动脉粥样硬化是发达国家中死亡的最主要原因之一。与动脉粥样硬化有关的一些 独立风险因子包括受侵袭患者中存在相对较高水平的血清LDL胆固醇及相对较低水 平的血清HDL胆固醇。因此，一些抗动脉粥样硬化疗法方案包括投与可降低增高的血 清LDL胆固醇水平的药剂(例如，他汀类(statins)药物)。
增高患者HDL胆固醇水平的药剂也可用于抗动脉粥样硬化疗法方案。据认为， HDL胆固醇在胆固醇自周缘组织转运至肝以代谢及排泄(此过程有时称为“胆固醇逆 向转运”)中发挥重要作用。ABCA1是与HDL产生及胆固醇逆向转运有关的转运基 因。因此，ABCA1上调可导致胆固醇逆向转运增加以及肠中胆固醇吸收受抑制。另外， 认为HDL也抑制LDL胆固醇氧化，降低内皮细胞的炎症应答，抑制凝固路径并提高 一氧化氮的利用度。
肝X受体(LXR)在肝中最初鉴定为孤独受体，是细胞核激素受体超家族的成员， 且认为与胆固醇调控及脂质代谢有关。LXR是配体激活型转录因子，且以与视黄醇X 受体的专性异二聚体形式结合DNA。尽管LXRα通常在诸如肝、肾、脂肪组织、肠及 巨噬细胞等组织中发现，但LXRβ呈现普遍存在的组织分布模式。巨噬细胞中氧化固 醇(内源性配体)激活LXR会导致与脂质代谢及胆固醇逆向转运有关的数种基因得以 表达，包括上述ABCA1；ABCG1；及ApoE。
已在LXRα基因敲除(k/o)、LXRβk/o及双重k/o小鼠中实施研究来测定LXR在 脂质稳态及动脉粥样硬化中的生理学作用。来自这些研究的数据表明，在喂以正常饮 食的双重k/o小鼠中在脾、肺及动脉壁的巨噬细胞(泡沫细胞)中观察到胆固醇蓄积 增加。据认为，胆固醇蓄积增加会伴随存在的血清HDL胆固醇减少及LDL胆固醇增 加，即使小鼠中的总胆固醇水平大致正常。尽管LXRαk/o小鼠似乎未显示肝脏基因表 达的显著变化，但LXRβk/o小鼠显示肝脏ABCA1表达降低58％且SREBP1c表达增 加208％，表明LXRβ可能与肝SREBP1c表达的调控有关。
自使用两个不同动脉粥样硬化性小鼠模型(ApoE k/o及LDLR k/o)的研究所获 得的数据表明，LXRα或β激动剂在上调巨噬细胞中的ABCA1表达方面相对有效。例 如，当用LXRα或β激动剂治疗ApoE k/o及LDLR k/o小鼠12周时，可以观察到动脉 粥样硬化性病变得以抑制。观察到测试激动剂对血清胆固醇及脂蛋白水平的影响变化 无常，且似乎导致血清HDL胆固醇及甘油三酸酯水平有相对显著的增加。我们发现这 些活体内数据与所述相同激动剂在巨噬细胞中获得的活体外数据一致。
除上文所述的脂质及甘油三酸酯影响外，也认为LXR激活会导致炎症及促炎基 因表达受抑制。此假设是基于自使用三种不同炎症模型(LPS诱导的脓毒症、耳部急 性接触性皮炎及动脉壁动脉粥样硬化慢性炎症)的研究所获得的数据。这些数据表明， LXR调节剂可调介胆固醇自巨噬细胞的移除及血管炎症的抑制二者。

概括来说，本发明涉及基于喹唑啉的肝X受体(LXR)调节剂及相关方法。
在一个方面中，本发明展示具有式(I)的化合物：

其中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C20烷基或C1-C20卤代烷基，各任选地经1-10个Ra取代；或
(iii)C2-C20烯基或C2-C20炔基，各任选地经1-10个Rb取代；或
(iv)C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、包括3-20个原子的杂环基、包括3-20个原子 的杂环烯基、C7-C20芳烷基或包括6-20个原子的杂芳烷基，各任选地经1-10个Rc取 代；或
(v)C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd取代；
R2是C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基：
(i)经1-5个R7取代，且
(ii)任选地经1-4个Re取代；其中：
R7是WA，其中：
W在每次出现时独立地为键；-O-；-NR8-，其中R8是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷 基、或C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地经1-5 个Rd取代；C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，各任选地经1-5个Rf取代；-W1(C1-6 亚烷基)-；或-(C1-6亚烷基)W1-；
W1在每次出现时独立地为-O-或-NR8-；且
A在每次出现时独立地为C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，各基团：
(i)经1-5个R9取代，且
(ii)任选地进一步经1-10个Rg取代；
R9在每次出现时独立地为：
(i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(ii)-W2-C(O)OR13；或
(iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(iv)-W2-CN；或
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，各基团：
(a)经1-3个Rh取代，且
(b)任选地进一步经1-5个Ra取代；
或
(vi)C7-C20芳烷基或包括6-20个原子的杂芳烷基，各基团：
(a)经1-3个Rh取代，且
(b)任选地进一步经1-5个独立地选自以下的取代基取代：Ra；C1-C6烷基，任 选地经1-3个Ra取代；C1-C6卤代烷基；C6-C10芳基，任选地经1-10个Rd取代；卤 基；C2-C6烯基；或C2-C6炔基；
或
(vii)-NR14R15；
其中：
W2在每次出现时独立地为键；任选地经1-3个Rf取代的C1-6亚烷基；C2-6亚烯基； C2-6亚炔基；C3-6亚环烷基；-O(C1-6亚烷基)-或-NR8(C1-6亚烷基)-；
n在每次出现时独立地为1或2；
R10在每次出现时独立地为：
(i)C1-C20烷基或C1-C20卤代烷基，各任选地经1-10个Ra取代；或
(ii)C2-C20烯基或C2-C20炔基，各任选地经1-10个Rb取代；或
(iii)C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C7-C20芳烷基、或包括6-20个原子的杂芳烷 基，各任选地经1-10个Rc取代；或
(iv)C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd取代；
R11及R12各自独立地为氢；R10；或包括3-20个原子的杂环基或包括3-20个原子 的杂环烯基，各任选地经1-5个Rc取代；或
R11与R12连同其所连接的氮原子一起形成包括3-20个原子的杂环基或包括3-20 个原子的杂环烯基，各任选地经1-5个Rc取代；
R13在每次出现时独立地为氢或R10；
-NR14R15在每次出现时，R14及R15之一是氢或C1-C3烷基；且R14及R15中的另一 者是：
(i)-S(O)nR10；或
(ii)-C(O)OR13；或
(iii)-C(O)NR11R12；或
(iv)-CN；或
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，各基团：
(a)经1-3个Rh取代，且
(b)任选地进一步经1-5个Ra取代；或
(vi)C7-C20芳烷基或包括6-20个原子的杂芳烷基，各基团：
(a)经1-3个Rh取代，且
(b)任选地进一步经1-5个独立地选自以下的取代基取代：Ra；C1-C6烷基，任 选地经1-3个Ra取代；C1-C6卤代烷基；C6-C10芳基，任选地经1-10个Rd取代；卤 基；C2-C6烯基；或C2-C6炔基；
各R3、R4及R5独立地为：
(i)氢；或
(ii)卤基；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-3个Ra取代；或
(iv)NRiRj，其中各Ri及Rj独立地为氢或C1-C3烷基；硝基；叠氮基；羟基；C1-C6 烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳基氧基或包括5-10个原子的杂芳基氧基，各任 选地经1-5个Rd取代；C7-C10芳烷氧基、包括6-10个原子的杂芳烷氧基、C3-C6环烷 氧基、C3-C6环烯基氧基、包括3-6个原子的杂环基氧基、或包括3-6个原子的杂环烯 基氧基，各任选地经1-5个Rc取代；巯基；C1-C6硫代烷氧基；C1-C6硫代卤代烷氧基； C6-C10硫代芳基氧基或包括5-10个原子的硫代杂芳基氧基，各任选地经1-10个Rd取 代；C7-C10硫代芳烷氧基、包括6-10个原子的硫代杂芳烷氧基、C3-C6硫代环烷氧基、 C3-C6硫代环烯基氧基、包括3-6个原子的硫代杂环基氧基、或包括3-6个原子的硫代 杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；氰基；-C(O)Rk、-C(O)ORk；-OC(O)Rk； -C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk；-SC(S)Rk；-C(O)NRmRn；-NRoC(O)Rk；-C(Rp)Rk； -OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk；-S(O)nRq，其中n是1或2；-NRoS(O)nRq； 或-P(O)(ORm)(ORn)；或
(v)C2-C6烯基或C2-C6炔基，各任选地经1-10个Rb取代；或
(vi)C7-C10芳烷基、包括6-10个原子的杂芳烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、 包括3-6个原子的杂环基、或包括3-6个原子的杂环烯基，各任选地经1-3个Rc取代； 或
(vii)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd取代；
R6是：
(i)卤基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-3个Ra取代；或
(iii)硝基；叠氮基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳基氧基或包括5-10 个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个Rd取代；C7-C10芳烷氧基、包括6-10个原子 的杂芳烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯基氧基、包括3-6个原子的杂环基氧基、 或包括3-6个原子的杂环烯基氧基，各任选地经1-5个Rc取代；C1-C6硫代烷氧基； C1-C6硫代卤代烷氧基；C6-C10硫代芳基氧基或包括5-10个原子的硫代杂芳基氧基， 各任选地经1-10个Rd取代；C7-C10硫代芳烷氧基、包括6-10个原子的硫代杂芳烷氧 基、C3-C6硫代环烷氧基、C3-C6硫代环烯基氧基、包括3-6个原子的硫代杂环基氧基、 或包括3-6个原子的硫代杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；氰基；-C(O)Rk、 -C(O)ORk；-OC(O)Rk；-C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk；-SC(S)Rk；-C(O)NRmRn； -NRoC(O)Rk；-C(NRp)Rk；-OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk；-S(O)nRq， 其中n是1或2；-NRoS(O)nRq；或-P(O)(ORm)(ORn)；或
(iv)C2-C6烯基或C2-C6炔基，各任选地经1-10个Rb取代；或
(v)C7-C10芳烷基、包括6-10个原子的杂芳烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、 包括3-6个原子的杂环基、或包括3-6个原子的杂环烯基，各任选地经1-3个Rc取代； 或
(vi)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd取代；
Ra在每次出现时独立地为：
(i)NRmRn；硝基；叠氮基；羟基；氧代基；硫代基；＝NRp；C1-C20烷氧基或C1-C20 卤代烷氧基，各任选地经1-10个Ra’取代；C6-C18芳基氧基或包括5-16个原子的杂芳 基氧基，各任选地经1-10个Rd取代；C7-C20芳烷氧基、包括6-20个原子的杂芳烷氧 基、C3-C16环烷氧基、C3-C20环烯基氧基、包括3-20个原子的杂环基氧基、或包括3-20 个原子的杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；巯基；C1-C20硫代烷氧基；C1-C20 硫代卤代烷氧基；C6-C18硫代芳基氧基或包括5-16个原子的硫代杂芳基氧基，各任选 地经1-10个Rd取代；C7-C20硫代芳烷氧基、包括6-20个原子的硫代杂芳烷氧基、C3-C16 硫代环烷氧基、C3-C20硫代环烯基氧基、包括3-20个原子的硫代杂环基氧基、或包括 3-20个原子的硫代杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；氰基；-C(O)Rk、 -C(O)ORk；-OC(O)Rk；-C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk；-SC(S)Rk；-C(O)NRmRn； -NRoC(O)Rk；-C(NRp)Rk；-OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk；-S(O)nRq， 其中n是1或2；-NRoS(O)nRq；或-P(O)(ORm)(ORn)；或
(ii)C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、包括3-20个原子的杂环基、或包括3-20个原 子的杂环烯基，各任选地经1-10个Rc取代；
Ra’在每次出现时独立地为NRmRn；硝基；叠氮基；羟基；氧代基；氰基；-C(O)Rk、 -C(O)ORk；-OC(O)Rk；-C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk；-SC(S)Rk；-C(O)NRmRn； -NRoC(O)Rk；-C(NRp)Rk；-OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk；-S(O)nRq， 其中n是1或2；-NRoS(O)nRq；C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、包括3-20个原子的杂 环基、或包括3-20个原子的杂环烯基；
Rb在每次出现时独立地为：
(i)卤基；NRmRn；硝基；叠氮基；羟基；氧代基；硫代基；＝NRp；C1-C20烷氧 基或C1-C20卤代烷氧基，各任选地经1-10个Ra取代；C6-C18芳基氧基或包括5-16个 原子的杂芳基氧基，各任选地经1-10个Rd取代；C7-C20芳烷氧基、包括6-20个原子 的杂芳烷氧基、C3-C16环烷氧基、C3-C20环烯基氧基、包括3-20个原子的杂环基氧基、 或包括3-20个原子的杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；巯基；C1-C20硫代 烷氧基；C1-C20硫代卤代烷氧基；C6-C18硫代芳基氧基或包括5-16个原子的硫代杂芳 基氧基，各任选地经1-10个Rd取代；C7-C20硫代芳烷氧基、包括6-20个原子的硫代 杂芳烷氧基、C3-C16硫代环烷氧基、C3-C20硫代环烯基氧基、包括3-20个原子的硫代 杂环基氧基、或包括3-20个原子的硫代杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代； 氰基；-C(O)Rk、-C(O)ORk；-OC(O)Rk；-C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk；-SC(S)Rk； -C(O)NRmRn；-NRoC(O)Rk；-C(NRp)Rk；-OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk； -S(O)nRq，其中n是1或2；-NRoS(O)nRq；或-P(O)(ORm)(ORn)；或
(ii)C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、包括3-20个原子的杂环基、或包括3-20个原 子的杂环烯基，各任选地经1-10个Rc取代；或
(iii)C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd取代；
Rc在每次出现时独立地为：
(i)卤基；NRmRn；硝基；叠氮基；羟基；氧代基；硫代基；＝NRp；C1-C20烷氧 基或C1-C20卤代烷氧基，各任选地经1-10个Ra取代；C6-C18芳基氧基或包括5-16个 原子的杂芳基氧基，各任选地经1-10个Rd取代；C7-C20芳烷氧基、包括6-20个原子 的杂芳烷氧基、C3-C16环烷氧基、C3-C20环烯基氧基、包括3-20个原子的杂环基氧基、 或包括3-20个原子的杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc’取代；巯基；C1-C20硫代 烷氧基；C1-C20硫代卤代烷氧基；C6-C18硫代芳基氧基或包括5-16个原子的硫代杂芳 基氧基，各任选地经1-10个Rd取代；C7-C20硫代芳烷氧基、包括6-20个原子的硫代 杂芳烷氧基、C3-C16硫代环烷氧基、C3-C20硫代环烯基氧基、包括3-20个原子的硫代 杂环基氧基、或包括3-20个原子的硫代杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc’取代； 氰基；-C(O)Rk、-C(O)ORk；-OC(O)Rk；-C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk；-SC(S)Rk； -C(O)NRmRn；-NRoC(O)Rk；-C(NRp)Rk；-OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk； -S(O)nRq，其中n是1或2；-NRoS(O)nRq；或-P(O)(ORm)(ORn)；或
(ii)C1-C20烷基或C1-C20卤代烷基，各任选地经1-10个Ra取代；或
(iii)C2-C20烯基或C2-C20炔基，各任选地经1-10个Rb取代；或
(iv)C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd取代；或
(v)C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、包括3-20个原子的杂环基、或包括3-20个原 子的杂环烯基，各任选地经1-10个Rc’取代；
Rc’在每次出现时独立地为Ra’；卤基；C1-C20烷氧基或C1-C20卤代烷氧基，各任 选地经1-10个Ra取代；C6-C18芳基氧基或包括5-16个原子的杂芳基氧基，各任选地 经1-10个Rd取代；C1-C20烷基或C1-C20卤代烷基，各任选地经1-10个Ra取代；C2-C20 烯基；C2-C20炔基；或C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，各任选地经1-10个 Rd取代；
Rd在每次出现时独立地为：
(i)卤基；NRmRn；硝基；叠氮基；羟基；C1-C20烷氧基或C1-C20卤代烷氧基，各 任选地经1-10个Ra取代；C6-C18芳基氧基或包括5-16个原子的杂芳基氧基，各任选 地经1-10个Rd’取代；C7-C20芳烷氧基、包括6-20个原子的杂芳烷氧基、C3-C16环烷 氧基、C3-C20环烯基氧基、包括3-20个原子的杂环基氧基、或包括3-20个原子的杂环 烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；巯基；C1-C20硫代烷氧基；C1-C20硫代卤代烷 氧基；C6-C18硫代芳基氧基或包括5-16个原子的硫代杂芳基氧基，各任选地经1-10 个Rd’取代；C7-C20硫代芳烷氧基、包括6-20个原子的硫代杂芳烷氧基、C3-C16硫代环 烷氧基、C3-C20硫代环烯基氧基、包括3-20个原子的硫代杂环基氧基、或包括3-20 个原子的硫代杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；氰基；-C(O)Rk、-C(O)ORk； -OC(O)Rk；-C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk；-SC(S)Rk；-C(O)NRmRn；-NRoC(O)Rk； -C(NRp)Rk；-OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk；-S(O)nRq，其中n是1 或2；-NRoS(O)nRq；或-P(O)(ORm)(ORn)；或
(ii)C1-C20烷基或C1-C20卤代烷基，各任选地经1-10个Ra取代；或
(iii)C2-C20烯基或C2-C20炔基，各任选地经1-10个Rb取代；或
(iv)C7-C20芳烷基、包括6-20个原子的杂芳烷基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、 包括3-20个原子的杂环基、或包括3-20个原子的杂环烯基，各任选地经1-10个Rc 取代；或
(v)C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd’取代；
Rd’在每次出现时独立地为卤基；NRmRn；硝基；叠氮基；羟基；C1-C20烷基、C1-C20 卤代烷基、C2-C20烯基；C2-C20炔基；C3-C20环烷基；C3-C20环烯基、包括3-20个原 子的杂环基；包括3-20个原子的杂环烯基；C7-C20芳烷基；包括6-20个原子的杂芳烷 基；C1-C20烷氧基；C1-C20卤代烷氧基；C6-C18芳基氧基；杂芳基氧基；C7-C20芳烷氧 基；包括6-20个原子的杂芳烷氧基；C3-C16环烷氧基；C3-C20环烯基氧基；包括3-20 个原子的杂环基氧基；包括3-20个原子的杂环烯基氧基；巯基；C1-C20硫代烷氧基； C1-C20硫代卤代烷氧基；C6-C18硫代芳基氧基；包括5-16个原子的硫代杂芳基氧基； C7-C20硫代芳烷氧基、包括6-20个原子的硫代杂芳烷氧基、C3-C16硫代环烷氧基、C3-C20 硫代环烯基氧基、包括3-20个原子的硫代杂环基氧基、或包括3-20个原子的硫代杂 环烯基氧基；氰基；-C(O)Rk、-C(O)ORk；-OC(O)Rk；-C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk； -SC(S)Rk；-C(O)NRmRn；-NRoC(O)Rk；-C(NRp)Rk；-OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn； -NRoC(O)ORk；-S(O)nRq，其中n是1或2；-NRoS(O)nRq；或-P(O)(ORm)(ORn)；
各Re在每次出现时独立地为C1-C6烷基，任选地经1-3个Ra取代；C1-C6卤代烷 基；巯基；C1-C6硫代烷氧基，任选地经1-3个Ra取代；C6-C10芳基或C6-C10芳基氧基， 各任选地经1-10个Rd取代；卤基；羟基；NRmRn；硝基；C2-C6烯基；C2-C6炔基； C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；氰基；-C(O)ORk；或-C(O)Rk；
Rf在每次出现时独立地为巯基；C1-C6硫代烷氧基，任选地经1-3个Re取代；C6-C10 芳基或C6-C10芳基氧基，各任选地经1-10个Rh取代；卤基；羟基；NRmRn；硝基； C2-C6烯基；C2-C6炔基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；氰基；-C(O)ORk；或-C(O)Rk；
Rg在每次出现时独立地为：
(i)卤基；NRmRn；硝基；叠氮基；羟基；C1-C20烷氧基或C1-C20卤代烷氧基，各 任选地经1-10个Ra取代；C6-C18芳基氧基或包括5-16个原子的杂芳基氧基，各任选 地经1-10个Rd取代；C7-C20芳烷氧基、包括6-20个原子的杂芳烷氧基、C3-C16环烷 氧基、C3-C20环烯基氧基、包括3-20个原子的杂环基氧基、或包括3-20个原子的杂环 烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；巯基；C1-C20硫代烷氧基；C1-C20硫代卤代烷 氧基；C6-C18硫代芳基氧基或包括5-16个原子的硫代杂芳基氧基，各任选地经1-10 个Rd取代；C7-C20硫代芳烷氧基、包括6-20个原子的硫代杂芳烷氧基、C3-C16硫代环 烷氧基、C3-C20硫代环烯基氧基、包括3-20个原子的硫代杂环基氧基、或包括3-20 个原子的硫代杂环烯基氧基，各任选地经1-10个Rc取代；氰基；-C(O)Rk、-C(O)ORk； -OC(O)Rk；-C(O)SRk；-SC(O)Rk；-C(S)SRk；-SC(S)Rk；-C(O)NRmRn；-NRoC(O)Rk； -C(NRp)Rk；-OC(O)NRmRn；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk；-S(O)nRq，其中n是1 或2；-NRoS(O)nRq；或-P(O)(ORm)(ORn)；
(ii)C1-C20烷基或C1-C20卤代烷基，各任选地经1-10个Ra取代；或
(iii)C2-C20烯基或C2-C20炔基，各任选地经1-10个Rb取代；
Rh在每次出现时独立地为羟基；C1-C12烷氧基；C1-C12卤代烷氧基；C3-C10环烷 氧基或C3-C10环烯基氧基，各任选地经1-5个Rc取代；或C6-C10芳基氧基或包括5-10 个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个Rd取代；
各Rm、Rn、Ro及Rp在每次出现时均独立地为：
(i)氢；或
(ii)R10；或
(iii)包括3-20个原子的杂环基或包括3-20个原子的杂环烯基，各任选地经1-5 个Rc取代；或
(iv)-C(O)Rk、-C(O)ORk；或-S(O)nRq；
Rk在每次出现时独立地为：
(i)氢；或
(ii)R10；或
(iii)包括3-20个原子的杂环基或包括3-20个原子的杂环烯基，各任选地经1-5 个Rc取代；且
Rq在每次出现时独立地为Rk、ORk或NRmRn；
或其N-氧化物及/或盐(例如，医药上可接受的盐)。
在另一方面中，本发明展示具有式(VI)的化合物：

其中：
R1是：
(i)氢；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或
(iii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，各任选地经1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C8环烷基或包括3-8个原子的杂环基，各任选地经1-3个Rc取代；
各R3、R4及R5独立地为：
(i)氢；或
(ii)卤基；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，各任选地经1-3个Ra取代；或
(iv)C3-C6环烷基，任选地经1-3个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基，任选地经1-10个Rd取代；
R6是：
(i)卤基；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，各任选地经1-3个Ra或Re取代；或
(iii)氰基；-C(O)NRmRn；或-S(O)nRq，其中n是1或2；
(在某些实施例中，R6的定义可进一步包括C1-C3烷氧基)；
各R22、R23及R24独立地为氢或Re；且
各W及A可如本文任何地方所定义；或其N-氧化物及/或盐(例如，医药上可接 受的盐)。
实施例可包括以下特征中的一或多个。
R1可为氢。R1可为C1-C3烷基。
R2可为苯基，其(a)经1个R7取代；且(b)任选地经1个Re取代。在一些实施例 中，R2可具有式(A-2)：

其中，R22、R23及R24之一(例如，R22)可为氢或Re，且另外二者可为氢。
在某些实施例中，各R22、R23及R24可为氢。
在其它实施例中，R22可为Re(例如，卤基，例如，氯或氟)且各R23及R24可为 氢。
W可为-O-、键或-W1(C1-6亚烷基)-(例如，W1可为O)。例如，W可为-O-、键 或-OCH2-。
A可为C6-C10芳基，其(a)经1个R9取代；且(b)任选地经1-4个(例如，1个) Rg取代。在一些实施例中，A可具有式(B-1)：

其中，RA3及RA4之一是R9，RA3及RA4中的另一者是氢；且各RA2、RA5及RA6 可独立地为氢或Rg。
R9可为-W2-S(O)nR10。在一些实施例中，R10可为C1-C10烷基，任选地经1-2个(例 如，1个)Ra取代。例如，R10可为C1-C3烷基(例如，甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)或异 丙基((CH3)2CH)，例如，CH3)。作为另一实例，R10可为经1个Ra取代的C2-C8烷基， 其中Ra可为羟基或C1-C3烷氧基。
R2可具有式(C-1)：

其中，R22、R23及R24之一是氢或Re，且另外二者是氢；RA3及RA4之一是R9， RA3及RA4中的另一者是氢；且各RA2、RA5及RA6独立地为氢或Rg。
在某些实施例中，各R22、R23及R24可为氢。
在其它实施例中，R22可为Re(例如，卤基，例如，氯或氟)，且各R23及R24 可为氢。
W可为-O-、键或-OCH2-。
RA3可为-W2-S(O)nR10，其中W2是键且n是2。
R10可为C1-C10烷基，任选地经1-2个(例如，1个)Ra取代。在某些实施例中， R10可为C1-C3烷基(例如，甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)或异丙基[(CH3)2CH]，例如， R10可为CH3)。在其它实施例中，R10可为经1个Ra取代的C2-C8烷基，其中Ra可为 羟基或C1-C3烷氧基。
RA5可为氢或Rg，且各RA2及RA6是氢。
各RA2、RA5及RA6可为氢。
R3、R4及R5可各自为氢。
R6可为C1-C6卤代烷基(例如，C1-C3全卤代烷基，例如，CF3)。
R6可为卤基(例如，氯)。R6可为氰基或C1-C3烷氧基(例如，OCH3)。
R1可为氢。R1可为C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基。例如，R1可为CH3或CF3。
R1可为C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-5个Rd取代。在 某些实施例中，R1可为任选地经1-5个Rd取代的苯基。在其它实施例中，R1可为任选 地经1-5个Rd取代的噻吩基。
R1可为C3-C8环烷基或包括3-8个原子的杂环基，各任选地经1-3个Rc取代。
R2可为C6-C10芳基，其(a)经1-2个R7取代；且(b)任选地经1-2个Re取代。例 如，R2可为苯基，其(a)经1个R7取代；且(b)任选地经1个Re取代。在某些实施例 中，R2可为经1个R7取代的苯基。
R2可具有式(A-2)：

各R22、R23及R24可独立地为氢或Re。
在某些实施例中，各R22、R23及R24可为氢。在某些实施例中，R22、R23及R24 之一可为Re，且另外二者可为氢。
在其它实施例中，R22可为Re，且各R23及R24可为氢。
在一些实施例中，R22可为卤基。例如，R22可为氯。
W可为-O-、键或-W1(C1-6亚烷基)-(例如，W1可为O)。例如，W可为-O-、键 或-OCH2-。
在一些实施例中，A可为C6-C10芳基，其(a)经1-2个R9取代；且(b)任选地经 1-4个Rg取代。在其它实施例中，A可为C6-C10芳基，其(a)经1个R9取代；且(b)任 选地经1-4个Rg取代。例如，A可为苯基，其(a)经1个R9取代；且(b)任选地经1-4 个Rg取代。
在一些实施例中，A可具有式(B-1)：

其中：
RA3及RA4之一可为R9，RA3及RA4中的另一者可为氢；且
各RA2、RA5及RA6可独立地为氢或Rg。在某些实施例中，R9可为-W2-S(O)nR10。 在其它实施例中，R9可为-W2-C(O)OR13。
在一些实施例中，R2可具有式(C-1)：

其中，各R22、R23及R24可独立地为氢或Re；且RA2、RA3、RA4、RA5及RA6之一 可为R9，且其余的可各自独立地为氢或Rg。
在某些实施例中，各R22、R23及R24可为氢。在其它实施例中，R22、R23及R24 之一可为Re，且另外二者可为氢。在一些实施例中，R22可为Re，且各R23及R24可为 氢。在某些实施例中，R22可为卤基。例如，R22可为氯。
W可为-O-、键或-OCH2-。
RA3及RA4之一可为R9，且RA3及RA4中的另一者可为氢；且各RA2、RA5及RA6 可独立地为氢或Rg。
RA3可为-W2-S(O)nR10。在某些实施例中，各RA2、RA5及RA6可为氢，且W2可为 键。在一些实施例中，n可为2。
R10可为任选地经1-2个Ra取代的C1-C10烷基。例如，R10可为C1-C3烷基，例如， CH3。在某些实施例中，R10可为经1个Ra取代的C2-C8烷基。在一些实施例中，Ra 可为羟基或C1-C3烷氧基。
RA5可为氢或Rg，且各RA2及RA6可为氢。
RA4可为-W2-C(O)OR13。在一些实施例中，R13可为氢或C1-C3烷基。在一些实施 例中，W2可为C1-C3亚烷基。例如，W2可为CH2。在其它实施例中，W2可为键。在 一些实施例中，各RA2、RA5及RA6可为氢。
各R3、R4及R5可独立地为：
(i)氢；或
(ii)卤基；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-3个Re取代；或
(iv)C3-C6环烷基，任选地经1-3个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基，任选地经1-10个Rd取代。
在某些实施例中，R3、R4及R5可为氢。
在一些实施例中，R6可为：
(i)卤基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-3个Re取代；或
(iii)氰基；-C(O)NRmRn；或-S(O)nRq，其中n是1或2；
(在某些实施例中，R6的定义可进一步包括C1-C3烷氧基)；
在一些实施例中，R6可为C1-C6卤代烷基。例如，R6可为C1-C3全氟烷基，例如， CF3。
在一些实施例中，R6可为卤基，例如，氯。
在一些实施例中，所述化合物可具有式(VI)：

其中：
R1可为：
(i)氢；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；或
(iii)苯基或包括5-6个原子的杂芳基，各任选地经1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C8环烷基或包括3-8个原子的杂环基，各任选地经1-3个Rc取代；
各R3、R4及R5可独立地为：
(i)氢；或
(ii)卤基；或
(iii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，各任选地经1-3个Ra取代；或
(iv)C3-C6环烷基，任选地经1-3个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基，任选地经1-10个Rd取代；
R6可为：
(i)卤基；或
(ii)C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基，各任选地经1-3个Ra取代；或
(iii)氰基；-C(O)NRmRn；或-S(O)nRq，其中n是1或2；且
(在某些实施例中，R6的定义可进一步包括C1-C3烷氧基)；
各R22、R23及R24可独立地为氢或Re。
R1可为氢。R1可为CH3或CF3。R1可为苯基或噻吩基，各任选地经1-5个Rd取 代。
W可为-O-、键或-OCH2-。
A可具有式(B-1)，其中RA3及RA4之一可为R9，且RA3及RA4中的另一者可为氢； 且各RA2、RA5及RA6可独立地为氢或Rg。
在一些实施例中，RA3可为-W2-S(O)nR10，其中W2可为键，且n可为2。在一些 实施例中，R10可为任选地经1-2个Ra取代的C1-C10烷基。例如，R10可为CH3、CH2CH3 或异丙基。作为另一实例，R10可为经1个Ra取代的C2-C8烷基。在一些实施例中， Ra可为羟基或C1-C3烷氧基。在某些实施例中，RA5可为氢或Rg，且各RA2及RA6可为 氢。
在一些实施例中，RA4可为-W2-C(O)OR13。在一些实施例中，R13可为氢或C1-C3 烷基。在某些实施例中，W2可为CH2。在一些实施例中，各RA2、RA5及RA6可为氢。
各R3、R4及R5可为氢。
各R22、R23及R24可为氢。
R22、R23及R24之一可为Re，且另外二者可为氢。在某些实施例中，R22可为Re， 且各R23及R24可为氢。在某些实施例中，R22可为氯。
在一些实施例中，R6可为CF3。在其它实施例中，R6可为氯。
在一些实施例中，Ra在每次出现时可独立地为：
(i)NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳基氧基或包括5-10 个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基、包括6-11个原子 的杂芳烷氧基、C3-C11环烷氧基、C3-C11环烯基氧基、包括3-10个原子的杂环基氧基、 或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，各任选地经1-5个Rc取代；或氰基；或
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、或包括3-10个原 子的杂环烯基，各任选地经1-5个Rc取代。
在一些实施例中，Ra在每次出现时可独立地为：
●NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
●C6-C10芳基氧基或包括5-10个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个独立地选 自以下的取代基取代：卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基； 氰基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基或C2-C6炔基；或
●C7-C11芳烷氧基、包括6-11个原子的杂芳烷氧基、C3-C11环烷氧基、C3-C11 环烯基氧基、包括3-10个原子的杂环基氧基、或包括3-10个原子的杂环烯基 氧基，各任选地经1-5个独立地选自以下的取代基取代：卤基；NRmRn；羟基； C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基或 C2-C6炔基；或
●C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、或包括3-10个原 子的杂环烯基，各任选地经1-5个独立地选自以下的取代基取代：卤基；NRmRn； 羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6 烯基或C2-C6炔基。
在一些实施例中，Rb在每次出现时可独立地为：
(i)卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；C6-C10芳基氧基或包 括5-10个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个Rd取代；C7-C11芳烷氧基、包括6-11 个原子的杂芳烷氧基、C3-C10环烷氧基、C3-C10环烯基氧基、包括3-10个原子的杂环 基氧基、或包括3-10个原子的杂环烯基氧基，各任选地经1-5个Rc取代；
(ii)C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、或包括3-10个原 子的杂环烯基，各任选地经1-5个Rc取代；或
(iii)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-5个Rd取代。
在一些实施例中，Rb在每次出现时可独立地为：
●卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
●C6-C10芳基氧基或包括5-10个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个独立地 选自以下的取代基取代：卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷 氧基；氰基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基或C2-C6炔基；或
●C7-C11芳烷氧基、包括6-11个原子的杂芳烷氧基、C3-C10环烷氧基、C3-C10 环烯基氧基、包括3-10个原子的杂环基氧基、或包括3-10个原子的杂环烯基 氧基，各任选地经卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基； C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基或C2-C6炔基取代；或
●C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、包括3-10个原子的杂环基、或包括3-10个原 子的杂环烯基，各任选地经卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代 烷氧基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基或C2-C6炔基取代；或
●C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-5个独立地选自以下 的取代基取代：卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；氰 基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C2-C6烯基或C2-C6炔基。
在一些实施例中，Rc在每次出现时可独立地为：
(i)卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-5个Ra取代(Ra可如本文任何地 方所定义)；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，各任选地经1-5个Rb取代(Rb可如本文任何地方所 定义)。
在一些实施例中，Rd在每次出现时可独立地为：
(i)卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；或氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-5个Ra取代(Ra可如本文任何地 方所定义)；或
(iii)C2-C6烯基或C2-C6炔基，各任选地经1-5个Rb取代(Rb可如本文任何地方所 定义)。
在一些实施例中，Re在每次出现时独立地为C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；卤基； 羟基；NRmRn；C1-C6卤代烷氧基；或氰基。
在一些实施例中，Rg在每次出现时独立地为：
(i)卤基；NRmRn；羟基；C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；氰基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施例中，Rh在每次出现时独立地为羟基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷 氧基；C3-C10环烷氧基或C3-C10环烯基氧基，各任选地经1-5个Rc取代；或C6-C10芳 基氧基或包括5-10个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个Rd取代。
在一些实施例中，各Rm及Rn在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代 烷基。
在一个方面中，本发明涉及本文所描述的任一特定喹唑啉化合物(例如，如实例 中所示)。
在一个方面中，本发明展示医药组合物，所述医药组合物包括式(I)化合物(包括 其任何亚属或特定化合物)或其盐(例如，医药上可接受的盐)或前药及医药上可接 受的佐剂、载剂或稀释剂。在一些实施例中，所述组合物可包括有效量的所述化合物 或其盐。在一些实施例中，所述组合物可进一步包括其它治疗药剂。
概括来说，本发明也涉及用本文所述喹唑啉化合物来调节(例如，激活)LXR。 在一些实施例中，所述方法可包括(例如)使样品(例如，组织、无细胞分析培养基、 基于细胞的分析培养基)中的LXR与式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)接 触。在其它实施例中，所述方法可包括向个体(例如，哺乳动物，例如，人类，例如， 患有一或多种本文所述疾病或病症或具有患一或多种本文所述疾病或病症风险的人 类)投与式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)。
在一个方面中，本发明展示选择性调节(例如，激活)LXRβ(例如，相对于LXRα 选择性调节LXRβ，例如，相对于LXRα选择性激活LXRβ)的方法。在一些实施例中， 式(I)化合物可具有约1.5至约1,000(例如，约1.5至约500、约1.5至约100、约5.0 至约100、约5.0至约70、约5至约60、约5至约50、约5至约20、约10至约70、 约20至约70、约30至约70、约40至约70、约50至约70、约60至约70、或约30 至约70)的LXRα/LXRβ结合比率。
本文所用的术语“LXRα/LXRβ结合比率”是指以下比率：IC50(μM)LXRα结合 /IC50(μM)LXRβ结合。
在某些实施例中，式(I)化合物可具有约5至约20；约30至约39；约40至约45； 或约54至约60的LXRα/LXRβ结合比率。
在一个方面中，本发明概括来说也涉及治疗(例如，控制、改善、预防、延迟发 作或降低发生风险)个体(例如，有需要的个体)一或多种LXR介导的疾病或病症的 方法。所述方法包括向个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物) 或其医药上可接受的盐或前药。LXR介导的疾病或病症可包括例如心血管疾病(例如， 急性冠状动脉综合征、再狭窄)、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性病变、I型糖尿病、 II型糖尿病、X综合征、肥胖症、脂质病症(例如，血脂异常、高脂血症、高甘油三 酯血症、高胆固醇血症、低HDL及高LDL)、认知障碍(例如，阿兹海默氏症、痴 呆)、炎症性疾病(例如，多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、克隆氏病、 子宫内膜异位症、LPS诱导的脓毒症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁动脉粥样硬化慢 性炎症)、乳糜泻(celiac disease)、甲状腺炎、皮肤老化或结缔组织疾病。
在另一方面中，本发明涉及调节(例如，提高)个体(例如，有需要的个体)血 清HDL胆固醇水平的方法，其包括向所述个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何 亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在另一方面中，本发明涉及调节(例如，降低)个体(例如，有需要的个体)血 清LDL胆固醇水平的方法，其包括向所述个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何 亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在另一方面中，本发明涉及调节(例如，降低)个体(例如，有需要的个体)血 清甘油三酸酯水平的方法，其包括向所述个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何 亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在另一方面中，本发明涉及调节(例如，增加)个体(例如，有需要的个体)胆 固醇逆向转运的方法，其包括向所述个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属 或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在另一方面中，本发明涉及调节(例如，降低或抑制)个体(例如，有需要的个 体)胆固醇吸收的方法，其包括向所述个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚 属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在又一方面中，本发明涉及预防或治疗心血管疾病(例如，急性冠状动脉综合征、 再狭窄)的方法，其包括向有需要的个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属 或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在一个方面中，本发明涉及预防或治疗动脉粥样硬化及/或动脉粥样硬化性病变的 方法，其包括向有需要的个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合 物)或其医药上可接受的盐或前药。
在另一方面中，本发明涉及预防或治疗糖尿病(例如，I型糖尿病或2型糖尿病) 的方法，其包括向有需要的个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化 合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在又一方面中，本发明涉及预防或治疗X综合征的方法，其包括向有需要的个体 投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或 前药。
在一个方面中，本发明涉及预防或治疗肥胖症的方法，其包括向有需要的个体投 与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前 药。
在另一方面中，本发明涉及预防或治疗脂质病症(例如，血脂异常、高脂血症、 高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL及高LDL)的方法，其包括向有需要的个 体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐 或前药。
在又一方面中，本发明涉及预防或治疗认知障碍(例如，阿兹海默氏症或痴呆) 的方法，其包括向有需要的个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化 合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在又一方面中，本发明涉及预防或治疗阿兹海默氏症或痴呆的方法，其包括向有 需要的个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可 接受的盐或前药。
在又一方面中，本发明涉及预防或治疗阿兹海默氏症的方法，其包括向有需要的 个体投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的 盐或前药。
在一个方面中，本发明涉及预防或治疗炎症性疾病(例如，多发性硬化、类风湿 性关节炎、炎症性肠病、克隆氏病、子宫内膜异位症、LPS诱导的脓毒症、耳部急性 接触性皮炎、动脉壁动脉粥样硬化慢性炎症)的方法，其包括向有需要的个体投与有 效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。
在又一方面中，本发明涉及预防或治疗乳糜泻的方法，其包括向有需要的个体投 与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前 药。
在又一方面中，本发明涉及预防或治疗甲状腺炎的方法，其包括向有需要的个体 投与有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或 前药。
在一个方面中，本发明涉及治疗结缔组织疾病(例如，骨关节炎或肌腱炎)的方 法，其包括向有需要的个体(例如，哺乳动物，例如，人类)投与有效量的式(I)化合 物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。在一些实施例中， 式(I)化合物抑制(例如，降低或以其它方式减少)软骨降解。在一些实施例中，式(I) 化合物诱导(例如，增加或以其它方式增进)软骨再生。在一些实施例中，式(I)化合 物抑制(例如，降低或以其它方式减少)软骨降解且诱导(例如，增加或以其它方式 增进)软骨再生。在一些实施例中，式(I)化合物抑制(例如，降低或以其它方式减少) 聚集蛋白聚糖酶活性。在一些实施例中，式(I)化合物抑制(例如，降低或以其它方式 减少)骨关节炎病变中促炎细胞因子的增加。
在另一方面中，本发明涉及治疗或预防皮肤老化的方法，所述方法包含向有需要 的个体(例如，哺乳动物，例如，人类)投与(例如，局部投与)有效量的式(I)化合 物(包括其任何亚属或特定化合物)或其医药上可接受的盐或前药。在一些实施例中， 皮肤老化可缘于年龄老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合。
术语“皮肤老化”包括缘于内在年龄老化的病状(例如，表情线加深、皮肤厚度减 小、无弹性、及/或表面光滑无瑕疵)、缘于光老化的病状(例如，深皱纹、表面发黄 且呈皮革状、皮肤发硬、弹性组织变性、粗糙、色素沉着异常(老人斑)及/或皮肤有 斑点)及缘于类固醇诱导的皮肤变薄的病状。因此，另一方面是抵抗UV光损伤的方 法，其包括使暴露于UV光的皮肤细胞与有效量的式(I)化合物接触。
在一些实施例中，式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)未实质性地提高 个体的血清及/或肝脏甘油三酸酯水平。
在一些实施例中，所投与的式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物)可为LXR 激动剂(例如，LXRα激动剂或LXRβ激动剂，例如，LXRβ激动剂)。
在一些实施例中，所述个体可为有需要的个体(例如，确定需要所述治疗的个体)。 确定个体是否需要所述治疗可由个体或健康护理专业人员来判断，且可为主观的(例 如意见)或客观的(例如可通过测试或诊断方法来测定)。在一些实施例中，所述个 体可为哺乳动物。在某些实施例中，所述个体是人类。
在又一方面中，本发明也涉及制造本文所述化合物的方法。或者，所述方法包括 取任一本文所述中间体化合物并使其与一或多种化学试剂在一或多个步骤中反应以产 生本文所述化合物。
在一个方面中，本发明涉及包装产品。所述包装产品包括容器、位于容器中的一 种上述化合物及说明书(例如，标签或插页)，所述说明书伴随容器提供且指明投与 所述化合物以治疗及控制本文所述疾病或病症。
术语“哺乳动物”包括生物体，包括小鼠、大鼠、母牛、绵羊、猪、兔、山羊、 马、猴、狗、猫及人类。
“有效量”是指赋予所治疗个体治疗效果(例如，治疗、控制、改善、预防、延 迟疾病、病症或病状或其症状的发作或降低其发生风险)的化合物的量。治疗效果可 为客观的(即，可通过一些测试或标记来测定)或主观的(即，个体给出效果迹象或 感觉到效果)。上文所述化合物的有效量可介于约0.01mg/Kg至约1000mg/Kg范围 内(例如，约0.1mg/Kg至约100mg/Kg、约1mg/Kg至约100mg/Kg)。有效剂量也 随投与途径以及可能与其它药剂共用而变化。
术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘中的任一基团。
通常且除非另外说明，否则取代基(基团)前缀名称是通过以下衍生自母体氢化 物：(i)用后缀“基(yl)”、“二基(diyl)”、“三基(triyl)”、“四基(tetrayl)”等代替 母体氢化物中的“烷(ane)”；或(ii)用后缀“基”、“二基”、“三基”、“四基” 等代替母体氢化物中的“e”(此处，具有指定自由价的原子数是符合母体氢化物的任 一确定编号的最低数)。本文中也通篇使用诸如金刚烷基、萘基、蒽基、菲基、呋喃 基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基及哌啶基等公认缩略名称及诸如乙烯基、烯丙基、苯 基及噻吩基等俗名。稠合、二环状、三环状、多环状环的取代基编号及命名也遵守习 用编号/字母系统。
术语“烷基”是指可为直链或具支链的含有指定数目碳原子的饱和烃链。例如， C1-C20烷基表示基团中可具有1个至20个(包括两个端点)碳原子。任一原子可任选 地经(例如)一或多个取代基取代。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、 异丙基及叔丁基。
术语“环烷基”是指饱和单环状、二环状、三环状或其它多环状烃基团。任一原 子可任选地经(例如)一或多个取代基取代。环碳作为环烷基与另一部分的连接点。 环烷基可含有稠合环。环烷基部分可包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基、金刚烷基及降莰基(二环[2.2.1]庚基)。
术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”及“亚环烷基”分别是指二价直链或 具支链烷基(例如，-CH2-)、烯基(例如，-CH＝CH-)、炔基(例如，-C≡C-)；或 环烷基部分。
术语“卤代烷基”是指至少一个氢原子被卤基代替的烷基。在一些实施例中，烷 基上的一个以上氢原子(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26个等氢原子)可被一个以上卤素原子(例 如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26个等卤素原子)代替。在这些实施例中，各氢原子可被相同卤素 (例如，氟)代替，或氢原子可被不同卤素的组合(例如，氟及氯)代替。“卤代烷 基”也包括所有氢都被卤基代替的烷基部分(例如，全卤代烷基，例如，全氟烷基， 例如三氟甲基)。任一原子可任选地经(例如)一或多个取代基取代。
术语“芳烷基”是指烷基氢原子被芳基代替的烷基部分。烷基部分碳之一作为芳 烷基与另一部分的连接点。芳烷基包括烷基部分上的一个以上氢原子被芳基代替的基 团。任一环或链原子可任选地经(例如)一或多个取代基取代。“芳烷基”的非限制 性实例包括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、二苯甲基(二苯基甲基)及三苯甲基(三 苯基甲基)基团。
术语“杂芳烷基”是指烷基氢原子被杂芳基代替的烷基部分。烷基部分碳之一作 为芳烷基与另一部分的连接点。杂芳烷基包括烷基部分上的一个以上氢原子被杂芳基 代替的基团。任一环或链原子可任选地经(例如)一或多个取代基取代。杂芳烷基可 包括(例如)2-吡啶基乙基。
术语“烯基”是指含有2-20个碳原子且具有一或多个双键的直链或具支链烃链。 任一原子可任选地经(例如)一或多个取代基取代。烯基可包括(例如)烯丙基、1- 丁烯基、2-己烯基及3-辛烯基。双键碳之一可任选地作为烯基取代基的连接点。术语 “炔基”是指含有2-20个碳原子且具有一或多个三键的直链或具支链烃链。任一原子 可任选地经(例如)一或多个取代基取代。炔基可包括(例如)乙炔基、丙炔基及3- 己炔基。三键碳之一可任选地作为炔基取代基的连接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“巯基”是指SH基团。术语“硫代烷氧 基”是指-S-烷基基团。术语“芳基氧基”及“杂芳基氧基”分别是指-O-芳基基团及-O- 杂芳基基团。术语“硫代芳基氧基”及“硫代杂芳基氧基”分别是指-S-芳基基团及-S- 杂芳基基团。
术语“芳烷氧基”及“杂芳烷氧基”分别是指-O-芳烷基基团及-O-杂芳烷基基团。 术语“硫代芳烷氧基”及“硫代杂芳烷氧基”分别是指-S-芳烷基基团及-S-杂芳烷基基 团。术语“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。术语“环烯基氧基”及“杂环烯基氧基” 分别是指-O-环烯基基团及-O-杂环烯基基团。术语“杂环基氧基”是指-O-杂环基基团。 术语“硫代环烷氧基”是指-S-环烷基基团。术语“硫代环烯基氧基”及“硫代杂环烯 基氧基”分别是指-S-环烯基基团及-S-杂环烯基基团。术语“硫代杂环基氧基”是指-S- 杂环基基团。
术语“杂环基”是指具有1-4个杂原子(若为单环状)、1-8个杂原子(若为二 环状)或1-10个杂原子(若为三环状)的饱和单环状、二环状、三环状或其它多环状 环系统，所述杂原子选自O、N或S(及其单及二氧化物，例如，N→O-、S(O)、SO2)。 因此，杂环基环包括碳原子及1-4个、1-8个或1-10个选自N、O或S的杂原子(若 分别为单环状、二环状或三环状)。环杂原子或环原子是杂环基取代基与另一部分的 连接点。任一原子可任选地经(例如)一或多个取代基取代。杂环基可含有稠合环。 杂环基可包括(例如)四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基(N-哌啶基)、哌嗪基、吗 啉基(N-吗啉基)、吡咯啉基及吡咯烷基。
术语“环烯基”是指部分不饱和的单环状、二环状、三环状或其它多环状烃基团。 环碳(例如，饱和或不饱和)是环烯基取代基的连接点。任一原子可任选地经(例如) 一或多个取代基取代。环烯基可含有稠合环。稠合环是具有共同碳原子的环。环烯基 部分可包括(例如)环己烯基、环己二烯基或降莰烯基。
术语“杂环烯基”是指具有1-4个杂原子(若为单环状)、1-8个杂原子(若为 二环状)或1-10个杂原子(若为三环状)的部分不饱和单环状、二环状、三环状或其 它多环状烃基团，所述杂原子选自O、N或S(及其单及二氧化物，例如，N→O-、 S(O)、SO2)(例如，碳原子及1-4个、1-8个或1-10个选自N、O或S的杂原子，若 分别为单环状、二环状或三环状)。环碳(例如，饱和或不饱和)或杂原子是杂环烯 基取代基的连接点。任一原子可任选地经(例如)一或多个取代基取代。杂环烯基可 含有稠合环。杂环烯基可包括(例如)四氢吡啶基、二氢吡喃基、4，5-二氢噁唑基、 4，5-二氢-1H-咪唑基、1，2，5，6-四氢-嘧啶基及5，6-二氢-2H-[1，3]噁嗪基。
术语“芳基”是指完全不饱和的芳香族单环状、二环状或三环状烃环系统，其中 任一环原子可任选地经(例如)一或多个取代基取代。芳基可含有稠合环。芳基部分 可包括(例如)苯基、萘基、蒽基及芘基。
术语“杂芳基”是指具有1-4个杂原子(若为单环状)、1-8个杂原子(若为二 环状)或1-10个杂原子(若为三环状)的完全不饱和芳香族单环状、二环状、三环状 或其它多环状烃基团，所述杂原子独立地选自O、N或S(及其单及二氧化物，例如， N→O-、S(O)、SO2)(例如，碳原子及1-4个、1-8个或1-10个选自N、O或S的杂 原子，若分别为单环状、二环状或三环状)。任一原子可任选地经(例如)一或多个 取代基取代。杂芳基可含有稠合环。杂芳基可包括(例如)吡啶基、噻吩基、呋喃基 (furyl或furanyl)、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基及吡咯基。
诸如C(O)、C(S)及C(NRi)等叙述词分别是指碳原子以双键与氧、硫及氮原子键结。
术语“取代基”是指位于(例如)烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、芳烷 基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基上所述基团任一原子处的 “取代”基团。在一个方面中，基团上的取代基(例如，Ra)独立地为任一对于所述 取代基所描述的允许原子或原子团、或两个或更多个所述允许原子或原子团的组合。 在另一方面中，取代基本身可经任一上述取代基取代。
通常，当对于特定变量的定义包括氢及非氢(卤基、烷基、芳基等)可能性二者 时，术语“非氢取代基”共同指所述特定变量的非氢可能性。
诸如“任选地经1-10个Ra取代的烷基”(及诸如此类)等叙述词意指未经取代 的烷基及经1-10个Ra取代的烷基二者。使用(基团)前缀名称(例如无修饰词“任 选地经取代”或“经取代”的烷基)应理解为意指所述特定基团未经取代。然而，使 用无修饰词“任选地经取代”或“经取代”的“卤代烷基”仍然理解为意指至少一个 氢原子被卤基代替的烷基。
在一些实施例中，所述化合物对与HDL产生及胆固醇流出有关的基因(例如， ABCA1)具有激动活性且对与甘油三酸酯合成有关的基因(例如，SREBP-1c)具有 拮抗活性。
下文说明内容将详细阐述本发明的一或多个实施例。自说明书及权利要求书将明 了本发明的其它特征及优点。

概括来说，本发明涉及基于喹唑啉的肝X受体(LXR)调节剂及相关方法。
基于喹唑啉的LXR调节剂具有通式(I)：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、W、 W1、W2、W3、A、Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、Rd’、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、 Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及n可独立地如本文任何地方所定义。
应了解，为便于解释，在本说明书(包括权利要求书)中，基团通过“如本文任 何地方所定义”(或诸如此类)来定义，特定基团的定义包括第一次出现及最广泛的 一般定义以及本说明书任何地方所描述的任何亚属及特定定义。
而且，应了解，为便于解释，对于R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 R11、R12、R13、R14、R15、W、W1、W2、W3、A、Ra、Ra’、Rb、Rb’、Rc、Rd、Rd’、 Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm、Rn、Ro、Rp、Rq及n中任一者所提及的任何范围 (例如，C1-C12、1-4)或特定范围的子范围(例如，C1-C4、C2-C6、1-2)包括在所述 范围内的各单个数值，包括所述范围的上线及下限。例如，范围C1-C4烷基应理解为 意指C1、C2、C3、C4、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C4、C2-C3或C3-C4烷基，且范围1-3 个Ra应理解为意指1个、2个、3个、1-3个、1-2个或2-3个Ra。
变量R 1
在一些实施例中，R1可为：
(1-i)氢；或
(1-ii)C1-C20(例如，C1-C12、C1-C6或C1-C3)烷基或C1-C20(例如，C1-C12、C1-C6 或C1-C3)卤代烷基，各任选地经1-10个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1 个)Ra取代；或
(1-iv)C3-C20(例如，C3-C12、C3-C10、C3-C8或C3-C6)环烷基、C3-C20(例如，C3-C12、 C3-C10、C3-C8或C3-C6)环烯基、包括3-20个(例如，3-12个、3-10个、3-8个或3-6 个)原子的杂环基、包括3-20个(例如，3-12个、3-10个、3-8个或3-6个)原子的 杂环烯基、C7-C20(例如，C7-C16、C7-C12、C7-C10)芳烷基、或包括6-20个(例如， 6-14个、6-12个、6-10个)原子的杂芳烷基，各任选地经1-10个(例如，1-5个、1-4 个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代；或
(1-v)C6-C18(例如，C6-C14、C6-C10、苯基)芳基或包括5-16个(例如，5-14个、 5-10个、5-6个)原子的杂芳基，各任选地经1-10个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、 1-2个、1个)Rd取代。
在一些实施例中，R1可为：
(1-i)氢；或
(1-ii)C1-C20(例如，C1-C12、C1-C6或C1-C3)烷基或C1-C20(例如，C1-C12、C1-C6 或C1-C3)卤代烷基，各任选地经1-10个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1 个)Ra取代；或
(1-iv’)C3-C20(例如，C3-C12、C3-C10、C3-C8或C3-C6)环烷基、C3-C20(例如， C3-C12、C3-C10、C3-C8或C3-C6)环烯基、包括3-20个(例如，3-12个、3-10个、3-8 个或3-6个)原子的杂环基、或包括3-20个(例如，3-12个、3-10个、3-8个或3-6 个)原子的杂环烯基，各任选地经1-10个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1 个)Rc取代；或
(1-v)C6-C18(例如，C6-C14、C6-C10、苯基)芳基或包括5-16个(例如，5-14个、 5-10个、5-6个)原子的杂芳基，各任选地经1-10个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、 1-2个、1个)Rd取代。
在一些实施例中，R1可为以下中的任一者：(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)及(1-v)。 在某些实施例中，R1可为氢。在其它实施例中，R1可为非氢取代基。
在一些实施例中，R1可为以下中的任意二者：(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)及(1-v)。 在某些实施例中，R1可为氢及(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)及(1-v)中的任一者。在其它实施例 中，R1可为(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)及(1-v)中的任意二者，例如，R1可为(1-ii)及(1-v)。
在一些实施例中，R1可为以下中的任意三者：(1-i)、(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)及(1-v)。 在某些实施例中，R1可为氢及(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)及(1-v)中的任意二者，例如，R1可 为(1-ii)及(1-v)。在其它实施例中，R1可为(1-ii)、(1-iv)、(1-iv’)及(1-v)中的任意三者， 例如，(1-ii)、(1-iv’)及(1-v)。
在一些实施例中，R1可为C1-C6(例如，C1-C3)烷基。例如，R1可为CH3。
在某些实施例中，当R1是经一或多个Ra取代的烷基时，则Ra可不为NRmRn； -NRoC(O)Rk；-NRoC(O)NRmRn；-NRoC(O)ORk；-NRoS(O)nRq；任选经取代的包括3-20 个原子的杂环基；及任选经取代的包括3-20个原子的杂环烯基。在某些实施例中，Ra 可不为NRmRn；任选经取代的包括3-20个原子的杂环基；及任选经取代的包括3-20 个原子的杂环烯基。
在一些实施例中，R1可为C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全卤代烷基)。 例如，R1可为CF3。
在一些实施例中，R1可为任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个、1个) Rd取代的C6-C10芳基。例如，R1可为任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个、 1个)Rd取代的苯基。
在一些实施例中，R1可为包括5-10个(例如，5-6个)原子的杂芳基，各任选地 经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rd取代。例如，R1可为噻吩基、呋 喃基、吡咯基或吡啶基，各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rd 取代。
在某些实施例中，当R1是经一或多个Rd取代的芳基(例如，苯基)时，则Rd 不为羟基。
在某些实施例中，当R1是经一或多个Rd取代的芳基或杂芳基时，则Rd不为 -C(O)Rk、-C(O)ORk；-C(O)SRk；-C(S)SRk；-C(O)NRmRn；-S(O)nRq；及C2-C20(例如， C2-C12、C2-C10、C2-C8或C2-C6)烯基，其任选地经1-10个Rb取代。
在一些实施例中，R1可为C3-C20(例如，C3-C12、C3-C10、C3-C8或C3-C6)环烷 基或C3-C20(例如，C3-C12、C3-C10、C3-C8或C3-C6)环烯基，各任选地经1-3个Rc 取代。
在一些实施例中，R1可为包括3-20个(例如，3-12个、3-10个、3-8个或3-6个) 原子的杂环基或包括3-20个(例如，3-12个、3-10个、3-8个或3-6个)原子的杂环 烯基，各任选地经1-10个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代。
在一些实施例中，R1可为C3-C20(例如，C3-C12、C3-C10、C3-C8或C3-C6)环烷 基或包括3-20个(例如，3-12个、3-10个、3-8个或3-6个)原子的杂环基，各任选 地经1-10个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代。
在一些实施例中，R1可为任选地经1-3个Rc取代的C3-C8(例如，C3-C7或C3-C6) 环烷基。
在一些实施例中，R1可为任选地经1-3个Rc取代的包括3-8个(例如，3-7个或 3-6个)原子的杂环基。
变量R 2
在一些实施例中，R2可为C6-C18(例如，C6-C14、C6-C10、苯基)芳基，其(i)经 1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个、1个)R7取代；且(ii)任选地经1-4个(例如， 1-3个、1-2个、1个)Re取代。
在一些实施例中，当R2是芳基且经Re取代时，各Re可彼此独立地为：卤基(例 如，氯)；C1-C3烷基，任选地经1-3个Ra取代(例如，羟基或-C(O)ORk，例如，烷 基可为CH2C(O)ORk)；C1-C3卤代烷基(例如，C1-C3氟烷基，例如，可存在1-5个氟； 或C1-C3全氟烷基)；CN；巯基；任选地经1-3个Ra取代的C1-C6硫代烷氧基；C6-C10 芳基(例如，苯基)或C6-C10芳基氧基(例如，苯氧基)，各任选地经1-10个Rd取 代；羟基；NRmRn(例如，NH2、单烷基氨基或二烷基氨基)；硝基；C2-C4烯基；C2-C4 炔基；C1-C3烷氧基；C1-C3卤代烷氧基；-C(O)ORk(例如，Rk可为氢或C1-C3烷基)； 或-C(O)Rk(例如，Rk可为C1-C3烷基)。
在某些实施例中，当R2经Re取代时，各Re可彼此独立地为：C1-C3烷基；C1-C3 卤代烷基，例如，C1-C3全氟烷基；卤基(例如，氯或氟，例如，氯)；或CN。
在某些实施例中，当R2经Re取代时，各Re可彼此独立地为：C1-C3烷基；C1-C3 卤代烷基，例如，C1-C3全氟烷基；卤基(例如，氯或氟，例如，氯)。
在某些实施例中，当R2经Re取代时，各Re可彼此独立地为卤基(例如，氯或氟， 例如，氯)。
在一些实施例中，R2可为C6-C10芳基，其(i)经1-5个(例如，1-4个、1-3个、 1-2个、1个)R7取代；且(ii)任选地经1-4个(例如，1-3个、1-2个、1个)Re取代。
在一些实施例中，R2可为C6-C10芳基，其(i)经1或2个R7取代；且(ii)任选地经 1或2个Re取代。
在一些实施例中，R2可为苯基，其(i)经1或2个R7取代；且(ii)任选地经1或2 个Re(例如，卤基，例如，氯或氟，例如，氯)取代。
在某些实施例中，R2可为苯基，其(i)经1个R7取代；且(ii)任选地经1或2个(例 如，1个)Re(例如，卤基，例如，氯或氟，例如，氯)取代。在其它实施例中，R2 可为经1个R7取代的苯基。在这些实施例中，R2可具有式(A)，其中R7(即，-WA部 分)可连接至相对于连结苯环与喹唑啉环4位的环碳为邻位、间位或对位(例如，间 位)的环碳，且Re(若存在)可连结至不为WA占据的环碳。例如，R2可具有式(A-1)， 其中R7(WA)连接至相对于式(I)中连结苯环与喹啉环4位的环碳为间位的环碳。

在某些实施例中，R2可具有式(A-2)：

其中各R22、R23及R24可彼此独立地为氢或Re，其中Re可如本文任何地方所定义。
在一些实施例中，各R22、R23及R24可为氢。在其它实施例中，各R22、R23及R24 可为非氢取代基。在又一些实施例中，R22、R23及R24中的一者或二者可为Re，且其 余的为氢。
在某些实施例中，R22、R23及R24之一可为Re，且另外二者是氢。在一些实施例 中，R22可为Re，且各R23及R24可为氢。在某些实施例中，Re可为：卤基(例如，氯 或氟，例如，氯)；任选地经1-3个Ra取代的C1-C3烷基；或C1-C3卤代烷基(例如， C1-C3氟烷基，例如，可存在1-5个氟；或C1-C3全氟烷基)。在某些实施例中，Re可 为卤基(例如，氯)。
在一些实施例中，R2可为包括5-16个(例如，5-14个、5-10个、5-6个)原子的 杂芳基，其(i)经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个、1个)R7取代；且(ii)任选 地经1-4个(例如，1-3个、1-2个、1个)Re取代。
在一些实施例中，当R2是杂芳基且经Re取代时，各Re可独立地如本文任何地方 所定义。例如，各Re可彼此独立地为：C1-C3烷基；C1-C3卤代烷基，例如，C1-C3全 氟烷基；卤基(例如，氯)；例如，各Re可为卤基(例如，氯)。
在一些实施例中，R2可为包括5-12个(例如，5-10个)原子的杂芳基，其(i)经 1-4个(例如，1-3个、1-2个、1个)R7取代；且(ii)任选地经1-4个(例如，1-3个、 1-2个、1个)Re取代。
在一些实施例中，R2可为包括5-12个(例如，5-10个)原子的杂芳基，其(i)经 1或2个R7取代；且(ii)任选地经1或2个Re取代。
在一些实施例中，R2可为包括5-6个原子的杂芳基，其(i)经1或2个R7取代； 且(ii)任选地经1或2个Re取代。
在一些实施例中，R2可为包括8-10个原子的杂芳基，其(i)经1或2个R7取代； 且(ii)任选地经1或2个Re取代。
在某些实施例中，R2可为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并[1，3]-二氧杂环戊烯基、苯并[1，2，5]-噁二唑 基、异苯并吡喃基-1-酮、3-H-异苯并呋喃基-1-酮(例如，吡啶基、噻吩基或吲哚基， 例如，吡啶基)，各(i)经1个R7取代；且(ii)任选地经1或2个Re取代。例如，R2 可为经1个R7取代的吡啶基。
变量W
在一些实施例中，W可为-O-。
在一些实施例中，W可为键。
在其它实施例中，W可为-W1(C1-6亚烷基)-。在某些实施例中，W1可为-O-。例如， W可为-O(C1-3亚烷基)-(例如，-OCH2-)。
在一些实施例中，W可为-NR8-(例如，-NH-)。
在一些实施例中，W可为-(C1-6亚烷基)W1-。在某些实施例中，W1是-NR9-，其中 R9可为氢；或W1可为-O-。在某些实施例中，W可为-(C1-3亚烷基)NH-(例如，-CH2NH-)。 在某些实施例中，W可为-(C1-3亚烷基)O-(例如，-CH2O-)。
在又一些实施例中，W可为C2-C4亚烯基(例如，-CH＝CH-)；C2-C4亚炔基(例 如，-C≡C-)；或C1-3亚烷基(例如，CH2)。
变量A
通常，A是芳香族或杂芳香族环系统，其(a)经一或多个R9取代；且(b)任选地 经一或多个Rg取代。
在一些实施例中，A可为C6-C10(例如，苯基)芳基，其(a)经1-5个(例如，1-4 个、1-3个、1-2个、1个，例如，1个)R9取代；且(b)任选地进一步经1-6个(例如， 1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个，例如，1-2个)Rg取代，其中Rg可如本文任何 地方所定义。
在一些实施例中，当A是芳基且经一或多个Rg取代时，各Rg可彼此独立地为：
(i)卤基；C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)烷氧基或C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3) 卤代烷氧基，各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个)Ra取代；C6-C10 芳基氧基或包括5-10个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、 1-2个或1个)Rd取代；C7-C12芳烷氧基、包括6-12个原子的杂芳烷氧基、C3-C10(例 如，C3-C6)环烷氧基、C3-C10(例如，C3-C6)环烯基氧基、包括3-10个(例如，3-6 个)原子的杂环基氧基、或包括3-10个(例如，3-6个)原子的杂环烯基氧基，各任 选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个)Rc取代；巯基；C1-C12(例如， C1-C6、C1-C3)硫代烷氧基；C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)硫代卤代烷氧基；C6-C10 硫代芳基氧基或包括5-10个原子的硫代杂芳基氧基，各任选地经1-5个(例如，1-4 个、1-3个、1-2个或1个)Rd取代；C7-C12硫代芳烷氧基、包括6-12个原子的硫代杂 芳烷氧基、C3-C10(例如，C3-C6)硫代环烷氧基、C3-C10(例如，C3-C6)硫代环烯基 氧基、包括3-10个(例如，3-6个)原子的硫代杂环基氧基、或包括3-10个(例如， 3-6个)原子的硫代杂环烯基氧基，各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个 或1个)Rc取代；或氰基；或
(ii)C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)烷基或C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)卤代烷基， 各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个)Ra取代；或
(iii)C2-C12(例如，C2-C8、C2-C4)烯基或C2-C12(例如，C2-C8、C2-C4)炔基， 各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个)Rb取代。
在一些实施例中，当A是芳基且经一或多个Rg取代时，各Rg可彼此独立地为：
(i)卤基；C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)烷氧基或C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3) 卤代烷氧基，各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个)Ra取代；C6-C10 芳基氧基或包括5-10个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、 1-2个或1个)Rd取代；C7-C12芳烷氧基、包括6-12个原子的杂芳烷氧基、C3-C10(例 如，C3-C6)环烷氧基、C3-C10(例如，C3-C6)环烯基氧基、包括3-10个(例如，3-6 个)原子的杂环基氧基、或包括3-10个(例如，3-6个)原子的杂环烯基氧基，各任 选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个)Rc取代；或氰基；或
(ii)C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)烷基或C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)卤代烷基， 各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个)Ra取代。
在一些实施例中，当A是芳基且经一或多个Rg取代时，各Rg可彼此独立地为：
●卤基(例如，氯或氟)；或
●C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)烷氧基，任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3 个、1-2个或1个)Ra取代(例如，Ra可为羟基；C1-C3烷氧基；C3-C7环烷 氧基或芳基氧基，各自可任选地分别经Rc及Rd取代；NRmRn；或任选地经 1-5个Rc取代的包括3-8原子的杂环基)；
●C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)卤代烷氧基；或
●C6-C10芳基氧基或包括5-10个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个(例如， 1-4个、1-3个、1-2个或1个)Rd取代；或
●C7-C12芳烷氧基，任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个) Rc取代；或
●氰基；或
●C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)烷基或C1-C12(例如，C1-C6、C1-C3)卤代烷 基，各任选地经1-5个(例如，1-4个、1-3个、1-2个或1个)Ra取代。
在一些实施例中，A可为C6-C10芳基，其(i)经1或2个R9取代；且(ii)任选地 经1-6个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个，例如，1-2个)Rg取代。
在一些实施例中，A可为C6-C10芳基，其(i)经1个R9取代；且(ii)任选地经1-6 个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个，例如，1-2个)Rg取代。
在一些实施例中，A可为苯基，其(i)经1个R9取代；且(ii)任选地经1-4个(例 如，1-3个、1-2个、1个)Rg取代。
在这些实施例中，R9可连接至相对于连结苯环与W的环碳为邻位、间位或对位 (例如，间位或对位)的环碳。
在某些实施例中，A可具有式(B-1)：

其中，RA3及RA4之一是R9，RA3及RA4中的另一者是氢；且各RA2、RA5及RA6 独立地为氢或Rg，其中Rg可如本文任何地方所定义。
在一些实施例中，RA3及RA4之一可为R9，RA3及RA4中的另一者可为氢；且各 RA2、RA5及RA6可独立地为氢或Rg。
在某些实施例中，RA3可为R9，RA4可为氢，且各RA2、RA5及RA6可为氢。在其 它实施例中，RA3可为R9；RA4可为氢；RA2、RA5及RA6之一(例如，RA5)可为Rg(例 如，卤基)且RA2、RA5及RA6中的另外二者可为氢。
在某些实施例中，RA4可为R9，RA3可为氢，且各RA2、RA5及RA6可为氢。在其 它实施例中，RA3可为R9；RA4可为氢；RA2、RA5及RA6之一可为Rg(例如，卤基) 且RA2、RA5及RA6中的另外二者可为氢。
在一些实施例中，A可为包括5-10个原子的杂芳基，其(a)经1-3个(例如，1-2 个、1个)R9取代；且(b)任选地经1-3个(例如，1-2个、1个)Rg取代，其中Rg可 如本文任何地方所定义。
在一些实施例中，A可为包括5-10个原子的杂芳基，其(a)经1个R9取代；且(b) 任选地经1-3个(例如，1-2个、1个)Rg取代。
在某些实施例中，A可为吡咯基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡唑基、嘧啶基、 噻吩基、呋喃基、喹啉基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并[1，3]- 二氧杂环戊烯基、苯并[1，2，5]-噁二唑基、异苯并吡喃基-1-酮、3-H-异苯并呋喃基-1-酮 (例如，吡啶基、噻吩基或吲哚基，例如，吡啶基)，其(i)经1个R9取代；且(ii)任 选地经1-3个(例如，1-2个、1个)Rg取代。
在某些实施例中，A可为吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、 喹啉基、噁唑基、噻唑基、咪唑基或异噁唑基，各(a)经1个R9取代；且(b)任选地 经1-3个(例如，1-2个、1个)Rg取代。
在某些实施例中，A可为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基或异噁唑基，各(a)经1个R9取代；且(b)任选地经1-3个(例如，1-2个、1 个)Rg取代。
在某些实施例中，A可为吡啶基，其中W连接至吡啶基环的2位或3位上。例 如，A可为吡啶基，其中W连接至吡啶基环的2位上，且R9连接至吡啶基环的4位 或6位上。所述环可进一步经1个、2个或3个Rg(例如，卤基，例如，氯；或NRgRh， 例如，NH2)取代。
变量R 9
R9可为：
(9-i)-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12；或
(9-ii)-W2-C(O)OR13；或
(9-iii)-W2-C(O)NR11R12；或
(9-iv)-W2-CN；或
(9-v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，各基团：
(a)经1-3个Rh取代，且
(b)任选地进一步经1-5个Ra取代；
或
(9-vi)C7-C20芳烷基或包括6-20个原子的杂芳烷基，各基团：
(a)经1-3个Rh取代，且
(b)任选地进一步经1-5个独立地选自以下的取代基取代：Rc；C1-C6烷基，任 选地经1-3个Ra取代；C1-C6卤代烷基；C6-C10芳基，任选地经1-10个Rd取代；卤 基；C2-C6烯基；或C2-C6炔基；
或
(9-vii)-NR14R15。
在一些实施例中，R9可为：
●(9-i’)-W2-S(O)nR10；或
●(9-ii)、(9-iii))、(9-iv)、(9-v)、(9-vi)或(9-vii)。
在一些实施例中，R9可为(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)、(9-vi)或(9-vii) 中的任一者。在某些实施例中，R9可为-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如， -W2-S(O)nR10)。在其它实施例中，R9可为-W2-C(O)OR13。
在一些实施例中，R9可为(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)、(9-vi)或(9-vii) 中的任意二者。在某些实施例中，R9可为-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如， -W2-S(O)nR10)及(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)、(9-vi)或(9-vii)中的任一者。例如，R9 可为：
●-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；及
●-W2-C(O)OR13。
在其它实施例中，R9可为(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)、(9-vi)或(9-vii)中的任意二 者。
在一些实施例中，R9可为(9-i)、(9-i’)、(9-ii)、(9-iii)、(9-iv)、(9-v)、(9-vi)或(9-vii) 中的任意三者。在某些实施例中，R9可为：
●-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；及
●-W2-C(O)OR13；及
●(9-iii)、(9-iv)、(9-v)、(9-vi)或(9-vii)中的任一者。
在其它实施例中，R9可为(9-iii)、(9-iv)、(9-v)、(9-vi)或(9-vii)中的任意三者。
在一些实施例中，R9可为-W2-S(O)nR10(例如，-W2-S(O)2R10，即，n是2)。
在一些实施例中，R10可为C1-C10(例如，C1-C6或C1-C3)烷基或C1-C10(例如， C1-C6或C1-C3)卤代烷基，任选地经1-2个Ra取代。例如，R10可为任选地经1-2个 Ra取代的C1-C10(例如，C1-C6或C1-C3)烷基。
在某些实施例中，R10可为CH3。
在某些实施例中，R10可为任选地经1个Ra取代的C1-C3或C2-C8烷基。例如， R10可为CH3、CH2CH3或(CH3)2CH。作为另一实例，R10可为未经取代的具支链或非 具支链C3-C8烷基。
在某些实施例中，R10可为经1个Ra取代的具支链或非具支链C2-C8(例如，C3-C8) 烷基。在一些实施例中，Ra可为：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷氧 基或C6-C10芳基氧基，各自可任选地分别经Rc及Rd取代；NRmRn；或任选地经1-5 个Rc取代的包括3-8原子的杂环基。例如，Ra可为羟基或C1-C6(例如，C1-C3)烷氧 基。在某些实施例中，Ra可连接至烷基的第二个或第三个碳原子上。在其它实施例中， Ra可连接至烷基的第一个(末端)碳原子上。
在某些实施例中，R10可为任选地经1-3个(例如，1-2个、1个)Rc取代的C7-C12 芳烷基(例如，苄基)。
在某些实施例中，R10可为任选地经1-2个Rd取代的C6-C10芳基。
在某些实施例中，W2可为键。在其它实施例中，W2可为C1-6亚烷基(例如，CH2)。
在一些实施例中，R9可为-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)2NR11R12)。
在某些实施例中，R11及R12可各自彼此独立地为：
(i)C1-C20烷基或C1-C20卤代烷基，各任选地经1-10个Ra取代；或
(ii)C2-C20烯基或C2-C20炔基，各任选地经1-10个Rb取代；或
(iii)C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、包括3-20个原子的杂环基、包括3-20个原子 的杂环烯基、C7-C20芳烷基或包括6-20个原子的杂芳烷基，各任选地经1-10个Rc取 代；或
(iv)C6-C18芳基或包括5-16个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd取代。
在某些实施例中，R11及R12可各自彼此独立地为：
(i)C1-C12(例如，C1-C6或C1-C3)烷基或C1-C12(例如，C1-C6或C1-C3)卤代烷 基，各任选地经1-6个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)Ra取代(例如， Ra可为：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷氧基或C6-C10芳基氧基，各 自可任选地分别经Rc及Rd取代；NRmRn；或任选地经1-5个Rc取代的包括3-8个原 子的杂环基)；或
(iii)C7-C12芳烷基或包括6-12个原子的杂芳烷基，各任选地经1-6个(例如，1-5 个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-6个(例如，1-5个、 1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rd取代。
在某些实施例中，R11与R12连同其所连接的氮原子可一起形成包括3-20个(例 如，3-10个、3-8个或3-6个)原子的杂环基或包括3-20个(例如，3-10个、3-8个或 3-6个)原子的杂环烯基，各任选地经1-5个(1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代。
在某些实施例中，R11与R12连同其所连接的氮原子可一起形成任选地经1-5个 (1-4、1-3个、1-2个、1个)Rc取代的包括3-10个(例如，3-8个、3-6个或5-6个) 原子的杂环基。例如，R11与R12连同其所连接的氮原子可一起形成吗啉基、哌啶基、 吡咯烷基或哌嗪基环，各任选地经1-5个(1-4、1-3个、1-2个、1个)Rc取代。
在某些实施例中，R11及R12之一可为氢，且R11及R12中的另一者可为：
(i)C1-C12(例如，C1-C6或C1-C3)烷基或C1-C12(例如，C1-C6或C1-C3)卤代烷 基，各任选地经1-6个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)Ra取代(例如， Ra可为：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷氧基或C6-C10芳基氧基，各 自可任选地分别经Rc及Rd取代；NRmRn；或任选地经1-5个Rc取代的包括3-8个原 子的杂环基)；或
(iii)C7-C12芳烷基或包括6-12个原子的杂芳烷基，各任选地经1-6个(例如，1-5 个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-6个(例如，1-5个、 1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rd取代。
在某些实施例中，W2可为键。
在一些实施例中，R9可为-W2-CO)OR13。
在一些实施例中，R13可为：
(i)氢；或
(ii)任选地经1-3个(例如，1-2个、1个)Ra取代的C1-C10(例如，C1-C7)烷基； 或
(iii)C3-C7环烷基或C7-C12芳烷基，各任选地经1-10个Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-10个Rd取代。
在某些实施例中，R13可为氢。
在一些实施例中，W2可为任选地经1-3个Rf取代的C1-C6亚烷基；或键。
在某些实施例中，W2可为C1-C6亚烷基。例如，W2可为C1-C3亚烷基，例如CH2 或CH2CH2。
在某些实施例中，W2可为键。
在一些实施例中，R9可为-W2-C(O)NR11R12。
实施例可包括(例如)上文结合-W2-S(O)nNR11R12所述的任一或多个特征。
在一些实施例中，R9可为-W2-CN。
在一些实施例中，W2可为任选地经1-3个Rf取代的C1-C6亚烷基；或键。
在某些实施例中，W2可为C1-C6亚烷基。例如，W2可为C1-C3亚烷基，例如CH2 或CH2CH2。
在某些实施例中，W2可为键。
在一些实施例中，R9可为：
●C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，各(a)经1个Rh取代，且(b)任选地进一步经 1或2个Ra取代(例如，Ra可为任选地经1-5个Rc取代的C3-C7环烷基)； 或
●C7-C20芳烷基或包括6-20个原子的杂芳烷基，各(a)经1-3个Rh取代，且(b)任 选地进一步经1或2个独立地选自以下的取代基取代：任选地经1-5个Rc取 代的C3-C7环烷基；或任选地经1-10个Rd取代的C6-C10芳基。
在某些实施例中，Rh在每次出现时可独立地为羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代 烷氧基；任选地经1-5个Rc取代的C3-C10环烷氧基；或C6-C10芳基氧基或包括5-10 个原子的杂芳基氧基，各任选地经1-5个Rd取代。
在某些实施例中，R9可具有下式：-C(R91)(R92)(Rh)，其中各R91及R92独立地为 C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，各任选地进一步经1或2个Ra取代(例如，Ra可为任 选地经1-5个Rc取代的C3-C7环烷基)；任选地经1-5个Rc取代的C3-C7环烷基；或 任选地经1-10个Rd取代的C6-C10芳基；且Rh可如本文任何地方所定义。
在一些实施例中，R9可为-NR14R15，R14及R15之一是氢或C1-C3烷基(例如，氢)； 且R14及R15中的另一者可为：
(i)-S(O)nR10；或
(ii)-C(O)OR13；或
(iii)-C(O)NR11R12；或
(iv)-CN；或
(v)C1-C12烷基或C1-C12卤代烷基，各基团：
(a)经1-3个Rh取代，且
(b)任选地进一步经1-5个Ra取代；
或
(vi)C7-C20芳烷基或包括6-20个原子的杂芳烷基，各基团：
(a)经1-3个Rh取代，且
(b)任选地进一步经1-5个独立地选自以下的取代基取代：Ra；C1-C6烷基，任 选地经1-3个Ra取代；C1-C6卤代烷基；C6-C10芳基，任选地经1-10个Rd取代；卤 基；C2-C6烯基；或C2-C6炔基。
在一些实施例中，各n、R10、R11、R12、R13、Rh、Ra及Rd可独立地如本文任何 地方所定义。
变量R 3 、R 4 及R 5
在一些实施例中，各R3、R4及R5可独立地为：
(i)氢；或
(ii)卤基；或
(iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-3个Re取代；或
(iv)C3-C6环烷基，任选地经1-3个Rc取代；或
(v)C6-C10芳基，任选地经1-10个Rd取代。
在某些实施例中，各R3、R4及R5可独立地为：
(i)氢；或
(ii)卤基；或
(iii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全卤代 烷基，例如，全氟烷基)，各任选地经1-3个Re取代。
在某些实施例中，各R3、R4及R5可独立地为氢或卤基(例如，氟)。
在某些实施例中，各R3、R4及R5可为氢。
在某些实施例中，各R3、R4及R5可为非氢取代基。
在某些实施例中，R3、R4及R5中的一者或二者可为氢，且其余的可为：
(ii)卤基；或
(iii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全卤代 烷基，例如，全氟烷基)，各任选地经1-3个Re取代。
变量R 6
在一些实施例中，R6可为：
(i)卤基(例如，氯)；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-3个Ra取代；或
(iii)氰基；-C(O)NRmRn；-C(O)Rk；或-S(O)nRq，其中n是1或2。
在某些实施例中，R6的定义可进一步包括C1-C3烷氧基。
在一些实施例中，R6可为卤基、氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基、C1-C6(例如， C1-C3)卤代烷基或SO2Rq。
在一些实施例中，R6可为氯或溴(例如，氯)；氰基、C1-C6(例如，C1-C3)烷 基、C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基或SO2Rq。
在一些实施例中，R6可为卤基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基、C1-C6(例如，C1-C3) 卤代烷基或SO2Rq。
在一些实施例中，R6可为氯或溴(例如，氯)；C1-C6(例如，C1-C3)烷基、C1-C6 (例如，C1-C3)卤代烷基或SO2Rq。
在一些实施例中，R6可为卤基、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3) 卤代烷基。
在一些实施例中，R6可为氯或溴(例如，氯)、C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6 (例如，C1-C3)卤代烷基。
在一些实施例中，R6可为卤基(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例 如，CF3)。
在一些实施例中，R6可为氯或溴(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基。
在某些实施例中，R6可为氯；氰基；CH3；CF3；或SO2CH3。在某些实施例中， R6可为氯；CH3；或CF3。在某些实施例中，R6可为氯或CF3。
在一些实施例中，R6可为C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全氟烷基，例 如，CF3)。
在一些实施例中，R6可为卤基(例如，氯)。
在一些实施例中，R6可为C1-C6(例如，C1-C3)烷基(例如，CH3)。
在一些实施例中，R6可为SO2Rq。
在某些实施例中，Rq可为C1-C10(例如，C1-C6或C1-C3)烷基或C1-C10(例如， C1-C6或C1-C3)卤代烷基，任选地经1-2个Ra取代。例如，Rq可为CH3。
在一些实施例中，Ra可为：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷氧基 或C6-C10芳基氧基，各自可任选地分别经Rc及Rd取代；NRmRn；或任选地经1-5个 Rc取代的包括3-8原子的杂环基。
在某些实施例中，Rq可为任选地经1-3个(例如，1-2个、1个)Rc取代的C7-C12 芳烷基(例如，苄基)。
在某些实施例中，Rq可为任选地经1-2个Rd取代的C6-C10芳基。
在某些实施例中，Rq可为NRmRn。
在一些实施例中，Rm及Rn可各自彼此独立地为：
(i)C1-C12(例如，C1-C6或C1-C3)烷基或C1-C12(例如，C1-C6或C1-C3)卤代烷 基，各任选地经1-6个(例如，1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)Ra取代(例如， Ra可为：羟基；C1-C6(例如，C1-C3)烷氧基；C3-C7环烷氧基或C6-C10芳基氧基，各 自可任选地分别经Rc及Rd取代；NRmRn；或任选地经1-5个Rc取代的包括3-8个原 子的杂环基)；或
(iii)C7-C12芳烷基或包括6-12个原子的杂芳烷基，各任选地经1-6个(例如，1-5 个、1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代；或
(iv)C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，各任选地经1-6个(例如，1-5个、 1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rd取代。
在某些实施例中，Rq可为任选地经1-5个(1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rc取 代的包括3-10个(例如，3-8个、3-6个或5-6个)原子的杂环基。例如，Rq可为吗啉 基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，各任选地经1-5个(1-4个、1-3个、1-2个、1个) Rc取代。
在一些实施例中，R6可为C(O)NRmRn。在一些实施例中，Rm及Rn可各自独立地 如上文所定义。
在一些实施例中，R6可为C(O)Rk。在某些实施例中，Rk可为任选地经1-5个(1-4 个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代的包括3-10个(例如，3-8个、3-6个或5-6个)原 子的杂环基。例如，Rq可为吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或哌嗪基，各任选地经1-5个 (1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rc取代。
在一些实施例中，R6可为氰基。
化合物亚群包括R2具有式(C-1)者：

其中，各R22、R23及R24独立地为氢或Re；且
RA2、RA3、RA4、RA5及RA6之一是R9，且其余的各自独立地为氢或Rg；且
Re、Rg及W可如本文任何地方所定义。
在某些实施例中，R22、R23及R24之一是氢或Re，且另外二者是氢；RA3及RA4 之一是R9，RA3及RA4中的另一者是氢；且各RA2、RA5及RA6独立地为氢或Rg；且 Re、Rg及W可如本文任何地方所定义。
实施例可包括以下特征中的一或多个。
W可为-O-、键、-OCH2-或-NH-(例如，-O-、键或-OCH2-)。
Re、R9及Rg可各自独立地如本文任何地方所定义。
各R22、R23及R24可为氢；或各R22、R23及R24可为非氢取代基；或R22、R23及 R24中的一者或二者可为Re，且其余的可为氢。
R22、R23及R24之一可为Re，且另外二者可为氢。例如，R22可为Re，且各R23 及R24可为氢。在一些实施例中，Re可为：卤基(例如，氯)；任选地经1-3个Ra取 代的C1-C3烷基；或C1-C3卤代烷基(例如，C1-C3氟烷基，例如，可存在1-5个氟； 或C1-C3全氟烷基)。在某些实施例中，Re可为卤基(例如，氯)。
RA3及RA4之一可为R9，RA3及RA4中的另一者可为氢；且各RA2、RA5及RA6可 独立地为氢或Rg。
RA3可为R9，RA4可为氢，且各RA2、RA5及RA6可为氢；或RA3可为R9；RA4可 为氢；RA2、RA5及RA6之一(例如，RA5)可为Rg(例如，卤基)且RA2、RA5及RA6 中的另外二者可为氢。
RA4可为R9，RA3可为氢，且各RA2、RA5及RA6可为氢。RA3可为R9；RA4可为氢； RA2、RA5及RA6之一可为Rg(例如，卤基)且RA2、RA5及RA6中的另外二者可为氢。
R9可为-W2-S(O)nR10，其中n是2，且各W2及R10可如本文任何地方所定义。例 如，W2可为键。作为另一实例，R10可为任选地经1-2个Ra取代的C1-C10烷基。在一 些实施例中，R10可为CH3、CH2CH3或异丙基。
作为实例，RA3可为-W2-S(O)nR10。n可为2。W2可为键。R10可为任选地经1-2 个Ra取代的C1-C10烷基。R10可为C1-C3烷基(例如，CH3)。R10可为经1个Ra取代 的C2-C8烷基(例如，Ra可为羟基或C1-C3烷氧基)。各RA2、RA4、RA5及RA6可为氢。 RA5可为Rg，且各RA2、RA4及RA6可为氢。
R9可为-W2-C(O)OR13。各W2及R10可如本文任何地方所定义。例如，W2可为键 或C1-C6亚烷基。作为另一实例，R13可为氢或C1-C6烷基。
作为实例，RA4可为-W2-C(O)OR13。W2可为键或C1-C6亚烷基(例如，CH2)。 R13可为氢或C1-C3烷基。各RA2、RA3、RA5及RA6可为氢。
其它实施例可包括本文所述且与上文所描述特征组合存在的一或多个其它特征。
在一些实施例中，所述化合物可具有式(II)：

其中，各R1、R2、R3、R4及R5可独立地如本文任何地方所定义(在总属、亚属 或特定情况下)。
在一些实施例中，所述化合物可具有式(III)：

其中，各R1、R2及R5可独立地如本文任何地方所定义(在总属、亚属或特定情 况下)。
在一些实施例中，所述化合物可具有式(IV)：

其中，各R1、R2及R5可独立地如本文任何地方所定义(在总属、亚属或特定情 况下)。
在一些实施例中，所述化合物可具有式(V)：

其中，各R1、R3、R4、R5、R6、Re、W及A可独立地如本文任何地方所定义(在 总属、亚属或特定情况下)。
在一些实施例中，所述化合物可具有式(VI)：

其中，各R1、R3、R4、R5、R6、R22、R23、R24、W及A可独立地如本文任何地 方所定义(在总属、亚属或特定情况下)。在一些实施例中，所述化合物可具有式(VII)：

其中，各R1、R3、R4、R5、R6、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、W 及A可独立地如本文任何地方所定义(在总属、亚属或特定情况下)。
在一些实施例中，式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及(VII)化合物可包括下述或本文 所述的任一或多个特征。
R1可为：
(i)氢；或
(ii)C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)烷基或C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)卤代烷 基；或
(iii)C6-C10芳基(例如，苯基)或包括5-10个(例如，5-6个原子)的杂芳基， 各任选地经1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C10(例如，C3-C8或C3-C7)环烷基或包括3-8个(例如，3-7个或3-6个) 原子的杂环基，各任选地经1-3个Rc取代。
R1可为氢。
R1可为：
(ii)C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)烷基或C1-C6(例如，C1-C3或C1-C2)卤代烷 基；或
(iii)C6-C10芳基(例如，苯基)，任选地经1-5个Rd取代；或
(iv)C3-C10(例如，C3-C8或C3-C7)环烷基，任选地经1-3个Rc取代。
R1可为：
(iii)包括5-10个(例如，5-6个)原子的杂芳基，任选地经1-5个Rd取代；或
(iv)包括3-8个(例如，3-7个或3-6个)原子的杂环基，任选地经1-3个Rc取 代。
R1可为：H；CH3；CF3；或苯基或噻吩基，各任选地经1-5个Rd取代。
R2可具有式(A)、(A-1)、(A-2)或(C-1)。
W可为-O-。
W可为键。
W可为-W1(C1-6亚烷基)-。在某些实施例中，W1可为-O-。例如，W可为-O(C1-3 亚烷基)-(例如，-OCH2-)。
W可为-(C1-6亚烷基)W1-。在某些实施例中，W1是-NR9-，其中R9可为氢；或 W1可为-O-。在某些实施例中，W可为-(C1-3亚烷基)NH-(例如，-CH2NH-)。在某些 实施例中，W可为-(C1-3亚烷基)O-(例如，-CH2O-)。
W可为-NR8-(例如，-NH-)。
在一些实施例中，A可为苯基，其(i)经1个R9取代；且(ii)任选地经1-4个(例 如，1-3个、1-2个、1个)Rg取代，其中Rg可如本文任何地方所定义。
A可具有式(B-1)。在一些实施例中，RA3及RA4之一是R9，且RA3及RA4中的另 一者是氢；且各RA2、RA5及RA6独立地为氢或Rg，其中R9及Rg可如本文任何地方所 定义。
A可为包括5-10个原子的杂芳基，其(a)经1个R9取代；且(b)任选地经1-3个 (例如，1-2个、1个)Rg取代，其中Rg可如本文任何地方所定义。
各Re、R9及Rg可独立地如本文任何地方所定义。R9可为：
●-W2-S(O)nR10或-W2-S(O)nNR11R12(例如，-W2-S(O)nR10)；及/或
●-W2-C(O)OR13。
各R10、R11、R12及R13可独立地如本文任何地方所定义(例如，如结合式(C-1) 所定义)。
W2、n、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5及RA6可如结合式(C-1)所定义。
各R3、R4及R5可独立地为：
(i)氢；或
(ii)卤基；或
(iii)C1-C6(例如，C1-C3)烷基或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，全卤代 烷基，例如，全氟烷基)，各任选地经1-3个Re取代。
各R3、R4及R5可为氢。
R6可为：
(i)卤基；或
(ii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，各任选地经1-3个Ra取代；或
(iii)氰基；-C(O)NRmRn；-C(O)Rk；或-S(O)nRq，其中n是1或2。
R6可为卤基(例如，氯)或C1-C6(例如，C1-C3)卤代烷基(例如，CF3)。
上式(例如，式VII)化合物可具有约5至约20；约30至约39；约40至约45； 或约54至约60的LXRα/LXRβ结合比率。
应了解，仅一种典型形式并不能充分地表示一些化学实体的实际电子结构(即， 路易斯结构(Lewis structure))。尽管不欲受限于理论，但实际结构代之可能为两种或 更多种典型形式的一定杂化物或加权平均，统称为共振形式或结构。共振结构并非独 立的化学实体且仅在理论上存在。对于特定化学实体，各共振结构的彼此不同之处仅 在于键结及非键结电子的布置或“定位”。可能一种共振结构较其它共振结构对杂化 物的贡献程度较大。因此，对于特定物质而言，本发明实施例的文字及图示描述针对 的是被业内视为其主要共振形式者。
本文所述化合物可按照本文所述方法(或其变体)及/或习用有机化学合成方法自 市售起始材料及试剂或自可按照习用有机化学合成方法制备的起始材料及试剂来合 成。本文所述化合物可通过诸如柱色谱法、高压液相色谱或重结晶等方法自反应混合 物分离及进一步纯化。所属领域的技术人员应了解，合成本文各式化合物的其它方法 对所属领域的技术人员来说显而易见。另外，多个合成步骤可以交替顺序或次序实施 以得到期望化合物。可用于合成本文所述化合物的合成化学转换及保护基团方法已为 所属领域的技术人员所习知，且包括(例如)阐述于以下文献中者：拉洛克(R.Larock)， 有机转换大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社，(1989)；格林(T.W. Greene)及伍兹(P.G.M.Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons)(1991)；L菲泽(L.Fieser) 及M菲泽(M.Fieser)，菲泽及菲泽的有机合成试剂(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)，(1994)；及帕克特(L.Paquette)编辑，有机合成试剂百科全书 (Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)，约翰威利父子出版公司(1995)及其后 续版本。
在一些实施例中，式(I)化合物可按照反应图1来制备。
反应图1

反应图1中的术语“Q”对应于式(I)中的R3、R4及R5，或为其取代基前体。反应 图1中的术语“Z”对应于式(I)中的R6，或为其取代基前体。反应图1中的术语“V” 对应于式(I)中的氢或Re，或为其取代基前体。反应图1中的术语“T”对应于式(I)中 的WA，或为其取代基前体。
按照反应图1，式(I)化合物可通过以下来制备：在习用酰胺化条件下将苯甲酸化 合物(例如)(1)转化成对应N-甲基、N-甲氧基酰胺(2)(有时称为“韦瑞伯酰胺(Weinreb amide)”)。使酰胺(2)与锂或格氏试剂(Grignard reagent)(例如，ArLi或ArMgBr)在 低温下反应可得到酮(3)。在某些实施例中，化合物(4)可在氟的α位上锂化并随后用经 适当取代的醛(例如(5))进行处理。随后可在习用氧化条件下将所得醇(6)转化成酮(3)。 (3)至式(7)苯胺的转化可利用例如氢氧化铵在高温下或通过使用经保护的胺随后去保 护来达成。式(7)经取代苯胺可在高温下于甲酸与甲酰胺存在下经历环化而得到式(I)化 合物。在其它实施例中，可使式(3)化合物与式YC(NH)NH2的脒在高温下通常在回流 乙醇或DMF中在金属碳酸盐碱存在下反应而得到式I化合物。术语“Y”对应于式(I)中 的R1或其取代基前体。
在一些实施例中，式(I)化合物可按照反应图2来制备。
反应图2

反应图2中“Q”、“Z”、“V”、“Y”及“T”的含义与上文对于反应图1 所述相同。
参见反应图2，可利用习用方法将诸如9A、9B、9C等邻氨基苯甲酸衍生物转化 成喹唑啉酮衍生物(10)。例如，用某些磷酸-卤素试剂(例如三氯氧化磷、三溴氧化磷 或其它习用相似或类似试剂)对(10)进行处理可形成对应4-卤基-喹唑啉化合物(11)。 可使用钯-(四三苯基膦)或其它习用钯-配体催化剂使化合物(11)与经适当取代的芳基硼 酸、芳基锌酸盐或芳基锡烷(12)反应以得到式(I)化合物。
在一些实施例中，式(I)化合物可按照反应图3来制备。
反应图3

反应图3中“Q”、“Z”、“V”及“Y”的含义与上文对于反应图1所述相同。 反应图3中的术语“W”对应于式(I)中的氢或Rg，或为其取代基前体。反应图3中的 术语“D-X”对应于式(I)中的WA，或为其取代基前体。
参见反应图3，可利用习用脱甲基化条件(例如，吡啶盐酸盐在高温下或通过用 存于乙酸中的HI进行处理)使化合物(20)(其可按照反应图1或反应图2中所述的方 法制备，即，T＝OMe的化合物)转化而得到对应酚(8)。用诸如RX’等烷基化剂使用 (例如)碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯作为碱使(8)中的OH基团烷基化可得到对应烷基化 化合物(21)。
在某些实施例中，含有羧酸酯部分的化合物可在于适宜有机溶剂中用(例如)氢 氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液处理后转换成对应羧酸。在其它实施例中，含有 CH2X’部分的化合物(其中X’是卤素(例如，Br或Cl)在于适宜有机溶剂中用(例 如)氰化钠处理后，则此卤代甲基部分可转换成对应氰基甲基部分(即，CH2CN)。
再次参见反应图3，化合物(8)(其可按照反应图1或反应图2中所述的方法制备， 即，T＝OH的化合物)可用诸如化合物(9)等卤化芳香族环进行处理而得到二芳基醚 (22)。在某些实施例中，卤素(反应图3中的Hal)可为氟或氯原子，且式(I)二芳基醚 的形成可使用诸如碳酸钾等碱通常在诸如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性溶剂中于 高温(通常100℃至150℃)下实施数小时而达成。在其它实施例中，卤素(反应图3 中的Hal)可为溴或碘原子，且二芳基醚(22)的形成可使用诸如铜盐或钯盐等金属催化 剂在碱及诸如二噁烷等溶剂存在下于高温下达成。
再次参见反应图3，可使用(例如)三氟甲磺酸酐及诸如三乙胺等叔胺将化合物 (8)转化成对应三氟甲磺酸盐(结构未显示于反应图3中)。三氟甲磺酸盐(或溴化物) 可在钯催化剂催化下与芳基硼酸(10)偶合(此转换有时称为“铃木反应(Suzuki reaction)”)。
在一些实施例中，式(I)化合物可按照反应图4来制备。
反应图4

反应图4中“Q”、“Z”、“V”、“Y”、“W”及“D-X”的含义与上文对于反应图1及3 所述相同。
参见反应图4，使用(例如)(±)2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(BINAP)作为钯配 体、Cs2CO3作为碱且Pd(OAc)2作为偶合催化剂通常在回流甲苯中加热2h至6h可使 芳基胺(24)偶合至任选经取代的芳基卤化物(或芳基三氟甲磺酸盐或芳基硼酸)。或 者，偶合可使用化学计量Cu(OAc)2使用存于二氯甲烷中的三乙胺在暴露于空气的环境 温度下实施通常18-24h，得到二芳基胺(25)。
在某些实施例中，胺或酚(在反应图5中共同显示为(26))可用硼酸在诸如2，6- 二甲基吡啶等碱、诸如肉豆蔻酸及Cu(OAc)2等添加剂存在下于诸如甲苯等惰性溶剂中 在室温或高温下实施芳基化而得到二芳基胺(25)。
反应图5

反应图5中“Q”、“Z”、“V”、“Y”、“W”及“D-X”的含义与上文对于反应图1及3 所述相同。
在一些实施例中，式(I)化合物可使用卤化砜或磺酰胺中间体来制备。
卤化芳基砜
卤化芳基砜可通过习用方法制备。
在某些实施例中，卤化芳基砜可经由以下来制备：使用亚硫酸钠及碳酸氢钠水溶 液通常在95-100℃下部分还原卤化芳基磺酰氯(其可自市售来源或通过习用合成方法 获得)达0.5h至1h，得到芳基亚磺酸钠。通常，冷却还原反应混合物，用诸如烷基 化剂(例如，R-LG，其中LG是诸如溴离子、碘或甲苯磺酸根等离去基团)等烷基化 剂进行处理。可用烷基化剂可包括但不限于伯烷基卤化物，例如，碘乙烷及3-溴丙-1- 醇。通常，烷基化步骤中的相转移催化剂是例如四丁基溴化铵，且将两相混合物在 40-100℃下加热数小时，得到卤化芳基砜(参见反应图6)。
反应图6

反应图6中的术语“W”对应于式(I)中的氢或Rg，或为其取代基前体。
在其它实施例中，卤化硫代酚可用烷基化剂在碱(通常为碳酸钾)存在下于诸如 丙酮等合适溶剂中烷基化。所述反应通常在40℃至65℃下加热1-4h，冷却，并用碳 酸氢钠水溶液及过硫酸氢钾制剂()进行处理。通常可在18-48h后分离期望卤 化芳基砜(参见反应图7)。
反应图7

在又一些实施例中，可利用铜催化的偶合反应使用甲基亚磺酸钠将芳基溴化物及 碘化物转化成卤化芳基砜(例如，甲基砜)(参见反应图8)。
反应图8

卤化芳基磺酰胺
卤化芳基磺酰胺可通过例如使卤化芳基磺酰氯与胺反应来制备(参见反应图9)。
反应图9

本发明化合物可含有一或多个不对称中心，且因此可以外消旋物及外消旋混合 物、单一对映异构体、个别非对映异构体及非对映异构体混合物形式存在。这些化合 物的所有所述异构体形式皆明确涵盖于本发明中。本发明化合物也可含有使键旋转受 限的键结(例如，碳碳键、碳氮键，例如酰胺键)，其中键旋转被限定于围绕所述特 定键结，此限制源于例如存在环或双键。因此，所有顺式/反式及E/Z异构体及旋转异 构体皆明确涵盖于本发明中。本发明化合物也可以多种互变异构体形式展示，在所述 情况下，本发明明确涵盖本文所述化合物的所有互变异构体形式，即使仅展示单一互 变异构体形式(例如，环系统的烷基化可导致多个位点烷基化，本发明明确涵盖所有 所述反应产物)。所述化合物的所有所述异构体形式皆明确涵盖于本发明中。本文所 述化合物的所有晶体形式皆明确涵盖于本发明中。
本发明化合物包括化合物本身以及其盐及其前药(若适用)。例如，盐可在本文 所述化合物上的阴离子与带正电荷的取代基(例如，氨基)间形成。适宜阴离子包括 氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子、柠檬酸根离子、 甲烷磺酸根离子、三氟乙酸根离子及乙酸根离子。同样，盐也可在本文所述化合物的 阳离子与带负电荷的取代基(例如，羧酸根)间形成。适宜阳离子包括钠离子、钾离 子、镁离子、钙离子及铵阳离子(例如四甲基铵离子)。前药的实例包括酯及其它医 药上可接受的衍生物，其在投与至个体后能够提供活性化合物。
本发明化合物的医药上可接受的盐包括源自医药上可接受的无机酸和碱及有机 酸和碱者。适宜酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、 苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡萄糖酸盐、 十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸 盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、 马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、 果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨 酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。其它酸 (例如草酸)尽管自身并非医药上可接受的，但也可用于制备在本发明化合物及其医 药上可接受的酸加成盐的获得中用作中间体的盐。衍生自适宜碱的盐包括碱金属(例 如，钠)盐、碱土金属(例如镁)盐、铵盐及N-(烷基)4 +盐。本发明也期望本文所揭 示化合物的任一碱性含氮基团的季铵化作用。通过所述季铵化作用可获得水溶性或油 溶性或可分散的产物。本文具有任一式的化合物的盐形式可为羧基的氨基酸盐(例如 L-精氨酸、-赖氨酸、-组氨酸盐)。
术语“医药上可接受的载剂或佐剂”是指可与本发明化合物一起投与至个体(例 如，患者)且不会破坏本发明化合物的医药活性且当以足以递送治疗量的化合物的剂 量投与时无毒性的载剂或佐剂。
可用于本发明组合物中的医药上可接受的载剂、佐剂及媒剂包括(但不限于)离 子交换剂、矾土、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(例如d-α-生育 酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于医药剂型中的表面活性剂(例如吐温(Tweens)或其 它类似聚合物递送基质)、血清蛋白(例如人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸 盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电 解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶质二氧化硅、 三硅酸镁)、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、 聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。环糊精(例如α- 环糊精、β-环糊精及γ-环糊精)或经化学修饰的衍生物(例如羟烷基环糊精，包括2- 及3-羟丙基-β-环糊精)或其它稳定衍生物也可有利地用于增强具有本文所述各式的化 合物的递送。
通常，本文所述化合物可用于治疗(例如，控制、改善、预防、延迟发作或降低 发生风险)一或多种LXR介导的疾病、病症、病状或症状，例如心血管疾病(例如， 急性冠状动脉综合征、再狭窄)、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性病变、I型糖尿病、 II型糖尿病、X综合征、肥胖症、脂质病症(例如，血脂异常、高脂血症、高甘油三 酯血症、高胆固醇血症、低HDL及高LDL)、认知障碍(例如，阿兹海默氏症、痴 呆)、炎症性疾病(例如，多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、克隆氏病、 子宫内膜异位症、LPS诱导的脓毒症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁动脉粥样硬化慢 性炎症)、乳糜泻、甲状腺炎、皮肤老化(例如，皮肤老化缘于年龄老化、光老化、 类固醇诱导的皮肤变薄或其组合)或结缔组织疾病(例如，骨关节炎或肌腱炎)。
LXR介导的病症或生理学病状是指其中LXR可触发病状发作或抑制特定LXR可 影响信号传导而治疗、控制、改善、预防、延迟病症或病状发作或降低病症或病状发 生风险的病症或病状。所述病症的实例包括(但不限于)心血管疾病(例如，急性冠 状动脉综合征、再狭窄)、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性病变、I型糖尿病、II型糖 尿病、X综合征、肥胖症、脂质病症(例如，血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、低HDL及高LDL)、认知障碍(例如，阿兹海默氏症、痴呆)、炎 症性疾病(例如，多发性硬化、类风湿性关节炎、炎症性肠病、克隆氏病、子宫内膜 异位症、LPS诱导的脓毒症、耳部急性接触性皮炎、动脉壁动脉粥样硬化慢性炎症)、 乳糜泻、甲状腺炎、皮肤老化(例如，皮肤老化缘于年龄老化、光老化、类固醇诱导 的皮肤变薄或其组合)或结缔组织疾病(例如，骨关节炎或肌腱炎)。
尽管不欲受限于理论，但是我们认为，激活胆固醇流出(例如，上调ABCA1) 但不实质上增加肝中SREBP-1c表达及甘油三酸酯合成的LXR调节剂可降低动脉粥样 硬化风险及最小化并发增加血清及肝脏甘油三酸酯水平的可能性。对调控ABCA1 (ABCG1)与SREBP-1c具有差别活性的候选化合物可利用习用药理学测试程序予以评 价，所述药理学测试程序测定候选化合物结合LXR的亲和力及对基因ABCA1的上调。
在一些实施例中，LXR配体最初可在无细胞LXRβ及LXRα竞争结合分析中识别。 LXR配体可通过组织选择性基因调控的基因表达模式分析进一步表征。
在一些实施例中，本文所述化合物对于ABCA1反式激活具有激动活性，但不实 质上影响(例如，抑制)分化型THP-1巨噬细胞中的SREBP-1c基因表达。拮抗剂模 式的基因表达分析可用于进一步描述ABCA1及SREBP-1c基因表达的差别调控。在 某些实施例中，本文所述化合物优先拮抗SREBP-1c激活(与胆固醇及脂肪酸稳态有 关的基因标记物)，但不实质上影响(例如，具有相对最小或加性效应)ABCA1基因 表达或已知增强HDL生物发生的基因(基于与已知强效合成LXR激动剂的竞争分析)。 细胞类型或组织特异性可进一步在据认为ABCA1活性影响净胆固醇吸收及胆固醇逆 向转运的其它细胞系(肠CaCo2细胞或肝HepG2及Huh-7细胞)中予以评价。所实 施的测试程序及自此获得的结果阐述于实例部分中。
在一些实施例中，本文所述化合物对ABCA1具有激动活性且对SREBP-1c具有 拮抗活性(例如，如通过在基于细胞的分析中实施基因特异性调节所测定)。在某些 实施例中，本文所述化合物(以激动剂模式)对LXR引起的ABCA1激活具有至少约 20％的功效，且不实质上激动SREBP-1c(相对于参照化合物N-(2，2，2-三氟-乙 基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-苯磺酰胺(舒尔茨(Schultz)，约书 亚(Joshua R.)，基因与发育(Genes & Development)(2000)，14(22)，2831-2838)至多约 25％的功效)。在某些实施例中，本文所述化合物(以拮抗剂模式)不实质上拮抗ABCA1 基因表达。尽管不欲受限于理论，但是我们认为，相对于参照化合物在化合物EC50 浓度下化合物对ABCA1基因表达可能具有加性效应。在某些实施例中，本文所述化 合物(以拮抗剂模式)以剂量依赖性方式抑制激动剂调介的SREBP-1c基因表达。
在一些实施例中，为研究式(I)化合物对皮肤老化的影响(例如，在临床试验中)， 可分离细胞并制备RNA，并分析TIMP1、ABCA12、核心蛋白多糖、TNFα、MMP1、 MMP3及/或IL-8的表达水平。基因表达水平(即，基因表达图式)可通过(例如) RNA印迹(Northern blot)分析或RT-PCR、通过测定所产生蛋白质的量或通过测定 TIMP1、ABCA12、核心蛋白多糖、TNFα、MMP1、MMP3及/或IL-8的活性水平来定 量，所有都通过所属领域的技术人员所习知的方法来实施。如此，基因表达图式可作 为标记物，指示细胞对式(I)化合物的生理学应答。因此，此应答状态可在个体用式(I) 化合物治疗之前及在治疗期间的多个时间点测定。
在一个实施例中，本文所述细胞因子及金属蛋白酶的表达水平可用以促进可通过 基于LXR的机制来治疗皮肤老化的化合物的设计及/或识别。因此，本发明提供识别 对(例如)TIMP1、ABCA12、核心蛋白多糖、TNFα、MMP1、MMP3及/或IL-8表达 具有刺激或抑制效应的调节剂(即，LXR调节剂)的方法(在本文中也称为“筛选分 析”)。
实例性筛选分析是基于细胞的分析，其中使表达LXR的细胞与测试化合物接触， 并测定测试化合物通过基于LXR的机制调节TIMP1、ABCA12、核心蛋白多糖、TNFα、 MMP1、MMP3及/或IL-8表达的能力。测定测试化合物调节TIMP1、ABCA12、核心 蛋白多糖、TNFα、MMP1、MMP3及/或IL-8表达的能力可通过检测(例如)DNA、 mRNA或蛋白质水平或通过测定TIMP1、ABCA12、核心蛋白多糖、TNFα、MMP1、 MMP3及/或IL-8的活性水平来达成，所有都通过所属领域的技术人员所习知的方法 来实施。细胞可来源于(例如)哺乳动物(例如，人类)。
在一些实施例中，为研究式(I)化合物对骨关节炎的影响(例如，在临床试验中)， 可分离细胞并制备RNA，并分析ApoD及与骨关节炎有关的其它基因(例如，TNFα) 的表达水平。基因表达水平(即，基因表达图式)可通过RNA印迹(Northern blot)分 析或RT-PCR、通过测定所产生蛋白质的量或通过测定ApoD或其它基因的活性水平 来定量，所有都通过所属领域的技术人员所习知的方法来实施。如此，基因表达图式 可作为标记物，指示细胞对LXR调节剂的生理学应答。因此，此应答状态可在个体用 LXR调节剂治疗之前及在治疗期间的多个时间点测定。
实例性筛选分析是基于细胞的分析，其中使表达LXR的细胞与测试化合物接触， 并测定测试化合物通过基于LXR的机制调节ApoD表达及/或聚集蛋白聚糖酶活性及/ 或细胞因子增加的能力。测定测试化合物调节ApoD表达及/或聚集蛋白聚糖酶活性及 /或细胞因子增加的能力可通过检测(例如)DNA、mRNA或蛋白质水平或通过测定 ApoD、聚集蛋白聚糖酶及/或TNFα的活性水平来达成，所有都通过所属领域的技术 人员所习知的方法来实施。细胞可来源于(例如)哺乳动物(例如，人类)。
在一些实施例中，本文所述化合物可与一或多种其它治疗药剂共投与。在某些实 施例中，其它药剂可作为多剂量方案的一部分与本发明化合物分开投与(例如，依序， 例如，以不同的重叠时间方案与一或多种式(I)化合物(包括其任何亚属或特定化合物) 一起投与)。或者，所述药剂可为单一剂型的一部分，与本发明化合物混合于单一组 合物中。在又一实施例中，所述药剂可以单独剂量给与，投与时间与一或多种式(I)化 合物(包括其任何亚属或特定化合物)的投与时间大致相同(例如，与一或多种式(I) 化合物(包括其任何亚属或特定化合物)同时投与)。当本发明组合物包括本文所述 各式化合物与一或多种其它治疗药剂或预防药剂的组合时，所述化合物及其它药剂二 者可以介于约1％至100％间的剂量水平且更佳以介于约5％至95％间的剂量水平(通 常在单方疗法方案中投与)存在。
本文所述化合物及组合物可(例如)经口、非经肠(例如，皮下、皮内、静脉内、 肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及通过颅内注射或输注技术)、 通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊部、经阴道、经由植入型药盒、通过注射、 经真皮下、经腹膜腔内、经粘膜或以眼部制剂形式投与，剂量范围为每4小时至120 小时约0.01mg/Kg至约1000mg/Kg(例如，约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.1mg/kg 至约100mg/Kg、约1至约100mg/Kg、约1至约10mg/kg)，或按照特定药物的要 求而定。动物及人类的剂量相互关系(以毫克/平方米体表计)阐述于弗瑞池(Freireich) 等人，癌症化学疗法代表(Cancer Chemother.Rep.)，50：219(1966)中。体表面积可近 似地由患者身高及体重确定。参见例如科学表(Scientific Tables)，嘉基医药品(Geigy Pharmaceuticals)，阿德斯里(Ardsley)，纽约(New York)，537(1970)。在某些实施例中， 所述组合物是经口投与或经由注射投与。本发明方法涵盖投与有效量的化合物或化合 物组合物以达成期望或指定效果。通常，本发明医药组合物每天投与约1次至约6次， 或另一选择为以连续输注形式投与。所述投与可用作慢性或急性疗法。可与载剂物质 组合以产生单一剂型的活性成份的量应视所治疗主体及特定投与方式而改变。典型制 剂会含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，所述制剂含有约20％至约80％的 活性化合物。
可能需要较上文所述剂量低或高的剂量。任一特定患者的具体剂量及治疗方案应 视多种因素而定，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、 饮食、投与时间、排泄速率、药物组合、疾病、病状或症状的严重程度及病程、患者 对疾病、病状或症状的部署、及治疗医师的判断。
当患者病状好转时，若需要，可投与维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。 随后，可根据症状将投与剂量或投与频率或二者降低到可保持病状好转的水平(此时 症状已减轻到期望水平)。然而，任一疾病症状复发后，患者可能需要长期间歇治疗。
本发明组合物可含有任一习用无毒性医药上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在一些 情形下，可用医药上可接受的酸、碱或缓冲剂来调节调配物的pH值以增强所调配化 合物或其递送形式的稳定性。
所述组合物可呈无菌可注射制剂形式，例如，作为无菌可注射水性或油性悬浮液。 所述悬浮液可根据业内已知技术使用适宜分散剂或润湿剂(例如，吐温80(Tween 80)) 及悬浮剂进行调配。所述无菌可注射制剂也可为存于无毒性非经肠可接受稀释剂或溶 剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如存于1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的 媒剂及溶剂包括甘露醇、水、林格氏(Ringer′s)溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，通常 使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。就此来说，任何温和固定油皆可采用，包括合 成的甘油单酸酯或甘油二酸酯。可使用脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)来制备 注射剂，例如天然的医药上可接受油类，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是呈其聚氧乙烯 化形式者。所述油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂，或羧甲基纤维素或 类似分散剂，其通常用于调配医药上可接受的剂型(例如乳液及/或悬浮液)。其它常 用表面活性剂也可用于调配目的，例如吐温(Tween)或司盘(Span)及/或其它通常用于制 造医药上可接受的固体、液体或其它剂型的类似乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明组合物可以任何经口可接受剂型经口投与，包括(但不限于)胶囊、片剂、 乳液及水性悬浮液、分散液及溶液。当为供口服使用片剂时，通常使用的载剂包括乳 糖及玉米淀粉。通常也加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口投与，可用 稀释剂包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当经口投与水性悬浮液及/或乳液时，可将活性成 份悬浮或溶解于组合有乳化剂及/或悬浮剂的油相中。若需要，可添加某些甜味剂及/ 或矫味剂及/或着色剂。
本发明组合物也可以供直肠投与的栓剂形式投与。所述组合物可通过将本发明化 合物与适宜非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度 下为液体，且因此可在直肠中熔化而释放出活性组份。所述物质包括(但不限于)可 可脂、蜂蜡及聚乙二醇。
当期望治疗包括局部施用容易触及的区域或器官时，局部投与本发明组合物较为 有用。局部施用于皮肤时，应将组合物调配成含有悬浮或溶解于载剂中的活性组份的 适宜软膏。用于本发明化合物局部投与的载剂包括(但不限于)矿物油、液体石油(liquid petroleum)、白凡士林(white petroleum)、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡 及水。或者，所述组合物可调配成适宜洗剂或乳霜，其含有悬浮或溶解于含有适宜乳 化剂的载剂中的活性化合物。适宜载剂包括(但不限于)矿物油、山梨醇酐单硬脂酸 酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本发明 组合物也可以直肠栓剂调配物或适宜灌肠剂调配物局部施用于下肠道。
在一些实施例中，本文所述化合物及组合物的局部投与可以气溶胶、半固体医药 组合物、粉末或溶液形式呈递。所谓术语“半固体组合物”意指具有实质上类似的适 于施用于皮肤的稠度的软膏、乳霜、油膏、胶冻剂或其它医药组合物。半固体组合物 的实例在李&菲比格出版社(Lea and Febiger)(1970)出版的工业制药学理论与实践(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)，拉赫曼(Lachman)，利伯曼(Lieberman)及卡 尼格(Kanig)，第17章；及马克出版公司(Mack Publishing Company)出版的雷明顿医药 科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第15版(1975)，第67章中给出。
局部经皮贴剂也包括于本发明中。本发明也涵盖递送本文活性化学治疗组合的贴 剂。贴剂包括材料层(例如，聚合物、布、纱布、绷带)及本文所描述各式化合物。 材料层的一侧可具有粘附至其上以阻止化合物或组合物通过的保护层。贴剂可额外包 括粘合剂以使贴剂保持在个体合适位置上。粘合剂可为组合物，包括天然或合成来源 的组合物，当与个体皮肤接触时，其暂时粘附至皮肤上。其可具有抗水性。粘合剂可 置于贴剂上以使贴剂与个体皮肤的接触保持较长时间段。粘合剂应具有一定粘着性或 粘附强度，以使得装置在经历意外接触时仍保持在其位置上，但在实施确认行为(例 如，撕、剥或其它故意移除)时，粘合性应让步于施加在装置或粘合剂本身上的外部 压力，并使得粘附接触终止。粘合剂可为压敏性的，即，其容许通过应用粘合剂或装 置上的压力(例如，推、摩擦)将粘合剂(及拟粘附至皮肤上的装置)定位于皮肤上。
本发明组合物可经由经鼻气溶胶或吸入剂投与。所述组合物是根据医药调配领域 熟知的技术来制备，并且可将其制备成盐水溶液，其使用苯甲醇或其它适宜防腐剂、 吸收促进剂(以增强生物利用度)、碳氟化合物及/或所属领域的技术人员所习知的其 它增溶剂或分散剂。
含有本文各式化合物及其它药剂(例如，治疗药剂)的组合物可利用本文所述任 一投与途径来投与。在一些实施例中，含有本文各式化合物及其它药剂(例如，治疗 药剂)的组合物可利用可植入装置来投与。可植入装置及相关技术已为所属领域的技 术人员所习知，且可在期望连续或定时释放递送本文所述化合物或组合物时用作递送 系统。另外，可植入装置递送系统可用于靶向特定化合物或组合物递送点(例如，局 部位点、器官)。内格林(Negrin)等人，生物材料(Biomaterials)，22(6)：563(2001)。 涉及交替递送方法的定时释放技术也可用于本发明中。例如，基于聚合物技术、缓释 技术及囊封技术(例如，聚合、脂质体)的定时释放调配物也可用于递送本文所述化 合物及组合物。
在以下实例中将进一步阐述本发明。应了解，这些实例仅用于例示性目的，且不 应理解为以任何方式限制本发明。
实例
下文阐述本发明代表性化合物的制备。被描述为均质的化合物经分析型反相色谱 分析(使用254nM UV检测)测定具有90％或更大纯度(对映异构体除外)。熔点以 未校正摄氏度来报告。质谱数据以质荷比(mass-to-charge ratio)m/z报告；且对于高分 辨率质谱数据，对于中性式M以计算及实验测得质量[M+H]+报告。除非另有说明， 否则，所有反应都是在氮气气氛中搅拌及实施。
实例1
4-(3-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
将(2-氨基-3-(三氟甲基)苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮(2.95g，10.0mmol)、甲酸(5mL) 及甲酰胺(20mL)的经搅拌混合物在150℃下于氮气气氛中加热4h。1h后，冷却反应 物，倾倒至冰水(150mL)中，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的萃取物干燥 (MgSO4)，并在真空中浓缩。在硅胶上实施色谱处理(15/85至30/70E/H梯度)，得 到白色固体状标题化合物(1.04g，在35/65E/H中Rf约等于0.5)。MS(ES)m/z 304.6； HRMS：C16H11F3N2O+H+的计算值为305.08962；实验值(ESI，[M+H]+)为305.0896。
实例2
3-(8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)酚
将4-(3-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉(915mg，3.00mmol)与吡啶盐酸盐(6.5g) 的经搅拌混合物在200-205℃下于氮气气氛中加热。2.5h后，将反应物倾倒至水(50mL) 中，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理，并用二氯甲烷(100mL)萃取。将合并的萃 取物干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。在硅胶上实施色谱处理(30/70至60/40E/H梯 度)，得到白色固体状标题化合物(810mg，在50/50E/H中Rf约等于0.3)。MS(ES) m/z 290.9。
实例3
3-[2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚
除使用4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉外按照与实例2中所述类似 的程序来制备。MS(ES)m/z 305.0。
实例4
4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
将3-(8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)酚(116mg，0.40mmol)、3-(氟苯基)-甲基砜(104mg， 0.60mmol)及碳酸钾(110mg，0.80mmol)存于DMF(2mL)中的经搅拌混合物在150-155 ℃下于氮气气氛中加热。19h后，将反应物倾倒至水(15mL)、盐水(3mL)中，并用乙 酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。在硅胶上实 施色谱处理(30/70至60/40E/H梯度)，得到白色固体状标题化合物(120mg，在50/50 E/H中Rf约等于0.25)。MS(ES)m/z 444.9。
实例5
4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-乙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 458.9；HRMS：C23H17F3N2O3S+H+的计算值为459.09847；实验值(ESI，[M+H]+)为 459.0963。
实例6
4-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-异丙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES) m/z 472.8；HRMS：C24H19F3N2O3S+H+的计算值为473.11412；实验值(ESI，[M+H]+) 为473.116。
实例7
4-(3-{3-[(3-甲氧基丙基)磺酰基]苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-3-甲氧基丙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS (ES)m/z 502.8；HRMS：C25H21F3N2O4S+H+的计算值为503.12469；实验值(ESI，[M+H]+) 为503.1246。
实例8
4-{3-[3-氯-5-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-丙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 506.8；HRMS：C24H18ClF3N2O3S+H+的计算值为507.07515；实验值(ESI，[M+H]+)为 507.0744。
实例9
3-[(3-氯-5-{3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇
除使用3-(氟苯基)-3-羟基丙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS (ES)m/z 522.8；HRMS：C24H18ClF3N2O4S+H+的计算值为523.07006；实验值(ESI， [M+H]+)为523.0712。
实例10
4-{3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(氟苯基)-甲基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 444.8；HRMS：C22H15F3N2O3S+H+的计算值为445.08282；实验值(ESI，[M+H]+)为 445.0834。
实例11
4-{3-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(氟苯基)-乙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 458.9；HRMS：C23H17F3N2O3S+H+的计算值为459.09847；实验值(ESI，[M+H]+)为 459.0983。
实例12
4-{3-[4-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(氟苯基)-丙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 472.8；HRMS：C24H19F3N2O3S+H+的计算值为473.11412；实验值(ESI，[M+H]+)为 473.114。
实例13
4-{3-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(氟苯基)-异丙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES) m/z 472.9；HRMS：C24H19F3N2O3S+H+的计算值为473.11412；实验值(ESI，[M+H]+) 为473.1132。
实例14
4-{3-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用2-(氟苯基)-甲基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 444.9；HRMS：C22H15F3N2O3S+H+的计算值为445.08282；实验值(ESI，[M+H]+)为 445.0817。
实例15
4-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-丙基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 472.7。
实例16
4-{3-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-异丁基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES) m/z 486.8。
实例17
4-(3-{3-[(3-甲基丁基)磺酰基]苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-(3-甲基丁基)砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS (ES)m/z 500.8。
实例18
3-[(3-{3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇
除使用3-(氟苯基)-(3-羟基丙基)砜外如实例4中所述来制备。MS(ES)m/z 488.7。
实例19
3-[(4-{3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇
除使用4-(氟苯基)-(3-羟基丙基)砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS (ES)m/z 488.7。
实例20
4-{3-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3，5-(二氟苯基)-甲基砜外按照与实例4中所述类似的程序来制备。MS(ES) m/z 463.1；HRMS：C22H14F4N2O3S+H+的计算值为463.07340；实验值(ESI，[M+H]+) 为463.0725。
实例21
2-甲基-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-[2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚外按照与实例4中所述类似的程序 来制备。MS(ES)m/z 459.0。
实例22
3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苄腈
将3-(氟苯基)-甲基砜(3.48g，20.0mmol)、3-羟基苄腈(3.60g，30.0mmol)及碳酸钾 (4.20g，30.0mmol)存于NMP(25mL)中的经搅拌混合物在160℃下于氮气气氛中加热 42h。将反应物用水(150mL)稀释，并用二氯甲烷(2×60mL)萃取。将萃取物干燥 (MgSO4)，并在真空中浓缩成油状物。在硅胶上使用20/80至40/60E/H梯度实施色谱 处理，随后用20/80E/H研磨，得到白色薄片状标题化合物(2.20g，在35/65E/H中 Rf约等于0.15)。
实例23
(2-氨基-3-氯苯基)(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)甲酮
将1.0M存于对二甲苯(3.9mL，3.9mmol)中的三氯化硼于1，2-二氯乙烷(10mL)中 的经搅拌混合物在冰浴中冷却，并用存于1，2-二氯乙烷(5.0mL)中的2-氯苯胺(765mg， 6.0mmol)进行处理。15min后，移除冷却浴，并添加3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苄腈(820 mg，3.0mmol)存于1，2-二氯乙烷(5.0mL)中的溶液，随后添加三氯化铝(0.53g，3.90 mmol)。将反应物在85℃下加热17h，冷却，用冰(10g)及2M盐酸(5mL)处理，并回 流加热1h。冷却反应物并用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将萃取物干燥(MgSO4)，并在真 空中浓缩。实施色谱处理(30/70至50/50E/H)，得到油状标题化合物(235mg，在 50/50E/H中Rf约等于0.35)。
实例24
8-氯-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
按照与实例1中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 410.9；HRMS： C21H15ClN2O3S+H+的计算值为411.05647；实验值(ESI，[M+H]+)为411.0557。
实例25
4-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
将3-(8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)酚(145mg，0.30mmol)、3-(溴甲基苯基)-甲基砜 (137mg，0.55mmol)及存于矿物油中的60％氢化钠(24mg，0.60mmol)存于DMF(2mL) 中的经搅拌混合物在20℃下于氮气气氛中搅拌3h。将反应物用水(20mL)、NH4Cl(100 mg)进行处理，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，并在真 空中浓缩。在硅胶上实施色谱处理(20/80至50/50E/H梯度)，得到白色固体状标题 化合物(155mg，在50/50E/H中Rf约等于0.40)。
MS(ES)m/z 459.1。
实例26
4-(3-溴-苯基)-8-三氟甲基-喹唑啉
将(2-氨基-3-(三氟甲基)苯基)(3-溴苯基)-甲酮(1.0g，2.9mmol)、原甲酸三乙酯(5 mL)及H2SO4(催化剂)的经搅拌混合物在130℃下于氮气气氛中加热12h，移除乙醇。 12h后，将反应物置于微真空下，且使其成为浓稠液体。冷却反应物，并添加过量存 于4mL乙醇中的乙酸铵，并将反应物在100℃下加热5h。冷却反应物，倾倒至冰水 (150mL)中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，并在真空 中浓缩。在硅胶上实施色谱处理(15/85至30/70E/H梯度)，得到白色固体状标题化 合物(0.85g)。MS(ES)m/z 353.1。
实例27
4-(3′-甲烷磺酰基-联苯-3-基)-8-三氟甲基-喹唑啉
将存于甲苯(3mL)及乙醇(0.5mL)中的4-(3-溴-苯基)-8-三氟甲基-喹唑啉(0.10g， 0.27mmol)用3-(甲烷磺酰基)苯硼酸(0.30mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.25mL，0.50 mmol)及Pd(PPh3)4(9mg，0.0075mmol)进行处理。将反应物在90℃下加热8h。移除溶 剂，并使用10∶90乙酸乙酯∶己烷对残留物实施色谱处理，获得0.051g标题化合物。 MS(ES)m/z 428.1。
实例28
4-(4′-甲烷磺酰基-联苯-3-基)-8-三氟甲基-喹唑啉
除使用4-(甲烷磺酰基)苯硼酸外按照与实例27中所述类似的程序来制备。MS(ES) m/z 428.1。
实例29
4-(3-溴苯基)-2-苯基-8-(三氟甲基)喹唑啉
向苯甲脒盐酸盐(1.2g，7.6mmol)存于乙醇(5mL)中的经搅拌溶液中添加1.7mL 5 mM乙醇钠溶液。搅拌20min后，添加(3-溴苯基)(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)甲酮(1.7g，4.9 mmol)存于乙醇中的溶液，并使反应混合物回流4h。冷却反应物，并用饱和氯化铵水 溶液稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，并在真空中 浓缩。在硅胶上实施色谱处理(15/85至30/70E/H梯度)，得到白色固体状标题化合 物(1.2g)。(60％)MS(ES)m/z 429.2。
实例30
4-(3-溴苯基)-2-(噻吩-2-基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用噻吩-2-甲脒盐酸盐外按照与实例29中所述类似的程序来制备。MS(ES) m/z 434.6。
实例31
4-(3-溴-苯基)-2-甲基-8-三氟甲基-喹唑啉
向(2-氨基-3-(三氟甲基)苯基)(3-溴-苯基)甲酮(1.00g，2.9mmol)存于0℃乙腈(15 mL)中的经搅拌溶液中通入HCl(气体)，直至饱和。将容器密封并在50℃下加热14 h。14h后，冷却反应物并在真空中浓缩，得到油状残留物，将其吸收于NaHCO3溶液 (饱和)中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，并在真 空中浓缩。在硅胶上实施色谱处理(15/85至30/70E/H梯度)，得到白色固体状标题 化合物(0.90g)。
实例32
4-(3-溴苯基)-2，8-双(三氟甲基)喹唑啉
除使用2，2，2-三氟乙腈外按照与实例31中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 420.7。
实例33
4-(3-溴苯基)-2-乙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用丙腈外按照与实例31中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 380.5。
实例34
4-(3-溴苯基)-2-丙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用丁腈外按照与实例31中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 394.6。
实例35
4-(3-溴苯基)-2-异丙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用异丁腈外按照与实例31中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 394.6。
实例36
4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用(2-氨基-3-(三氟甲基)苯基)(3-甲氧基苯基)甲酮外按照与实例31中所述类 似的程序来制备。MS(ES)m/z 318.8。
实例37
4-(3′-甲烷磺酰基-联苯-3-基)-2-甲基-8-三氟甲基-喹唑啉
将存于甲苯(3mL)及乙醇(0.5mL)中的4-(3-溴-苯基)-2-甲基-8-三氟甲基-喹唑啉 (0.20g，0.54mmol)用3-(甲烷磺酰基)苯硼酸(0.30mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.25mL， 0.50mmol)及Pd(PPh3)4(9mg，0.0075mmol)进行处理。将反应物在90℃下加热8h。移 除溶剂，并使用10∶90乙酸乙酯∶己烷对残留物实施色谱处理，获得0.051g标题化合物。 MS(ES)m/z 442.5。
实例38
4-(4′-甲烷磺酰基-联苯-3-基)-2-甲基-8-三氟甲基-喹唑啉
除使用4-(甲烷磺酰基)苯硼酸外按照与实例37中所述类似的程序来制备。MS(ES) m/z 442.5。
下文化合物是按照与实例37中所述类似的程序使用合适芳基溴化物或三氟甲磺 酸酯及硼酸来制备，反应时间变化至长达12h。
实例39
4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2，8-双(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(3-溴苯基)-2，8-双(三氟甲基)-喹唑啉及3-(甲烷磺酰基)苯硼酸外按照与 实例37中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 496.4。
实例39a
4-[4-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用三氟甲烷磺酸4-氯-3-(8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)苯基酯及3-(甲烷磺酰基) 苯硼酸外按照与实例37中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 462.8。
实例40
2-乙基-4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)喹唑啉
步骤1：4-(3-溴苯基)-2-乙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用丙腈外如实例31中所述来制备。MS(ES)m/z 380.5；HRMS：C17H12BrF3N2 +H+的计算值为381.02087；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为381.0209。
步骤2：2-乙基-4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(3-溴苯基)-2-乙基-8-(三氟甲基)-喹唑啉及3-(甲烷磺酰基)苯硼酸外按照 与实例37中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 456.7。
实例41
4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2-丙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
步骤1：4-(3-溴苯基)-2-丙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用丁腈外如实例31中所述来制备。MS(ES)m/z 394.6；HRMS：C18H14BrF3N2 +H+的计算值为395.03652；实验值(ESI，[M+H]+计算值)为395.0365。
步骤2：4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2-丙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(3-溴苯基)-2-丙基-8-(三氟甲基)-喹唑啉及3-(甲烷磺酰基)苯硼酸外按照 与实例37中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 470.7。
实例42
2-异丙基-4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)喹唑啉
步骤1：4-(3-溴苯基)-2-异丙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用异丁腈外如实例31中所述来制备。MS(ES)m/z 394.6；HRMS：C18H14BrF3N2 +H+的计算值为395.03652；实验值(ESI，[M+H]+计算值)为395.0365。
步骤2：2-异丙基-4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(3-溴苯基)-2-异丙基-8-(三氟-甲基)喹唑啉及3-(甲烷磺酰基)苯硼酸外按 照与实例37中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 470.7。
实例43
4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2-苯基-8-(三氟甲基)喹唑啉
步骤1：4-(3-溴苯基)-2-苯基-8-(三氟甲基)喹唑啉
将(3-溴苯基)[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲酮(0.30g，0.86mmol)、苯甲脒(0.18g，1.11 mmol)及碳酸铯(0.841g，2.58mmol)存于DMF(8mL)中的经搅拌混合物在120℃下于 氮气气氛中加热。8h后，将混合物倾倒至水(15mL)、盐水(3mL)中，并用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。在硅胶上使用30∶70至60∶40 EtOAc∶Hex梯度实施色谱处理，得到半固体状标题化合物(319mg)。
步骤2：4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2-苯基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(3-溴苯基)-2-苯基-8-(三氟甲基)喹唑啉及3-(甲烷磺酰基)苯硼酸外按照 与实例37中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 504.5。
实例44
2-甲基-2-[4-({3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸
将3-(8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)酚(145mg，0.50mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)-乙酸乙 酯(167mg，0.65mmol)及碳酸铯(489mg，1.50mmol)存于二氯甲烷(5mL)中的经搅拌混 合物在20℃下搅拌。7d后，将反应物用二氯甲烷(10mL)处理，经MgSO4垫过滤，并 在真空中浓缩。用20/80至40/60乙酸乙酯/己烷梯度对残留物实施色谱处理，获得油 状标题化合物(86mg)。将所述物质溶解于THF(2.0mL)中，并在20℃下用1.0M LiOH 水溶液(0.8mL)处理3d。将反应物用1.0M HCl水溶液(1mL)处理，并用二氯甲烷(3×5 mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩。在硅胶(50/50至100/0 乙酸乙酯/己烷梯度)上实施色谱处理，得到白色固体状标题化合物(68mg，在乙酸 乙酯中Rf约等于0.20)。MS(ES)m/z 466.9；HRMS：C26H21F3N2O3+H+的计算值为 467.15770；实验值(ESI，[M+H]+)为467.1567。
实例45
[4-({3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}甲基)苯基]乙酸
除使用2-(4-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯进行烷基化外，按照与实例44中所述 类似的程序来制备。MS(ES)m/z 438.9；HRMS：C24H17F3N2O3+H+的计算值为 439.12640；实验值(ESI，[M+H]+)为439.1285。
实例46
4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉
将3-三氟甲基邻氨基苯甲酸(1.8g，8.8mmol)浆液在甲酰胺(5mL)中于135℃下加 热45min，随后在175℃下加热70min(气体放出)。冷却混合物，并溶解于MeOH(40 mL)中，添加水(30mL)并过滤出沉淀(670mg)。用氯仿(4×25mL)萃取滤液，并将合并 的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。于真空中浓缩后，将固体残留 物(620mg)在POCl3(10mL)中于100℃下加热6h。同样，将沉淀出的产物(670mg)在 POCl3(6mL)中于100℃下加热4h。将各溶液倾倒至冰水(100mL)中，并用EtOAc(100 mL)萃取混合物。合并各反应的有机层，并用2N Na2CO3水溶液(10×20mL)洗涤溶液。 将有机层经Na2SO4干燥，并浓缩。残留物(700mg)未经进一步纯化即使用。为实施分 析，通过硅胶色谱用0∶100至10∶90E∶H梯度洗脱对一部分所述样品进行纯化，获得白 色固体状标题化合物。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ9.16(1H，s)，8.48(1H，d，J＝8.4Hz)， 8.29(1H，d，J＝7.4Hz)，7.77(1H，t，J＝7.9Hz)。
实例47
4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
将氮气流通入4-氯-8-(三氟甲基)喹唑啉(660mg，2.83mmol)、2-氯-5-甲氧基苯基 硼酸(723mg，4.26mmol)、2M Na2CO3水溶液(4.25mL，8.5mmol)存于二甲氧基乙烷(8 mL)中的混合物中达10min。添加四-三苯基膦钯(168mg，0.14mmol)，并将混合物在 80℃下搅拌6h。冷却悬浮液并倾倒至EtOAc(60mL)与水(30mL)的混合物中。分离各 层，并用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)及盐水(20mL)进一步洗涤有机层。将有 机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱用0∶100至20∶80E∶H梯度洗脱 对残留物进行纯化，获得白色泡沫固体(640mg)。MS(ES)m/z 338.7；HRMS： C16H10ClF3N2O+H+的计算值为339.05065；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为339.0510。
实例48
4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚
将4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉(540mg，1.6mmol)与固体吡啶盐酸 盐(7g)的混合物加热至200℃，期间变成均匀溶液。1.5h后，将反应物倾倒至经搅拌 水(60mL)/EtOAc(80mL)中，并分离各层。用5％柠檬酸(2×20mL)、NaHCO3水溶液 (10mL)及盐水(20mL)进一步洗涤有机层。将有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。 通过SiO2色谱使用0∶100至30∶70E∶H梯度对残留物进行纯化，获得白色固体(420mg)。 MS(ES)m/z 324.8；HRMS：C15H8ClF3N2O+H+的计算值为325.03500；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为325.0355。
实例49
4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
将4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚(来自实例48，100mg，0.31mmol)、Cs2CO3 (203mg，0.62mmol)及1-氟-3-(甲基磺酰基)苯(80mg，0.46mmol)存于二甲基乙酰胺(2 mL)中的混合物在150℃下加热24h。冷却反应物，并用EtOAc(40mL)及水(20mL) 稀释。分离各层，并用水(4×20mL)及盐水(20mL)洗涤有机层。将有机层经Na2SO4 干燥，并在真空中浓缩。通过SiO2色谱用0∶100至20∶80E∶H梯度洗脱对残留物进行 纯化，获得白色泡沫固体状标题化合物(49mg)。MS(ES)m/z 478.7；HRMS： C22H14ClF3N2O3S+H+的计算值为479.04385；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为479.0445。
下文化合物是以类似方式使用合适卤化芳基砜来制备，反应时间变化至长达24h 或48h。
实例50
4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-乙基砜外按照与实例3中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 492.8；HRMS：C23H16ClF3N2O3S+H+的计算值为493.05950；实验值(ESI，[M+H]+观测 值)为493.0596。
实例51
4-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3-(氟苯基)-异丙基砜外按照与实例3中所述类似的程序来制备。MS(ES) m/z 506.6；HRMS：C24H18ClF3N2O3S+H+的计算值为507.07515；实验值(ESI，[M+H]+ 观测值)为507.0752。
实例52
4-{2-氟-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
步骤1：4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸外按照与实例47中所述类似的程序来制备。MS (ES)m/z 323.0；HRMS：C16H10F4N2O+H+的计算值为323.08020；实验值(ESI，[M+H]+ 观测值)为323.0804。
步骤2：4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚
按照与实例48中所述类似的程序使用4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉 来制备。MS(ES)m/z 309.1；HRMS：C15H8F4N2O+H+的计算值为309.06455；实验值 (ESI，[M+H]+观测值)为309.0650。
步骤3：4-{2-氟-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
将4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚(100mg，0.33mmol)、1-溴-3-(甲基磺酰基) 苯(113mg，0.49mmol)、Cs2CO3(326mg，1mmol)、CuI(12mg，0.06mmol)及N，N′-二甲 基甘氨酸(16mg，0.11mmol)存于二噁烷(2mL)中的混合物在95℃下搅拌16h。冷却反 应物，用水处理，并用EtOAc萃取。将萃取物经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。在 硅胶上用0∶100至40∶60的EtOAc∶Hex梯度洗脱实施色谱处理，获得白色泡沫固体状 标题化合物。MS(ES)m/z 462.9；HRMS：C22H14F4N2O3S+H+的计算值为463.07340； 实验值(ESI，[M+H]+观测值)为463.0741。
实例53
4-{5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]-2-氟苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯外按照与实例52步骤3中所述类似的程序来制备。 MS(ES)m/z 476.9；HRMS：C23H16F4N2O3S+H+的计算值为477.08905；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为477.0896。
实例54
4-{2-氟-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯外按照与实例52步骤3中所述类似的程序来制 备。MS(ES)m/z 491.0；HRMS：C24H18F4N2O3S+H+的计算值为491.10470；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为491.1056。
实例55
4-{2-氟-5-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
将4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚(100mg，0.33mmol)、3，5-二氟-1-甲基磺酰 基苯(192mg，1.00mmol)及碳酸钾(138mg，1.00mmol)存于二甲基乙酰胺(2mL)中的经 搅拌混合物在100℃下于氮气气氛中加热。16h后，将反应物分配于乙酸乙酯(40mL) 与水(20mL)之间。分离各层，并用水(6×20mL)及盐水(20mL)洗涤有机层。将合并的 萃取物干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。在硅胶上实施色谱处理(0∶100至25∶75E/H 梯度)，得到白色固体状标题化合物。MS(ES)m/z 481.0；HRMS：C22H13F5N2O3S+H+ 的计算值为481.06398；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为481.0643。
实例56
4-(2-氟-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用1-(溴甲基)-3-(甲基磺酰基)苯外按照与实例55中所述类似的程序来制备。 MS(ESI)m/z 477.1；HRMS：C23H16F4N2O3S+H+的计算值为477.08905；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为477.0895。
实例57
4-{5-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基]-2-氟苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3，5-二氯-1-(甲基磺酰基)苯外按照与实例55中所述类似的程序来制备。 MS(ES)m/z 497.0；HRMS：C22H13ClF4N2O3S+H+的计算值为497.03443；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为497.0352。
实例58
4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
步骤1：2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
将3-三氟甲基-2-氨基苯甲酸(2.15g，10.0mmol)与乙酸酐(20mL)的混合物在130 ℃下加热18h。在真空中移除挥发性组份，且残留物未经进一步纯化即使用。MS(ES) m/z 230.1。
步骤2：2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
将2-甲基-8-(三氟甲基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(2.00g，8.7mmol)与乙酰胺(25g)的 混合物在175℃下加热3h。将混合物冷却至rt并分配于EtOAc(150mL)与水(100mL) 之间。将有机层用水(5×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶 上用0∶100至40∶60的EtOAc∶Hex梯度洗脱实施色谱处理，获得白色固体状标题化合 物。MS(ES)m/z 229.0；HRMS：C10H7F3N2O+H+的计算值为229.05832；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为229.0591。
步骤3：三氟甲烷磺酸2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基酯
将三氟甲烷磺酸酐(224μL，1.33mmol)经1min添加至3-[2-甲基-4-(三氟甲基)-1H- 苯并咪唑-1-基]酚(354mg，1.21mmol)及二异丙基乙胺(234μL，1.82mmol)存于DCM(6 mL)中的0℃溶液中。将溶液搅拌2h，期间升温至rt。将反应物倾倒至EtOAc(40mL) 与柠檬酸(10mL)的混合物中，并分离各层。用柠檬酸(10mL)、NaHCO3(10mL)及盐 水(20mL)洗涤有机层。将溶液经Na2SO4干燥，浓缩，并通过在SiO2上用0∶100至10∶90 EtOAc∶Hex梯度洗脱实施色谱处理而进行纯化。分离出白色固体状产物且未经进一步 纯化即使用。
步骤4：4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
将三氟甲烷磺酸2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基酯(2.7g，7.5mmol)、2-氯-5-甲氧 基苯基硼酸(1.6g，9.4mmol)、K3PO4(4.0g，18.8mmol)及Pd(PPh3)4(433mg，0.4mmol) 存于二噁烷(25mL)中的混合物在100℃下加热2h。将混合物倾倒至EtOAc(100mL) 与水(70mL)的混合物中，并分离各层。用NaHCO3(2×50mL)、水(50mL)及盐水(70mL) 洗涤有机层。浓缩溶液并将残留物再溶解于约15mL DCM中。过滤溶液(回收到900 mg 2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4(3H)-酮)，并将上清液添加到SiO2柱中，用0∶100至 20∶80EtOAc∶Hex梯度洗脱。分离到白色泡沫状产物。MS(ES)m/z 352.9；HRMS： C17H12ClF3N2O+H+的计算值为353.06630；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为353.0668。
步骤5：4-氯-3-[2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚
按照与实例48中所述类似的程序使用4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(三氟甲基) 喹唑啉来制备。MS(ES)m/z 338.9；HRMS：C16H10ClF3N2O+H+的计算值为339.05065； 实验值(ESI，[M+H]+观测值)为339.0513。
步骤6：4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
按照与实例52步骤3中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 492.9；HRMS： C23H16ClF3N2O3S+H+的计算值为493.05950；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为493.0595。
实例59
4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯外按照与实例52步骤3中所述类似的程序来制备。 MS(ES)m/z 506.9；HRMS：C24H18ClF3N2O3S+H+的计算值为507.07515；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为507.0752。
实例60
4-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用1-溴-3-(异丙基)磺酰基苯外按照与实例52步骤3中所述类似的程序来制 备。MS(ES)m/z 520.9；HRMS：C25H20ClF3N2O3S+H+的计算值为521.09080；实验值 (ESI，[M+H]+观测值)为521.0909。
实例61
4-{2-氯-5-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序来制备。MS(ES)m/z 510.8；HRMS： C23H15ClF4N2O3S+H+的计算值为511.05008；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为511.0499。
实例62
4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用3，5-二氟-1-(乙基磺酰基)苯外按照与实例55中所述类似的程序来制备。 MS(ES)m/z 524.9；HRMS：C24H17ClF4N2O3S+H+的计算值为525.06573；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为525.0657。
实例63
4-(2-氯-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用1-(溴甲基)-3-(甲基磺酰基)苯外按照与实例55中所述类似的程序来制备。 MS(ESI)m/z 507.1；HRMS：C24H18ClF3N2O3S+H+的计算值为507.07515；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为507.0763。
实例64
8-氯-4-{2-氟-5-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
步骤1：8-氯喹唑啉-4(3H)-酮
将2-氨基-3-氯苯甲酸(3.26g，8.8mmol)浆液在甲酰胺(5mL)中于135℃下加热90 min，随后在175℃下加热90min。将混合物冷却至rt并倾倒至水(150mL)中。收集固 体并用0.1N NH4OH(100mL)洗涤。米色固体未经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/z 179.2；HRMS：C8H5ClN2O+H+的计算值为181.01632；实验值(ESI，[M+H]+观测值) 为181.0164。
步骤2：4，8-二氯喹唑啉
将8-氯喹唑啉-4(3H)-酮(2.74g，15.2mmol)及DMF(200μL)的悬浮液在通风下在 亚硫酰氯(80mL)中于72℃下加热8h，期间溶液变得均匀。将溶液缓慢添加到剧烈搅 拌的冰/水中(气体放出)，并收集所得固体。将固体用水洗涤并干燥，获得米色固体， 其未经进一步纯化即使用。
步骤3：8-氯-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)喹唑啉
除使用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸外按照与实例47中所述类似的程序来制备。MS (ESI)m/z 289.0；HRMS：C15H10ClFN2O+H+的计算值为289.05384；实验值(ESI，[M+H]+ 观测值)为289.0541。
步骤4：3-(8-氯喹唑啉-4-基)-4-氟酚
按照与实例48中所述类似的程序自8-氯-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)喹唑啉制备。MS (ESI)m/z 275.0；HRMS：C14H8ClFN2O+H+的计算值为275.03819；实验值(ESI，[M+H]+ 观测值)为275.0387。
步骤5：8-氯-4-{2-氟-5-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序来制备。MS(ESI)m/z 447.1；HRMS： C21H13ClF2N2O3S+H+的计算值为447.03762；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为447.0375。
实例65
8-氯-4-{5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]-2-氟苯基}喹唑啉
除使用3，5-二氟-1-(乙基磺酰基)苯外按照与实例55中所述类似的程序来制备。 MS(ESI)m/z 461.1；HRMS：C22H15ClF2N2O3S+H+的计算值为461.05327；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为461.0533。
实例66
8-氯-4-(2-氟-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序来制备。5.MS(ESI)m/z 443.1；HRMS： C22H16ClFN2O3S+H+的计算值为443.06269；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为443.0630。
实例67
8-氯-4-{2-氟-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
除使用1-溴-3-(乙基磺酰基)苯外按照与实例52步骤3中所述类似的程序来制备。 MS(ESI)m/z 443.1；HRMS：C22H16ClFN2O3S+H+的计算值为443.06269；实验值(ESI， [M+H]+观测值)为443.0630。
实例68
8-氯-4-(2-氟-5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯氧基}苯基)喹唑啉
除使用1-溴-3-(异丙基磺酰基)苯外按照与实例52步骤3中所述类似的程序来制 备。MS(ESI)m/z 457.1；HRMS：C23H18ClFN2O3S+H+的计算值为457.07834；实验值 (ESI，[M+H]+观测值)为457.0781。
实例69
8-氯-4-[2-氟-5-(3-{[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]磺酰基}苯氧基)苯基]喹唑啉
除使用2-{3-[(3-溴苯基)磺酰基]丙氧基}四氢-2H-吡喃外按照与实例52步骤3中 所述类似的程序来制备。HRMS：C28H26ClFN2O5S+H+的计算值为557.13077；实验值 (ESI，[M+H]+观测值)为557.1302。
实例70
3-[3-(8-氯喹唑啉-4-基)-4-氟苯氧基]苄腈
除使用3-溴苄腈外按照与实例52步骤3中所述类似的程序来制备。MS(ESI)m/z 376.1；HRMS：C21H11ClFN3O+H+的计算值为376.06474；实验值(ESI，[M+H]+观测值) 为376.0648。
实例71
3-[3-(8-氯喹唑啉-4-基)-4-氟苯氧基]苯甲酸
将4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚(138mg，0.50mmol)、3-碘苯甲酸乙酯(276 mg，1.00mmol)、Cs2CO3(978mg，3.00mmol)、CuI(36mg，0.18mmol)及N，N′-二甲基甘 氨酸(48mg，0.33mmol)存于二噁烷(4mL)中的混合物在95℃下搅拌16h。冷却反应物 并添加EtOAc(20mL)及EtOH(5mL)。通过过滤移除固体并浓缩上清液。通过在硅胶 上用0∶100至20∶80的EtOAc∶Hex梯度洗脱实施色谱处理而对残留物进行纯化，获得 呈甲基酯与乙基酯混合物形式的苯甲酸酯产物。将残留物溶解于MeOH中，并添加2M NaOH(2mL)。搅拌1h后，边剧烈搅拌边逐滴添加2N HCl使pH值约等于1。收集白 色固体状沉淀(标题化合物)。MS(ESI)m/z 395.1；HRMS：C21H12ClFN2O3+H+的计 算值为395.05932；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为395.0595。
实例72
3-[(3-{4-氯-3-[2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序使用4-氯-3-[2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉 -4-基]酚及3-[(3-溴苯基)磺酰基]丙-1-醇来制备。MS(ESI)m/z 537.1。
实例73
3-({3-[3-(8-氯喹唑啉-4-基)-4-氟苯氧基]苯基}磺酰基)丙-1-醇
将8-氯-4-[2-氟-5-(3-{[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]磺酰基}苯氧基)苯基]喹唑 啉(260mg，0.47mmol)与苯磺酸(15mg，0.10mmol)的混合物在MeOH(20mL)中于rt下 搅拌18h。在真空中移除溶剂，并通过在SiO2上用5∶95至75∶25EtOAc∶Hex梯度洗脱 实施色谱处理而对残留物进行纯化。分离到白色泡沫状产物。MS(ESI)m/z 473.1。
实例74
3-[3-(8-氯喹唑啉-4-基)-4-氟苯氧基]苯甲酸甲酯
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1M，于DCM中；130μL，0.13mmol)溶液添加到 3-[3-(8-氯喹唑啉-4-基)-4-氟苯氧基]苯甲酸(40mg，0.10mmol)存于DCM(3mL)及 MeOH(1mL)中的经搅拌溶液中。15min后，添加乙酸(50μL)，并将溶液搅拌15min。 蒸发溶剂，并通过在SiO2上用0∶100至20∶80EtOAc∶Hex梯度洗脱实施色谱处理而对 残留物进行纯化。分离到白色泡沫状产物。MS(ESI)m/z 409.1。
实例75
8-氯-4-{2-氟-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
除使用3-(8-氯喹唑啉-4-基)-4-氟酚及1-溴-3-(甲基磺酰基)苯外按照与实例52步骤 3中所述类似的程序来制备。MS(ESI)m/z 429.1；HRMS：C21H14ClFN2O3S+H+的计 算值为429.04704；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为429.0470。
实例76
2-环丙基-4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)喹唑啉
步骤1：4-(3-溴苯基)-2-环丙基-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用环丙烷甲脒外如实例29中所述来制备。
步骤2：2-环丙基-4-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)喹唑啉
除使用4-(3-溴苯基)-2-环丙基-8-(三氟甲基)喹唑啉及3-(甲烷磺酰基)苯硼酸外如 实例37中所述来制备。MS(ES)m/z 469.1。
实例77
4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉
步骤1：8-甲氧基喹唑啉-4-醇
以与实例64步骤1类似的方式使用2-胺-3-甲氧基-苯甲酸来制备。MS(ESI)m/z 177.1；HRMS：C9H8N2O2+H+的计算值为177.06585；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为 177.0660。
步骤2：4-氯-8-甲氧基喹唑啉
以与实例64步骤2类似的方式使用8-甲氧基喹唑啉-4-醇来制备。MS(ESI)m/z 195.0；HRMS：C9H7ClN2O+H+的计算值为195.03197；实验值(ESI；[M+H]+观测值) 为195.0320。
步骤3：4-氯-3-[8-甲氧基喹唑啉-4-基]酚
将氮气流通入4-氯-8-甲氧基喹唑啉(582mg，3.00mmol)、2-氯-5-羟基苯基硼酸 (723mg，4.26mmol)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)、二甲氧基乙烷(15mL)及水(5mL) 的混合物中达10min。添加四-三苯基膦钯(346mg，0.30mmol)，并将混合物在75℃下 搅拌6h。冷却悬浮液并倾倒至EtOAc(80mL)与水(50mL)的混合物中。分离各层，并 用NaHCO3水溶液(10mL)、水(10mL)及盐水(20mL)进一步洗涤有机层。将有机层经 Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱用0∶100至60∶40E∶H梯度洗脱对残留 物进行纯化，获得不纯净的无色玻璃状标题化合物(200mg，通过1H NMR分析显示 以约1∶1摩尔比含有三苯基膦氧化物杂质)。物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4：4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-甲氧基喹唑啉
将不纯净4-氯-3-[8-甲氧基喹唑啉-4-基]酚(200mg)、3-(甲烷磺酰基)-苯硼酸(140 mg，0.70mmol)、Cu(OAc)2(95mg，0.53mmol)、吡啶(169μL，2.10mmol)及分子筛(2g) 存于二氯甲烷(10mL)中的混合物在敞口小瓶中剧烈搅拌16h。用EtOAc(50mL)稀释 混合物并过滤出固体。用10％柠檬酸水溶液(2×10mL)、Na2CO3(2×10mL)及盐水(20mL) 洗涤滤液。将有机层经Na2SO4干燥，随后浓缩。在硅胶上用0∶100至50∶50的EtOAc∶Hex 梯度洗脱实施色谱处理而对残留物进行纯化，获得白色泡沫固体状标题化合物。 HRMS：C22H17ClN2O4S+H+的计算值为441.06703；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为 441.0677。
实例78
8-氯-4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
步骤1：8-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基)喹唑啉
按照与实例47中所述类似的程序使用4，8-二氯喹唑啉及2-氯-5-甲氧基苯基硼酸 来制备。MS(ESI)m/z 305.0；HRMS：C15H10Cl2N2O+H+的计算值为305.02429；实验 值(ESI，[M+H]+观测值)为305.0247。
步骤2：4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚
按照与实例48中所述类似的程序自8-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基)喹唑啉制备。MS (ESI)m/z 291.0；HRMS：C14H8Cl2N2O+H+的计算值为291.00864；实验值(ESI，[M+H]+ 观测值)为291.0089。
步骤3：8-氯-4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及1-溴 -3-(甲基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 445.1；HRMS：C21H14Cl2N2O3S+H+的计算值 为445.01749；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为445.0171。
实例79
3-({{3-[4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)苯氧基]苯基}磺酰基)丙-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及3-[(3-溴 苯基)磺酰基]丙-1-醇制备。MS(ESI)m/z 489.1；HRMS：C23H18Cl2N2O4S+H+的计算值 为489.04371；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为489.0435。
实例80
8-氯-4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及1-溴 -3-(乙基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 459.1；HRMS：C22H16Cl2N2O3S+H+的计算值为 459.03314；实验值(ESI，[M+H]+)为459.0328。
实例81
8-氯-4-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及1-溴 -3-(异丙基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 473.1；HRMS：C23H18Cl2N2O3S+H+的计算值 为473.04879；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为473.0492。
实例82
4-({3-[4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)苯氧基]苯基}磺酰基)丁-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及3-[(3-溴 苯基)磺酰基]丁-1-醇制备。HRMS：C24H20Cl2N2O4S+H+的计算值为503.05936；实验 值(ESI，[M+H]+观测值)为503.0593。
实例83
4-[(3-{4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丁-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚及 3-[(3-溴苯基)磺酰基]丁-1-醇制备。HRMS：C25H20ClF3N2O4S+H+的计算值为 537.08572；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为537.0860。
实例84
3-[(3-{4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚及 3-[(3-溴苯基)磺酰基]丙-1-醇制备。MS(ESI)m/z 523.1；HRMS：C24H18ClF3N2O4S+H+ 的计算值为523.07006；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为523.0701。
实例85
4-(2-氯-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序自4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚及1-(溴 甲基)-3-(甲基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 493.1；HRMS：C23H16ClF3N2O3S+H+的计 算值为493.05950；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为493.0599。
实例86
4-{2-氯-5-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序自4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚及1，3-二 氟-5-(甲基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 497.1；HRMS：C22H13ClF4N2O3S+H+的计算 值为497.03443；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为497.0348。
实例87
4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序自4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚及1，3-二 氟-5-(乙基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 511.1；HRMS：C23H15ClF4N2O3S+H+的计算 值为511.05008；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为511.0506。
实例88
4-{2-氯-5-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序自4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚及1，3-二 氯-5-(甲基磺酰基)苯制备，只是加热至140℃。MS(ESI)m/z 513.1；HRMS： C22H13Cl2F3N2O3S+H+的计算值为513.00488；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为 513.0051。
实例89
8-氯-4-(2-氯-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及1-(溴甲 基)-3-(甲基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 459.1；HRMS：C22H16Cl2N2O3S+H+的计算 值为459.03314；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为459.0334。
实例90
8-氯-4-{2-氯-5-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及1，3-二氟-5-(甲 基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 463.1；HRMS：C21H13Cl2FN2O3S+H+的计算值为 463.00807；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为463.0084。
实例91
8-氯-4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及1，3-二氟-5-(乙 基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 477.1；HRMS：C22H15Cl2FN2O3S+H+的计算值为 477.02372；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为477.0238。
实例92
8-氯-4-{2-氯-5-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}喹唑啉
按照与实例55中所述类似的程序自4-氯-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及1，3-二氯-5-(甲 基磺酰基)苯制备。MS(ESI)m/z 479.0；HRMS：C21H13Cl3N2O3S+H+的计算值为 478.97852；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为478.9785。
实例93
3-[(3-{4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丙-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚及 3-[(3-溴苯基)磺酰基]丙-1-醇制备。MS(ESI)m/z 507.2；HRMS：C24H18F4N2O4S+H+ 的计算值为507.09962；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为507.1000。
实例94
4-[(3-{4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丁-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]酚及 3-[(3-溴苯基)磺酰基]丁-1-醇制备。MS(ESI)m/z 521.2；HRMS：C25H20F4N2O4S+H+ 的计算值为521.11527；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为521.1155。
实例95
4-({3-[3-(8-氯喹唑啉-4-基)-4-氟苯氧基]苯基}磺酰基)丁-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序自4-氟-3-(8-氯喹唑啉-4-基)酚及3-[(3-溴 苯基)磺酰基]丁-1-醇制备。MS(ESI)m/z 487.1；HRMS：C24H20ClFN2O4S+H+的计算 值为487.08891；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为487.0892。
实例96
3-[(3-{4-氯-3-[2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]丁-1-醇
按照与实例52步骤3中所述类似的程序使用4-氯-3-[2-甲基-8-(三氟甲基)喹唑啉 -4-基]酚及3-[(3-溴苯基)磺酰基]丁-1-醇来制备。MS(ESI)m/z 551.2。
实例97
4-(2-氟-5-{3-[(甲基磺酰基)甲基]苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)喹唑啉
标题化合物是按照实例52步骤3的程序制备，只是使用4-氟-3-[8-(三氟甲基)喹 唑啉-4-基]酚及1-溴-3-[(甲基磺酰基)甲基]苯作为基质。MS(ESI)m/z 477.1。HRMS： C23H16F4N2O3S+H+的计算值为477.08905；实验值(ESI，[M+H]+观测值)为477.088。
实例98
砜中间体的制备
中间体1
1-(乙基磺酰基)-3-氟苯
将3-氟苯磺酰氯(0.973g，5.00mmol)、碳酸氢钠(0.84g，10.0mmol)及亚硫酸钠 (1.16g，mmol)的经搅拌混合物在水(7mL)中于95-100℃下于氮气中加热1h。将反应物 冷却至-50℃，用(nBu)4NBr(100mg)及碘乙烷(2.5mL)进行处理，并在70℃下加热18h。 冷却反应物，用水(10mL)处理并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将萃取物经MgSO4干燥， 并在真空中浓缩。在硅胶上用10∶90至40/60的乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱实施色谱处理， 得到无色油状标题化合物(878mg)。MS(ES)m/z 189.0。
中间体2至11；13-14
按照与对于中间体1所述类似的程序使用合适卤化芳基磺酰氯及烷基化剂R-LG 并用合适洗脱液洗脱来制备。
中间体2
1-氟-3-(甲基磺酰基)苯；MS(ES)m/z 175.0。
中间体3
1，3-二氟-5-(甲基磺酰基)苯；MS(EI)m/z 192。
中间体4
1-氟-3-[(3-甲基丁基)磺酰基]苯；MS(ES)m/z 231.0。
中间体5
1-氟-3-(异丁基磺酰基)苯；MS(ES)m/z 217.0。
中间体6
1-氟-3-(丙基磺酰基)苯；MS(ES)m/z 203.0。
中间体7
3-[(3-氟苯基)磺酰基]丙-1-醇；MS(ES)m/z 218.9；HRMS：C9H11FO3S+H+的计 算值为219.04857；实验值(ESI，[M+H]+)为219.0475。
中间体8
1-氟-3-(异丙基磺酰基)苯；MS(ES)m/z 203.0。
中间体9
1，3-二氯-5-(丙基磺酰基)苯；mp 59-61℃；MS(ES)m/z 252.9；
HRMS：C9H10Cl2O2S的计算值为251.97785；实验值(EI，M+.)为251.9776。
中间体10
1-氟-3-[(3-甲氧基丙基)磺酰基]苯；MS(ES)m/z 233.0；
HRMS：C10H13FO3S+H+的计算值为233.06422；实验值(ESI，[M+H]+)为233.0643。
中间体11
1-氟-4-(丙基磺酰基)苯；MS(ES)m/z 203.1。
通过硫代酚烷基化、氧化来制备卤化芳基砜
中间体8，第二途径
1-氟-3-(异丙基磺酰基)苯
将3-氟苯硫醇(3.38mL，40.0mmol)、碳酸钾(11.04g，80.0mmol)及2-碘丙烷(6.00 mL，60.0mmol)的经搅拌混合物在丙酮(120mL)中于65-70℃下在氮气中加热2.5h。冷 却反应物，用0.3M碳酸氢钠水溶液(240mL)及随后分份过硫酸氢钾制剂(61.6g)进行 处理，并随后在环境温度下搅拌18h。将反应物用水(100mL)处理并用二氯甲烷(2×150 mL)萃取。将萃取物经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶上用25∶75至50∶50的 乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱实施色谱处理，得到略微橙色的液体状标题化合物(6.21g)。 HRMS：C9H11FO2S的计算值为202.04638；实验值(EI，M+.)为202.0469。
中间体1、2、7，第二途径
按照与上文对于中间体8第二途径所述类似的程序使用合适卤化硫代酚及烷基化 剂R-LG(其中LG是诸如溴、碘离子、氯离子或甲苯磺酸根等离去基团)并用合适洗 脱液洗脱来制备。
中间体2，第二途径
1-氟-3-(甲基磺酰基)苯；MS(ES)m/z 175.1。
中间体1，第二途径
1-(乙基磺酰基)-3-氟苯；MS(ES)m/z 189.0。
中间体7，第二途径
3-[(3-氟苯基)磺酰基]丙-1-醇；MS(ES)m/z 218.9。
中间体2，第三途径
1-氟-3-(甲基磺酰基)苯
将1-溴-3-氟苯(10.0g，57.1mmol)、甲烷亚磺酸钠(7.00g，68.6mmol)、CuI(1.08g， 5.71mmol)、L-脯氨酸(1.31g，11.4mmol)及氢氧化钠(0.456g，11.4mmol)的经搅拌混合 物在DMSO(135mL)中于95℃下加热过夜(约18h)。冷却反应物，用水稀释，并随 后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将萃取物经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶 上用25/75乙酸乙酯/己烷洗脱而实施色谱处理，得到无色固体状标题化合物(6.21g)。 MS(ES)m/z 175.1。
中间体3、12，第三途径
按照与对于中间体8所述类似的程序使用合适卤化硫代酚及烷基化剂R-LG(其 中LG是诸如溴、碘离子、氯离子或甲苯磺酸根等离去基团)并用合适洗脱液洗脱来 制备。
中间体12
1-氯-3-氟-5-(甲基磺酰基)苯；MS(EI)m/z 208。
中间体3
1，3-二氟-5-(甲基磺酰基)苯；MS(EI)m/z 192。
中间体13
2-{3-[(3-溴苯基)磺酰基]丙氧基}四氢-2H-吡喃
按照与对于中间体8所述类似的程序使用合适卤化硫代酚及烷基化剂R-LG(其 中LG是诸如溴、碘离子、氯离子或甲苯磺酸根等离去基团)并用合适洗脱液洗脱来 制备。MS(ES)m/z 361.4。
中间体14
1-溴-3-(乙基磺酰基)苯
按照与对于中间体8所述类似的程序使用3-溴硫代酚及碘乙烷并用合适洗脱液洗 脱来制备。MS(ES)m/z 247.9。
中间体15
3-[(3-溴苯基)磺酰基]丙-1-醇
按照与对于中间体8所述类似的程序使用3-溴硫代酚及3-溴丙-1-醇并用合适洗脱 液洗脱来制备。MS(ES)m/z 247.9。
中间体16
4-[(3-溴苯基)磺酰基]丁-1-醇
按照与对于中间体8所述类似的程序使用3-溴硫代酚及3-溴丁-1-醇并用合适洗脱 液洗脱来制备。MS(ESI)m/z 293.0；HRMS：C10H13BrO3S+H+的计算值为292.98415； 实验值(ESI，[M+H]+观测值)为292.9850。
实例99
生物测试
本发明代表性化合物是以习用药理学测试程序来评价，所述药理学测试程序测定 化合物结合LXR的亲和力及对基因ABCA1的上调(可导致胆固醇自致动脉粥样硬化 细胞(例如巨噬细胞)流出)。
LXR激活对于保持胆固醇稳态非常重要，但其同时调控脂肪酸代谢，此可能导致 血清及肝脏甘油三酸酯水平升高。激活胆固醇流出且对肝中SREBP-1c表达及甘油三 酸酯合成具有最小影响的选择性LXR调节剂预期可以提高的治疗指数降低动脉粥样 硬化风险且使对代谢平衡产生有害影响的可能性最小。
所实施的测试程序及所获得的结果简单阐述于以下部分中：
I.人类LXRβ的配体结合测试程序
II.人类LXRα的配体结合测试程序
III.THP-1细胞中ABCA1基因调控的定量分析
IV.结果
I.人类LXRβ的配体结合测试程序
通过以下程序来展示本发明代表性化合物对人类LXRβ的配体结合。
材料及方法：
缓冲液：100mM KCl，100mM TRIS(pH 7.4，+4℃)，8.6％甘油，0.1mM PMSF*， 2mM MTG*，0.2％CHAPS(*不用于洗涤缓冲液中)
示踪剂：3H T0901317
受体来源：自表达生物素化hLXRβ的细胞提取的大肠杆菌(E.coli)。提取是在与 上文类似但含有50mM TRIS的缓冲液中实施。
第1天
洗涤抗生蛋白链菌素，并用洗涤缓冲液涂敷闪烁板。
稀释受体提取物以使Bmax约等于4000cpm，并添加至孔中。
将板包裹在铝箔中，并在+4℃下储存过夜。
第2天
在DMSO中制备测试配体的系列稀释液。
在缓冲液中制备放射性示踪剂的5nM溶液。
将250μl经稀释示踪剂与5μl各系列稀释浓度的测试配体混合。
洗涤涂敷有受体的闪烁板。
向涂敷有受体的闪烁板的各孔中添加200μl配体/放射性示踪标记混合物。
将板包裹在铝箔中，并在+4℃下培育过夜。
第3天
抽吸各孔，并洗涤闪烁板。将板密封。
测定板中的剩余放射性。
II.人类LXRα的配体结合测试程序
通过以下程序来展示本发明代表性化合物的人类LXRα的配体结合。
材料及方法：
缓冲液：100mM KCl，100mM TRIS(pH 7.4，+4℃)，8.6％甘油，0.1mM PMSF*， 2mM MTG*，0.2％CHAPS(*不用于洗涤缓冲液中)
示踪剂：3H T0901317
受体来源：自表达生物素化hLXRα的细胞提取的大肠杆菌。提取是在与上文类 似但含有50mM TRIS的缓冲液中实施。
第1天
洗涤抗生蛋白链菌素，并用洗涤缓冲液涂敷闪烁板。
稀释受体提取物以使Bmax约等于4000cpm，并添加至孔中。
将板包裹在铝箔中，并在+4℃下储存过夜。
第2天
在DMSO中制备测试配体的系列稀释液。
在缓冲液中制备放射性示踪剂的5nM溶液。
将250μl经稀释示踪剂与5μl各系列稀释浓度的测试配体混合。
洗涤涂敷有受体的闪烁板。
向涂敷有受体的闪烁板的各孔中添加200μl配体/放射性示踪标记混合物。
将板包裹在铝箔中，并在+4℃下培育过夜。
第3天
抽吸各孔，并洗涤闪烁板。将板密封。
测定板中的剩余放射性。
III.THP-1细胞中ABCA1基因调控的定量分析
利用以下程序来评价式(I)化合物对ABCA1基因调控的影响。
材料及方法
细胞培养：THP-1单核细胞系(ATCC#TIB-202)获自美国典型培养物保藏中心 (American Type Culture Collection)(马纳萨斯(Manassas)，维吉尼亚州(VA))，并在含 有10％FBS、2mM L-谷氨酰胺及55μMβ-巯基乙醇(BME)的RPMI 1640培养基(吉 布克(Gibco)，卡尔斯巴德(Carlsbad)，加利福尼亚州(Ca))中进行培养。将细胞以7.5X 104密度铺板于96孔板中含有50-100ng/ml 12，13-二丁酸佛波醇酯(西格玛(Sigma)， 圣路易斯(St.Louis)，Mo)的完全培养基中，保持三天以诱导分化成粘附巨噬细胞。将 分化型THP-1细胞在不含佛波醇酯的培养基中用溶解于DMSO(西格玛，D-8779)中 的测试化合物或配体进行处理。DMSO的最终浓度不超过培养基体积的0.3％。在0.001 至30微摩尔浓度范围内以一式两份测定剂量应答效应，并将经处理细胞再培育18小 时，然后分离RNA。用媒剂处理的未经刺激细胞作为阴性对照包括于各板上。LXR 激动剂参照N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-苯磺 酰胺(舒尔茨(Schultz)，约书亚(Joshua R.)，基因与发育(Genes & Development)(2000)， 14(22)，2831-2838)以1.0μM投用，且作为阳性对照。以拮抗剂模式，在150nM GW3965 三氟甲基-苄基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基]-丙氧基]-苯基)-乙酸(柯林斯(Collins，J.L.)，医 药化学(J.Med.Chem.)(2000)，45：1963-1966.)存在下对所研究化合物进行分析。拮抗 剂分析结果以％拮抗作用及IC50(μM)表示。
RNA分离及定量：总细胞RNA是按照制造商建议使用制备台6100(PrepStation 6100)(应用生物系统(Applied Biosystems)，福斯特市(Foster City)，CA)自在96孔板 中培养的经处理细胞分离。将RNA再悬浮于不含核糖核酸酶的水中，并在分析之前 于-70℃下储存。利用瑞博格林(RiboGreen)测试程序#R-11490(分子探针(Molecular Probes)，尤金(Eugene)，OR)来定量RNA浓度。
基因表达分析：基因特异性mRNA定量是通过实时PCR利用铂金埃尔默(Perkin Elmer)公司化学按照制造商说明书在ABI Prism 7700序列检测系统(应用生物系统 (Applied Biosystems)，福斯特市(Foster City)，CA)上实施。以一式两份或一式三份在 50μl反应物中使用一步骤RT-PCR及标准曲线方法对总RNA样品(50-100ng)进行分 析以估计特异性mRNA浓度。基因特异性引物序列及探针组是利用引物表达软件 (Primer Express Software)(应用生物系统(Applied Biosystems)，福斯特市(Foster City)， CA)来设计。人类ABCA1引物及探针序列为：正向引物 CAACATGAATGCCATTTTCCAA；反向引物ATAATCCCCTGAACCCAAGGA；及 探针6FAM-TAAAGCCATGCCCTCTGCAGGAACA-TAMRA。RT及PCR反应是按照 用于塔奇曼金(Taqman Gold)RT-PCR的PE应用生物系统(PE Applied Biosystem)方案 或用于Quantitect探针RT-PCR的奇强(Qiagen)方案来实施。使用市面购得的GAPDH mRNA或18S rRNA探针/引物组(应用生物系统(Applied Biosystems)，福斯特市(Foster City)，Ca)来规范化ABCA1mRNA的相对水平。
统计：
利用方差分析(ANOVA)(利用SAS分析实施的单向方差分析)来评价RNA样品 的一式两份评价的平均、标准偏差及统计学显著性。
试剂：
-GAPDH探针及引物-塔奇曼(Taqman)GAPDH对照试剂402869或4310884E
18S核糖体RNA-塔奇曼18S对照试剂4308329
10包(Pack)塔奇曼PCR核心试剂试剂盒402930
奇强Quantitect探针RT-PCR 204443。
IV.结果
  实例   hLXRB结合分析平均IC50(μM)   hLXRa结合分析平均IC50(μM)   4   0.151   1.824   5   0.101   1.572   6   0.063   1.015   7   0.651   4.986   8   ＞1   ＞1
  9   1   ＞1   10   3.617   26.069   11   2.239   ＞1   12   ＞1   ＞1   13   1.545   ＞1   15   0.449   4.418   16   ＞1   ＞1   17   ＞1   ＞1   18   0.412   3.543   19   19.058   64.803   20   0.398   6.332   21   0.433   13.756   24   0.295   5.321   25   0.285   2.833   27   0.194   1.666   37   0.069   0.706   38   6.268   40   0.097   1.136   41   0.175   ＞1   42   0.452   3.251   43   0.309   20.337   44   ＞1   ＞1   45   5.289   ＞1   49   0.005   0.177   50   0.005   0.236   51   0.002   0.119   52   0.014   0.284   53   0.008   0.233   54   0.005   0.176   55   0.035   0.782   56   0.044   0.787   57   0.214   2.341   58   0.02   1.356   59   0.019   2.371
  60   0.016   0.524   61   0.049   1.791   62   0.063   1.432   63   0.181   3.382   64   0.081   1.826   65   0.152   2.954   66   0.099   1.535   67   0.036   0.712   68   0.015   0.597   69   0.095   0.265   73   0.182   2.517   75   0.02   0.718   76   0.153   0.714   77   0.344   10.388   78   0.026   0.325   93   0.047   0.714   94   0.069   1.045
基于标准药理学测试程序所获得的结果，本发明化合物可用于治疗或抑制LXR 介导的疾病。具体来说，本发明化合物可用于治疗及抑制动脉粥样硬化及动脉粥样硬 化性病变，降低LDL胆固醇水平，提高HDL胆固醇水平，增加胆固醇逆向转运，抑 制胆固醇吸收，治疗或抑制心血管疾病(例如，急性冠状动脉综合征、再狭窄)、动 脉粥样硬化、动脉粥样硬化性病变、I型糖尿病、II型糖尿病、X综合征、肥胖症、脂 质病症(例如，血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL及高 LDL)、认知障碍(例如，阿兹海默氏症、痴呆)、炎症性疾病(例如，多发性硬化、 类风湿性关节炎、炎症性肠病、克隆氏病、子宫内膜异位症、LPS诱导的脓毒症、耳 部急性接触性皮炎、动脉壁动脉粥样硬化慢性炎症)、乳糜泻、甲状腺炎、皮肤老化 (例如，皮肤老化缘于年龄老化、光老化、类固醇诱导的皮肤变薄或其组合)或结缔 组织疾病(例如，骨关节炎或肌腱炎)。
以上阐述了本发明的多个实施例。然而，应了解，可对本发明做各种修改，此并 不背离本发明的精神及范围。因此，其它实施例在权利要求书中。
相关申请案交叉参考
本申请案主张2007年5月18日申请的美国临时申请案第60/938,801号的权利， 所述案件的全部内容以引用方式并入本文中。