2活性和
/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
/或与TLR2活性有关的信号通路的所述活性的药剂不抑制TLR5、TLR7或TLR9的活性。
[1486] E84.实施方案E45至E83中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括显示抑制单核细胞趋化性且不抑制T-细胞趋化性的所述活性的药剂。
[1487] E85.实施方案E45至E84中任一项的组合物，其中所述至少两种药剂包括显示抑制单核细胞趋化性的所述活性的药剂，所述抑制是通过抑制与MEK-ERK活性有关的信号通
路作用的。
路作用的。
[1488] E86.实施方案E51和E85中任一项的组合物，其中所述显示抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自RAF抑制剂、MEK1抑制剂、MEK2抑制剂、和ERK1/2
抑制剂。
抑制剂。
[1489] E87.实施方案E86的组合物，其中所述显示抑制与MEK-ERK活性有关的信号通路的所述活性的药剂选自索拉非尼、BMS-214662、RAF265、XL281、AAL-881、LBT-613、SB-590885、PLX-4720、PLX-4032、L-779，450、GW5074、SB-699393、U0126、GSK1120212、PD184352、PD-0325901、XL518、司 美 替 尼、RDEA119、PD098059、SL-327、ARRY-438162、FR180204和奥罗莫星。
[1490] E88.实施方案E45-87中任一项的药物组合物，鉴定用于治疗炎性疾病或病症。
[1491] E89.实施方案E88的药物组合物，包装在包装材料中，并在所述包装材料上或内带有印刷标识，用于治疗或预防炎性疾病或病症。
[1492] E90.试剂盒，包括至少两种药剂，该药剂显示至少两种选自下述的活性：
[1493] a)抑制CD14活性和/或与CD14活性有关的信号通路，
[1494] b)抑制TLR2活性和/或与TLR2活性有关的信号通路，和
[1495] c)抑制单核细胞趋化性。
[1496] E91.实施方案E90的试剂盒，其中所述至少两种药剂的每种都分别包装在试剂盒之内。
[1497] E92.实施方案E90和E91中任一项的试剂盒，鉴定用于治疗炎性疾病或病症。
[1498] E93.实施方案E1-E44中任一项的方法，权利要求89的组合物或权利要求92的试剂盒，其中所述炎性疾病或病症选自特发性炎性疾病或病症、慢性炎性疾病或病症、急性炎性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、感染性疾病或病症、炎性恶性疾病或病症、炎性移植相关疾病或病症、炎性退行性疾病或病症、与超敏反应相关的疾病或病症、炎性心血管疾病或病症、炎性脑血管疾病或病症、外周血管疾病或病症、炎性腺性疾病或病症、炎性胃肠疾病或病症、炎性皮肤疾病或病症、炎性肝脏疾病或病症、炎性神经性疾病或病症、炎性肌肉-骨骼疾病或病症、炎性肾脏疾病或病症、炎性生殖性疾病或病症、炎性全身性疾病或病症、炎性结缔组织疾病或病症、炎性肿瘤、坏死、炎性植入物相关疾病或病症、炎性衰老过程、免疫缺陷疾病或病症、增生性疾病和病症和炎性肺部疾病或病症。
[1499] E94.实施方案E93的方法、试剂盒或组合物，其中所述炎性疾病或病症选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化和银屑病。虽然已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但是显而易见，许多替代方案、修改和变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，本发明意图包括落入所附权利要求书的精神和宽范围内的所有这
样的替代方案、修改和变化。
样的替代方案、修改和变化。
[1500] 本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用整体并入本说明书中，其程度如同具体地且单独地指明每篇单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入本
文中一样。另外，在本申请中对任何参考文献的引用或标识不应看作是认可这样的参考文
献可作为本发明的现有技术来获得。就使用部分标题的情况而言，它们不应被看作是必然
限制性的。
文中一样。另外，在本申请中对任何参考文献的引用或标识不应看作是认可这样的参考文
献可作为本发明的现有技术来获得。就使用部分标题的情况而言，它们不应被看作是必然
限制性的。
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