蛋白激酶是催化ATP未端磷酸向蛋白质中特定酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸或组氨酸残 基的羟基转移的酶家族。已知所述磷酸化在细胞寿命的基本上所有分子层面上发挥基础 作用，所述层面包括代谢、细胞增生、细胞分化、细胞迁移和细胞存活，并且蛋白激酶 构成重要的药理学靶点[史莱欣儿(Schlessinger)和乌尔里奇(Ullrich)，神经元(Neuron)， 9，383(1992)；寇翰·皮(Cohen，P.)，药物发现自然评论(Nat.Rev.Drug Discov.)1，309-315 (2002)；史嘉本·吉(Scapin G.)，药物发现现状(Drug Discovery Today)7(11)：601-611 (2002)]。
在已知需要蛋白激酶的活性的许多不同细胞功能中，对某些疾病状态来说，一些过 程代表治疗介入的引人关注的靶点。举例来说，特定蛋白激酶已作为靶点牵连进以下疾 病中：癌症[特拉克斯勒·皮·姆(Traxler，P.M.)，治疗学专利专家观点(Exp.Opin.Ther. Patents)，8，1599(1998)；布烈治·阿·杰(Bridges，A.J.)，新兴药物(Emerging Drugs)， 3，279(1998)]；再狭窄[麦特逊·依(Mattsson，E.)，心血管医学趋势(Trends Cardiovas. Med.)5，200(1995)；肖(Shaw)，药理学科学趋势(Trends Pharmacol.Sci.)16，401 (1995)]；动脉粥样硬化[阮尼斯·依·沃(Raines，E.W.)，生物学论文集(Bioessays)，18， 271(1996)]；血管增生疾病，诸如血管生成[肖伏·利·肯(Shawver，L.K.)，药物发现现 状(Drug Discovery Today)，2，50(1997)；杰克逊(Jackson)等人，药理学和实验治疗 学杂志(J.Pharm.Exp.Ther.)284，687(1998)；福克曼·杰(Folkman，J.)，自然医学(Nature Medicine)，1，27(1995)]；慢性阻塞性肺疾病、骨疾病，诸如骨质疏松[鲍耶斯(Boyce)， 临床研究杂志(J.Clin.Invest)，90，1622(1992)；田中(Tanaka)等人，自然(Nature)， 383，528(1996)]；银屑病[帝维尔(Dvir)等人，细胞生物学杂志(J.Cell Biol.)113，857 (1991)]；炎症，诸如关节炎[巴德格(Badger)，药理学和实验治疗学杂志(J.Pharm.Exp. Ther.)279，1453(1996)]；中枢神经系统疾病，诸如阿尔茨海默病(Alzheimer′s)[曼德 尔可·依·曼(Mandelkow，E.M.)等人，欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett)，314，315 (1992)；森古帕塔·阿(Sengupta，A.)等人，分子和细胞生物化学(Mol.Cell.Biochem.) 167，99(1997)]；痛感[耶谢巴尔·肯(Yashpal，K.，)神经科学杂志(J.Neurosci.)15， 3263-72(1995)]；自身免疫疾病和移植排斥[波伦(Bolen)和布鲁格(Brugge)，免疫 学年报(Ann.Rev.Immunol.)15，371(1997)]；血栓形成[沙拉里(Salari)，欧洲生化 学会联合会快报(FEBS)，263，104(1990)]；代谢失调，诸如糖尿病[博斯韦克·阿·希 (Borthwick，A.C.)等人，生物化学和生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res. Commun.)210，738(1995)]；和传染病(鲁姆·里·帝(Lum，R.T.)，PCT国际申请案 WO 9805335A1 980212)和病毒感染[利特勒·依(Littler，E.)自然(Nature)，160，358 (1992)]。
所述激酶的部分非限制性清单包括：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、 CDK7、CDK8、CDK9、CDK11、PDK1、PDK2、cRaf1、c-src、abl、Araf、ATK、bcr-abl、 Blk、Braf、Brk、Btk、cfms、c-fms、c-kit、c-met、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、 ErbB4、ERK、ERK1、ERK2、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、EGFR3、EGFR4、EGFR5、 Fgr、FLK-4、Fps、Frk、Fyn、GSK、gsk3a、gsk3b、Hck、IGF-1R、IKK1、IKK2、IKK3、 INS-R、整合素连接激酶、Jak、JAK1、JAK2、JAK3、JNK、Lck、Lyn、MEK、MEK1、 MEK2、p38、PDGFR、PIK、PKB1、PKB2、PKB3、PKC、PLK1、Polo样激酶、PYK2、 tie1、tie2、TrkA、TrkB、TrkC、UL13、UL97、VEGF-R1、VEGF-R2、Yes、AKT和Zap70。
除酪氨酸激酶外，还有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，也磷酸化蛋白质上的丝氨酸和/或 苏氨酸残基。其中，周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)在调控细胞周 期机构中发挥关键作用。这些复合物由两个组分组成：催化亚单元(激酶)和调控亚单 元(细胞周期素)。迄今，已鉴别13种CDK以及25种含细胞周期素盒蛋白质[诺卡特·曼 (Knockaert，M.)；格林戛德·皮(Greengard，P.)；梅耶尔·利(Meijer L.)，药理学科学 趋势(Trends in Pharmacological Sciences)23(9)：417-425]。各激酶与特定调控搭配物 相结合并一起构成活性催化部分。细胞周期的各转换期由特定CDK复合物调控：G1/S 由CDK2/细胞周期素E、CDK4/细胞周期素D1和CDK6/细胞周期素D2调控；S/G2由 CDK2/细胞周期素A和CDK1/细胞周期素A调控；G2/M由CDK1/细胞周期素B调控， 这些激酶的协同活性引导个别细胞通过复制过程并确保各后代的生命力[科学(Science)， 274，1643-1677(1996)；细胞和发育生物学年报(Ann.Rev.Cell.Dev.Biol.)，13，261-291 (1997)；菲希尔·皮·曼(Fischer，P.M.)药物发现与发展新观点(Current Opinion in Drug Discovery and Development)，4(5)，623-634(2001)；群塔(Draetta)，生物化学科学趋势 (Trends Biochem.Sci.)15：378-382(1990)；舍尔(Sherr)，细胞(Cell)73：1059-1065 (1993)]。
越来越多的证据表明肿瘤发生与CDK相关功能失调之间的联系。细胞周期素调控 蛋白的过表达和随后激酶过度活动与几种类型的人类癌症相关联[森德罗威卡·阿·曼 (Senderowica，A.M.)和沙斯威尔·依·阿(Sausville，E.A.)，美国国家科学研究院学报(J. Nat.Acad.Sci.，U.S.A.)96，376-387(2000)；戛伦特·曼·德(Garrett，M.D.)，遗传与发 育新观点(Current Opin.Genetics Devel.)，9，104(1999)；韦伯斯特·肯·里(Webster，K.R.)， 药物研究专家观点(Exp.Opin.Invest.Drugs)，7，865-887(1998)；姜(Jiang)，美国国 家科学研究院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90：9026-9030(1993)；王(Wang)，自 然(Nature)343：555-557(1990)]。最近，发现CDK的内源性高特异性蛋白质抑制剂 对细胞增生产生重大影响[舍尔·希·杰(Sherr，C.J.)，罗伯特·杰·曼(Roberts，J.M.)基 因与发育(Genes Dev.)13，1501-1512(1999)；卡姆伯(Kamb)等人，科学(Science) 264：436-440；比奇(Beach)自然(Nature)336：701-704(1993)]。这些抑制剂包括p16 (CDK4/细胞周期素D1的抑制剂)、p21(一般CDK抑制剂)和p27(CDK2/细胞周期素 E的抑制剂)。与CDK2/细胞周期素A结合的p27的最新晶体结构显示这些蛋白质如何 通过与CDK复合物的多重相互作用有效抑制激酶活性[帕乌利奇(Pavletich)，自然 (Nature)382：325-331(1996)]。这些蛋白质有助于通过与其相应CDK复合物的特定相 互作用调控细胞周期。缺乏这些抑制剂的细胞倾向于不受调控地生长和形成肿瘤。
除治疗人类癌症外，CDK抑制剂还可适用于治疗其他细胞增生性疾病，诸如家族性 腺瘤性息肉病、银屑病、神经纤维瘤、真菌感染、内毒素休克、与动脉粥样硬化相关的 血管平滑肌细胞增生、肺纤维化、肾小球肾炎和手术后狭窄和再狭窄[美国专利 6,114,365]。
也已知CDK在细胞凋亡中发挥重要作用。因此，CDK抑制剂可适用于预防HIV感 染患者的艾滋病(AIDS)发生；发炎性肠疾病和糖尿病、痴呆、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌萎缩侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；骨髓发育不 良综合症、再生障碍性贫血、与心肌梗塞相关的局部缺血损伤、中风和再灌注损伤、心 律不整、动脉粥样硬化、毒素诱导或酒精相关肝病、血液病，例如慢性贫血；肌肉骨骼 系统变性疾病，例如骨质疏松、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾 病和疼痛[美国专利6,107,305]。
也已发现一些CDK抑制剂可与一些其他抗癌剂一起用于组合疗法中。举例来说， CDK抑制剂夫拉平度(Flavopiridol)的细胞毒性活性已与其他抗癌剂一起用于癌症组合 疗法中[癌症研究(Cancer Research)57：3375(1997)]。
另外，最新报导显示CDK5涉及tau蛋白的磷酸化，且因此CDK抑制剂可能适用 于治疗阿尔茨海默病[生物化学杂志(J.Biochem.)，117：741-749(1995)]。
这越来越多的证据已经使药物发现努力集中于研究CDK家族和其相关调控分子(细 胞周期素)的小分子抑制剂以作为癌症化学疗法的途径[沙斯威尔·依·阿(Sausville，E.A.) (Sausville，E.A.)，分子医学趋势(Trends in Molecular Medicine)8(4)，S32-S37(2002)； 玛鲁姆布莱斯·曼(Malumbres，M)和巴巴希德·曼(Barbacid，M.)癌症自然评论(Nat. Rev.Cancer)1，222-231(2001)]。
已鉴别50多种周期素依赖性激酶小分子抑制剂。这些CDK抑制剂全都靶向激酶催 化部位的ATP结合袋。已广泛研究CDK抑制剂对细胞周期的作用和其治疗以下疾病的 潜在价值：癌症、脱发、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化和中风)、 心血管疾病(例如，动脉粥样硬化和再狭窄)、肾小球肾炎、病毒感染(例如，HCMV、 HIV和HSV)和寄生原虫感染(疟原虫属(Plasmodium sp.)和利什曼虫属(Leishmania sp.))[诺卡特·曼(Knockaert，M.)，格林戛德·皮(Greengard，P.)；梅耶尔·利(Meijer L.)， 药理学科学趋势(Trends in Pharmacological Sciences)23(9)：417-425(2002)；玛鲁姆布 莱斯·曼(Malumbres，M)和巴巴希德·曼(Barbacid，M.)癌症自然评论(Nat.Rev.Cancer) 1，222-231(2001)；西莱克奇·帝·曼(Sielecki，T.M.)医学化学杂志(J.Med.Chem.)43， 1-18(2000)]。三个性质使得CDK抑制剂作为潜在抗肿瘤剂引人关注。第一，其是有效 的抗增生剂，在G1中阻滞细胞[索尼·里·杰(Soni，R.J.)美国国家癌症研究所(Natl. Cancer Inst.)21，436-446(2001)]或在G2/M中阻滞细胞[达米恩斯·依(Damiens，E.) 等人，癌基因(Oncogene)20，3786-3797(2001)]。第二，其单独或与其他治疗组合引 发细胞凋亡[艾达玛图·赫(Edamatsu，H.)等人，癌基因(Oncogene)19，3059-3068 (2000)]。第三，在一些情况下，对CDK的抑制有助于细胞分化[玛吐沙斯奇·伊 (Matushansky，I.)等人，美国国家科学研究院学报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)97， 14317-14322(2000)]。
虽然已有致力于开发新颖抗癌剂和治疗癌症的改进方法的重大研究工作和资源，但 业界仍对适用于以改进治疗指数治疗癌症的新颖化合物、组合物和方法存在需要。

本发明涉及含有异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、1-硫代-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮和1，4-二 氢-3(2H)-异喹啉的化合物以及其医药学上可接受的盐，其具有式I结构，其中：

(I)，
或其医药学上可接受的盐，
A1为CO、C(S)、NCOR100、NH或C(R1)(R2)；
A2为H、OH、CH2OH、C1-6烷基、烷氧基、苄氧基、芳基烷基、苄基、芳基、酰 基、-C(O)R、-OC(O)O-PEG、-CH2OC(O)O-PEG、-OC(O)NH-PEG、-CH2OC(O)NH-PEG、 OC(O)OH、CH2O(C(O)OH、OC(O)卤素、CH2OC(O)卤素、OC(O)CH2卤素、 OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG，其中芳基或苄基视情况经R4取代；
PEG为-(OCH2CH2)rOCH3；
Y1为CR3或N，限制条件为如果Y1为N，那么Y2为NR1；
Y2为NR1、N(R1)N(R1)、NHC(O)或NHNHC(O)；
L1为C(R7)(R8)；
R1和R2各自独立地为H、C1-6烷基、芳基或苄基，或R1和R2当连同其所连接的碳 原子一起时形成3-6元螺环；
R为C1-6烷基、芳基或吡啶基；
R3为H、芳基、C1-6烷基、OR、NR10R11或-O-，限制条件为如果R3为OR或-NR10R11， 那么当Z为H时，e和f为0；
R4选自由以下各基组成的群组：H、芳基或C1-6烷基、卤素、-CN、-OCF3、-NO2、 -COOH、-CF3、OH、SH、N3、-C(O)H、杂芳基、C1-6烷氧基、杂环烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、-COR100、-O芳基、-OR100、-NH芳基、-S(O)mR100、-C(O)Q、C(O)OR100、-NR100 芳基、-OR100芳基、-SR100芳基、-NHR102OH、-NHR102OR100、-NHR102NHR100、 -NR100R102OH、-NHR102Q、-NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102OR100、 -NR100R102Q、-OR102OH、-OR102OR100、-OR102NH2、-OR102NHR100、-OR102Q、-OCOR100、 -OR100COR100、-NHCOR100、-NHCONH2、-NHCONHR100、-NHR100COR100、-NHR102NH2、 -NHOH、-NHOR100、-CONR10R11、-NHSO2R100、NR10R11、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)R102- 杂芳基、OC(O)CH2卤素、-OC(O)CH2S(CH)mO-PEG、OC(O)NH-PEG、-N(R10)(R11)、 -NHC(O)R102-芳基，和-NHC(O)NH-杂环烷基，其视情况经至多三个C1-3烷基取代；
其中所述芳基、所述杂芳基和所述杂环烷基各自视情况经至多四个独立选择的R12 基团取代；
其中所述C2-6烯基、所述C1-6烷基、C1-6烷氧基和所述C2-6炔基各自视情况经至多 三个独立选择的R13基团取代；
R5选自由C1-6烷基或烯基组成的群组，其中烷基或烯基视情况经OH、OR、NR10R11、 C1-6烷基取代；
R7和R8选自由以下各基组成的群组：H、C1-6烷基、OR100、OH、C(O)H或COOH；
R10和R11选自由以下各基组成的群组：H、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6酰基、-S(O)2 芳基、-C(O)C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或杂芳基，
其中所述C1-6酰基视情况经杂芳基取代，
其中所述C1-6烷基视情况经至多三个卤素原子取代，
其中所述芳基和所述杂芳基视情况经至多三个R12基团取代，
其中R10和R11可连同其所连接的N一起形成3-8元杂环，其中所述杂环可含有选 自群组N、O和-S(O)m的另外的原子且所述杂环另外可经1至4个选自由以下各基组成 的群组的取代基取代：C1-6烷基、OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)nOC1-6 烷基、-(CH2)nOC3-6环烷基、-NR10R11、-(CH2)nNR10R11和＝O；
R12独立地选自由以下各基组成的群组：芳氧基、卤素、OH、-COOH、-C(O)H、-C(O)R、 -C1-3全卤烷基、-OCF3、C1-6酰基、-CN、-NO2、芳基、杂芳基、-S-C1-6烷基、-NHCOC1-6 烷基、-N(R15)(R16)、C1-3全卤烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、-CONH2、-CF3、SH、N3、 杂环烷基、-C(O)R100、-OR100、-NH芳基、-S(O)mR100、-C(O)Q、C(O)OR100、-C(O)NHR100、 -NR100芳基、-N(R100)R102芳基、-OR102芳基、-SR102芳基、-NHS(O)2-R100、-NHR102OH、 -NHR102OR100、-NHR102NHR100、-N(R100)R102OH、-NHR102Q、-N(R100)R102NH2、 -N(R100)R102NHR100、-N(R100)R102OR100、-N(R100)R102Q、-OR102OH、-OR102OR100、 -OR102NH2、-OR102NHR100、-OR102Q、-OC(O)R100、-OR102C(O)R100、-NHC(O)R100、 -NHCONH2、-NHCONHR100、-NHR102C(O)R100、-NHR102NH2、-NHS(O)2-芳基、-NHOH、 -NHC(O)芳基、-NHOR100、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)R102-杂芳基、-C(O)N(R10)(R11)、 -N(R10)(R11)、NHC(O)R102芳基，和NHC(O)NH-杂环烷基，其视情况经至多三个C1-3烷 基取代，
其中所述C2-6烯基、所述C1-6烷基和所述C2-6炔基各自视情况经至多三个独立选择 的R13基团和-N(R15)(R16)取代；
R13独立地选自由以下各基组成的群组：芳基烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基、C3-6 环烷基、杂环、杂环烷基、杂环烷氧基、CN、OH、C1-6烷氧基、卤素和-COOH、-SH、 -COH、-COR100、-CONH2、-CONHR100、-COQ、-OCOR100、-OCONH2、-OCONHR100、 -OCOQ、-OR102OH、-OR102NR15R16和

其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基视情况经至多三个独立选择的R18基团取代；
R15和R16选自由以下各基组成的群组：H、C1-6烷基和C1-6酰基；且其中所述R15 和R16基团连同其所连接的氮一起可形成具有1或2个选自群组N、O和-S(O)m的另外 的杂原子的具有3至8个原子的杂环，所述杂环可经选自由以下各基组成的群组的基团 取代：OH、-OC3-6环烷基、-OC1-6烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)nOC1-6烷基、-NR10R11、 -(CH2)nNR10R11和-(CH2)nOC3-6环烷基；
R18独立地选自由以下各基组成的群组：OH、卤素、-NO2、二烷基氨基、-N(R15)(R16)、 -COOH、-S(O)2NH2、C1-3全卤烷基、-OCF3、C1-3烷氧基、C1-6烷基、CN、C1-8氰基烷 基和C4-8环烯基，其中所述环烯基视情况经至多三个独立地选自OH和C1-3烷氧基的基 团取代，且其中所述C1-6烷基视情况经-N(R15)(R16)取代；
R20选自由以下各基组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基和C2-6烯基，其中所述C1-6 烷基视情况经至多三个卤素原子或式-[(CH2)(Q″)]k′CH3基团取代；
R21选自由C1-6烷基和环烷基组成的群组；
R22选自由杂芳基、芳基、芳基烷基和C1-6烷基组成的群组，其中所述C1-6烷基视 情况经至多三个卤素原子取代；
R23选自由芳基、杂芳基和C1-6烷基组成的群组，其中所述芳基和所述杂芳基视情 况经至多三个C1-3烷基取代，且所述C1-6烷基视情况经至多三个卤素原子取代；
R24选自由以下各基组成的群组：H、-COOH、C3-6环烷基、-OCHF2、-OCHCl2、C1-3 全卤烷基、C1-6烷氧基、杂芳基、杂环烷基、C2-6炔基、C1-6烷基、C2-6烯基和芳基，其 中所述C1-6烷基视情况经至多三个独立地选自卤素和C3-6环烷基的基团取代，所述C2-6 烯基视情况经至多三个独立地选自卤素和N(R27)(R28)的基团取代，所述芳基视情况经至 多三个OH基团取代，且所述杂环烷基视情况经至多三个独立选择的C1-6烷基、-(CH2)m 环烷基、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR、-(CH)2NR10R11、-COR5和Q取代；
R25为OH或NR10R11；
R27和R28独立地选自由以下各基组成的群组：C1-6烷基、C3-6环烷基、杂环烷基、 C2-6烯基、H、芳基、Q、-C(O)C3-6烷基(环烷基)、-CO烷基、-CO烯基、-CO炔基、-CO 芳基、-CO杂芳基、-CO环烷基、C1-6酰基、-C(O)C(PO)OH、卤素、-COC1-6卤素、C1-3 烷氧基和芳基烷基，其中所述C1-6烷基、芳基、酰基、和杂环烷基视情况经至多三个 R52基团取代；或
R27和R28连同其所连接的氮原子一起可形成5元或6元饱和杂环，其可包括一个另 外的O、N或S环原子，所述饱和杂环视情况经羧酸酯基或C1-3烷基取代；
R31选自由以下各基组成的群组：三烷基硅基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C2-6烯 基、杂芳基烷基、杂环烷基和芳基烷基，其中所述C1-6烷基、所述芳基烷基和所述杂芳 基烷基各自视情况经至多三个独立选择的R53基团取代，且所述杂环烷基视情况经至多 三个C1-6烷基取代；
R32选自由H、C1-6酰基、杂芳基和C1-6烷基组成的群组，其中所述杂芳基视情况经 至多三个C1-3烷基取代且所述C1-6烷基视情况经至多三个杂芳基或R52基团取代；
R33选自由杂环烷基、芳基、C1-3全卤烷基、-N(R27)(R28)和C1-6烷基组成的群组，其 中所述芳基、C1-6烷基、杂环烷基视情况经至多三个选自卤素、C1-6烷基、芳基、OH和 -N(R27)(R28)的基团取代；
R34选自由芳氧基、C1-6烷基、芳基和烷氧基组成的群组，其中所述芳基视情况经 COOH取代且所述烷氧基视情况经-N(R27)(R28)取代；
R35选自由二烷基氨基或视情况经-COOH或-N(R27)(R28)取代的C1-6烷基组成的群 组；
R41选自由以下各基组成的群组：-R100、-R102R100、-R102OR100、-R102OH和-R102Q；
R50选自由以下各基组成的群组：杂环烷基、(N＝H)、NH2、-NHCOC1-3烷基、C1-3 烷基、-NHCOC1-3环烷基、-NHCOC1-3杂环烷基、-OH、-CN、-COOH、-N(R27)(R28)、 -SO2N(R27)(R28)、卤素、杂芳基和芳基，其中所述芳基、杂芳基或杂环烷基视情况经选 自C1-3烷基、C(O)H、C1-4烷氧基和-CONHN(R21)2的基团和至多三个选自卤素和NH2的 基团取代；
R52独立地选自由以下各基组成的群组：COH、OH、CN、NH2、-NHR21、-N(R21)2、 C1-6烷基、芳基、-CO芳基、杂环烷基、卤素、C1-3全卤烷基和-C3-6环烷基，其中所述 芳基可经COOH取代；
R53选自由以下各基组成的群组：OH、C1-6烷基、芳基烷氧基、杂环烷基、C1-3烷 氧基、卤素和C3-6环烷基；
R100选自由以下各基组成的群组：C1-12烷基、C3-6环烷基、芳基、杂芳基、C2-6烯 基和C2-6炔基；
R102为二价C1-6烷基；
R200选自由以下各基组成的群组：-(CR201R201)qR203、-N(R201)C(O)(CH2)qR203、 N(R201)(CH2)qR203和-NHC(O)NH-R203；
R201选自由H和C1-6烷基组成的群组；
R203选自由以下各基组成的群组：二烷基氨基和具有至多三个选自O、N和S的环 杂原子的5-7元杂环烷基环，所述杂环烷基环视情况经至多三个独立选择的R204基团取 代；
R204选自由以下各基组成的群组：OH、COOH、C1-6烷基、烷氧基羰基、芳基烷基、 杂芳基烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、芳基、C1-6烷氧基、C2-6酰基、杂环烷基、 -C(O)N(R300)(R300)、-NHC(O)R300、-N(R201)(R201)和-NHC(＝O)N(R201)(R201)，
其中所述C1-6烷基视情况经至多三个独立选择的R207基团取代，
其中所述芳基烷基和所述杂芳基烷基各自视情况经至多三个独立选择的R206基团 取代，
其中所述C2-6酰基可视情况含有一个双键且可视情况经-NR10R11取代，
其中所述杂环烷基视情况经至多三个独立选择的C1-6烷基取代；
R206独立地为C1-6烷基或C(O)NH2；
R207独立地选自由以下各基组成的群组：CN、杂环烷基、C1-3烷氧基、OH、N(R27)(R28) 和C3-6环烷基；
R209为R211、R212-C≡C-或(R212)2C＝C(R212)-；
R210为C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R211为芳基和杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自视情况经至多四个独立选择 的R12基团取代；
R212为C1-6烷基、芳基和杂芳基，其中所述C1-6烷基视情况经至多三个独立选择的 R13基团取代，其中所述芳基和所述杂芳基各自视情况经至多四个独立选择的R12基团取 代；
R214为R41或R211；
R300选自由H、C1-3烷氧基和C1-6烷基组成的群组，其中所述C1-6烷基视情况经二 烷基氨基取代；
e为0或1，限制条件为如果R3为OR或NRR，那么e为0；
f为0-5；
k′为1-6；
m为0、1或2；
n为1-4；
q为1-3；
r为2-1800；
v为1或2；
G1、G2、G3和G4各自独立地为选自由以下各基组成的群组：H、卤素、-CN、-OCF3、 -NO2、-COOH、-CONH2、-CF3、OH、SH、N3、-C(O)H、杂芳基、C1-6烷氧基、杂环烷 基、芳基、C3-10环烷基、C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-COR100、-OC3-10环烷基、-O 芳基、-OR100、R209R211、Q、-OS(O)2NH2、OS(O)2R22、-S(O)mR100、-C(O)Q、C(O)OR100、 -NHR100、-NR100芳基、-OR102芳基、-SR102芳基、-NHR102OH、-NHR102OR100、 -NHR102NHR100、-NR100R102OH、-NHR102Q、-NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、 -NR100R102OR100、-NR100R102Q、-OR102OH、-OR102OR100、-OR102NH2、-OR102NHR100、 -OR102Q、-OCOR100、-OR102COR100、-NHCOR100、-NHCONH2、-NHCONHR100、 -NHR102COR100、-NHR102NH2、-NHOH、-NHOR100、-CONR10R11、-NHSO2R100、-NHC(O)- 杂芳基、-NHC(O)R102-杂芳基、OC(O)CH2卤素、OC(O)CH2S(CH)mO-PEG、OC(O)NH-PEG、 NHC(O)R102-芳基，和NHC(O)NH-杂环烷基，其视情况经至多三个C1-3烷 基取代；
其中所述芳基、所述杂芳基和所述杂环烷基各自视情况经至多四个独立选择的R12 基团取代；
其中所述C2-6烯基、所述C1-6烷基、C1-6烷氧基和所述C2-6炔基各自视情况经至多 三个独立选择的R13基团取代；
Q为-NR100R100，所述R100基团视情况连同其所连接的氮一起形成含有1或2个选 自群组N、O和S的另外的杂原子的具有3至8个原子的杂环，所述杂环可视情况经选 自由以下各基组成的群组的基团取代：OH、OC1-6烷基、(CH2)nOH、(CH2)nOC1-6烷基、 NR10R11、(CH2)nNR10R11和C1-6烷基；
Q″选自由O、S和NH组成的群组；
Z可不存在或选自由以下各基组成的群组：H、芳基、杂芳基、环烷基、二烷基氨 基、COOH、杂环、吡啶酮、C1-12烷基，其中所述烷基视情况经至多三个选自以下各基 的基团取代：OH基团、Q、NHQ、COOH和含有至多四个独立地选自O、N和S的环 杂原子的具有1或2个环的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述吡啶酮、所述环烷基、所述杂芳基和所述杂环各自视情况经至 多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：R210、R41、R209、R211、R214、 OR41、(＝O)、OH、COOR100、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷基、卤素、C1-3全卤烷 氧基、(＝NH)、NH2、-NO2、C(O)H、-C(O)OH、-C(O)NH2、CN、Q、杂环、杂芳基、 S-C1-3烷基、S-C1-3全卤烷基、S-杂芳基、芳基、C2-6炔基、C(NH)NH2、杂环烷基、C2-6 烯基、-O-C(O)-R20、-O-C(O)OR21、-NHS(O)2R22、-R102NHS(O)2R23、-NHC(O)R24、 -R102NHC(O)R24、-NHC(O)(CH2)mR25、-CH2N(R27)(R28)、-OC(O)N(R27)(R28)、-N(R27)(R28)、 -OR31、-S(O)2NHR32、-S(O)2R33、-C(O)R34、-CH2C(O)OH、-C(O)NHR35、R200、 -CH2NHS(O)2R21、OC(O)CH2卤素、OC(O)R100、-OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、 -OC(O)NH-PEG、H、-CN、-OCF3、-CF3、SH、N3、-C(O)H、-COR100、-OR100、-S芳基、 -C(O)Q、C(O)OR100、-C(O)NHR100、-NR100芳基、-OR102芳基、-SR102芳基、-NHS(O)2-R100、 -NHR102OH、-NHR102OR100、-NHR102NHR100、-NR100R102OH、-NHR102Q、-NR100R102NH2、 NR100R102NHR100、-NR100R102OR100、-NR100R102Q、-OR102OH、-OR102OR100、-OR102NH2、 -OR102NHR100、-OR102Q、-OCOR100、-OR102COR102OR102COR100、OR102COR102OR102OR100、 -NHCOR100、-NHCONH2、-NHCONHR100、-NHR102COR100、-NHR102NH2、-NHS(O)2-芳 基、-NHOH、-NHC(O)芳基、--NHOR100、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)R102-杂芳基、 OC(O)CH2卤素、OC(O)CH2S(CH)mO-PEG、OC(O)NH-PEG、OS(O)2NH2、OS(O)2R22、 -N(R10)(R11)、NHC(O)R102-芳基和NHC(O)NH-杂环，其视情况经至多三个C1-3烷基取代，
其中所述C2-6烯基、所述C1-6烷基和所述C2-6炔基各自视情况经至多三个独立选择 的R13基团取代，
其中所述C1-6烷基、所述-S-C1-6烷基和C1-6烷氧基各自视情况经至多三个独立选择 的R50基团取代，
其中所述芳基视情况经至多三个独立地选自OH和NH2的基团取代，
其中所述杂芳基和所述S-杂芳基、杂环和所述杂环烷基各自视情况经至多三个独立 选择的R51基团取代，
其中所述C2-6烯基视情况经COOH取代，
其中所述芳基、杂芳基或杂环烷基的任何两个相邻碳原子可视情况通过式 -O-C(Ra)(Rb)-O-基团连接在一起，其中Ra和Rb独立地为H、C1-3烷基、苯基或烷氧基羰 基；和C1-3烷氧基和C1-3全卤烷基，其中所述芳基可经COOH取代。
下面的实施例是本发明的式(I)化合物(包括其医药学上可接受的盐)的部分实施 例，其中实施例中的式(I)的其它变量如上文所定义，其中：
在一实施例中，A1为CO或C(R1)(R2)。
在另一实施例中，e为1；f为0；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、杂环和具 有1或2个环并具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基、所述双环杂芳基和所述杂环各自视情 况经至多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：-CH2N(R27)(R28)、 -NHR102NHR100、-NHR102Q、-NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102Q、-OR102NH2、 -OR102NHR100、-OR102Q和-NHR102NH2。
在另一实施例中，e为1；f为0；A1为C＝O；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、杂环和具 有1或2个环并具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基、所述双环杂芳基和所述杂环各自视情 况经至多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：-CH2N(R27)(R28)、 -NHR102NHR100、-NHR102Q、-NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102Q、-OR102NH2、 -OR102NHR100、-OR102Q和-NHR102NH2。
在一实施例中，e为1；f为0；A1为CH2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、杂环和具 有1或2个环并具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基、所述双环杂芳基和所述杂环各自视情 况经至多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：-CH2N(R27)(R28)、 -NHR102NHR100、-NHR102Q、-NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102Q、-OR102NH2、 -OR102NHR100、-OR102Q和-NHR102NH2。
在另一实施例中，e为1；f为0；A1为CR1R2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、杂环和具 有1或2个环并具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基、所述双环杂芳基和所述杂环各自视情 况经至多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：-CH2N(R27)(R28)、 -NHR102NHR100、-NHR102Q、-NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102Q、-OR102NH2、 -OR102NHR100、-OR102Q和-NHR102NH2。
在其它实施例中，Z选自6元芳基、杂芳基或杂环并且另外条件在于Z上的独立选 择的取代基位于所述6元环的对位。
在一实施例中，e为1；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、杂环和具 有1或2个环并具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基、所述双环杂芳基和所述杂环各自视情 况经至多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、 S-C1-3烷基、C2-6炔基和C2-6烯基，其中所述烷基经OR102NR15R16、NH2或N(R27)(R28) 取代，烯基和炔基经OR102NR15R16取代且其中所述S-烷基和烷氧基经NH2或N(R27)(R28) 取代。
在另一实施例中，e为1；A1为C＝O；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、杂环和具 有1或2个环且具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基、所述双环杂芳基和所述杂环各自视情 况经至多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、 S-C1-3烷基、C2-6炔基和C2-6烯基，其中所述烷基经-OR102NR15R16、NH2或-N(R27)(R28) 取代，烯基和炔基经-OR102NR15R16取代且其中所述S-烷基和烷氧基经NH2或-N(R27)(R28) 取代。
在一实施例中，e为1；A1为CH2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、杂环和具 有1或2个环且具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基、所述双环杂芳基和所述杂环各自视情 况经至多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、 S-C1-3烷基、C2-6炔基和C2-6烯基，其中所述烷基经-OR102NR15R16、NH2或-N(R27)(R28) 取代，烯基和炔基经-OR102NR15R16取代且其中所述S-烷基和烷氧基经NH2或-N(R27)(R28) 取代。
在本发明的一实施例中，e为1；A1为CR1R2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基、双环杂芳基、杂环和具 有1或2个环且具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基、所述双环杂芳基和所述杂环各自视情 况经至多五个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、 S-C1-3烷基、C2-6炔基和C2-6烯基，其中所述烷基经OR102NR15R16、NH2或N(R27)(R28) 取代，烯基和炔基经OR102NR15R16取代且其中所述S-烷基和烷氧基经NH2或N(R27)(R28) 取代。
在另一实施例中，e为1；f为0；Y1为N；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基和双环杂芳基和具有1或 2个环且具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基和所述双环杂芳基各自视情况经至多五 个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：-CH2N(R27)(R28)、-NHR102NHR100、 -NHR102Q、-NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102Q、-OR102NH2、-OR102NHR100、 -OR102Q和-NHR102NH2。
在另一实施例中，e为1；f为0；A1为C＝O；A2为H；Y1为N；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基和双环杂芳基和具有1或 2个环且具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基和所述双环杂芳基各自视情况经至多五 个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：-NHR102NHR100、-NHR102Q、 -NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102Q、-OR102NH2、-OR102NHR100、-OR102Q 和-NHR102NH2。
在一实施例中，e为1；f为0；A1为CH2；A2为H；Y1为N；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基和双环杂芳基和具有1或 2个环且具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基和所述双环杂芳基各自视情况经至多五 个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：-NHR102NHR100、-NHR102Q、 -NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102Q、-OR102NH2、-OR102NHR100、-OR102Q 和-NHR102NH2。
在另一实施例中，e为1；f为0；A1为CR1R2；A2为H；Y1为N；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：芳基、杂芳基、双环芳基和双环杂芳基和具有1或 2个环且具有至多四个选自O、N和S的环杂原子的5-10元杂芳基环系统，
其中所述芳基、所述杂芳基、所述双环芳基和所述双环杂芳基各自视情况经至多五 个独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代：-NHR102NHR100、-NHR102Q、 -NR100R102NH2、-NR100R102NHR100、-NR100R102Q、-OR102NH2、-OR102NHR100、-OR102Q 和-NHR102NH2。
在一实施例中，e为1；f为0；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由芳基或杂芳基组成的群组，
其中所述芳基和所述杂芳基各自视情况经至多三个独立地选自由以下各基组成的 群组的取代基取代：
R210、R41、R209、R211、R214、OR41、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷基、 卤素、C1-3全卤烷氧基、NH2、Q、杂环、杂芳基、S-C1-3烷基、S-C1-3全卤烷基、S-杂 芳基、芳基、-O-C(O)-R20、-NHC(O)R24、-NHC(O)(CH2)mR25、-OC(O)N(R27)(R28)、 -N(R27)(R28)、-OR31、R200、OC(O)R100、-OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、-OC(O)NH-PEG、 -OCF3、-CF3、SH、-OR100、-S芳基、NR100芳基、-OR102芳基、-SR102芳基、-NHR102OH、 -NHR102OR100、-NR100R102OH、-NHR102Q、-NR100R102OR100、-NR100R102Q、-OR102OH、 -OR102OR100、-OR102Q、-OCOR100、OR102COR102OR102OR100、-NHC(O)芳基、-NHC(O)- 杂芳基、-NHC(O)R102-杂芳基、OC(O)CH2S(CH)mO-PEG、OC(O)NH-PEG、-N(R10)(R11) 和NHC(O)R102-芳基。
在一实施例中，e为1；f为0；A1为C＝O；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由芳基或杂芳基组成的群组，
其中所述芳基和所述杂芳基各自视情况经至多三个独立地选自由以下各基组成的 群组的取代基取代：
R210、R41、R209、R211、R214、OR41、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷基、 卤素、C1-3全卤烷氧基、NH2、Q、杂环、杂芳基、S-C1-3烷基、S-C1-3全卤烷基、S-杂 芳基、芳基、-O-C(O)-R20、-NHC(O)R24、-NHC(O)(CH2)mR25、-OC(O)N(R27)(R28)、 -N(R27)(R28)、-OR31、R200、OC(O)R100、-OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、-OC(O)NH-PEG、 -OCF3、-CF3、SH、-OR100、-S芳基、NR100芳基、-OR102芳基、-SR102芳基、-NHR102OH、 -NHR102OR100、-NR100R102OH、-NHR102Q、-NR100R102OR100、-NR100R102Q、-OR102OH、 -OR102OR100、-OR102Q、-OCOR100、OR102COR102OR102OR100、-NHC(O)芳基、-NHC(O)- 杂芳基、-NHC(O)R102-杂芳基、OC(O)CH2S(CH)mO-PEG、OC(O)NH-PEG、-N(R10)(R11) 和NHC(O)R102-芳基。
在另一实施例中，e为1；f为0；A1为CH2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由芳基或杂芳基组成的群组，
其中所述芳基和所述杂芳基各自视情况经至多三个独立地选自由以下各基组成的 群组的取代基取代：
R210、R41、R209、R211、R214、OR41、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷基、 卤素、C1-3全卤烷氧基、NH2、Q、杂环、杂芳基、S-C1-3烷基、S-C1-3全卤烷基、S-杂 芳基、芳基、-O-C(O)-R20、-NHC(O)R24、-NHC(O)(CH2)mR25、-OC(O)N(R27)(R28)、 -N(R27)(R28)、-OR31、R200、OC(O)R100、-OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、-OC(O)NH-PEG、 -OCF3、-CF3、SH、-OR100、-S芳基、NR100芳基、-OR102芳基、-SR102芳基、-NHR102OH、 -NHR102OR100、-NR100R102OH、-NHR102Q、-NR100R102OR100、-NR100R102Q、-OR102OH、 -OR102OR100、-OR102Q、-OCOR100、OR102COR102OR102OR100、-NHC(O)芳基、-NHC(O)- 杂芳基、-NHC(O)R102-杂芳基、OC(O)CH2S(CH)mO-PEG、OC(O)NH-PEG、-N(R10)(R11) 和NHC(O)R102-芳基。
在一实施例中，e为1；f为0；A1为CR1R2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由芳基或杂芳基组成的群组，
其中所述芳基和所述杂芳基各自视情况经至多三个独立地选自由以下各基组成的 群组的取代基取代：
R210、R41、R209、R211、R214、OR41、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷基、 卤素、C1-3全卤烷氧基、NH2、Q、杂环、杂芳基、S-C1-3烷基、S-C1-3全卤烷基、S-杂 芳基、芳基、-O-C(O)-R20、-NHC(O)R24、-NHC(O)(CH2)mR25、-OC(O)N(R27)(R28)、 -N(R27)(R28)、-OR31、R200、OC(O)R100、-OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、-OC(O)NH-PEG、 -OCF3、-CF3、SH、-OR100、-S芳基、NR100芳基、-OR102芳基、-SR102芳基、-NHR102OH、 -NHR102OR100、-NR100R102OH、-NHR102Q、-NR100RO102R100、-NR100R102Q、-OR102OH、 -OR102OR100、-OR102Q、-OCOR100、OR102COR102OR102OR100、-NHC(O)芳基、-NHC(O)- 杂芳基、-NHC(O)R102-杂芳基、OC(O)CH2S(CH)mO-PEG、OC(O)NH-PEG、-N(R10)(R11) 和NHC(O)R102-芳基。
在一实施例中，Z选自下式部分：

其视情况经至多三个独立选择的取代基取代。
在一实施例中，e为1；f为1；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自下式部分：

其中所述Z视情况经选自由以下各基组成的群组的取代基取代：R41、R211、R214、 C1-6烷基、C1-3全卤烷基、杂环、杂芳基、芳基和杂环烷基。
在一实施例中，e为1；f为1；A1为C＝O；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自下式部分：

其中所述Z视情况经选自由以下各基组成的群组的取代基取代：R41、R211、R214、 C1-6烷基、C1-3全卤烷基、杂环、杂芳基、芳基和杂环烷基。
在另一实施例中，e为1；f为1；A1为CH2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自下式部分：

其中所述Z视情况经选自由以下各基组成的群组的取代基取代：R41、R211、R214、 C1-6烷基、C1-3全卤烷基、杂环、杂芳基、芳基和杂环烷基。
在另一实施例中，e为1；f为1；A1为CR1R2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自下式部分：

其中所述Z视情况经选自由以下各基组成的群组的取代基取代：R210、R41、R211、 R214、C1-6烷基、C1-3全卤烷基、杂环、杂芳基、芳基和杂环烷基。
在一实施例中，e为1；f为1；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：

其中所述Z视情况经选自由以下各基组成的群组的取代基取代：
R211、OR41、OH、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷氧基、杂芳基、S-C1-3烷基、S-C1-3全卤 烷基、S-杂芳基、芳基、-O-C(O)-R20、-O-C(O)OR21、OC(O)N(R27)(R28)、-OR31、OC(O)R100、 -OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、-OC(O)NH-PEG、-OCF3、-OR100、-S芳基、-OR102芳基、-SR102 芳基、-OR102OH、-OR102OR100、-OR102Q、-OCOR100、OR102COR102OR102OR100、 OC(O)CH2S(CH)mO-PEG和OC(O)NH-PEG。
在另一实施例中，e为1；f为1；A1为C＝O；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：

其中所述Z视情况经选自由以下各基组成的群组的取代基取代：
R211、OR41、OH、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷氧基、杂芳基、S-C1-3烷基、S-C1-3全卤 烷基、S-杂芳基、芳基、-O-C(O)-R20、-O-C(O)OR21、OC(O)N(R27)(R28)、-OR31、OC(O)R100、 -OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、-OC(O)NH-PEG、-OCF3、-OR100、-S芳基、-OR102芳基、-SR102 芳基、-OR102OH、-OR102OR100、-OR102Q、-OCOR100、OR102COR102OR102OR100、 OC(O)CH2S(CH)mO-PEG和OC(O)NH-PEG。
在另一实施例中，e为1；f为1；A1为CH2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：

其中所述Z视情况经选自由以下各基组成的群组的取代基取代：
R211、OR41、OH、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷氧基、杂芳基、SC1-3烷基、S-C1-3全卤 烷基、S-杂芳基、芳基、-O-C(O)-R20、-O-C(O)OR21、OC(O)N(R27)(R28)、-OR31、OC(O)R100、 -OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、-OC(O)NH-PEG、-OCF3、-OR100、-S芳基、-OR102芳基、-SR102 芳基、-OR102OH、-OR102OR100、-OR102Q、-OCOR100、OR102COR102OR102OR100、 OC(O)CH2S(CH)mO-PEG和OC(O)NH-PEG。
在一实施例中，e为1；f为1；A1为CR1R2；A2为H；Y1为CR3；Y2为NR1；
Z选自由以下各基组成的群组：

其中所述Z视情况经选自由以下各基组成的群组的取代基取代：
R211、OR41、OH、C1-6烷氧基、C1-3全卤烷氧基、杂芳基、S-C1-3烷基、S-C1-3全卤 烷基、S-杂芳基、芳基、-O-C(O)-R20、-O-C(O)OR21、OC(O)N(R27)(R28)、-OR31、OC(O)RO100、 -OC(O)CH2S(CH2)mO-PEG、-OC(O)NH-PEG、-OCF3、-OR100、-S芳基、-OR102芳基、-SR102 芳基、-OR102OH、-OR102OR100、-OR102Q、-OCOR100、OR102COR102OR102OR100、 OC(O)CH2S(CH)mO-PEG和OC(O)NH-PEG。
在另一实施例中，G1、G3和G4＝H；G2选自由以下各基组成的群组：卤素、杂芳基、 杂环烷基、芳基、C3-10环烷基、C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-O芳基、NH芳基和

在另一实施例中，为式(I)的说明性实例或其医药学上可接受的盐，其包括：
(4Z)-4-{[(4-甲氧基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}亚甲基)-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮；
(4Z)-4-({[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[(1H-吲唑-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[(喹啉-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4E)-4-[4-(二甲基氨基)亚苄基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮-(4Z)-4-[4-(二甲基氨基)亚苄 基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1∶1)；
(4E)-4-(4-羟基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z-4-[{3-氯-4[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-[({3-氯-4-{(4-氯苄基)氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮)(1b)；
(4Z)-4-({[3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮)(1c)；
(4Z)-4-({[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(3)；
(4Z)-4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(4)；
(4Z)-4-[(1，1′-联苯-4-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1d)；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(3a)；
N-(4-{[(Z)-(1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-1，3(2H，4H)-二 酮N-甲基-2-哌啶-1-基乙酰胺；
(4Z)-6-溴-4-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-硝基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-(4-{[(Z)-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(4Z)-6，7-二甲氧基-4-({[4-(-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(2s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[2-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-硝基-4-{[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-7-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-7-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
乙酸2-(乙酰氧基)-4-({[(Z)-(1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-甲 基)苯基酯；
N-[(4Z)-1，3-二氧代-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基]乙酰胺；
(4Z)-2-甲基-4-{[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 甲酸；
(4Z)-4-{[(3-氨基苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-氯苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
乙酸2-(乙酰氧基)-4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]-氨基} 甲基)苯基酯；
(4Z)-6-氯-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯磺酰胺；
乙酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-甲氧 基苯基酯；
5-{[{Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-2-羟基苯甲酸；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(3-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3，5-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-N，N-二甲基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四 氢异喹啉-6-甲酰胺；
(4Z)-N，N-二甲基-1，3-二氧代-4-({[4-(哌啶基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-甲酰胺；
(4Z)-6-氯-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-氟-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
乙酸3-乙酰氧基-5-{[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲 基}-苯基酯；
(4Z)-6-氟-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-氟-4{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)亚甲基}-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[(4-吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[{4-{[(4-[(二甲基氨基)甲基)甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
碳酸5-{[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-2-甲氧基 羰氧基-苯基酯甲酯；
乙酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基)甲基)-2，3-二 甲氧基苯基酯；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3，4，5-三羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(5c)；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (11c)；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(11a)；
碳酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-甲氧 基苯基酯甲酯(8b)；
(4Z)-5-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-苯基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (5b)；
(4Z)-6-碘-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-甲氧基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-甲氧基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-苯基-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-羟基苯基)-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
3-[(4Z)-1，3-二氧代-4-({[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基]噻吩-2-甲醛；
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(3d)；
二乙基氨基甲酸5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基} 甲基)-2-甲氧基苯基酯；
(4Z)-6-(4-苯氧基苯基)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-苯氧基苯基)-4-({[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-吡啶-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(4-羟基苯基)-4-({[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-{[(1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-1，3-二氧代-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲 腈；
(4Z)-6-(4-氯苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-[(1E)-5-氯戊-1-烯基]-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-氯苯基)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-6-(4-甲氧基苯基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
4-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]苯甲醛；
(4Z)-6-(4-甲氧基苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-甲氧基苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-哌啶-1-基-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-哌啶-1-基-4-({[4-(甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3{2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-吗啉-4-基-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-[(4-甲基-哌嗪-1-基]-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
5-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]-2-糠醛；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-6-苯胺基-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(1H-吲哚-6-基甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(3Z)-3-(1-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚乙基)哌啶-2，6-二酮；
(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-(4-氟苯基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-7-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-异丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)苄基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(3Z)-3-{1-[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚乙基}-4-苯基哌啶-2，6-二酮；
乙酸2-(乙酰基氨基)-5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基酯；
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯 基]乙酰胺；
(4Z)-6-溴-4-({[3-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
6-溴-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-异喹啉-1，3-二酮盐酸盐；
N-[4-({[(Z)-(1，3-二氧代-6-噻吩-3-基-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)-2-羟基苯基]乙酰胺；
乙酸2-{乙酰基氨基)-5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基酯；
(4Z)-4-({[4-(苄氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-丁氧基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(烯丙氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(己氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]乙酰胺；
4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-6-噻吩-3-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基)-苯甲腈；
6-(3-氟-苯基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-呋喃-3-基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-{[(4-甲基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[3-羟基-4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-[({4-[2-(苄氧基)乙氧基]-4-羟基苄基}氨基)亚甲基]-6-溴异喹啉-1，3(2fY，4H)- 二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙 -1-炔基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(7)；
4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2R4H)-二酮；
6-溴-4-{[4-(1H-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-{[(4-氯-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-乙氧基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-1，2-二乙酰基-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，4-二氢噌啉-3(2H)-酮；
6-呋喃-2-基-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(苯基乙炔基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(2，5-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(2-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(2，3，4-三羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
6-溴-4-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-5-(((6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基氨基)甲基)苯并[d][1，3]二 氧戊环-2，2-二甲酸二乙酯；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-二氟甲氧基-3-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(2，2′-联噻吩-5-基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
碳酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-[(甲 氧基羰基)氨基]苯基酯甲酯；
环丙烷甲酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)-2-[(环丙基羰基)氨基]苯基酯；
N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]乙酰胺；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(噻吩-3-基乙炔基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]苯磺酰胺；
(4Z)-6-溴-4-({[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
丙酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-甲基)-2-丙 氧基苯基酯；
碳酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-甲基)-2-丙 氧基苯基酯甲酯；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(3-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(3，4-二氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)}-6-溴-4-{[(3-羟基-5-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
N-((4Z)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基)苯磺酰胺；
N-((4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺(14)；
N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；
(4Z)-4-({[4-(二氟甲氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(二氟甲氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
N′-[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰 肼；
N-(4-甲基哌嗪-1-基)-N′-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧 代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]脲；
(4Z)-4-{[(3-氨基-4，5-二羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(4-氟苯基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3，5-二羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基丁基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4，5-二丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
N-[5-[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]-2，3-二羟基苯基]乙酰 胺；
(4Z)-6-溴-4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
N-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-4-甲基哌 嗪-1-甲酰胺；
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (30)；
N-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N′-(4-甲 基哌嗪-1-基)脲；
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯 基]-2，2，2-三氟乙酰胺；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(环丙基甲氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-2-(羟基甲基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
6-碘-4-{[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮；
(4Z)-6-溴-4-({[(7-羟基-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
PEG5000硫基乙酸5-{[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲 基}-2-丙氧基-苯基酯；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
2-羟基-4-[(3-羟基-4-丙氧基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[({4-[(2S，5R)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮(42)；
(4Z)-6-碘-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2S，5R)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
6-溴-7-甲氧基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
6-溴-4-[(3-羟基-4-丙氧基-苄基氨基)-亚甲基]-7-甲氧基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
6-溴-7-甲氧基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(4-氟苯基)-7-甲氧基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-呋喃-3-基-7-甲氧基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[{2-[丁基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基}苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-6-碘-4-{[(4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-{[(4-二氟甲氧基-3-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
乙酸6-({[{Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2，2-二 甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯；
环丙烷甲酸6-({[(Z)-{6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[(喹啉-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[(喹啉-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(甲氧基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
2-氨基-2-{4-[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-丙酸；
4-[(3-羟基-4-丙氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-亚甲基}-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮； 4-[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-N′，N′-二甲基苯甲酰肼；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
2-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N′，N′-二甲 基乙酰肼；
[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基]膦酸二乙酯；
(4Z)-6-碘-4-{[(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉-1，3{2H，4H)- 二酮(60)；
(4Z)-6-溴-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(4-氟苯基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
PEG5000硫基乙酸5-{[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲 基}-2-丙氧基-苯基酯；
氯乙酸5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙 氧基苯基酯；
4-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯；
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基} 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-异丙氧基苯基)-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基] 亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯 基]乙酰胺；
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]-2，2-二氯乙酰胺；
(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-溴异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-溴-4-((5-(二甲基氨基)戊基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-溴-4-((4-(二甲基氨基)丁基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-溴-4-((3-(二甲基氨基)丙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-溴-4-((2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-溴-4-((4-(二乙基氨基)丁基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-溴-4-((3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-溴-4-((3-吗啉基丙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-溴-4-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
6-溴-4-{[(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(Z)-4-((6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基氨基)丁酸；
(Z)-4-((1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-1-基)-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基氨基)丁酸；
6-溴-4-{[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(75)；
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯 基]-2，2-二氯乙酰胺；
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]丙 酰胺；
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]丙 烯酰胺；
(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-(3-呋喃基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-噻吩-3-基异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-(4-氟苯基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(78)；
(4Z)-4-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲 基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-噻吩-3- 基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
6-溴-4-{[(4-羟基-5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]苯甲酰胺；
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]-2-甲基丙酰胺；
(2E)-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)苯基]-2-甲基丁-2-烯酰胺；
(2Z)-3-氯-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]丙烯酰胺；
2-[(二甲基氨基)甲基]-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚 基)甲基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺；
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]丁-2-炔酰胺；
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]丙-2-炔酰胺；
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]丙酰胺；
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]丙烯酰胺；
(2E)-丁-2-烯酸2-[(2E)-丁-2-烯酰基氨基]-5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉 -4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基酯；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-(4-甲氧基苯基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-(3-呋喃基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(二甲基氨基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
6-溴-4-{[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-溴-4-[(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[{{6-[(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
5-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙氧基苯 甲酸；
5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙氧基苯 甲酰胺；
6-碘-4-{[4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-(3-呋喃 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-噻吩-3- 基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-(4-甲氧 基苯基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-甲氧基苯基)-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-亚甲基]-异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(2E)-4-(二甲基氨基)-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚 基)甲基]氨基}甲基)苯基]丁-2-烯酰胺；
6-碘-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-碘-4-{[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-碘-4-{[(4-羟基-5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-({[3-羟基-4-(丙基氨基)苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
D-1-{4-[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄基}-吡咯烷-2- 甲酸甲酯；
D-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
D-4-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异 喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({3，5-二氟-4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]苯基}氨基)亚甲 基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({3，5-二氟-4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]苯基}氨基)-亚甲基]-6- 噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲 基]-6-(3-呋喃基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-({4-[2-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
6-碘-4-({4-[2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
L-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯；
(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-4-(((6-溴-5-丙氧基吡啶-2-基)甲基氨基)亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲 基]-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}氨基)-亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({3-氟-4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]苯基}氨基)-亚甲基]-6-噻吩 -3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}氨基)亚甲基]-6-噻吩-3-基 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(83)；
N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]丙烯酰胺；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[({4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-4-[({4-[4-(3-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-4-[({4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-4-({[4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[({4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-[({4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-4-[({4-[4-(2-羟基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[({4-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{4-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
4-({4-[1-(4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-2-基]-苯基氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异 喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-({[3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨基}-亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲 基]-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-(5-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}吡啶-2-基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯；
(4Z)-6-碘-4-{[(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-{[4-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-({[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-[({6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(3-噻吩基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-(3-噻吩基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[4-(1-烯丙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(1-烯丙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[(5-氨基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶-4-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[3-氟-4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-碘-4-{[(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
N-(4-羟基-6-{[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶 -3-基)-丙烯酰胺；
1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N，N-二甲 基哌啶-4-甲酰胺；
1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌啶-4-甲 酰胺；
1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌啶-4-甲 酸；
1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N-甲氧基 -N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲 基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺；
(4Z)-4-[({4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-碘-4-[({4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
4-{[4-(2-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-溴-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-2-基-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
6-(5-氯-噻吩-2-基)-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异 喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-4-((5-溴吡啶-2-基氨基)亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
(4Z)-4-[({4-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[2-羟基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
4-[(4Z)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-基]-2-糠醛；
(4Z)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)-6-[5-(吡咯烷-1-基甲基)-3-呋 喃基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-呋喃-3-基-4-{[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-溴-1，1-二甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉 -3-酮；
(4Z)-6-碘-4-({[(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}哌啶-1-基)苯基]氨基}亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{4-[(乙基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
6-呋喃-3-基-1，1-二甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮；
(Z)-4-((5-溴吡啶-2-基氨基)亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(Z)-6-碘-4-((5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
2-{4-[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯；
6-碘-4-[(4-吡咯烷-2-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-呋喃-3-基-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
4-({4-[1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-呋喃-2-基-4{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
(4Z)-6-(2-呋喃基)-4-{[(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基} 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[({5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)亚甲基]-6-(3-呋喃基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
N-(4-羟基-6-{[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶 -3-基)-丙酰胺；
6-碘-4-{[(1-甲基-4-氧代-5-丙氧基-1，4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹 啉-1，3-二酮；
4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻唑-2-基-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
4-{[4-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-呋喃-3-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-碘-4-{[(5-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)氨基]亚甲基} 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-[(4-羟基-5-甲氧基-嘧啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[4-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-({[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-[5-(羟基甲 基)-2-呋喃基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
5-[(4Z)-1，3-二氧代-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基]-2-糠醛；
(Z)-4-(((6-溴-5-丙氧基吡啶-2-基)甲基氨基)亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
6-呋喃-3-基-4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-丁基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(5-羟基-2-碘-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
4-[(2-呋喃-2-基-5-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[(4′-氟-2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[(4′-氟-2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-呋喃-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-呋喃-2-基-4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-呋喃-2-基-4-[(5-羟基-2-碘-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-碘-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-呋喃-2-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-呋喃-3-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
4-[(3-羟基-4-吡啶-2-基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[(6-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-吡啶-4-基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-(4-氟苯基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-[(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-(3-呋喃基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-4-({[3-羟基-4-(1H-吡咯-1-基)苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
4-[(3-羟基-4-吡啶-3-基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]-2-糠酰胺；
(4Z)-6-碘-4-({[(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[(3′-二甲基氨基甲基-2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
4-[(2-氟-4-呋喃-3-基-5-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-({[3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
4-({[4-羟基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异喹 啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-[({3-羟基-4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-{[(4-羟基-5-苯基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-4-[({[1-(3-呋喃基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
N1-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基) 苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺；
(4Z)-{[(5-呋喃-3-基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-叔丁基-4-[(2-呋喃-3-基-5-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-叔丁基-4-[(4-呋喃-3-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4Z)-6-碘-4-({[(1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
6-叔丁基-4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-叔丁基-4-{[(4-羟基-5-苯基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-叔丁基-4-{[(5-呋喃-3-基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
(4Z)-6-叔丁基-4-[({[1-(3-呋喃基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮；
6-叔丁基-4-[(2-氟-4-呋喃-3-基-5-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-叔丁基-4-[(4-呋喃-3-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-环戊基-4-[(4-呋喃-3-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-环戊基-4-{[(5-呋喃-3-基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-环戊基-4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
(4Z)-6-碘-4-[({[2-氧代-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-碘-4-[({[2-氧代-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
4-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺；
4-[(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
3-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲酸；
N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲 酰胺；
4-{[2-(3，4-二羟基-苯基)-乙基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-氨基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
N-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-草酰胺酸；
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲脒；
{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基硫基}-乙酸；
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2- 基)-苯磺酰胺；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
3-[N′-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-肼基]-苯甲酸；
N-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯 磺酰胺；
N-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺；
{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-苯 磺酰胺；
3-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-丙烯酸；
4-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-丁酸；
4-[(4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-2-羟基-苯甲酸；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
2-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-5-羟基-苯甲酸；
5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-2-羟基-苯甲酸；
4-{[2-(3，4-二羟基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(2，6-二羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
3-(3，4-二羟基-苯基)-2-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-丙酸；
3-(3，4-二羟基-苯基)-2-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-丙酸；
4-[(2，4-二羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(8-羟基-喹啉-5-基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(5-氯-2-羟基-4-硝基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-({4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-({4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-氨基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-({4-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-({4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-氨基甲基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
噻吩-2-磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 酰胺；
丙烷-2-磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 酰胺；
N-(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲烷磺酰 胺；
2，2，2-三氟乙烷磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}- 苯基)-酰胺；
乙烷磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰 胺；
丙烷-1-磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 酰胺；
N-(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺；
环丙烷甲酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰 胺；
环丁烷甲酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰 胺；
噻吩-2-磺酸(4-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 酰胺；
N-(4[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲烷磺酰胺；
N-(4{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-C-苯基-甲烷 磺酰胺；
2，2，2-三氟-乙烷磺酸(4{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}- 苯基)-酰胺；
丙烷-1-磺酸(4{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰 胺；
N-(4{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酰 胺；
4-[(3，4-二羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙腈；
4-{[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-({4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-({4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苄基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-甲基氨基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
2，2，2-三氟-乙烷磺酸4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄酰胺；
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-N-乙基-苯磺酰胺；
4-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-3-基甲基-苯 磺酰胺；
6-二乙基氨基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-[双-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基]-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
N-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄基}-甲烷磺酰胺；
乙烷磺酸4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄酰胺；
4-[(4-二丙基氨基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-(吡啶-4-基氨基亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(5-羟基-萘-1-基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-呋喃-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(3-苯基-丙烯基)-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
{4-[(6-萘-1-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
{4-[(6-萘-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
{4-[(1，3-二氧代-6-喹啉-8-基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
{4-[(6-苯并呋喃-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙 腈；
{4-[(6-苯并[b]噻吩-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}- 乙腈；
{4-[(6-苯并[b]噻吩-3-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}- 乙腈；
(4-{[6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
(4-{[1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-2-基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
(4-{[1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-3-基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
4-{[(6-萘-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺；
4-{[(1，3-二氧代-6-喹啉-8-基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺；
4-{[(6-苯并呋喃-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯 磺酰胺；
4-{[(6-苯并[b]噻吩-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}- 苯磺酰胺；
4-{[(6-苯并[b]噻吩-3-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}- 苯磺酰胺；
4-({[6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-({[1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-2-基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-({[1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-3-基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-萘-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-萘-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-喹啉-8-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-苯并呋喃-2-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-苯并[b]噻吩-2-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-苯并[b]噻吩-3-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吲哚-5-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吡咯-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
(4-{[1，3-二氧代-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯 基)-乙腈；
(4-{[1，3-二氧代-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯 基)-乙腈；
{4-[(1，3-二氧代-6-苯乙烯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
(4-{[6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯 基)-乙腈；
4-({1，3-二氧代-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺；
4-({[1，3-二氧代-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺；
4-{[(1，3-二氧代-6-苯乙烯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺；
4-({[1，3-二氧代-6-(2-吡嗪-2-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺；
4-({[6-(2-环己基-乙烯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺；
4-({[6-(3-咪唑-1-基-丙烯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺；
4-({[6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺；
4-[({6-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙烯基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基}- 氨基)-甲基]-苯磺酰胺；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-苯基-丙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-萘-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(2-环己基-乙烯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-咪唑-1-基-丙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-哌嗪-1-基-丙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-萘-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-苯并呋喃-2-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-苯并[b]噻吩-2-基-4-{[4-{4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(1H-吡咯-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(1H-吡咯-3-基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-萘-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-苯乙烯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-吡嗪-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-(3-咪唑-1-基-丙烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙烯基]-4H- 异喹啉-1，3-二酮；
6-(4-甲氧基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-(2-甲氧基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-(2-氟-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-苯甲酸；
3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-苯甲酸；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(4-三氟甲基-苯基)-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
6-(4-乙酰基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-(4-氯-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(3-氯-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(2-氯-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-对甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-间甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-邻甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-苯甲腈；
6-联苯-4-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-联苯-3-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
3-[4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-苯基]-丙烯酸；
3-[3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-苯基]-丙烯酸；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(4-甲基硫基-苯基)-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
(4-{[6-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
(4-{[6-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
(4-{[6-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
(4-{[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈；
(4-{[6-(3-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈；
(4-{[6-(2-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈；
4-{4-[(4-氰基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 酸；
3-{4-[(4-氰基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 酸；
(4-{[1，3-二氧代-6-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)- 乙腈；
(4-{[6-(4-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
(4-{[6-(2-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
(4-{[6-(4-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈；
(4-{[6-(3-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈；
(4-{[6-(2-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈；
{4-[(1，3-二氧代-6-对甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
{4-[(1，3-二氧代-6-间甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
{4-[(1，3-二氧代-6-邻甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
4-{4-[(4-氰基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 腈；
3-{4-[{4-氰基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 腈；
{4-[(6-联苯-4-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
{4-[(6-联苯-3-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈；
(4-{[6-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈；
(4-{[6-(4-甲基硫基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)- 乙腈；
6-(3-羟基-丙烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-[2-(4-氨基-苯基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
4-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-乙烯基]-苯甲酸；
4-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-乙烯基]-苯磺酰胺；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4H-异 喹啉-1，3-二酮；
6-(3，4-二羟基-丁-1-烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹 啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-4H-异喹 啉-1，3-二酮；
4-({[6-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-({[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺；
4-({[6-(3-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺；
4-({[6-(2-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺；
4-{1，3-二氧代-4-[(4-氨磺酰基-苄基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 酸；
3-{1，3-二氧代-4-[(4-氨磺酰基-苄基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 酸；
4-({[1，3-二氧代-6-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺；
4-({[1，3-二氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺；
4-({[1，3-二氧代-6-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺；
4-({[6-(4-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-({[6-(3-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-({[6-(2-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-({[6-(4-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺；
4-({[6-(3-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺；
4-({[6-(2-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺；
4-{[(1，3-二氧代-6-对甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺；
4-{[(1，3-二氧代-6-间甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺；
4-{[(1，3-二氧代-6-邻甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺；
4-({[6-(4-氰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺 酰胺；
4-({[6-(3-氰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺 酰胺；
4-{[(6-联苯-4-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺；
4-{[(6-联苯-3-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺；
3-(4-{1，3-二氧代-4-[(4-氨磺酰基-苄基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙烯酸；
3-(3-{1，3-二氧代-4-[(4-氨磺酰基-苄基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙烯酸；
4-({[6-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-({[6-(3-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺；
4-({[6-(4-甲基硫基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-氟-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-氟-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-氟-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 酸；
3-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 酸；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-4H-异喹啉1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-4H-异喹啉1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-三氟甲基-苯基)-4H-异喹啉1，3-二酮；
6-(4-乙酰基-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(3-乙酰基-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(2-乙酰基-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(4-氯-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(3-氯-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(2-氯-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-对甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-间甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-邻甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 腈；
3-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 腈；
6-联苯-4-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-联苯-3-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
3-(4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯基)- 丙烯酸；
3-(3-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙烯酸；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-异丙基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-异丙基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-甲基硫基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-甲基硫基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
5-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-戊-4-烯酸；
6-(4-羟基-丁-1-烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
6-(5-羟基-戊-1-烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
6-{6-羟基-己-1-烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
6-[3-(2-羟基-乙氧基)-丙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹 啉-1，3-二酮；
6-[3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-[3-(2-羟基-苯基)-丙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
2-甲基-3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-6-基)-丁-2-烯腈；
{4-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-乙烯基]-苯基}-乙腈；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-[3-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
[4-(2-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-乙 烯基)-苯基]-乙腈；
6-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-(4-羟基甲基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮；
3-[4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-苯基]-丙酸；
6-(3-氨基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(2，4-二氯-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
6-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-二甲基氨基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-羟基甲基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
3-(4-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙酸；
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-硝基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-(3-氨基-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
N-(3-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-乙酰胺；
6-(2，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-苯乙烯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-[3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙烯基]-4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-4H- 异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-[3-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-4H- 异喹啉-1，3-二酮；
6-亚环戊基甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-4H-异喹啉 -1，3-二酮；
6-呋喃-2-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-t(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-萘-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吲哚-5-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吡咯-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-呋喃-2-基-4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吡咯-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-{1，3-二氧代-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基}-苯甲腈；
6-(4-羟基甲基-苯基)-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二 酮；
7-溴-4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
7-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
6-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
6-溴-4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
8-溴-4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
8-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
6-溴-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
8-溴-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
7-溴-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-7-噻吩-2-基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3- 酮；
4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-7-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-7-(1H-吡咯-3-基)-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
2-[5-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-吲哚-1-基]-乙酰胺；
6-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
2-[3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-吡咯-1-基]-乙酰胺；
6-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮；
4-[3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-吡咯-1-基]-丁腈；
7-氯-4-[{3-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
4-[(7-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲脒；
7-甲基-4-[(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
4-[(3-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
4-[(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
4-[(7-溴-3-氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲脒；
7-溴-4-[(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
7-溴-4-{[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-B-溴-4-[({4-[甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[{2-[丁基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮；
(4Z)-6-溴-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
乙酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2，2-二 甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯；
环丙烷甲酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(甲氧基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮；
6-溴-1，1-二甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉 -3-酮；
6-呋喃-3-基-1，1-二甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮；和
(4Z)-1，2-二乙酰基-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，4-二氢噌啉-3(2H)-酮。
附图说明
无

本发明的化合物是某些含有经取代异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、1-硫代-1，4-二氢-2H-异 喹啉-3-酮和1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮的化合物，在本发明的一实施例中，所述化合物尤 其适用于治疗癌症。异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、1-硫代-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮和1，4-二 氢-3(2H)-异喹啉酮环系统如下式所示编号：

异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮        1-硫代-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮

1，4-二氢-3(2H)异喹啉酮
本说明书中所使用的术语可具有其在所属领域中的普通含义、本发明情况下的含义 和各术语所使用的特定情况下的含义。某些术语于下文或说明书的别处讨论以向从业者 提供描述本发明的化合物、组合物和方法和其如何制备和使用的其它指导。此外，应了 解同一对象可以超过一种方式叙述。因此，替代语言和同义词可用于本文中所讨论的任 何一个或一个以上术语，而不是赋予不管本文中是否详细阐述或讨论的术语任何特殊意 义。在本发明说明书中的任何地方使用实例，包括本文中所讨论的任何术语的实例，仅 是说明性的并且无论如何也不限制本发明或任何示范术语的范围和含义。同样，本发明 不局限于所提供的实例。
虽然“约”或“近似”通常应表示在给定值或范围的20％范围内，但可低至10％范 围内或5％范围内。
AcCl有时用于指化学名称“乙酰氯”。
Ac2O有时用于指化学名称“乙酸酐”。
“酰基”表示式-(C＝O)烷基或-(C＝O)全氟烷基的基团，其中烷基或全氟烷基具有1 至7个碳原子；一些实例包括(但不限于)乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基。
烯基是指不饱和脂肪族基，其在长度和可能的取代方面与本文中所述的烷基类似， 但含有至少一个碳碳双键。烯基可与术语烯烃同义使用且包括亚烯基和所有可能的组态 异构体形式(例如顺式和反式)的具有2-6个碳原子的直碳链与支碳链，且包括乙烯基、 3-己烯-1-基和类似基团。示范性烯基包括乙烯基、丙烯基、1，4-丁二烯基、3-己烯-1-基 和类似基团，其视情况经苯基或视情况经一个或一个以上取代基、优选1至3个取代基 取代的苯基取代，这些取代基独立地选自烷基、烷氧基、全卤烷基、卤素、硝基、羟基、 氨基、羧基、羧基烷基、烷基氨基和二烷基氨基、硫烷基、烷氧基羰基和酰基。
术语“炔基”是指不饱和脂肪族基，其在长度和可能的取代方面与本文中所述的烷 基类似，但相应含有至少一个碳碳三键。可对烯基和炔基进行类似取代以产生(例如) 烯胺、炔胺、烯酰胺、炔酰胺、烯亚胺、炔亚胺、硫烯基、硫炔基、羰基取代烯基或炔 基、烯氧基、炔氧基、金属烯基和金属炔基。烯基、烯酰基氧基甲基、烯氧基、烯基磺 酰胺基取代基的烯基部分包括直碳链与支碳链和一个或一个以上不饱和位点。如本文中 所使用的术语“芳烷基”是指经芳基(例如芳香族或杂芳香族基)取代的烷基。
烷氧基是指烷基-O-基团。示范性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基、仲丁氧基和聚醚，包括O-(CH2)2OCH3。
术语“烷基”是指饱和脂肪族基，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、 烷基取代环烷基和环烷基取代烷基。在一实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有12 或12以下个碳原子。术语“烷基”可单独或作为化学名称的部分(例如在“原甲酸三 烷基酯”中)使用。烷基、烷氧基、烷酰基氧基、烷氧基甲基、烷酰基氧基甲基、烷基 亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰胺基、烷氧羰基(carboalkoxy)、烷羰基(carboalkyl)、 烷酰基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-二环烷基氨基烷基、羟烷基和烷氧基烷基 取代基的烷基部分包括直碳链与支碳链。此外，整个说明书和权利要求书中所使用的术 语“烷基”打算包括“未经取代烷基”和“经取代烷基”，后者是指烃主链的一个或一 个以上碳上的氢被取代基取代的烷基部分。
烷基氨基可定义为经具有1至12个碳原子的烷基取代的氮原子。
术语“芳基”包括具有两个或两个以上环的4、5、6、7和10元单环或稠合多环芳 香族碳环部分，其中两个或两个以上碳为两个联接环所共有。芳基具有6至14个碳原 子且包括(例如)苯基和双环芳基(例如萘基)。芳香族环可视情况独立地经单、二、 三或四取代。取代基选自由以下各基组成的群组：卤素、叠氮基(azide)、烷基、芳烷 基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯基(phosphonate)、 亚膦酸酯基(phosphinate)、羰基、羧基、硅基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、 醛、酯、杂环基、芳香族或杂芳香族部分和-CN。稠环要求至少一个碳环为芳香族，例 如其余环可为环烷基、环烯基、环炔基和/或芳基。
本发明的化合物可能含有不对称碳原子并且本发明的一些化合物可能含有一个或 一个以上不对称中心且因此可产生立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体。本发 明的立体异构体根据凯恩-英格尔德-泼莱劳格(Cahn-Ingold-Prelog)系统命名。虽然未 考虑化学式的立体化学而显示，但本发明包括所有个别可能的立体异构体；以及R和S 立体异构体的外消旋混合物和其他混合物(非外消旋混合物(scalemic mixture)，其为 不等量对映异构体的混合物)和其医药学上可接受的盐。应注意，尽管如此，在手性中 心具有相同相对构型的本发明的立体异构体视所指手性中心处的取代而定可能具有不 同的R和S名称。
氮杂环烷基-N-烷基取代基是指含有经直链或支链烷基取代的氮原子的单环杂环。 吗啉基-N-烷基取代基是氮原子经直链或支链烷基取代的吗啉环。哌啶基-N-烷基取代基 是一个氮原子经直链或支链烷基取代的哌啶环。N-烷基-哌啶基-N-烷基取代基是一个氮 原子经直链或支链烷基取代并且另一个氮原子也经直链或支链烷基取代的哌啶环。
术语“碱”是指在水溶液中产生羟基离子的任何化合物；且其与酸反应形成水和盐。 在本文所提供的流程中，碱可选自催化剂、配位体、Cs2CO3、KOt-Bu和t-BuOK。
术语“羰基”表示基团-C＝O。
CDI有时用于指化学名称“1，1′-羰基二咪唑”。
术语“氰基”表示基团-CN。
环烷基是指视情况经1至3个独立选择的具有1至12个碳原子的烷基取代的具有 含3至10个碳原子的饱和环的简单碳环。示范性环烷基环包括(但不限于)环丙基、 环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。环烷基环可含有杂原子且称为环杂烷基。
将二烷基氨基定义为经具有1至12个碳原子的烷基二取代的氮原子。
DME有时用于指化学名称“1，2-二甲氧基乙烷”。
DMAP有时用于指化学名称“4-N，N-二甲基氨基吡啶”。
DMF-缩醛有时用于指化学名称“N，N-二甲基甲酰胺缩醛”。
本发明的化合物可包括作为键联基团的“二价基团”，例如-CH2CH2-。
Et3N有时用于指化学名称“三乙胺”。
当在实例和中间体过程中提及时间时，符号“h”或“H”代表“小时”。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“杂芳基”是指4至10元环结构，这一环结构包括1至4个选自O、N和S 的杂原子。杂芳基包括(但不限于)吖啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并三唑、 苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、1，2-苯并吡喃、噌啉、咔唑、色烯、呋喃、呋咱、 异噻唑、异噁唑、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、咪唑、异苯并呋喃、异喹啉、2，3-二氢 吲哚、异吲哚、吗啉、萘啶、1，8-萘啶、噁唑、四氢呋喃、酞嗪、吡啶并[3，2-b]吡啶、吡 啶并[3，4-b]吡啶、吡啶并[4，3-b]吡啶、吡啶并[2，3-d]嘧啶、嘌呤和蝶啶、萘嵌间二氮杂苯 (perimidine)、菲罗啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、吩噁噻、菲啶、哌啶、哌嗪、蝶啶、嘌 呤、吡唑、吡喃、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶、吡咯、吡咯烷、喹唑啉、喹嗪、喹啉、喹 喔啉、四氢噻吩、噻吩、噻唑、三唑、噻蒽、四氢喹啉、呫吨和类似物。在一实施例中， 杂芳基是具有一或两个环并具有至多四个选自O、N和S的环成员的5-10元杂芳基环系 统。杂芳基可形成具有1至3个稠环的杂环系统，其中至少一个环可具有芳香特性且含 有1至4个相同或不同的选自由S、N和O组成的群组的杂原子。环系统的其余环可完 全不饱和、部分饱和或完全饱和。杂芳基可在一个或一个以上位置处独立地经取代。在 一实施例中，杂芳基也可能是具有两个稠环的双环杂芳基。优选为具有1至4个杂原子 的六元环结构。
杂环基或杂环是指优选含有3至8个选自碳、氮、氧和硫的环原子的饱和或部分不 饱和单环基团。优选为具有6个环原子的环。杂环可包括2或3个稠环。具体实例包括 (但不限于)吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌啶、哌 嗪、吡咯烷、氮丙啶、环氧乙烷、四氢噻吩、四氢呋喃、1，2-吡喃、1，4-吡喃、二噁烷、 1，3-二氧戊环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和四氢吡喃。杂环基环可在三取代氮原子上被氧化 以提供相应N-氧化物，诸如N-乙基哌嗪-N-氧化物，或杂环基环可在一个碳原子上含有 羰基，诸如吡咯烷酮、吡啶和吡喃酮。优选吡啶和吡喃酮。杂芳基可在氮原子上被氧化 以提供相应N-氧化物，诸如吡啶-N-氧化物或喹啉-N-氧化物。杂芳基也可在三取代氮原 子上被氧化以提供相应N-氧化物，诸如N-乙基哌嗪-N-氧化物。
在另一实施例中，杂芳基可在一个碳原子上含有羰基，诸如吡咯烷酮、1，3，4-噁二唑 -2-酮或2-茚酮。
如本文中所使用的术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子且包括(例 如)氮、氧、硫、磷和硒。
Im有时用于指化学名称“咪唑”。
iPrHCl有时用于指化学名称“氯化1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)-4，5-二氢咪唑鎓”。
字母“J”在流程中用于代表Cl、Br或I。
LAH有时指代化学名称“氢化铝锂”。
LDA有时用于指化学名称“二异丙基氨基锂”。
LG有时用于指术语“离去基”。离去基的实例为Cl、Br、I、OTf、OMs、OTs。
MDS有时指代化学名称“1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷”。
Mel有时用于指化学名称“碘甲烷”。
MOM有时指代术语“甲氧基甲基”。
MS有时用于表示“质谱学”或“质谱”。
Ms有时用于表示化合物“甲磺酰基”。
卤素定义为I、Br、Cl、F。
OTf有时用于指化学名称“三氟甲磺酸酯”。
Pd2(dba)3有时用于指化学名称“三(二亚苄基丙酮)二钯(0)”。
PPh3有时用于指化学名称“三苯基膦”。
如本文中所使用的苯基是指6元芳香族环。术语苯氧基表示基团PhO，即，酚形式。 酚是芳基氢氧化物。这两个术语可单独或与本文中所述的术语结合使用，诸如硫代苯氧 基(thiophenoxy)或苯基氨基。
出于本发明的目的，“PEG”是式-(OCH2CH2)rOCH3的任何聚乙二醇，其中r为2 至1800。
起始物质在中间体和实例的工序中间歇称为“SM”。
“螺环”是指具有两个通过两者共用的碳原子联接的环的有机化合物。
术语“经取代”预期包括有机化合物的所有容许取代基。在广义层面上，有机化合 物的容许取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳香族 和非芳香族取代基。容许取代基可为一个或一个以上且对适当有机化合物来说可相同或 不同。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本 文中所述的有机化合物的任何容许取代基。应了解，“取代”或“经...取代”包括隐含限 制条件：这些取代依据经取代原子和取代基的容许化合价且这一取代产生稳定化合物， 例如，其不通过如重排、环化、消除作用等自发转化。可能的取代基的实例包括(但不 限于)：卤素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨 基、酰胺基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、羰基、羧基、硅基、醚、烷硫基、磺酰基、酰基、 醛、酯、环杂烷基、芳香族或杂芳香族部分、-CN。
TBDMS或TBS有时用于指化学名称“叔丁基二甲基硅基”。
TFA有时用于表示化合物“三氟乙酸”。
TLC有时用于表示术语“薄层色谱”。
THF有时用于指化学名称“四氢呋喃”。
三烷基硅基适用于硅基的烷基(如上文所定义)衍生物，(烷基)3Si，其中各烷基可 相同或不同。
Ts有时用于指化学名称“对甲苯磺酰基”。
“抑制”是指使细胞与有效降低或预防癌症的量的本发明的化合物接触的方法。细 胞可为哺乳动物细胞且更具体来说为人类细胞。细胞也可为细菌细胞，诸如大肠杆菌 (E.coli)。细胞可包括可分离的任何细胞且包括(例如)神经元细胞、内皮细胞、胶质 细胞、小胶质细胞、平滑肌细胞、体细胞、骨髓细胞、肝细胞、肠细胞、生殖细胞、肌 细胞、单核吞噬细胞、内皮细胞、肿瘤细胞、淋巴细胞、系膜细胞、视网膜上皮细胞、 视网膜血管细胞、神经节细胞或干细胞。细胞可为正常细胞、活化细胞、赘生性细胞 (neoplastic cell)、患病细胞或受感染细胞。
出于本发明的目的，“赘瘤(neoplasm)”可与“癌症”互换使用且定义为选自(例 如)乳房、肾、膀胱、口腔、喉、食道、胃、结肠、卵巢、胰腺、脑、骨、前列腺和肺 的细胞。细胞为具有大部分哺乳动物细胞中未发现的形态的细胞。在一实施例中，本发 明提供抑制赘瘤的方法。
因此，本发明向哺乳动物(包括人类)提供包含与医药学上可接受的载剂组合或联 合本发明的化合物的医药组合物。本发明的化合物也可单独或与其它治疗上有效的化合 物或疗法组合投与来治疗或预防赘瘤。
在一实施例中，投与有效量的式(I)化合物以及有效量的另一治疗上有效的抗癌剂 抑制癌症对式(I)化合物和/或另一抗癌剂的耐药性。在一实施例中，癌症为实体肿瘤。
在另一实施例中，适用于本发明的方法和组合物的其它抗癌剂包括(但不限于)以 下清单中的治疗上有效的化合物或药物或其医药学上可接受的盐。
氮芥类：环磷酰胺(Cyclophosphamide)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、曲洛磷胺 (Trofosfamide)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；
亚硝基脲类：卡莫司汀(Carmustine，BCNU)、洛莫司汀(Lomustine，CCNU)；
烷基磺酸盐类：白消安(Busulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan)
三氮烯类：达卡巴嗪(Dacarbazine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、替莫唑胺 (Temozolomide)
铂配合物类：顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、艾罗铂(Aroplatin)、奥克赛 铂(Oxaliplatin)
长春花碱类：长春新碱(Vincristine)、长春碱(Vinblastine)、长春地辛(Vindesine)、 长春瑞宾(Vinorelbine)
紫杉烷类：太平洋紫杉醇(Paclitaxel)、多西紫杉醇(Docetaxel)；
表鬼臼毒素类(Epipodophyllins)：依托泊苷(Etoposide)、替尼泊苷(Teniposide)、 拓朴替康(Topotecan)、伊立替康(Irinotecan)、9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)、 喜树碱(Camptothecin)；
DNA拓扑异构酶抑制剂：克里丝那托(Crisnatol)；
丝裂霉素类：丝裂霉素C(Mitomycin C)
DHFR抑制剂：甲氨蝶呤(Methotrexate)、三甲曲沙(Trimetrexate)；
IMP脱氢酶抑制剂：麦考酚酸(Mycophenolic acid)、噻唑呋啉(Tiazofurin)、利巴 韦林(Ribavirin)、EICAR；
核糖核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲(Hydroxyurea)、去铁胺(Deferoxamine)；
尿嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、氟尿苷(Fluoxuridine)、脱氧氟尿苷 (Doxifluridine)、雷利莱克(Ralitrexed)；
胞嘧啶类似物：阿糖胞苷(Cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosine arabinoside)、 氟达拉滨(Fludarabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、卡培他滨(Capecitabine)；
嘌呤类似物：巯嘌呤(Mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(Thioguanine)、O-6-苄基鸟嘌呤； DNA抗代谢物：3-HP、2′-脱氧-5-氟尿昔、5-HP、α-TGDR；
DNA抗代谢物：甘氨酸酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)、ara-C、5-氮杂-2′-脱 氧胞苷、β-TGDR、环胞苷(cyclocytidine)、胍唑(guanazole)、肌苷乙醇醛(inosine glycodialdehyde)、马克培辛II(macebecin II)、吡唑并咪唑；
抗雌激素：他莫昔芬(Tamoxifen)、拉洛昔芬(Raloxifene)、甲地孕酮(Megestrol)；
LHRH激动剂：戈舍瑞林(Goserelin)、乙酸亮丙立德(Leuprolide acetate)；
抗雄激素：氟他胺(Flutamide)、比卡鲁胺(Bicalutamide)；
视黄素(Retinoid)类/德尔托伊德(Deltoid)类：顺式视黄酸(Cis-retinoic acid)；
维生素A衍生物：所有反式视黄酸(ATRA-IV)；
维生素D3类似物：EB 1089、CB 1093、KH 1060；
光动力疗法：维替泊芬(Vertoporfin，BPD-MA)、酞菁(Phthalocyanine)、光敏剂 Pc4、脱甲氧基竹红菌甲素(Demethoxy-hypocrellin A，2BA-2DMHA)；
细胞激素：干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素-2；
血管生成抑制剂：血管抑制素(Angiostatin)(纤溶酶原片段)、抗血管生成抗凝血 酶III血管酶(Angiozyme)、ABT-627、Bay 12-9566、氟草胺(Benefin)、贝伐株单抗 (Bevacizumab)、BMS-275291、软骨衍生抑制剂(cartilage-derived inhibitor，CDI)、CAI、 CD59互补片段、CEP-7055、Col3、康柏斯达汀A-4(Combretastatin A-4)、内皮抑制素 (Endostatin)(胶原XVIII片段)、纤维连接蛋白(Fibronectin)片段、Gro-β、卤夫酮 (Halofuginone)、肝素酶(Heparinase)、肝素(Heparin)、多聚己糖(hexasaccharide) 片段、HMV833、人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，hCG)、IM-862、 白细胞介素、Kringle 5(纤溶酶原片段)、马立马斯他(Marimastat)；金属蛋白酶抑制 剂、2-甲氧雌二醇(2-Methoxyestradiol)、MMI 270(CGS 27023A)、MoAb IMC-1C11、 鲨癌灵(Neovastat)、NM-3、盘泽姆(Panzem)、PI-88、胎盘核糖核酸酶抑制剂、纤溶 酶原活化剂抑制剂、血小板因子-4(Platelet factor-4，PF4)、普啉司他(Prinomastat)、 催乳素(Prolactin)16kD片段、增生相关蛋白质(Proliferin-related protein，PRP)、PTK 787/ZK 222594、视黄素类、索利司他(Solimastat)、角鲨胺(Squalamine)、SS 3304、 SU 5416、SU6668、SU11248、四氢可的索-S(Tetrahydrocortisol-S)、四硫代钼酸盐 (Tetrathiomolybdate)、沙力度胺(Thalidomide)、血小板反应蛋白-1(Thrombospondin-1， TSP-1)、TNP-470、转化生长因子-β(Transforming growth factor-beta，TGF-β)、血管 抑制素(Vasculostatin)、血管新生抑制素(Vasostatin)(钙网蛋白(calreticulin)片段)；
血管生成抑制剂：ZD 6126、ZD 6474、法呢基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor，FTI)、双膦酸盐；
抗有丝分裂剂：别秋水仙碱(Allocolchicine)、软海绵素B(Halichondrin B)、秋水 仙碱(Colchicine)、秋水仙碱衍生物(colchicine derivative)、海兔毒素10(dolastatin 10)、 美登素(Maytansine)、根瘤菌素(Rhizoxin)、硫代秋水仙碱(Thiocolchicine)、三苯甲 基半胱氨酸；
多巴胺能神经毒素：1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子；
细胞周期抑制剂：星形孢菌素(Staurosporine)；
放线菌素(Actinomycin)类：放线菌素D(Actinomycin D)、放线菌素D (Dactinomycin)；
博莱霉素(Bleomycin)类：博莱霉素A2(Bleomycin A2)、博莱霉素B2(Bleomycin B2)、培洛霉素(Peplomycin)；
蒽环霉素(Anthracycline)类：柔红霉素(Daunorubicin)、多表比星(Doxorubicin)、 伊达比星(Idarubicin)、表柔比星(Epirubicin)、吡柔比星(Pirarubicin)、左柔比星 (Zorubicin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)；
MDR抑制剂：维拉帕米(Verapamil)；
Ca2+ATP酶抑制剂：毒胡萝卜素(Thapsigargin)。
适用于本发明的方法和组合物的另外的其它合适抗癌剂包括(但不限于)阿比特龙 (abiraterone)、阿西维辛(acivicin)、阿柔比星(aclarubicin)、阿考达唑(acodazole)、 阿克罗宁(acronine)、酰基富烯(acylfulvene)、阿的培诺(adecypenol)、阿多来新 (adozelesin)、阿地白介素(aldesleukin)、ALL-TK拮抗剂、六甲密胺(altretamine)、氨 莫司汀(ambamustine)、安波霉素(ambomycin)、阿美蒽醌(ametantrone)、艾美多 (amidox)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸 (aminolevulinic acid)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、 阿那曲唑(anastrozole)、穿心莲内酯(andrographolide)、血管生成抑制剂、安他利 (antarelix)、安曲霉素(anthramycin)、细胞凋亡基因调节剂、脱嘌呤核酸(apurinic acid)、 ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脱氨酶(arginine deaminase)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、 曲林菌素(asperlin)、奥沙那宁(asulacrine)、阿他美坦(atamestane)、阿莫司汀 (atrimustine)、阿新司坦汀1(axinastatin 1)、阿新司坦汀2(axinastatin 2)、阿新司坦汀 3(axinastatin 3)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿扎司琼(azasetron)、阿扎托新(azatoxin)、 阿扎替派(azetepa)、重氮酪氨酸(azatyrosine)、阿佐霉素(azotomycin)、巴马司他 (batimastat)、苯佐替派(benzodepa)、比生群(bisantrene)、双奈法德(bisnafide)、比 折来新(bizelesin)、布喹那(brequinar)、溴匹立明(bropirimine)、班兰诺(balanol)、 BCR/ABL拮抗剂、β-阿立辛(beta-alethine)、β克拉霉素B(betaclamycin B)、桦木酸 (betulinic acid)、双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)、双奈法德(bisnafide)、双曲 替纳A(bistratene A)、比折来新(bizelesin)、卡泊三醇(calcipotriol)、钙磷酸蛋白C (calphostin C)、卡普睾酮(calusterone)、金丝雀疹IL-2(canarypox IL-2)、卡柔比星 (carubicin)、羧基酰胺基三唑(carboxyamidotriazole)、CaRest M3、CARN 700、卡折来 新(carzelesin)、栗树精胺(castanospermine)、杀菌肽B(cecropin B)、西曲瑞克(cetrorelix)、 氯喹喔啉、西卡前列素(cicaprost)、西罗霉素(cirolemycin)、克拉屈滨(cladribine)、 克霉唑(clotrimazole)、克立霉素A(collismycin A)、克立霉素B(collismycin B)、康 纳京尼(conagenin)、卡那贝西汀816(crambescidin 816)、克里丝那托、自念珠藻环肽 8(cryptophycin 8)、自念珠藻环肽A(cryptophycin A)衍生物、卡拉新A(curacin A)、 环戊蒽醌类(cyclopentanthraquinones)、环普兰姆(cycloplatam)、西匹霉素(cypemycin)、 细胞抑制素(cytostatin)、达昔单抗(dacliximab)、地西他滨(decitabine)、脱氢膜海鞘 素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞林(deslorelin)、右异环磷酰胺(dexifosfamide)、右 奥马铂(dexormaplatin)、右雷佐生(dexrazoxane)、右地吖醌(dexdiaziquone)、膜海鞘 素B(didemnin B)、地多西(didox)、二乙基降精胺(diethylnorspermine)、二氢-5-氮 杂胞苷(dihydro-5-acytidine)、二氢紫杉醇(dihydrotaxol)、二噁霉素(dioxamycin)、 二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)、多可沙诺(docosanol)、多拉司琼(dolasetron)、 曲洛昔芬(droloxifene)、屈大麻酚(dronabinol)、达佐霉素(duazomycin)、多卡米辛 SA(duocarmycin SA)、依考莫司汀(ecomustine)、依达曲沙(edatrexate)、依氟鸟氨酸 (eflornithine)、依沙芦星(elsamitrucin)、恩洛铂(enloplatin)、恩普胺酯(enpromate)、 依匹哌啶(epipropidine)、厄布洛唑(erbulozole)、依索比星(esorubicin)、雌莫司汀 (estramustine)、雌莫司汀(estramustine)、雌激素拮抗剂、依他硝唑(etanidazole)、埃 托宁(etoprine)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、法扎拉滨(fazarabine)、 芬维A胺(fenretinide)、非那雄安(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、夫来折司汀 (flezelastine)、夫斯特隆(fluasterone)、氟柔红霉素(fluorodaunorunicin)、氟尿苷 (floxuridine)、氟西他滨(flurocitabine)、福酚美克(forfenimex)、福美司坦(formestane)、 福司曲星(fostriecin)、福莫司汀(fotemustine)、德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)、加 洛他滨(galocitabine)、加尼瑞克(ganirelix)、明胶酶抑制剂、谷胱甘肽抑制剂、和普 苏姆(hepsulfam)、除莠霉素A(herbimycin A)、神经调节素-1(heregulin)、六亚甲基 双乙酰胺(hexamethylene bisacetamide)、金丝桃素(hypericin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、艾多昔芬(idoxifene)、伊决孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛 马司他(ilomastat)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、咪唑吖啶酮(imidazoacridones)、 咪喹莫特(imiquimod)、IGF-1抑制剂、碘苄胍(iobenguane)、碘甘薯醇(iodoipomeanol)、 异丙铂(iproplatin)、伊索拉定(irsogladine)、异苯胍唑(isobengazole)、异质哈立康定 B(isohomohalicondrin B)、伊他司琼(itasetron)、杰斯普拉克立德(jasplakinolide)、亚 叶酸(leucovorin)、左旋咪唑(levamisole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、利阿唑(liarozole)、 立索克林酰胺7(lissoclinamide 7)、洛铂(lobaplatin)、蚯蚓磷脂(lombricine)、洛美曲 索(lometrexol)、氯尼达明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛伐他(lovastatin)、 洛索立宾(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、德卟啉镥(lutetium texaphyrin)、立索 茶碱(lysofylline)、麦洛坦汀A(mannostatin A)、马索罗酚(masoprocol)、马司非(maspin)、 基质金属蛋白酶抑制剂、氮芥(mechlorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、 美法仑(melphalan)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福 新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇 (mitolactol)、米托萘胺(mitonafide)、莫法罗汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、 莫哌达醇(mopidamol)、多重耐药性基因抑制剂、美瑞泡仁(myriaporone)、N-乙酰基 二地那林(N-acetyldinaline)、那法瑞林(nafarelin)、纳格瑞替(nagrestip)、纳普维 (napavin)、萘特非(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、奈莫 柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼鲁胺(nilutamide)、丽沙霉素 (nisamycin)、氮芥、一氧化氮调节剂、亚硝基脲、里挫林(nitrullyn)、诺考达唑 (nocodazole)、奥曲肽(octreotide)、奥克恩(okicenone)、奥那司酮(onapristone)、奥 拉新(oracin)、奥马铂(ormaplatin)、奥沙特隆(osaterone)、厄诺霉素(oxaunomycin)、 帕诺明(palauamine)、棕榈酰基帕米膦酸(palmitoylpamidronic acid)、人参三醇 (panaxytriol)、帕诺米芬(panomifene)、帕拉贝新(parabactin)、帕折普汀(pazelliptine)、 培门冬酶(pegaspargase)、皮地新(peldesine)、培利霉素(peliomycin)、奈莫司汀 (pentamustine)、多缩戊糖(pentosan)、喷司他汀(pentostatin)、喷唑(pentrozole)、培 洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、全氟溴烷(perflubron)、培磷酰胺 (perfosfamide)、吩嗪霉素(phenazinomycin)、磷酸酶抑制剂、皮西板尼(picibanil)、 毛果芸香碱(pilocarpine)、哌泊溴烷(pipobroman)、哌泊舒凡(piposulfan)、吡曲克辛 (piritrexim)、普来司汀A(placetin A)、普来司汀B(placetin B)、普卡霉素(plicamycin)、 泊非霉素(porfiromycin)、普洛美坦(plomestane)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、泊非 霉素(porfiromycin)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、前列腺素J2 (prostaglandin J2)、微藻(microalgal)、嘌呤霉素(puromycin)、吡唑并吖啶 (pyrazoloacridine)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、raf拮抗剂、雷替曲赛(raltitrexed)、 雷莫司琼(ramosetron)、ras法呢基蛋白转移酶抑制剂、ras-GAP抑制剂、脱甲基瑞替立 汀(retelliptine demethylated)、RII视黄酰胺(RII retinamide)、利波腺苷(riboprine)、 罗谷亚胺(rogletimide)、罗希吐碱(rohitukine)、罗莫肽(romurtide)、罗喹美克 (roquinimex)、鲁滨吉隆Bl(rubiginone B1)、鲁泊塞(ruboxyl)、沙芬戈(safingol)、 圣特平(saintopin)、SarCNU、沙卡弗托A(sarcophytol A)、沙格司亭(sargramostim)、 司莫司汀(semustine)、信号转导调节剂、辛曲秦(simtrazene)、西佐喃(sizofiran)、 索布佐生(sobuzoxane)、索佛罗(solverol)、索纳明(sonermin)、斯帕福斯酸(sparfosic acid)、司泊索非(sparfosate)、司帕霉素(sparsomycin)、司卡霉素D(spicamycin D)、 螺莫司汀(spiromustine)、螺铂(spiroplatin)、斯兰罗皮汀(splenopentin)、海绵抑素1 (spongistatin l)、干细胞分裂抑制剂、斯替皮米德(stipiamide)、链黑霉素(streptonigrin)、 基质裂解素(stromelysin)抑制剂、索非罗新(sulfinosine)、磺化偏端霉素(suradista)、 苏拉明(suramin)、苦马豆素(swainsonine)、他利霉素(talisomycin)、他莫司汀 (tallimustine)、牛磺莫司汀(tauromustine)、他扎罗汀(tazarotene)、替康兰(tecogalan)、 喃氟啶(tegafur)、碲吡喃鎓(tellurapyrylium)、端粒酶(telomerase)抑制剂、替洛蒽 醌(teloxantrone)、替莫泊芬(temoporfin)、替罗昔隆(teroxirone)、睾内酯(testolactone)、 四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、替唑明(tetrazomine)、噻立拉斯汀(thaliblastine)、 噻咪嘌呤(thiamiprine)、噻考瑞林(thiocoraline)、血小板生成素(thrombopoietin)、胸 腺法新(thymalfasin)、胸腺曲南(thymotrinan)、替拉扎明(tirapazamine)、二茂钛 (titanocene)、托普升替(topsentin)、托瑞米芬(toremifene)、曲托龙(trestolone)、维 甲酸(tretinoin)、三乙酰基尿苷(triacetyluridine)、曲西立滨(triciribine)、三甲曲沙 (trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、托烷司琼(tropisetron)、妥布氯唑(tubulozole)、 妥罗雄脲(turosteride)、酪氨酸激酶抑制剂、乌苯美司(ubenimex)、乌拉莫司汀(uracil mustard)、乌瑞替派(uredepa)、伐普肽(vapreotide)、伐罗林B(variolrn B)、维拉雷 琐(velaresol)、凡拉明(veramine)、维替泊芬(verteporfin)、维萨汀(vinxaltine)、长 春匹定(vinepidine)、长春甘酯(vinglycinate)、长春罗新(vinleurosine)、长春罗定 (vinrosidine)、长春利定(vinzolidine)、维他欣(vitaxin)、伏氯唑(vorozole)、扎诺特 隆(zanoterone)、折尼铂(zeniplatin)、亚苄维C(zilascorb)、净司他丁(zinostatin) 和左柔比星(zorubicin)。其它抗癌剂可视情况为烷化剂、含铂剂、蒽环霉素 (anthracycline)、长春花碱(vinca alkaloid)、紫杉烷(taxane)、拓扑异构酶抑制剂或血 管生成抑制剂。
“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是足以改善以下疾病的症状的量：癌症、再狭 窄、动脉粥样硬化、血管增生疾病、血管生成、慢性阻塞性肺疾病、骨疾病、骨质疏松、 银屑病、炎症、关节炎、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、痛感、自身免疫疾病、移 植排斥、血栓形成、糖尿病、代谢失调、传染病、病毒感染、腺瘤病、神经纤维瘤、真 菌感染、内毒素休克、血管平滑肌细胞增生、动脉粥样硬化、肺纤维化、肾小球肾炎、 手术后狭窄和再狭窄、细胞凋亡、AIDS预防、发炎性肠疾病、肌萎缩侧索硬化、色素 性视网膜炎、脊髓性肌萎缩、小脑变性、慢性和再生障碍性贫血、局部缺血、肝病、骨 质疏松、鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病、疼痛、脱发和寄生原虫感染。出于 本发明的目的，向患者提供的剂量将视所投与药物、投药目的、投药方式等因素而变化。
本发明的化合物的投药可通过以下途径提供：经口、病灶内、腹膜内、肌肉内或静 脉注射、输注、脂质体介导传送、局部、经鼻、肛门、阴道、舌下、尿道、透皮、鞘内、 经眼或耳传送。为在提供本发明的化合物中获得一致性，所投与的形式为单位剂量。合 适的单位剂量形式包括片剂、胶囊和于药囊或小瓶中的散剂。这些单位剂量形式可含有 0.1mg至1000mg本发明的化合物。本发明的化合物可以通过剂量范围调整研究所确定 的剂量范围经口投与。所述化合物可一天投与多次。有效量将视化合物的形式而定。所 属领域的技术人员通常可在生物测定中进行经验活性试验来测定化合物的生物活性并 由此确定投与多少剂量。本发明的化合物可通过胶囊局部传送，使化合物经一段时间持 续释放。控制释放或持续释放组合物包括亲脂性储存物(lipophilic depot)(例如，脂肪 酸、蜡、油)中的调配物。
本发明的化合物可与常规赋形剂一起调配，所述赋形剂诸如填充剂、崩解剂、粘合 剂、润滑剂、调味剂、着色剂或载剂。载剂可为(例如)稀释剂、气雾剂、局部载剂、 水性溶液、非水性溶液或固体载剂。载剂可为聚合物或牙膏状物。本发明中的载剂涵盖 任何标准的医药学上接受的载剂，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、乙酸盐缓冲盐水溶液、水、 乳液(诸如油/水乳液或三酸甘油酯乳液)、各种类型的润湿剂、片剂、包衣片剂和胶囊。 当经口或局部提供时，这些化合物可通过在不同载剂中传送提供给个体。这些载剂通常 含有赋形剂，诸如淀粉、奶粉、糖、某些类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石、植物脂肪 或油、胶或二元醇。需要根据所希望的传送方法选择具体载剂，例如对静脉内或全身传 送来说，可使用磷酸盐缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)，而对局部传送来说， 可使用植物脂肪、乳膏、油膏、软膏或凝胶。
本发明的化合物可连同合适的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载剂一 起传送。这些组合物为液体或冻干或干燥配方且包括具有不同缓冲液内含物(例如， Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH值和离子强度的稀释剂；阻止表面吸收的添加剂，诸 如白蛋白或明胶；洗涤剂(例如，吐温20(TWEEN 20)、吐温80(TWEEN 80)、普朗 尼克F68(PLURONIC F68)、胆汁酸盐)；增溶剂(例如，甘油、聚乙烯甘油)；抗氧化 剂(例如，抗坏血酸、偏亚硫酸钠)；防腐剂(例如，硫柳汞(thimerosal)、苯甲醇、对 羟基苯甲酸酯)；疏松物质或张力调节剂(例如，乳糖、甘露糖醇)；与聚合物(诸如聚 乙二醇)共价连接；与金属离子配合；或将化合物引入水凝胶或脂质体、微乳液、胶束、 单片层气泡或多片层气泡、红细胞血影(erythrocyte ghosts)或原生质球(spheroblasts) 的微粒制剂之中或之上。这些成分将影响化合物或组合物的物理状态、溶解性、稳定性、 活体内释放速率和活体内清除速率。成分的选择将视化合物的物理和化学性质而定。
如本文中所使用的术语“预防”是指部分或完全抑制削弱人体功能表现的病状的发 展。如本文中所使用的术语“治疗”是指力图改善疾病问题。另外，术语“抑止”是指 完全或部分抑制病状，例如通过减轻与病状相关的症状的严重程度来证明。
具有酸性部分的式(I)化合物的医药学上可接受的盐可由有机和无机碱形成。举例 来说，与碱金属或碱土金属，诸如钠、钾、锂、钙或镁；或有机碱和N-四烷基铵盐，诸 如N-四丁基铵盐。类似地，当本发明的化合物含有碱性部分时，盐可由有机和无机酸形 成。举例来说，盐可由以下酸形成：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、富 马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、 硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受酸。化合 物也可以作为酯形式、氨基甲酸酯形式和其它常规前药形式使用，当以这些形式投与时， 其在活体内转化为活性部分。
除本文中所述的效用外，本发明的一些化合物也是适用于制备本发明的其它化合物 的中间体。
本发明的一实施例是治疗或抑制有需要的哺乳动物的以下疾病的方法：家族性腺瘤 病息肉病、银屑病、神经纤维瘤、真菌感染、内毒素休克、移植排斥、与动脉粥样硬化 相关的血管平滑肌细胞增生、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和手术后狭窄和再狭窄， 所述方法包含向所述哺乳动物投与有效量的式(I)化合物。
本发明的一实施例是治疗或抑制有需要的哺乳动物的以下疾病的方法：病毒感染， 例如疱疹病毒、痘病毒、埃-巴病毒(Epstein-Barr virus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus) 和腺病毒；预防AIDS、自身免疫疾病、全身性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、 类风湿性关节炎、银屑病、发炎性肠疾病和自身免疫糖尿病、神经变性病症，例如阿尔 茨海默病、AID相关痴呆、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌 萎缩和小脑变性；脊髓发育不良综合症、再生障碍性贫血、与心肌梗塞相关的局部缺血 损伤、中风和再灌注损伤、心律不整、动脉粥样硬化、毒素诱导或酒精相关肝病、血液 病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统变性疾病，例如骨质疏松和关节炎、 阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌症疼痛，所述方法包含向 所述哺乳动物投与有效量的式(I)化合物。
适用于制备式(I)的异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、1-硫代-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮和 1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮的合成路径的实例陈述下文实例中并概述于流程1-52中。如 G1、G2、G3、G4、A1、A2、Y1、Y2、L1、Z、e和f等变量通常如以上关于式(I)所定 义。
流程1进一步说明适用于制备式(I)化合物的方法。可在酸酐(包括乙酸酐)的存 在下在极性溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中使经取代酮化合物(oxo compound) 1与原甲酸酯2(包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯)反应来提供醚3。进一步，在极性 溶剂(包括DMF)的存在下，使醚3与中间体4缩合得到经取代酮化合物5。
流程1

如流程2中所示，可使酮化合物6与缩醛(包括DMF-缩醛)反应以提供胺7，其 可进一步与中间体4在溶剂(包括DMF)中反应得到经取代酮化合物8。
流程2

根据流程3，在高碘酸钠水溶液的存在下在乙酸乙酯中使用包括氧化钌的方法，使 经取代酮或二酮化合物1氧化提供三酮9。可在酸水溶液的存在下使胺10与亚硝酸钠反 应接着也在酸水溶液的存在下进一步用氯化锡(II)处理来制备中间体11。三酮9与中间 体11进一步反应提供经取代酮12。
流程3

或者，如流程4中所示，使经取代酮化合物1与通过在酸水溶液的存在下在DMF 中使胺10与亚硝酸钠反应所制备的重氮鎓13反应来提供经取代酮12。
可在酸水溶液的存在下使胺10与亚硝酸钠反应得到重氮盐13，其可与酮化合物1 在含有乙酸钠的乙醇中反应得到腙12。
流程4

如流程5中所述，由羧酸14(其中J为卤素)通过在烷醇盐、溴化铜和醇(其中R 例如为甲基或乙基)的存在下与乙酰乙酸酯反应形成酯15。酯15的碱水解，包括碱金 属氢氧化物(氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钠)水溶液，得到二羧酸16，其进一步在溶 剂(诸如1，2-二氯苯)中与尿素或硫脲反应以提供二酮17。
流程5

根据流程6，可通过与二异丙基氨基锂(1ithium diisopropylamide，LDA)反应，接 着与碳酸二烷基酯(其中R例如为甲基或乙基)反应，接着用水处理，使羧酸18转化 为二羧酸16。使二羧酸16与尿素或硫脲在溶剂(诸如1，2-二氯苯)中反应以提供二酮 17。可通过与LDA反应，接着与碳酸二烷基酯(其中R例如为甲基或乙基)反应，接 着用乙酸处理，使羧酸18转化为酯15。可使酯15经碱水溶液水解以得到二羧酸16。
流程6

如流程7中所述，可使酯15经碱水溶液水解以得到二羧酸16，其可进一步与乙酰 氯反应以得到二酮17。可通过使酯15或二酮17与氨反应制备酰胺18。酰胺18与羰基 二咪唑(carbonyl diimidazole，GDI)反应提供二酮17。
流程7

如流程8中所示，可通过与亚硫酰氯反应，接着与硫氰酸铅(II)反应，使羧酸19转 化为异硫氰酸酯20。异硫氰酸酯20与氯化铝和二硫化碳反应提供硫酮21。
流程8

如流程9中所示，用碱水溶液处理硫酮21提供二羧酸16，其当用尿素处理时形成 二酮17。
流程9

如流程10中所说明，可在焦磷酸(H4P2O7)的存在下使酰胺22与酮23反应以得 到酮6。
流程10

如流程11中所示，可用稀盐酸处理胺23，接着用碳酸钠处理以提供酮化合物24。
流程11

如流程12中所说明，可在极性溶剂(诸如DMF)中使醚3或胺25与苯胺26反应 以提供经取代酮化合物27。可使经取代酮化合物27与酰基氯28或酸酐29反应以提供 酰胺30。可通过使经取代酮27与磺酰氯31(其中J为卤素)反应来形成硫酰胺32。
流程12

根据流程13，可使经取代酮27与苄基氯反应以提供苄胺34和二苄胺35，其可通 过色谱法分离。
流程13

如流程14中所说明，可使经取代酮27与胺36反应以提供哌嗪37，其进一步经R21-J 烷基化以提供经取代哌嗪39。
流程14

如流程15中所示，可使硝基化合物40与经取代哌啶41反应以提供哌嗪化合物42， 然后其经还原得到苯胺43。使苯胺43与醚3或胺25反应提供哌嗪44。
流程15

如流程16中所述，可在盐酸的存在下在DMF中用亚硝酸钠使苯胺43重氮化以得 到经取代哌嗪45，其可进一步与经取代酮1反应得到经取代哌嗪46。
流程16

如流程17中所说明，可使磺酰胺47与醚3或胺25反应以提供磺酰胺48，其可在 还原剂(包括NaBH3CN和NaBH(OAc)3)的存在下进一步与醛49反应以提供经取代磺 酰胺50。
流程17

如流程18中所示，可使胺51与酰基氯52(其中J为卤素)反应以提供硝基化合物 53，其可经还原以得到苯胺54。可进一步使苯胺54与醚3或胺25反应以得到酰胺55。
流程18

如流程19中所述，可在盐酸的存在下在DMF中用亚硝酸钠使苯胺54重氮化以得 到重氮鎓56，其可进一步与经取代酮化合物1反应以得到经取代酰胺57。
流程19

如流程20中所说明，可使胺51与磺酰氯58反应以提供硝基化合物59，其可经还 原以得到苯胺60。可进一步使苯胺60与醚3或胺25反应以得到经取代磺酰胺61。
流程20

如流程21中所述，可在盐酸的存在下在DMF中用亚硝酸钠使苯胺60重氮化以得 到重氮鎓62，其可进一步与经取代酮化合物1反应以得到经取代磺酰胺63。
流程21

如流程22中所述，可使硝基化合物64与胺65反应，然后其经还原以得到苯胺66。 或者，可使醇67与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应以得到硝基化合物68，其可与胺65反 应，接着经还原以得到苯胺66。再使苯胺66与醚3或胺25反应提供胺69。
流程22

如流程23中所述，可使硝基化合物70(其中J为卤素)与胺65反应以在还原后提 供苯胺71。或者，可使醇73与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应以得到硝基化合物72，其 可与胺65反应，接着经还原以得到苯胺71。可在盐酸的存在下在DMF中用亚硝酸钠使 苯胺71重氮化以得到重氮鎓74，其可进一步与经取代酮1反应以得到胺75。
流程23

如流程24中所述，可使通过还原醇73所制备的苯胺76与醚3或胺25反应以得到 醇77，其可进一步与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应以得到酮78。酮78与胺65反应得 到胺79。
流程24

如流程25中所说明，可在盐酸的存在下在DMF中用亚硝酸钠使苯胺76重氮化以 得到重氮鎓80，其可进一步与经取代酮1反应以得到醇81。可使醇81与甲磺酰氯或对 甲苯磺酰氯反应以得到酮82，其可进一步与胺65反应以得到酮83。
流程25

如流程26中所示，可使醛84转化为苯酚85，接着可通过与O-甲基-羟胺盐酸盐反 应而转化为O-甲基-肟86，其可进一步经还原以得到苄胺87。再使苄胺87与醚3或胺 25反应提供苯酚88。
流程26

如流程27中所示，可通过与O-甲基-羟胺盐酸盐反应，使醛89转化为O-甲基-肟 90且其可进一步经还原以得到苄胺91。使苄胺91与醚3或胺25反应提供苯胺92。
流程27

如流程28中所示，可在催化剂(包括四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、双(二苯基膦) 氯化钯(II)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)2])的存在下，使含有 离去基(LG)(包括Br、I或OTf(三氟甲磺酸酯基))的酮93与有机硼(R211-BR213R214)、 有机锡(R211-Sn(R21)3)、有机锌试剂(R211-ZnBr)、烯(R212-C≡CH)或炔 ((R212)2C＝CH(R212))反应以得到酮94。可利用或不利用碘化铜(I)，在配位体(包括三 苯基膦、三叔丁基膦)的存在下使用其它催化剂(包括氯化钯(II)、二乙酸钯(II)、三(二 亚苄基丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])来产生酮94。优选溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N- 甲基吡咯烷酮、二甲氧基乙烷和二噁烷。优选碱包括碳酸钠、碳酸铯和三乙胺水溶液。 反应通过在油浴中或在微波烘箱中从110℃加热到200℃进行。R213和R214基团独立地 为羟基、具有1至12个碳原子的烷基或具有1至12个碳原子的烷氧基。另外，配位体 R213R214可连同其所连接的硼一起形成环状硼酯，其中R213R214可为氧基亚乙基氧基。
流程28

如流程29中所示，可在二噁烷中在高温下使酮93与R209-Br、六甲基二锡和催化剂 (诸如四(三苯基膦)钯(0))反应以产生经取代酮96。
流程29

如流程30中所述，可在Pd0的存在下使酮93与锡试剂97反应以得到二氧戊环98， 其可用酸处理以得到酮101。或者，在Pd0的存在下用醛99处理酮93得到酮101。在还 原剂(诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下用胺102进一步处理酮101 得到胺103。
流程30

如流程31中所述，可使用还原剂(包括催化氢化、NaBH4或BH3)还原酮101以 得到醇104，其可转化为酮105(其中R6Cl可为MsCl或TsCl)，接着与胺106反应以形 成胺103。
流程31

如流程32中所示，可在催化剂(包括四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、双(二苯基膦) 氯化钯(II)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)2])的存在下，使含有 离去基(LG)(包括Br、I或OTf(三氟甲磺酸酯基))的二酯106与有机硼 (R211-BR213R214)、有机锡(R211-Sn(R21)3)、有机锌试剂(R211-ZnBr)、烯(R212-C≡CH) 或炔((R212)2C＝CH(R212))反应以得到二酯107。可利用或不利用碘化铜(I)，在三苯基 膦或三叔丁基膦的存在下使用其它催化剂(包括氯化钯(II)、二乙酸钯(II)、三(二亚苄基 丙酮)二钯(0)[Pd2(dba)3])来产生酮94。优选溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡 咯烷酮、二甲氧基乙烷和二噁烷。优选碱包括碳酸钠、碳酸铯和三乙胺水溶液。反应通 过在油浴中或在微波烘箱中从110℃加热到200℃进行。R213和R214基团独立地为羟基、 具有1至12个碳原子的烷基或具有1至12个碳原子的烷氧基。另外，配位体R213R214 可连同其所连接的硼一起形成环状硼酯，其中R213R214可为氧基亚乙基氧基和类似基团。
可使二酯107经碱水溶液水解以得到二酸108。用尿素处理二酸108得到二酮109， 其可在酸酐(包括乙酸酐)的存在下在极性溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中 用原甲酸酯2(包括原甲酸三甲酯)处理以得到醚110。在溶剂(包括DMF)的存在下 醚110与中间体4进一步缩合得到经取代二酮111。
流程32

如流程33中所述，在Pd0(诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)配位体，诸如三叔丁基膦)、 碱(诸如叔丁醇钠abd、氯化1，3-双(2，6-二-1-丙基苯基)-4，5-二氢咪唑鎓(IPr HCl))的 存在下在极性溶剂(包括DMF和N-甲基吡咯烷酮)中使酮112与胺65反应得到胺113。
流程33

如流程34中所述，在含有4-氯吡啶盐酸盐的乙酸或DMF中使酮114与2，5-二甲氧 基四氢呋喃115反应得到吡咯116，其可在酸酐(包括乙酸酐)的存在下在极性溶剂(诸 如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中与原甲酸酯2(包括原甲酸三甲酯)反应以得到醚117 或与DMF-缩醛反应以产生胺118，其可进一步与中间体4反应以得到酮119。
流程34

如流程35中所述，在酸水溶液的存在下使吡咯116与通过使胺10与亚硝酸钠反应 所制备的重氮鎓13反应提供经取代酮119。
流程35

如流程36中所述，使经取代酮120与经取代四氢呋喃121或呋喃122反应得到吡 咯123，其可在还原剂(包括氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下进一步与 胺106反应以得到经取代吡咯124。
流程36

如流程37中所示，可通过催化氢化、NaBH4或BH3还原吡咯123以形成醇125， 其可进一步与MsCl或TsCl反应以形成酮126。进一步使酮126与胺106反应提供酮124。
流程37

如流程38中所述，在含有4-氯吡啶盐酸盐的乙酸或DMF中使经取代酮120与2，5- 二甲氧基四氢呋喃127反应得到吡咯128，其可在多聚甲醛(paraformaldehyde)的存在 下进一步与胺106反应以得到经取代吡咯129。
流程38

根据流程39，在硼氢化钠和三氟乙酸(TFA)的存在下使酮114与2，5-二甲氧基四 氢呋喃115反应得到吡咯烷130，其可在酸酐(包括乙酸酐)的存在下在极性溶剂(诸 如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中与原甲酸酯2(包括原甲酸三甲酯)反应以得到醚131 或与DMF-缩醛反应以得到胺132，其可进一步与中间体4反应以得到酮133。
流程39

如流程40中所说明，可使溴代化合物134与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反 应以得到封闭溴代化合物135，其可在钯试剂四(三苯基膦)钯的存在下进一步与格林纳 试剂(Grignard reagent)136反应以得到酮137。用丁基锂处理封闭溴代化合物135当场 得到锂盐138，当其与碘反应时形成碘代化合物139，或当其与二氧化碳反应时形成羧 酸140，或当其与试剂141反应时形成经取代酰胺142。
流程40

如流程41中所述，在极性溶剂DMF中使酮143与氰化锌和四(三苯基膦)钯反应以 得到氰基化合物144。
流程41

如流程43中所说明，可在乙酸或碘、碘化钾和氢氧化铵中使羧酸145与碘反应以 得到碘代化合物146，其可进一步与氯甲酸异丁酯和三乙胺(TEA)反应，接着用氨处 理以得到酰胺147。在惰性溶剂(诸如甲苯)中使酰胺147与亚硫酰氯反应得到胺148， 其可进一步反应以得到经取代酚149，其可在惰性溶剂(诸如THF)中经乙硼烷(diborane) 还原以得到胺150。
流程43

如流程44中所述，可使烷氧基151转化为羧酸152，其可经氢化铝锂还原以得到醇 153。进一步在二氯甲烷中使醇153与亚硫酰氯反应，接着用三溴化硼处理，且随后在 DMF中用叠氮化钠处理提供叠氮化合物154，其可通过在THF-水中与三苯基膦反应转 化为胺149。使醚155或胺156与胺149反应提供酮157。
流程44

如流程45中所说明，可在微波照射下在DMF-水中使酮158与甲醛反应以提供醇 159。
流程45

如流程46中所述，可在丙酮、甲乙酮或DMF中在碳酸钾和碘化钾的存在下使吡喃 酮酸160与卤化物(X＝Cl、Br、I)反应以得到烷氧基吡喃酮161。可将烷氧基吡喃酮 161与氨一起加热以得到吡啶酚162。可使吡啶酚162与亚硫酰氯反应，接着在DMF中 与叠氮化钠反应以得到叠氮化合物163。在THF中进一步使叠氮化合物与三苯基膦反应， 接着添加水得到胺164，其可进一步与酮3反应以得到吡啶酚165。
流程46

如流程47中所说明，可如帝·卡米诺(T.Kamino)等人，四面体快报(Tet.Lett.) 44(2003)7349中所述，在二噁烷、碳酸钾和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II) [PdCl2(dppf)2]中使经硅基保护的4-吡喃酮三氟甲磺酸酯166与芳基或杂芳基硼酸偶合 以提供化合物167，其可经叔丁基氟化铵处理以得到醇168。在TFA的存在下使醇168 与氢氧化铵反应提供吡啶酚169，其可进一步经亚硫酰氯或在CX4(X＝Cl或Br)的存 在下经三苯基膦处理以提供化合物170。进一步在DMF中使化合物170与叠氮化钠反应 提供叠氮化合物171，其可通过在THF水溶液中与三苯基膦反应转化为胺172，其可进 一步与酮3反应以得到吡啶酚173。
流程47

如流程48中所述，可如[德·吉·威希卡(D.G.Wishka)等人，医学化学杂志(J. Med.Chem.)41(9)1357(1998)]所报导，使2-氯-3-羟基吡啶174羟甲基化以得到羟基 -吡啶175，其可使用R208J烷基化以得到吡啶176。使用三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、三 乙胺和二氯甲烷保护吡啶176的羟甲基得到三异丙基硅基醚177。在苯甲醇(1M)中进 一步用苄氧化钠处理三异丙基硅基醚177在色谱法后得到2-苄氧基吡啶178，其可在THF 中进一步与四丁基氟化铵反应以得到醇179。可使用亚硫酰氯在二氯甲烷中使醇179转 化为氯甲基化合物179，然后进一步在DMF中与叠氮化钠反应以提供叠氮基甲基化合物 181。在THF水溶液中使叠氮基甲基化合物181与三苯基膦反应提供氨基甲基化合物 182，其可在乙醇中在10％钯/碳的存在下在氢气气氛下氢化约6小时以提供胺183。使 胺183与酮3反应提供吡啶酚化合物184。
流程48

如流程49中所述，可如(福兰克(Frank)和莫什(Mosher)，有机化学杂志(J Org Chem.)第24卷，1959，196-198)所报导，使酯185烷基化，其可使用R41J烷基化以得 到吡啶鎓盐187，其可进一步与碱水溶液和K3Fe(CN)6反应以得到吡啶酮188。使吡啶酮 188与亚硫酰氯反应，接着与氨反应提供酰胺189，其可在极性溶剂(诸如DMF)中进 一步与草酰氯和乙腈反应以提供氰基化合物190，其可经氢气和雷尼镍(Raney Ni)还 原以得到胺191。使胺191与酮3反应提供吡啶化合物192。
流程49

如流程50中所提供，可在0℃下在DMSO中使吡啶酮化合物193与Kt-OBu、n-Bu4NI 反应，接着与化合物194(R2141X，其中R214X为经取代卤代烷R41X(X为Br、I))反 应以得到N-经取代吡啶酮195。或者，可在油浴中或在微波照射下在100℃至200℃、 优选150℃下在溶剂(包括DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、 甲苯和二甲苯，优选DMF)中，使吡啶酮化合物193与化合物194(R214X，其中R214X 为经取代卤代芳烃或杂芳烃R211X，X＝Br、I)、铜盐(包括Cu(I)I、Cu(I)Br、Cu2O、 Cu(II)Br2或Cu粉，优选Cu(I)I)、碱(包括KOAc、K3PO4和K2CO3，优选K2CO3)反 应，以得到N-经取代吡啶酮195。
可在DMF、二噁烷、甲苯或二甲苯、优选DMF中在80℃至150℃、优选100℃下 使吡啶酮195与叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(布德莱克试剂(Bredereck′s reagent))反 应以得到烯胺196。当烯胺196在THF中经NaIO4氧化时提供醛197，其可在甲醇中经 金属氢化物盐、优选硼氢化钠还原以得到醇198。使醇198与甲磺酰氯和三乙胺反应， 接着与叠氮化钠反应提供叠氮化合物199，其可通过在THF水溶液中与三苯基膦反应来 还原以提供胺200。使胺200与酮3反应提供吡啶酮201。
流程50

将苯酚202用氢化钠处理，接着与甲氧基甲基氯203反应以得到甲氧基甲基醚204， 其可在催化剂(包括四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]、双(二苯基膦)氯化钯(II)和[1，1′-双(二 苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)2])的存在下与有机硼(R211-BR213R214)、有机 锡(R211-Sn(R21)3)、有机锌试剂(R211-ZnBr)、烯(R13-C≡CH)或炔((R13)2C＝CH(R13)) 反应，以得到氰基化合物205。可利用或不利用碘化铜(I)，在三苯基膦、三叔丁基膦的 存在下使用其它催化剂(包括氯化钯(II)、二乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) [Pd2(dba)3])来产生酮94。优选溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲 氧基乙烷和二噁烷。优选碱包括碳酸钠、碳酸铯和三乙胺水溶液。反应通过在油浴中或 在微波烘箱中从110℃加热到200℃进行。可通过氢化铝锂使氰基化合物还原以得到苄 胺206。使醚155或胺156与苄胺206反应提供酮157。
流程51

如流程52中所说明，可在丙酮、甲乙酮或DMF中在碳酸钾和碘化钾的存在下使吡 喃酮酸160与卤化物(X＝Cl、Br、I)反应以得到烷氧基吡喃酮161，其可进一步与亚 硫酰氯反应，接着在DMF中与叠氮化钠反应以得到叠氮化合物207。在THF中进一步 使叠氮化合物207与三苯基膦反应，接着添加水得到胺208，其可进一步与酮3反应以 得到经取代吡喃酮209。
流程52

将结合以下具体实例更详细地描述本发明，这些实例不应被理解为对本发明范围的 限制。
实验

中间体1
1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮
将苯基乙酰胺(5g，37mmol)、焦磷酸(80g，449.5mmol)和多聚甲醛(1.22g， 40.7mmol)的混合物在155℃下加热1小时以得到粘性黑色溶液。将其倾入冰水中并用 碳酸钾处理到pH值为7。用乙酸乙酯萃取溶液，且将有机溶液用饱和碳酸钾洗涤，经 硫酸镁干燥并蒸干以得到1.145g(21％)呈黄色固体状的产物；MS(ESI)m/z 148.0 (M+1)。[参考：杂环(Heterocycles)26(9)，2385(1987)]。
中间体2
(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮
将含有1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮(300mg，2.04mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲 基缩醛(0.65mL，4.89mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液在100℃下加热2.5 小时。移除溶剂后，将残余物用乙醚、水和乙醚洗涤以得到88mg呈粉红色固体状的产 物。蒸干滤液，且将残余物用乙醚、水和乙醚处理以得到105mg第二批产物，总产率 为47％(193mg)；MS(ESI)m/z 203.2(M+1)。参考：杂环化合物化学(Chemistry of Heterocyclic compd.)370-374(1981)。

中间体3
4-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑
将硫酸(95-98％，250mL)放入1L装备有机械搅拌器、温度计的四颈圆底烧瓶中 并冷却到0℃。分数份添加4-苯基咪唑(87.2g，0.606mol)以将温度保持在10℃下。 起始物质在搅拌20分钟后完全溶解。将混合物冷却到0℃，逐滴添加发烟硝酸(28.42mL， 0.606mol)以将温度保持在0～5℃。添加历时约1.5小时。在0℃下搅拌1小时后，将 反应混合物倾入冰(3Kg)中并搅拌20分钟，用氢氧化钠(340g)、然后碳酸钠(10％) 中和到pH值约10。过滤混合物；将固体用水(3×500mL)、甲醇(500)洗涤并风干。 将粗产物用乙醇(20mL/g)重结晶以得到50.5g呈棕褐色晶体状的产物。浓缩母液且 将残余物用乙醇重结晶以得到另一批产物(11.2g)，总产率为61.7g(53.9％)；mp 226-228 ℃。

中间体4
4-(1H-咪唑-4-基)苯胺
在7psi氢气下在室温下，将4-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑(50g，0.2646mol)、5％Pd/C (6g)于600mL甲醇中的悬浮液氢化。1小时后，保留氢压力不变，将混合物经硅藻土 块过滤。蒸发滤液以得到红色残余物。在高真空下干燥整夜后，分离出43.2g米色发泡 体。其具有吸湿性且对光和空气敏感。

中间体5
4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将原甲酸三甲酯(5.648mL，51.56mmol)添加到4H-异喹啉-1，3-二酮(4g，24.82 mmol)于乙酸酐(41.6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10.4mL)中的溶液中。在125℃下 加热50分钟后，将其冷却并过滤以收集3.698g(73％)呈黄色固体状的标题化合物，mp 260-261℃；MS(ESI)m/z 204.04(M+1)。实验值：C，58.34；H，3.63；N，10.21。

中间体6
6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将6-氨基-4H-异喹啉-1，3-二酮(1g，5.68mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.736mL， 5.68mmol)、4-氯吡啶盐酸盐(0.417g，2.78mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在 70℃下加热2小时[参考：杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)35，1313，(1998)]。 冷却后，将固体过滤，依次用水、乙醚和己烷洗涤以得到0.86g(67％)呈淡棕色固体 状的标题化合物，mp 212-213℃；C13H10N2O2的HRMS(ESI)m/z计算值：227.08151， 实验值：227.08151(M+H)+1。C13H10N2O2(0.5H2O)的分析结果：计算值：C，66.37；H，4.71； N，11.91；实验值：C，66.19；H，4.56；N，11.09。

中间体7
4-(环丙基甲氧基)-3-羟基苯甲醛
将3，4-二羟基苯甲醛(4.14g，30mmol)、环丙基甲基溴(3.06mL，31.5mmol)、 碳酸钾(8.29g，60mmol)于丙酮(90mL)的混合物在50℃下加热整夜。过滤后，将 溶液干燥至胶状，将其溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤。将其干燥为油状物，然后通过色 谱法分离以得到0.42g(7％)呈白色粉末状的标题化合物。MS(ESI)m/z 191.2(M-H)-1。

中间体8
4-环丙基甲氧基-3-羟基-苯甲醛O-甲基-肟
将4-(环丙基甲氧基)-3-羟基苯甲醛O-甲基肟、4-(环丙基甲氧基)-3-羟基苯甲醛(192 mg，1mmol)、O-甲基-羟胺盐酸盐(167mg，2mmol)、吡啶(0.162mL，2mmol)和 乙醇(2.5mL)的溶液在室温下搅拌整夜。蒸干后，将残余物溶解于乙醚中，接着添加 冰水和两滴HCl。将乙醚层分离并用氯化钠水溶液充分洗涤到pH值呈中性。将其干燥 以得到0.211(95％)标题化合物的白色晶体。MS(ESI)m/z 222.1(M+H)+1。

中间体9
6-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮
将6-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮和8-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮的混合物通过色 谱法分离得到80mg 6-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮。MS(ESI)m/z 226.0、228.0(M+H)+1。

中间体10
8-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮
将6-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮和8-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮的混合物通过色 谱法分离得到80mg 8-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮。MS(ESI)m/z 226.0、228.0(M+H)+1。

中间体11a和11b
(4E)-6-溴-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮-
(4Z)-6-溴-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(1∶1)
使用关于制备(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮所述的程序，由 6-溴-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(113mg，0.5mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(0.206 mL，1.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.55mL)以60％产率获得呈黄棕色固体状的标 题化合物。MS(ESI)m/z 281、283(M+H)+1。

中间体12
4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(307mg，1mmol)、铁粉(196mg，3.5mmol)、 乙酸(0.4mL，7mmol)和甲醇(5mL)的混合物在66℃下加热直到无硝基化合物遗留。 将其干燥后，用乙酸乙酯和水处理并经硅藻土垫过滤。将乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶 液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后干燥以得到标题化合物。

中间体13
4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-溴-5-硝基-吡啶(1.719g，8.468mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.58g，8.468 mmol)、三乙胺(3.54mL，25.4mmol)于乙腈(6mL)中的混合物在86℃下加热2小 时。蒸发后，将残余物溶解于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层蒸发以 得到2.6g(99％)呈浅黄色固体状的标题化合物。NMR(CDCl3)显示其为纯的。

中间体14
4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.62mmol)、铁粉(0.35g，6.26 mmol)、乙酸(0.72mL，11.34mmol)于甲醇(6mL)中的混合物在66℃下加热1小时。 将其蒸干后，添加乙酸乙酯，然后将混合物经硅藻土垫过滤。将滤液蒸发以得到0.32g (72％)呈橙色胶状物的标题化合物。产物的NMR(CDCl3)谱图显示其为纯的。

中间体15
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基胺
将2-硝基-丙醛(1.57g，10mmol)溶解于水(15mL)中，接着添加2-甲基-异硫 脲(1.56g，5.6mmol)和N-甲基哌嗪(1.92mL，17.3mL)。在室温下搅拌整夜后，将 其过滤并用水和己烷洗涤以得到1.38g(62％)呈白色固体状的2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5- 硝基-嘧啶。MS(ESI)m/z 224.3(M+H)+1。[杂环(Heterocycies).1977，6(12)，1999-2004]。
将2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-硝基-嘧啶(446mg，2mmol)、铁粉(432mg，7.6mmol)、 乙酸(0.884mL，14mmol)于甲醇(8mL)中的混合物在65℃下加热2小时。如前所 述进行处理以得到302mg(78％)标题化合物。MS(ESI)m/z 194(M+H)+1。

中间体16
2-羧基-5-硝基苯乙酰胺
将2.25g(10mmol)2-羧基-5-硝基苯乙酸(有机化学杂志(J.Org.Chem.)1998，63， 4116)、2.5ml(35mmol)乙酰氯和8ml丙酮的搅拌混合物回流60分钟。蒸干所得溶 液。通过1H NMR(DMSO-d6)δ4.40(s，2H)证实所得棕褐色固体为相应环酐。在0℃ 下，将酸酐与16ml浓NH4OH和16ml H2O一起混合。使所得混合物升温到25℃，搅 拌15分钟并在＜30℃下蒸干。将残余物在25ml H2O中搅拌，在10℃下用4ml 4N HCl 酸化并搅拌10分钟。将所得棕褐色固体过滤，用H2O洗涤并干燥以得到2.01g(90％)， mp 185-190℃(分解(dec))；1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16(dd，J ＝2.4，8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz.1H)，7.47(s，1H)，6.96(s，1H)，3.96(s，2H)；MS(ES-) m/z 223.1(M-H)-1；C9H8N2O5的分析结果：计算值：C，48.22；H，3.60；N，12.50；实验值： C，48.27；H，3.40；N，12.10。

中间体17
6，7-二甲氧基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将8.2g(34.1mmol)2-羧基-4，5-二甲氧基苯乙酸(四面体(Tetrahedron)1975，31， 2607)于17ml浓NH4OH中的溶液蒸干。重复这一操作。将所得棕褐色固体铵盐悬浮 于34ml 1，2-二氯苯中。将搅拌混合物在油浴中在210℃下煮沸，同时在90分钟内收集 部分馏份。将冷却混合物在己烷和H2O中搅拌并通过过滤收集所得固体。将白色固体在 饱和NaHCO3中搅拌15分钟，过滤，用H2O洗涤并干燥以得到3.45g(46％)，mp 234-238 ℃；MS(ES-)m/z 220.1(M-H)-1。

中间体18
6-氨基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在1个H2气压下在25℃下在1.5g 10％Pd/C的存在下，将6.19g(30mmol)6-硝 基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮于15ml MeOH和150ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液氢化7 小时。通过经硅藻土过滤移除催化剂。将滤液蒸发以得到5.4g(100％)棕褐色固体，mp 200-220°℃(dec)；MS(ES+)m/z 177.2(M+H)+1。

中间体19
N-甲基-2-羧基苯乙酰胺
在0℃下，向20ml 2.0M于THF中的甲基胺中添加1.62g(10mmol)异色烷-1，3- 二酮。将混合物在25℃下搅拌45分钟并浓缩至干。将残余物在40ml 0.3N HCl中搅拌。 将白色固体滤出，用水洗涤并干燥以得到1.74g(90％)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(s， 1H)，7.81(s，1H)，7.40(m，3H)，3.83(s，2H)，2.57(s，3H)；MS(ES-)m/z 192.1(M-H)-1： C10H11NO3的计算结果：计算值：C，62.17；H，5.74；N，7.25；实验值：C，62.16；H，5.81；N， 7.24。

中间体20
N-甲基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将2.28g(11.8mmol)N-甲基-2-羧基苯乙酰胺和24ml 1，2-二氯苯的混合物回流1 小时并蒸干。将残余物从EtOAc-己烷重结晶以得到灰白色固体，1.55g(75％)，mp 113-115 ℃；MS(ES+)m/z 176.1(M+H)+1。

中间体21
2-羧基甲基-苯甲酸
在-78℃下，向二异丙基胺(47.4g，465mmol)于无水THF中的搅拌溶液中逐滴添加 正丁基锂(37.3g，581mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后升温至25℃历 时5分钟，使得形成黄色悬浮液。将悬浮液冷却至-78℃。将2-甲基-苯甲酸(25.0g，116 mmol)和碳酸二乙酯(10.5g，116mmol)一起溶解于100ml无水THF中。经30分钟 将这一溶液逐滴添加到反应混合物中产生深红棕色。将所得混合物在-78℃下搅拌1小 时，然后升温至室温使得形成沉淀。将混合物在室温下搅拌整夜，然后在冰浴中冷却。 将400mL水缓慢添加到混合物中，保持内部温度在20℃以下，使得形成两层。分离各 层。用150ml H2O萃取有机层，且组合所有水层。将水层用浓盐酸酸化，使得形成灰白 色固体。将这一固体过滤并用200ml H2O洗涤以提供所希望的产物(18.6g，71.8mmol， 62％)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.51(s，2H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.7.8.5 Hz，1H)，7.51(d.J＝8.4Hz，1H)。

中间体22
6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮
将2-羧基甲基-苯甲酸(5.00g，19.0mmol)和尿素(2.45g，40.8mmol)悬浮于 150ml 1，2-二氯苯中。将这一混合物加热到150℃以形成均相混合物。将温度维持2小 时，在此期间形成黄色沉淀。将混合物冷却到室温并过滤。将残余物用100ml乙酸乙酯、 100ml甲醇和100ml水洗涤以提供呈黄色固体状的产物(3.80g，15.8mmol，83％)； 1H NMR(DMSO-d6)δ4.01(s.2H)，7.65-7.69(m，2H)，7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，11.36 (S..1H)。

中间体23
1-(4-硝基-苄基)-哌啶
将4-硝基苄基氯(0.086g，0.501mmol)溶解于THF(1mL)中，并向这一溶液中 添加哌啶(0.059mL，0.601mmol)，接着添加Et3N(0.210，1.50mmol)。将混合物在 50℃下搅拌5小时后，过滤所得溶液，然后通过高真空移除溶剂以提供产物(0.090g， 82％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.35(m，2H)，1.40-1.48(m，4H)，2.23-2.32(m，4H)， 3.47(s，2H)，7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)；质谱[(+)ESI]，m/z 221(M+ H)+。

中间体24
4-哌啶-1-基甲基-苯基胺
将1-(4-硝基-苄基)-哌啶(0.089g，0.404mmol)溶解于MeOH(5mL)中，并向这 一溶液中添加10％Pd/C(0.009g，0.404mmol)。将反应混合物在H2气氛下搅拌18小 时。将所得混合物经硅藻土过滤，并将所过滤的催化剂用过量EtOAc洗涤。在高真空下 浓缩滤液以提供呈固体状的产物(0.076g，99％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.40(m， 2H)，1.40-1.51(m，4H)，2.17-2.30(m，4H)，3.18(s，2H)，4.88(s，2H)，6.46(d，J＝8.4Hz， 2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)；质谱[(+)ESI]，m/z 191(M+H)+。

中间体25
4-哌啶-1-基甲基-苯基胺
将1-氟-4-硝基-苯(1.00g，7.09mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并 向这一溶液中添加1-甲基-哌嗪(0.944mL，8.51mmol)，接着添加K2CO3(1.47g，10.6 mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时后，通过高真空移除溶剂。将所得残余物溶解于 EtOAc(100mL)中并用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。 通过高真空移除溶剂以提供呈固体状的产物(1.50g，96％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.17 (s，3H)，2.37-2.42(m，4H)，3.39-3.43(m，4H)，6.98(d，J＝9.6Hz，2H)，8.00(d，J＝9.5Hz， 2H)；质谱[(+)ESI]，m/z 222(M+H)+。

中间体26
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺
将4-甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(1.50g，6.78mmol)溶解于MeOH(50mL)中， 并向这一溶液中添加10％Pd/C(0.145g，6.78mmol)。将反应混合物在H2气氛下搅拌 18小时。将所得混合物经硅藻土过滤，并将所过滤的催化剂用过量EtOAc洗涤。在高 真空下浓缩滤液以提供呈紫色固体状的产物(1.28g，98％)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.15 (s，3H)，2.37-2.40(m，4H)，2.83-2.87(m，4H)，4.48(s，2H)，6.43(d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(d， J＝8.8Hz，2H)；质谱[(+)ESI]，m/z 192(M+H)+。

中间体27
3，5-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪
将1-氟-4-硝基-苯(1.00g，8.75mmol)和2，6-二甲基-哌嗪(1.20g，10.5mmol) 溶解于100ml乙腈中以形成黄色均相混合物。将混合物在90℃下加热整夜。在旋转蒸 发器上减缩混合物以提供呈橙色固体状的产物(1.40g，65％)；1H NMR(DMSO-d6)δ 1.00(d，J＝6.3Hz，6H)，2.37-2.80(m，5H)，3.87(dd，J＝2.1，12.4Hz，2H)，7.00(d，J＝9.5 Hz，2H)，8.00(d，J＝9.5Hz，2H)。

中间体28
4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺
将3，5-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌嗪(1.40g，5.90mmol)溶解于20ml具有约1g雷 尼镍悬浮液的甲醇中。将肼(0.576g，14.9mmol)溶解于20ml甲醇中并经20分钟逐 滴添加到反应混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物经硅藻土过滤并在旋 转蒸发器上减缩以提供呈黑色固体状的产物(1.05g，67％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.94 (d，J＝6.3Hz，6H).1.93-2.00(m，2H)，2.65-2.85(m，3H)，3.13-3.20(m，2H)，4.45(bs，2H)， 6.43(d，J＝8.5Hz，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)。

中间体29
2-呋喃-3-基-5-羟基-苯甲腈
将5-羟基-2-碘-苯甲腈(70mg，0.29mmol)、Pd2(dba)3·CHCl3(25mg，0.01mmol) 和P(tBu)3(0.05mL，10％于己烷中，0.016mmol)、3-呋喃硼酸(40mg，0.36mmol) 和CsF(200mg，1.32mmol)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。然后将混合物脱 气并在室温下搅拌4小时。水性处理后，将残余物经色谱法纯化并直接用于下一步骤中。

中间体30
3-氨基甲基-4-呋喃-3-基-苯酚
将以上所获得的2-呋喃-3-基-5-羟基-苯甲腈溶解于EtOH中，并向其中添加雷尼镍 (1g于水中的悬浮液)。然后使混合物在H2(50psi)下经受氢化作用24小时。此后， 从硅藻土中过滤掉雷尼镍并移除EtOH以提供标题化合物(40mg，两步为72％)。MS (ESI)：190(M+1)+1，173(M+1-NH3)+1。

中间体31
(1H-吲哚-6-基)-甲醇
在0℃下，向6-吲哚甲酸(5g，31.05mmol)于四氢呋喃(310ml)中的溶液中添 加氢化铝锂(5.89mg，155.2mmol)。将反应混合物回流6小时。然后将所得混合物用 5％硫酸氢钾(100ml)中止并用乙醚(100mL)萃取。然后将有机层经硫酸钠干燥并浓 缩以得到白色固体(156mg)。MS(ESI)m/z 148.8(M+1)。

中间体32
1H-吲哚-6-甲醛
向(1H-吲哚-6-基)-甲醇(100mg，0.68mmol)于二氯甲烷(31ml)中的溶解溶液中 添加氧化锰(IV)(1.9g，21.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后穿过硅 藻土。然后浓缩反应混合物以得到黄色油状物(80mg，0.55mmol)。MS(ESI)m/z 146.2 (M+1)。

中间体33
1H-吲哚-6-甲醛O-甲基-肟
在室温下将一定量的1H-吲哚-6-甲醛(50mg，0.34mmol)添加到吡啶(2.0ml) 中，接着添加甲氧基胺盐酸盐(31.6mg，0.38mmol)。将混合物在周围温度下搅拌24 小时，并添加10mL水。蒸发溶剂后，将残余物溶解于10mL无水乙醚中，依次用10mL 碳酸氢钠水溶液、10mL亚硫酸氢钠和10mL盐水洗涤。经硫酸镁干燥，蒸发以得到白 色固体(49mg，0.281mmol)。MS(ESI)m/z 176.3(M+1)。

中间体34
C-(1H-吲哚-6-基)-甲基胺
将一定量的1H-吲哚-6-甲醛O-甲基-肟(150mg，0.86mmol)溶解于乙醇(6.5mL) 中。然后添加盐酸(0.62mL)，接着添加10％Pd/C(15mg)。在35psi下氢化3小时后， 将溶液经硅藻土过滤并蒸干。将残余物从乙酸乙酯重结晶以得到110mg呈黄色固体状 的粗产物。MS(ESI)m/z 147.3(M+1)。

中间体35
(1H-吲哚-4-基)-甲醇
在0℃下，向6-吲哚甲酸(500mg，3.1mmol)于四氢呋喃(31ml)中的溶液中添 加氢化铝锂(590mg，15.5mmol)。将反应混合物回流6小时。然后将所得混合物用5％ 硫酸氢钾(20ml)中止并用乙醚(20mL)萃取。然后将有机层经硫酸钠干燥并浓缩以 得到黄色固体(230mg)。MS(ESI)m/z 146.6(M+1)。

中间体36
1H-吲哚-4-甲醛
向(1H-吲哚-4-基)-甲醇(100mg，0.69mmol)于二氯甲烷(0.500ml)中的溶解溶液 中添加氧化锰(IV)(597mg，6.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8小时，然后穿过 硅藻土。然后浓缩反应混合物以得到黄色油状物(90mg)。MS(ESI)m/z 146.1(M+1)。

中间体37
1H-吲哚-4-甲醛O-甲基-肟
在室温下向一定量的1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.34mmol)中添加吡啶(10ml)， 接着添加甲氧基胺盐酸盐(31.6mg，0.38mmol)。将混合物在周围温度下搅拌24小时， 并添加2mL水。蒸发溶剂后，将残余物溶解于2mL无水乙醚中，依次用2mL碳酸氢 钠水溶液、2mL亚硫酸氢钠和2mL盐水洗涤。经硫酸镁干燥，蒸发以得到白色固体(35 mg)。MS(ESI)m/z 175.2(M+1)。

中间体38
C-(1H-吲哚-4-基)-甲基胺
将一定量的1H-吲哚-4-甲醛O-甲基-肟(50mg，0.30mmol)溶解于乙醇(5mL) 中。然后添加盐酸(0.217mL)，接着添加10％Pd/C(5.0mg)。在35psi下氢化3小时 后，将溶液经硅藻土过滤并蒸干。将残余物从乙酸乙酯重结晶以得到42mg呈橙色残余 物的粗产物。MS(ESI)m/z 147.2(M+1)。

中间体39
3-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛
向1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(3.2g，18.7mmol)和四丁基碘化铵(4.85g，18.0mmol) 于无水N，N-二甲基甲酰胺(53mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.7g，41.3mmol)。在室 温下搅拌混合物并添加1，2-二羟基-4-苯甲醛(1.0g，7.2mmol)。将混合物在65℃下搅拌 30分钟后，浓缩所得混合物，然后将残余物在水(25ml)与乙酸乙酯(25ml)之间分 溶。然后将有机层干燥并经快速色谱法纯化以得到1.12g棕色固体。MS(ESI)m/z 237.0 (M+1)。

中间体40
3-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛O-甲基-肟
在室温下向一定量的3-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(150mg，0.64mmol) 中添加吡啶(3.5ml)，接着添加甲氧基胺盐酸盐(58.2mg，0.70mmol)。将混合物在周 围温度下搅拌24小时并添加4mL水。蒸发溶剂后，将残余物溶解于8mL无水乙醚中， 依次用2mL碳酸氢钠水溶液、2mL亚硫酸氢钠和2mL盐水洗涤。经硫酸镁干燥，蒸 发以得到黄色固体(100mg)。MS(ESI)m/z 265.8(M+1)。

中间体41
5-氨基甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯酚
将一定量的3-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛O-甲基-肟(50mg，0.18mmol) 溶解于乙醇(10mL)中。然后添加盐酸(0.130mL)，接着添加10％Pd/C(5.0mg)。 在35psi下氢化3小时后，将溶液经硅藻土过滤并蒸干。将残余物从乙酸乙酯重结晶以 得到45mg呈白色固体状的粗产物。MS(ESI)m/z 283.1(M+1)。

中间体42
3-羟基-4-丙氧基苯甲醛
向1-溴丙烷(1.7mL，18.7mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液 中添加碳酸钾(5.7g，41.0mmol)。在室温下搅拌混合物并添加1，2-二羟基-4-苯甲醛(1.0 g，7.2mmol)。将混合物在65℃下搅拌30分钟后，浓缩所得混合物，然后将残余物在 水(25ml)与乙酸乙酯(25ml)之间分溶。然后将有机层干燥并经快速色谱法纯化以 得到0.200g棕色固体。MS(ESI)m/z 181.2(M+1)。

中间体43
3-羟基-4-丙氧基苯甲醛O-甲基肟
在室温下向一定量的3-羟基-4-丙氧基苯甲醛(150mg，0.83mmol)中添加吡啶(4.0 ml)，接着添加甲氧基胺盐酸盐(101.2mg，1.2mmol)。将混合物在周围温度下搅拌24 小时，并添加4mL水。蒸发溶剂后，将残余物溶解于8mL无水乙醚中，依次用2mL 碳酸氢钠水溶液、2mL亚硫酸氢钠和2mL盐水洗涤。经硫酸镁干燥，蒸发以得到黄色 固体(210mg)。MS(ESI)m/z 210.5(M+1)。

中间体44
5-(氨基甲基)-2-丙氧基苯酚
将一定量的3-羟基-4-丙氧基苯甲醛O-甲基肟(150mg，0.83mmol)溶解于乙醇(4 mL)中。然后添加盐酸(0.600mL)，接着添加10％Pd/C(15.0mg)。在35psi下氢化 3小时后，将溶液经硅藻土过滤并蒸干。将残余物从乙酸乙酯重结晶以得到112mg呈白 色固体状的粗产物。MS(ESI)m/z 182.3(M+1)。

中间体45
4-叔丁基-2-甲基-苯甲酸
将10.0g(61.62mmol)的量的4-叔丁基-邻二甲苯添加到100mL 20％水于吡啶中 的溶液中并在80℃下搅拌1小时。还添加25g(154.05mmol)高锰酸钾并在80℃下再 继续搅拌3小时。冷却到室温后，将混合物经厚硅藻土填料过滤并用水洗涤多次。将水 层酸化到pH值约2，且将沉淀过滤并从水∶甲醇中结晶出以得到2.4g(产率8.5％)白色 固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.282(S，9H)，2.530(S，3H)，7.295(d，J＝6.9Hz， 2H)，7.821(d，J＝2.1Hz，1H)。参考：美国化学会志(JACS)，66，154-5(1944)。

中间体46
4-叔丁基-2-(羧基甲基)苯甲酸
将26mL(198mmol)的量的二异丙基氨基锂(阿德里奇(Aldrich))添加到冷却 到-40℃的三颈烧瓶中。向其中逐滴添加1.9g(9.9mmol)4-叔丁基-2-甲基-苯甲酸和3.3mL (39.6mmol)碳酸二甲酯于5mL四氢呋喃中的混合物，同时将温度保持在-60℃下。添 加后，将温度保持在-40℃与-60℃之间4小时，然后升至0℃并用25mL水中止。在室 温下搅拌混合物2小时并用盐酸酸化到pH值为2，用乙酸乙酯萃取3次，经硫酸镁干 燥并蒸发。
将所希望的产物经柱色谱法用5-15％甲醇二氯甲烷收集以得到1.4g(产率61％)淡 黄白色固体。MS(ESI)m/z 237.1(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.299(S， 9H)，.930(S，2H)，7.345-7.514(m，2H)，7.840(d，J＝8.16Hz，1H)。

中间体47
6-叔丁基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将1.5g(6.35mmol)的量的4-叔丁基-2-(羧基甲基)苯甲酸和尿素(763mg，12.7 mmol)在145-148℃下纯(neat)加热1.5小时。将混合物冷却到室温并添加200mL氯 仿并用水洗涤3次，经硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物经柱色谱法用4％甲醇二氯甲烷纯 化以得到580mg(产率41％)呈棕色固体状的产物。MS(ESI)m/z 218.2(M+1)。

中间体48
(4E)-6-叔丁基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将200mg(0.92mmol)的量的6-叔丁基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮溶解于1.0mL乙 酸中，接着添加原甲酸三甲酯(25μL，2.3mmol)。此后，将混合物在90℃下加热1 小时并冷却到室温。蒸干黄色溶液。添加少量无水乙醚和己烷。用己烷收集黄色固体以 得到188mg(产率79％)。MS(ESI)m/z 260.2(M+1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.346(S，9H)，4.178(S，3H)，7.472-7.505(dd，J＝1.8Hz，J＝1.8Hz 1H)，8.007(d，J＝8.52 Hz 2H)，8.31(d，J＝1.71Hz 1H)。

中间体49
1-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-吡咯烷
在0℃下，将吡咯烷(3.89g，54.8mmol)添加到8.40g(36.5mmol)1-(2-溴乙基)-4- 硝基苯和6.14g(73.0mmol)NaHCO3于60mL CH3CN中的混合物中。将混合物在0℃ 下搅拌0.5小时，然后在25℃下搅拌整夜。过滤反应，将不溶物用CH3CN洗涤，并组 合滤液和洗涤液。添加塔可(Darco)，将溶液干燥(MgSO4)并蒸发到粘性红色油状物。 这一物质与Et2O一起搅拌使得产物结晶。收集，用Et2O洗涤并在真空下干燥以得到7.60 g(95％)棕褐色吸湿性固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.22(d，2H，J＝6.57Hz)，7.62(d，2H， J＝6.57Hz)，3.47(m，2H)，3.25(m，2H)，3.10(m，4H)，1.94(m，4H)；MS(ESI)m/z 221.2 (M+1)。

中间体50
4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺
将7.49g(34.0mmol)CAT 968910、7.63g(136mmol)铁粉和9.01g(170mmol) NH4Cl于65mL H2O+155mL MeOH中的混合物搅拌并回流1.5小时。将冷却反应混合 物经硅藻土过滤，并将组合滤液和洗涤液用5.71g(68mmol)NaHCO3水溶液处理并蒸 发。将残余物用于CHCl3中的10％MeOH萃取，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解 于H2O中，用K2CO3(4.69g(34mmol))水溶液处理并用CHCl3萃取。将有机物干燥 (MgSO4)，蒸发并在真空下干燥以得到3.63g(56％)棕色液体。1H NMR(DMSO-d6)δ 6.83(d，2H，J＝6.62Hz)，6.46(d，2H，J＝6.62Hz)，4.79(s，2H)，2.49(m，4H)，2.44(m，4H)， 1.65(m，4H)；MS(ESI)m/z 191.1(M+H)。

中间体51
2-溴-N-甲基-N-(4-硝基苯基)-乙酰胺
在0℃下在N2下，将2.00g(13.2mmol)N-甲基-4-硝基苯胺和1.46g(14.5mmol) Et3N于20mL CH2Cl2中的混合物用5.33g(26.4mmol)溴乙酰溴于4mL CH2Cl2中的溶 液处理。3.5小时后，将反应倾入冰水中并用CH2Cl2萃取。将萃取物用塔可(Darco)处 理，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物经酸式硅酸镁(Magnesol)(CHCl3)过滤，蒸发 并在真空下干燥以得到3.57g(100％)黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.27(d，2H，J ＝7.47Hz)，7.66(d，2H，J＝7.47Hz)，4.06(s，2H)，3.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 273.0(M+1)。

中间体52
N-甲基-N-(4-硝基苯基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺
在0℃下在N2下将2.82g(10.3mmol)2-溴-N-甲基-N-(4-硝基苯基)-乙酰胺和2.08g (20.6mmol)Et3N于30mL CH2Cl2中的溶液用0.875g(10.3mmol)哌啶处理5分钟并 回流1.25小时。将冷却反应混合物用H2O洗涤，用塔可(Darco)处理，干燥(MgSO4) 并蒸发以得到3.00g(100％)棕色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(d，2H，J＝6.9Hz)， 7.63(d，2H，J＝6.9Hz)，3.30(s，3H)，3.09(s，2H)，2.25(s，4H)，1.31(m，6H)；MS(ESI)m/z 278.0(M+H)。

中间体53
N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-哌啶-1-基-乙酰胺
将3.12g(11.3mmol)N-甲基-N-(4-硝基苯基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺、2.52g(45.1 mmol)铁粉和2.99g(56.5mmol)NH4Cl于65mL MeOH+25mL H2O中的混合物搅拌 并回流3.5小时。过滤冷却反应，用MeOH洗涤沉淀，且将滤液和洗涤液组合并蒸发。 将残余物再溶解于H2O中，用K2CO3中和并用EtOAc萃取。将组合萃取物用塔可(Darco) 处理，干燥(MgSO4)，蒸发并在真空下干燥以得到2.36g(85％)棕色油状物。1H NMR (DMSO-d6δ6.85(d，2H，J＝7.1Hz)，6.51(d，2H，J＝7.1Hz)，3.30(s，2H)，2，78(s，3H)， 2.24(s，4H)，1.50(m，6H)；MS(ESI)m/z 248.0(M+H)。

中间体54
4-二甲基氨基亚甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
将2.10g(14.3mmol)1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮和4.42g(37.2mmol)N，N-二甲基 甲酰胺-DMA于21mLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液在90℃下加热1小时。再添加1.5mL N，N-二甲基甲酰胺-DMA并继续加热30分钟。移除挥发性物质，且将残余物用Et2O成 浆，收集，用大量Et2O洗涤并在真空下干燥以得到1.50g(52％)红棕色晶体：mp 188-190 ℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，7.23(m，2H)，7.11(d，1H，J＝6.96Hz)，7.01 (m，1H)，6.87(d，1H，J＝7.62Hz)，4.11(s，2H)，2.88(s，6H)；MS(ESI)m/z 203.1(M+1)。 C12H14N2O·0.1H2O的分析结果：计算值：C，70.62；H，7.03；N，13.73；实验值：C，70.75； H，7.17；N，13.40。

中间体55
2-苯基-8H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
将0.670g(2.61mmol)4-氨基甲酰基甲基-2-苯基-嘧啶-5-甲酸和0.528g(3.26mmol) GDI于20mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在25℃下搅拌整夜。蒸发溶剂，且将残余物 用Et2O(3次)洗涤。将不溶物与CHCl3一起煮沸，收集，用热CHCl3和Et2O洗涤并 在真空下干燥以得到0.372g(60％)黄橙色晶体：mp 216-217.5℃(dec)；1H NMR (DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.41(m，2H)，7.56(m，4H)，5.45(s，2H)；C13H9N3O2的HRMS (ESI)m/e：计算值：240.07645，实验值：240.07652(M+H)+1。C13H9N3O2·0.25H2O的 分析结果：计算值：C，64.05；H，3.94；N，17.24；实验值：C，63.67；H，3.91；N，17.38。

中间体56
4-氨基甲酰基甲基-2-苯基-嘧啶-5-甲酸
将2.65g(9.56mmol)4-甲氧基羰基甲基-2-苯基-嘧啶-5-甲酸于11.6mL浓NH4OH 中的溶液在25℃下搅拌3小时。然后将反应用H2O稀释，于冰中冷却并用6M HCl酸 化。收集产物，用H2O(2次)洗涤并在真空下干燥(低热)以得到1.55g(63％)橙色 固体：1H NMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.44(m，2H)，7.67(s，1H)，7.60(m，3H)，7.02 (s，1H)，4.12(s.2H)；MS(ESI)m/z 256(M-H)。C13H11N3O3·0.5H2O的分析结果：计算 值：C，58.63；H，4.55；N，15.78；实验值：C，58.88；H，4.53；N，15.46。

中间体57
4-甲氧基羰基甲基-2-苯基-嘧啶-5-甲酸
在-78℃下，在快速顶置式搅拌下，将3.00g(14.0mmol)4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-甲 酸和2.53g(28.0mmol)碳酸二甲酯于75mL THF中的溶液逐滴添加到6.00g(56.1 mmol)LDA于24mL THF中的浆液中。将混合物在25℃下搅拌5小时，然后冷却到-78 ℃。将反应立刻全部并快速(顶置式搅拌)地添加到于210mL THF中的81mL(1.40mol) 冰醋酸中，同时保持在-78℃下。将混合物加热到25℃，并移除THF和部分HOAc。添 加水(180mL)，并将产物萃取于EtOAc中。将萃取物用H2O(5次)洗涤，干燥(MgSO4) 并蒸发。将残余物溶解于过量NaHCO3水溶液中并用Et2O(5次)萃取。舍弃这些洗涤 液。将水溶液用2M HCl酸化并用Et2O萃取。将乙醚萃取物用H2O(6次)反洗，干燥 (MgSO4)并蒸发以得到3.4g(89％)橙色晶体：mp 173-175℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6) δ9.29(s，1H)，8.44(m，2H)，7.60(m.3H)，4.45(s，2H)，3.65(s，3H)；MS(ESI)m/z 271.0 (M-H)。C14H12N2O的分析结果：计算值：C，61.76；H，4.44；N，10.29；实验值：C，61.90； H，4.73；N，10.11。

中间体58
5-羟基-2-碘-苯甲腈
在45℃下，将3-羟基-苯甲腈(15g，0.126mol)和一氯化碘(28g，0.172mol)在 乙酸中加热15小时。添加H2O以使产物沉淀出来。收集沉淀并用Na2SO3洗涤后，将残 余物用氯仿色谱分离以获得产物(2g，7％)。MS(ESI)：244.0(M-1)-1。

中间体59
4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-甲酸
这一化合物的制备完全按照文献程序：皮·斯彻尼(P.Schenone)，利·三色保帝 诺(L.sansebastiano)，利·莫斯帝(L.Mosti)，杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chemistry)， 27，295(1990)。由17.0g(70.2mmol)4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-甲酸乙酯开始，获得13.8g (92％)白色固体。

中间体60
6-环戊基-4H-异喹啉-1，3-二酮
向6-溴-1，3-双-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-异喹啉(1.76g，3.75mmol)中添加四(三苯 基膦)钯(110mg，0.095mmol)和2M于乙醚(3.0mL，6.0mmol)中的环戊基溴化镁。 使用微波反应器将这一混合物在75℃下加热600秒。将混合物冷却到室温，转移到含有 THF和水的烧瓶中，然后添加2M盐酸(20mL)并在室温下搅拌4小时。在真空下移 除有机溶剂，用乙酸乙酯萃取混合物，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用己烷- 乙酸乙酯在硅胶上色谱分离以得到白色固体，268mg(31％)。MS(ESI)：m/z 230.2(M+ H)。

中间体61
(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸
将原甲酸三甲酯(0.114mL，1.04mmol)添加到1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 甲酸(102.5mg，0.5mmol)于乙酸酐(0.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的 溶液中。将其在125℃下加热30分钟后，冷却并过滤以收集75mg(60％)呈黄色固体 状的标题化合物，MS(ESI)m/z 246.1(M-1)。

中间体62
(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.1g，0.442mmol)溶解于乙酸酐(0.6 mL)、N，N-二甲基甲酰胺(0.15mL)和原甲酸三甲酯(0.1mL，0.919mmol)中。在120 ℃下加热0.5小时后，将其冷却，且将固体过滤并依次用乙酸酐、乙醚和己烷洗涤以得 到47mg(40％)标题化合物固体；mp 272-273℃；C15H12N2O3的HRMS(ESI)m/z：计 算值：269.09207；实验值：269.09210(M+H)+1。

中间体63
(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向0.41g(2.0mmol)6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、3.2ml(34mmol)Ac2O和 0.80ml N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中添加0.44ml(4.0mmol)原甲酸三甲酯。将 混合物加热到125℃并维持30分钟，冷却，用乙醚稀释并搅拌10分钟。将所得棕色固 体过滤，用乙醚洗涤并干燥以得到372mg(74％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.55(s，1H)， 8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，8.19(dd J＝2.0，8.6Hz，1H)，4.33(s，3H)。

中间体64
N-[(4E)-1，3-二氧代-4-(甲氧基)亚甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]乙酰胺
向90mg(0.50mmol)6-氨基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.80ml(8.5mmol)Ac2O 和0.20ml N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中添加0.11ml(1.0mmol)原甲酸三甲酯。 将混合物加热到125℃并维持30分钟，冷却，用乙醚稀释并搅拌10分钟。将所得琥珀 色固体过滤，用乙醚洗涤并干燥以得到96mg(74％)；MS(ES+)m/z 261.1(M+H)+1。

中间体65
(4E)-N-甲基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在25℃下，向0.35g(2.0mmol)(N-甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、3.2ml Ac2O和 0.80ml N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中添加0.44ml(4.0mmol)(MeO)3CH。将混合 物在125℃下搅拌30分钟，冷却并在高真空下浓缩。将残余物从Et2O-己烷重结晶以得 到0.20g棕褐色固体，mp 145-150℃(dec)；MS(ES+)m/z 218.2(M+H)+1；C12H11NO3 的分析结果：计算值：C，66.35；H，5.10；N，6.45；实验值：C，65.98；H，4.99；N，6.42。

中间体66
6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(120mg，0.500mmol)和原甲酸三甲酯(106mg，1.00 mmol)悬浮于1.25ml乙酸酐与N，N-二甲基甲酰胺的1∶4比率混合物中。将混合物在125 ℃下加热2小时，使得形成黄色固体。将混合物冷却到室温并过滤。将残余物用20ml 乙醚洗涤以提供呈黄色固体状的产物(109mg，0.380mmol，77％)；1H NMR(DMSO-d6) δ4.25(s，3H)，7.60(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.36(d， J＝1.9Hz，1H)，11.38(s，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 282/284(M+H)+。

中间体67
6-环戊基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌6-环戊基-4H-异喹啉-1，3-二酮(222mg，0.97mmol)、10mL乙酸和原甲酸三 甲酯(212mg，2.0mmol)的混合物并加热到90℃。在这一温度下2小时后，冷却反应 混合物，且在真空下移除溶剂，并将残余物溶解于于二氯甲烷中的4％甲醇中，穿过硅 酸镁(Florisil)短垫并用于二氯甲烷中的4％甲醇洗脱。蒸发洗脱液，且将产物用4∶1 己烷-乙酸乙酯处理并通过过滤收集以得到黄色固体，165mg，(62％)，MS(ES+)：rn/z 272.2(M+H)。

中间体68
2-氨基甲基-5-甲氧基-嘧啶-4-酚
将2-(4-羟基-5-甲氧基-嘧啶-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(50mg，0.18mmol)悬浮 于EtOH(2mL)中，并向其中添加NH2NH2(0.5mL)，且搅拌混合物直到无起始物质 遗留。过滤沉淀，并浓缩滤液以提供所希望的产物，其不经进一步处理即直接使用。MS (ESI)：156(M+1)+1。

中间体69
4-氯甲基-2-甲氧基-联苯
将(2-甲氧基-联苯-4-基)-甲醇(170mg，0.79mmol)[PCT国际申请案1999，WO 9955726 A1 19991104]溶解于CH2Cl2(2mL)中并冷却到0℃。然后逐滴添加SOCl2 (1mL)。然后使混合物搅拌直到无起始物质遗留。然后移除挥发物，并将粗产物直接用 于下一步骤中。

中间体70
4-叠氮基甲基-2-甲氧基-联苯
将4-氯甲基-2-甲氧基-联苯(获自上述反应)溶解于CH2Cl2(3mL)中并冷却到-78 ℃。添加BBr3(3mL，于CH2Cl2中的1M溶液，3mmol)。然后移除冷却浴，并使混 合物在室温下搅拌1小时。薄层色谱(Thin Layer Chromatorgraphy，TLC)分析提示起 始物质耗尽。用冰水中止混合物，且将二氯甲烷层干燥并浓缩。将残余物穿过管柱以获 得纯产物。然后将这一产物(170mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并在室 温下向其中添加NaN3(100mg，1.53mmol)。通过TLC监测反应。约1小时后，TLC 的分析提示起始物质耗尽。然后添加Et2O和H2O，且将乙醚层用水洗涤并经Na2SO4干 燥。移除乙醚提供所希望的叠氮化合物(100mg，三个步骤为53％)。

中间体71
4-氨基甲基-联苯-2-酚
将4-叠氮基甲基-2-甲氧基-联苯(100mg，0.42mmol)溶解于THF(5mL)和H2O (0.5mL)中，并向其中添加PPh3(100mg，0.38mmol)。在室温下使混合物搅拌整夜。 TLC的分析提示起始叠氮化合物消失后，停止反应并蒸发THF。将残余物经色谱法纯化 以提供标题化合物(84mg，100％)。

中间体72
4-丁基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯
将4-碘-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(292mg，1mmol)和Pd2(dba)3·CHCl3(25mg，0.025 mmol)和P(tBu)3(0.25mL，10％于己烷中，0.08mmol)和n-BuZnBr(4mL，0.5M于 THF中，2.0mmol)一起混合于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中并脱气。在室温下搅拌1 小时后，TLC的分析提示无起始物质遗留并停止反应。然后添加Et2O和H2O，且将乙 醚层用水洗涤并干燥。移除乙醚后，在残余物穿过短柱后，将其直接用于下一步骤中。

中间体73
(4-丁基-3-甲氧基-苯基)-甲醇
使4-丁基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(获自上述步骤)溶解于乙醚中并冷却。然后添加 LiAlH4(70mg，1.84mmol)，然后将悬浮液搅拌整夜。水性处理后，将醇分离并直接用 于下一步骤中。

中间体74
1-丁基-4-氯甲基-2-甲氧基-苯
按照制备4-氯甲基-2-甲氧基-联苯的相同程序，由(4-丁基-3-甲氧基-苯基)-甲醇(来 自先前步骤的粗物质)制备标题化合物。将粗物质直接用于下一步骤中。

中间体75
4-叠氮基甲基-1-丁基-2-甲氧基-苯
按照制备4-叠氮基甲基-2-甲氧基-联苯的相同程序，由1-丁基-4-氯甲基-2-甲氧基- 苯(来自先前步骤的粗物质)以36％的产率(4个步骤的总产率)制备标题化合物。

中间体76
5-氨基甲基-2-丁基-苯酚
按照制备4-氨基甲基-联苯-2-酚的相同程序，由4-叠氮基甲基-1-丁基-2-甲氧基-苯 (78mg，0.36mmol)以83％的产率制备标题化合物。

中间体77
4′-氟-2-甲氧基-联苯-4-甲酸甲酯
将4-碘-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(292mg，1mmol)和对氟苯基硼酸(160mg，1.14mmol) 和Pd(PPh3)4(80mg，0.069mmol)和Cs2CO3(600mg，1.84mmol)混合于N，N-二甲 基甲酰胺(10mL)中并脱气，然后在100℃下加热4小时。此后，使混合物冷却到室温， 且进行水性处理，并将残余物纯化以提供所希望的产物(240mg，92％)。

中间体78
(4′-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-甲醇
使4′-氟-2-甲氧基-联苯-4-甲酸甲酯(220mg，0.85mmol)溶解于乙醚中并冷却。然 后添加LiAlH4(80mg，2.12mmol)，然后将悬浮液搅拌整夜。水性处理后，将醇分离 并直接用于下一步骤中。

中间体79
4-氯甲基-4′-氟-2-甲氧基-联苯
按照制备4-氯甲基-2-甲氧基-联苯的相同程序，由(4′-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-甲醇 (来自先前步骤的粗物质)制备标题化合物。将粗物质直接用于下一步骤中。

中间体80
4-叠氮基甲基-4′-氟-联苯-2-酚
按照制备4-叠氮基甲基-联苯-2-酚的相同程序，由1-丁基-4-氯甲基-2-甲氧基-苯(来 自先前步骤的粗物质)制备标题化合物。将粗物质用于下一步骤中。

中间体81
4-氨基甲基-4′-氟-联苯-2-酚
按照制备4-氨基甲基-联苯-2-酚的相同程序，由4-叠氮基甲基-4′-氟-联苯-2-酚(来 自先前步骤的粗物质)以54％的产率(4个步骤)制备标题化合物。MS(ESI)：218(M+1)+1。

中间体82
6-呋喃-2-基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮 (1.24g，4.4mmol)和PdCl2(PPh3)2(200mg，0.28mmol)和2-呋喃基三丁基锡(2g， 5.6mmol)脱气并在100℃下加热1小时。冷却到室温后，产物沉淀出来。过滤后，将 沉淀用Et2O洗涤并干燥以提供所希望的产物(800mg，68％)。MS(ESI)：270.1(M+1)+1。

中间体83
5-羟基-2-碘-苯甲腈
在45℃下，将3-羟基-苯甲腈(15g，0.126mol)和一氯化碘(28g，0.172mol)在 乙酸中加热15小时。添加H2O以使产物沉淀出来。收集沉淀并用Na2SO3洗涤后，将残 余物用氯仿色谱分离以获得产物(2g，7％)。

中间体84
3-氨基甲基-4-碘-苯酚
在N2下，向5-羟基-2-碘-苯甲腈(245mg，1mmol)于THF(3mL)中的溶液中 添加BH3·THF(6mL，1M于THF中的溶液)。然后在室温下使混合物搅拌24小时。 然后用6N HCl中止反应。然后移除THF，并接着将水层用氢氧化铵中和到pH值为9。 然后用CHCl3/MeOH(9∶1)萃取混合物。将有机层干燥并蒸发，并将残余物色谱分离以 提供所希望的产物(80mg，32％)。

中间体85
2-呋喃-2-基-5-羟基-苯甲腈
将于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的5-羟基-2-碘-苯甲腈(200mg，0.82mmol) 和PdCl2(PPh3)2(20mg，0.028mmol)和2-呋喃基三丁基锡(400g，1.12mmol)脱气 并在100℃下加热15分钟。将混合物冷却到室温后，进行水性处理，并由色谱法分离产 物(100mg，66％)。MS(ESI)：184(M-1)-1。

中间体86
3-氨基甲基-4-呋喃-2-基-苯酚
将2-呋喃-2-基-5-羟基-苯甲腈(100mg，0.54mmol)溶解于EtOH(10mL)中，向 其中添加雷尼镍(过量)。在H2(50psi)下，使混合物经受氢化作用整夜。然后过滤混 合物，并移除溶剂以提供粗产物，其不经进一步纯化即继续用于下一步骤中。

中间体87
5-氨基甲基-2-碘-苯酚
在N2下，向3-羟基-4-碘-苯甲腈(300mg，1.22mmol)于THF(5mL)中的溶液 中添加BH3·THF(10mL，1M于THF中的溶液，10mmol)。然后在室温下使混合物 搅拌24小时。用6N HCl中止反应。移除THF，并将水层用氢氧化铵中和到pH值为9。 用CHCl3/MeOH(9∶1)萃取混合物。将有机层干燥并蒸发，且将残余物色谱分离以提供 所希望的产物(60mg，20％)。MS(ESI)：250(M+1)+1。

中间体88
4-碘-3-甲氧基甲氧基-苯甲腈
将3-羟基-4-碘苯甲腈(500mg，2.04mmol)和MOMCl(350mg，4.37mmol)溶 解于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并冷却到0℃。然后添加NaH(100mg，60％于 矿物油中的悬浮液，2.5mmol)。使所得混合物在室温下搅拌1小时，之后TLC分析提 示起始碘化物耗尽。然后添加乙醚，并用H2O(3×20mL)和盐水洗涤。经Na2SO4干 燥后，移除乙醚，且将残余物经色谱法纯化以提供所希望的MOM醚(570mg，96％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(1H，d，J＝8.01Hz)，7.32(1H，d，J＝1.7Hz)，7.03(1H， dd，J＝8.01和1.71Hz)，5.27(2H，s)，3.51(3H，s)。

中间体89
4-呋喃-3-基-3-甲氧基甲氧基-苯甲腈
将4-碘-3-甲氧基甲氧基-苯甲腈(150mg，0.52mmol)和3-呋喃硼酸(96mg，0.86 mmol)和Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)和Cs2CO3(500mg，1.53mmol)混合于N，N- 二甲基甲酰胺(10mL)中并脱气，然后在100℃下加热4小时。此后，使混合物冷却到 室温，且进行水性处理，并将残余物纯化以提供所希望的产物(100mg，84％)。

中间体90
4-呋喃-3-基-3-甲氧基甲氧基-苄胺
随后将以上所获得的氰化物(120mg，0.52mmol)溶解于乙醚(10mL)中。将所 得溶液缓慢添加到LiAlH4(100mg，2.6mmol)于Et2O中的悬浮液中。添加后，将混 合物再搅拌10分钟，之后用H2O和5N NaOH中止。此后，添加EtOAc，且收集有机 层并用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。移除溶剂提供粗胺(90mg，74％)。

中间体91
4-呋喃-2-基-3-羟基-苯甲腈
将于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的3-羟基-4-碘-苯甲腈(120mg，0.49 mmol)和PdCl2(PPh3)2(35mg，0.049mmol)和2-呋喃基三丁基锡(200g，0.56mmol) 脱气并在100℃下加热30分钟(min)。将混合物冷却到室温后，进行水性处理，且由色 谱法分离产物(80mg，88％)。

中间体92
5-氨基甲基-2-呋喃-2-基-苯酚
在N2下，向4-呋喃-2-基-3-羟基-苯甲腈(180mg，0.97mmol)于THF(5mL)中 的溶液中添加BH3·THF(5mL，1M于THF中的溶液，5mmol)。然后在室温下使混 合物搅拌24小时。然后用6N HCl中止反应。然后移除THF，并接着将水层用氢氧化 铵中和到pH值为9。然后用CHCl3/MeOH(9∶1)萃取混合物。将有机层干燥并蒸发， 且将残余物色谱分离以提供所希望的产物(60mg，33％)。MS(ESI)：190(M+1)+1。

中间体93
3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-2-基-苯甲腈
将4-碘-3-甲氧基甲氧基-苯甲腈(190mg，0.66mmol)和2-吡啶基三丁基锡(370mg， 1mmol)和PdCl2(PPh3)2(60mg，0.084mmol)和CuI(40mg，0.21mmol)混合于N，N- 二甲基甲酰胺(10mL)中。然后将这一混合物脱气并在100℃下加热1小时。TLC提 示完全转化，且水性处理后，将残余物经色谱法纯化以得到所希望的产物(162mg，93％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(1H，m)，7.26-7.91(6H，m)，5.22(2H，s)，3.48(3H，s)。 MS(ESI)：241(M+1)+1。

中间体94
3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-2-基-苄胺
随后将3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-2-基-苯甲腈(160mg，0.67mmol)溶解于乙醚(10 mL)中。将所得溶液缓慢添加到LiAlH4(100mg，2.6mmol)于Et2O中的悬浮液中。 添加后，将混合物再搅拌10分钟，之后用H2O和5N NaOH中止。此后，添加EtOAc， 且收集有机层并用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。移除溶剂提供粗胺，将其直接用于下一 步骤中。MS(ESI)：245(M+1)+1。

中间体95
5-氨基甲基-2-吡啶-2-基-苯酚
随后将这一MOM保护胺(来自上述的粗物质)溶解于2N HCl水溶液/MeOH(1∶1) 中。将所得溶液回流加热15分钟，且TLC提示无起始物质遗留。然后使混合物冷却到 室温并用氢氧化铵水溶液碱化，且用CH2Cl2/MeOH(9∶1)萃取产物。干燥有机层。移 除溶剂后，将残余物经色谱法纯化以提供所希望的伯胺(63mg，两个步骤为47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(1H，m)，7.76-7.92(3H，m)，7.24(1H，m)，6.86-6.97(2H， m)，3.87(2H，s)。MS(ESI)：201(M+1)+1。

中间体96
3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-4-基-苯甲腈
将4-碘-3-甲氧基甲氧基-苯甲腈(200mg，0.69mmol)和4-吡啶基三丁基锡(360mg， 0.97mmol)和PdCl2(PPh3)2(60mg，0.084mmol)和CuI(20mg，0.11mmol)混合于 N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后将这一混合物脱气并在100℃下加热4小时。TLC 提示完全转化，且水性处理后，将残余物经色谱法纯化以得到所希望的产物(122mg， 64％)。

中间体97
3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-4-基-苄胺
将3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-4-基-苯甲腈(122mg，0.51mmol)溶解于乙醚(10mL) 中。将所得溶液缓慢添加到LiAlH4(100mg，2.6mmol)于Et2O中的悬浮液中。添加 后，将混合物再搅拌10分钟，之后用H2O和5N NaOH中止。此后，添加EtOAc，且 收集有机层并用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。移除溶剂提供粗胺，将其直接用于下一步 骤中。MS(ESI)：245(M+1)+1。

中间体98
5-氨基甲基-2-吡啶-4-基-苯酚
将这一MOM保护胺(来自上述的粗物质)溶解于2N HCl水溶液/MeOH(1∶1)中。 将所得溶液回流加热15分钟，且TLC表明无起始物质遗留。然后使混合物冷却到室温 并用氢氧化铵水溶液碱化，且用CH2Cl2/MeOH(9∶1)萃取产物。干燥有机层。移除溶 剂后，将残余物经色谱法纯化以提供所希望的伯胺(40mg，两个步骤为39％)。MS(ESI)： 201(M+1)+1。

中间体99
3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-3-基-苯甲腈
将4-碘-3-甲氧基甲氧基-苯甲腈(200mg，0.69mmol)和4-吡啶基三丁基锡(360mg， 0.97mmol)和PdCl2(PPh3)2(60mg，0.084mmol)和CuI(20mg，0.11mmol)混合于 N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后将这一混合物脱气并在100℃下加热3小时。TLC 提示完全转化，且水性处理后，将残余物经色谱法纯化以得到所希望的产物(150mg， 79％)。

中间体100
3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-3-基-苄胺
随后将3-甲氧基甲氧基-4-吡啶-4-基-苯甲腈(150mg，0.63mmol)溶解于乙醚(10 mL)中。将所得溶液缓慢添加到LiAlH4(100mg，2.6mmol)于Et2O中的悬浮液中。 添加后，将混合物再搅拌10分钟，之后用H2O和5N NaOH中止。此后，添加EtOAc， 且收集有机层并用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。移除溶剂提供粗胺，将其直接用于下一 步骤中。MS(ESI)：245(M+1)+1。

中间体101
5-氨基甲基-2-吡啶-3-基-苯酚
将这一MOM保护胺(来自上述的粗物质)溶解于2N HCl水溶液/MeOH(1∶1)中。 将所得溶液回流加热15分钟，且TLC表明无起始物质遗留。然后使混合物冷却至室温 并用氢氧化铵水溶液碱化。用CH2Cl2/MeOH(9∶1)萃取产物。干燥有机层。移除溶剂 后，将残余物经色谱法纯化以提供所希望的伯胺(53mg，两个步骤为42％)。MS(ESI)： 201(M+1)+1。

中间体102
3′-甲酰基-2-甲氧基甲氧基-联苯-4-甲腈
将4-碘-3-甲氧基甲氧基-苯甲腈(600mg，2.08mmol)、3-甲酰基苯基硼酸(450mg， 3.0mmol)、Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol)和Cs2CO3(1.2g，3.7mmol)混合于N，N- 二甲基甲酰胺(15mL)中，脱气并在100℃下加热2小时。此后，使混合物冷却到室温， 进行水性处理，且将残余物纯化以提供所希望的产物(500mg，90％)。

中间体103
3′-二甲基氨基甲基-2-甲氧基甲氧基-联苯-4-甲腈
将3′-甲酰基-2-甲氧基甲氧基-联苯-4-甲腈(128mg，0.48mmol)溶解于CH2Cl2(5 mL)中，并向其中添加二甲基胺(2mL，2M于THF中的溶液，4mmol)。添加三乙酰 基硼氢化物(Triacetylborohydride)(300mg，1.59mmol)且将混合物在室温下搅拌1 小时，之后用冰水中止。将有机层用NH4OH洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物 直接用于下一步骤中。MS(ESI)：297(M+1)+1。

中间体104
C-(3′-二甲基氨基甲基-2-甲氧基甲氧基-联苯-4-基)-甲基胺
将3′-二甲基氨基甲基-2-甲氧基甲氧基-联苯-甲腈(来自上述的粗物质)溶解于乙醚 (10mL)中。将所得溶液缓慢添加到LiAlH4(100mg，2.6mmol)于Et2O中的悬浮液 中。添加后，将混合物再搅拌10分钟，之后用H2O和5N NaOH中止。此后，添加EtOAc， 且收集有机层并用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。移除溶剂提供粗胺，将其直接用于下一 步骤中。MS(ESI)：301(M+1)+1。

中间体105
4-氨基甲基-3′-二甲基氨基甲基-联苯-2-酚
将这一MOM保护胺(来自上述的粗物质)溶解于2N HCl水溶液/MeOH(1∶1)中。 将所得溶液回流加热15分钟，且TLC表明无起始物质遗留。使混合物冷却至室温并用 氢氧化铵水溶液碱化。用CH2Cl2/MeOH(9∶1)萃取产物。干燥有机层。移除溶剂后， 将残余物经色谱法纯化以提供所希望的伯胺(50mg，三个步骤为40％)。MS(ESI)：257 (M+1)+1。

中间体106
4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛
向经N2冲洗的烧瓶中添加TiCl4(0.44mL)，接着添加2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯(400 mg，1.95mmol)。将搅拌混合物在冰水浴中冷却并用1，1-二氯甲基甲基醚(0.35mL，1.95 mmol)逐滴处理。搅拌90分钟后，将所得浆液用CH2Cl2(200mL)处理，且使反应升 温到室温。穿过管柱后，分离标题化合物(220mg，48％)。MS(ESI)：232.9(M+1)+1。

中间体107
4-溴-2-氟-5-羟基-苯甲醛
将4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯甲醛(100mg，0.43mmol)溶解于CH2Cl2中并冷却到-78 ℃，然后添加BBr3(2mL，1M于CH2Cl2中的溶液，2mmol)。在室温下使所得混合物 搅拌直到无起始物质遗留。中止反应，且在色谱法后分离产物(60mg，57％)。MS(ESI)： 216.9(M-1)-1。

中间体108
4-溴-2-氟-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛
将4-溴-2-氟-5-羟基-苯甲醛(750mg，3.41mmol)和MOMCl(545mg，6.82mmol) 溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并冷却到0℃。然后添加NaH(160mg，60％ 于矿物油中的悬浮液，4mmol)。在室温下使所得混合物搅拌1小时。然后添加乙醚， 并用H2O(3×20mL)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，移除乙醚，且将残余物经色谱 法纯化以提供所希望的MOM醚(700mg，78％)。

中间体109
2-氟-4-呋喃-3-基-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛
将4-溴-2-氟-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛(160mg，0.61mmol)和3-呋喃硼酸(100mg， 0.90mmol)和Pd(PPh3)4(60mg，0.052mmol)和Cs2CO3(400mg，1.23mmol)混合 于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中并脱气，然后在100℃下加热1小时。使混合物冷却 至室温，且进行水性处理。将残余物纯化以提供所希望的产物(60mg，39％)。

中间体110
2-氟-4-呋喃-3-基-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛O-甲基-肟
将2-氟-4-呋喃-3-基-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛(200mg，0.8mmol)溶解于吡啶(5mL) 中。添加甲氧基胺盐酸盐(100mg，1.2mmol)。在室温下将混合物搅拌1小时，蒸发吡 啶且将产物经色谱法纯化(248mg，100％)。MS(ESI)：280(M+1)+1。

中间体111
2-氟-4-呋喃-3-基-5-甲氧基甲氧基-苯甲醛O-甲基-肟
将肟醚(248mg，0.8mmol)溶解于乙醚中，且添加LiAlH4(250mg，6.57mmol)。 将所得混合物回流加热20分钟，然后用EtOAc和5N NaOH中止。用EtOAc将产物萃 取出来。将乙酸乙酯层干燥并蒸发后，将所获得的产物直接用于下一步骤中。MS(ESI)： 252(M+1)+1。

中间体112
5-氨基甲基-4-氟-2-呋喃-3-基-苯酚
将MOM保护胺(来自上述的粗物质)溶解于2N HCl水溶液/MeOH(1∶1)中。将 所得溶液回流加热15分钟，且TLC提示无起始物质遗留。使混合物冷却到室温并用氢 氧化铵水溶液碱化，且用CH2Cl2/MeOH(9∶1)萃取产物。干燥有机层。移除溶剂后， 将产物经色谱法纯化(96mg，两个步骤为58％)。MS(ESI)：208(M+1)+1。

中间体113
4-叔丁基-2-羧基甲基-苯甲酸
在-30℃下，向二异丙基胺(0.75g，7.4mmol)于THF(5mL)中的磁性搅拌溶液 中添加BuLi(3.4mL，2.5M于己烷中，8.5mmol)。在这一温度下将混合物搅拌10分 钟并冷却到-78℃。在-78℃下，逐滴添加4-叔丁基-2-甲基-苯甲酸[美国化学会志(J.Am. Chem.Soc.)1944，66，154](250mg，1.3mmol)和碳酸二甲酯(150mg，1.67mmol) 于THF(3mL)中的溶液。在这一温度下使混合物搅拌2小时，之后使其升温到室温。 一旦混合物达到室温就用MeOH和水中止。移除THF后，用乙醚萃取水层。用HCl酸 化水层，且从乙醚中萃取产物。色谱法后，分离纯标题化合物(125mg，41％)。MS(ESI)： 237.1(M+1)+1。

中间体114
6-叔丁基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将4-叔丁基-2-羧基甲基-苯甲酸(90mg，0.38mmol)和尿素(45mg，0.75mmol) 研磨并混合于圆形烧瓶中，然后放在油浴中，预热到145℃。将烧瓶在这一温度下保持 1小时，之后冷却到室温。色谱分离残余物提供标题化合物(45mg，55％)。MS(ESI)：216.1 (M-1)-1。

中间体115
6-叔丁基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将6-叔丁基-4H-异喹啉-1，3-二酮(45mg，0.21mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1 mL)和乙酸酐(2mL)中。添加原甲酸三甲酯(0.2mL)，且将混合物加热到120℃历 时1小时。在真空下移除挥发物，且将残余物穿过管柱以提供粗产物，将其直接用于下 一步骤中。MS(ESI)：258.3(M-1)-1。

中间体116
4-(4-硝基-苯基)-吡啶
向25mL圆底烧瓶中添加1-溴-4-硝基苯(404mg，2.0mmol)、4-吡啶基硼酸(248mg， 2.0mmol)、Na2CO3(424mg，4.0mmol)和Pd(PPh3)4(100mg，0.087mmol)、DME (10mL)和H2O(3mL)。将混合物脱气并回流加热14小时。使用TLC确定起始溴化 物己耗尽，使混合物冷却到室温。添加EtOAc，且将EtOAc层用H2O(15mL)和盐水 (10mL)洗涤并经MgSO4干燥。移除EtOAc后，使所得残余物经受快速色谱法用 CH2Cl2/EtOAc(3∶1)作洗脱剂以提供偶合产物4-(4-硝基-苯基)-吡啶(288mg，72％)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(2H，dd，J＝6.0和2.8Hz)，8.36(2H，dd，J＝9.6和3.2 Hz)，7.80(2H，dd，J＝8.8和2.4Hz)，7.54(2H，dd，J＝5.6和2.0Hz)。

中间体117
4-吡啶-4-基-苯基胺
将4-(4-硝基-苯基)-吡啶(250mg，1.25mmol)溶解于MeOH(20mL)中。向这一 溶液中添加FeCl3·6H2O(24mg，0.09mmol)和活性炭(12mg，1.0mmol)。将悬浮 液加热到回流。添加水合肼(1.3mL)，且继续回流3小时。将混合物冷却到室温后， 经硅藻土滤出活性炭，且在减压下移除MeOH。将残余物经快速色谱法纯化以提供4- 吡啶-4-基-苯基胺(200mg，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.44-7.52(4H，m)，6.77(2H，d，J＝7.2Hz)，3.87(2H，br)；MS(ESI)m/z 171(M+H)+1。

中间体118
4-氯-3，5-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
在浓盐酸(1mL)的存在下，将4-硝基-苯基-肼(0.50g，3.3mmol)和3-氯-戊烷 -2，4-二酮(0.45g，3.3mmol)在EtOH中回流加热。使用TLC监测起始物质耗尽，使 混合物冷却到室温，此时形成沉淀。收集沉淀并干燥以提供呈盐酸盐形式的4-氯-3，5-二 甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑(0.5g，53％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.33-8.38 (2H，m)，7.84-7.88(2H，m)，4.37(2H，br)，2.41(3H，s)，2.24(3H，s)。

中间体119
4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基胺
将4-氯-3，5-二甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑盐酸盐(450mg，1.56mmol)溶解于 MeOH(40mL)中。然后向这一溶液中添加FeCl3·6H2O(24mg，0.09mmol)和活性 碳(12mg，1mmol)。将悬浮液加热到回流。添加肼(2.0mL)，且继续回流3小时或直 到TLC检测完全转化。转化后，将混合物冷却到室温后，使用硅藻土滤出活性碳，且在 减压下移除MeOH。将残余物经快速色谱法纯化以提供4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基)- 苯基胺(360mg，91％)。MS(ESI)：222，224(M+1)+1。

中间体120
4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺
将LiHMDS(1mL，1M于THF中的溶液，1.0mmol)添加到25mL圆底烧瓶中， 移除THF。添加甲苯(4mL)，接着添加Pd2(dba)3·CHCl3(10mg，0.01mmol)和P(tBu)3 (10mg，0.05mmol)。将混合物脱气。向烧瓶中添加于甲苯(2mL)中的1-[1-(4-溴-苯 基)-乙基]-吡咯烷(330mg，1.3mmol)。在室温下将所得混合物搅拌整夜。使用TLC确 定起始溴化物完全耗尽，此时将反应混合物用乙醚稀释并倾入稀盐酸(水溶液)中。舍 弃乙醚层，将水层用NH4OH碱化并用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2层干燥并浓缩。使残余 物经受色谱分离以提供所希望的产物4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺(60mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09-7.13(2H，m)，6.61-6.66(2H，m)，3.47(2H，br)，3.11(1H， q，J＝6.6Hz)，2.52-2.58(2H，m)，2.33-2.39(2H，m)，1.73-1.79(4H，m).1.38(3H，d，J＝6.9 Hz)。MS(ESI)：191(M+1)+1。

中间体121
4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基胺
将LiHMDS(5.0g，30.0mmol)添加到250mL圆底烧瓶中。然后添加甲苯(60mL)， 接着添加Pd2(dba)3·CHCl3(390mg，0.39mmol)和P(tBu)3·HBF4(300mg，1.03mmol) 和2-(4-溴-苯基)-1-甲基-吡咯烷(3.5g，14.5mmol)。将混合物脱气。然后在室温下搅拌 所得混合物整夜。TLC提示无起始溴化物遗留后，将反应混合物用乙醚稀释并倾入稀盐 酸(水溶液)中。舍弃乙醚层，将水层用NH4OH碱化并用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2层 干燥并浓缩。通过NMR判断残余物为90％纯产物(2.52g，90％)。

中间体122
D-1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯
将D-1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.0g，3.7mmol)溶解于MeOH(20mL) 和Fe(1.5g，26.7mmol)中。添加NH4Cl(1.5g，28.0mmol)，接着添加H2O(10mL)。 将混合物回流加热2小时。滤出所得固体且移除MeOH。添加EtOAc和NaHCO3(水溶 液)。洗涤EtOAc层并经Na2SO4干燥。移除EtOAc后，将残余物直接用于下一步骤中。

中间体123
2-[1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇
将2-吡咯烷-2-基-丙-2-醇(100mg，0.78mmol)溶解于CH3CN(5mL)中，向其中 添加K2CO3(300mg，2.17mmol)和对硝基苄基溴(250mg，1.16mmol)。搅拌所得混 合物直到MS提示不存在起始醇。过滤悬浮液以移除钾盐，且在真空下移除乙腈。将残 余物纯化以得到产物(105mg，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(2H，d，J＝8.7 Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，4.25(1H，d，J＝15Hz)，3.72(1H，d，J＝15Hz)，2.90-2.95(1H， m)，2.76-2.80(1H，m)，2.28-2.38(2H，m)，1.71-1.91(4H，m)，1.24(3H，s)，1.20(3H，s)。

中间体124
2-[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇
将2-[1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇(105mg，0.40mmol)溶解于MeOH(20 mL)中。向这一溶液中添加FeCl3·6H2O(30mg，0.11mmol)和活性炭(15mg，1.2mmol)。 将悬浮液加热到回流。添加水合肼(1.2ml)，且继续回流3小时。将混合物冷却到室温 后，经硅藻土滤出活性炭，且在减压下移除MeOH。将残余物经快速色谱法纯化以提供 4-吡啶-4-基-苯基胺(72mg，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(2H，d，J＝7.8Hz)， 6.62-6.67(2H，m)，4.0(1H，d，J＝12.9Hz)，3.61(2H，br)，3.46(1H，d，J＝12.9Hz)， 2.82-2.89(1H，m)，2.69-2.74(1H，m)，2.39-2.47(1H，m)，1.62-1.8994H，m)，1.25(3H，s)， 1.15(3H，s)。

中间体125
2-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将L-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol)溶解于THF(30mL)中 并冷却到-78℃。逐滴添加MeMgBr(5.0mL，3.0M于乙醚中，15.0mmol)，使混合物 搅拌整夜达到室温。移除THF后，将残余物在EtOAc与H2O之间分溶。经Na2SO4干 燥EtOAc层。移除EtOAc后，将残余物(2.0g，93％)直接用于下一步骤中。

中间体126
1-[1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷-2-基]-乙醇
将于CH2Cl2中的2-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)冷却到 0℃，且逐滴添加TFA(2.5mL)。在室温下搅拌混合物整夜。移除所有挥发物，且添加 CH3CN(20mL)。添加4-硝基苄基溴(1.25g，5.78mmol)和K2CO3(2.0g，14.4mmol) 后，在室温下搅拌混合物5小时。

中间体127
1-[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-基]-乙醇
将1-[1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷-2-基]-乙醇(370mg，1.48mmol)溶解于MeOH(15mL) 中，向这一溶液中添加FeCl3·6H2O(30mg，0.11mmol)和活性炭(15mg，1.2mmol)。 将悬浮液加热到回流。添加水合肼(1.0ml)，且继续回流3小时。将混合物冷却到室温 后，经硅藻土滤出活性炭，且在减压下移除MeOH。将残余物(200mg，61％)直接用 于下一步骤中。

中间体128
2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的2-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g， 4.3mmol)冷却到0℃，添加MeI(1mL)，接着添加NaH(380mg，60％于矿物油中的 悬浮液，9.5mmol)。在室温下使所得混合物搅拌2小时直到TLC报告无剩余起始物质。 用冰中止反应，且添加乙醚。用H2O洗除N，N-二甲基甲酰胺，且将乙醚层干燥并浓缩 以得到粗产物，将其直接用于下一步骤中。

中间体129
2-(1-甲氧基-乙基)-1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷
将于CH2Cl2(25mL)中的2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.4mmol) 冷却到0℃，且逐滴添加TFA(2.5mL)。在室温下使混合物搅拌整夜。移除挥发物，且 添加CH3CN(20mL)。添加4-硝基苄基溴(1.25g，5.78mmol)和K2CO3(2.0g，14.4 mmol)后，在室温下将混合物搅拌5小时。水性处理后进行色谱分离(260mg，25％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，4.29(1H， d，J＝14.4Hz)，3.48(1H，d，J＝14.4Hz)，3.30-3.33(1H，m)，3.32(3H，s)，2.88-2.91(1H， m)，2.73-2.78(1H，m)，2.14-2.19(1H，m)，1.61-1.85(4H，m)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)。

中间体130
4-[2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基胺
将2-(1-甲氧基-乙基)-1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷(250mg，0.95mmol)溶解于MeOH (10mL)中。向这一溶液中添加FeCl3·6H2O(25mg，0.09mmol)和活性炭(12mg， 1.0mmol)。将悬浮液加热到回流。添加水合肼(1.0mL)，且继续回流4小时。将混合 物冷却到室温后，经硅藻土滤出活性炭，且在减压下移除MeOH。将残余物(200mg， 90％)直接用于下一步骤中。

中间体131
烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-丁-3-烯基]-胺
将烯丙基-(4-溴-亚苄基)-胺(1.13g，5.0mmol)溶解于THF(15mL)中，且用冰 浴将混合物冷却到0℃。添加烯丙基溴化镁(6.0mL，1.0M于乙醚中，6.0mmol)。将 所得混合物在0℃下搅拌1小时并升温到室温，接着中止反应。添加EtOAc和水，且将 EtOAc层用盐水洗涤并干燥。移除EtOAc后，获得产物(1.0g，75％)。MS(ESI)：266，268 (M+1)+1。

中间体132
烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯
将烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-丁-3-烯基]-胺(1.0g，3.7mmol)溶解于CH3CN(17mL) 中，添加(Boc)2O(1.2g，5.5mmol)，接着添加DMAP(50-100mg，0.41-0.82mmol)。 搅拌混合物直到无起始胺遗留。移除CH3CN后，使残余物经受色谱分离以提供所希望 的产物(0.9g，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.27 (2H，m)，5.0-5.83(7H，m)，3.60(2H，m)，2.75(2H，m)，1.52(9H，s)。

中间体133
2-(4-溴-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将于CH2Cl2(10mL)中的烯丙基-[1-(4-溴-苯基)-丁-3-烯基]-氨基甲酸叔丁酯(300 mg，0.82mmol)脱气，且在N2下添加第二代格鲁伯催化剂(Grubb′s catalyst)(40mg， 5％)。反应不在室温下进行，且使混合物回流。使用TLC确定烯烃完全反应。将混合物 装载于管柱上并纯化以提供所希望的产物(208mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.17-7.26(2H，m)，5.89-5.95(1H，m)，5.34-5.58(2H，m).4.14-4.36 (1H，m)，3.35-3.44(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，2.41-2.62(1H，m)，1.48(9H，s)。

中间体134
2-(4-氨基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向2-(4-溴-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.18mmol)于甲苯(4mL) 中的溶液中添加Pd2(dba)3·CHCl3(50mg，0.05mmol)和P(tBu)3(40mg，0.20mmol)。 将混合物在-30℃下脱气。将KHMDS(7.0mL，0.5M于甲苯中的溶液，3.5mmol)添 加到烧瓶中。在室温下将所得混合物搅拌整夜。使用TLC检测起始溴化物何时耗尽，将 反应混合物用乙醚稀释并倾入稀盐酸(水溶液)中。舍弃乙醚层，将水层用NH4OH碱 化并用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2层干燥并浓缩。将残余物(300mg)直接用于下一步骤 中。

中间体135
4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-苯基胺
将LiHMDS(1.67g，10.0mmol)添加到100mL圆底烧瓶中。添加甲苯(25mL)， 接着添加Pd2(dba)3·CHCl3(100mg，0.1mmol)和P(tBu)3·HBF4(78mg，0.27mmol)。 将5-(4-溴-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(1.5g，6.7mmol)添加到烧瓶中。脱气后，在室温 下将混合物搅拌整夜。使用TLC确定起始溴化物完全耗尽。将反应混合物用乙醚稀释并 倾入稀盐酸(水溶液)中。舍弃乙醚层，且将水层用NH4OH碱化并用CH2Cl2萃取。将 CH2Cl2层干燥并浓缩以提供所希望的产物(820mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，6.67(2H，d，J＝8.1Hz)，3.98-4.03(2H，m)，3.88(2H，br)， 2.85-2.92(2H，m)，1.97-2.04(2H，m).MS(ESI)：162(M+1)+1。

中间体136
2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将5-(4-溴-苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(5.0g，22.3mmol)溶解于MeOH(100mL)中。 将所得溶液在冰浴中冷却到0℃。将NaBH4(1.0g，26.3mmol)缓慢添加到这一溶液中。 将混合物搅拌1小时后，移除MeOH，且将残余物悬浮于CH2Cl2中。此时，添加(Boc)2O (7.0g，32.1mmol)。将所得混合物再搅拌2小时并半装载于管柱上并纯化以提供Boc 化合物(3.5g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.44(2H，m)，7.03-7.06(2H，m)， 4.72-4.88(1H，m).3.58(2H，br)，2.28-2.30(1H，m)，1.72-1.94(3H，m)，1.45(3H，br)，1.20 (6H，s)。

中间体137
2-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将LiHMDS(1.6g，9.6mmol)添加到100mL圆底烧瓶中。添加甲苯(20mL)，接 着添加Pd2(dba)3·CHCl3(50mg，0.05mmol)和P(tBu)3·HBF4(40mg，0.14mmol)。 将2-(4-溴-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.6mmol)添加到烧瓶中。脱气后，在室 温下将混合物搅拌整夜。TLC提示无起始溴化物遗留后，将反应混合物用乙醚稀释并倾 入稀盐酸(水溶液)中。舍弃乙醚层，将水层用NH4OH碱化并用EtOAc萃取。将EtOAc 层干燥并浓缩以提供所希望的产物(1.0g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.94-6.96(2H，m)，6.60-6.67(2H，m)，4.67-4.85(1H，m)，3.58(4H，br)，2.24(1H，m)， 1.73-1.97(3H，m)，1.44(3H，s)，1.21(6H，s)。

中间体138
1-(4-溴-苄基)-2-乙氧基甲基-吡咯烷
在0℃下，将[1-(4-溴-苄基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(269mg，1.0mmol)和EtI(234mg， 1.5mmol)混合于DMF(DMF)(10mL)中。然后向这一混合物中添加NaH(60mg， 60％于矿物油中的悬浮液，1.5mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时，之后水性处 理。将所得残余物直接用于下一步骤中。

中间体139
4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基胺
使用与关于制备2-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述相同的程序，由1-(4-溴- 苄基)-2-乙氧基甲基-吡咯烷(使用先前步骤中所获得的粗产物)以47％的产率(两步， 以粗残余物计，约85％)制备标题化合物。

中间体140
1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲醛
将[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(100mg，0.42mmol)和戴斯-马丁高碘 酸盐(Dess-Martin periodate)(175mg，0.42mmol)在CH2Cl2中搅拌整夜。色谱法后， 分离所希望的产物(100mg，约100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.67(1H，s)， 7.85-7.98(2H，m)，6.66(1H，t，J＝9.0Hz)，4.65-4.72(1H，m)，3.49-3.75(2H，m)，1.89-2.30 (4H，m)。

中间体141
[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-基甲基]-二甲基-胺
在室温下将1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-甲醛(100mg，0.42mmol)和二甲基胺 (大大过量)在CH2Cl2中搅拌5分钟，且添加NaBH(OAc)3(120mg，0.57mmol)。当 TLC提示完全转化30分钟后停止反应，且在色谱法后分离所希望的产物(77mg，69％)。

中间体142
4-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基胺
在H2(50psi)下将[1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-基甲基]-二甲基-胺(77mg，0.29 mmol)和Pd/C(16mg，10重量％)在MeOH中震荡整夜。过滤Pd/C后，移除MeOH， 且将所获得的残余物(65mg，95％)直接用于下一步骤中。

中间体143
1-烯丙基-2-(4-溴-苯基)-吡咯烷
将2-(4-溴-苯基)-吡咯烷(640mg，2.83mmol)和烯丙基溴(343mg，2.83mmol) 混合于THF(15mL)中，且添加K2CO3(390mg，2.83mmol)。将混合物回流加热2 小时，之后在减压下移除THF，且将残余物在EtOAc与H2O之间分溶。将EtOAc层干 燥并浓缩，然后使残余物经受色谱分离以提供所希望的产物(470mg，62.4％)。

中间体144
4-(1-烯丙基-吡咯烷-2-基)-苯基胺
使用与关于制备2-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述相同的程序，由1-烯丙 基-2-(4-溴-苯基)-吡咯烷(470mg，1.77mmol)以87％的产率制备标题化合物。

中间体145
1-(4-硝基-苄基)-2-乙烯基-吡咯烷
将2-乙烯基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.52mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中， 向其中逐滴添加TFA(0.55mL)。搅拌所得混合物直到TLC显示无起始物质。在真空下 移除所有挥发物。添加CH3CN(5mL)，接着添加4-硝基苄基溴(400mg，1.85mmol) 和K2CO3(1g，7.2mmol)。搅拌混合物直到TLC提示无起始物质遗留。添加EtOAc 和H2O，且将EtOAc层用盐水洗涤并干燥。蒸发EtOAc后，将残余物经快速色谱法纯 化以提供所希望的产物(300mg，85％)。

中间体146
4-(2-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基胺
使用与关于制备2-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯所述相同的程序，由1-(4-硝 基-苄基)-2-乙烯基-吡咯烷(220mg，0.95mmol)以44％的产率制备标题化合物。

中间体147
6-溴-1，1-二甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
将PPA(100g)加热到140℃。添加(3-溴-苯基)-乙腈(10g，5.1mmol)。搅拌5 分钟后，添加丙酮(6g，0.1mol)。在140℃下将混合物搅拌1小时。将粘性混合物倾 入冰水中并用氯仿萃取。将氯仿层用H2O和NaHCO3、盐水洗涤并干燥。蒸发溶剂后， 将所获得的粗产物直接用于下一步骤中。

中间体148
4-(4-硝基-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物
向含有于CH3CN中的硫代吗啉1，1-二氧化物盐酸盐(0.65g，3.8mmol)的烧瓶中 添加4-硝基苄基溴(1.1g，5.1mmol)和K2CO3(1.9g，13.7mmol)。然后在室温下使 混合物搅拌整夜。水性处理后，通过色谱分离获得产物。MS(ESI)：271.1(M+1)+1。

中间体149
4-(4-氨基-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物
将4-(4-硝基-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(110mg，0.41mmol)溶解于MeOH(7mL) 中。向这一溶液中添加FeCl3·6H2O(约20mg，0.07mmol)和活性炭(12mg，1.0mmol)。 将悬浮液加热到回流。添加水合肼(0.5mL)，且继续回流4小时直到完全转化，经硅 藻土滤出活性炭，且在减压下移除MeOH。将残余物(85mg，86％)直接用于下一步骤 中。

中间体150
4-(N-硝基-苄基)-吗啉
将10g(46.30mmol)的量的1-溴甲基-4-硝基-苯在二氯甲烷(125mL)中搅拌， 接着添加三乙胺(12.90mL，92.6mmol)和吗啉(4.03g，46.30mmol)。将反应混合物回 流1小时，接着用碳酸氢钠水溶液洗涤3次，经硫酸钠干燥，接着蒸干以得到白色晶体 (7.5g，73％)。

中间体151
4-吗啉-4-基甲基-苯基胺
将7克(31.52mmol)4-N-硝基苄基-吗啉、氯化铵(15.14g，283.68mmol)和铁(10.56 g，189.12mmol)添加到266mL甲醇/水(4.75∶1)中并回流直到不存在起始物质。经硅 藻土过滤后，蒸发溶剂。将残余物溶解于水中，用碳酸钾碱化，且用乙酸乙酯萃取3次。 将有机溶液经硫酸镁干燥并蒸发以得到6g(产率99％)橙色固体。

中间体152
3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛肟
在室温下将1.52g(10.0mmol)的量的3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛添加到乙醇(20ml) 和吡啶(10ml)中，接着添加羟胺盐酸盐(764.39mg，11.0mmol)。在周围温度下将 混合物搅拌24小时，且添加200mL水。蒸发溶剂后，将残余物溶解于400mL无水乙 醚中，依次用100mL碳酸氢钠水溶液、100mL亚硫酸氢钠和100mL盐水洗涤，经硫 酸镁干燥，并蒸发以得到1.39g(产率83％)白色固体。

中间体153
3-羟基-苄胺盐酸盐
将2g(16.79mmol)的量的3-氰基苯酚溶解于四氢呋喃(40mL)中。冷却到0℃ 后，将硼烷四氢呋喃复合物(32.0mL，2.0M)逐滴添加到溶液中。在0℃下使其搅拌 15分钟，接着在室温下搅拌25分钟。回流3小时后，将其冷却到室温并蒸干。添加甲 醇(14mL)并蒸干。添加浓盐酸(155mL)并蒸干。将残余物从乙酸乙酯重结晶以得 到3g呈白色固体状的产物。MS(ESI)m/z 123.15(M+1)。

中间体154
6-氟异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在180-190℃下将200mg(1.01mmol)的量的2-羧基甲基-4-氟-苯甲酸和尿素(72.47 mg，1.22mmol)纯加热45分钟。将混合物冷却到室温，接着从水和无水乙醚中重结晶 以得到175mg(产率80％)棕色固体。MS(ESI)m/z 179.15(M+1)。

中间体155
(4E)-6-氟-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将2g(11.16mmol)的量的6-氟-异喹啉-(4H)-1，3-二酮溶解于N，N-二甲基甲酸酯和 乙酸酐(1∶4)中，接着添加原甲酸三甲酯(2.37mL，22.32mmol)。将混合物在120℃ 下加热1小时后，将其冷却。收集黄色沉淀并用无水乙醚洗涤数次以得到2.3g(产率 94％)黄色固体。MS(ESI)m/z 221.19(M+1)。

中间体156
(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(1H-噻吩-3-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在N2下，向4g(13.93mmol)4-溴-2-甲氧基羰基甲基-苯甲酸-甲酯、Pd2(dba)3(446 mg，0.49mmol)、P2(t-Bu)2(299mg，1.07mmol)、Cs2CO3(9.07mg，27.66mmol)和 3-噻吩硼酸(2.67g，20.90mmol)的混合物中添加二噁烷(20mL)。将混合物放入预热 油浴(80℃)中历时4小时。冷却后，将混合物经硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤，用 NaHCO3水溶液萃取，接着经NaSO4干燥并蒸发。使所得黄色油状物结晶。收集晶体并 用无水乙醚洗涤以得到2.6g(70％)呈棕色固体状的2-甲氧基羰基甲基-4-噻吩-3-基-苯 甲酸甲酯。
在室温下将2-甲氧基羰基甲基-4-噻吩-3-基-苯甲酸甲酯(2.4g，8.27mmol)添加到 氢氧化钠于水(10mL)中的2.2M溶液中并搅拌整夜。将pH值调整为4后，分离2.0g 呈黄色固体状的2-羧基甲基-4-噻吩-3-基苯甲酸。
使用关于制备6-氟异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由1.6g(6.11mmol)2-羧 基甲基-4-噻吩-3-基苯甲酸获得1.3g(产率80％)呈棕色固体状的6-噻吩-3-基-异喹啉 -(4H)-1，3-二酮。
使用关于制备(4E)-6-氟-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由 1.10g(4.11mmol)6-噻吩-3-基-异喹啉-(4H)-1，3-二酮获得1.2g(产率95％)呈绿黄色 固体状的4-甲氧基亚甲基-6-噻吩-3-基-异喹啉-(4H)-1，3-二酮。

中间体157
2-氨基-5-(氨基甲基)苯酚
使用关于制备(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基 -4-甲氧基-苄胺盐酸盐所述的程序，由2.2g(16.1mmol)3-羟基-4-硝基苯甲醛O-甲基 肟获得2.5g(产率89％)紫色固体；MS(ESI)m/z 138.9(M+H)+。

中间体158
5-氨基甲基-2-氯-苯酚盐酸盐
向1g(5.57mmol)的量的4-氯-3-羟基苯甲酸中添加10ml(115.8mmol)草酰氯 并在60℃下回流直到固体溶解。冷却后，将混合物蒸干以得到4-氯-3-羟基-苯甲酰氯。
将4-氯-3-羟基-苯甲酰氯冷却到0℃，且在5分钟内添加20ml氢氧化铵。在0℃下 使混合物搅拌30分钟，接着在室温下再搅拌30分钟。将30ml水添加到混合物中，且 过滤白色沉淀，将水层的pH值调节为3，接着用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥以得到 850mg(产率86％)呈白色固体状的4-氯-3-羟基-苯甲酰胺。
使用关于制备...所述的程序，由850mg(4.95mmol)4-氯-3-羟基-苯甲酰胺和硼烷 四氢呋喃复合物(25ml，2.0M)获得450mg(产率50％)呈白色固体状的5-氨基甲基 -2-氯-苯酚盐酸盐。

中间体159
N-(1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)乙酰胺
使用关于制备4-氯甲基-2-甲氧基-联苯所述的程序，用二甲基乙酰胺代替N，N-二甲 基甲酰胺作为溶剂，由500mg(2.8mmol)6-氨基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和1.1ml(14.2 mmol)乙酰氯获得450mg(产率73％)绿色固体。排除碱；MS(ESI)m/z 217.1(M-1)。

中间体160
(4E)-6-乙酰胺-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4E)-6-氟-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由 450mg(1.72mmol)N-(1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)乙酰胺获得410mg(产率 73％)黄色固体。
MS(ESI)m/z 261.1(M+1)+。

中间体161
使用关于制备4-{[4(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-6-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯所述的程序，使5g(26.0mmol)对硝基苯胺和 14.6g(72.4mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯反应以得到(4-硝基-苯基)-氨基甲酸4-硝基-苯 基酯，11.0g(产率100％)黄色固体。

中间体162
1-甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪
将2g(9.85mmol)的量的2-溴-5-硝基-吡啶在二氯甲烷(50mL)中搅拌，接着添 加1-甲基哌嗪(10.9mL，98.5mmol)。将反应混合物回流1小时。冷却后，将混合物用 碳酸氢钠萃取3次，接着再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发以得到2g(产率91％) 黄色晶体；mp 75-76℃。
MS(ESI)m/z 223.1(M+1)+。

中间体163
′6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺
将1g(4.48mmol)的量的1-甲基-4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪溶解于甲醇(50mL) 中，接着添加催化量的10％Pd/C。将混合物在35-40psi下氢化3小时，经硅藻土过滤， 接着蒸发以得到900mg(产率100％)紫色固体；mp 97-98℃。MS(ESI)m/z 193.1(M+1)+。

中间体164
′2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶
将1.36mL(14.14mmol)的量的吡啶-2-基-甲醇溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL) 中并冷却到0℃，接着添加678.72mg(28.28mmol)氢化钠。将反应混合物保持在0℃ 下1.5小时。随后添加1.5mL(14.14mmol)1-氟-4-硝基苯并在室温下搅拌整夜。将100 mL水添加到混合物中并再搅拌10分钟。将沉淀过滤并用水洗涤多次。将白色固体再溶 解于二氯甲烷中，用盐水萃取3次，经塔可(darko)和硫酸镁干燥并蒸发以得到2.7g (产率85％)呈白色固体状的所希望的产物；mp：116-117℃。
MS(ESI)m/z 231.1(M+1)+。

中间体165
′[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]胺
使用关于制备4-吗啉-4-基甲基-苯基胺所述的程序，由1.5g(5.55mmol)′2-[(4-硝 基苯氧基)甲基]吡啶获得1.16g(100％)白色晶体；mp 50-51℃。MS(ESI)m/z 201.1 (M+1)+。

中间体166
甲酸叔丁基-(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基酯
将10.0g(53.41mmol)的量的叔丁基-(3R)-3-吡咯烷醇-1-甲酸酯溶解于四氢呋喃(200 mL)中并冷却到0℃，添加氢化钠1.92g(80.12mmol)，且将反应混合物保持在0℃下 1.5小时。接着添加5mL(80.12mmol)碘甲烷并在室温下搅拌整夜。蒸发溶剂(四氢 呋喃)，且将油状物再溶解于乙酸乙酯中并用盐水萃取3次，经塔可(darko)和硫酸镁 干燥，蒸发以得到10.65g(产率99％)呈淡黄色油状物的第一中间体。

中间体167
3-甲氧基-1-(4-硝基苄基)-吡咯烷
将1.8g(9.02mmol)的量的甲酸叔丁基-(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基酯在浓盐酸(10 mL)中搅拌2小时。添加无水乙醚(100mL)并再搅拌30分钟。倾析乙醚，并重复这 一操作3次。将混合物用过量三乙胺中和，且蒸干后，将混合物再溶解于二氯甲烷(100 mL)中，且添加1.5g(6.94mmol)4-硝基苄基溴并回流2小时。冷却后，将混合物用 碳酸氢钠水溶液洗涤3次，经硫酸镁干燥并蒸发得到1.1g(产率67％)呈黄色油状物的 硝基中间体。

中间体168
4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)胺
使用关于制备(4-吗啉-4-基甲基-苯基胺)所述的程序，由1.1g(4.66mmol)3-甲氧 基-1-(4-硝基-苄基)-吡咯烷获得910mg(产率95％)深黄色油状物。MS(ESI)m/z 207.1(M+1)+。

中间体169
3-羟基-4-硝基苯甲醛O-甲基肟
使用关于制备中间体168所述的程序，由4.0g(23.93mmol)3-羟基-4-硝基苯甲醛 获得4.38g(94％产率)黄色固体；MS(ESI)m/z 196.0(M-1)。

中间体170
4-硝基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苯甲醛O-甲基肟
将3.0g(15.39mmol)的量的3-羟基-4-硝基苯甲醛O-甲基肟在N，N-二甲基甲酰胺 (8mL)中搅拌，接着添加咪唑(3.14g，46.17mmol)和4.89mL(23.1mmol)三异丙基 氯硅烷。在室温下将反应混合物搅拌整夜。添加1∶1乙酸乙酯∶乙醚(300mL)并用水萃 取3次，接着再用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发以得到5.02g(产率93％)黄色晶体。
MS(ESI)m/z 353.1(M+1)+。

中间体171
{4-(氨基甲基)-2-[(三异丙基硅基)氧基]苯基}胺
使用关于制备3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐酸盐所述的程序，由4.0g(11.42mmol)4- 硝基-3[(三异丙基硅基)氧基]苯甲醛O-甲基肟获得3.0g(产率88％)棕色固体；MS(ESI) m/z 294.0(M+1)+。

中间体172
{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}胺
使用关于制备(4-吗啉-4-基甲基-苯基胺)所述的程序，由2.2g(8.79mmol)4-甲氧 基-1-(4-硝基苄基)哌啶获得1.8g(产率95％)黄色油状物。MS(ESI)m/z 221.1(M+1)+。

中间体173
3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)胺
使用关于制备(4-吗啉-4-基甲基-苯基胺)所述的程序，由2.0g(8.03mmol)3-(二甲 基氨基)-1-(4-硝基苄基)吡咯烷(L27615-85)获得1.8g(产率85％)黄色油状物。MS(ESI) m/z 220.4(M+1)+。

中间体174
(2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}甲基)苯基]胺
将2.0g(9.99mmol)的量的(S)-2-(氨基甲基)-1-n-叔丁氧羰基-吡咯烷和甲醛(2.4g， 79.9mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)和甲醇(5mL)中。搅拌10分钟后，逐滴添加 氰基硼氢化钠(5.1g，79.9mmol)和乙酸(4.6mL，79.9mmol)于甲醇(5mL)中的 混合物。使混合物搅拌整夜。将混合物浓缩至干，且使用关于制备4-{[(3R)-3-甲氧基吡 咯烷-1-基]甲基}苯基)胺所述的程序，获得200(产率45％)呈黄色油状物的所希望的产 物。MS(ESI)m/z 235.0(M+1)+。

中间体175
2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)胺
使用关于制备(4-吗啉-4-基甲基-苯基胺)所述的程序，由5.0g(19.9mmol)2-(羟基 甲基)-1-(4-硝基苄基)哌啶(L27615-90)获得2.5g(产率57％)黄色固体。MS(ESI)m/z 220.4(M+1)+。

中间体176
4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将3g(14.78mmol)5-溴-2-硝基吡啶、5.5g(29.56mmol)1-哌嗪甲酸叔丁酯、5.46 g(14.78mmol)叔丁基碘化铵和4.1g(29.56mmol)碳酸钾的混合物放置在烧瓶中。 添加二甲亚砜(45mL)并加热到80℃历时24小时。冷却到室温后，将沉淀过滤并用乙 酸乙酯洗涤。添加过量水并萃取4次。经硫酸钠干燥并蒸发以得到2.7g(产率59％)黄 色固体。MS(ESI)m/z 309.1(M+1)+。

中间体177
4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2g(6.48mmol)的量的4-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯、1.4g(25.9mmol) 铁和乙酸(3.1mL，48.6mmol)放置在烧瓶中。添加甲醇(30mL)并在60℃下加热2 小时。冷却到室温后，过滤沉淀，在真空中移除甲醇且添加饱和碳酸氢钠。将混合物用 乙酸乙酯萃取3次。经硫酸钠干燥并蒸发以得到1.43g(产率78％)紫色固体。MS(ESI) m/z 279.1(M+1)+。

中间体178
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺
使用关于制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的程序，由3.4g(15.3 mmol)1-甲基-4-(2-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪(L27615-112)获得2.6g(产率90％)紫色固 体。MS(ESI)m/z 193.1(M+1)+。

中间体179
5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}胺
使用关于制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的程序，由3.4g(12.8 mmol)5-(3R，5S)-3，5-二甲基-1-(6-硝基-吡啶-3-基)哌嗪获得1.4g(产率47％)橙色固体。 MS(ESI)m/z 207.1(M+1)+。

中间体180
5-甲酰基-2-呋喃硼酸
将1.0g(4.1mmol)的量的4-溴-2-(二乙氧基甲基)呋喃溶解于乙醚(15mL)中并 冷却到-78℃。向其中添加4.3mL(6.02mmol)仲丁基锂。在-78℃下搅拌30分钟后， 逐滴添加硼酸三异丙酯(1.10mL，5.01mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1.5小时并升至 室温历时2小时。将混合物用2N HCl水解并在室温下搅拌1小时。分离乙醚层，且将 水层用乙醚再洗涤一次。将组合乙醚层用盐水洗涤一次并经硫酸钠干燥。蒸发得到563 mg呈深色油状物的硼酸。

中间体181
[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]胺
将1.0g(7.72mmol)的量的3-氨基-6-氯哒嗪、5-氯吡啶盐酸盐(4.46g，38.6mmol) 和哌嗪(5.1mL，72mmol)放置在165-170℃的预热油浴中历时4小时。冷却后，将混合 物用饱和碳酸钾碱化，用乙酸乙酯萃取3次并经硫酸镁干燥。将油性残余物经柱色谱法 纯化以得到800mg(产率53％)棕色固体。MS(ESI)m/z 194.3(M+1)+。

中间体182
4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)胺
使用关于制备(4-吗啉-4-基甲基-苯基胺)所述的程序，由2.4g(11.99mmol)4-(2- 羟基乙基)-1-(4-硝基苄基)哌啶(L27615-135)获得1.6g(产率72％)黄色固体。MS (ESI)m/z 234.3(M+1)+。

中间体183
[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺
使用关于制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的程序，由1.2g(4.7 mmol)4-异丙基-1-(6-硝基-吡啶-2-基)哌嗪获得750mg(68％产率)棕色固体。MS(ESI) m/z 221.1(M+1)+。

中间体184
N-乙酰基-N-(溴-苯基)-乙酰胺
将3.0g(17.24mmol)的量的2-氨基-5-溴吡嗪溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20mL) 中并冷却到0℃。添加氢化钠(1.05g，43.09mmol)并在0℃下搅拌10分钟。添加乙酰 氯(6.2mL，86.2mmol)并在室温下搅拌整夜。将混合物用水中止并用乙醚萃取3次。 经硫酸镁干燥，接着进行柱色谱分离以得到1.35g(产率31％)黄色油状物。MS(ESI)m/z 259.0(M+1)+。

中间体185
[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]胺
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由1.33g(5.14mmol)N-乙酰基-N-(溴-苯基)-乙酰胺和 2.9mL(25.7mmol)N-甲基哌嗪获得200mg(产率20％)深色油状物。
用浓盐酸裂解N-乙酰基。
MS(ESI)m/z 195.1(M+1)+。

中间体186
3-甲氧基甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲腈
使用关于制备4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述的程序，只是使用叔丁醇 钾作为碱，由1.5g(5.2mmol)4-碘-3-甲氧基甲氧基苯甲腈和1.73mL(15.6mmol)1- 甲基哌嗪获得720mg(产率46％)黄色油状物。
MS(ESI)m/z 263.1(M+1)+。

中间体187
[3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]胺
当用氢化铝锂和浓盐酸处理3-甲氧基甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲腈时，获得所 希望的产物。

中间体188
3-羟基-4-二氟甲氧基-苯甲醛O-甲基-肟
在室温下将734mg(3.90mmol)的量的3-羟基-4-二氟甲氧基-苯甲醛3添加到乙醇 (9ml)和吡啶(4.5ml)中，接着添加羟胺盐酸盐(669mg，8.01mmol)。在周围温度 下将混合物搅拌24小时，且添加150mL水。蒸发溶剂后，将残余物溶解于400mL无 水乙醚中，依次用100mL碳酸氢钠水溶液、100mL亚硫酸氢钠和100mL盐水洗涤。 经硫酸镁干燥，蒸发，用10∶1己烷/乙酸乙酯色谱分离以得到0.169mg(产率20％)呈 白色固体状的肟，m.p.78-9℃，MS(ES-)：m/z 216.0(M-H)。

中间体189
3-羟基-4-二氟甲氧基-苄胺盐酸盐
将500mg(3.0mmol)的量的3-羟基-4-二氟甲氧基-苯甲醛O-甲基-肟溶解于乙醇(50 mL)中。然后添加盐酸(2mL)，接着添加10％Pd/C(200mg)。在45psi下氢化2小 时后，将溶液经硅藻土过滤并蒸干。将残余物用乙醚湿磨以得到419mg(62％)呈白色 固体状的盐酸盐；mp 195-196℃dec，MS(ES+)：m/z 190.2(M+H)。

中间体190
2-羧基甲基-4-溴-5-甲氧基-苯甲酸
向5-溴-6-甲氧基-茚-1，2-二酮2-肟(20.0g，74.0mmol)和160mL四氢呋喃的混合 物中添加双(三甲基二硅基)氨基锂(74.0mL 1M于己烷中，74.0mmol)并搅拌。搅拌 30分钟后，添加对甲苯磺酰氯(14.1g，74.0mmol)。30分钟后，添加氢氧化钾溶液(25.0 g，0.44mol于200mL水中)并搅拌1小时。移除四氢呋喃，且将混合物回流整夜，冷 却，用2N盐酸酸化，且收集固体，用水洗涤并干燥，8.45g(34％)，MS(ES-)：m/z 287.1、 289.1(M-H)。

中间体191
6-溴-7-甲氧基-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
搅拌2-羧基甲基-4-溴-5-甲氧基-苯甲酸(228mg，0.785mmol)和尿素(0.110g， 1.82mmol)并使用油浴在195℃下加热。1小时后，将混合物冷却到室温并用水处理， 通过过滤收集，用水洗涤并干燥以得到106mg(50％)棕黑色固体；MS(ES-)：m/z 268.1、 270.1(M-H)。

中间体192
(4E)-6-溴-7-甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
搅拌6-溴-7-甲氧基-4H-异喹啉-1，3-二酮(275mg，1.02mmol)、7mL乙酸酐与N，N- 二甲基甲酰胺的4∶1混合物和原甲酸三甲酯(0.8mL，7.28mmol)的混合物并加热到回流。 30分钟后，移除溶剂且用乙醚收集固体。202mg(63％)棕色固体，mp 245-248℃dec， MS(ESI)：m/z 310.1、312.1(M-H)。

中间体193
2-氨基-2-(4-氨基-苯基)-丙酸
搅拌5-(4-氨基-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮2(3.0g，14.6mmol)、6N盐酸的混 合物并回流6小时，冷却，蒸发。用水处理残余物，且将pH值调节为6，并通过过滤 收集淡黄色固体，用水洗涤并干燥，1.47g(55％)，mp 120-155℃dec；MS(ES+)：m/z 181.2 (M+H)。

中间体194
2-叠氮基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-酚
向叠氮化钠(1.30g，20.0mmol)于12mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中添加2- 氯甲基-5-甲氧基-吡啶-4-酚1(3.47g，20.0mmol)。在周围温度下将其搅拌整夜，然后 中止于冰水中。将所形成的固体过滤，用冷水洗涤，干燥以得到1.53g(42％)淡棕色 固体；mp 111-4℃ dec；MS(ES-)：m/z 179.3(M-H)。

中间体195
2-氨基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-酚
随后将2-叠氮基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-酚(1.45g，8.05mol)混合物悬浮于20mL 四氢呋喃中并用三苯基膦(2.11g，8.05mmol)处理，在周围温度下搅拌10分钟后，添 加水(1.76mL，15当量)，且在周围温度下将反应混合物搅拌整夜。固体逐步溶解，接 着形成沉淀。将所得固体过滤，用新鲜10∶1四氢呋喃∶水洗涤并干燥以得到0.897g(88％)， mp 196-201℃ dec；MS(ES+)：m/z 155.3(M+H)。

中间体196
2-羟基甲基-5-丙氧基-吡喃-4-酮
在周围温度下将曲酸(kojic acid)(28.4g，0.20mol)、120mL N，N-二甲基甲酰胺、 碳酸钾粉末(27.6g，0.20mol)、碘化钾(1.66g，0.01mol)和1-溴丙烷(24.6g，0.20 mol)的混合物搅拌15分钟，接着在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，在真空下 蒸干，然后在水与氯仿之间分溶。将水层用氯仿(3×100mL)和乙酸乙酯(6×100mL) 萃取。将组合有机物经硫酸钠干燥并用乙酸乙酯洗脱穿过酸式硅酸镁和硅胶垫。在真空 下蒸发洗脱液并用己烷/乙酸乙酯(2/1)结晶以得到22.60g(61％)灰白色固体；MS(ES+)： m/z 185.3(M+H)。

中间体197
2-羟基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚
搅拌2-羟基甲基-5-丙氧基-吡喃-4-酮(30.0g，0.163mol)、150mL氢氧化铵的混合 物并在密封容器中在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却，在真空中蒸干，溶解于 15％于氯仿中的甲醇中并用相同溶剂洗脱穿过酸式硅酸镁和硅胶垫。将洗脱液蒸发，用 丙酮处理，过滤，用丙酮洗涤并风干以得到8.03g(80％)灰色固体，m.p.159-60℃； MS(ES+)：m/z 184.3(M+H)。

中间体198
2-氯甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚
向2-羟基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚(5.56g，30.3mmol)和30mL氯仿的用冰浴冷 却的搅拌混合物中添加30mL亚硫酰氯(x g，0.x mol)。在冰浴温度下将其搅拌15分 钟，接着回流1小时。将反应混合物冷却，在真空下蒸干，然后用异丙醇处理。将固体 过滤，用新鲜异丙醇、然后乙醚洗涤并风干以得到3.4g(48％)灰白色固体，m.p.165-7 ℃；MS(ES+)：m/z 202.3(M+H)。

中间体199
2-叠氮基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚
向叠氮化钠(2.82g，43.3mmol)于30mL N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中添加2- 氯甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚(8.74g，43.3mmol)。在周围温度下将其搅拌整夜，然后中 止于冰水中。将所形成的固体过滤，用冷水洗涤并干燥以得到5.74g(63％)灰白色固 体；MS(ES+)：m/z 209.3(M+H)。

中间体200
2-氨基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚
随后将2-叠氮基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚(9.70g，46.6mol)的混合物悬浮于120mL 四氢呋喃中并用三苯基膦(12.22g，46.6mmol)处理，在周围温度下搅拌10分钟后， 添加水(12.6mL，15当量)，且在周围温度下将反应混合物搅拌整夜。固体逐步溶解， 接着形成沉淀。将所得固体过滤，用新鲜10∶1四氢呋喃∶水洗涤并干燥以得到5.92g (69％)，mp 159-60℃；MS(ES+)：m/z 183.3(M+H)。

中间体201
2-羟基甲基-5-苯基-吡喃-4-酮
在室温下将2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-5-苯基-吡喃-4-酮1(791mg，2.5mmol)、 四氢呋喃(7.5mL)和四丁基氟化铵于四氢呋喃中的1M溶液(7.5mL，7.5mmol)的 混合物搅拌整夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将组合乙酸乙酯层组合并 用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，用等体积己烷稀释并用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱穿过酸 式硅酸镁和硅胶短柱。用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱产物，蒸发溶剂，且将所得残余物用1∶1 己烷/乙酸乙酯湿磨，过滤，用相同溶剂洗涤并风干以得到404mg(80％)灰白色固体； MS(ES+)：m/z 203.3(M+H)。(帝·卡米诺(T.Kamino)等人；四面体快报(Tet.Lett.) 44(2003)7349)。

中间体202
2-氨基甲基-5-苯基-吡啶-4-酚
搅拌2-羟基甲基-5-苯基-吡啶-4-酚(0.40g，2.0mmol)和5mL亚硫酰氯的混合物 并加热到轻度回流。4小时后，将反应混合物冷却并在真空下蒸干，将残余物用水处理 并用碳酸氢钠中和。通过过滤收集所得固体，用水洗涤并干燥以得到256mg氯甲基化 合物。然后将这一氯甲基化合物(252mg，1.15mmol)与3mL二甲基甲酰胺一起搅拌， 然后添加叠氮化钠(75mg，1.15mmol)，且在周围温度下将反应混合物搅拌24小时。 在真空下移除溶剂，且将残余物用水处理，过滤，用水洗涤并干燥以得到231mg叠氮 基甲基化合物。然后将这一叠氮基甲基化合物(228mg，1.01mmol)悬浮于3mL四氢 呋喃中并用三苯基膦(264mg，1.01mmol)处理，在周围温度下搅拌10分钟后，添加 水(272μL，15当量)，且将反应混合物用油浴在60℃下加热并在这一温度下搅拌整 夜。将反应混合物在真空下蒸干并用乙酸乙酯与己烷的2∶1混合物处理。将所得固体过 滤，用新鲜2∶1乙酸乙酯与己烷洗涤并干燥以得到灰色固体。116mg(57％)；MS(ES+)： m/z 201.1(M+H)。

中间体203
2-羟基甲基-5-呋喃-3-基-吡喃-4-酮
将三氟甲烷磺酸6-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基酯1(6.94g， 17.8mmol)、呋喃-3-硼酸(4.0g，35.7mmol)、四(三苯基膦)钯(1.024g，0.87mmol)、 碳酸铯(16.32g，50.1mmol)和溴化钾(10.63g，89.3mmol)于(250mL)二噁烷(250 mL)中的混合物加热到60℃并搅拌整夜。将反应混合物冷却到室温并用饱和氯化铵水 溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将组合乙酸乙酯层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，用等 体积己烷稀释并用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱穿过酸式硅酸镁和硅胶短柱。用2∶1乙酸乙酯/ 己烷洗脱产物，蒸发溶剂，用1∶1己烷/乙酸乙酯湿磨，过滤，用相同溶剂洗涤并风干以 得到2.58g灰白色固体；MS(ES+)：m/z 307.3(M+H)。将这一固体溶解于四氢呋喃中， 且添加四丁基氟化铵于四氢呋喃中的溶液(40.0mL，40.0mmol)，并在室温下将混合物 搅拌整夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将组合乙酸乙酯层组合并用水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤，用等体积己烷稀释并用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱穿过酸式硅酸 镁和硅胶短柱。用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱产物，蒸发溶剂，用1∶1己烷/乙酸乙酯湿磨， 过滤，用相同溶剂洗涤并风干以得到2.06g(37％)灰白色固体；MS(ES+)：m/z 193.2(M +H)。(帝·卡米诺(T.Kamino)等人；四面体快报(Tet.Lett.)44(2003)7349)。

中间体204
2-羟基甲基-5-(3-呋喃基)-吡啶-4-酚
搅拌2-羟基甲基-5-呋喃-3-基-吡喃-4-酮(1.92g，10.0mmol)和7M于甲醇(50.0mL) 中的氨的混合物并在密封容器中在90℃下加热整夜。将反应混合物冷却，在真空中蒸干， 溶解于15％于氯仿中的甲醇中并用相同溶剂洗脱穿过酸式硅酸镁和硅胶垫。将洗脱液蒸 发，用丙酮处理，过滤，用丙酮洗涤并风干以得到1.21g(63％)灰色固体；MS(ES+)： m/z 192.2(M+H)。

中间体205
2-叠氮基甲基-5-呋喃-3-基)-吡啶-4-酚
向2-羟基甲基-5-呋喃-3-基-吡啶-4-酚(1.148g，6.00mmol)和30mL N，N-二甲基 甲酰胺的搅拌并用冰浴冷却到0℃的混合物中添加三苯基膦(2.361g，9.00mmol)，接 着添加四溴化碳(2.988g，9.00mmol)。将其搅拌15分钟，维持温度在0-5℃之间。然 后添加叠氮化钠(1.172g，18.03mmol)，且在周围温度下将反应混合物搅拌24小时。 将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将组合萃取物经硫酸钠干燥，过滤，蒸发， 且将残余物经硅胶色谱分离用乙酸乙酯洗脱以得到0.417g(32％)白色固体，mp 198-200 ℃dec；MS(ES+)：m/z 217.3(M+H)。

中间体206
2-氨基甲基-5-呋喃-3-基-吡啶-4-酚
随后向2-叠氮氧基甲基-5-(3-呋喃基)-吡啶-4-酚(216mg，1.00mmol)、6mL四氢 呋喃和三苯基膦(262mg，1.00mmol)的混合物中添加水(270μL，15.0mmol)，且 在周围温度下将其搅拌整夜，接着在60℃下搅拌整夜。将反应混合物冷却，在真空下蒸 干，然后用温热甲苯处理。将这一混合物冷却，且将固体过滤，用甲苯洗涤并干燥以得 到0.170g(89％)灰白色固体，mp 183-7℃dec；MS(ES+)：m/z 191.3(M+H)。

中间体207
2-氨基甲基-1-甲基-5-丙氧基-1H-吡啶-4-酮
搅拌2-羟基甲基-5-丙氧基-吡喃-4-酮(3.69g，20.0mmol)和40％于水(25.0mL) 中的甲胺的混合物并在密封容器中在90℃下加热整夜。将反应混合物冷却，在真空中蒸 干，溶解于15％于氯仿中的甲醇中并用相同溶剂洗脱穿过酸式硅酸镁和硅胶垫。将洗脱 液蒸发，用丙酮处理，过滤，用丙酮洗涤并风干以得到3.43g(87％)灰色固体；MS(ES+)： m/z 198.3(M+H)。向这一羟基化合物中添加25mL亚硫酰氯，搅拌并加热到轻度回流。 4小时后，将反应混合物冷却并在真空下蒸干，用2-丙醇处理残余物。通过过滤收集所 得固体，用2-丙醇洗涤并干燥以得到3.51g(69％)呈盐酸盐形式的氯甲基化合物，MS (ES+)：m/z 218.3(M+H)。然后将这一氯甲基化合物(3.28g，13.0mmol)与30mL二 甲基甲酰胺和三乙胺(1.81mL，13.0mmol)一起搅拌15分钟。然后添加叠氮化钠(0.85 g，13.0mmol)，且在周围温度下将反应混合物搅拌24小时。在真空下移除溶剂，且将 残余物用水处理，用乙酸乙酯萃取6次。将组合萃取物经硫酸钠干燥，穿过酸式硅酸镁 短垫，蒸发并干燥以得到淡棕色固体，1.23g叠氮基甲基化合物。然后将这一叠氮基甲 基化合物(1.11mg，5.0mmol)悬浮于30mL四氢呋喃中并用三苯基膦(1.31g，5.0mmol) 处理，在周围温度下搅拌10分钟后，添加水(1.36mL，15当量)，且将反应混合物在 60℃下用油浴加热并在这一温度下搅拌整夜。将反应混合物在真空下蒸干并用乙酸乙酯 与己烷的2∶1混合物处理。将所得固体过滤，用新鲜2∶1乙酸乙酯与己烷洗涤并干燥以 得到398mg(40％)棕色固体；MS(ES+)：m/z 197.4(M+H)。

中间体208
2-苄氧基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌2-苄氧基-4H-异喹啉-1，3-二酮1(4.01g，15.0mmol)、50mL乙酸酐与N，N-二 甲基甲酰胺的4∶1混合物和原甲酸三甲酯(12mL，0.11mol)的混合物并加热到回流。 30分钟后，移除溶剂，用己烷-乙酸乙酯处理残余物，通过过滤收集固体，用新鲜己烷- 乙酸乙酯洗涤并干燥以得到3.67g(79％)黄色固体，mp 161-2℃，MS(ESI)：m/z 310.1 (M+H)。(艾米斯(Ames)和格蕾(Gray)；英国化学会志(J.Chem Soc)；3518(1955))。

中间体209
6-甲氧基-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
搅拌2-羧基甲基-4-甲氧基-苯甲酸(946mg，4.5mmol)和尿素(629mg，10.4mmol) 并使用油浴在180℃下加热。1小时后，将混合物冷却到室温并用水处理，通过过滤收 集，用水洗涤并干燥以得到498mg(57％)棕色固体；mp 212-5℃，MS(ESI)：m/z 192.1 (M+H)。

中间体210
6-甲氧基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌6-甲氧基-4H-异喹啉-1，3-二酮(400mg，2.1mmol)、8mL乙酸酐与N，N-二甲 基甲酰胺的4∶1混合物和原甲酸三甲酯(1.7mL，15.5mmol)的混合物并加热到回流。 30分钟后，移除溶剂，用己烷-乙酸乙酯处理残余物，通过过滤收集固体，用新鲜己烷- 乙酸乙酯洗涤并干燥以得到317mg(65％)黄色固体，mp 245-7℃，MS(ESI)：m/z 234.1 (M+H)。

中间体211
氯-(4-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯
在-5℃下，将4-甲氧基-3-硝基-吡啶(5.15g，33.4mol)和二氯乙酸叔丁酯1(6.80 g，36.8mmol)于30mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中逐滴添加到叔丁醇钾(11.24g， 0.10mol)于90mL N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌溶液中。添加完成后，将反应搅拌15分 钟并中止于400mL冷5％盐酸中并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤， 蒸发并用己烷/乙醚硅胶色谱分离以得到3.07g(30％)橙黄色油状物，MS(ES+)：m/z 303.2、305.2(M+H)。

中间体212
2-氯甲基-4-甲氧基-5-硝基-吡啶
将氯-(4-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基)-乙酸叔丁酯(2.98g，9.84mol)和乙酸(25mL) 的混合物回流6小时，冷却并蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中，穿过酸式硅酸镁垫， 蒸干并从3∶1己烷/乙酸乙酯结晶以得到1.78g(89％)淡黄色固体；MS(ES+)：m/z 203.2、 205.2(M+H)。

中间体213
5-氨基-2-氨基甲基-吡啶-4-酚
将2-(4-甲氧基-5-硝基-吡啶-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(0.24g，7.7mmol)和48％ 氢溴酸(3mL)的混合物回流3小时。将反应混合物冷却，在真空下蒸干，溶解于无水 乙醇(25mL)，且在惰性气氛下添加10％钯/碳(100mg)。然后将其在45psi下在Par 设备上氢化2小时。将反应混合物过滤并蒸发以得到60mg(23％)棕色固体，MS(ES+)： m/z 140.2(M+H)。直接用于下一步骤中。

中间体214
(6-氯-5-丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇
在周围温度下将2-氯-6-羟基甲基-吡啶-3-酚8(27.92g，0.175mol)、120mL 2-丁酮、 碳酸钾粉末(48.37g，0.35mol)和1-碘丙烷(37.19g，0.219mol)的混合物搅拌15 分钟，然后在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，在真空下蒸干，然后在水与二氯 甲烷之间分溶。将有机层干燥，过滤并用2/1己烷/乙酸乙酯结晶以得到5.875g(16％) 浅黄色固体，mp 59-60℃；MS(ES+)：m/z 160.3、162.3(M+H)(威什卡(Wishka)等 人；有机化学杂志(J Org.Chem.)；63(22)7851(1998))。

中间体215
2-苄氧基-3-丙氧基-6-三异丙基硅氧基甲基-吡啶
在周围温度下将(6-氯-5-丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(0.93g，4.61mmol)、20mL二氯 甲烷、三(异丙基)氯硅烷(1.0g，5.19mmol)和咪唑(0.47g，6.9mmol)混合物搅拌 整夜。将反应混合物用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发以得到油状物，将 其用10∶1己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离以得到1.06g(64％)呈澄清液体状的2-氯-3-丙 氧基-6-三异丙基硅氧基甲基-吡啶；MS(ES+)：m/z 358.2、360.2(M+H)。将部分此化合 物(716mg，2.0mmol)和5mL 1M于苯甲醇中的苄氧化钠在微波反应器中在120℃下 加热5分钟。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯转移到分液漏斗，用水洗涤，将有机层干 燥，过滤，蒸发并用己烷/乙酸乙酯硅胶色谱分离以得到524mg(61％)澄清液体；MS(ES+)： m/z 430.3(M+H)。

中间体216
(6-苄氧基-5-丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇
向2-苄氧基-3-丙氧基-6-三异丙基硅氧基甲基-吡啶(860mg，2.0mmol)的溶液中 添加四丁基氟化铵于四氢呋喃中的1M溶液(4.0mL，4.0mmol)，且在室温下将混合物 搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用乙醚萃取。将组合乙醚层组合并用水洗涤，经 硫酸钠干燥，过滤，经硅胶色谱法分离用1∶1己烷/乙醚洗脱以得到355mg(65％)白色 固体；m.p.50-1℃；MS(ES+)：m/z 274.1(M+H)。

中间体217
6-叠氮基甲基-2-苄氧基-3-丙氧基-吡啶
向(6-苄氧基-5-丙氧基-吡啶-2-基)-甲醇(1.09g，4.0mmol)和20mL N，N-二甲基甲 酰胺的搅拌并用冰浴冷却到0℃的混合物中添加三苯基膦(1.57g，6.0mmol)，接着添 加四溴化碳(1.99g，6.0mmol)。将其搅拌15分钟，维持温度在0-5℃之间。然后添加 叠氮化钠(781mg，12.0mmol)，且在周围温度下将反应混合物搅拌24小时。将反应混 合物用水稀释并用乙醚萃取。将组合萃取物经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，且将残余物经 硅胶色谱法分离用己烷/乙酸乙酯洗脱以得到1.05g(88％)澄清液体，MS(ES+)：m/z 299.1(M+H)。

中间体218
6-氨基甲基-3-丙氧基-吡啶-2-酚
随后向6-叠氮基甲基-2-苄氧基-3-丙氧基-吡啶(544mg，2.00mmol)、12mL四氢 呋喃和三苯基膦(524mg，2.00mmol)的混合物中添加水(540μL，30.0mmol)，且 在周围温度下将其搅拌整夜。将反应混合物在真空下蒸干，然后用2∶1己烷/乙酸乙酯洗 涤并过滤。将此所得固体溶解于乙醇中并在1个大气压下经10％钯/碳氢化。将反应混合 物过滤，用乙醇洗涤，蒸发以得到93mg(25％)棕绿色固体，MS(ES+)：m/z 183.3(M+ H)。将其直接用于下一步骤中。

中间体219
1-[2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮
搅拌1-(4-羟基-2-甲基-苯基)-乙酮(15.0g，0.10mol)、碘化钠(15.0g，0.10mol)、 4-(2-氯-乙基)-吗啉、盐酸(18.6g，0.10mol)、无水粉状碳酸钾(67.0g，0.50mol)和 2-丁酮(500mL)并在轻度回流下加热整夜。将混合物冷却到室温，过滤，用丙酮洗涤 固体。在真空中蒸发组合滤液，用水处理残余物并用乙醚萃取。将乙醚层用1N氢氧化 钠、水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以得到19.2g(73％)油状物，其 直接用于下一步骤中。

中间体220
2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸
在0℃下通过经5分钟将氢氧化钠(45.71g，1.14mol)溶解于水(200mL)和溴 (16.3mL，0.30mol)中制备次溴酸钠溶液。然后将此溶液经30分钟逐滴添加到1-[2- 甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酮(19.2g，0.073mol)于二噁烷(140mL)中的 溶液中，然后加热到40℃并搅拌30分钟。添加亚硫酸氢钠以破坏过量次溴酸钠，然后 用水(800mL)稀释并在周围温度下搅拌整夜。在真空下将体积减小约300mL，然后 用3N盐酸酸化到pH6。然后将其用乙酸乙酯重复萃取。将组合有机层经经硫酸钠干燥， 过滤并蒸发以得到4.09g(21％)白色固体，MS(ESI)：m/z 266.2(M+H)。

中间体221
2-乙氧基羰基甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸
在-78℃下，经15分钟将2-甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸(3.58g，13.5mmol) 和碳酸二乙酯(2.40g，20.4mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液逐滴添加到二异丙 基氨基锂(30.0mmol)溶液(由二异丙基胺(3.04g，30.0mmol)和正丁基锂(18.8mL 1.6M于己烷中，30.1mmol)于四氢呋喃(20mL)中新鲜制备)中。使此混合物升温 到室温并搅拌1.5小时。将反应混合物用冰浴冷却，然后逐滴添加冰醋酸(3.1mL，54.0 mmol)。在真空下蒸发四氢呋喃，然后用乙酸乙酯(3x×25mL)萃取混合物。将乙酸 乙酯层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将其经HPLC(乙腈-水，无三氟乙酸)纯化并干燥 以得到2.81g(61％)，MS(ESI)：m/z 338.1(M+H)。

中间体222
2-氨基甲酰基甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸
将2-乙氧基羰基甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲酸(2.65g，10.0mmol)和饱和 氨于二噁烷(15mL)中的溶液在耐压瓶中搅拌并使用油浴在95℃下加热整夜。冷却此 混合物，接着Ic/ms，反应未完成。将二噁烷蒸发并用15mL 7M于甲醇中的氨替换并 在耐压瓶中使用油浴在70℃下加热整夜，仍遗留少量起始物质。在真空下移除溶剂并直 接用于下一步骤中。MS(ESI)：m/z 309.3(M+H)。

中间体223
向于4mL N，N-二甲基甲酰胺中的2-氨基甲酰基甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯甲 酸(224mg，0.726mmol)中添加N，N-羰基二咪唑(118mg，0.726mmol)并在室温下 搅拌15分钟。搅拌反应混合物并使用油浴在110℃下加热。2小时后，将混合物冷却到 室温，添加20mL水，搅拌，过滤，用水洗涤并干燥以得到134mg(63％)棕色固体。
MS(ESI)：m/z 291.2(M+H)。

中间体224
4-甲氧基亚甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4H-异喹啉-1，3-二酮(390mg，1.34mmol)、10mL乙 酸酐与N，N-二甲基甲酰胺的4∶1混合物和原甲酸三甲酯(1.1mL，10.1mmol)的混合物 并加热到回流。30分钟后，移除溶剂，且用2∶1己烷/乙酸乙酯处理残余物，通过过滤收 集产物，230mg(52％)黄色固体，MS(ES+)：m/z 333.2(M+H)，其直接用于下一步骤 中。

中间体225
2-羟基甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡喃-4-酮
将曲酸(28.4g，0.20mol)、300mL 2-丁酮、碳酸钾粉末(27.6g，0.20mol)、碘 化钾(1.66g，0.01mol)和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(26.7g，0.20mol)的混合物在轻度 回流下搅拌整夜。将反应混合物冷却，过滤，用丙酮洗涤，且蒸发滤液。添加水并用氯 仿(3×100mL)和乙酸乙酯(6×100mL)萃取。将组合有机物经硫酸钠干燥并用乙酸 乙酯洗脱穿过酸式硅酸镁和硅胶垫。在真空下蒸发洗脱液并用己烷/乙酸乙酯(2/1)结 晶以得到3.05g(6％)灰白色固体；MS(ES+)：m/z 240.3(M+H)。

中间体226
2-氨基甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-4-酚
搅拌2-羟基甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡喃-4-酮(479mg，2.0mmol)和7M 于甲醇(50.0mL)中的氨的混合物并在密封容器中在90℃下加热整夜。将反应混合物 冷却，蒸干以得到呈棕色固体状的吡啶(MS(ES+)：m/z 239.3(M+H))。将其用12mL N，N-二甲基甲酰胺处理，搅拌并用冰浴冷却到0℃，添加三苯基膦(786mg，3.00mmol)， 接着添加四溴化碳(995mg，3.00mmol)。将其搅拌15分钟，维持温度在0-5℃之间。 然后添加叠氮化钠(390mg，6.0mmol)，且在周围温度下将反应混合物搅拌24小时。 将反应混合物过滤并在HPLC(乙腈，水，无三氟乙酸)上色谱分离以得到221mg(42％) 呈淡棕色固体状的叠氮化合物(MS(ES+)：m/z 264.4(M+H))。向其中添加6mL四氢 呋喃和三苯基膦(262mg，1.00mmol)，接着添加水(270μL，15.0mmol)，然后在周 围温度下将其搅拌整夜。将反应混合物在真空下蒸干，溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，过 滤并在HPLC(乙腈，水，无三氟乙酸)上色谱分离以得到95mg(47％)呈灰白色固体 状的胺(MS(ES+)：m/z 238.3(M+H))。将其直接用于下一步骤中。

中间体227
2-羧基-5-硝基苯乙酰胺
将2.25g(10mmol)2-羧基-5-硝基苯乙酸(有机化学杂志(J.Org.Chem.)1998.63. 4116)、2.5ml(35mmol)乙酰氯和8ml丙酮的搅拌混合物回流60分钟。蒸干所得溶 液。通过1H NMR(DMSO-d6)δ4.40(s，2H)证实所得棕褐色固体为相应环酐。在0℃ 下将酸酐与16ml浓NH4OH和16ml H2O混合。将所得混合物加热到25℃，搅拌15分 钟，并在＜30℃下蒸干。将残余物在25ml H2O中搅拌，在10℃下用4ml 4N HCl酸化 并搅拌10分钟。将所得棕褐色固体过滤，用H2O洗涤并干燥以得到2.01g(90％)，mp 185-190℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.4，8.4 Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.96(s，1H)，3.96(s，2H)；MS(ES-)m/z 223.1 (M-H)-1。
C9H8N2O5的分析结果：
计算值：C，48.22；H，3.60；N，12.50；
实验值：C，48.27；H，3.40；N，12.10。

中间体228
6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将11.1g(49.3mmol)2-羧基-5-硝基苯乙酰胺于99ml 1，2-二氯苯中的搅拌悬浮液 回流3小时。将在真空下蒸发溶剂后所获得的残余物用乙醚洗涤并干燥以得到7.34g (72％)棕褐色固体，mp 255-260℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.6(s.1H)，8.2-8.3 (m，3H)，4.17(s，2H)；MS(ES-)m/z 205.2(M-H)-1。

中间体229
(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向0.41g(2.0mmol)6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、3.2ml(34mmol)Ac2O和 0.80ml N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中添加0.44ml(4.0mmol)原甲酸三甲酯。将 混合物加热到125℃并维持30分钟，冷却，用乙醚稀释并搅拌10分钟。将所得棕色固 体过滤，用乙醚洗涤并干燥以得到372mg(74％)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.55(s，1H)， 8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(d，J＝8.6Hz，1H)，8.19(dd J＝2.0，8.6Hz，1H)，4.33(s，3H)。

中间体230
6，7-二甲氧基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将8.2g(34.1mmol)2-羧基-4，5-二甲氧基苯乙酸(四面体(Tetrahedron)1975.31. 2607)于17ml浓NH4OH中的溶液蒸干。重复这一操作。将所得棕褐色固体铵盐悬浮 于34ml 1，2-二氯苯中。将搅拌混合物在油浴中在210℃下煮沸，同时在90分钟期间收 集部分馏份。将冷却混合物在己烷和H2O中搅拌，且通过过滤收集所得固体。将白色固 体在饱和NaHCO3中搅拌15分钟，过滤，用H2O洗涤并干燥以得到3.45g(46％)，mp 234-238℃；MS(ES-)m/z 220.1(M-H)-1。

中间体231
6-氨基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在1.5g 10％Pd/C的存在下在25℃下在1个H2气压下，将6.19g(30mmol)6-硝 基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮于15ml MeOH和150ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液氢化7 小时。通过经硅藻土过滤移除催化剂。蒸发滤液以得到5.4g(100％)棕褐色固体，mp 200-220℃(dec)；MS(ES+)m/z 177.2(M+H)+1。

中间体232
N-[(4E)-1，3-二氧代-4-(甲氧基)亚甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]乙酰胺
向90mg(0.50mmol)6-氨基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.80ml(8.5mmol)Ac2O 和0.20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的搅拌混合物中添加0.11ml(1.0mmol)原甲酸 三甲酯。将混合物加热到125℃并维持30分钟，冷却，用乙醚稀释并搅拌10分钟。将 所得琥珀色固体过滤，用乙醚洗涤并干燥以得到96mg(74％)；MS(ES+)m/z 261.1 (M+H)+1。

中间体233
N-甲基-2-羧基苯乙酰胺
在0℃下，向20ml 2.0M于THF中的甲胺中添加1.62g(10mmol)异色烷-1，3-二 酮。在25℃下将混合物搅拌45分钟并浓缩至干。将残余物在40ml 0.3N HCl中搅拌。 滤出白色固体，用水洗涤并干燥以得到1.74g(90％)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(s，1H)， 7.81(s，1H)，7.40(m，3H)，3.83(s，2H)，2.57(s.3H)；MS(ES-)m/z 192.1(M-H)-1。
C10H11NO3的分析结果：
计算值：C，62.17；H，5.74；N，7.25；
实验值：C，62.16；H，5.81；N，7.24。

中间体234
N-甲基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将2.28g(11.8mmol)N-甲基-(2-羧基)苯乙酰胺和24ml 1，2-二氯苯的混合物回流1 小时并蒸发至干。将残余物从EtOAc-己烷重结晶以得到1.55g(75％)灰白色固体，mp 113-115℃；MS(ES+)m/z 176.1(M+H)+1。

中间体235
(4E)-N-甲基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在25℃下向0.35g(2.0mmol)(N-甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、3.2ml Ac2O和 0.80ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的搅拌混合物中添加0.44ml(4.0mmol)(MeO)3CH。 将混合物在125℃下搅拌30分钟，冷却并在高真空下浓缩。将残余物从Et2O-己烷重结 晶以得到0.20g棕褐色固体，mp 145-150℃(dec)；MS(ES+)m/z 218.2(M+H)+1。
C12H11NO3的分析结果：
计算值：C，66.35；H，5.10；N，6.45；
实验值：C，65.98；H，4.99；N，6.42。

中间体236
1-(3-硝基-苄基)-氮杂环庚烷
向3-硝基苄基溴(10.5g，48.7mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加氮杂环庚烷(5.5 mL，48.7mmol)和20.0mL(146.1mmol)三乙胺，且在60℃下在N2下将反应溶液加 热20分钟。蒸干后，将所得棕色残余物溶解于二氯甲烷中并用饱和Na2CO3溶液洗涤两 次并用盐水溶液洗涤一次。经MgSO4干燥后，将有机溶液过滤并浓缩以得到8.0g(产 率70.1％)棕色油状物。

中间体237
3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯胺
向1-(3-硝基-苄基)-氮杂环庚烷(4.0g，17.05mmol)于120mL 20％H2O/MeOH中 的溶液中添加5.05g(102.3mmol)新鲜铁粉、8.25g(153.5mmol)NH4Cl，且将反应 混合物在N2下回流45分钟。将反应混合物经硅藻土垫过滤以得到黄色溶液。蒸干后， 将黄色残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。经MgSO4干燥后，将 有机溶液过滤并浓缩以得到3.12g(产率89.4％)黄色油状物。

中间体238
1-(3-硝基-苄基)-哌啶
使用关于制备1-(3-硝基-苄基)-氮杂环庚烷所述的程序，由10.0g(46.3mmol)3- 硝基苄基溴、4.58mL(46.3mmol)哌啶和16.1mL(115.7mmol)三乙胺获得4.7g(产 率46.5％)黄色油状物。

中间体239
3-哌啶-1-基甲基-苯基胺
使用关于制备3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯胺所述的程序，由4.7g(21.4mmol)1-(3- 硝基-苄基)-哌啶、7.17g(128.1mmol)铁粉、10.28g(192.2mmol)NH4Cl获得3.37g (产率83％)无色固体。

中间体240
1-(3-硝基-苄基)-吡咯烷
使用关于制备1-(3-硝基-苄基)-氮杂环庚烷所述的程序，由13.0g(60.2mmol)3- 硝基苄基溴、5.0mL(60.2mmol)吡咯烷和21mL(150.4mmol)三乙胺获得7.67g(产 率62.0％)棕色油状物。

中间体241
3-吡咯烷-1-基甲基-苯基胺
使用关于制备3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯胺所述的程序，由7.67g(37.2mmol)1-(3- 硝基-苄基)-吡咯烷、12.5g(223.0mmol)铁粉、17.9g(334.8mmol)NH4Cl获得2.63g (产率40.1％)无色固体。

中间体242
4-溴-2-(羧基甲基)苯甲酸
在500mL 3颈圆底烧瓶中，将于65mL四氢呋喃中的一定量的二异丙基胺(28.0mL， 200mmol)冷却到-78℃并在剧烈搅拌下缓慢添加80.0mL(200mmol)正丁基锂(2.5M 于己烷中)。使其升温到0℃并在这一温度下保持5分钟，将反应重新冷却到-78℃。向 此混合物中缓慢添加10.8g(50.0mmol)4-溴-2-甲基苯甲酸和8.42mL(100mmol)碳 酸二甲酯于65mL四氢呋喃中的溶液，保持反应混合物的内部温度在-50℃以下。添加 后，移除干冰浴，且将反应混合物在室温下搅拌4小时。随着内部温度上升到室温，观 察到沉淀。将反应用80mL水中止并搅拌整夜以得到均相溶液。分离有机层。将水溶液 用浓盐酸酸化到pH值约为2并用100mL乙酸乙酯萃取三次。将组合有机溶液用水洗涤 两次。经MgSO4干燥后，将有机溶液过滤并浓缩以得到白色固体。从EtOAc(热)/己 烷重结晶得到8.86g(产率68.2％)白色固体；1H NMR(DMSO-d6)δ12.62(bs，1H)；7.82 (d，J＝6.3Hz，1H)，6.18(m，2H)，3.95(s，2H)；MS(ESI)m/z 257.1和259.1(M-H)-1。
C9H7BrO4·(0.2EtOAc)的分析结果：
计算值：C，42.54；H，3.13；N，0.00；
实验值：C，42.41；H.2.93；N，-0.25。

中间体243
6-氯异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在160℃下，将一定量的2-(羧基甲基)-4-氯苯甲酸(8.4g，39.14mmol)和2.82g (47mmol)尿素剧烈搅拌。15分钟后，将固体熔化，煮沸并硬化。继续加热并吹入氮气 以移除由反应产生的水直到全面干燥。冷却后，将固体研磨成细粉末。依次用饱和 NaHCO3溶液、水、甲醇、乙醚和己烷洗涤后，将粉末在烘箱(60℃)中干燥整夜以得 到2.6g(产率34.0％)淡黄色固体：MS(ESI)m/z 194.0(M-H)-1；C9H6ClNO2的分析结 果：计算值：C，55.26；H，3.09；N，7.16；实验值：C，54.86；H，2.96；N，7.12。

中间体244
(4E)-6-氯-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在N2下在120℃下，将4b(2.40g，12.2mmol)、2.68mL(24.4mmol)原甲酸三 甲酯和20mL乙酸酐于10mL N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液加热2小时。质谱提示反应 已完成。冷却后，添加乙醚，且收集沉淀并依次用MeOH、Et2O和己烷洗涤。在烘箱(60 ℃)中干燥整夜后，获得2.1g(产率72.5％)棕色固体：MS(ESI)m/z 221.95(M+H)+1。
C11H8ClNO3的分析结果：
计算值：C，55.60；H，3.39；N，5.89；
实验值：C，54.20；H，3.14；N，5.92。

中间体245
6-溴-1，3-双{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}异喹啉
在室温下，将6-溴-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1.0g，4.17mmol)、1.875g(12.51mmol) 叔丁基二甲基氯硅烷、1.13g(16.68mmol)咪唑于N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液搅拌整 夜。蒸干后，用100mL 25％乙醚/己烷萃取棕色油状物四次。将有机溶液用100mL水洗 涤三次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到棕色油状物。将这一棕色油状物溶解于50mL 20％CH2Cl2/己烷中并穿过酸式硅酸镁垫，接着用500mL相同溶剂混合物清洗。浓缩有 机溶液以得到1.184g(产率60.6％)无色固体：MS(ESI)m/z 468.2和470.2(M+H)+1。
C21H34BrNO2Si2的分析结果：
计算值：C，53.83；H，7.31；N，2.99；
实验值：C，53.86；H，7.11；N，2.99。

中间体246
6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将于100mL无水四氢呋喃中的一定量的6-溴-1，3-双{[叔丁基(二甲基)硅基]氧基}异 喹啉(15.0g，32.0mmol)冷却到-78℃，然后在搅拌下缓慢添加47mL(80.0mmol) 叔丁基锂(1.7M于戊烷中)。在这一温度下搅拌2小时后，将12.0g(48mmol)新鲜 碘晶体快速添加到混合物中，并在这一温度下再搅拌5小时。移除干冰浴，且使反应混 合物升温到室温并搅拌整个周末。蒸发棕色溶液得到棕色油状物。将反应混合物用48mL 2M HCl溶液酸化并在室温下搅拌1小时。过滤混合物以得到淡棕褐色固体。将固体溶 解于热DMSO中，然后添加20％MeOH/H2O溶液以得到沉淀。收集沉淀并依次用水、 甲醇、乙醚和己烷洗涤以得到5.1g(产率55.6％)灰白色固体：MS(ESI)m/z 286.08 (M-H)-1。

中间体247
3-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛
向于20mL N，N′-二甲基甲酰胺中的一定量的3，4-二羟基苯甲醛(5.0g，36.2mmol) 中添加2-溴乙基甲基醚(3.4mL，36.2mmol)和碳酸钠(5.0g，72.4mmol)。在室温下 将反应混合物搅拌3天。通过过滤移除固体后，接着在高压真空下将溶液蒸发为深棕色 液体。向残余物中添加水并用12N HCl溶液酸化到pH值约为2，然后用100mL EtOAc 萃取四次。将组合有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在塔可(darko)中搅拌，过滤 并蒸发以得到黄色液体。经硅胶柱色谱法使用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行纯化以得 到2.13g无色固体：mp 74-75℃；MS(ESI)m/z 195.1(M+H)-1。

中间体248
3-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛O-甲基肟
向于20mL EtOH和10mL吡啶中的一定量的3-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛 (1.24g，6.32mmol)中添加甲氧基胺盐酸盐(1.06g，12.64mmol)。将反应混合物在室 温下搅拌整个周末。在真空下移除溶剂以得到无色油状物，向其中添加乙醚，用饱和 NaHCO3溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到无色油状 物。将这一油状物在室温下搁置整夜得到1.15g(产率81.0％)无色固体：mp：63-64 ℃；MS(ESI)m/z 226.1(M+H)+1。

中间体249
5-(氨基甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯酚
向于10mL EtOH中的一定量的3-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛O-甲基肟(0.75g， 3.33mmol)中添加1mL 12N HCl和钯/碳。将反应混合物氢化4小时。通过过滤移除固 体后，蒸发溶剂以得到黄色油状物。在将油状物用EtOAc洗涤5次后得到无色固体。从 MeOH/EtOAc重结晶得到0.45g(产率68.5％)无色固体：mp：89-90℃；MS(ESI)m/z 198.1 (M+H)+1。

中间体250
3-羟基-4-丙氧基苯甲醛
使用关于制备3-羟基-4-{2-甲氧基乙氧基)苯甲醛所述的程序，由3，4-二羟基苯甲醛 (10.0g，72.4mmol)、7.77mL(80mmol)1-碘丙烷和10g碳酸钠，在经硅胶柱色谱法 使用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化后，获得5.26g(产率40.5％)无色固体：mp 67-68 ℃；MS(ESI)m/z 179.1(M+H)-1。

中间体251
3-羟基-4-丙氧基苯甲醛O-甲基肟
使用关于制备3-羟基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛O-甲基肟所述的程序，由3-羟基-4- 丙氧基苯甲醛(2.30g，12.76mmol)、2.13g(25.52mmol)甲氧基胺盐酸盐，在经硅胶 柱色谱法使用25％EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化后，获得1.12g(产率42.0％)无色固体： mp 39-40℃；MS(ESI)m/z 210.1(M+H)+1。

中间体252
5-(氨基甲基)-2-丙氧基苯酚
使用关于制备5-(氨基甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯酚所述的程序，由3-羟基-4-丙氧 基苯甲醛O-甲基肟(3.0g，14.34mmol)获得2.35g(产率75.3％)无色固体：mp 125-126 ℃；MS(ESI)m/z 182.1(M+H)+1。

中间体253
3，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪
向20mL乙腈中的一定量的4-硝基苯基氟(2.0mL，18.85mmol)中添加2，6-二甲 基哌嗪(2.58g，22.62mmol)。在N2下将反应混合物回流整夜。质谱提示反应已完成。 随后在真空下蒸发溶剂。将所收集的黄色固体溶解于氯仿中并用200mL饱和NaHCO3 溶液洗涤两次并用100mL盐水洗涤一次。将有机部分经MgSO4干燥，过滤，蒸发以得 到黄色固体，将其从EtOAc/己烷重结晶以得到3.98g(产率89.8％)亮黄色晶体：mp 124-125℃；MS(ESI)m/z 236.1(M+H)+1。

中间体254
[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胺
将于EtOH中的一定量的3，5-二甲基-1-(4-硝基苯基)哌嗪(1.86g，7.90mmol)用 Pd/C催化剂氢化4小时。通过过滤移除固体，且在真空下蒸发溶剂以得到带粉红色残余 物。将此残余物从MeOH/乙醚重结晶得到1.30g(产率80.2％)带粉红色晶体：mp 124-125 ℃；MS(ESI)m/z 206.1(M+H)+1。
(Z)-1，1′-(4-(甲氧基亚甲基)-3-氧代-3，4-二氢噌啉-1，2-二基)二乙酮

中间体257
向1，2-二乙酰基-1，4-二氢-3(2H)噌啉酮(0.34g，1.5mmol)于二甲基甲酰胺(3.6mL) 中的溶液中添加乙酸酐(5mL)，接着添加原甲酸三甲酯(0.64mL)。将混合物回流加 热12小时。冷却到室温后，通过半制备型反相HPLC，用含0.1％三氟乙酸的5％于水中 的乙腈至100％乙腈的梯度洗脱，经60分钟纯化混合物。在减压下浓缩所希望的洗脱份 以得到0.18g(Z)-1，1′-(4-(甲氧基亚甲基)-3-氧代-3，4-二氢噌啉-1，2-二基)二乙酮。
MW的计算值：274.3
MS(ES-)的观察值：273.0(M-H)-。

实例1
(4Z)-4-{[(4-甲氧基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将含有(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮(300mg，1.48mmol) 和4-甲氧基苯基胺(204mg，1.66mmol)的甲苯(3mL)溶液在110℃下加热4小时。 在冰箱中冷却后，收集结晶产物并用乙醚洗涤以得到0.11g(26.5％)黄色固体；mp 150-151℃；C17H16N2O6的HRMS(ESI)m/z的计算值：281.12846；实验值：281.12865 (M+H)+1。C17H16N2O6的分析结果：计算值：C，72.84；H，5.75；N，9.99；实验值：C，72.72； H，5.88；N，9.76。

实例2
(4Z)-4-({[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}亚甲基)-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮
将含有(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮(300mg，1.48mmol) 和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(318mg，1.66mmol)的甲苯(3mL)溶液在110℃下 加热4小时。使用与实例1相同的处理，获得0.13g(25％)橙色固体；mp 186-187℃ (dec)；C21H24N4O的HRMS(ESI)m/z的计算值：349.20229；实验值：349.20180(M+H)+1。

实例3
(4Z)-4-({[4-(1H-咪唑-4-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮
将含有(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮(300mg，1.48mmol) 和4-(1H-咪唑-4-基)苯胺(265mg，1.66mmol)的甲苯(3mL)溶液在110℃下加热4 小时。使用与实例1相同的处理，获得0.13g(28％)橙色固体；mp 151-152℃(dec)； C19H16N4O的HRMS(ESI)m/z的计算值：317.13969；实验值：317.13894(M+H)+1。

实例4
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(101.5mg，0.5mmol)、4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯基胺(95.6mg，0.5mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下加热 1小时。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到163mg(90％)黄色固体；mp 245-246℃；MS(ESI)m/z 363.19(M+1)；C21H22N4O2的分析结果：计算值：C，69.59；H， 6.12；N，15.46；实验值：C，69.49；H，6.10；N，15.36。

实例5
(4Z)-4-({[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(101.5mg，0.5mmol)、4-(2-吡咯烷-1-基- 乙基)-苯基胺(95.2mg，0.5mmol)于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下加 热1.5小时。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到129mg(71％)黄色固体； mp 224-225℃；MS(ESI)m/z 362.20(M+1)；C22H23N3O2的分析结果：计算值：C，73.11； H，6.41；N，11.63；实验值：C，72.33；H，6.45；N，11.59。

实例6
(4Z)-4-{[(4-吗啉-4-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(101.5mg，0.5mmol)、4-吗啉-4-基-苯基 胺(89.12mg，0.5mmol)于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下加热1小时。 在冰箱中冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到139mg(80％)黄绿色固体；mp 257-258 ℃；MS(ESI)m/z 350.17(M+1)；C20H19N3O3的分析结果：计算值：C，68.75；H，5.48；N， 12.03；实验值：C，68.49；H，5.57；N，11.90。

实例7
(4Z)-4-[(1H-吲唑-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(101.5mg，0.5mmol)、1H-吲唑-6-基胺(66.6 mg，0.5mmol)于1ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下加热1小时。在冰箱中 冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到79.4mg(52％)黄色固体；mp＞300℃；MS(ESI) m/z 305.10(M+1)。

实例8
(4Z)-4-[(喹啉-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(101.5mg，0.5mmol)、喹啉-6-基胺(72.2 mg，0.5mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下加热1小时。在冰箱 中冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到130mg(82％)黄绿色固体；mp 277-278℃； MS(ESI)m/z 316.10(M+1)；C19H13N3O2的分析结果：计算值：C，72.37；H，4.16；N，13.33； 实验值：C，71.86；H，4.02；N，13.25。

实例9
(4E)-4-(2，3-二甲氧基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮-(4Z)-4-(2，3-二甲氧基亚苄基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1∶1)：
在90℃下，将100mg(0.62mmol)的量的异喹啉-1，3(4H)-二酮(CL-243165)和 2，3-二甲氧基苯甲醛(168.53mg，0.070mmol)在1％于异丙醇(2-丙醇)(3.0mL)中 的哌啶中搅拌4小时。冷却后，将混合物浓缩至干。将残余物溶解于乙酸乙酯中，且过 滤沉淀。将溶液经制备型薄层色谱法(1∶2＝乙酸乙酯∶己烷)纯化以得到41mg(产率21％) 黄色固体；mp 154-155℃；MS(ESI)m/z 310.1(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)ppm 3.74-3.78(m，3H)3.82-3.89(m，3H)6.84(d，J＝7.05Hz.1H)6.98-7.23(m，2H)7.34- 7.54(m，3H)7.92-8.23(m，2H)11.64(s，1H)
C、H、N的分析结果(C18H15NO4·C18H15NO4)：
计算值：C，69.41；H，4.93；N，4.50；
实验值：C，69.34；H，5.15；N，4.35。

实例10
(4E)-4-[4-(二甲基氨基)亚苄基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮-(4Z)-4-[4-(二甲基氨基)亚 苄基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1∶1)：
使用关于制备(4E)-4-(2，3-二甲氧基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮-(4Z)-4-(2，3-二 甲氧基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1∶1)所述的程序，由100mg(0.68mmol)异 喹啉-1，3(4H)-二酮(CL-243165)和4-二甲基氨基苯甲醛(204mg，1.24mmol)获得60 mg(产率33％)红色固体：mp 179-180℃；MS(ESI)m/z 293.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 3.01(s，6H)3.06(s，4H)6.73(dd，J＝14.86， 9.07Hz，3H)7.29-7.55(m，5H)7.70(s，1H)7.93-8.00(m，2H)8.01-8.08(m，.2H) 8.12(d，J＝8.06Hz，1H)8.17(d，J＝8.81Hz，2H)11.27(s，1H)11.40(s，2H)。
C、H、N的分析结果(C16H11NO3·C16H11NO3·0.4H2O)：
计算值：C，70.52；H，4.37；N，5.14；
实验值：C，70.68；H，4.16；N，5.02。

实例11
(4E)-4-(4-羟基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4E)-4-(2，3-二甲氧基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮-(4Z)-4-(2，3-二 甲氧基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1∶1)所述的程序，由400mg(2.48mmol)异 喹啉-1，3(4H)-二酮和4-羟基苯甲醛(666mg，5.46mmol)获得160mg(产率24％)橙 色固体；mp 242-243℃；MS(ESI)m/z 266.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 6.45-7.04(m，3H)7.35-7.58(m，5H)7.66 -7.82(m，2H)7.89-8.00(m，2H)7.93-7.99(m，2H)8.01-8.09(m，2H)8.12(d， J＝8.06Hz，1H)10.10(s，2H)11.36(s，1H)11.51(s，1H)。
C、H、N的分析结果(C18H15NO4·C18H15NO·0.1H2O)：
计算值：C，69.48；H，4.93；N，4.50；
实验值：C，69.41；H，4.85；N，4.39。

实例12
(4E)-4-(3，4-二甲氧基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4E)-4-(2，3-二甲氧基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮-(4Z)-4-(2，3-二 甲氧基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1∶1)所述的程序，由400mg(2.48mmol)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3，4-二甲氧基苯甲醛(618.19mg，3.72mmol)获得300mg(产 率39％)黄色固体；mp 194-195℃；
MS(ESI)m/z 310.1(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)ppm 2.35(s，6H)7.16-7.27(m，2H)7.30-7.38(m， 2H)7.47(dd，.7＝7.55，1.76Hz，2H)7.62(dd，J＝7.93，1.13Hz，2H)。
C、H、N的分析结果(C18H16N2O2·C18H16N2O2·0.3H2O)：
计算值：C，72.60；H，5.62；N，9.41；
实验值：C，72.64；H，5.72；N，9.34。

实例13
(4Z)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(101.5mg，0.5mmol)、4-哌啶-1-基甲基- 苯基胺(95.14mg，0.5mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下加热2 小时。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到92mg(51％)黄色固体；mp 185-186 ℃；C22H23N3O2的HRMS(ESI)m/z的计算值：362.18546；实验值：362.18631(M+H)+1。

实例14
(4Z-4-[{3-氯-4[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
将150mg(0.74mmol)的量的(4E)-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮在N，N- 二甲基甲酰胺(8.5mL)中搅拌，接着添加3-氯-4-(1H-咪唑-2-基硫基)-苯基胺(168.53mg， 0.070mmol)。将反应混合物在110℃下加热1小时。冷却到室温后，添加乙醚，且过滤 沉淀以得到黄色固体(170mg，56％)：mp 264-265℃；MS(ESI)m/z 410.2(M+1)。

实例15
(4Z)-4-[({3-氯-4-{(4氯苄基)氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由150mg(0.74mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和187.72mg(0.95mmol)4-氯-3-(4-氯-苄基氧基)-苯基胺获得 165mg(产率48％)棕黄色固体；mp 278-279℃，MS(ESI)m/z 457.4(M-1)。

实例16
(4Z)-4-({[3-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮)(1b)
使用关于制备(4Z)-4-({[3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5g(2.46mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.47g(2.46mmol)3-哌啶-1-基甲基-苯基胺获得0.52g(58.5％)黄 色固体。mp 173-174℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.44(d，J＝9Hz，1H)，11.33(s，1H)， 8.90(d，J＝9Hz，1H)，8.18(d，J＝9Hz，1H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.46(s， 1H)，7.39(m，2H)，7.29(t，J＝6Hz，1H)，7.12(d，J＝6Hz，1H)，3.46(s，2H)，2.35(s，4H)， 1.52(m，4H)，1.40(d，J＝3.6Hz，2H)；MS(ESI)m/z 362.2(M+H)+1；C22H23N3O2的分析结 果：计算值：C，73.1；H，6.41；N，11.60；实验值：C，72.85；H，6.33；N，11.42。

实例17
(4Z)-4-({[3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将一定量的(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1.0g，4.9mmol)添加 到N，N’-二甲基甲酰胺中，接着添加3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯胺(1.0g，4.9mmol)。 在120℃下在N2下将反应混合物加热40分钟。蒸干后，将红色油状物溶解于温热乙酸 乙酯中并经硅藻土垫过滤以得到黄色溶液。向这一有机溶液中添加己烷得到橙色沉淀， 收集并从EtOAc/己烷再结晶以得到橙色晶体(0.925g，产率50.05％)：mp 116-117℃； 1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(d，J＝9Hz，1H)，11.33(s，1H)，8.80(d，J＝9Hz，1H)，8.18(d， J＝9Hz，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，7.63(t，J＝6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.39(m，2H)，7.30(t， J＝3Hz，1H)，7.17(d，J＝6Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.60(s，4H)，1.58(m，8H)；MS(ESI)m/z 376.1(M+H)+1；C23H25N3O2的分析结果：计算值：C，73.6；H，6.71；N，11.2；实验值：C， 72.92；H，6.45；N，11.03。

实例18
(4Z)-4-({[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮)(1c)
使用关于制备(4Z)-4-({[3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5g(2.46mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.434g(2.46mmol)3-吡咯烷-1-基甲基-苯基胺获得0.61g(71.3％) 黄色固体，mp 172-173℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(d，J＝9Hz，1H)，11.33(s，1H)， 8.90(d，J＝9Hz，1H)，8.18(d，J＝6Hz，1H)，8.03(d，J＝6Hz，1H)，7.64(t，J＝6Hz，1H)， 7.46(m，2H)，7.38(t，J＝6Hz，1H)，7.29(d，J＝6Hz，1H)，7.13(d，J＝6Hz，1H)，3.61(s， 2H)，2.46(s，4H)，1.70(t，J＝2.7Hz，4H)；MS(ESI)m/z 346.2(M-H)-1；C21H21N3O2的分析 结果：计算值：C，73.6；H，6.09；N，12.1；实验值：C，72.2；H，5.99；N，11.96。

实例19
(4Z)-4-({[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(3)
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.47mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和283.5mg(1.47mmol)4-吗啉-4-基甲基-苯基胺获得100mg (产率15％)黄色固体；mp 221-2℃；MS(ESI)m/z 463.1(M-1)。

实例20
(4Z)-4-[({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(4)
使用关于制备实例14所述的程序，由500mg(2.46mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和500mg(2.46mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯基胺(4-吗啉 -4-基甲基-苯基胺)获得170mg(产率18％)黄色固体；mp 231-232℃；MS(ESI)m/z 376.5 (M-1)。

实例21
(4Z)-4-[(1，1′-联苯-4-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在105℃下在N2下，将0.500g(2.46mmol)4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮 和0.416g(2.46mmol)4-氨基联苯于8mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热1.5小时。 然后在冰中冷却反应，且收集固体产物。将其用冷N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和Et2O 洗涤并在真空下干燥以得到0.295g(35％)黄色晶体：mp 261-262℃；1H NMR(DMSO-d6) δ12.5(d，1H，J＝9Hz)，11.4(s，1H)，9.94(d，1H，J＝9Hz)，8.21(d，1H，J＝6Hz)，8.05 (d，1H，J＝6Hz)，7.68(m，7H)，7.47(m，2H)，7.36(m，2H)；C22H16N2O2的HRMS(ESI)m/z 的计算值：341.12846；实验值：341.12811(M+H)+1；C22H16N2O2的分析结果：计算值： C，77.63；H，4.74；N，8.23；实验值：C，77.36；H，4.66；N，8.25。

实例22
(4Z)-4-({[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
如关于实例21所述，在100℃下在N2下，由0.256g(1.26mmol)4-甲氧基亚甲基 -4H-异喹啉-1，3-二酮和0.240g(1.26mmol)3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺于4mL N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液制备。加热1小时后，移除溶剂，且将残余物经酸式硅 酸镁(20％于CHCl3中的MeOH)过滤。溶剂蒸发得到0.420g(92％)红色玻璃状物： 1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(d，1H，J＝9.0Hz)，11.33(s，1H)，8.90(d，1H，J＝9.0Hz)， 8.17(d，1H，J＝6.0Hz)，8.03(d，1H，J＝6.0Hz)，7.62(m，1H)，7.46(s，1H)，7.30(m，3H)， 7.04(d，1H，J＝6.0Hz)，2.70(m，4H)，2.50(m，4H)，1.67(m，4H)；C22H23N3O2的HRMS (ESI)m/z的计算值：362.18631；实验值：362.18574(M+H)+1；C22H23N3O2·0.75H2O的 分析结果：计算值：C，70.46；H，6.60；N，11.21；实验值：C，70.83；6.61；N，11.24。

实例23
(4Z)-4-[({4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-[(1H-吲唑-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程 序，由500mg(2.46mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-(4-羟基 哌啶-1-基)甲基苯基-胺500mg(2.46mmol)(4-吗啉-4-基甲基-苯基胺)获得450mg(产 率48％)白色固体；mp 224-225℃；MS(ESI)m/z 377.4(M+1)。

实例24
(4Z)-6-溴-4-{[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于(4Z)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(实 例13)所述的程序，使141mg(0.50mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮与100mg(0.525mmol)4-(哌啶-1-基甲基)苯基胺反应以得到138mg(63％)灰白 色固体，mp 222-225℃；MS(ES+)m/z 440.1，442.1(M+H)+1。

实例25
(4Z)-4-[({4[(二甲基氨基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由500mg(2.46mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H4H)-二酮和4-二甲基氨基甲基-苯基胺334.90mg(2.46mmol)(4-吗啉-4- 基甲基-苯基胺)获得320mg(产率40％)黄色晶体；mp 151-152℃，MS(ESI)m/z 321.4 (M-1)。

实例26
(4Z)-4-({[4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮)(1d)
使用关于制备(4Z)-4-({[3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5g(2.46mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.5g(2.46mmol)4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯胺获得0.64g(69.6％) 黄色固体：mp 198-200℃；1H NMR(CDCl3)δ12.20(d，J＝9Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.25 (d，J＝6Hz，1H)；7.63(m，2H)，7.40(d，J＝6Hz，2H)，7.29(m，1H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)， 3.64(s，2H)，2.62(s，4H)，1.63(s，8H)；MS(ESI)m/z 374.2(M-H)1。C23H25N3O2·(0.67H2O) 的分析结果：计算值：C，71.29；H，6.85；N，10.84；实验值：C，71.02；H，6.72；N，10.76。

实例27
(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基}氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向0.24g(1.0mmol)6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.20g(1.05mmol)4-(4-甲基 哌嗪-1-基)甲基-苯基胺和1.0ml乙二醇的搅拌混合物中添加0.18ml原甲酸三乙酯。将 混合物在150℃下搅拌5分钟，在10分钟内加热到180℃，且维持在这一温度下20分 钟。冷却到25℃后，将混合物在5∶1乙醚-己烷和H2O中搅拌。将所得固体过滤，用水 和5∶1乙醚-己烷洗涤并干燥以得到0.4g发泡体。从DCM-EtOAC-己烷再结晶得到78mg (18％)琥珀色固体，mp 220-223℃；MS(ES+)m/z 441.0，443.0(M+H)+1。

实例28
(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(3a)
将于N，N′-二甲基甲酰胺中的一定量的(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(0.3g，1.06mmol)添加到0.2g(1.06mmol)4-羟基1-3-甲氧基苄胺盐 酸盐和0.22mL(2.12mmol)三乙胺中。在室温下在N2下，将反应混合物搅拌2小时。 添加乙醚，且收集所得棕褐色沉淀并依次用甲醇、乙醚和己烷洗涤以得到0.28g(产率 65.1％)淡黄色固体：mp 260-261℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，10.69(m，1H)， 9.02(bs，1H)，8.71(d，J＝9Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.30(d，J＝6Hz， 1H)，7.02(s，1H)，6.78(m，2H)，4.60(d，J＝4.8Hz，2H)，3.78(s，3H)；MS(ESI)m/z 403.1 (M-H)-1；C18H15BrN2O4·(0.33H2O)的分析结果：计算值：C，52.98；H，3.76；N，6.96；实 验值：C，52.83；H，3.86；N，6.85。

实例29
N-(4-{[(Z)-(1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-1，3(2H，4H)-二 酮N-甲基-2-哌啶-1-基乙酰胺
如实例21所述，在100℃下在N2下，由0.600g(2.96mmol)4-甲氧基亚甲基-4H- 异喹啉-1，3-二酮和0.730g(2.96mmol)N-甲基-N-苯基-2-哌啶-1-基-乙酰胺于10mL N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液制备。加热1小时后，移除溶剂得到红色油状物，将其 用5％于CHCl3中的MeOH稀释。滤出不溶物，且蒸发滤液。将残余物再次用5％于CHCl3 中的MeOH处理并过滤以得到0.187g(15％)不可溶橙色晶体：mp 223-224℃；1H NMR (DMSO-d6)δ12.43(d.1H，J＝12Hz)，11.37(s，1H)，8.90(d，1H，J＝12Hz)，8.19(d，1H， J＝9Hz)，8.04(d，1H，J＝6Hz)，7.63(d，3H，J＝9Hz)，7.37(m，3H)，3.16(s，2H)，2.88(m， 2H)，2.27(s，4H)，1.35(m，7H)；C24H26N4O3的HRMS(ESI)m/e的计算值：419.20777；实 验值：419.20746(M+H)+1；C24H26N4O3·CHCl3的分析结果：计算值：C，55.83；H，5.07； N，10.42；实验值：C，56.23；H，4.96；N，10.24。

实例30
(4Z)-6-溴-4-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.2g，0.71mmol)于N，N′- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加3-(氨基甲基)吡啶(0.073mL，0.71mmol)。在60℃下在 N2下加热反应混合物。反应完成后，添加乙醚，且将红色沉淀分离并分别用甲醇、乙醚 和己烷洗涤以得到0.16g(产率63.2％)橙色固体：mp 299-300℃；1H NMR(DMSO-d6) δ11.09(s，1H)，10.69(m，1H)，8.74(d，J＝9Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.52(d，J＝3Hz，1H)， 8.10(s，1H)，7.84(m，2H)，7.42(m，1H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，3.40(d，J＝4.8Hz，2H)；MS (ESI)m/z 355.7和357.7(M-H)-1；C16H12BrN3O2的分析结果：计算值：C，53.70；H，3.38；N， 11.70；实验值：C，53.45；H，3.23；N，11.74。

实例31
(4Z)-6-溴-4-{[(吡啶-4-基甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备4-溴-2-(羧基甲基)苯甲酸所述的程序，由0.2g(0.71mmol)(4E)-6- 溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.072mL(0.71mmol)2-(氨基甲基)-吡 啶获得0.11g(产率43.5％)棕褐色固体：mp 258-259℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.12 (s，1H)，10.69(m，1H)，8.71(d，J＝9Hz，1H)，8.56(s，2H)，8.08(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz， 1H)，7.33(m，3H)，3.75(d，J＝4.8Hz，2H)；MS(ESI)m/z 355.7和357.7(M-H)-1； C23H25N3O2·H2O的分析结果：计算值：C，51.08；H，3.75；N，11.17；实验值：C，50.89；H， 3.49；N，11.16。

实例33
(4Z)-6-硝基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基}氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基}氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮(实例27)所述的程序，使0.21g(1.0mmol)6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.20 g 4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯基胺、0.18ml(1.1mmol)原甲酸三乙酯与2.0ml乙二醇 反应以得到0.13g(32％)琥珀色固体，mp 250-260℃(dec)；MS(ES+)m/z 408.2(M+H)+1。

实例34
4-(4-{[(Z)-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使用关于制备实例14所述的程序，由2.0g(9.84mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-(4-氨基-苄基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯2.86g(9.84mmol)(4-吗啉 -4-基甲基-苯基胺)获得3.2g(产率70％)黄色固体，mp 219-220℃，MS(ESI)m/z 462.6 (M-1)。

实例37
(4Z)-6，7-二甲氧基-4-({[4-(-甲基哌嗪-1-基)苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备实例14所述的程序，由200mg(0.80mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺(153.08mg，0.80 mmol)获得260mg(产率76％)黄色固体；mp 273-274℃，MS(ESI)m/z 422.48(M-1)。

实例38
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(2s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.063mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基胺) (253.35mg，1.063mmol)获得200mg(产率40％)黄色固体，mp 129-130℃，MS(ESI) m/z 470.4(M-1)。

实例39
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.063mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基胺) (253.35mg，1.063mmol)获得250mg(产率50％)橙色固体，mp 129-130℃，MS(ESI) m/z 470.4(M-1)。

实例40
(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
根据一般程序1，将一定量的3，4-二羟基苄胺(0.596g，4.3mmol)溶解于N，N-二 甲基甲酰胺(61mL)中。添加1.8ml(12.9mmol)三乙胺，接着添加1.21g(4.3mmol) (4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。在室温下将混合物搅拌30分钟后， 添加水(5mL)，且将反应混合物搅拌60分钟。过滤沉淀并用无水乙醚洗涤数次。然后 将粗固体经高效液相色谱法纯化以得到910mg白色固体。MS(ESI)m/z 389.7(M+1)。

实例41
(4Z)-6-溴-4-({[2-(哌啶-1-基甲基)苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和2-哌啶-1-基甲基-苯基胺(213.11mg，1.06mmol) 获得200mg(产率43％)黄色固体；mp 170-171℃，MS(ESI)m/z 440.34(M+1)。

实例42
(4Z)-6-硝基-4-{[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于(4Z)-4-[({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，使115mg(0.46mmol)(4E)-4-(甲氧基)亚甲基-6-硝基异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮与93mg(0.49mmol)4-哌啶-1-基甲基-苯基胺反应以得到137mg (73％)棕色固体，mp 225-235℃(dec)；MS(ES-)m/z 405.2(M-H)-1。

实例43
(4Z)-6-溴-4-({[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(124.5mg，0.44mmol)、色胺(70.7mg， 0.44mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在110℃下加热1.5小时。在冰箱中 冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到100mg(55％)黄色固体；mp 278-280℃； C2OH16BrN3O2的HRMS(ESI)m/z的计算值：408.03531；实验值：408.03493(M+H)+1； C2OH16BrN3O2的分析结果：计算值：C，58.55；H，3.93；N，10.24；实验值：C，58.34；H，3.63； N.10.21。

实例44
(4Z)-7-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-7-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-哌啶-1-基甲基-苯基胺获得200mg(产率43％)黄色 固体，mp 242-243℃，MS(ESI)m/z 440.34(M+1)。

实例45
(4Z)-7-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-7-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基胺(211.10mg，1.06mmol)获 得380mg(产率81％)黄绿色固体，mp…℃，MS(ESI)m/z 441.33(M+1)。

实例46
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将56mg(0.35mmol)的量的3-羟基苄胺盐酸盐(CL-119773)溶解于N，N-二甲基 甲酰胺(5mL)中。添加50μl(0.75mmol)三乙胺，接着添加100mg(0.35mmol) (4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。在室温下将混合物搅拌30分钟后， 添加水(5mL)，且将反应混合物搅拌5分钟。过滤沉淀并用无水乙醚洗涤数次以得到 120mg呈灰白色固体状的实例46(产率92％)；mp…℃，MS(ESI)m/z 373.21(M+1)。

实例47
乙酸2-(乙酰氧基)-4-({[(Z)-(1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-甲 基)苯基酯
在室温下将(4Z)-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.2g， 0.644mmol)于0.27mL(1.93mmol)三乙胺和5mL吡啶中的溶液搅拌10分钟，然后 添加0.1mL(1.42mmol)乙酰氯。在室温下在N2下，将反应混合物搅拌3小时。蒸发 溶剂后，将残余物溶解于二氯甲烷中，用水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以 得到黄色固体。在EtOAc/Hex中重结晶以得到0.28g(产率65.1％)淡黄色固体：mp 184-186℃；MS(ESI)m/z 395.3(M+H)+1，C21H18N2O6的分析结果：计算值：C，63.96；H， 4.60；N，7.10；实验值：C，63.56；H，4.69；N，6.72。

实例48
N-[(4Z)-1，3-二氧代-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]乙酰胺
使用(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉1，3(2H，4H)-二酮(实例 4)的程序，使94mg(0.36mmol)N-[(4E)-1，3-二氧代-4-(甲氧基)亚甲基-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-基]乙酰胺、76mg(0.40mmol)4-(哌啶-1-基甲基)苯基胺与0.72ml N，N-二甲基 甲酰胺(DMF)反应以得到89mg(59％)棕色固体，mp＞320℃。(ES+)m/z 419.3(M+H)+1。

实例49
(4Z)-2-甲基-4-{[(4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将119mg(0.55mmol)(4E)-N-甲基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和110 mg(0.58mmol)4-哌啶-1-基甲基苯胺于1.1ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液在 110℃下加热45分钟，冷却并用Et2O稀释。过滤后，在高真空下浓缩溶液以得到173mg 非晶形固体(82％)，在TLC上为均相；MS(ES+)m/z 376.3(M+H)+1，C23H25N3O2·0.33H2O 的分析结果：计算值：C，72.42；H，6.78；N，11.02；实验值：C，72.68；H，7.01；N，11.15。

实例50
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐酸盐(201.2mg，1.06 mmol)获得340mg淡棕色固体(产率77％)；mp 243-244℃，MS(ESI)m/z 413.23(M+1)。

实例51
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 甲酸
将4-甲氧基亚甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸(90mg，0.364mmol)、 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(69.6mg，0.364mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混 合物在100℃下加热1小时。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到96mg(65％) 黄色固体；mp 278-280℃；C22H22N4O4的HRMS(ESI)m/z的计算值：407.17139；实验值： 407.17128(M+H)+1，C22H22N4O4的分析结果：计算值：C，63.60；H，5.58；N，13.49；实验 值：C，63.67；H，5.98；N，13.20。

实例52
(4Z)-4-{[(3-氨基苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(141mg，0.5mmol)、4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(61.1mg，0.5mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅 拌40分钟。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用乙醚洗涤以得到61mg(33％)黄色固体； mp 214-215℃；C17H14BrN3O2的HRMS(ESI)m/z的计算值：370.01966；实验值：370.01900 (M+H)+1，C17H14BrN3O2(0.33H2O)的分析结果：计算值：C，53.98；H，3.91；N，11.11；实 验值：C，54.07；H，3.52；N，10.91。

实例53
(4Z)-6-溴-4-{[(4-氯苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-氯-苄胺(150.10mg，1.06mmol)获得300mg 棕色固体(产率72％)；mp 234-235℃，MS(ESI)m/z 391.65(M+1)。

实例54
乙酸2-(乙酰氧基)-4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]-氨基} 甲基)苯基酯
使用关于制备乙酸2-(乙酰氧基)-4-({[(Z)-(1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基) 甲基]氨基}-甲基)苯基酯所述的程序，由0.2g(0.51mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄 基)-氨基]-亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(3b)和0.91mL(1.28mmol)乙酰氯获得 0.21g(产率86.4％)黄色固体：mp 239-240℃，MS(ESI)m/z 473.1和475.2(M+H)+1， C21H17BrN2O6·(0.67H2O+0.3EtOAc)的分析结果：计算值：C，52.30；H，3.91；N，5.44； 实验值：C，52.12；H，4.11；N，5.44。

实例55
(4Z)-6-氯-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.63mmol)(4E)-6-氯-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.145g(0.756mmol)4-哌啶-1-基甲基-苯基胺获得0.165g(产率 66.0％)黄色固体：mp 225-226℃，MS(ESI)m/z 396.1(M+H)+1，C22H22ClN3O2·(0.167 N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)+0.167H2O)的分析结果：计算值：C，65.74；H，5.76；N，10.79； 实验值：C，65.76；H，5.78；N，10.34。

实例56
4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基)甲基)苯磺酰胺
使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-氨基甲基-苯磺酰胺(197.5mg，1.06mmol)获 得180mg绿色固体(产率39％)；mp 273-274℃，MS(ESI)m/z 434.29.65(M+1)。

实例57
乙酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-甲氧 基苯基酯
使用关于制备乙酸2-(乙酰氧基)-4-({[(Z)-(1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基) 甲基]氨基}-甲基)苯基酯所述的程序，由0.17g(0.42mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-甲 氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.75mL(1.05mmol)乙酰氯获得0.132 g(产率70.2％)棕褐色固体：mp 226-227℃和246-247℃，MS(ESI)m/z 445.0和446.9 (M+H)+1，C20H17BrN2O5·(0.8H2O)的分析结果：计算值：C，51.86；H，3.64；N，5.99；实 验值：C，52.26；H，4.08；N，6.09。

实例58
5-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-2-羟基苯甲酸
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-{[(吡啶-3-基甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 所述的程序，由0.15g(0.53mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基-亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮和0.0814g(0.53mmol)5-氨基水杨酸在120℃下加热获得1.46g(产率68.2％)棕褐 色固体：mp 336-337℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.57(d，J＝12Hz，1H)，11.37(s，1H)， 8.88(d，J＝12Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.89(m，3H)，7.39(d，J＝9Hz，1H)，7.05(d，J＝6Hz， 1H)；MS(ESI)m/z 401.0(M-H)-1，C17H11BrN2O5·(0.75H2O)的分析结果：计算值：C，49.00； H，3.02；N，6.72；实验值：C，48.72；H，2.77；N，6.60。

实例59
(4Z)-6-溴-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.15g，0.53mmol)于N，N′- 二甲基甲酰胺中的溶液中添加4-(吡咯烷基-甲基)苯胺(0.10mL，0.58mmol)。在120℃ 下在N2下加热反应混合物。通过质谱法监测反应。1.5小时后反应完成。蒸发溶剂后， 将温热乙酸乙酯添加到残余物中以产生红橙色残余物。将其经硅藻土垫过滤以得到黄色 溶液，添加己烷后产生0.24g(产率62.8％)橙色固体mp 165-166℃，C21H20BrN3O2的 分析结果：计算值：C，59.17；H，4.73；N，9.86；实验值：C，58.77；H，4.42；N，9.81。

实例60
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将4-甲氧基亚甲基-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(100mg，0.3727mmol)、4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(71.3mg，0.3727mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合 物在100℃下加热0.5小时。蒸发溶剂后，将乙醚添加到残余物中。收集沉淀并用乙醚 洗涤以得到122mg(77％)淡棕色固体；mp 239-240℃；C25H25N5O2的HRMS(ESI)m/z 的计算值：428.20811；实验值：428.20865(M+H)+1，C25H25N5O2(0.6H2O)的分析结果： 计算值：C，68.51；H，6.02；N，15.98；实验值：C，68.67；H，5.85；N，15.62。

实例61
(4Z)-4-{[(4-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.48mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-羟基-苄胺(235.0mg，1.48mmol)获得200mg红棕色固 体(产率46％)，mp 272-273℃，MS(ESI)m/z 294.31(M-1)。

实例62
(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-羟基-苄胺(169.73mg，1.06mmol)获得250mg 红棕色固体(产率63％)；mp 296-297℃；MS(ESI)m/z 373.21(M+1)。

实例63
(4Z)-4-{[(3-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.48mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-苄胺(235.0mg，1.48mmol)获得200mg红棕色固 体(产率46％)，mp 261-262℃，MS(ESI)m/z 294.31(M-1)。

实例64
(4Z)-6-溴-4-{[(3，5-二羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由322.9mg(1.15mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3，5-二羟基-苄胺(201mg，1.15mmol)获得250 mg棕色固体(产率56％)，mp 318-319℃，MS(ESI)m/z 389.21(M+1)。

实例65
(4Z)-N，N-二甲基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四 氢异喹啉-6-甲酰胺
如实例21所述，在100℃下在N2下，由81.7mg(0.298mmol)4-甲氧基亚甲基-1，3- 二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸二甲基酰胺和56.9mg(0.298mmol)4-(4-甲基哌嗪-1- 基)甲基-苯基胺于1.5mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的浆液制备。加热0.5小时后， 在冰中冷却反应。收集固体产物，用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和Et2O洗涤并干燥以 得到111mg(86％)黄色晶体：mp＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.55(d，1H，J＝12.8 Hz)，11.25(s，1H)，8.88(d，1H，J＝12.8Hz)，8.14(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.07Hz)，7.46(d， 2H，J＝8.94)，7.16(d，1H，J＝8.07Hz)，6.98(d，2H，J＝8.94Hz)，3.14(m，4H)，3.04(s，3H)， 2.90(s.3H)，2.46(m，4H)，2.22(s，3H)；C24H27N5O3的HRMS(ESI)m/e的计算值： 432.20411；实验值：432.20337(M+H)+1，C24H27N5O3的分析结果：计算值：C，66.50；H， 6.28；N，16.16；实验值：C，66.33；H，6.43；N，16.28。

实例66
(4Z)-N，N-二甲基-1，3-二氧代-4-({[4-(哌啶基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-甲酰胺
如实例21所述，在110℃下在N2下，由70mg(0.255mmol)4-甲氧基亚甲基-1，3- 二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸二甲基酰胺和48.5mg(0.255mmol)4-哌啶-1-基甲 基-苯基胺于1.6mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液制备。加热0.25小时后，在冰 中冷却反应。收集固体产物，用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和Et2O洗涤并干燥以得到 82.4mg(74％)亮黄色晶体：mp 266-267℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.45(d，1H， J＝9Hz)，11.40(s，1H)，8.95(d，1H，J＝9Hz)，8.17(s，1H)，8.06(d，1H，J＝6Hz)，7.53(d， 2H，J＝9Hz)，7.32(d，2H，J＝9Hz)，7.20(d，1H，J＝6Hz)，3.42(s，2H)，3.04(s，3H)，2.90 (s，3H)，2.32(s，4H)，1.48(m，4H)，1.38(s，2H)；C25H28N4O3的HRMS(ESI)m/e的计算值： 431.20886，实验值：431.20820(M-H)-1。
C25H28N4O3·0.25H2O的分析结果：
计算值：C，68.70；H，6.59；N，12.82；
实验值：C，68.73；H，6.38；N，13.08。

实例67
(4Z)-6-氯-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮所述的程序，由0.15g(0.63mmol)(4E)-6-氯-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮和0.114g(0.756mmol)3-羟基1-4-甲氧基1-苄胺盐酸盐和0.264mL(1.89mmol) 三乙胺获得0.182g(产率80.2％)棕褐色固体：mp 265-266℃；MS(ESI)m/z 357.5(M-H)-1。
C18H15ClN2O4·(0.8H2O)的分析结果：
计算值：C，57.93；H，4.48；N，7.51；
实验值：C，57.56；H，4.06；N，7.45。

实例68
(4Z)-6-氟-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-6-氟-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐酸盐(201.2mg，1.06mmol) 获得340mg淡棕色固体(产率94％)；mp 200-201℃。
MS(ESI)m/z 342.33(M+1)。

实例69
乙酸3-乙酰氧基-5-{[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲 基}-苯基酯
将100mg(0.26mmol)的量的(4Z)-6-溴-4-{[(3，5-二羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，且接着添加吡啶(5mL)和乙 酸酐(5mL)。使混合物在室温下搅拌1小时，然后添加10mL水并继续搅拌同时形成 白色沉淀。过滤沉淀以得到120mg呈白棕色固体状的标题化合物(产率98％)；mp 257-258℃。
MS(ESI)m/z 471.1(M-1)。

实例70
(4Z)-6-氟-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由200mg(0.91mmol)(4E)-6-氟-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基胺(172.95mg，0.91mmol) 获得280mg(产率81％)黄绿色固体；mp 242-243℃。
MS(ESI)m/z 380(M+1)。

实例71
(4Z)-6-氟-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)亚甲基}-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由100mg(0.038mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲 基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺(60mg，0.35 mmol)获得90mg淡棕色固体(产率66％)；mp 252-253℃。
MS(ESI)m/z 389.41(M+1)。

实例72
(4Z)-4-({[4-吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由100mg(0.38mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲 基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-吡咯烷-1-基甲基)-苯基胺(65.70mg， 0.38mmol)获得80mg(产率51％)黄色固体；mp 202-203℃。
MS(ESI)m/z 412.49(M+1)。

实例73
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(4-[(二甲基氨基)甲基)甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.063mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-二甲基氨基-甲基-苯基胺(144.7mg，1.063 mmol)获得200mg(产率47％)黄色固体；mp 159-160℃。
MS(ESI)m/z 400.27(M+1)。

实例74
(4Z)-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由100mg(0.38mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲 基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-哌啶-1-基甲基)-苯基胺(类似于4-吗啉 -4-基甲基-苯基胺制备)(70.70mg，0.38mmol)获得50mg(产率31％)黄色固体；mp 207-208℃。
MS(ESI)m/z 426.21(M+1)。

实例75
(4Z)-6-溴-4-{[(4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.063mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-4-羟基哌啶-甲基-苯基胺(144.7mg，1.063 rnmol)(类似于4-吗啉-4-基甲基-苯基胺制备)获得250mg(产率51％)黄色固体，mp 249-250℃。
MS(ESI)m/z 456.34(M+1)。

实例76
碳酸5-{[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-2-甲氧基 羰基氧基-苯基酯甲酯
将一定量的(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (0.15g，0.385mmol)在2mL吡啶中搅拌并冷却到0℃，接着缓慢添加0.124mL(1.156 mmol)焦碳酸二甲酯。在N2下在0℃下，将反应混合物搅拌15分钟，然后使其升温到 室温并继续搅拌2.5小时。质谱提示反应已完成。蒸干反应混合物，且将残余物从乙酸 乙酯/己烷重结晶以得到0.162g(产率83.1％)淡黄色固体：mp 239-240℃；MS(ESI)m/z 473.1和475.2(M+H)+1。
C21H17BrN2O8·(0.33H2O)的分析结果：
计算值：C，49.33；H，3.48；N，5.48；
实验值：C，49.09；H，3.11；N，5.51。

实例77
乙酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基)甲基)-2，3-二 甲氧基苯基酯
使用关于制备实例69所述的程序，由150mg(0.34mmol)实例78获得160mg(产 率99％)白棕色固体；mp 244-245℃。
MS(ESI)m/z 475.30(M+1)。

实例78
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由400mg(1.42mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4，5-二甲氧基苄胺(272mg，1.15mmol) (类似于(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基 -苄胺盐酸盐制备，其中例外为使用甲氧基胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐)获得400mg棕色 固体(产率65％)；mp 262-263℃。
MS(ESI)m/z 433.26(M-1)。

实例79
(4Z)-6-溴-4-{[(3，4，5-三羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和203.68mg(1.06mmol)3，4，5-三羟基苄胺(类似 于(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺 盐酸盐制备，其中例外为使用甲氧基胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐)获得300mg绿色固体 (产率70％)；mp 244-245℃。
MS(ESI)m/z不可检测。

实例80
(4Z)-6-碘-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(5c)
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮所述的程序，由0.3g(0.91mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮和0.19g(1.00mmol)3-羟基-4-甲氧基1-苄胺盐酸盐和0.14mL(1.37mmol)三乙 胺获得0.28g(产率68.3％)棕褐色固体：mp 209-210℃；MS(ESI)m/z 449.0(M-H)-1。
C18H15IN2O4的分析结果：
计算值：C，48.02；H，3.36；N，6.22；
实验值：C，47.65；H，3.12；N，6.03。

实例81
(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(11c)
向(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.15g，0.61mmol)于2mL N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液中添加苯胺、4-(4-甲基-1-哌嗪基)(0.096g，0.67mmol)。 在120℃下在N2下将反应混合物加热2小时。将反应混合物在高压真空下浓缩，然后用 MeOH处理以得到棕褐色沉淀。将其过滤并依次用MeOH、Et2O和己烷洗涤以得到0.202 g(产率91.0％)棕色固体：mp 220-221℃；MS(ESI)m/z 489.1(M+H)+1。
C21H21IN4O2·(0.33H2O)的分析结果：
计算值：C，51.02；H，4.42；N，11.33；
实验值：C，50.65；H.4.07；N，11.02。

实例82
(4Z)-6-碘-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(11a)
向0.2g(0.60mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮于2mL N，N′-二甲基甲酰胺中的溶液中添加4-哌啶-1-基甲基-苯基胺(0.127mL，0.67mmol)。在 120℃下在N2下将反应混合物加热1.5小时。冷却后，添加乙醚，且留在冰箱中整夜以 得到深棕色晶体。收集晶体并溶解于4mL二甲亚砜中，接着添加6mL 65％MeOH/H2O 溶液以得到沉淀。收集固体并用水、MeOH、Et2O和己烷充分洗涤并风干以得到0.143g (产率48.3％)棕褐色固体：mp 202-203℃，MS(ESI)m/z 488.1(M+H)+1。
C22H22IN3O2的分析结果：
计算值：C，54.22；H，4.55；N，8.62；
实验值：C，53.82；H，4.57；N，8：50。

实例83
碳酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-甲氧 基苯基酯甲酯(8b)
使用关于制备碳酸5-{[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲 基}-2-甲氧基羰基氧基-苯基酯甲酯所述的程序，由0.10g(0.25mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3- 羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.04mL(0.30mmol)焦碳 酸二甲酯获得0.083g(产率70.2％)棕色固体：mp 186-187℃；MS(ESI)m/z 445.0和 446.9(M+H)+1。
C20H17BrN2O6的分析结果：
计算值：C，52.08；H，3.71；N，6.07；
实验值：C，51.74；H，3.65；N，6.00。

实例84
(4Z)-5-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 在室温下在N2下将88.5mg(0.468mmol)3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐酸盐于1.8mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液用94.5mg(0.936mmol)Et3N处理。添加(4E)-5- 溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(132mg，0.468mmol)且将混合物搅拌3.5 小时。添加水，且收集产物，用H2O和Et2O洗涤并干燥以得到163mg(86％)浅黄色 非晶形固体：mp 204-206℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，10.56(m，1H)，9.08(s， 1H)，8.93(d，1H，J＝13.6Hz)，8.05(d，1H，J＝6.9Hz)，7.87(d，1H，J＝6.9Hz)，7.09(m， 1H)，6.91(d，1H，J＝8.07Hz)，6.78(m，2H)，4.49(d，2H，J＝5.37Hz)，3.75(s，3H)； C18H15BrN2O4的HRMS(ESI)m/z的计算值：403.02880；实验值：403.02840(M+H)+1。
C18H15BrN2O4·1.25H2O的分析结果：
计算值：C，50.77；H，4.15；N，6.59；
实验值：C，51.14；H，4.08；N，6.64。

实例85
(4Z)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基)亚甲基}-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备实例46所述的程序，由150mg(0.53mmol)4-甲氧基亚甲基-6-噻吩 -3-基-异喹啉-(4H)-1，3-二酮和115mg(0.53mmol)3-羟基-4，5-二甲氧基苄胺(类似于 (4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐 酸盐制备，其中例外为使用甲氧基胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐)获得140mg棕色固体(产 率60％)；mp 255-256℃。
MS(ESI)m/z 436.49(M-1)。

实例86
(4Z)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基)亚甲基}-6-苯基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由80mg(0.29mmol)4-甲氧基亚甲基-6-苯基 -3-基-异喹啉-(4H)-1，3-二酮和115mg(0.29mmol)3-羟基-4，5-二甲氧基苄胺(类似于 (4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐 酸盐制备，其中例外为使用甲氧基胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐)获得50mg橙色固体(产 率40％)；mp 250-251℃
MS(ESI)m/z 430.46(M-1)。

实例87
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由150mg(0.57mmol)(4E)-6-(3-呋喃基)甲氧 基亚甲基-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(类似于4-甲氧基亚甲基-6-噻吩-3-基-异喹啉 -(4H)-1，3-二酮制备)和3-羟基-4，5-二甲氧基苄胺(115mg，0.57mmol)(类似于(4E)-6，7- 二甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐酸盐制 备，其中例外为使用甲氧基胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐)获得120mg棕色固体(产率50％)； mp 263-264℃。
MS(ESI)m/z 420.43(M-1)。

实例88
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (5b)
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮所述的程序，由0.15g(0.53mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(1H-噻吩-3-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.11g(0.62mmol)3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐酸盐和0.08mL(0.8mmol) 三乙胺获得0.18g(产率85.7％)棕褐色固体：mp 219-220℃，MS(ESI)m/z 407.1(M+H)+1。
C22H18N2O4S·(0.8H2O)的分析结果：
计算值：C，64.06；H，4.56；N，6.79；
实验值：C，63.75；H，4.34；N，6.90。

实例89
(4Z)-6-碘-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由150mg(0.46mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和101mg(0.46mmol)3-羟基-4，5-二甲氧基苄胺(类似于 (4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐 酸盐制备，其中例外为使用甲氧基胺盐酸盐代替羟胺盐酸盐)获得110mg棕色固体(产 率50％)；mp 265-266℃。
MS(ESI)m/z 480.30(M+1)。

实例90
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-甲氧基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将5-氨基甲基-2-甲氧基-苯酚盐酸盐(145mg，0.50mmol)、4mL N，N-二甲基甲酰 胺和三乙胺(75μL，0.54mmol)的混合物搅拌15分钟。然后添加(4E)-6-甲氧基-4- 甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(117mg，0.50mmol)且将反应混合物搅拌1小时。 将反应混合物用乙醚稀释，过滤，用水洗涤，用乙醚洗涤并干燥以得到161mg(91％) 淡米色固体，mp 240-2℃ dec；MS(ESI)：m/z 355.2(M-H)。

实例91
6-甲氧基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌(4E)-6-甲氧基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(117mg，0.50mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(1mL)和4-哌啶-1-基甲基-苯基胺(95mg，0.50mmol)的混合物并在 110℃下加热1小时，在冰箱中冷却整夜。将反应混合物蒸干，溶解于7.5％于氯仿中的 甲醇中并用7.5％于氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁短垫。在真空下蒸发洗脱液，用乙腈处 理，过滤并干燥以得到152mg(78％)黄色固体，mp 272-5℃ dec；MS(ESI)：m/z 392.4 (M+H)。

实例92
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由160mg(0.59mmol)(4E)-6-(3-呋喃基)甲氧 基亚甲基-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基苄胺(94.63mg，0.59mmol)(类 似于(4E)-6，7-二甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄 胺盐酸盐制备)获得150mg棕色固体(产率65％)；mp 254-255℃。
MS(ESI)m/z 390.40(M-1)。

实例93
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备实例14所述的程序，由100mg(0.37mmol)(4E)-6-(3-呋喃基)甲氧 基亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-哌啶-1-基甲基)-苯基胺(70.53mg，0.37mmol) (类似于4-吗啉-4-基甲基-苯基胺制备)获得50mg(产率32％)黄色固体；mp 204-205 ℃。
MS(ESI)m/z 427.50(M+1)。

实例94
(4Z)-6-溴-4-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(0.12g，0.5mmol)、3，5-二溴-4-羟基苯甲醛(0.14g， 0.5mmol)和哌啶(0.075mL，0.75mmol)溶解于异丙醇(2mL)中。在95℃下加热3 小时后，冷却，且将固体过滤并用异丙醇、乙醚和己烷洗涤以得到0.25g(99.6％)固体； mp 167-168℃；HRMS(ESI)m/z 499.8(M-H)-1。

实例95
(4Z)-6-苯基-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
将300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮、Pd(PPh3)4(118.0mg，0.102mmol)、饱和碳酸钠水溶液(2mL)和苯 基硼酸(123.42mg，1.02mmol)的混合物放置在3颈烧瓶中。在N2中，添加N，N-二甲 基甲酰胺(8mL)，然后将混合物放置在120℃的预热油浴中45分钟。冷却后，将混合 物用CH2Cl2处理并经硅藻土过滤。蒸发所有溶剂后，将残余物溶解于二氯甲烷中，用 碳酸氢钠溶液洗涤三次，经硫酸镁干燥并蒸发。将黄色油性残余物经制备型薄层色谱法 (5∶95＝甲醇∶二氯甲烷)纯化以得到90mg(产率30％)黄色固体；mp 214-215℃。
MS(ESI)m/z 437.54(M+1)。

实例96
(4Z)-6-(3-羟基苯基)-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼 戊环-2-基)-苯酚(300mg，1.36mmol)获得120mg(39％)黄色固体；mp 235-236℃。
MS(ESI)m/z 453.54(M+1)。

实例97
3-[(4Z)-1，3-二氧代-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基]噻吩-2-甲醛
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和2-甲酰基-3-噻吩基硼酸(213.48 mg，1.36mmol)获得100mg(31％)黄色固体；mp 224-225℃。
MS(ESI)m/z 471.58(M+1)。

实例98
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(3d)
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮所述的程序，由0.2g(0.98mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 和0.2g(1.08mmol)4-甲氧基-3-羟基-苄胺盐酸盐和0.3mL(2.94mmol)三乙胺获得 0.25g(产率78％)灰白色固体：mp 192-193℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.97(s，1H)， 10.60(m，1H)，9.04(s，1H)，8.62(d，J＝9Hz，1H)，7.98(d，J＝6Hz，1H)，7.83(d，J＝6Hz， 1H)，(t，J＝6Hz，1H)，7.17(t，J＝6Hz，1H)，6.91(d，J＝6Hz，1H)，6.78(m，2H)，(d，J＝4.5 Hz，2H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z 325.1(M+H)+1。
C18H16N2O4·(0.25H2O)的分析结果：
计算值：C，65.75；H，5.06；N，8.52；
实验值：C，65.70；H，5.02；N，8.54。

实例99
二乙基氨基甲酸5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基} 甲基)-2-甲氧基苯基酯
向(4Z)-6-碘-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.30 g，0.67mmol)于3mL N，N’-二甲基甲酰胺和2mL吡啶中的溶液中添加二乙基氨基甲 酰氯(0.10mL，0.80mmol)和0.21mL(2.00mmol)三乙胺。在N2下，将反应混合物 在80℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌整个周末。质谱提示反应已完成。浓缩反应混 合物，且添加2mL MeOH以分解固体，接着添加过量Et2O。过滤沉淀，依次用水、甲 醇、乙醚和己烷洗涤并在烘箱(60℃)中干燥整夜以得到0.207g(产率56.6％)棕褐色 固体：mp 128-130℃；MS(ESI)m/z 548.2(M-H)-1。
C23H24IN3O5的分析结果：
计算值：C，50.29；H，4.40；N，7.65；
实验值：C，49.89；H，4.17；N，7.49。

实例100
(4Z)-6-(4-苯氧基苯基)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)实例78和4-苯氧基苯 基硼酸(216.56mg，1.38mmol)获得250mg(70％)绿色固体；mp 240-241℃。
MS(ESI)m/z 522.18(M-1)。

实例101
(4Z)-6-(4-苯氧基苯基)-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-苯氧基苯基硼酸(291.1mg， 1.36mmol)获得70mg(19％)黄色固体；mp 132-133℃。
MS(ESI)m/z 529.64(M+1)。

实例102
(4Z)-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-吡啶-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-吡啶基硼酸(166.21mg，1.36 mmol)获得100mg(34％)黄色固体；mp 247-248℃。
MS(ESI)m/z 438.53(M+1)。

实例103
(4Z)-6-(4-羟基苯基)-4-({[4-哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼 戊环-2-基)-苯酚(300mg，1.36mmol)获得120mg(产率39％)黄色固体；mp 244-245 ℃。
MS(ESI)m/z 453.54(M+1)。

实例104
(4Z)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.3g(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯 基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.13g(1.0mmol)3-噻吩硼酸、0.06g(0.068 mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.04g(0.136mmol)2-(二叔丁基膦基)-联苯、0.144 g(1.36mmol)碳酸钠和4mL 80％ N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O溶液获得0.041g (产率13.7％)黄色固体：mp 166-167℃，MS(ESI)m/z---(M+H)+1。
C26H25N3O2S·(0.33H2O)的分析结果：
计算值：C，69.46；H，5.75；N，9.35；
实验值：C，79.49；H，5.75；N，9.11。

实例105
(4Z)-6-溴-4-{[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(200mg，0.709mmol)、2- 吗啉基乙基哌嗪(141.3mg，0.709mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物搅拌 15分钟。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和乙醚洗涤以得 到64mg(20％)黄色固体；mp 156-156.5℃；HRMS(ESI)m/z 449(M+H)+1。

实例106
(4Z)-6-溴-4-({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例105所述的程序，由(4E)-6-溴-4-(甲氧基-亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(282mg，1mmol)、2-二甲基氨基乙基哌嗪(162mg，1mmol)和N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)(1.5mL)以54％的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：mp 166-167℃；MS(ESI)m/z 431.1，407.1(M+H)+1。

实例107
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
将实例27(1.0g，2.26mmol)、0.43g(3.4mmol)3-噻吩硼酸、0.2g(0.226mmol) 三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.126g(0.45mmol)2-(二叔丁基膦基)-联苯和0.5g(4.52 mmol)碳酸钠于10mL N，N′-二甲基甲酰胺和2mL水中的混合物添加到50mL圆底烧 瓶中，用橡胶垫密封。将其脱气并用氮气冲洗三次。在氮气下在120℃下在油浴中剧烈 搅拌反应混合物。质谱提示1.5小时后反应完成。在高压真空下蒸发反应混合物以得到 棕色残余物。将其溶解于氯仿中，经硅藻土垫过滤以得到红棕色溶液。将其浓缩并再溶 解于10mL氯仿中并经硅酸镁垫过滤，接着用5％MeOH/CHCl3溶液洗涤以得到暗橙色 溶液。浓缩有机溶液以得到橙色残余物。向固体中添加甲醇得到黄色沉淀，收集并依次 用过量甲醇、乙醚和己烷洗涤以得到0.38g(产率38％)黄色固体：mp 224-226℃；MS (ESI)m/z 445.2(M+H)+1。
C25H24N4O2S·(0.25H2O+0.25N，N-二甲基甲酰胺(DMF))的分析结果：
计算值：C，66.18；H，5.66；N，12.74；
实验值：C，65.56；H，5.37；N，12.23。

实例108
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
将实例27(1.0g，2.26mmol)、0.43g(3.4mmol)3-噻吩硼酸、0.2g(0.226mmol) 三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.126g(0.45mmol)2-(二叔丁基膦基)-联苯和0.5g(4.52 mmol)碳酸钠于10mL N，N′-二甲基甲酰胺和2mL水中的混合物添加到50mL圆底烧 瓶中，用橡胶垫密封。将其脱气并用氮气冲洗三次。在氮气下在120℃下在油浴中剧烈 搅拌反应混合物。质谱提示1.5小时后反应完成。在高压真空下蒸发反应混合物以得到 棕色残余物。将其溶解于氯仿中，经硅藻土垫过滤以得到红棕色溶液。将其浓缩并再溶 解于10mL氯仿中并经硅酸镁垫过滤，接着用5％MeOH/CHCl3溶液洗涤以得到暗橙色 溶液。浓缩有机溶液以得到橙色残余物。向固体中添加甲醇得到黄色沉淀，收集并依次 用过量甲醇、乙醚和己烷洗涤以得到0.38g(产率38％)黄色固体：mp 224-226℃；MS (ESI)m/z 445.2(M+H)+1。
C25H24N4O2S·(0.25H2O+0.25N，N-二甲基甲酰胺(DMF))的分析结果：
计算值：C，66.18；H，5.66；N，12.74；
实验值：C，65.56；H，5.37；N，12.23。

实例109
(4Z)-4-{[(1，3-苯并二氧戊环-5-基甲基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基-3-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮所述的程序，由0.15g(0.53mmol)4-溴-2-(羧基甲基)苯甲酸和0.08mL(0.636mmol) 1，3-苯并二氧戊环-5-甲胺获得0.0.196g(产率92.0％)白色固体：mp 227-228℃；MS(ESI) m/z 400.9(M+H)+1。
C18H13BrN2O4的分析结果：
计算值：C，53.89；H，3.27；N，6.98；
实验值：C，53.71；H，3.28；N，6.97。

实例110
(4Z)-1，3-二氧代-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲 腈
在N2下在100℃下在黑暗中，将1.00g(2.27mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲 基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、239mg(2.05mmol)Zn(CN)2和394mg (0.341mmol)(PPh3)4Pd于17mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物中加热1.75小 时。然后将反应倾入40mL冰水中，且收集产物，用H2O和Et2O洗涤并干燥。将粗产 物与10％于CHCl3中的MeOH一起煮沸并过滤。将滤液用2M NH4OH和盐水洗涤，干 燥并蒸发。将残余物用煮沸CH3CN洗涤，且干燥不溶物以得到200mg(23％)黄橙色 晶体：mp 254-256℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.46(d，1H，J＝9Hz)，11.58(s，1H)， 9.01(d，1H，J＝9Hz)，8.76(s.1H)，8.13(d.1H，J＝6Hz)，7.60(m，3H)，7.35(d，2H，J＝6 Hz)，3.43(s，2H)，2.33(s，4H)，1.49(m，4H)，1.39(m，2H)；C23H22N4O2的HRMS(ESI)m/e 的计算值：387.18156；实验值：387.18121(M+H)+1。
C23H22N4O2·0.25CHCl3的分析结果：
计算值：C，67.07；H，5.40；N，13.46；
实验值：C，65.63；H，5.05；N，13.87。

实例111
(4Z)-6-(4-氯苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和4-氯苯基硼酸(214.0mg，1.36 mmol)获得250mg(79％)黄色固体；mp 204-205℃。
MS(ESI)m/z 464.90(M+1)。

实例112
(4Z)-6-[(1E)-5-氯戊-1-烯基]-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和(1E)-5-氯戊-1-烯基硼酸(202.04 mg，1.36mmol)获得100mg(32％)黄色固体；mp 268-269℃。
MS(ESI)m/z 464.0(M+1)。

实例113
(4Z)-6-(4-氯苯基)-4-{[(3-羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)实例78((4Z)-6-溴-4-{[(3- 羟基-4，5-二甲氧基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮)和4-氯苯基硼酸(216.56 mg，1.38mmol)获得250mg(79％)绿色固体；mp 240-241℃。
MS(ESI)m/z 464.11(M-1)。

实例114
(4Z)-6-(4-甲氧基苯基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.3g(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]氨基}-亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.155g(1.02mmol)4-甲氧基苯基硼酸、 0.0623g(0.068mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.041g(0.136mmol)2-(二叔丁基 膦基)-联苯、0.144g(1.36mmol)碳酸钠和5mL 80％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O 溶液获得0.11g(产率37.1％)棕色固体：mp 224-225℃，MS(ESI)m/z 469.3(M+H)+1。
C28H28N4O3·(0.67H2O)的分析结果：
计算值：C，69.98；H，6.15；N，11.66；
实验值：C，69.75；H，5.97；N，11.31。

实例115
4-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]苯甲醛
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5g(1.13mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]氨基}-亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.25g(1.7mmol)4-甲酰基苯基硼酸、0.10 g(0.113mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.067g(0.226mmol)2-(二叔丁基膦基)- 联苯、0.24g(2.26mmol)碳酸钠和6mL 80％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O溶液获 得0.054g(产率10.2％)黄色固体：mp 152-153℃，MS(ESI)m/z 467.2(M+H)+1。
C28H26N4O3·(0.67H2O)的分析结果：
计算值：C，70.28；H，5.76；N，11.71；
实验值：C，70.09；H，5.62；N，12.10。

实例116
(4Z)-6-(4-甲氧基苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5g(1.136mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基) 苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.26g(1.7mmol)4-甲氧基苯基硼酸、0.10 g(0.14mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.068g(0.28mmol)2-(二叔丁基膦基)-联苯、 0.25g(2.27mmol)碳酸钠和6mL 80％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O溶液获得0.12 g(产率22.6％)黄色固体：mp 168-169℃，MS(ESI)m/z 468.2(M+H)+1。
C29H29N3O3·(1.2H2O)的分析结果：
计算值：C，71.20；H.6.47；N，8.59；
实验值：C，70.81；H，6.06；N，8.52。

实例117
(4Z)-6-(3-甲氧基苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5g(1.136mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基) 苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(14)、0.26g(1.7mmol)3-甲氧基苯基硼酸、 0.10g(0.14mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.068g(0.28mmol)2-(二叔丁基膦基)- 联苯、0.25g(2.27mmol)碳酸钠和6mL 80％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O溶液获 得0.096g(产率18.1％)黄色固体：mp 169-170℃，MS(ESI)m/z 468.3(M+H)+1。
C29H29N3O3·(0.2H2O)的分析结果：
计算值：C，73.78；H，6.30；N，8.90；
实验值：C，73.62；H，6.33；N，8.55。

实例118
(4Z)-6-哌啶-1-基-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(118.30mg，0.129mmol)、氯 化1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)咪唑鎓(Ipr.HCl)78.04(0.184mmol)、叔丁醇钾(194.41 mg，1.36mmol)和哌啶(200mg，2.04mmol)的混合物放置在3颈烧瓶中。在N2下， 添加N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，然后将混合物在100℃的预热油浴中搅拌45分钟。冷 却后，将混合物用CH2Cl2处理并经硅藻土过滤。蒸发所有溶剂后，将残余物溶解于二 氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤三次，经硫酸镁干燥并蒸发。将黄色油性残余物经制备 型薄层色谱法(5∶95＝甲醇∶二氯甲烷)纯化以得到80mg(产率25％)黄色固体；mp 211-212℃。
MS(ESI)m/z 464.0(M+1)。

实例119
(4Z)-6-哌啶-1-基-4-({[4-(甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例118所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和哌啶(200mg，2.04mmol)获得 70mg(产率23％)黄色固体；
mp 223-224℃。
MS(ESI)m/z 445.56(M+1)。

实例120
(4Z)-6-吗啉-4-基-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 使用关于制备实例118所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和吗啉(178mg，2.04mmol)获得 95mg(产率31％)黄色固体；mp 216-217℃。
MS(ESI)m/z 446.55(M+1)。

实例121
(4Z)-6-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例118所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和234.95mg(2.04mmol)(2R)-2- 甲氧基甲基-吡咯烷获得120mg(产率37％)黄色固体；mp 135-136℃。MS(ESI)m/z 474.60(M+1)。

实例122
(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由250mg(0.76mmol)6-碘-4-甲氧基亚甲基- 异喹啉-4H-1，3-二酮和2-氨基-5-(氨基甲基)苯酚(160.43mg，0.76mmol)获得200mg 黄棕色固体(产率60％)；
mp 250-251℃。
MS(ESI)m/z 435.22(M+1)。

实例123
(4Z)-6-[(4-甲基-哌嗪-1-基]-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例118所述的程序，由300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶 -1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和204.41mg(2.04mmol)4-甲基- 哌嗪获得90mg(产率29％)黄色固体；mp192-193℃。
MS(ESI)m/z 459.59(M+1)。

实例124
5-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]-2-糠醛
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由1.00g(2.27mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]氨基}-亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.38g(2.72mmol)2-甲酰基呋喃-5-硼酸、 0.20g(0.227mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.135g(0.534mmol)2-(二叔丁基膦 基)-联苯、0.5g(5.34mmol)碳酸钠和6mL 80％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O溶 液获得0.36g(产率36％)黄色固体：mp 218-220℃，MS(ESI)m/z 457.2(M+H)+1。
C26H24N4O4·(0.57H2O)的分析结果：
计算值：C，66.90；H，5.43；N，12.00；
实验值：C，66.86；H，5.38；N，12.13。

实例125
6-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4-异喹啉-1，3-二 酮
将(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(14) (0.40g，0.90mmol)于5mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液添加到1-(4-三丁基锡烷基-苄 基)-哌啶(0.60g，1.35mmol)和0.03g(0.045mmol)二氯双(三苯基膦)-钯(II)中。将 烧瓶用橡胶垫密封，脱气并用氮气冲洗三次。在110℃下在N2下加热反应混合物。质谱 提示2小时后反应完成。浓缩反应混合物以得到深棕色残余物。通过硅酸镁色谱法使用 10％MeOH/CHCl3溶液作为洗脱溶剂进行纯化以产生0.045g(产率9.87％)黄色固体： mp 159-160℃；MS(ESI)m/z 455.2(M+H)+1。
C34H38N4O2的分析结果：
计算值：C，50.29；H，4.40；N，7.65；
实验值：C，49.89；H，4.17；N，7.49。

实例126
(4Z)-6-碘-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由250mg(0.76mmol)6-碘-4-甲氧基亚甲基- 异喹啉-4H-1，3-二酮和133.96mg(0.76mmol)4-吡咯烷-1-基甲基-苯基胺(类似于4-吗 啉-4-基甲基-苯基胺制备)获得200mg(产率56％)黄色固体；mp 186-187℃。
MS(ESI)m/z 473.31(M+1)。

实例127
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.68mmol)实例126和4-氟苯基硼 酸(214.0mg，1.36mmol)获得80mg(27％)黄色固体；mp 152-153℃。
MS(ESI)m/z 443.51(M+1)。

实例128
(4Z)-6-苯胺基-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例118所述的程序，由6-溴-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲 基]-4H-异喹啉-1，3-二酮和苯胺获得呈黄色固体状的标题化合物(产率70％)。
MS(ESI)m/z 453.22(M+1)。

实例129
(4Z)-6-溴-4-{[(1H-吲哚-6-基甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
一般程序1：将200mg(1.30mmol)的量的C-(1H-吲哚-6-基)-甲基胺溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(10mL)中。添加0.542ml(3.9mmol)三乙胺，接着添加366mg(1.30 mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。在室温下将混合物搅拌30 分钟后，添加水(2mL)，且将反应混合物搅拌60分钟。过滤沉淀并用无水乙醚洗涤数 次。将粗物质经高效液相色谱法纯化以得到45mg粉红色固体。MS(ESI)m/z 396.1 (M+1)。
根据一般程序1，将100mg(0.35mmol)的量的C-(1H-吲哚-4-基)-甲基胺溶解于 N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。添加106μl(1.05mmol)三乙胺，接着添加52mg(0.35 mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。在室温下将混合物搅拌30 分钟后，添加水(2mL)，且将反应混合物搅拌60分钟。过滤沉淀并用无水乙醚洗涤数 次以得到红色固体。然后将粗固体经高效液相色谱法纯化以得到7mg粉红色固体。MS (ESI)m/z 396.2(M+1)。

实例130
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
根据实例129的一般程序，将100mg(0.55mmol)的量的5-(氨基甲基)-2-丙氧基 苯酚溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。添加228μl(1.65mmol)三乙胺，接着添 加171mg(0.607mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。在室温下 将混合物搅拌30分钟后，添加水(3mL)，且将反应混合物搅拌3小时。过滤沉淀并用 无水乙醚洗涤数次。然后将粗固体经高效液相色谱法纯化以得到67mg白色固体。MS (ESI)m/z 430.8(M+1)。

实例131
(3Z)-3-(1-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚乙基)哌啶-2，6-二酮
根据加藤(Kato)和野田(Noda)的程序(日本化学药理学公告(Chem.Pharm.Bull. Jpn)22，12，2947-2952，1974)，向乙醇钠(50mL，30mmol)的0.6M溶液中添加乙酰 基乙酰胺(3.5g，35mmol)，接着添加丙烯酸乙酯(3.2mL，30mmol)。在室温下搅拌 10分钟后，再添加一定体积的乙醇(40mL)。在室温下将反应混合物搅拌1周，然后通 过添加10％盐酸水溶液中和到pH值为7。然后在减压下浓缩中止后的混合物以得到白 色悬浮液。将悬浮液在乙酸乙酯与水之间分溶。用乙酸乙酯萃取水相三次。将组合萃取 物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩以得到深色油状 物(1.0g)，将其经快速色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈白色粉末状的(3Z)-3-(1- 羟基亚乙基)-哌啶-2，6-二酮。
向4-(4-甲基-1-哌嗪基)-苯胺(43mg，0.23mmol)和(3Z)-3-(1-羟基亚乙基)-哌啶-2，6- 二酮(35mg，0.23mmol)于无水乙醇(1.5mL)中的悬浮液中添加浓乙醇盐酸(2滴)， 引起白色固体沉淀。将混合物在65℃油浴中加热20分钟。然后将N，N-二甲基甲酰胺 (0.4mL)添加到混合物中，且使油浴的温度上升到70℃。再添加一定体积的N，N-二甲 基甲酰胺(0.6mL)，且使油浴的温度上升到135℃，此时设定其搅拌30分钟。在130 ℃下将混合物搅拌整夜。冷却到室温后，用甲醇湿磨半固体反应混合物。通过过滤收集 所形成的固体并用乙醚、水和甲醇洗涤以得到呈淡米色固体状的(3Z)-3-(1-{[4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]氨基}亚乙基)哌啶-2，6-二酮。

实例134
(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-(4-氟苯基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由200mg(0.52mmol)(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基 苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和215.57mg(1.55mmol)4-氟苯基硼酸 获得80mg棕色固体(产率39％)；mp 227-228℃。
MS(ESI)m/z 404.3(M+1)+。

实例135
(4Z)-7-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由200mg(0.71mmol)(4E)-7-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-甲氧基-苄胺获得150mg(产率52％)棕色固 体；mp 297-298℃。
MS(ESI)m/z 403.13(M+1)。

实例136
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-(1H-吡唑-4-基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备实例95所述的程序，由250mg(0.62mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4- 甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和361.26mg(1.86mmol)4-(4，4，5，5- 四甲基-1，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑获得200mg绿色固体(产率82％)；mp 252-253 ℃。
MS(ESI)m/z 390.3(M+1)。

实例137
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-异丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)-氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.74g，1.9 mmol)于5mL N，N’-二甲基甲酰胺中的溶液中添加2-碘丙烷(0.19mL，1.9mmol)和 0.52g(3.8mmol)碳酸钾。在70℃下在N2下加热反应混合物。质谱指示3.5小时后反 应完成。经硅藻土垫过滤反应混合物，添加水以得到沉淀。过滤并依次用MeOH、Et2O 和己烷洗涤，在烘箱(60℃)中干燥整夜以得到0.58g(产率70.7％)棕褐色固体：mp 212-213℃；MS(ESI)m/z 431.2和433.2(M+H)+1。
C20H19BrN2O4·(1.6H2O)的分析结果：
计算值：C.52.21；H，4.86；N，6.09；
实验值：C，51.86；H，4.42；N，6.21。

实例138
(4Z)-6-碘-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
向0.2g(0.61mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮于2mL N，N’-二甲基甲酰胺中的溶液中添加{4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}胺(0.14mL， 0.73mmol)。在100℃下在N2下加热反应混合物。质谱提示45分钟后反应完成。在高 压真空下浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法使用5％MeOH/CHCl3作为溶剂进行纯化。 浓缩含有产物的有机层得到0.043g(产率14.5％)黄色固体：mp 157-158℃；MS(ESI)m/z 488.4(M+H)+1。
C22H22IN3O2的分析结果：
计算值：C，54.22；H，4.55；N，8.62；
实验值：C，53.55；H，4.63；N，8.33。

实例139
(4Z)-6-溴-4-({[3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)苄基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-异丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5g(1.29mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基] 亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.10mL(1.29mmol)2-碘乙烷和0.36g(2.58mmol) 碳酸钾获得0.41g(产率73.7％)棕褐色固体：mp 166-167℃；MS(ESI)m/z 431.1和433.0 (M+H)+1。
C18H15BrN2O4·(0.5H2O)的分析结果：
计算值：C，51.60；H，4.10；N，6.33；
实验值：C，51.58；H.4.11；N，6.30。

实例140
(3Z)-3-{1-[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚乙基}-4-苯基哌啶-2，6-二酮
根据加藤(Kato)和野田(Noda)的程序(日本化学药理学公告(Chem.Pharm.Bull. Jpn)22，12，2947-2952，1974)，向乙醇钠(50mL，30mmol)的0.6M溶液中添加乙酰 基乙酰胺(3.5g，35mmol)，接着添加肉桂酸甲酯(4.9mL，30mmol)。在室温下搅拌 10分钟后，再添加一定体积的乙醇(40mL)。在室温下将反应混合物搅拌3周，然后通 过添加10％盐酸水溶液中和到pH值为7。然后在减压下浓缩中止后的混合物以得到白 色悬浮液。将悬浮液在乙酸乙酯与水之间分溶。用乙酸乙酯萃取水相三次。将组合萃取 物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩以得到白色悬浮 液，将其用热乙醇湿磨，然后在冷冻机中冷却。通过布氏(Buchner)过滤收集白色固 体，用乙醇洗涤并在真空下干燥以得到呈白色粉末状的(3Z)-3-(1-羟基亚乙基)-4-苯基哌 啶-2，6-二酮(1.2g，17％)。
向(3Z)-3-(1-羟基亚乙基)-4-苯基哌啶-2，6-二酮(0.12g，0.52mmol)和5-(氨基甲基)-2- 甲氧基苯酚(98mg，0.52mmol)于无水乙醇(5mL)中的悬浮液中添加乙酸钠(0.75 mmol)。将混合物在回流下加热整夜，然后使其冷却到室温。在减压下蒸发溶剂，用乙 醚湿磨残余物。收集固体，用乙醚、水和甲醇洗涤并在真空下干燥以得到呈白色粉末状 的(3Z)-3-{1-[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚乙基}-4-苯基哌啶-2，6-二酮(0.17g，88％)。
MS(ES+)：367.4(M+H)+

实例141
乙酸2-(乙酰基氨基)-5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基酯
使用关于制备实例69所述的程序，由500mg(1.29mmol)(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基 苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和529.42mg(5.16mmol)乙酸酐获得 450mg(产率99％)棕色固体；mp 264-265℃。
MS(ESI)m/z 472.1(M-1)-。

实例142
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯 基]乙酰胺
将200mg(0.74mmol)的量的乙酸2-(乙酰基氨基)-5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3- 二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基酯在N，N-二甲基甲酰胺中搅拌，接着添加 176.7mg(1.27mmol)碳酸钾。在室温下将反应混合物搅拌3小时，然后用1N盐酸溶 液中和到pH值为7。过滤沉淀并用水和乙醚洗涤以得到棕色固体(150mg，83％)；mp： 252-253。
MS(ESI)m/z 428(M-1)。

实例143
(4Z)-6-溴-4-({[3-羟基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将33.5mg(0.142mmol)的量的5-氨基甲基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯酚溶解于 N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。添加30μl(0.213mmol)三乙胺，接着添加20mg(0.071 mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。在室温下将混合物搅拌30 分钟后，添加水(2mL)，且将反应混合物搅拌60分钟。过滤沉淀并用无水乙醚洗涤数 次。然后将粗固体经高效液相色谱法纯化以得到23mg黄色固体。MS(ESI)m/z 486.3 (M+1)。

实例144
6-溴-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-异喹啉-1，3-二酮盐酸盐
将4-哌啶-1-基甲基-苯基胺(0.110g，0.580mmol)于1.12mL浓盐酸中的溶液在冰 盐浴中冷却并用100μL(0.040g，0.580mmol)40％NaNO2水溶液处理几分钟。在单 独烧瓶中，将0.127g(0.530mmol)高邻苯二甲酰亚胺于3mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中的溶液冷却到20℃。然后添加重氮盐溶液，且将混合物在25℃下搅拌6小时。过滤 反应，且用少量N，N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤不溶物。将剩余沉淀溶解于90％EtOH 中并过滤。蒸发这一溶液，且将残余物在数毫升90％EtOH中形成浆液。过滤，用少量 90％EtOH将固体洗涤两次并在真空下干燥得到0.212g(76％)黄色固体：mp 298-299 ℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，10.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.96(d，1H，J ＝2.4Hz)，7.69(m，5H)，4.25(d，2H，J＝4.77Hz)，3.34(s，1H)，2.83(s(br)，2H)，1.77(m， 5H)，1.21(s(br)，1H)；C21H21BrN4O2的HRMS(ESI)m/z的计算值：441.09207；实验值： 441.09244(M+H)+1。
C21H21BrN4O2·HCl·H2O的分析结果：
计算值：C，51.24；H，4.84；N，11.38；
实验值：C，51.37；H，4.87；N，11.31。

实例145
N-[4-({[(Z)-(1，3-二氧代-6-噻吩-3-基-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)-2-羟基苯基]乙酰胺
使用关于制备实例95所述的程序，由300mg(0.64mmol)乙酸2-(乙酰基氨 基)-5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基酯和 162.66mg(1.27mmol)3-噻吩硼酸获得250mg棕色固体(产率91％)；mp 286-287℃。
MS(ESI)m/z 443.1(M+1)+。

实例146
乙酸2-(乙酰基氨基)-5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基酯
使用关于制备实例69所述的程序，由300mg(0.69mmol)(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基 苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和422.28mg(4.14mmol)乙酸酐获得 300mg(产率84％)棕色固体；mp：264-265℃。
MS(ESI)m/z 520.0(M+1)+。

实例147
(4Z)-4-({[4-(苄基氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向苄基溴(33.0μl，0.28mmol)和四丁基碘化铵(104mg，0.283mmol)于无水 N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(207mg，1.5mmol)。在室温下搅 拌混合物并添加(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (100mg，0.26mmol)。将混合物在65℃下搅拌30分钟后，浓缩所得混合物，然后将残 余物在水(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分溶。然后将有机层干燥并经高效液相色 谱法纯化以得到22mg白色固体。MS(ESI)m/z 478.9(M+1)。

实例148
(4Z)-6-溴-4-{[(4-丁氧基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向1-溴丁烷(30.4μl，0.28mmol)和四丁基碘化铵(104mg，0.283mmol)于无 水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(207mg，1.5mmol)。在室温下 搅拌混合物并添加(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (100mg，0.26mmol)。将混合物在65℃下搅拌30分钟后，浓缩所得混合物，然后将残 余物在水(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分溶。然后将有机层干燥并经高效液相色 谱法纯化以得到43mg白色固体。MS(ESI)m/z 444.1(M+1)。

实例149
(4Z)-4-({[4-(烯丙氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 向烯丙基碘(25.6μl，0.28mmol)和四丁基碘化铵(104mg，0.283mmol)于无 水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(207mg，1.5mmol)。在室温下 搅拌混合物并添加(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (100mg，0.26mmol)。将混合物在65℃下搅拌30分钟后，浓缩所得混合物，然后将残 余物在水(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分溶。然后将有机层干燥并经高效液相色 谱法纯化以得到36mg白色固体。MS(ESI)m/z 428.6(M+1)。

实例150
(4Z)-6-溴-4-({[4-(己氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向1-溴己烷(40.0μl，0.28mmol)和四丁基碘化铵(104mg，0.283mmol)于无 水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(207mg，1.5mmol)。在室温下 搅拌混合物并添加(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (100mg，0.26mmol)。将混合物在65℃下搅拌30分钟后，浓缩所得混合物，然后将残 余物在水(20mL)与乙酸乙酯(20mL)之间分溶。然后将有机层干燥并经高效液相色 谱法纯化以得到35mg白色固体。MS(ESI)m/z 472.5(M+1)。

实例151
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]乙酰胺
使用关于制备N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基} 甲基)-2-羟基苯基]乙酰胺所述的程序，由200mg(0.39mmol)乙酸2-(乙酰基氨 基)-5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基酯和 10.69mg(1.16mmol)碳酸钾获得150mg(产率84％)淡棕色固体；
mp：345-346℃。
MS(ESI)m/z 478.2(M+1)+。

实例152
4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-6-噻吩-3-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将下列反应物放置在具有N2入口和真空出口的25mL 3颈圆底烧瓶(RBF)中：0.200 g(0.418mmol)实例144、0.080g(0.627mmol)3-噻吩硼酸、0.0249g(0.0836mmol) Ph2P(t-Bu)2、0.136g(1.28mmol)Na2CO3、2.1mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.51mL H2O。将容器抽成真空并再填充N2(6次)且添加0.040g(0.0397mmol)Pd2(dba)3。将 混合物在125℃下加热1.5小时。然后将其用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)稀释，过滤， 用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤不溶物且蒸发滤液。将粗产物再溶解于8％于CHCl3 中的MeOH中并经酸式硅酸镁过滤。收集黄色洗脱液并蒸发。与MeOH一起煮沸残余 物，且收集结晶产物。进一步用MeOH和Et2O洗涤并在真空下干燥后，获得0.070g(38％) 黄橙色晶体：mp 164-168℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21 (s，1H)，8.06(d，1H，J＝8.16Hz)，7.86(d，2H，J＝8.16Hz)，7.75(s，2H)，7.59(d，2H，J＝ 8.22Hz)，7.35(d，2H，J＝8.22Hz)，3.43(s，2H)，2.33(s(br)，2H)，1.40(m，6H)； C25H24N4O2S的HRMS(ESI)m/e的计算值：445.16928；实验值：445.16907(M+H)+1。
C25H24N4O2S的分析结果：
计算值：C，67.54；H，5.44；N，12.60；
实验值：C，68.99；H，5.76；N，11.27。

实例153
4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-苯甲腈
第1步：
向6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(1.0g，4.15mmol)于8.7ml乙酸酐与N，N-二甲基甲 酰胺4∶1混合物中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(940μL，8.6mmol)。在加热器中在 125℃下将反应混合物震荡1小时。冷却到室温后，产物沉淀出来。然后滤出沉淀，用 大量乙醚清洗并在真空下干燥以得到1.0g 6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮。 HPLC：Rt＝2.02min；MS 282.0[M+H]。
第2步：
向粗6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(423mg，1.5mmol)于N，N-二甲基 甲酰胺(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(290mg，1.5mmol)。 在115℃下将反应混合物震荡1.5小时。冷却到室温并添加2mL水后，产物沉淀出来。 然后滤出沉淀，用水洗涤并干燥以得到0.5g粗6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]- 亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮，其原样用于下一反应中。HPLC：Rt＝1.69min；MS 440.0 [M-H]。
第3步：
向6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(221mg， 0.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中添加4-氰基苯基硼酸(88mg， 0.6mmol)，接着添加300μL 2M碳酸铯水溶液和四(三苯基膦)钯(30mg，0.06mmol)。 使反应混合物经受180℃微波加热历时300秒。然后将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺 稀释并经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-苯甲腈(68.4mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.6(1H，d)；11.4(1H，s)；9.0(1H，d)；8.4(1H，s)；8.12(1H，d)； 8.09(2H，d)；8.0(2H，d)；7.6(1H，d)；7.5(2H，d)；7.1(2H，d)；3.7(4H，dd)；3.1(4H，dt)；2.9 (3H，s)。
MS(ESI)m/z 464.1
HPLC：Rt＝1.79min；MS 464.0[M+H]。

实例154
6-(3-氟-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(1.0g，4.15mmol)于8.7ml乙酸酐与N，N-二甲基甲 酰胺4∶1混合物中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(940μL，8.6mmo1)。在加热器中在 125℃下将反应混合物震荡1小时。冷却到室温后，产物沉淀出来。然后滤出沉淀，用 大量乙醚清洗并在真空下干燥以得到1.0g 6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮。 HPLC：Rt＝2.02min；MS 282.0[M+H]。
第2步：
向粗6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(423mg，1.5mmol)于N，N-二甲基 甲酰胺(3mL)中的悬浮液中添加4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(290mg，1.5mmol)。 在115℃下将反应混合物震荡1.5小时。冷却到室温并添加2mL水后，产物沉淀出来。 然后滤出沉淀，用水洗涤并干燥以得到0.5g粗6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]- 亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮，其原样用于下一反应中。HPLC：Rt＝1.69min；MS 440.0 [M-H]。
第3步：
向6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(221mg， 0.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中添加3-氟苯硼酸(84mg，0.6 mmol)，接着添加300μL 2M碳酸铯水溶液和四(三苯基膦)钯(30mg，0.06mmol)。 在180℃下使反应混合物经受微波加热300秒。然后将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺 稀释并经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到6-(3-氟-苯基)-4-{[4-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(65.2mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.6(1H，d)；11.3(1H，s)；9.0(1H，d)；8.3(1H，s)；8.1(1H，d)； 7.8(1H，d)；7.7(1H，d)；7.6(2H，m)；7.5(2H，d)；7.3(1H，t)；7.1(2H，d)；3.7(4H，dd)；3.1 (4H，dt)；2.9(3H，s)。MS(ESI)m/z 457。HPLC：Rt＝1.88min；MS 457.0[M+H]。

实例155
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮
搅拌4-甲氧基亚甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-4H-异喹啉-1，3-二酮(115mg，0.35 mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(66mg，0.35mmol) 的混合物并在110℃下加热1小时，在冰箱中冷却。将反应混合物蒸干，溶解于5％于氯 仿中的甲醇中并用5％于氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁短垫。在真空下蒸发洗脱液并用 乙醚处理，过滤并干燥以得到72mg(42％)黄色固体，mp 142-143℃；MS(ES+)：m/z 492.2 (M+H)。

实例156
6-呋喃-3-基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-亚肼基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
将下列反应物放置在具有N2入口和真空出口的25mL 3颈圆底烧瓶(RBF)中：0.200 g(0.418mmol)实例144、0.070g(0.627mmol)呋喃-3-硼酸、0.136g(1.28mmol) Na2CO3、2.1mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和0.5mL H2O。将反应容器抽成真空并填 充N2(6次)，然后避光保存。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.048g，0.0418mmol)，且在 120℃下将混合物加热4.5小时。再添加0.5mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、0.020g硼 酸和0.015g钯催化剂，且将混合物加热3.5小时。将反应用N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 稀释，过滤，且用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)充分洗涤不溶物。将组合滤液和洗涤液 蒸发，且将残余物经酸式硅酸镁(5％于CHCl3中的MeOH)过滤。收集黄色洗脱液并蒸 发。将这一残余物用MeOH形成浆液，收集，用少量MeOH和Et2O洗涤并干燥以得到 0.115g(64％)黄色晶体：mp 223-225℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，8.52 (s，1H)，8.30(s，1H)，8.05(d，1H，J＝8.22Hz)，7.86(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.13Hz)，7.61 (d，2H，J＝8.22Hz)，7.35(d，2H，J＝8.22Hz)，7.19(s，1H)，3.43(s，2H)，2.33(s，4H)，1.50 (s(br)，6H)；C25H24N4O3的HRMS(ESI)m/z的计算值：429.19212；实验值：429.19164 (M+H)+1。
C25H24N4O3·0.3H2O的分析结果：
计算值：C，69.19；H，5.72；N，13.08；
实验值：C，68.83；H，5.29；N，12.67。

实例157
(4Z)-4-{[(4-甲基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由200mg(0.61mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和105.64mg(0.61mmol)5-氨基甲基-2-甲基-苯酚盐酸盐 获得120mg(产率45％)橙色固体；mp 312-313℃。
MS(ESI)m/z 435.2(M+1)。

实例158
(4Z)-6-溴-4-({[3-羟基-4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
向于5mL N，N′-二甲基甲酰胺中的一定量的(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(0.40g，1.42mmol)中添加5-(氨基甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯酚(0.33 g，1.70mmol)和0.44mL(4.26mmol)三乙胺。在室温下在N2下将反应混合物加热整 夜。质谱提示反应已完成。接着在高压真空下蒸发反应混合物直到棕色固体。将固体在 5mL甲醇中搅拌10分钟，然后过滤并依次用100mL水、100mL甲醇和乙醚和己烷洗 涤以得到0.48g(产率76.2％)棕褐色固体：mp 179-180℃；MS(ESI)m/z 447.0-449.0 (M+H)+1。

实例159
(4Z)-4-[({4-[2-(苄基氧基)乙氧基]-4-羟基苄基}氨基)亚甲基]-6-溴异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
在微波中在100℃下使(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(150.0mg，0.385mmol)、苄基-2-溴乙基醚(82.89mg，0.385mmol)、 四丁基碘化铵(142.2mg，0.385mmol)和K2CO3(106.42mg，0.77mmol)于2.5mL N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物反应10分钟。经硅藻土过滤反应混合物。在真空下 浓缩残余物。添加水，且在室温下将溶液搅拌1小时。将棕色固体过滤并在真空下干燥。 将固体溶解于DMSO中并经60分钟在吉尔森(Gilson)反相HPLC洗脱系统中纯化： 50％(5％乙腈中0.1％TFA/水/50％乙腈至70％乙腈)。收集第2个峰，浓缩以得到10mg (5％)呈黄色固体状的产物：MS(El)m/z 522(M-H)-1；MS(El)m/z 431；HRMS： C26H23BrN2O5+H+的计算值：523.08631；实验值(ESI+，[M+H]1+)：523.08586；1H NMR (400MHz，DMSO-D6)δppm 2.46(bs，1H)3.72-3.79(m，2H)4.05-4.14(m，2H)4.49 -4.59(m，4H)6.74(dd，J＝8.31，2.01Hz，1H)6.83(d，J＝2.27Hz，1H)6.93(d，J＝8.31Hz， 1H)7.22-7.39(m，5H)7.87(d，J＝8.56Hz，1H)8.11(d，J＝1.76Hz，1H)8.72(d，J＝13.35 Hz，1H)9.08(s，1H)10.54-10.72(m，1H)11.09(s，1H)。

实例160
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
将混合物0.400g(1.98mmol)(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉 酮和0.412g(2.18mmol)2-哌啶-1-基甲基-苯基胺于4mL PhCH3中的混合物在110℃下 加热50分钟。倾析溶剂且将固体残余物加热并用MeOH磨碎，然后冷却。收集产物， 用冷MeOH和Et2O洗涤并干燥以得到0.479g(78％)棕褐色晶体：mp 177-179℃(dec)； 1H NMR(DMSO-d6)δ9.31(m，1H)，9.01(s，1H)，7.60(d，1H，J＝12.4Hz)，7.31(d，1H， J＝7.86Hz)，7.01(m，3H)，6.95(m，2H)，6.72(m，2H)，4.31(s，4H)，3.74(s，3H)； C18H18N2O3的HRMS(ESI)m/e的计算值：311.13902；实验值：311.13859(M+H)+1。
C18H18N2O3的分析结果：
计算值：C，69.66；H，5.85；N，9.03；
实验值：C，69.94；H，6.23；N，8.91。

实例161
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-[3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙 -1-炔基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(7)
使用关于制备(4Z)-4-({|[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(苯基乙炔基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.1g(0.23mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.023mL(0.028mmol)四氢-2-(2-丙基 氧基)2H-吡喃，通过制备型TCL纯化获得0.017g(产率15.0％)棕色固体：mp 175-176 ℃；MS(ESI)m/z 501.2(M+H)+1。

实例162
4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
将0.400g(1.98mmol)(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮和 0.300g(1.58mmol)4-哌啶-1-基甲基-苯基胺于4mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶 液在125℃下加热3小时。移除溶剂，且将残余物用Et2O形成浆液并过滤。蒸发Et2O 可溶物，再溶解于少量PhCH3中并冷却。收集沉淀，与MeOH(约20mL)一起煮沸并 过滤。蒸发滤液，且将残余物从最少量MeOH重结晶。收集所得固体，用冷MeOH和 Et2O洗涤并在真空下干燥以得到0.087g(13％)黄色晶体：mp 188-189℃(dec)；1H NMR (DMSO-d6)δ11.5(d，1H，J＝11.8Hz)，8.04(d，1H，J＝11.8Hz)，7.66(m，2H)，7.20(s， 5H)，7.08(m，2H)，4.41(s，2H)，3.34(s，2H)，2.29(s(br)，4H)，1.46(m，6H)；C22H25N3O的 HRMS(ESI)m/e的计算值：348.20704；实验值：348.20704(M+H)+1。
C22H25N3O·0.1H2O的分析结果：
计算值：C，75.64；H，7.29；N，12.03；
实验值：C，75.66；H，7.28；N，11.69。

实例163
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将甲基胺(40％水溶液，2.2mL，25mmol)添加到3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(3.0g， 20mmol)于乙醇(35mL)中的溶液中。将所得浆液在室温下搅拌30分钟。然后在减 压下蒸发溶剂。将所得固体溶解于甲醇(300mL)中，且添加硼氢化钠(0.90g，24mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物在饱和碳酸钾水溶液 与乙酸乙酯之间分溶。用乙酸乙酯萃取水相三次，且在减压下浓缩组合萃取物以得到呈 颗粒状白色固体状的2-甲氧基-5-甲基氨基甲基-苯酚(2.5g，75％)。
MS(ES+)：168.2(M+H)+。
在室温下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.15g，0.53 mmol)和2-甲氧基-5-甲基氨基甲基-苯酚(80mg，0.48mmol)在四氢呋喃(10mL) 中搅拌。在减压下浓缩反应混合物。然后收集固体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后 在真空下干燥以得到呈黄色固体状的(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]亚 甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.19g，95％)。
MS(ES+)：417.9，419.9(M+H)+。

实例164
6-溴-4-{[4-(1H-咪唑-4-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
将2.00g(7.09mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和1.24g (7.80mmol)4-(1H-咪唑-4-基)苯胺于22mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的混合物在 120℃下加热1.25小时。过滤冷却后的反应混合物，且用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和 Et2O洗涤不溶物。为移除残余N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，将固体与MeOH(2倍)一 起煮沸，用Et2O洗涤并在真空下干燥。产量为2.10g(72％)黄棕色晶体：mp＞300℃ (dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.6(d，1H，J＝12.7Hz)，12.2(s，1H)，11.4(s，1H)，8.98(d， 1H，J＝12.7Hz)，8.49(s，1H)，7.86(m，3H)，7.67(m，4H)，7.41(d，1H，J＝8.34Hz)； C19H13BrN4O2的HRMS(ESI)m/e的计算值：409.02947；实验值：409.02902(M+H)+1。
C19H13BrN4O2·H2O的分析结果：
计算值：C，53.41；H，3.55；N，13.12；
实验值：C，53.18；H，3.52；N，12.78。

实例165
(4Z)-4-{[(4-氯-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由200mg(0.61mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和117.99(0.61mmol)5-氨基甲基-2-氯-苯酚盐酸盐获得 200mg(产率72％％)灰白色固体；mp 324-325℃。
MS(ESI)m/z 452.8(M-1)。

实例166
(4Z)-6-溴-4-{[(4-乙氧基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向1-碘乙烷(43.3μl，0.28mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液 中添加碳酸钾(207mg，1.5mmol)。在室温下搅拌混合物并添加(4Z)-6-溴-4-{[(3，4-二羟 基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(100mg，0.26mmol)。将混合物在65℃ 下搅拌30分钟后，浓缩所得混合物，然后将残余物在水(50ml)与乙酸乙酯(50mL) 之间分溶。然后将有机层干燥并经高效液相色谱法纯化以得到26mg白色固体。MS(ESI) m/z 416.7(M+1)。

实例167
(4Z)-1，2-二乙酰基-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，4-二氢噌啉-3(2H)-酮
根据文献(阿福特·伊·杰(Alford，E.J.)和斯科菲尔德·肯(Schofield，K.)英国 化学会志(J Chem Soc.)1952，2102-2108)制备3-羟基噌啉。根据温特斯·吉(Winters， G.)；阿瑞思·维(Aresi，V.)；纳斯翰·吉(Nathansohn，G.)杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)，11，1974，997-10003的研究，将3-羟基噌啉还原为四氢噌啉-3-酮，随后乙酰化 以得到1，2-二乙酰基四氢噌啉-3-酮。
向1，2-二乙酰基四氢噌啉-3-酮(0.34g，1.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3.6mL) 中的溶液中添加乙酰氯(5mL)和原甲酸三甲酯(0.64mL，6.0mmol)。在氮气氛下在 130℃油浴中，将混合物回流加热12小时，然后使其冷却到室温。将反应混合物分三批 经半制备型HPLC(普迪吉(Prodigy)ODS3柱，5％MeCN/95％水/0.01％三氟乙酸至100％ 乙腈，10mL/min，1小时)纯化以得到1，2-二乙酰基-4-甲氧基亚甲基-1，4-二氢-2H-噌啉 -3-酮(0.18g)。
向1，2-二乙酰基-4-甲氧基亚甲基-1，4-二氢-2H-噌啉-3-酮(0.18g，0.66mmo1)和5-(氨 基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐(0.13g，0.66mmol)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中 添加三乙胺(0.21mL)。添加数滴N，N-二甲基甲酰胺后，在室温下将反应混合物搅拌5 天。然后在减压下蒸发溶剂以得到褐红色油状物，然后将其经半制备型HPLC(普迪吉 (Prodigy)ODS3柱，40％MeCN/60％水/0.01％三氟乙酸至70％乙腈，10mL/min，1小 时)纯化以得到呈稻草色发泡体的(4Z)-1，2-二乙酰基-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲 基}-1，4-二氢噌啉-3(2H)-酮(0.14g，54％)，将其压成粉末。
MS(ES+)：396.1(M+H)+
实例168
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例169
6-呋喃-2-基-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(120mg，0.5mmol)于1.25ml乙酸酐与N，N-二甲基 甲酰胺4∶1混合物中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(110μL，1.0mmol)。在加热器中 在125℃下将反应混合物震荡1小时。冷却到室温后，产物沉淀出来。然后滤出沉淀， 用大量乙醚清洗并干燥以得到126.3mg 6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮。
第2步：
向粗6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(56.4mg，0.2mmol)于N，N-二甲 基甲酰胺(500μL)中的悬浮液中添加4-吡咯烷-1-基甲基-苯基胺(35.2mg，0.2mmol)。 在115℃下将反应混合物震荡1.5小时。冷却到室温后，产物沉淀出来。然后滤出沉淀， 用大量乙醚清洗并干燥以得到78.8mg 6-溴-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲 基]-4H-异喹啉-1，3-二酮。
第3步：
向6-溴-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮(40mg，0.1 mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液中添加2-呋喃硼酸(11.2mg，0.1mmol) 接着添加60μL 2M碳酸铯水溶液和四(三苯基膦)钯(6mg，0.005mmol)。使反应混合 物经受150℃微波加热100秒。然后将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释到2mL并 经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到实例169。

实例170
4{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
将0.400g(1.98mmol)(4E)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢-3(2H)-异喹啉酮和 0.414g(2.18mmol)4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺于4mL PhCH3中的混合物在110℃ 下加热2.5小时。将反应放置在冷冻机中，且收集沉淀物质，用冷PhCH3(2次)和Et2O 洗涤并在真空下干燥以得到0.280g(41％)金色晶体：mp 169-173℃(dec)；1H NMR (DMSO-d6)δ11.4(d，1H，J＝11.8Hz)，8.01(d，1H，J＝11.8Hz)，7.63(m，2H)，7.16(s， 4H)，7.07(m，2H)，4.40(s，2H)，2.60(m，4H)，2.50(m，2H)，1.67(s(br)，4H)；C22H25N3O的 HRMS(ESI)m/e的计算值：348.20704；实验值：348.20588(M+H)+1。
C22H25N3O·0.5H2O的分析结果：
计算值：C，74.11；H，7.36；N，11.79；
实验值：C，74.50；H，7.13；N，11.51。

实例171
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(苯基乙炔基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (0.10g，0.23mmol)、0.03mL(0.27mmol)苯乙炔、0.04g(0.046mmol)二氯双(三苯 基膦)钯(II)、0.0043g(0.023mmol)CuI和0.12mL(1.14mmol)三乙胺于2mL N，N’ -二甲基甲酰胺中的混合物添加到10mL圆底烧瓶中，用橡胶垫密封，风干并重新用氮 气填充3次，并用铝箔包裹。在氮气下在70℃下在油浴中剧烈搅拌反应混合物。质谱提 示45分钟后反应完成。将反应混合物经硅藻土过滤，接着在高压真空下蒸发直到棕色 固体。将固体溶解于温热氯仿中且穿过硅酸镁垫，用200mL温热氯仿清洗。在真空下 蒸发所收集的有机部分以得到0.057g(产率54.3％)棕色固体：mp 169-170℃；MS(ESI) m/z 463.1(M+H)+1。

实例172
(4Z)-6-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(苯基乙炔基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.1g(0.23mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.023mL(0.028mmol)4-乙炔基苯甲 醚，通过HPLC纯化获得0.013g(产率11.7.0％)黄色固体：mp 155-156℃；MS(ESI)m/z 493.1(M+H)+1。

实例173
(4Z)-6-溴-4-{[(2，5-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(400mg，1.42mmol)和2-氨基甲基- 苯-1，4-二酚盐酸盐(250mg，1.42mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的 混合物中添加三乙胺(Et3N)(0.3mL，2.13mmol)。过滤所得沉淀以得到89mg(16.1％) 呈米色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 387.0(M-H)-1。

实例174
(4Z)-6-溴-4-{[(2-羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(194mg，0.69mmol)和2-氨基甲基- 苯酚盐酸盐(110mg，0.69mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中的混合物中 添加Et3N(0.145mL，1.04mmol)。过滤沉淀以得到76mg(30％)呈米色固体状的标 题化合物。MS(ESI)m/z 371.0(M-H)-1。

实例175
(4Z)}-6-溴-4-{[(2，3，4-三羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(200mg，0.71mmol)和4-氨基甲基- 苯-1，2，3-三酚盐酸盐(139.6mg，1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)中的 混合物中添加Et3N(0.25mL，1.83mmol)。过滤所得沉淀以得到83mg(28.9％)呈深 棕色固体状的标题化合物。(ESI)m/z 403.0(M-H)-1。1H NMR(DMSO-d6)δ4.53(d，2H， J＝6Hz)，6.29(d，1H，J＝8Hz)，6.55(d，1H，J＝8Hz)，7.28(d，1H，J＝8Hz)，7.85(d，1H， J＝8Hz)，8.05(s，1H)，8.39(s，1H)，8.67(d，1H，J＝12Hz)，8.80(s，1H)，9.18(s，1H)，10.63 -10.68(m，1H)，11.05(s，1H)。

实例176
6-溴-4-{[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
将0.300g(1.06mmol)6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮和0.222g(1.17 mmol)4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺于1.8mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液在 120℃下加热1小时。将反应放置在冷冻机中，且收集沉淀物质，用冷N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)(2次)、冷MeOH(2次)和Et2O洗涤并在真空下干燥以得到.307g(66％) 砖红色晶体：mp 212-214℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(d，1H，J＝15Hz)，11.4 (s，1H)，8.93(d，1H，J＝15Hz)，8.46(s，1H)，7.91(d，1H，J＝9Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)， 7.41(d，1H，J＝9Hz)，7.29(d，2H，J＝6Hz)，2.64(m，6H)，2.47(m，4H)，1.67(s(br)，4H)； C22H22BrN3O2的HRMS(ESI)m/e的计算值：440.09682；实验值：440.09635(M+H)+1。
C22H22BrN3O2的分析结果
计算值：C，60.01；H，5.04；N，9.54；
实验值：C，59.63；H，4.94；N，9.50。

实例177
(4Z)-6-(3-甲氧基丙-1-炔基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(苯基乙炔基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.1g(0.23mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.023mL(0.028mmol)甲基-炔丙基 醚，通过HPLC纯化获得0.030g(产率31.0％)黄色固体：mp 209-210℃；MS(ESI)m/z 431.1(M+H)+1。

实例178
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将一定量的5-(氨基甲基)-2-丙氧基苯酚(60mg，0.33mmol)溶解于N，N-二甲基甲 酰胺(2mL)中。添加0.137ml(1.0mmol)三乙胺，接着添加100mg(0.30mmol)(4E)-6- 碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。在室温下将混合物搅拌30分钟后，添加 水(5mL)，且将反应混合物搅拌60分钟。过滤沉淀并用无水乙醚洗涤数次。然后将粗 固体经高效液相色谱法纯化以得到54mg白色固体。MS(ESI)m/z 480.3(M+1)。

实例178
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将一定量的5-(氨基甲基)-2-丙氧基苯酚(60mg，0.33mmol)溶解于N，N-二甲基甲 酰胺(2mL)中。添加0.137ml(1.0mmol)三乙胺，接着添加100mg(0.30mmol)(4E)-6- 碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。在室温下将混合物搅拌30分钟后，添加 水(5mL)，且将反应混合物搅拌60分钟。过滤沉淀并用无水乙醚洗涤数次。然后将粗 固体经高效液相色谱法纯化以得到54mg白色固体。MS(ESI)m/z 480.3(M+1)。

实例179
(Z)-5-(((6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基氨基)甲基)苯并[d][1，3]二 氧戊环-2，2-二甲酸二乙酯
在室温下将(Z)-6-溴-4-((3，4-二羟基苄基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(195 mg，0.50mmol)、二甲基甲酰胺(5mL)、碳酸钾(415mg，3.0mmol)和2，2-二溴丙 二酸二乙酯(159mg，0.50mmol)的混合物搅拌整夜。过滤反应混合物并用二甲基甲酰 胺洗涤，将滤液蒸发，溶解于2％于氯仿中的甲醇且穿过硅酸镁垫。蒸发洗脱液以得到 114mg(41％)米色固体，mp 222-3℃；MS(ES+)：m/z 545.1(M+H)。

实例180
(4Z)-6-溴-4-{[(4-二氟甲氧基-3-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将90mg(0.40mmol)的量的4-二氟甲氧基-3-羟基苄胺盐酸盐溶解于N，N-二甲基 甲酰胺(4mL)中。添加50μl(0.75mmol)三乙胺，接着添加112mg(0.40mmol) (4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。将混合物在室温下搅拌30分钟后， 在真空下移除溶剂，且将残余物溶解于7.5％于氯仿中的甲醇中并用7.5％于氯仿中的甲 醇洗脱穿过硅酸镁短垫，蒸发洗脱液，且将固体用乙醚湿磨，过滤并用无水乙醚洗涤数 次以得到116mg粉红色固体(产率67％)；mp 256-8℃，MS数据：ES(-)437.0，439.0(M-1)。

实例181
(4Z)-6-溴-4-{[(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.5g，10mmol)于吡啶(55mL)中的溶液中添加甲氧 基胺盐酸盐(97mg，11mmol)。在室温下搅拌将反应混合物整夜。然后在减压下浓缩 混合物；将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤3次且用饱和氯化钠水溶液洗涤1次， 经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的3-氟-4-甲氧基-苯甲醛O-甲 基-肟。
向3-氟-4-甲氧基-苯甲醛O-甲基-肟(0.60g，3.3mmol)于乙醇(25mL)中的溶液 中添加浓乙醇盐酸(2mL)和钯/碳(10％，250mg)。在大气压力下将悬浮液氢化18 小时，然后经硅藻土过滤并最后浓缩以得到呈白色固体状的3-氟-4-甲氧基-苄胺盐酸盐。
向(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.11g，0.39mmol)和3- 氟-4-甲氧基-苄胺盐酸盐(75mg，0.39mmol)于四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加 三乙胺(0.13mL，0.98mmol)。搅拌分钟后，在减压下蒸发溶剂。然后通过布氏(Buchner) 过滤收集固体物质，依次用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在低真空(house vacuum)下干 燥以得到呈灰白色固体状的(4Z)-6-溴-4-{[(3-氟-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(0.11g，69％)。
MS(ES)：403.1，405.1(M-H)-。

实例182
(4Z)-6-(2，2′-联噻吩-5-基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向于2mL N，N’-二甲基甲酰胺中的一定量的(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(0.20g，0.45mmol)中添加5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2- 基)-2，2′-联噻吩(0.26g，0.91mmol)、0.03g(0.04mmol)二氯双(三苯基膦)-钯(II)和0.4 mL饱和碳酸钠溶液。在120℃下在N2下将反应混合物加热2小时。质谱提示反应已完 成。接着在高压真空下蒸发反应混合物直到棕色固体。将固体溶解于10mL 5％ MeOH/CHCl3中，穿过硅酸镁垫并用200mL相同溶剂清洗。在真空下蒸发有机洗脱份 以收集淡棕色固体。将化合物进一步经HPLC纯化以得到0.051g(产率21.4％)黄色固 体：mp 204-205℃；MS(ESI)m/z 527.0(M+H)+1。

实例183
(4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将一定量的(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉}-1，3(2H，4H)- 二酮(135.0mg，0.32mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺/水(4mL)的80％混合物中。 添加四(三苯基)膦(44.0mg，0.04mmol)，接着添加3-噻吩硼酸(48.4mg，0.38mmol) 以及碳酸钠(67.8mg，0.64mmol)。在微波照射下将反应混合物加热到150℃-180℃历 时3分钟。浓缩溶剂且将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分溶。然 后将粗固体经高效液相色谱法纯化以得到25.0mg白色固体。MS(ESI)m/z 549.8(M+1)。

实例184
碳酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-[(甲 氧基羰基)氨基]苯基酯甲酯
使用关于制备实例69所述的程序，由300mg(0.77mmol)(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基 苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.6ML(7.7mmol)氯甲酸甲酯获得 100mg(产率26％)红棕色固体；mp 179-180℃
MS(ESI)m/z 504.2(M+1)+。

实例185
环丙烷甲酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)-2-[(环丙基羰基)氨基]苯基酯
使用关于制备实例69所述的程序，由300mg(0.77mmol)(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基 苄基]氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.7ML(7.7mmol)环丙烷甲酰氯获 得100mg(产率25％)红棕色固体；mp 245-246℃；MS(ESI)m/z 525.4(M+1)。

实例186
N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]乙酰胺
使用关于制备实例14所述的程序，由410mg(1.57mmol)(4E)-6-乙酰胺-4-(甲氧 基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和300mg(1.57mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基-苯基 胺获得450mg(产率68％)黄色固体；mp 292-293℃。
MS(ESI)m/z 420.2(M+1)+。

实例187
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(噻吩-3-基乙炔基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(苯基乙炔基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.2g(0.45mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.067mL(0.68mmol)3-乙炔基噻吩， 通过制备型TCL纯化获得0.018g(产率8.6％)黄色固体：mp 193-194℃；MS(ESI)m/z 469.2(M+H)+1。

实例188
N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]苯磺酰胺
使用关于制备实例14所述的程序，由130mg(0.36mmol)N-(4-甲氧基亚甲基-1，3- 二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯磺酰胺(使用与(4E)-6-乙酰胺-4-(甲氧基亚甲基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮相同的程序制备)和70mg(0.70mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基- 苯基胺获得120mg黄色固体(产率69％)；mp 289-290℃。
MS(ESI)m/z 518.2(M+H)+。

实例189
(4Z)-6-溴-4-({[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5.0g，33mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(165ml)中的 溶液中添加苄基溴(4.3mL，36mmol)，接着添加碳酸钾(约325目，14g，100mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在乙醚与水之间分溶。用乙醚(3×50mL)萃 取水相。将组合乙醚萃取物用水洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经无水硫酸 镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈金色油状物的3-苄基氧基-4-甲氧基苯甲醛，其在 静置后结晶以得到白色固体。物质不经进一步纯化即用于以下一步骤中。
将3-苄基氧基-4-甲氧基苯甲醛(最多33mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液冷 却到-78℃。通过注射器逐滴添加甲基锂(阿德里奇(Aldrich)，1.6M于乙醚中的溶液， 31mL，49mmol)。添加完成后，移除冷却浴且使反应混合物升温到室温。在此温度下 90分钟后，将混合物冷却到0℃且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中止。使中止后的反应 混合物升温到室温后，用1M盐酸溶液酸化到pH值为1并用乙醚萃取三次。将组合萃 取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到1-(3- 苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-乙醇。
向粗1-(3-苄基氧基-4-甲氧基-苯基)-乙醇(最多10mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.6 mL，12mmol)于甲苯(18mL)中的0℃混合物中添加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7- 烯(DBU，1.6mL，11mmol)。将混合物在0℃下搅拌两小时，然后在室温下搅拌整夜。 将反应混合物用水洗涤并浓缩以得到4-(1-叠氮基-乙基)-2-苄基氧基-1-甲氧基苯，其不经 纯化即用于下一步骤中。
将粗4-(1-叠氮基-乙基)-2-苄基氧基-1-甲氧基苯在50psi下于乙醇盐酸溶液中使用 10％Pd/C氢化以得到5-(1-氨基-乙基)-2-甲氧基苯酚。
使(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.10g，0.35mmol)和5-(1- 氨基-乙基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐(过量)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(0.15 mL)中偶合。然后通过布氏(Buchner)过滤收集固体物质，用乙醚和乙腈洗涤，然后 在低真空下干燥以得到呈淡棕褐色粉末状的(4Z)-6-溴-4-({[1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙基] 氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.11g，73％)。
MS(ES+)：417.1(M+H)+。

实例190
丙酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(lH)-亚基)甲基]氨基}-甲基)-2-丙 氧基苯基酯
使用关于制备环丙烷甲酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲 基]氨基}甲基)-2-丙氧基苯基酯所述的程序，由0.12g(0.28mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟 基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.048mL(0.56mmol)丙酰氯 和0.90mL(0.84mmol)三乙胺获得0.067g(产率49.3％)棕褐色固体：mp 206-207℃； MS(ESI)m/z 487.2(M+H)+1。

实例191
碳酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-甲基)-2-丙 氧基苯基酯甲酯
使用关于制备环丙烷甲酸5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲 基]氨基}甲基)-2-丙氧基苯基酯所述的程序，由0.12g(0.28mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟 基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.09mL(0.84mmol)焦碳酸 二甲酯获得0.118g(产率86.8％)棕褐色固体：mp 211-212℃；MS(ESI)m/z 487.1-489.1 (M+H)+1。

实例192
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将于2mL N，N′-二甲基甲酰胺中的一定量的(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨 基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.15g，0.35mmol)添加到4-氟苯基硼酸(0.073g， 0.52mmol)、0.02g(0.03mmol)四(三苯基膦)-钯(0)和0.4mL饱和碳酸钠溶液中。在 100℃下在N2下将反应混合物加热2小时。质谱提示反应已完成。通过过滤移除固体， 接着在高压真空下蒸发溶剂直到棕色固体。将残余物经HPLC纯化以得到0.055g(产率 35.5％)淡棕色固体：mp 194-195℃；MS(ESI)m/z 445.2(M+H)-1。

实例193
(4Z)-6-(3-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.35mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄 基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.073g(0.52mmol)3-氟苯基硼酸、0.02g (0.03mmol)四-(三苯基膦)-钯(0)和0.4mL饱和碳酸钠溶液获得0.067g(产率43.2％) 黄色固体：mp 209-210℃；MS(ESI)m/z 445.2(M+H)+1。

实例194
(4Z)-6-(3，4-二氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.35mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄 基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.082g(0.52mmol)3，4-二氟苯基硼酸、0.02 g(0.03mmol)四-(三苯基膦)-钯(0)和0.4mL饱和碳酸钠溶液获得0.092g(产率59.4％) 棕褐色固体：mp 227-228℃；MS(ESI)m/z 463.2(M+H)-1。

实例195
(4Z)}-6-溴-4-{[(3-羟基-5-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-溴-4-{[(3，5-二羟基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(50mg， 0.128mmol)溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中。向所得溶液中添加 1-碘-丙烷(25μL，0.256mmol)和K2CO3(53mg，0.384mmol)。将反应混合物在100 ℃下加热2小时。将固体过滤并通过HPLC经30分钟用20％CH3CN/H2O至100％CH3CN 洗脱纯化以得到19mg(34％)呈棕褐色粉末状的标题化合物。MS(ESI)m/z 431.1(M+ H)+。

实例196
N-((4Z)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-′四氢异喹啉-6- 基)苯磺酰胺
使用与(4E)-6-乙酰胺-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮相同的程序制备 N-(4-甲氧基亚甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯磺酰胺。使用关于制备实例 46所述的程序，由100mg(0.28mmol)N-(4-甲氧基亚甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-6-基)苯磺酰胺和3-羟基-4-甲氧基-苄胺盐酸盐(42.16mg，0.28mmol)获得50mg 棕色固体(产率37％)；
mp 245-246℃。
MS(ESI)m/z 480.2(M+H)+。

实例197
N-((4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺14
使用(4E)-6-乙酰胺-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮相同的程序制备呋喃 -2-甲酸(4-甲氧基亚甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-酰胺。使用关于制备实例 46所述的程序，由200mg(0.64mmol)呋喃-2-甲酸(4-甲氧基亚甲基-1，3-二氧代-1，2，3，4- 四氢-异喹啉-6-基)-酰胺和5-(氨基甲基)-2-丙氧基苯酚盐酸盐(140mg，0.64mmol)获 得200mg淡绿色固体(产率51％)；
mp 233-234℃。
MS(ESI)m/z 462.2(M+H)+。

实例198
N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺
在室温下将200mg(0.53mmol)(4Z)-6-氨基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基} 亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和噻吩-2-基-乙酰氯(0.33mL，2.64mmol)于二甲基乙 酰胺中的溶液搅拌整夜，然后用水稀释。通过过滤收集沉淀，依次用乙醚、水和甲醇洗 涤，然后干燥以得到170mg(产率64％)呈黄色固体状的标题化合物；mp 230-231℃。
MS(ESI)m/z 502.3(M+1)。

实例199
(4Z)-4-({[4-(二氟甲氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
在微波中在150℃下使实例180(155.4mg，0.354mmol)、3-呋喃硼酸(47.51mg， 0.425mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(40.46mg，0.035mmol)和Na2CO3(75.05mg，0.708 mmol)于3mL 80％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O中的混合物反应6分钟。将反应 混合物在乙酸乙酯/水中分溶。分离水层并用乙酸乙酯萃取2次。在真空下蒸发组合有机 萃取物。将所得残余物用1mL MeOH/CH2Cl2处理，且从溶液中沉淀出微细固体。使其 在室温下搁置整夜。过滤沉淀以得到73.4mg(48.6％)呈黄色固体状的产物：MS(ESI) m/z 425.2(M-H)-1；HRMS：C22H16F2N2O5+H+的计算值：427.11001；实验值(EFI FT， [M+H]1+)：427.11023；1H NMR(400MHz，DMSO-D6)ppm 4.66(d，J＝6.30Hz，2H)6.70- 6.90(m，1H)6.91-7.03(m，1H)7.06-7.23(m，2H)7.45(dd，J＝8.18.1.38Hz，1H)7.82(t， J＝1.76Hz，1H)7.88-8.09(m，2H)8.36(s，1H)8.75(d，J＝13.09Hz，1H)10.02(s，1H) 10.47-10.75(m，1H)10.98(s，1H)；C22H16F2N2O5的分析结果：计算值：C，61.97；H，3.78； N，6.57；实验值：C，62.22；H，3.74；N，6.94。

实例200
(4Z)-4-({[4-(二氟甲氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
在微波中在150℃下使实例180(151.11mg，0.344mmol)、3-噻吩硼酸(52.83mg， 0.413mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(39.77mg，0.034mmol)和Na2CO3(72.93mg，0.688 mmol)于3mL 80％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)/H2O的混合物反应6分钟。将反应混 合物在乙酸乙酯/水中分溶。分离水层并用乙酸乙酯萃取2次。在真空下蒸发组合有机萃 取物。将所得残余物用1mL MeOH/CH2Cl2处理，且从溶液中沉淀出微细固体。使其在 室温下搁置整夜。过滤沉淀以得到86.4mg(56.7％)呈黄色固体状的产物。MS(ESI)m/z 441.1(M-H)-1；HRMS：C22H16F2N2O4S+H+的计算值：443.08716；实验值(ESI FT， [M+H]1+)：443.08671；1H NMR(400MHz DMSO-D6)ppm 4.67(d，J＝6.29Hz，2H)6.78- 6.86(m，1H)6.94-7.03(m，1H)7.08-7.20(m，1H)7.55(dd，J＝8.31，1.51Hz，1H)7.68- 7.73(m，1H)7.77(dd，J＝5.04，1.26Hz，1H)7.99(d，J＝8.31Hz，1H)8.08-8.16(m，2H) 8.80(d，J＝13.09Hz，1H)10.01(s，1H)10.59-10.75(m，1H)10.99(s，1H)； C22H16F2N2O4S的分析结果：计算值：C，59.72；H，3.65；N，6.33；实验值：C，59.94；H，3.59； N，6.32。

实例201
(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向于5mL N，N′-二甲基甲酰胺中的一定量的(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(0.5g，1.77mmol)中添加[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胺(0.44g， 2.13mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌3小时。质谱提示反应已完成。接着在高压 真空下蒸发溶剂直到棕色固体。将固体在乙醚中搅拌，过滤并用少量甲醇、过量乙醚和 己烷洗涤并在烘箱中干燥整夜以得到0.65g(产率80.0％)黄色固体：
mp 229-230℃；MS(ESI)m/z 455.1-457.1(M+H)+1。

实例202
N′-[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰 肼
使用EDC(2.3g，12mmol)、HOBT(1.6g，15mmol)和NMM(1.6mL，15mmol) 在四氢呋喃(30mL)中使3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(1.0g，5.9mmol)与肼基甲酸叔丁 酯(0.94g，7.1mmol)偶合。水性处理后，将粗产物经反相高效液相色谱法纯化以得到 N′-(3-羟基-4-甲氧基-苄酰基)-肼甲酸叔丁酯。
通过在于二噁烷(2mL)中的4N盐酸中搅拌使N′-(3-羟基-4-甲氧基-苄酰基)-肼甲 酸叔丁酯(0.14g，0.50mmol)转化为3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸肼盐酸盐。用乙醚洗涤 白色沉淀。
在100℃下，使(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.18g，0.64 mmol)和3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸肼盐酸盐(0.18g，0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺 (5mL)和三乙胺(0.30mL)中偶合。冷却到室温并添加5％硫酸氢钾水溶液后，通过 布氏(Buchner)过滤收集固体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在低真空下干燥以 得到呈棕褐色粉末状的N′-[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]-3-羟 基-4-甲氧基苯甲酰肼。
MS(ES-)：430.1，432.1(M-H)-

实例203
N-(4-甲基哌嗪-1-基)-N′-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧 代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]脲
在100℃下，将200mg(0.53mmol)的量的(4Z)-6-氨基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基) 苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和320.0mg(1.59mmol)氯甲酸4-硝基苯酯 在N，N-二甲基乙酰胺中搅拌1小时。冷却后，蒸发溶剂并在3mL水中搅拌10分钟。用 乙醚收集固体沉淀以得到180mg(产率70％)(4-{[4(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯。
将100mg(0.18mmol)的量的(4-{[4(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二 氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-氨基甲酸4-硝基-苯基酯和1mL 4-氨基甲基哌嗪在N，N- 二甲基乙酰胺中搅拌1小时。蒸发溶剂并溶解于二氯甲烷中。将残余物经制备型薄层色 谱法(1∶10∶89＝氢氧化铵∶甲醇∶二氯甲烷)纯化以得到30mg(产率32％)黄色固体；mp 195-196℃。
MS(ESI)m/z 519.3(M+1)+。

实例204
(4Z)-4-{[(3-氨基-4，5-二羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在25℃下，将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(124mg，0.44mmol)、3- 氨基-5-氨基甲基-苯-1，2-二酚二盐酸盐(100mg，0.44mmol)和Et3N(0.15mL，1.1mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中搅拌24小时。向反应混合物中添加水(10mL)。 过滤所得固体并用水洗涤。将粗固体通过HPLC经30分钟用20％CH3CN/H2O至100％ CH3CN洗脱纯化以得到51mg(22％)呈棕色固体状的标题化合物。C17H14BrN3O4的 HRMS(ESI)m/z的计算值：(M+H)+404.02405；实验值：404.02336。

实例205
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(4-氟苯基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.33mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.070g 4-氟苯基硼酸、0.02g(0.017 mmol)四-(三苯基膦)-钯(0)和0.5mL饱和碳酸钠溶液获得0.095mg(产率61.6％)棕色 固体：mp 193-194℃；MS(ESI)m/z 471.2(M+H)+1。

实例206
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.33mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.063g 3-噻吩硼酸、0.02g(0.017mmol) 四-(三苯基膦)-钯(0)和0.5mL饱和碳酸钠溶液获得0.021mg(产率15.0％)棕色固体： mp 164-165℃；MS(ESI)m/z 459.1(M+H)+1。

实例207
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.33mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1- 基)苯基]氨基}-亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.055g 3-呋喃硼酸、0.02g(0.017mmol) 四-(三苯基膦)-钯(0)和0.5mL饱和碳酸钠溶液获得0.045mg(产率31.0％)棕色固体： mp 199-200℃；MS(ESI)m/z 443.2(M+H)+1。

实例208
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.20g(0.55mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄 基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.1g(0.74mmol)4-氟苯基硼酸、0.028g(0.025 mmol)四-(三苯基膦)-钯(0)和0.5mL饱和碳酸钠溶液获得0.12g(产率61.1％)棕褐色 固体：mp 239-240℃；MS(ESI)m/z 419.1(M+H)+1。

实例209
(4Z)-6-(3-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.20g(0.55mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄 基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.1g(0.74mmol)4-氟苯基硼酸、0.028g(0.025 mmol)四-(三苯基膦)钯(0)和0.5mL饱和碳酸钠溶液获得0.092g(产率46.0％)棕褐色 固体：mp 204-205℃；MS(ESI)m/z 419.1(M+H)+1。

实例210
(4Z)-6-溴-4-{[(3，5-二羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在25℃下，将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(89mg，0.32mmol)、5- 氨基甲基-2-甲氧基-苯-1，3-二酚盐酸盐(66mg，0.32mmol)和Et3N(111μL，0.8mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中搅拌24小时。向反应混合物中添加H2O(10mL)。 过滤所得沉淀，用H2O洗涤并在真空下干燥以得到144mg呈米色粉末状的标题化合物。 C18H15BrN2O5的HRMS(ESI)m/z的计算值：(M+H)+1 419.02371；实验值：419.02294。

实例211
(4Z)-6-溴-4-{[(4-羟基丁基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在25℃下，将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(250mg，0.89mmol)和 4-氨基-丁-1-醇(79mg，0.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)中搅拌3 天。形成沉淀。将反应混合物冷却至0℃。过滤沉淀并在真空下干燥以得到195mg(64.5％) 呈棕褐色粉末状的标题化合物。C14H15BrN2O3的HRMS(ESI)m/z的计算值：(M+H)+1 339.03389；实验值：339.03308。

实例212
(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4，5-二丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在25℃下，将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(110mg，0.39mmol)、5- 氨基甲基-2，3-二丙氧基-苯酚盐酸盐(93mg，0.39mmol)和Et3N(112μL，0.8mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(2mL)中搅拌24小时。向反应混合物中添加H2O(10mL)。 过滤所得沉淀，用H2O洗涤并在真空下干燥以得到170mg(91％)呈棕褐色粉末状的的 标题化合物。C23H25BrN2O5的HRMS(ESI)m/z的计算值：(M+H)+1 489.10196；实验值： 489.10078。

实例213
N-[5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]-2，3-二羟基苯基]乙 酰胺
将(4Z)-4-{[(3-氨基-4，5-二羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(50 mg，0.12mmol)和乙酸酐(1mL，10.59mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL) 中搅拌整夜。在真空下浓缩反应混合物，且将残余物在H2O中搅拌24小时。过滤沉淀 并在真空下干燥以得到呈棕褐色固体状的标题化合物(30mg，44.6％)。C19H16BrN3O5 的HRMS(ESI)m/z的计算值：(M+H)+1 446.03461；实验值：446.03378。

实例214(AZ)
(4Z)-6-溴-4-[(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(250mg，0.89mmol)、2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基胺.2HCl(184mg，0.89mmol)和Et3N(0.37mL，2.67mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)(10mL)中搅拌4天。在真空下浓缩反应混合物，且将残余物在H2O 中湿磨24小时。过滤沉淀，用H2O洗涤并在真空下干燥以得到370mg呈棕色固体状的 标题化合物。C18H14BrN3O2(M+H)+1的HRMS(ESI)m/z的计算值：384.03422；实验值： 384.03553。这一化合物含有29％ 4-(5-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-基亚甲基)-6-溴-4H-异喹啉 -1，3-二酮。

实例215
N-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-4-甲基哌 嗪-1-甲酰胺
使用关于制备实例14所述的程序，由200mg(0.71mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和166mg(0.71mmol)N-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰 胺获得120mg(产率34％)黄色固体；mp＞300℃。
MS(ESI)m/z 484.1(M+1)+。

实例216
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (30)
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.46mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胺(0.44g，2.13mmol)获得0.15g(产 率63.5％)淡棕色固体：mp 222-223℃；MS(ESI)m/z 503.1(M+H)+1。

实例217
N-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N′-(4-甲 基哌嗪-1-基)脲
使用关于制备实例14所述的程序，由200mg(0.71mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和177mg(0.71mmol)1-(4-氨基-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-脲获得179.4mg(产率68％)呈黄色固体状的标题化合物；mp 270-271℃。
MS(ESI)m/z 499.0(M+1)+。

实例218
N-[4-({[(Z)-{6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基 苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺
使用关于制备实例69所述的程序，由200mg(0.52mmol)(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基 苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.22mL(1.56mmol)三氟乙酸酐获 得80mg(产率32％)呈橙色固体状的标题化合物；
mp：278-279℃。
MS(ESI)m/z 482.1(M-1)-。

实例219
(4Z)-6-溴-4-({[4-(环丙基甲氧基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用与中间体45相同程序，将中间体9还原为5-氨基甲基-2-环丙基甲氧基-苯酚盐 酸盐。使用关于制备实例46所述的程序，由300mg(1.06mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基 亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和5-氨基甲基-2-环丙基甲氧基-苯酚盐酸盐获得300mg (产率64％)呈棕色固体状的标题化合物；mp 210-211℃。
MS(ESI)m/z 445.0(M+1)+。

实例220
(4Z)-6-溴-2-(羟基甲基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将300mg(0.68mmol)的量的实例27和多聚甲醛612mg(20.4mmol)溶解于1∶1 水∶N，N-二甲基甲酰胺中。在微波中在180℃下将混合物搅拌400秒。经硅藻土过滤后， 用二氯甲烷洗涤，蒸发。然后将黄色残余物在水中搅拌20分钟，用甲醇收集固体以得 到200mg(产率63％)所希望的产物；mp：141-142℃。
MS(ESI)m/z 473.1(M+1)+。
实例221
6-碘-4-{[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
在100℃下，将2-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷(0.4402g，1.6mmol)、对氟-硝 基苯(0.56mL，5.4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.82mmol)于5mL乙腈中 的溶液加热整夜。移除溶剂后，将残余物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用氯仿萃取。将有 机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将油状物用己烷洗涤以得到黄色固体， 其从乙酸乙酯/己烷中重结晶以得到0.246g(产率65％)2-甲基-5-(4-硝基-苯基)-2，5-二 氮杂-双环[2.2.1]庚烷。
在1个大气压下在室温下，将2-甲基-5-(4-硝基-苯基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷 (0.19g，0.815mmol)和催化量的Pd/C于乙醇(0.2mL)中的混合物氢化整夜。将其经 硅藻土过滤，且蒸发有机溶液，然后用10mL甲醇处理。然后将其用于甲醇中的盐酸处 理接着用乙醚处理，并过滤以得到呈微蓝固体状的4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2- 基)-苯基胺(0.107g，65％)。MS(ESI)m/z 204.2(M-H)+1。
在90℃下，将4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基胺(0.1g，0.49mmol)、 6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(0.2g，0.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.2 mL)的溶液加热整夜。移除溶剂后，将残余物用乙醚处理并过滤以得到呈淡棕色固体状 的粗产物。将其经HPLC纯化以得到97mg(产率39％)呈亮橙色固体状的6-碘-4-{[4-(5- 甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮，mp 210-211℃。

实例222
(4Z)-6-溴-4-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
根据布朗·帝·赫(Brown，T.H.)等人，欧洲药物化学杂志(Eur J Med Chem.)28， 1993，601-608制备2-甲氧基-4-氰基吡啶。通过瓦尔普·希·斯(Walpole，C.S.)日本药 物化学杂志(J.J Med Chem.)36，16，1993，2362-2372的方法将2-甲氧基-4-氰基吡啶还 原为4-(2-甲氧基吡啶基)甲基胺。
在室温下，使(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.15g，0.53 mmol)和4-(2-甲氧基吡啶基)甲基胺盐酸盐(93mg，0.53mmol)在四氢呋喃(3mL) 和三乙胺(0.21mL)中偶合。添加甲醇后，通过布氏(Buchner)过滤收集固体物质， 用乙醚和水洗涤。将粗物质溶解于最少量的5％于氯仿中的甲醇中，然后穿过硅酸镁塞， 用相同溶剂混合物洗脱。在减压下浓缩滤液以得到呈金色固体状的(4Z)-6-溴-4-({[(2-甲 氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.13g，62％)。
MS(ES+)：388.0，390.0(M+H)+。

实例223
(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮
在110℃下，将6-溴-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1，4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(60mg，0.213 mmol)和4-(N-甲基哌嗪基)苯胺(42.9mg，0.224mmol)的甲苯溶液(0.75mL)加热 3小时。将其干燥并用乙醚和己烷湿磨以得到23mg(25％)呈淡棕色固体状的标题化合 物。

实例224
(4Z)-6-溴-4-({[(7-羟基-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
根据皮尔斯·维吉儿(Percec，Virgil)；贝拉·吐莎·肯(Bera，Tushar K.)；四面 体(Tetrahedron)58；20；2002；4031-4040，由没食子酸甲酯和丙酮制备7-羟基-2，2-二 甲基-苯并[1，3]二氧戊环-5-甲酸甲酯。
TOF MS(ES-)：223.0(M-H)-。
通过在丙酮(35mL)中且在碳酸钾(13g)存在下与苄基溴(1.2mL，10mmol) 反应，使7-羟基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧戊环-5-甲酸甲酯(1.5g，6.7mmol)转化为 7-苄基氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧戊环-5-甲酸甲酯。水性处理后，将粗固体用己烷湿 磨，然后过滤，以定量产率得到所希望的产物。
TOF MS(ES+)：315.1(M+H)+。
将7-苄基氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧戊环-5-甲酸甲酯(0.62g，2.0mmol)于甲 苯(17mL)中的-78℃溶液用二异丁基氢化铝(1.0M于己烷中的溶液，4.4mL，4.4mmol) (经15分钟逐滴添加)处理。搅拌5分钟后，通过添加10％盐酸水溶液中止反应。升温 到室温后，用乙酸乙酯萃取混合物3次。将组合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无 水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以定量产率提供(7-苄基氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧 戊环-5-基)-甲醇。
向(7-苄基氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-甲醇(0.57g，2.0mmol)和叠 氮磷酸二苯酯(0.52mL，2.4mmol)于四氢呋喃(10mL)中的0℃混合物中添加1，8- 二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.33mL，2.2mmol)。使混合物升温到室温经过整 个周末，然后通过添加水来中止。用乙酸乙酯萃取反应混合物3次，且将组合萃取物用 5％硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后浓缩以得到6- 叠氮基甲基-4-苄基氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧戊环，其不经纯化即用于下一步骤中。
在50psi下将6-叠氮基甲基-4-苄基氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧戊环(最多2.0 mmol)于乙醇(20mL)和6M盐酸水溶液(2mL)中的溶液经5％Pd/C氢化。18小 时后，将反应混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到C-(7-苄基氧基-2，2-二甲基- 苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-甲基胺盐酸盐。
MS(ES+)：196.2(M+H)+。
使(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.42g，1.5mmol)和C-(7- 苄基氧基-2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧戊环-5-基)-甲基胺盐酸盐(1.5mmol)在N，N-二甲基 甲酰胺(10mL)和三乙胺(0.6mL)中偶合。将粗物质溶解于最少量的7.5％于氯仿中 的甲醇中，然后穿过硅酸镁塞，用5％于氯仿中的甲醇洗脱。在减压下浓缩滤液以得到 呈淡粉红色粉末状的(4Z)-6-溴-4-({[(7-羟基-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨 基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：445.0，446.9(M+H)+。

实例225
(4Z)-6-溴-4-({[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
将4-(2-甲氧基吡啶基)甲基胺(0.19g，1.1mmol)于水(50mL)和3M盐酸水溶 液(25mL)中的溶液在回流下加热5小时，然后使溶剂缩减为约10mL。然后在减压 下移除剩余水以得到呈灰白色固体状的4-氨基甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(0.15g，83％)。
在室温下使(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.26g，0.94mmol) 和4-氨基甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(0.15g，0.94mmol)在四氢呋喃(5mL)和N，N- 二甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(0.28g)中偶合整夜。添加水后，通过布氏(Buchner) 过滤收集固体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤并在真空下干燥以得到呈灰色粉末状的 (4Z)-6-溴-4-({[(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (0.19g，54％)。
MS(ES-)：372.0，347.0(M-H)-。

实例226
(4Z)-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将300mg(0.74mmol)的量的(4Z)-6-氨基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-基)苯基]氨基}亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和甲苯磺酸(226.45，1.19mmol)和丙酮基丙酮在N，N-二甲 基甲酰胺(5mL)中搅拌。在110℃下将反应混合物加热1小时。冷却到室温后，将混 合物经硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤，蒸发。将残余物经制备型薄层色谱法(10∶90＝甲 醇∶二氯甲烷)纯化以得到100mg(产率28％)黄色固体；mp 222-223℃。
mp 264-265℃；MS(ESI)m/z 456.1(M+1)。

实例227
(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例46所述的程序，由500mg(1.77mmol)6-溴-4-甲氧基亚甲基- 异喹啉-4H-1，3-二酮和2-氨基-5-(氨基甲基)苯酚(448mg，0.76mmol)获得700mg黄棕 色固体(产率100％)；
mp 245-246℃。
MS(ESI)m/z 390(M+H)+。

实例228
PEG5000硫基-乙酸5-{[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲 基}-2-丙氧基-苯基酯
在-20℃下，向于二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)中的碘乙酸(43mg，0.232mmol) 中添加N-甲基吗啉(25μL，0.232mmol)和氯甲酸异丁酯(30μL，0.232mmol)。5 分钟后，添加(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (100mg，0.232mmol)。使反应混合物升温到25℃。2小时后，添加N-甲基吗啉(25μ L)。1小时后，添加15％柠檬酸水溶液。过滤所得沉淀并用水洗涤以得到棕褐色固体(116 mg)。将此物质于CH3CN中的溶液用mPEGSH 5000(500mg，0.1mmol)和休尼格堿 (Hunig′s base)处理。1小时后，添加四丁基碘化铵(10mg)和二甲基氨基吡啶(DMAP) (5mg)。4天后，将反应混合物在真空下浓缩，溶解于水中并用CH2Cl2萃取，浓缩后得 到固体。硅胶色谱分离(CH2Cl2/甲醇)得到呈棕褐色粉末状的所希望的化合物(235mg)。

实例229
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
向N，N-二甲基氨基乙烷硫醇盐酸盐(2.9g，14mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF) (70mL)中的溶液中添加碳酸钾(19g，140mmol)，接着添加4-氟硝基苯(1.5mL， 14mmol)。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将组 合萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤5次，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗 油状物经快速色谱法(伊斯科(Isco)40g瑞迪赛普(Redi-Sep)柱，MeOH/CHCl3)纯 化以得到呈金色油状物的N，N-二甲基-N-{2-[(4-硝基苯基)硫基]乙基}胺(2.3g，72％)。
TOF MS(ES+)：227.2(M+H)+。
向N，N-二甲基-N-{2-[(4-硝基苯基)硫基]乙基}胺(0.58g，3.0mmol)于乙醇(45mL)、 四氢呋喃(23mL)和饱和氯化铵水溶液中的溶液中添加铁粉(1.1g，6.4mmol)。将混 合物在100℃油浴中加热1小时。将反应混合物趁热经硅藻土垫过滤。将浓滤液在乙酸 乙酯与饱和氯化钠水溶液之间分溶。将有机相经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗 物质经反相高效液相色谱法纯化以得到4-(2-二甲基氨基-乙基硫基)-苯基胺。
MS(ES-)：195.0(M-H)-。
将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.21g，0.76mmol)和4-(2- 二甲基氨基-乙基硫基)-苯基胺(0.15g，0.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和三 乙胺(0.3mL)中在60-70℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌10分钟。通过添加水中 止反应混合物。然后收集固体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到 呈金色粉末状的(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]硫基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(0.22mg，65％)。
MS(ES+)：446.1，448.1(M+H)+。

实例230
2-羟基-4-[(3-羟基-4-丙氧基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
将5-氨基甲基-2-丙氧基-苯酚盐酸盐(109mg，0.50mmol)、4mL N，N-二甲基甲酰 胺和三乙胺(75μL，0.54mmol)的混合物搅拌15分钟。然后添加(4E)-6-溴-7-甲氧基 -4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(225mg，0.50mmol)，且将反应混合物搅拌 1小时。如前所述分离产物以得到81mg(44％)灰白色固体，mp 176-8℃；MS(ESI)：m/z 369.1(M+H)。

实例231
(4Z)-6-溴-4-[({4-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将4-氟硝基苯(0.35g，2.5mmol)和N，N，N′-三甲基乙二胺(1.5g，1.9mmol)于 N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的混合物在100℃震荡器中加热19小时。冷却到室温后， 将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分溶。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤4次， 然后在减压下浓缩以得到呈棕色半固体状的N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基苯基)乙烷-1，2-二 胺。
TOF MS(ES+)：224.1(M+H)+。
在大气压下将N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基苯基)乙烷-1，2-二胺于含有5滴浓盐酸的乙 醇中的溶液经10％Pd/C氢化整夜。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到呈 深褐红色油状物的N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基苯-1，4-二胺。
TOF MS(ES+)：194.1(M+H)+。
将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.28g，1.0mmol)和N-[2-(二 甲基氨基)乙基]-N-甲基苯-1，4-二胺盐酸盐(0.30g，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5 mL)和三乙胺(0.6mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物质，用 乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到呈金色粉末状的(4Z)-6-溴-4-[({4-[[2-(二 甲基氨基)乙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.24g，55％)。
MS(ES+)：443.1，445.1(M+H)+。

实例232
(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将4-氟硝基苯(0.35g，2.5mmol)和1-甲基高哌嗪(1.7g，15mmol)于N-甲基 吡咯烷酮(10mL)中的混合物在100℃震荡器中加热19小时。冷却到室温后，将反应 混合物倾入冰中，沉淀出呈微细棕褐色固体状的1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，4-二氮杂环庚 烷，通过布氏(Buchner)过滤收集并不经进一步纯化即用于下一步骤中。
TOF MS(ES+)：236.1(M+H)+。
在大气压下将1-甲基-4-(4-硝基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷于乙醇中的溶液经10％Pd/C 氢化整夜。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到呈深褐红色油状物的4-(4- 甲基-[1，4]-二氮杂环庚烷-1-基)苯基胺。
TOF MS(ES+)：206.1(M+H)+。
将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.15g，0.54mmol)和[4-(4- 甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]胺(0.11g，0.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL) 和三乙胺(0.3mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物质，用乙醚、 水和甲醇洗涤。将粗物质溶解于最少量的5％于氯仿中的甲醇中，然后穿过硅酸镁塞， 用5％于氯仿中的甲醇洗脱。在减压下浓缩滤液，然后在真空下干燥以得到呈铁锈色粉 末状的(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(64mg，26％)。
MS(ES+)：455.1，457.1(M+H)+。

实例233
(4Z)-6-碘-4-[({4-[(2S，5R)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.10g(0.30mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和4-(2，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(0.073g，0.33mmol)，在通过硅 胶柱色谱法使用5％MeOH/CHCL3作为洗脱剂纯化后获得0.078g(产率49.7％)淡棕色 固体：mp 199-200℃；MS(ESI)m/z 517.1(M+H)+。

实例234
(4Z)-6-碘-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.10g(0.30mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.073g(0.33mmol)4-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺，在通过硅 胶柱色谱法使用5％MeOH/CHCL3作为洗脱剂纯化后获得0.089g(产率56.7％)淡棕色 固体：mp 224-225℃；MS(ESI)m/z 517.1(M+H)+1。

实例235
(4Z)-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-硝基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.60mmol)4-甲氧基亚甲基-6-硝基-4H-异喹啉 -1，3-二酮和[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胺(0.15g，0.72mmol)获得0.032g(产率 12.8％)深棕色固体：mp＞300℃；MS(ESI)m/z 422.2(M+H)+1。

实例236
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮(42)
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.34mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.076g(0.64mmol)3-呋喃 硼酸、0.02g(0.017mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.02g(0.064mmol)2-(二叔丁 基膦基)-联苯和0.072g(0.64mmol)碳酸钠，在通过硅胶柱色谱法使用5％MeOH/CHCL3 作为洗脱剂纯化后获得0.096mg(产率66.2％)黄色固体：mp 190-191℃；MS(ESI)m/z 429.2(M+H)+1。

实例237
(4Z)-6-碘-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(0.91mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和175mg(0.91mmol)6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺获得 300mg(产率68％)橙色固体；mp 189-190℃。
MS(ESI)m/z 490.0(M+1)+。

实例238
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2S，5R)-2，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.45g(0.46mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和4-(2，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(0.38g，1.76mmol)获得0.68g (产率91.0％)黄色固体：mp 184-185℃；MS(ESI)m/z 469.1-471.1(M+H)+1。

实例239
(4Z)-6-碘-4-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.082g(0.25mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮和[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]胺(0.048g，0.25mmol)，在经HPLC 纯化后获得0.064g(产率53.4％)淡棕色固体：mp 215-216℃；MS(ESI)m/z 488.1 (M+H)+1。

实例240
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.45g(1.60mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.38g(1.76mmol)4-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺，在使用硅胶 色谱法(使用5％MeOH/CHCL3作为洗脱剂)纯化后获得0.68g(产率91.0％)淡棕色 固体：mp 213-214℃；MS(ESI)m/z 469.1-471.1(M+H)+1。

实例241
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
向于2mL DMF中的0.15g(0.32mmol)的量的(4Z)-6-溴-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三 甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)-亚甲基]-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮中添加0.076g(0.64mmol) 3-呋喃硼酸、0.02g(0.017mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.02g(0.064mmol)2-(二 叔丁基膦基)-联苯和0.072g(0.64mmol)碳酸钠。在100℃下在N2下，将反应混合物 搅拌2小时。质谱提示反应已完成。通过过滤移除固体，接着在高压真空下蒸发溶剂为 棕色固体。将残余物使用硅胶色谱法(使用5％MeOH/CHCl3作为洗脱剂)纯化，获得 0.064mg(产率43.8％)黄色固体：mp 204-205℃；MS(ESI)m/z 457.2(M+H)+1。

实例242
6-溴-7-甲氧基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌(4E)-6-溴-7-甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(156mg，0.50 mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(96mg，0.50mmol) 的混合物并在110℃下加热1小时，在冰箱中冷却。将反应混合物蒸干，溶解于5％于氯 仿中的甲醇中并用5％于氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁短垫。在真空下蒸发洗脱液并用 乙腈处理，过滤并干燥以得到110mg(47％)棕色固体，mp 274-276℃；MS(ESI)：m/z 471.1， 473.1(M+H)。

实例243
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向给定N，N-二甲基-N-{2-[(4-硝基苯基)硫基]乙基}胺(0.50g，2.2mmol)于甲醇/ 四氢呋喃/水(33mL，1∶1∶1)中的0℃溶液中逐滴添加过硫酸氢盐化合物(2.7 g，9.5mL)的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌1周，然后通过添加亚硫酸氢钠水 溶液(3g，20mL)中止。然后将混合物用浓氢氧化铵碱化到pH值为8并用二氯甲烷 萃取3次。将组合萃取物用5％硫代亚硫酸钠水溶液(100mL)和水洗涤，经无水硫酸 镁干燥并在减压下浓缩以得到金色油状物，其在静置后固化。将粗固体(0.31g)经快 速色谱法(伊斯科(Isco)12g瑞迪赛普(Redi-Sep)柱，MeOH/CHCl3)纯化以得到二 甲基-[2-(4-硝基-苯磺酰基)-乙基]-胺。
MS(ES+)：259.2(M+H)+。
在大气压下，将二甲基-[2-(4-硝基-苯磺酰基)-乙基]-胺(0.39mmol)于乙醇(15mL) 中的溶液经10％Pd/C氢化90分钟。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到呈 白色固体状的4-(2-二甲基氨基-乙烷磺酰基)-苯基胺。
MS(ES+)：229.3(M+H)+。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.17g，0.61 mmol)和4-(2-二甲基氨基-乙烷磺酰基)-苯基胺(0.14g，0.61mmol)在N，N-二甲基甲 酰胺(3mL)和三乙胺(0.16mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固 体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到呈金色粉末状的(4Z)-6-溴 -4-{[(4-{[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.11 g，36％)。
MS(ES+)：478.1，480.0(M+H)+。

实例244
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
将4-氟硝基苯(2.8g，20mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(8.9g，120mmol)于N-甲 基吡咯烷酮(80mL)中的混合物在85℃油浴中加热19小时。冷却到室温后，将反应混 合物在乙酸乙酯与水之间分溶。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤5次，经无水硫 酸钠干燥，然后在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的2-(甲基-4-硝基苯胺基)乙醇(3.1g， 79％)。
MS(ES+)：197.2(M+H)+。
在大气压下，将2-(甲基-4-硝基苯胺基)乙醇(0.20g，1.0mmol)于乙醇(25mL) 中的溶液经10％Pd/C氢化2小时。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到呈 深色油状物的2-[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇，其在静置后固化。
MS(ES+)：167.3(M+H)+。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.17g，0.61 mmol)和2-[(4-氨基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇(0.10g，0.61mmol)在N，N-二甲基甲酰胺 (3mL)和三乙胺(0.16mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物质， 用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到呈铁锈色粉末状的(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2- 羟基乙基)(甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.16g，64％)。
MS(ES+)：416.0，418.1(M+H)+。

实例245
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向氢氧化钾(1.4g，25mmol)和N，N′-二甲基-3-氨基吡咯烷(1.4g，12mmol)于 二甲亚砜(13mL)中的悬浮液中逐滴添加4-氟硝基苯(1.1mL，10mmol)。将混合物 在60-65℃油浴中加热4小时。冷却到室温后，向反应混合物中添加冰。收集所得沉淀， 用水洗涤并在真空下干燥以得到甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-(4-硝基-苯基)-胺。
MS(ES+)：236.3(M+H)+。
在大气压下，将甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-(4-硝基-苯基)-胺(0.25g，1.1mmol)于 乙醇(20mL)中的溶液经10％Pd/C氢化整夜。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓 缩以得到呈深色油状物的N-甲基-N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯-1，4-二胺(0.21g，95％)。
MS(ES+)：206.3(M+H)+。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.17g，0.61 mmol)和N-甲基-N-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯-1，4-二胺(0.12g，0.61mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(3mL)和三乙胺(0.16mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后 收集固体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到呈铁锈色粉末状的 (4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮(0.12g，44％)。
MS(ES+)：455.1，457.1(M+H)+。

实例246
6-溴-4-[(3-羟基-4-丙氧基-苄基氨基)-亚甲基]-7-甲氧基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将5-氨基甲基-2-丙氧基-苯酚盐酸盐(109mg，0.50mmol)、4mL N，N-二甲基甲酰 胺和三乙胺(75μL，x mmol)的混合物搅拌15分钟。然后添加(4E)-6-溴-7-甲氧基-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(156mg，0.50mmol)，且将反应混合物搅拌1小 时。如前所述分离产物以得到119mg(51％)灰白色固体，mp 212-214℃ dec；MS(ESI)： m/z 459.1，461.2(M-H)。

实例247
(4Z)-6-碘-4-({[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(0.91mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和183.72mg(0.91mmol)[4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]胺获 得400mg(产率77％)橙黄色固体；mp 265-266℃。
MS(ESI)m/z 498.0(M+1)+。

实例248
(4Z)-4-({[4-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15g(0.46mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和4-(3，4-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(0.11g，0.50mmol)，在经HPLC 纯化后获得0.052g(产率22.6％)淡棕色固体：mp 157-158℃；MS(ESI)m/z 503.1 (M+H)+1。

实例249
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮：
在N2下，将300mg(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨 基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮/(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3- 基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、Pd2(dba)3(125mg，0.136mmol)、三叔丁基 膦(0.13mL，0.64mmol)、碳酸铯(663mg，1.36mmol)和3-呋喃硼酸(189.72mg， 1.7mmol)的混合物放置在3颈烧瓶中，添加N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，且然后将混 合物在130℃的预热油浴中搅拌30分钟。冷却后，将混合物用CH2Cl2处理并经硅藻土 过滤。蒸发所有溶剂后，将残余物溶解于二氯甲烷中，用盐水洗涤3次，经硫酸钠干燥 并蒸发。将橙色油状残余物经二氧化硅塞色谱法(10∶90＝甲醇∶二氯甲烷)纯化以得到 130mg(产率45％)黄色固体；mp 200-201℃。
MS(ESI)m/z 430.2(M+1)+。

实例250
(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由384.6mg(1.36mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和262mg(1.36mmol)6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-胺获得 400mg(产率66％)橙黄色固体；mp 265-266℃。
MS(ESI)m/z 444.0(M+1)+。

实例251
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.13mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基) 苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和395.27mg(2.83mmol)4-氟苯基硼酸获得 100mg黄色固体(产率20％)；mp 195-196℃。
MS(ESI)m/z 456.2(M+1)+。

实例252
6-溴-7-甲氧基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌(4E)-6-溴-7-甲氧基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(156mg，0.50 mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和4-哌啶-1-基甲基-苯基胺(95mg，0.50mmol) 的混合物并在110℃下加热1小时，在冰箱中冷却。将反应混合物蒸干，溶解于5％于氯 仿中的甲醇中并用5％于氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁短垫。将洗脱液在真空下蒸发， 用乙腈处理，过滤并干燥以得到134mg(57％)暗黄色固体，mp 264-7℃；MS(ESI)：m/z 470.1(M+H)。

实例253
6-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二 酮
搅拌6-溴-7-甲氧基-4-[(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮 (272mg，0.578mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)、4-氟苯基硼酸(202mg，1.44mmol)、 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加成物(78mg，0.075mmol)、三(叔丁基)膦(28mg，0.138 mmol)和碳酸铯(377mg，1.16mmol)并在110℃下加热1小时，在冰箱中冷却。将 反应混合物蒸干，溶解于5％于氯仿中的甲醇中并用5％于氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁 短垫。在真空下蒸发洗脱液并用乙腈处理，过滤并干燥以得到138mg(48％)黄棕色固 体，mp 227-230℃；MS(ESI)：m/z 486.2(M+H)。

实例254
6-呋喃-3-基-7-甲氧基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮
搅拌6-溴-7-甲氧基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮(241mg，0.51mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)、呋喃-3-硼酸(143mg，1.28mmol)、 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加成物(64mg，0.062mmol)、三(叔丁基)膦(25mg，0.124 mmol)和碳酸铯(334mg，1.02mmol)并在110℃下加热1小时，在冰箱中冷却。将 反应混合物蒸干，溶解于5％于氯仿中的甲醇中并用5％于氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁 短垫。在真空下蒸发洗脱液并用乙腈处理，过滤并干燥以得到161mg(68％)棕色固体， mp 198-220℃；MS(ESI)：m/z 459.2，461.2(M+H)。

实例255
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向2-(甲基-4-硝基苯胺基)乙醇(2.9g，15mmol)于吡啶(75mL)中的溶液中添加 对甲苯磺酰氯(3.1g，1.6mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.8g，15mmol)。在室温下 搅拌3天后，通过添加饱和氯化钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取3次。将组合 萃取物经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到粘性棕色油状物，将其经反相高效液相 色谱法纯化以得到呈三氟乙酸盐形成的甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯 (0.52g，9.8％)。
LC/MS(ES+)：351.0(M+H)+。
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和吡咯烷(53μL，0.63mmol)。将 混合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以得 到呈二(三氟乙酸)盐形式的甲基-(4-硝基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(85mg)。
在大气压下，将甲基-(4-硝基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺·2TFA(85mg)于乙 醇/四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并 浓缩以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，4-二胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，4-二胺·2TFA(最多0.21mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反相高效 液相色谱法纯化以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲 基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：469.2，471.2(M+H)+。

实例256
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和哌啶(62μL，0.63mmol)。将混 合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以得到 呈二(三氟乙酸)盐形式的甲基-(4-硝基-苯基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(74mg)。
MS(ES+)：264.3(M+H)+。
在大气压下，将甲基-(4-硝基-苯基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺·2TFA(74mg)于乙醇 /四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓 缩以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯-1，4-二胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯-1，4-二胺·2TFA(最多0.21mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反相高效 液相色谱法纯化以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基] 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：483.2(M+H)+。

实例257
(4Z)-6-溴-4-[({4-[{2-[丁基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和N-甲基丁基胺(75μL，0.63mmol)。 将混合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以 得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-丁基-N，N′-二甲基-N′-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(71 mg，68％)。
在大气压下，将N-丁基-N，N′-二甲基-N′-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺·2TFA(71mg) 于乙醇/四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过 滤并浓缩以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-苯-1，4-二 胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-苯-1，4-二胺·2TFA(最多0.21mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反 相高效液相色谱法纯化以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[{2-[丁基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]苯 基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：487.3(M+H)+。

实例258
(4Z)-6-溴-4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
根据亨特·迪·赫(Hunter，D.H.)；普斯·伊·滋(Ponce，Y.Z.)；布朗·吉·沃(Brown， G.W.)；姹柏莱·姆·杰(Chamberlain，M.J.)；曲德格·阿·阿(Driedger，A.A.)；莫 里斯·吉(Morrissey，G.)加拿大化学杂志(Can J Chem.)62，2015-2019，1984制备二 甲基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺。
MS(ES+)：211.3(M+H)+。
在大气压下，将二甲基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺盐酸盐(0.29g，1.2mmol)于 乙醇(20mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩以得到 4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺盐酸盐(0.24g，96％)。
MS(ES+)：181.3(M+H)+。
在70℃下将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70mg，0.25mmol) 和4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺盐酸盐(50mg，0.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺 (1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物质， 用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧 基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(81mg，82％)。
MS(ES+)：430.0，432.0(M+H)+。

实例259
(4Z)-6-溴-4-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
通过比尔曼·杰·赫(Billman，J.H.)和盖什·维(Cash，V.)美国化学会志(J Am Chem Soc.)75(10).1953，2499-2501的程序将4-硝基邻苯二甲酰亚胺甲基化以得到2-甲基-5- 硝基-异吲哚-1，3-二酮(0.93g，43％)。
将给定2-甲基-5-硝基-异吲哚-1，3-二酮(1.1g，5.3mmol)于乙醇/四氢呋喃(1∶1， 50mL)中的溶液在45psi下经雷尼镍催化剂氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓 缩以得到呈黄色棉花状固体的5-氨基-2-甲基-异吲哚-1，3-二酮(0.85g，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 2.94(s，3H)，6.44(s，2H)，6.77(dd，J＝8.2Hz， 1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)。
向氢化铝锂(0.55g，14mmol)于四氢呋喃(7mL)中的悬浮液中添加固体5-氨基 -2-甲基-异吲哚-1，3-二酮(0.85g，4.8mmol)。将所得悬浮液回流加热15分钟，然后冷 却到0℃。在这一温度下，通过添加乙醇、然后水中止反应。将所得浆液经硅藻土垫过 滤，且在减压下浓缩滤液以得到棕色固体。将粗固体溶解于无水乙醇中并用浓乙醇盐酸 酸化。通过添加乙醚，沉淀出棕色固体并通过过滤收集以得到呈二盐酸盐形式的2-甲基 -2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺(0.61g，55％)。
MS(ES+)：149.3(M+H)+。
在70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.20g，0.71 mmol)和2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺·2HCl(0.52mg，2.3mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(5mL)和三乙胺(0.83mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收 集固体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到粗固体，然后将其经反 相高效液相色谱法纯化以提供(4Z)-6-溴-4-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]亚甲 基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·三氟乙酸(80mg，22％)。
MS(ES)：396.1，398.2(M-H)-。

实例260
(4Z)-6-溴-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在20mL小瓶中，将4-氟硝基苯(1.1mL，10mmol)、咪唑(0.68g，10mmol)和 碳酸钠(1.1g，11mmol)混合于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。将混合物在100℃下 震荡24小时，然后使其冷却到室温，然后用水稀释。添加浓盐酸以使pH值为1，然后 用氯仿(10mL)萃取混合物3次。然后将酸性水相用2.5M氢氧化钠溶液处理以达到 pH10。收集淡黄色固体并用水洗涤以得到1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑。
MS(ES+)：190.2(M+H)+。
在大气压下，将1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(0.38g，2.0mmol)于乙醇(20mL)、水 (3mL)和浓盐酸(5滴)中的溶液经10％Pd/C氢化整夜。将混合物经硅藻土垫过滤并 在减压下浓缩以得到呈灰色粉末状的4-(1H-咪唑-1-基)-苯胺三盐酸盐。
MS(ES+)：160.2(M+H)+。
在75℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70mg，0.25 mmol)和4-(1H-咪唑-1-基)-苯胺·3HCL(70mg，0.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5 mL)和三乙胺(0.15mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物质， 用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到(4Z)-6-溴-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基] 氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(95mg，93％)。
MS(ES+)：409.0，411.0(M+H)+。

实例261
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和N-甲基哌嗪(70μL，0.63mmol)。 将混合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以 得到呈三(三氟乙酸)盐形式的甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺(98mg， 98％)。
在大气压下，将甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺·3TFA(98mg) 于乙醇/四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过 滤并浓缩以得到呈三(三氟乙酸)盐形式的N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1，4- 二胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1，4-二胺·3TFA(最多0.21mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反 相高效液相色谱法纯化以得到呈三(三氟乙酸)盐形式的(4Z)-6-溴-4-{[(4-{甲基[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：500.2(M+H)+。

实例262
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和吗啉(55μL，0.63mmol)。将混 合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以得到 呈二(三氟乙酸)盐形式的甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺(80mg，77％)。
MS(ES+)：266.3(M+H)+。
在大气压下，将甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺·2TFA(80mg)于乙醇 /四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓 缩以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯-1，4-二胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯-1，4-二胺·2TFA(最多0.21mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反相高效 液相色谱法纯化以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基] 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：587.2(M+H)+。

实例263
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.20g(0.45mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.095g(0.68mmol)4-氟苯 基硼酸、0.041g(0.05mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、0.46g(0.10mmol)2-(二叔 丁基膦基)-联苯和0.48g(0.90mmol)碳酸钠，在经硅胶柱色谱法使用5％MeOH/CHCL3 作为洗脱剂纯化后获得0.098mg(产率47.3％)黄色固体：mp 228-229℃；MS(ESI)m/z 455.2(M+H)-1。

实例264
(4Z)-6-碘-4-{[(4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(1.1mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和190.57mg(1.1mmol)4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基} 苯基)胺获得300mg(产率84％)黄色固体，mp 160-161℃。
MS(ESI)m/z 504.0(M+1)+。

实例265
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(4-{[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由461mg(1.01mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基) 苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和353.38mg(2.53mmol)4-氟苯基硼酸获得 100mg黄色固体(产率21％)；mp 145-146℃。
MS(ESI)m/z 472.2(M+1)+。

实例266
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由700mg(2.48mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和514mg(2.48mmol)4-{[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲 基}苯基)胺获得800mg(产率71％)黄色固体，mp 132-133℃。
MS(ESI)m/z 458.1(M+1)+。

实例267
(4Z)-6-碘-4-{[(4-二氟甲氧基-3-羟基苄基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将一定量的4-二氟甲氧基-3-羟基苄胺盐酸盐(113mg，0.50mmol)溶解于N，N-二 甲基甲酰胺(5mL)中，添加三乙胺(50μL，0.75mmol)，接着添加(4E)-6-碘-4-(甲 氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(165mg，0.50mmol)。将混合物在室温下搅拌30 分钟后，在真空下移除溶剂，且将残余物溶解于7.5％于氯仿中的甲醇中并用7.5％于氯 仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁短垫，蒸发洗脱液，且将固体用乙醚湿磨，过滤并用无水乙 醚洗涤数次以得到193mg呈米色固体状的(4Z)-6-碘-4-{[(4-二氟甲氧基-3-羟基苄基)氨 基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(产率79％)；mp 254-5℃，MS数据：ES(-)485.0m/e。

实例268
乙酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2，2-二 甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯
向(4Z)-6-溴-4-({[(7-羟基-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(30mg，67μmol)于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中 添加吡啶(12μL，0.17mmol)和乙酰氯(10μL)。将反应混合物在室温下震荡整夜， 然后经反相高效液相色谱法纯化以得到乙酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉 -4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯。

实例269
环丙烷甲酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯
向(4Z)-6-溴-4-({[(7-羟基-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(30mg，67μmol)于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中 添加吡啶(12μL，0.17mmol)和环丙烷甲酰氯(10μL)。将反应混合物在室温下震 荡整夜，然后经反相高效液相色谱法纯化以得到环丙烷甲酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代 -2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯。

实例270
(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 根据伯约纳斯特·里(R.)；钟吉(Zhong，G.)；莱纳·里·阿(Lerner， R.A.)；巴巴斯·希·福(Barbas，C.F.)美国化学会志(J Am Chem Soc.)118，1996， 11720-11724制备N-[4-(3-氧代-丙基)-苯基]-乙酰胺。
向N-[4-(3-氧代-丙基)-苯基]-乙酰胺(96mg，0.50mmol)、二甲基胺盐酸盐(82mg， 1.0mmol)和乙酸钠(66mg，0.80mmol)于甲醇(0.5mL)中的悬浮液中添加氰基硼 氢化钠(47mg，0.75mmol)。反应完成后，在减压下蒸发溶剂，且将残余物在乙酸乙酯 与水之间分溶。用乙酸乙酯萃取水相。浓缩组合萃取物以得到N-[4-(3-二甲基氨基-丙基)- 苯基]-乙酰胺(0.14g，＞100％)。
MS(ES+)：221.3(M+H)+。
向N-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-苯基]-乙酰胺(最多0.50mmol)于甲醇(8mL)中的 溶液中添加20％盐酸水溶液。在56℃下震荡3个半小时后，再添加2滴浓盐酸并继续震 荡3天。浓缩混合物以得到4-(3-二甲基氨基-丙基)-苯基胺盐酸盐，其不经进一步纯化即 用于下一步骤中。
MS(ES+)：179.3(M+H)+。
在78℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(50mg，0.18 mmol)、4-(3-二甲基氨基-丙基)-苯基胺盐酸盐(0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL) 和三乙胺(140μL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物质，用水 洗涤，接着在真空下干燥以得到呈金色固体状的(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(二甲基氨基)丙基] 苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(58mg，75％)。
MS(ES+)：428，430(M+H)+。

实例271
(4Z)-6-溴-4-[(喹啉-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在110℃下将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(141mg，0.5mmol)、6-氨 基喹啉(72.2mg，0.5mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热0.5小时。在 冰箱中冷却后，收集沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和乙醚洗涤以得到169mg(85％) 黄色固体。MS(ESI)m/z 394.0，396.0(M+H)+1。

实例272
(4Z)-6-碘-4-[(喹啉-6-基氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在110℃下将6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(164.5mg，0.5mmol)、6- 氨基喹啉(72.2mg，0.5mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热0.5小时。 在冰箱中冷却后，收集沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和乙醚洗涤以得到189mg (85％)黄色固体。MS(ESI)m/z 442.0(M+H)+1。

实例273
(4Z)-4-({[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(0.92mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和160mg(0.92mmol)4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯胺获得350 mg(产率70％)棕色固体，mp 275-276℃。
MS(ESI)m/z 471.0(M+1)+。

实例274
(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(甲氧基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 根据伯约纳斯特·里(R.)；钟吉(Zhong，G.)；莱纳·里·阿(Lerner， R.A.)；巴巴斯·希·福(Barbas，C.F.)美国化学会志(JACS)(1996)，118(47)，11720-11724 制备3-(4′-乙酰胺基苯基)丙醛。
LC/MS(ES+)：192.7(M+H)+。
将3-(4-乙酰胺基苯基)丙醛(96mg，0.50mmol)、甲氧基胺盐酸盐(92mg，1.1mmol) 和吡啶(110μL)于甲醇(0.7mL)中的混合物在70℃油浴中加热18小时，然后使其 冷却到室温。添加甲醇(1mL)，且将混合物在冰水浴中冷却到0℃。添加硼烷-吡啶复 合物(0.11mL，1.1mmol)，接着逐滴添加10％盐酸水溶液。使混合物升温到室温，然 后在减压下浓缩。将残余物经反相HPLC纯化以得到N-[4-(3-甲氧基氨基-丙基)-苯基]- 乙酰胺。
MS(ES+)：223.3(M+H)+。
将N-[4-(3-甲氧基氨基-丙基)-苯基]-乙酰胺(0.50mmol)和20％盐酸水溶液(2mL) 于甲醇(8mL)中的混合物在60℃下加热18小时，然后在减压下浓缩以得到N-[3-(4- 氨基-苯基)-丙基]-O-甲基-羟胺二盐酸盐(62mg，0.24mmol)且不经进一步纯化即用于 下一步骤中。
MS(ES+)：181.3(M+H)+。
使(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(69mg，0.24mmol)和 N-[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-O-甲基-羟胺二盐酸盐(62mg，0.24mmol)在N，N-二甲基甲 酰胺(1.4mL)和三乙胺(0.15mL)中偶合。将混合物在75℃下加热1小时，然后在 冰水浴中冷却到0℃。添加水，且收集所得固体，然后经反相HPLC纯化以得到呈三氟 乙酸盐形式的(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(甲氧基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(30mg，23％)。
LC/MS(ES-)：428.4，430.4(M-H)-。

实例275
(4Z)-6-溴-4-[({4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向氢氧化钾(1.4g，25mmol)于二甲亚砜(13mL)中的悬浮液中添加N，N，N′-三 甲基-1，3-丙二胺(1.8mL，12mmol)。在剧烈搅拌并加热到65℃的同时，逐滴添加4- 氟硝基苯(1.1mL，10mmol)。在这一温度下搅拌6小时后，使混合物冷却到室温。添 加水，且将混合物用浓盐酸酸化到pH值为1，然后用氯仿(3×30mL)萃取3次。然 后将酸性相用2.5M氢氧化钠溶液碱化到pH值为11。将碱性相用氯仿(3×30mL)萃 取3次，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到橙红色油状物，将其经反相高效液相 色谱法纯化以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二 胺。
MS(ES+)：238.1(M+H)+。
在大气压下，将给定N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二胺·2TFA(0.57g， 1.2mmol)于乙醇/四氢呋喃(1∶1，20mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物 经硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈深色油状物的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯-1，4-二 胺·2TFA。
MS(ES+)：208.4(M+H)+。
在75℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(52mg，0.18 mmol)和N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯-1，4-二胺·2TFA(80mg，0.18mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(100μL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。 然后收集固体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到(4Z)-6-溴 -4-[({4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·2 TFA(43mg，35％)。
MS(ES+)：457.1，459.1(M+H)+。

实例276
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
向氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.65g，16mmol)于四氢呋喃(50mL)中 的悬浮液中添加呈于四氢呋喃(100mL)中的溶液形式的1-甲基-3-吡咯烷醇(0.50g， 4.9mmol)。在室温下搅拌2个半小时后，将4-氟硝基苯(0.73mL，6.9mmol)于四氢 呋喃(30mL)中的溶液添加到混合物中。搅拌整夜后，将混合物用水中止并用乙醚萃 取3次。将组合萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓 缩。将粗产物经反相高效液相色谱法纯化以得到呈无色油状物的1-甲基-3-(4-硝基-苯氧 基)-吡咯烷·TFA，其在静置后固化。
MS(ES+)：223.3(M+H)+。
在大气压下，将1-甲基-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷·TFA(0.34g，1.0mmol)于乙 醇(10mL)中的溶液经10％Pd/C氢化1小时。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓 缩以得到呈黑色固体状的4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基胺·TFA。
在75℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(52mg，0.18 mmol)和4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基胺·TFA(55mg，0.18mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)和三乙胺(100μL)中搅拌。将反应混合物经反相高效液相色谱法 纯化以得到呈三氟乙酸盐形式的(4Z)-6-溴-4-[({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}氨基) 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：442.2，444.2(M+H)+。

实例277
2-氨基-2-{4-[(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-丙酸
搅拌(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(191mg，0.50mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)和2-氨基-2-(4-氨基-苯基)-丙酸(90mg，0.50mmol)的混合物 并在110℃下加热1小时，在冰箱中冷却。将反应混合物用乙醚稀释，过滤，用乙腈洗 涤并干燥以得到71mg(33％)暗黄色固体，mp 250-253℃；MS(ESI)：m/z 428.2，430.2(M -H)。

实例278
4-[(3-羟基-4-丙氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮 将5-氨基甲基-2-丙氧基-苯酚盐酸盐(109mg，0.50mmol)、4mL N，N-二甲基甲酰 胺和三乙胺(75μL，0.54mmol)混合物搅拌15分钟。然后添加(4-甲氧基亚甲基-6- 吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(134mg，0.50mmol)用将反应混合物搅拌1小时。将反 应混合物蒸干，溶解于5％于氯仿中的甲醇中并用5％于氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁短 垫。在真空下蒸发洗脱液并用乙腈处理，过滤并干燥以得到94mg(45％)米色固体， mp 215-216℃ dec；MS(ES+)：m/z 418.2(M+H)。

实例279
4-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-亚甲基}-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
将4-甲氧基亚甲基-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(134mg，0.50mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基胺(79mg，0.50mmol)的混合物 在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸干，溶解于2mL DMSO中并经反相HPLC纯化。 将含有产物的洗脱份组合并蒸发，将固体用乙醚湿磨，过滤并干燥以得到呈二(三氟乙酸) 盐形式的产物，152mg(49％)灰色固体，mp 207-210℃；MS(ES+)：m/z 394.2(M+H)。

实例280
4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-N’，N’-二甲基苯 甲酰肼
向4-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸(0.10g，0.42mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL) 中的溶液中相继添加1-羟基苯并三唑水合物(0.11g，0.80mmol)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.15g，0.80mmol)、N-甲基吗啉(0.14mL，1.2mmol)和 N，N-二甲基肼(64μL，0.80mmol)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后经反相高效液 相色谱法纯化以得到呈三氟乙酸盐形式的(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-N，N-二甲基苯甲 酰肼。
MS(ES+)：280.3(M+H)+。
向0℃乙醇盐酸溶液(2.9M，3.5mL，10mmol)中添加(4-叔丁氧基羰基氨基-苯 基)-N，N-二甲基苯甲酰肼·TFA。15分钟后，浓缩反应混合物以得到呈盐酸盐形式的(4- 氨基-苯基)-N，N-二甲基苯甲酰肼。
MS(ES+)：180.3(M+H)+。
在75℃下将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(71mg，0.25mmol) 和(4-氨基-苯基)-N，N-二甲基苯甲酰肼·HCl(54mg，0.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺 (1.25mL)和三乙胺(100μL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体 物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到呈三氟乙酸盐形式的4-{[(Z)-(6- 溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}-N′，N′-二甲基苯甲酰肼。
MS(ES+)：429.0，431.1(M+H)+。

实例281
(4Z)-6-溴-4-({[4-(1，3-噻唑烷-3-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由500mg(1.77mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和688mg(3.54mmol)4-噻唑烷-3-基甲基)苯基]胺获得680 mg(产率86％)黄色固体；mp 224-225℃。
MS(ESI)m/z 446.0(M+1)+。

实例282
(4Z)-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-6-[(4-三氟甲基)苯基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.17mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(吡咯烷-1-基甲 基)苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和556.5mg(2.93mmol)4-氟苯基硼酸获得 210mg(36％)黄色固体；mp 176-177℃。
MS(ESI)m/z 492.2(M+1)。

实例283
2-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N′，N′-二甲 基乙酰肼
在大气压下，将4-硝基苯基乙酸(0.27g，1.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.65g， 3.0mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的混合物经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土 垫过滤，且在浓缩滤液后，将残余物溶解于二噁烷/水(1∶1，10mL)中。添加氢氧化钠 水溶液(1M，3mL)，接着添加二碳酸二叔丁酯(0.47g，2.1mmol)。在室温下搅拌3 小时后，通过添加5％硫酸氢钾水溶液中止反应。将混合物用二氯甲烷萃取3次，经无 水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩以得到(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸，将其经反相高 效液相色谱法纯化。
MS(ES-)：250.2(M-H)-。
向(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-乙酸(0.10g，0.40mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL) 中的溶液中相继添加1-羟基苯并三唑水合物(0.11g，0.84mmol)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.16g，0.84mmol)、N-甲基吗啉(0.14mL，1.3mmol)和 N，N-二甲基肼(64μL，0.84mmol)。将混合物在室温下搅拌整夜，然后经反相高效液 相色谱法纯化以得到呈三氟乙酸盐形式的(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基)-N，N-二甲基乙酰 肼。
MS(ES+)：294.3(M+H)+。
向0℃乙醇盐酸溶液(2.9M，3.5mL，10mmol)中添加(4-叔丁氧基羰基氨基-苯 基)-N，N-二甲基乙酰肼·TFA。15分钟后，浓缩反应混合物以得到呈盐酸盐形式的(4-氨 基-苯基)-N，N-二甲基乙酰肼。
MS(ES+)：194.3(M+H)+。
在75℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(71mg，0.25 mmol)和(4-氨基-苯基)-乙酸N，N-二甲基酰肼·HCL(57mg，0.25mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1.25mL)和三乙胺(100μL)中搅拌。将反应混合物经反相高效液相色谱 法纯化以得到呈三氟乙酸盐形式的2-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚 基)甲基]氨基}苯基)-N′，N′-二甲基乙酰肼。
TOF MS(ES+)：443.1，445.1(M+H)+。

实例284
[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基]膦酸二乙酯
向(4Z)-6-溴-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(67 mg，0.15mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加亚磷酸二乙酯(22μL) 和四(三苯基膦)钯(0)(9mg，8μmol，0.05mol％)。将混合物在120℃油浴中加热6小 时，然后经反相高效液相色谱法纯化以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的[(4Z)-4-({[4-(4-甲基 哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]膦酸二乙酯(8.8mg， 3.1％)。
MS(ES+)：499.2(M+H)+。

实例285
(4Z)-6-碘-4-{[(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮；
使用关于制备实例14所述的程序，由200mg(0.61mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和135.5mg(0.61mmol){[(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯 烷-1-基]甲基}苯基)胺获得150mg(产率47％)黄色固体；mp 1150-151℃。
MS(ESI)m/z 518.1(M+1)+。

实例286
(4Z)-6-溴-4-({[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(24)所述的程序，由2.0g(7.09mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和1.63g(8.5mmol)4-吗啉-4-基甲基-苯基胺获得2.38g(产率 75.9％)淡棕色固体，mp 209-210℃；MS(ESI)m/z 442.1(M+H)+1。

实例287
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮(60)
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由4.0g(14.18mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和3.24g(17.0mmol)4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}胺获得5.11g (产率81.9％)黄色固体：mp 183-184℃；MS(ESI)m/z 440.0(M+H)+1。

实例288
(4Z)-6-溴-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由2.0g(7.09mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和1.63g(7.8mmol)[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺和25mL N，N- 二甲基甲酰胺获得3.0g(产率92.0％)淡棕色固体：mp 206-207℃；MS(ESI)m/z 459.0-461.0(M+H)+1。

实例289
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.20(0.454mmol)(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2- 甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.095g(0.681 mmol)4-氟苄基硼酸、0.043g(0.045mmol)Pd(dba)3、0.02g(0.09mmol)t-Bu3P和 0.15g(0.90mmol)Na2CO3获得0.13g(产率65.％)淡棕色固体：mp 165-166℃；MS(ESI) m/z 456.2(M+H)+1。

实例290
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(4-氟苯基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.21(0.454mmol)(4Z)-4-({[3-氟-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.095g(0.681mmol) 4-氟苄基硼酸、0.043g(0.045mmol)Pd(dba)3、0.02g(0.09mmol)t-Bu3P和0.15g(0.90 mmol)Na2CO3获得0.12g(产率55.％)黄色固体：mp 166-167℃；MS(ESI)m/z 475.2 (M+H)+1。

实例291
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基} 氨基)-亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.20(0.454mmol)(4Z)-6-溴 -4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.076g (0.681mmol)3-呋喃硼酸、0.043g(0.045mmol)Pd(dba)3、0.02g(0.09mmol)t-Bu3P 和0.15g(0.90mmol)Na2CO3获得0.041g(产率21.6.％)淡棕色固体：mp 165-166℃； MS(ESI)m/z 428.2(M+H)+1。

实例292
PEG5000硫基-乙酸5-{[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲 基}-2-丙氧基-苯基酯
向(4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(40 mg，0.084mmol)、mPEG5000SCH2CO2H(460mg，0.092mmol)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(26mg，0.138mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(水 合HOBT)(18.6mg，0.138mmol)中添加二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(38μL， 0.28mmol)。3小时后，在真空下浓缩并硅胶色谱分离(CH2Cl2/甲醇)。获得呈固体状的 所希望的化合物(289mg)。
实例293
氯乙酸5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙 氧基苯基酯
在-20℃下，向于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的碘乙酸(242mg，1.3mmol)中 添加N-甲基吗啉(142μL，1.3mmol)和氯甲酸异丁酯(178μL，1.3mmol)。5分 钟后，添加(4Z)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (250mg，0.52mmol)。使反应混合物升温到25℃。24小时后，添加15％柠檬酸水溶液。 过滤所得沉淀并用水洗涤以得到棕色固体(352mg)。经硅胶色谱法分离(CH2Cl2/MeOH) 部分此物质(50mg)以得到呈棕褐色粉末状的标题化合物(23mg)。MS(ESI)m/z 555(M+ H)+1。

实例294
4-(4-{[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
在90℃下将6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(280mg，0.99mmol)和4-(4- 氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.2mL) 加热0.5小时。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺和乙醚洗涤以得到222 mg(42％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 527.529(M+H)+1。

实例295
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.2g(0.61mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.15g(0.73mmol)[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺获得0.27g(产 率90.0％)淡棕色固体：mp 211-212℃；MS(ESI)m/z 507.1(M+H)+1。

实例296
(4Z)-6-碘-4-({[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.20g(0.608mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.14g(0.608mmol)4-吗啉-4-基甲基-苯基胺获得0.27g(产率 91.0％)棕褐色固体：mp 186-187℃；MS(ESI)m/z 490.1(M+H)+1。

实例297
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5(1.09mmol)(4Z)-6-溴-4-({[3-氟-4-(4- 甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.2g(1.78mmol)3-呋喃 硼酸、0.10g(0.11mmol)Pd(dba)3、0.05g(0.24mmol)t-Bu3P和0.38g(3.58mmol) Na2CO3获得0.32g(产率65.8％)淡棕色固体：mp 203-204℃；MS(ESI)m/z 447.2 (M+H)+1。

实例298
(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将于1mL N，N′-二甲基甲酰胺中的一定量的6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨 基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(0.1g，0.2267mmol)添加到4-(三氟甲氧基)苯基硼酸 (0.07g，0.34mmol)、0.032g(0.034mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、三(叔丁基)膦(0.014 g，0.068mmol)和碳酸铯(0.148g，0.4534mmol)中。在130℃下在N2下，将反应混 合物搅拌15分钟。质谱提示反应已完成。将混合物用氯仿稀释并经硅藻土过滤。蒸干 滤液并经柱色谱法使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂纯化以得到85mg(产率72％)呈 橙色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 523.2(M+H)+1。

实例299
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基} 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.06mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基 甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和372mg(2.65 mmol)4-氟苯基硼酸获得228mg(产率44％)黄色固体；mp 162-163℃
MS(ESI)m/z 486.2(M+1)+。

实例300
(4Z)-6-(4-异丙氧基苯基)-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基] 亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由400mg(0.85mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基 甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和383mg(2.13 mmol)4-异丙氧基苯基硼酸获得196mg(产率44％)黄色固体；mp 200-201℃。
MS(ESI)m/z 526.2(M+1)+。

实例301
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯 基]丙烯酰胺
根据制备N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]苯甲酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基 硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(54mg，0.10mmol)与丙烯 酰氯(41μL，0.50mmol)反应。脱硅基化、沉淀并用甲醇和乙醚洗涤后，获得 N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯基] 丙烯酰胺(8mg，18％)。
MS (ES)：440.3(M-H)-。

实例302
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]-2，2-二氯乙酰胺
在室温下将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.10g，0.35mmol) 和4-氨基苄胺(43mg，0.35mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液搅拌整夜， 然后用水稀释。通过过滤收集沉淀，依次用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在低真空下干燥 以得到(4Z)-4-{[4-氨基苄基氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.11g，85％)。
MS(ES-)：370.1(M-H)-。
向(4Z)-4-{[4-氨基苄基氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(37mg，0.10 mmol)于N，N-二甲基甲酰胺/二甲亚砜(1∶1，2mL)中的0℃溶液中添加三乙胺(26μ L，0.20mmol)，接着添加二氯乙酰氯(19μL，0.20mmol)。在0℃下搅拌30分钟后， 再添加一定体积的三乙胺(26μL，0.20mmol)和二氯乙酰氯(50μL，0.53mmol)。 在室温下搅拌60小时后，通过添加水中止反应混合物。收集沉淀固体，溶解于二甲亚 砜中并经反相HPLC纯化以得到N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚 基)甲基]氨基}甲基)苯基]-2，2-二氯乙酰胺(7mg，15％)。
MS(ES+)：484.1(M+H)+。

实例303
(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-溴异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将4-硝基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苯甲醛O-甲基肟(0.70g，2.0mmol)于乙醇(13 mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液用固体二氧化碳脱气，然后装入5％钯/碳(100mg) 和88％甲酸(0.8mL)。在1个大气压氢气下将混合物搅拌整夜。然后将混合物经硅藻 土垫过滤，且在减压下浓缩滤液以得到呈二甲酸盐形式的{4-(氨基甲基)-2-[(三异丙基硅 基)氧基]苯基}胺。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。
GC-MS(ES+)：294(M+)。
向{4-(氨基甲基)-2-[(三异丙基硅基)氧基]苯基}胺二甲酸酯(0.51g，1.3mmol)和 三乙胺(0.68mL，5.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中的混合物中添加(4E)-6- 溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.34g，1.2mmol)。在室温下将混合物搅 拌整夜，然后将1mL反应混合物经反相HPLC纯化以得到呈三氟乙酸盐形式的 (4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮样品(10mg)。
MS(ES+)：546.2(M+H)+。

实例304
(Z)-6-溴-4-((5-(二甲基氨基)戊基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70.5mg，0.25mmol)、二甲基 甲酰胺(2mL)和N1，N1-二甲基戊烷-1，5-二胺(32.6mg，0.25mmol)的混合物在室温 下搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤并用新制乙醚洗涤并干燥以得到61.1mg (产率64％)淡橙红色固体，MS(ES+)：382.2，(M+H)。

实例305
(Z)-6-溴-4-((4-(二甲基氨基)丁基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
在室温下将6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70.5mg，0.25mmol)、 二甲基甲酰胺(2mL)和N1，N1-二甲基丁烷-1，4-二胺(29.1mg，0.25mmol)的混合物 搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤并用新制乙醚洗涤并干燥以得到65.5mg (产率73％)淡橙红色固体，MS(ES+)：366.2，(M+H)。

实例306
(Z)-6-溴-4-((3-(二甲基氨基)丙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70.5mg，0.25mmol)、 二甲基甲酰胺(2mL)和N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(25.6mg，0.25mmol)的混合物 搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤并用新制乙醚洗涤并干燥以得到65.8mg (产率66％)淡棕色固体，MS(ES+)：352.2，(M+H)。

实例307
(Z)-6-溴-4-((2-(哌嗪-1-基)乙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
在室温下将6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70.5mg，0.25mmol)、 二甲基甲酰胺(2mL)和2-(哌嗪-1-基)乙胺(32.3mg，0.25mmol)的混合物搅拌1小 时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤并用新制乙醚洗涤并干燥以得到66.6mg(产率70％) 淡棕色固体，MS(ES+)：379.2，(M+H)。

实例308
(Z)-6-溴-4-((4-(二乙基氨基)丁基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70.5mg，0.25mmol)、 二甲基甲酰胺(2mL)和N1，N1-二乙基丁烷-1，4-二胺(36.1mg，0.25mmol)的混合物 搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤并用新制乙醚洗涤并干燥以得到26.0mg (产率26％)淡棕色固体，MS(ES+)：394.2，(M+H)。

实例309
(Z)-6-溴-4-((3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
在室温下将6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70.5mg，0.25mmol)、 二甲基甲酰胺(2mL)和3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1-胺(32.1mg，0.25mmol)的混合物搅 拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤并用新制乙醚洗涤并干燥以得到73.3mg(产 率77％)淡棕色固体，MS(ES+)：378.2，(M+H)。

实例310
(Z)-6-溴-4-((3-吗啉基丙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70.5mg，0.25mmol)、 二甲基甲酰胺(2mL)和3-吗啉基丙烷-1-胺(36.1mg，0.25mmol)的混合物搅拌1小 时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤并用新制乙醚洗涤并干燥以得到53.6mg(产率54％) 膏状固体，MS(ES+)：394.2，(M+H)。

实例311
(Z)-6-溴-4-((3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将6-溴-4-(甲氧基亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70.5mg，0.25mmol)、 二甲基甲酰胺(2mL)和1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(35.6mg，0.25mmol)的混合物 搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤并用新制乙醚洗涤并干燥以得到63.5mg (产率65％)米色固体，MS(ES+)：392.2，(M+H)。

实例312
4-{[(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3- 二酮
在周围温度下将2-氨基甲基-5-羟基-吡喃-4-酮(106mg，0.75mmol)、4mL N，N-二 甲基甲酰胺和4-甲氧基亚甲基-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(201mg，0.80mmol) 的混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，溶解于7.5％于氯仿中的甲醇中，用7.5％于 氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁。蒸发洗脱液，用乙腈处理，过滤所得固体并干燥以得到 157mg(55％)米色固体，mp 310-2℃ dec；MS(ES+)：m/z 378.1(M+H)。

实例313
6-溴-4-{[(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
在周围温度下将2-氨基甲基-5-羟基-吡喃-4-酮(106mg，0.75mmol)、4mL N，N-二 甲基甲酰胺和4-甲氧基亚甲基-6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(212mg，0.75mmol)的混合 物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，溶解于7.5％于氯仿中的甲醇中，用7.5％于氯仿中 的甲醇洗脱穿过硅酸镁。蒸发洗脱液，用乙腈处理，过滤所得固体并干燥以得到220mg (75％)灰白色固体，mp 293-7℃ dec；MS(ES+)：m/z 391(M+H)。

实例314
(Z)-4-((6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基氨基)丁酸
在室温下将(E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(212mg，0.75 mmol)、二甲基甲酰胺(5mL)和4-氨基丁酸(78mg，0.75mmol)的混合物搅拌1小 时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤，用新制乙醚洗涤并干燥以得到164mg(61％)橙 红色固体，mp 260-2℃ dec；MS(ES+)：m/z 353.0(M+H)。

实例315
(Z)-4-((1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-1-基)-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基氨基)丁酸
在室温下将(E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(201 mg，0.75mmol)、二甲基甲酰胺(5mL)和4-氨基丁酸(78mg，0.75mmol)的混合物 搅拌1小时。将反应混合物用乙醚稀释，过滤，用新制乙醚洗涤并干燥以得到215mg (84％)米色固体，mp 230-40℃ dec；MS(ES+)：m/z 338.1(M+H)。

实例316
6-溴-4-{[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
在周围温度下将2-氨基甲基-5-甲氧基-吡喃-4-酮(116mg，0.75mmol)、4mL N，N- 二甲基甲酰胺和4-甲氧基亚甲基-6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(212mg，0.75mmol)的混 合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，溶解于7.5％于氯仿中的甲醇中，用7.5％于氯仿 中的甲醇洗脱穿过硅酸镁。蒸发洗脱液，用乙腈处理，过滤所得固体并干燥以得到152mg (50％)淡粉红色固体，mp 259-61℃ dec；MS(ES-)：m/z 403(M-H)。

实例317
4-{[(5-甲氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉 -1，3-二酮
在周围温度下将2-氨基甲基-5-甲氧基-吡喃-4-酮(116mg，0.75mmol)、4mL N，N- 二甲基甲酰胺和4-甲氧基亚甲基-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(201mg，0.80mmol) 的混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，溶解于7.5％于氯仿中的甲醇中，用7.5％于 氯仿中的甲醇洗脱穿过硅酸镁。蒸发洗脱液，用乙腈处理，过滤所得固体并干燥以得到 106mg(36％)米色固体，mp 251-4℃ dec；MS(ES-)：m/z 390.1(M-H)。

实例318
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由1.00g(3.50mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和1.00g(4.20mmol){4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}胺获 得1.28g(产率76.6％)黄色固体：mp 168-169℃；MS(ESI)m/z 473.0(M+H)+1。

实例319
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(75)
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.2g(0.60mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.17g(0.72mmol){4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}胺获 得0.21g(产率65.6％)黄色固体：mp 173-174℃；MS(ESI)m/z 521.0(M+H)+1。

实例320
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯 基]-2，2-二氯乙酰胺
根据制备N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]苯甲酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基 硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(60mg，0.11mmol)与二氯 乙酰氯(110μL，1.1mmol)反应。脱硅基化和沉淀后，获得N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二 氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-羟基苯基]-2，2-二氯乙酰胺(8.8mg， 16％)。
MS(ES-)：498.0，500.0(M-H)-。

实例321
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]丙 酰胺
向(4Z)-4-{[4-氨基苄基氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(35mg，0.10 mmol)于N，N-二甲基甲酰胺/二甲亚砜(1∶1，2mL)中的0℃溶液中添加三乙胺(26μ L，0.20mmol)，接着添加丙酰氯(87μL，1.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，通 过添加水中止反应混合物。收集沉淀固体，依次用水、乙醚和甲醇洗涤，然后在低真空 下干燥以得到N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基) 苯基]丙酰胺(38mg，88％)。
MS(ES-)：426.1，428.2(M-H)-。

实例322
N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]丙 烯酰胺
向(4Z)-4-{[4-氨基苄基氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(35mg，0.10 mmol)于N，N-二甲基甲酰胺/二甲亚砜(1∶1，2mL)中的0℃溶液中添加三乙胺(26μ L，0.20mmol)，接着添加丙烯酰氯(81μL，1.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后， 通过添加水中止反应混合物。收集沉淀固体，依次用水、乙醚和甲醇洗涤，然后在低真 空下干燥以得到N-[4-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)苯基]丙酰胺(25mg，58％)。
MS(ES-)：424.1(M-H)-。

实例323
(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将3-羟基-4-硝基苯甲醛(1.3g，7.5mmol)和甲氧基胺盐酸盐(0.7g，8.4 mmol)于吡啶(40mL)中的混合物搅拌整夜。然后在减压下蒸发溶剂，且将残余物在 乙酸乙酯与水之间分溶。将有机层用水洗涤一次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经无 水硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的3-羟基-4-硝基苯甲醛O-甲 基肟(1.5g，100％)。
MS(ES)：195.2(M-H)-。
向3-羟基-4-硝基苯甲醛O-甲基肟(5.0g，25mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(40mL) 中的溶液中添加咪唑(1.8g，27mmol)，接着添加三异丙基氯硅烷(6.0mL，28mmol) 和4-(二甲基氨基)吡啶(催化量)。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物用乙醚(200mL) 稀释，然后用水洗涤两次并用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。然后将有机相经无水硫酸镁 干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗固体经快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈白 色固体状的4-硝基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苯甲醛O-甲基肟(6.2g，70％)。
TOF MS(ES+)：353.2(M+H)+。
将4-硝基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苯甲醛O-甲基肟(3.1g，9.8mmol)于乙醇(100 mL)和四氢呋喃(80mL)中的溶液用固体二氧化碳脱气，然后装入10％钯/碳(200mg) 和冰醋酸(1.3mL)。在45psi氢气下将混合物震荡36小时。然后将混合物经硅藻土垫 过滤，且在减压下浓缩滤液以得到呈二乙酸盐形式的金色半固体{4-(氨基甲基)-2-[(三异 丙基硅基)氧基]苯基}胺。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。
GC-MS(ES+)：294(M+)
向(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.66g，2.0mmol)和{4-(氨 基甲基)-2-[(三异丙基硅基)氧基]苯基}胺二乙酸(0.84g，2.0mmol)于四氢呋喃(20mL) 中的悬浮液中添加三乙胺(0.78mL，6.0mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时，然后 在减压下浓缩。将残余物用水湿磨，且通过过滤收集所得固体并依次用水和乙醚洗涤。 在低真空下干燥后，获得(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6- 碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.97g，81％)。
MS(ES+)：592.2(M+H)+。

实例324
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-(3-呋喃基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.40(0.85mmol)(4Z)-6-溴 -4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、 0.14g(1.3mmol)3-呋喃硼酸、0.08g(0.085mmol)Pd(dba)3、0.03g(0.17mmol)t-Bu3P 和0.18g(1.70mmol)Na2CO3获得0.21g(产率56.7％)黄色固体：mp 222-223℃； MS(ESI)m/z 461.1(M+H)+1。

实例325
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-噻吩-3-基异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.40(0.85mmol)(4Z)-6-溴 -4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、 0.16g(1.3mmol)3-噻吩硼酸、0.08g(0.085mmol)Pd(dba)3、0.03g(0.17mmol)t-Bu3P 和0.18g(1.70mmol)Na2CO3获得0.18g(产率45.0％)黄色固体：mp 214-215℃；MS (ESI)m/z 477.1(M+H)+1。

实例326
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-(4-氟苯基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(78)
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.40(0.85mmol)(4Z)-6-溴 -4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、 0.18g(1.3mmol)4-氟苯基硼酸、0.08g(0.085mmol)Pd(dba)3、0.03g(0.17mmol) t-Bu3P和0.18g(1.70mmol)Na2CO3获得0.16g(产率39.0％)黄色固体：mp 182-183 ℃；MS(ESI)m/z 489.1(M+H)+1。

实例327
(4Z)-4-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.40(0.68mmol)(4Z)-6-溴-4-({4-(1-甲 基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.17g(1.02mmol)3-噻吩硼 酸、0.08g(0.09mmol)Pd(dba)3、0.03g(0.15mmol)t-Bu3P和0.16g(1.51mmol) Na2CO3获得0.041g(产率21.6％)黄色固体：mp 217-218℃；MS(ESI)m/z 444.2(M+H)+1。

实例328
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.2g(0.746mmol)(4E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(1H-吡咯 -1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.187g(0.895mmol)[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基] 胺获得0.28g棕褐色固体：mp 206-207℃；MS(ESI)m/z 446.2(M+H)+1。

实例329
6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
在100℃下将4-吡啶-4-基-苯基胺(130mg，0.76mmol)和6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H- 异喹啉-1，3-二酮(200mg，0.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中加热2小时。 然后添加EtOAc(100mL)和H2O(20mL)。将EtOAc层用H2O(3×20mL)和盐水 (15mL)洗涤并经MgSO4干燥。移除EtOAc后，收集沉淀并用MeOH和Et2O洗涤并 干燥以提供标题化合物(230mg，77％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.59(1H，d，J ＝12.9Hz)，11.50(1H，s)，9.0(1H，d，J＝12.6Hz)，8.53-8.64(3H，m)，7.43-7.95(8H，m)。 MS(ESI)m/z 420.0，422.0(M+H)+1；C21H14BrN3O2的分析结果：计算值：C，60.02；H，3.36； N，10.00；实验值：C，59.4；H，3.26；N，9.34。

实例330
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲 基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由400mg(0.85mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基 甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和238mg(2.13 mmol)3-呋喃硼酸获得130mg(产率33％)黄色固体；mp 130-131℃。
MS(ESI)m/z 458.1(M+1)+。

实例331
(4Z)-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-噻吩-3- 基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.06mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[(2R)-2-(甲氧基 甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和340mg(2.65 mmol)3-噻吩硼酸获得90mg(产率18％)黄色固体；mp 95-96℃。
MS(ESI)m/z 474.1(M+1)+。

实例332
6-溴-4-{[(4-羟基-5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
添加2-氨基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-酚(123mg，0.80mmol)、4ml N，N-二甲基甲酰 胺和4-甲氧基亚甲基-6-溴-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(226mg，0.80mmol)的混合物， 且将反应混合物搅拌1小时。过滤反应混合物并用乙腈洗涤，过滤固体并干燥以得到90 mg(28％)白色固体，mp 209-11℃ dec；MS(ES+)：m/z 402(M+H)。

实例333
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
添加2-氨基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-酚(123mg，0.80mmol)、4mL N，N-二甲基甲酰 胺和4-甲氧基亚甲基-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(215mg，0.80mmol)的混合物， 且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干并用乙腈处理，过滤固体并干燥以得到 199mg(65％)白色固体，mp 199-209℃ dec；MS(ES+)：m/z 391.1(M+H)。

实例334
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]苯甲酰胺
向(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(65mg，0.11mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉 (36μL，0.33mmol)，且将混合物在冰水浴中冷却到0℃。添加苯甲酰氯(38μL，0.33 mmol)，且在室温下使混合物搅拌1小时。然后向混合物中添加1.0M于四氢呋喃中的 四丁基氟化铵溶液(1mL，1mmol)。在55℃下加热10分钟后，添加水。通过过滤收 集沉淀固体，用水和乙腈洗涤并在低真空下干燥以得到N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二 氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]苯甲酰胺(34mg，58％)。
MS(ES-)：538.2(M-H)-。

实例335
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]-2-甲基丙酰胺
根据制备N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]苯甲酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基 硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，0.11mmol)与异丁 酰氯(38μL，0.33mmol)反应。脱硅基化和沉淀后，获得N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3- 二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]-2-甲基丙酰胺(31mg，56％)。
MS(ES-)：504.2(M-H)-。

实例336
(2E)-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)苯基]-2-甲基丁-2-烯酰胺
一般酰基化、脱硅基化程序B：
向羧酸(在此情况下，惕各酸(tiglic acid))(0.11g，1.1mmol)于无水乙腈(3mL) 中的悬浮液或溶液中添加草酰氯(纯，100μL，1.1mmol)。在65℃下将混合物震荡 30分钟，然后在减压下缩减到一半体积。然后将所得乙腈溶液添加到(4Z)-4-[({4-氨基 -3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，0.11 mmol)和二异丙基乙胺(380μL，2.2mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液中。在室 温下搅拌整夜后，在减压下浓缩反应混合物至于。添加四丁基氟化铵溶液(1.0M，2.0mL， 2.0mmol)，且在55℃下将混合物震荡2小时，然后使其冷却到室温。浓缩后，将残余 物用水湿磨，且通过过滤收集所得固体，用乙腈洗涤并在低真空下干燥以得到(2E)-N-[2- 羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]-2-甲 基丁-2-烯酰胺(12mg，21％)。
MS(ES-)：516.1(M-H)-。

实例337
(2Z)-3-氯-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]丙烯酰胺
根据制备(2E)-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基] 氨基}甲基)苯基]-2-甲基丁-2-烯酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基 -3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，0.11 mmol)与衍生自顺-3-氯丙烯酸的酰氯(0.12g，1.1mmol)反应。脱硅基化和沉淀后， 获得呈固体状的(2Z)-3-氯-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚 基)甲基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺(10mg，17％)。
MS(ES-)：522.0(M-H)-。

实例338
2-[{二甲基氨基)甲基]-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)- 亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]丙烯酰胺
根据制备(2E)-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基] 氨基}甲基)苯基]-2-甲基丁-2-烯酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基 -3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，0.11 mmol)与衍生自2-二甲基氨基甲基丙烯酸的酰氯(威斯纳·阿(Wissner，A.)；欧文匹 克·伊(Overbeek，E.)；里奇·曼·福(Reich，M.F.)；福洛伊德·曼·比(Floyd，M.B.)； 约翰逊·比·德(Johnson，B.D.)；玛丁雅·呢(Mamuya，N.)；罗斯约德·伊·希(Rosfjord， E.C)；迪斯卡凡尼·希(Discafani，C.)；戴维斯·里(Davis，R.)；石星(Shi，X.)；拉 宾群·斯·肯(Rabindran，S.K.等)人；药物化学杂志(J.Med.Chem.)46；1；2003；49 -63，0.18g，1.1mmol)反应。脱硅基化和沉淀后，获得呈固体状的2-[(二甲基氨基) 甲基]-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基) 苯基]丙烯酰胺(19mg，32％)。
MS(ES-)：545.2(M-H)-。

实例339
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]丁-2-炔酰胺
根据制备(2E)-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基] 氨基}甲基)苯基]-2-甲基丁-2-烯酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基 -3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，0.11 mmol)与衍生自2-丁炔酸的酰氯(92mg，1.1mmol)反应。脱硅基化和沉淀后，获得 呈固体状的N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基} 甲基)苯基]丁-2-炔酰胺(20mg，36％)。
MS(ES-)：500.0(M-H)-。

实例340
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]丙-2-炔酰胺
根据制备(2E)-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基] 氨基}甲基)苯基]-2-甲基丁-2-烯酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基 -3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，0.11 mmol)与衍生自丙炔酸的酰氯(77mg，1.1mmol)反应。脱硅基化和沉淀后，获得呈 固体状的N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)苯基]丙-2-炔酰胺(22mg，41％)。
MS(ES-)：486.0(M-H)-。

实例341
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]丙酰胺
根据制备N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]苯甲酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基 硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(75mg，0.13mmol)与丙酰 氯(110μL，1.3mmol)反应。脱硅基化和沉淀后，获得N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3- 二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基]-2-甲基丙酰胺(9.3mg，15％)。
MS(ES-)：490.1(M-H)-。

实例342
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]丙烯酰胺
将3-羟基-4-硝基苯甲醛O-甲基肟(5.9g，30mmol)于乙醇(100mL)和四氢呋喃 (100mL)中的溶液用固体二氧化碳脱气，然后装入10％钯/碳(500mg)和浓盐酸(5.5 mL)。在50psi氢气下将混合物震荡直到停止消耗氢。然后经硅藻土垫过滤混合物，且 在减压下浓缩滤液以得到2-氨基-5-(氨基甲基)苯酚二盐酸盐(6.1g，97％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 3.92(d，J＝5.58Hz，2H)，6.99(dd，J＝8.10Hz，1H)， 7.14(d，J＝1.4Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.52(s，3H)，10.0(brs，3H)，11.0(s，1H)。
向(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1.0g，3.0mmol)和2-氨基 -5-(氨基甲基)苯酚二盐酸盐(0.64g，3.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬 浮液中添加三乙胺(1.2mL，9.0mmol)。在室温下将混合物搅拌60小时，然后在减压 下浓缩至干。然后将残余物用水湿磨，且通过过滤收集固体，依次用乙醚和乙腈洗涤并 在低真空下干燥以提供呈金色粉末状的(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1.3g，100％)。
将(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(1.1g， 2.3mmol)于二甲基乙酰胺(12mL)中的溶液在冰水浴中冷却到0℃。添加丙烯酰氯(1.9 mL，23mmol)且在0℃下将混合物搅拌15分钟。然后将反应混合物在减压下浓缩并与 来自先前批料的不纯物质组合。将物质吸附于快速硅胶上，然后进行快速色谱法(甲醇 /氯仿)以得到N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]丙烯酰胺(1.6g)。
MS(ES-)：488.0(M-H)-。

实例343
(2E)-丁-2-烯酸2-[(2E)-丁-2-烯酰基氨基]-5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉 -4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯基酯
根据制备N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]苯甲酰胺所用的乙酰化和脱硅基化程序，使(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基 硅基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，0.11mmol)与巴豆 酸酐(49μL，0.33mmol)反应。脱硅基化和沉淀后，获得(2E)丁-2-烯酸2-[(2E)-丁-2- 烯酰基氨基]-5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基酯(17mg，27％)。
MS(ES-)：570.1(M-H)-。

实例344
(4Z)-6-溴-4-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(24)所述的程序，由1.2g(4.25mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.97g(5.10mmol)[4-(甲基哌啶-1-基)苯基]胺获得1.17g(产 率62.6％)黄色固体：mp 217-218℃；MS(ESI)m/z 440.1-442.1(M+H)+1。

实例345
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]-6-(4-甲氧基苯基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.40(0.85mmol)(4Z)-6-溴 -4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-氟苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、 0.18g(1.3mmol)4-甲氧基苯基硼酸、0.08g(0.085mmol)Pd(dba)3、0.03g(0.17mmol) t-Bu3P和0.18g(1.70mmol)Na2CO3获得0.29g(产率69.0％)黄色固体：mp 227-228 ℃；MS(ESI)m/z 501.2(M+H)+1。

实例346
(4Z)-4-[({5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-(3-呋喃基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.09mmol)(4Z)-6-溴-4-[({5-[(3R，5S)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和245mg(2.19mmol) 3-呋喃硼酸获得500mg(产率47％)黄色固体：mp 175-176℃；
MS(ESI)m/z 444.1(M+1)+。

实例347
(4Z)-4-({[4-(二甲基氨基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将300mg(0.51mmol)的量的(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅基)氧基]苄基}氨基) 亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和甲醛(45.9mg，1.53mmol)溶解于四氢呋喃(3 mL)和甲醇(2mL)中。搅拌10分钟后，逐滴添加氰基硼氢化钠(64.1mg，1.02mmol) 和乙酸(0.4mL，5.1mmol)的混合物。使混合物搅拌2.5小时。添加四丁基氟化铵(2 mL)并再搅拌1小时。将混合物用1N HCl溶液中和并用二氯甲烷(200mL)萃取， 经硫酸钠干燥并蒸发。将所希望的最终产物经柱色谱法纯化以得到60mg(产率26％) 淡棕色固体；mp 198-199℃。
MS(ESI)m/z 464.0(M+1)+。

实例348
6-溴-4-{[4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
在100℃下将4-(4-氯-3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基胺(130mg，0.58mmol)和6-溴 -4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(120mg，0.43mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL) 中加热4小时。然后添加EtOAc(100mL)和H2O(20mL)。将EtOAc层用H2O(3× 20mL)和盐水(15mL)洗涤并经MgSO4干燥。移除EtOAc后，形成沉淀，且收集沉 淀并用MeOH和Et2O洗涤并干燥以提供标题化合物(64mg，32％)。1H NMR(400MHz， DMSO)δ12.56(1H，d，J＝12.4Hz)，11.46(1H，s)，8.98(1H，d，J＝12.4Hz)，8.50(1H，s)， 7.43-7.94(6H，m)，2.30(3H，s)，2.21(3H，s)；MP：290-291℃；C21H16BrClN4O2的分析结 果：计算值：C，53.47；H，3.42；N，11.88；实验值：C，51.49；H，2.94；N，11.31。

实例349
6-溴-4-[(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮；(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基 -4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-吡啶-3-基-苯基胺(100mg，0.59mmol)、6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3- 二酮(200mg，0.71mmol)以43％的产率获得呈固体状的标题化合物：1H NMR(300MHz， DMSO)δ12.59(1H，d，J＝12.6Hz)，11.48(1H，s)，8.95-9.03(2H，m)，8.53-8.57(2H，m)， 8.13(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.94(5H，m)，7.43-7.51(2H，m)。MS(ESI)m/z 420.0，422.0 (M+H)+1；C21H14BrN3O2的分析结果：计算值：C，60.02；H，3.36；N，10.00；实验值：C，57.94； H，2.81；N，9.66。

实例350
(4Z)-6-溴-4-[({6-[(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-4-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由630mg(2.23mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.14g(0.608mmol)6-[(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-4-基]-5-甲基吡啶 -3-基}胺获得900mg(产率86％)固体；mp：194-195℃；MS(ESI)m/z 470.1(M-H)-1。

实例351
(4Z)-4-({[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.30(0.68mmol)(4Z)-4-({[4-(1-乙酰基 哌啶-4-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.11g(0.98mmol)3-呋喃 硼酸、0.06g(0.06mmol)Pd(dba)3、0.026g(0.13mmol)t-Bu3P和0.14g(1.32mmol) Na2CO3获得0.21g(产率72.4.％)黄色固体：mp 178-179℃；MS(ESI)m/z 456.2(M+H)+1。

实例352
5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙氧基苯 甲酸
向5-甲酰基水杨酸(5.0g，30mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中 添加碳酸钾(25g，180mmol)。将混合物在80℃油浴中加热，且添加1-碘丙烷(6.4mL， 66mmol)。将反应混合物在90℃浴中搅拌整夜，然后在减压下浓缩。将残余物用水稀释 并用浓盐酸酸化到pH值为8。用乙酸乙酯萃取3次后，将组合萃取物用饱和氯化钠水 溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，倾析并在减压下浓缩。将粗油状物经快速色谱法(己烷 /乙酸乙酯)纯化以得到呈固体状的5-甲酰基-2-丙氧基苯甲酸丙酯(5.1g，68％)。
TOF MS(ES+)：251.1(M+H)+。
向5-甲酰基-2-丙氧基苯甲酸丙酯(1.0g，4.0mmol)于四氢呋喃/甲醇/水(20mL∶20 mL∶8mL)中的溶液中添加5N氢氧化钠溶液(2mL，10mmol)。将混合物在70℃油浴 中加热3小时，然后使其冷却到室温。在用浓盐酸酸化到pH1的同时，沉淀出白色固 体，收集并舍弃。在减压下浓缩滤液，且通过过滤收集固体残余物并用水洗涤以得到呈 絮凝白色针状的5-甲酰基-2-丙氧基苯甲酸(0.79g，95％)。
TOF MS(ES-)：207.0(M-H)-。
在室温下将5-甲酰基-2-丙氧基苯甲酸(1.4g，6.7mmol)和甲氧基胺盐酸盐(0.62 g，7.4mmol)于吡啶(36mL)中的混合物搅拌整夜。30分钟后，在减压下浓缩反应混 合物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤3次，经无水硫酸钠干燥，倾析并浓缩。 将白色结晶产物用水和乙腈洗涤，然后在低真空下干燥以得到5-[(甲氧基亚氨基)甲 基]-2-丙氧基苯甲酸。
TOF MS(ES-)：236.1(M-H)-。
向5-[(甲氧基亚氨基)甲基]-2-丙氧基苯甲酸(0.70g，2.9mmol)于乙醇/四氢呋喃 (1∶1，50mL)中的溶液中添加浓盐酸(250μL)。通过添加一小片干冰将混合物脱气； 然后添加钯/碳(10％，100mg)。将不完全反应混合物在45psi氢气下震荡2小时，经 硅藻土垫过滤并在减压下浓缩。然后将物质再溶解于乙醇/四氢呋喃(1∶1，50mL)中， 脱气并用RaNi浆液(1mL)处理。在45psi氢气下将混合物震荡整夜。使混合物穿过硅 藻土垫并在减压下浓缩后，将残余物用甲醇湿磨以得到固体物质，通过过滤收集。将滤 液经反相HPLC纯化以得到5-(氨基甲基)-2-丙氧基苯甲酸三氟乙酸盐(0.15g，16％)。
MS(ES+)：210.3(M+H)+。
使(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(67mg，0.24mmol)和5-(氨 基甲基)-2-丙氧基苯甲酸三氟乙酸盐(50mg，0.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL) 和四氢呋喃(2mL)和三乙胺(0.13mL)中偶合。将混合物在50℃下加热30分钟，然 后在65℃下加热整夜。添加水，且将所得混合物经反相HPLC纯化以得到白色固体物质， 通过过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，然后在低真空下干燥以得到5-({[(Z)-(6-溴-1，3- 二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙氧基苯甲酸(42mg，59％)。
MS(ES-)：457.2，459.2(M-H)-。

实例353
5-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙氧基苯 甲酰胺
向5-({[(Z)-{6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙氧基 苯甲酸(30mg，65μmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加1-羟基苯并 三唑水合物(22mg，0.16mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31mg， 0.16mmol)和1-甲基吗啉(25μL，0.23mmol)。在室温下震荡1小时后，向反应混 合物中添加30％氢氧化铵水溶液(5滴)。搅拌10分钟后，向混合物中添加水，沉淀出 固体，通过过滤收集，用水和甲醇洗涤，然后在低真空下干燥以得到5-({[(Z)-(6-溴-1，3- 二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2-丙氧基苯甲酰胺(17mg，57％)。
MS(ES-)：457.3(M-H)-。

实例354
6-碘-4-{[4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基胺(49mg，0.26mmol)、6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H- 异喹啉-1，3-二酮(80mg，0.24mmol)以23％的产率获得呈棕色固体状的标题化合物： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.27(1H，d，J＝12.6Hz)，8.33-8.43(2H，m)，7.90-7.97 (2H，m)，7.46-7.62(3H，m)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，3.30(1H，q，J＝5.7Hz)，2.65(2H，m)， 2.48(2H，m)，1.82(4H，m)，1.47(3H，d，J＝6.6Hz)。MS(ES+)：488，417。C22H22IN3O2的分 析结果：计算值：C，54.22；H，4.55；N，8.62；实验值：C，53.72；H，4.04；N，7.83。

实例355
(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-(3-呋喃 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(41)所述的程序，由220mg(0.46mmol)…和104mg (0.94mmol)3-呋喃硼酸获得100mg(产率47.0％)黄色固体：mp 195-196℃；MS(ESI) m/z 458.1(M+H)+1。

实例356
(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-噻吩-3- 基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(41)所述的程序，由220mg(0.46mmol)…和120mg (0.94mmol)3-噻吩硼酸获得120mg(产率55.0％)黄色固体；mp 219-220℃；MS(ESI) m/z 474.2(M+H)+1。

实例357
(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-5-甲基吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-(4-甲氧 基苯基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(41)所述的程序，由220mg(0.46mmol)…和140mg (0.94mmol)4-甲氧基苯基硼酸获得94mg(产率41％)黄色固体：mp 213-214℃；MS(ES1) m/z 498.2(M+H)。
实例358
(4Z)-6-(4-甲氧基苯基)-4-[({4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)-亚甲基]-异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.40(0.91mmol)(4Z)-6-溴-4-[({4-[(2- 甲基吡咯烷-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.2g(1.31mmol) 4-甲氧基苄基硼酸、0.086g(0.90mmol)Pd(dba)3、0.04g(0.18mmol)t-Bu3P和0.30g (1.8mmol)Na2CO3获得0.23g(产率6.4.％)淡棕色固体：rnp 232-233℃；MS(ESI)m/z 466.2(M+H)+1。

实例359
(2E)-4-(二甲基氨基)-N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚 基)甲基]氨基}甲基)苯基]丁-2-烯酰胺
向8.3g(50.6mmol)的量的(E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸中添加过量2.0M草酰氯 (10mL)并在60℃下回流直到所有固体都呈溶液形式。向单独烧瓶中添加2.2g(5.06 mmol)乙酸2-(乙酰基氨基)-5-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基] 氨基}甲基)苯基酯和N，N-二甲基乙酰胺(5mL)且放置在冰浴中10分钟。将含有酰氯 的混合物冷却到室温并蒸干。添加二氯甲烷(5mL)并缓慢转移到冰浴中的烧瓶中。使 混合物在冰浴中搅拌3小时。蒸发并经柱色谱法用10％甲醇∶80％二氯甲烷∶1.5％氢氧化 铵纯化以得到呈淡棕色固体状的所希望的产物(1.2g，产率43％)；mp 185-186℃。
MS(ESI)m/z 547.0(M+1)+。

实例360
6-碘-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基胺(40mg，0.20mmol)、6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H- 异喹啉-1，3-二酮(60mg，0.18mmol)以28％的产率获得呈浅黄色固体状的标题化合物： 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(1H，s)，8.17(1H，d，J＝1.2Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.4 and 1.6Hz)，2.76-3.51(10H，m)，2.75(3H，s)，2.05-2.20(4H，m)， 1.51-1.59(4H，m)。MS(ESI)：495(M+1)+1。C21H27IN4O2的分析结果：计算值：C，51.02； H，5.50；N，11.33；实验值：C，39.87；H，3.93；N，7.41。

实例361
6-碘-4-{[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基胺(2.52g，90％纯，12.8mmol)、6-碘-4-甲氧基 亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(4.0g，12.1mmol)以61％的产率获得呈棕色固体状的标题 化合物：1H NMR(300MHz.CDCl3)δ12.29(1H，d，J＝12.6Hz)，8.37-8.43(2H，m)， 7.91-7.97(2H，m)，7.42-7.61(3H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，3.24-3.29(1H，m)，3.05-3.11 (1H，m)，2.19(3H，s)，1.70-2.36(5H，m)。MS(ESI)：474(M+1)+1。C21H20IN3O2的分析结果： 计算值：C，53.29；H，4.26；N，8.88；实验值：C，53.23；H，3.91；N，8.54。

实例362
6-碘-4-{[(4-羟基-5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮 添加2-氨基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-酚(116mg，0.75mmol)、4mL N，N-二甲基甲酰 胺和4-甲氧基亚甲基-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮(247mg，0.75mmol)的混合物，且将 反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干并用乙腈处理，过滤固体并干燥以得到293 mg(87％)粉红色固体；MS(ES+)：m/z 451.9(M+H)。

实例363
4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二 酮
搅拌2-氨基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚(137mg，0.75mmol)于10mL N，N-二甲基甲 酰胺中的混合物，然后添加4-甲氧基亚甲基-6-吡咯-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(201mg， 0.75mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，用5％于氯仿中的甲醇 湿磨，过滤，用新制5％于氯仿中的甲醇洗涤，用乙腈洗涤并干燥以得到290mg(92％) 灰色固体；MS(ES+)：m/z 419.1(M+H)。

实例364
4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌2-氨基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚(137mg，0.75mmol)于10mL N，N-二甲基甲 酰胺中的混合物，然后添加4-甲氧基亚甲基-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮(247mg，0.75 mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，用5％于氯仿中的甲醇湿磨， 过滤，用新制5％于氯仿中的甲醇洗涤，用乙腈洗涤并干燥以得到313mg(87％)粉红 色固体；MS(ES+)：m/z 479.9(M+H)。

实例365
4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌2-氨基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚(137mg，0.75mmol)于10mL N，N-二甲基甲 酰胺中的混合物，然后添加4-甲氧基亚甲基-6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(212mg，0.75 mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，用5％于氯仿中的甲醇湿磨， 过滤，用新制5％于氯仿中的甲醇洗涤，用乙腈洗涤并干燥以得到303mg(93％)米色 固体；MS(ES+)：m/z 432.0(M+H)。

实例366
(4Z)-4-({[3-羟基-4-(丙基氨基)苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(二甲基氨基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由300mg(1.01mmol)(4Z)-4-[({4-氨基-3-[(三异丙基硅 基)氧基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和41μL(0.56mmol)丙醛获 得122mg黄棕色固体(产率51％)；mp 236-237℃。
MS(ESI)m/z 478.0(M+1)+。

实例367
D-1-{4-[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄基}-吡咯烷-2- 甲酸甲酯
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由D-1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.43mmol)、6-碘-4-甲氧基 亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(160mg，0.49mmol)以44％的产率获得呈棕色固体状的标 题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.55(1H，d，J＝12.8Hz)，11.39(1H，s)，8.93 (1H，d，J＝12.8Hz).8.59(1H，s)，7.32-7.74(6H，m)，3.85(1H，d，J＝12.8Hz)，3.60(3H，s)， 3.53(1H，d，J＝13.2Hz)，3.26-3.30(1H，m)，2.85-2.89(1H，m)，2.37-2.39(1H，m)，1.72-2.10 (4H，m)。MS(ESI)：532(M+1)+1。C23H22IN3O4的分析结果：计算值：C，51.99；H，4.17；N， 7.91；实验值：C，51.37；H，3.59；N，7.64。

实例368
D-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二 酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由D-[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(2.36g，11.4mmol)、6-碘-4-甲氧基亚 甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(3.0g，9.1mmol)以76％的产率获得呈棕色固体状的标题化 合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.55(1H，d，J＝12.4Hz)，11.38(1H，s)，8.93(1H，d， J＝12.8Hz)，8.59(1H，s)，7.36-7.74(6H，m)，4.44(1H，br)，4.06(1H，d，J＝13.2Hz)， 3.31-3.48(3H，m)，2.79(1H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.33(1H，m)，1.88-1.90(1H，m)，1.54-1.63 (3H，m)。MS(ESI)：504.0(M+1)+1。C22H22IN3O3的分析结果：C，52.50；H，4.41；N，8.35； 实验值：C，52.46；H，4.04；N，8.15。

实例369
D-4-({4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异 喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由2-[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇(70mg，0.30mmol)、6-碘-4-甲氧基 亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(110mg，0.33mmol)以35％的产率获得呈棕色固体标题化 合物：1H NMR(400MHz，DMSO)12.53(1H，d，J＝12.8Hz)，11.38(1H，s)，8.92(1H，d， J＝13.2Hz)，8.58(1H，s)，7.40-7.74(6H，m)，4.34(1H，d，J＝13.6Hz)，4.08(1H，br)， 3.36(1H，m)，2.78(1H，m)，2.61(1H，m)，2.19(1H，m)，1.59-1.90(4H，m)，1.14(3H，s)，1.10 (3H，s)。MS(ESI)：532(M+1)+1。C24H27IN3O3的HRMS的计算值：532.10917；实验值： 532.10965。

实例370
(4Z)-6-溴-4-[({3，5-二氟-4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]苯基}氨基)亚甲 基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由1.45g(5.14mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和1.3g(5.14mmol){3，5-二氟-4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)- 基]苯基}胺获得1.87g(产率72.2％)淡棕色固体：mp 190-191℃；MS(ESI)m/z 503.1 (M+H)+1。

实例371
(4Z)-4-[({3，5-二氟-4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]苯基}氨基)-亚甲基]-6- 噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.3(0.6mmol)(4Z)-6-溴-4-[({3，5-二氟 -4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、 0.11g(0.9mmol)3-噻吩硼酸、0.06g(0.06mmol)Pd(dba)3、0.024g(0.12mmol)t-Bu3P 和0.13g(1.2mmol)Na2CO3获得0.13g(产率43.3％)黄色固体：mp 190-191℃；MS (ESI)m/z 507.1(M+H)+1。

实例372
(4Z)-6-溴-4-({[4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由2.0g(7.0mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和2.13g(7.7mmol)4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯 基]胺获得2.28g(产率62％)黄色固体；mp：224-225℃；MS(ESI)m/z 523.1(M+H)+1。

实例373
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲 基]-6-(3-呋喃基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(41)所述的程序，由300mg(0.56mmol)(4Z)-6-溴 -4-[({4-[(3R，5S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮(CATS-1265844)和125mg(1.12mmol)3-呋喃硼酸获得150mg (产率51％)黄色固体：mp191-192℃；MS(ESI)m/z 528.1(M+H)。

实例374
4-({4-[2-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异喹啉-1，3- 二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由1-[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-基]-乙醇(200mg，0.91mmol)、6-碘-4-甲氧基亚 甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(290mg，0.88mmol)以22％的产率获得呈单一非对映异构体 形式的标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.53(1H，d，J＝12.8Hz)，11.38(1H， s)，8.93(1H，d，J＝12.8Hz)，8.59(1H，s)，7.36-7.74(6H，m)，4.47(1H，br)，4.12(1H，d，J＝ 12.8Hz)，3.69(1H，m)，3.36-3.39(1H，m)，2.81(1H，m)，2.67(1H，m)，2.22(1H，m)， 1.54-1.76(4H，m)，1.05(3H，d，J＝6.4Hz)。MS(ESI)：518.1(M+1)+1。C23H24IN3O3的分析 结果：C，53.4；H，4.68；N，8.12；实验值：C，48.24；H，4.18；N，6.97。

实例375
6-碘-4-({4-[2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-[2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-苯基胺(200mg，0.85mmol)、6-碘-4- 甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(325mg，0.99mmol)以33％的产率获得呈棕色固体 状的标题化合物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.28(1H，d，J＝12.9Hz)，8.53(1H，br)， 8.35(1H，d，J＝12.9Hz)，7.91-7.96(2H.m)，7.57-7.60(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)， 7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，4.18(1H，d，J＝13.5Hz)，3.34-3.40(2H，m)，3.38(3H，s)，2.92(1H， m)，2.72-2.76(1H，m)，2.19(1H，m)，1.61-1.83(5H，m)，1.16(3H，d，J＝6.0Hz)。MS(ESI)： 532.1(M+1)+1。C24H26IN3O3的分析结果：计算值：C，54.25；H，4.93；N，7.91；实验值： C，53.51；H，4.41；N，7.63。

实例376
L-4[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由L-[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(230g，1.14mmol)、6-碘-4-甲氧基亚 甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(200mg，0.61mmol)以72％的产率获得呈棕色固体状的标题 化合物：MS(ESI)：504.1(M+1)+1。C22H22IN3O3的分析结果：C，52.50；H，4.41；N，8.35； 实验值：C，52.07；H.4.21；N，8.11。

实例377
4-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌嗪-1-甲 酸叔丁酯
在90℃下将6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(329mg，1mmol)和4-(4- 氨基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(277mg，1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.2mL) 加热0.5小时。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺和乙醚洗涤以得到423 mg(74％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 575.2(M+H)+1。

实例378
(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在60℃下，将4-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基} 苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.087mmol)和浓磷酸(0.6mL)的N，N-二甲基甲酰 胺混合物(0.6mL)加热2小时。蒸干后，将残余物在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠之间分 溶。将有机层用水洗涤，干燥并蒸发以得到10mg(24％)呈橙色固体状的标题化合物。 MS(ESI)m/z 475.2(M+H)+1。

实例379
(Z)-4-(((6-溴-5-丙氧基吡啶-2-基)甲基氨基)亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
在室温下将(E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(173mg，0.40 mmol)、二甲基甲酰胺(4mL)和mPEG-NCO1(2.0g，约0.4mmol)的混合物搅拌1 小时。将反应混合物用乙腈稀释，过滤，用新制乙腈洗涤并干燥以得到877mg(41％) 灰白色固体；MS(ESI)：MW 5380，5424，5469，5512，5556，5599，5644，5687。

实例380
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲 基]-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(41)所述的程序，由300mg(0.56mmol)(4Z)-6-溴 -4-[({4-[(3R，5S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮(CATS-1265844)和143.4mg(1.12mmol)3-噻吩硼酸获得130mg (产率43％)黄色固体：mp 198-199℃；MS(ESI)m/z 545.2(M+H)。

实例381
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}氨基)-亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由5.0g(17.7mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和4.7g(19.5mmol){4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基} 胺获得7.58g(产率87.0％)棕褐色固体：mp 187-188℃；MS(ESI)m/z 491.1(M+H)+1。

实例382
(4Z)-4-[({3-氟-4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]苯基}氨基)-亚甲基]-6-噻吩 -3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.5(1.03mmol)(4Z)-6-溴-4-[({3-氟 -4-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、 0.2g(1.55mmol)3-噻吩硼酸、0.10g(0.10mmol)Pd(dba)3、0.02g(0.21mmol)t-Bu3P 和0.22g(2.06mmol)Na2CO3获得0.38g(产率76.0％)黄色固体：mp 208-209℃；MS (ESI)m/z 489.2(M+H)+1。

实例383
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}氨基)亚甲基]-6-噻吩-3-基 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(83)
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由5.0(10.18mmol)(4Z)-6-溴 -4-[({4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-3，5-二氟苯基}氨基)-亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮、1.95g(15.27mmol)3-噻吩硼酸、0.93g(1.02mmol)Pd(dba)3、0.02g(2.04mmol) t-Bu3P和2.16g(20.4mmol)Na2CO3获得4.12g(产率82.0％)黄色固体：mp 195-196 ℃；MS(ESI)m/z 495.2(M+H)+1。

实例384
(2E)-N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-基]丁-2-烯酰胺
根据制备N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]丙烯酰胺所使用的乙酰化程序，将(4Z)-6-氨基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮于二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液在冰水浴中 冷却到0℃。添加反式巴豆酰氯(110μL，1.0mmol)，且将混合物在0℃下搅拌5分 钟。然后将反应混合物在减压下浓缩，然后经反相HPLC纯化以提供 (2E)-N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]丁-2-烯酰胺三氟乙酸盐(18mg，32％)。
MS(ES-)：443.4，445.4(M-H)-。

实例385
N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉 -6-基]丙烯酰胺
根据制备N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨 基}甲基)苯基]丙烯酰胺所使用的乙酰化程序，将(4Z)-6-氨基-4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯 基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮于二甲基乙酰胺(1mL)中的溶液在冰水浴中 冷却到0℃。添加丙烯酰氯(82μL，1.0mmol)且将混合物在0℃下搅拌5分钟。然 后将反应混合物在减压下浓缩，然后经反相HPLC纯化以提供N-[(4Z)-4-({[4-(4-甲基哌 嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]丙烯酰胺三氟乙酸盐 (18mg，33％)。
MS(ES+)：432.3，433.4(M+H)+。

实例386
(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(23.7mg， 0.05mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(0.5mL)和二氯甲烷(0.15mL)中，接着添加三 乙酰氧基硼氢化钠(122mg，0.575mmol)、丙酮(0.095mL，1.29mmol)和乙酸(0.075 mL，1.31mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机 层分离并干燥以得到18.8mg(73％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 517.0 (M+H)+1。

实例387
(4Z)-6-碘-4-[({4-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、1-甲基-哌啶-4-酮(0.318mL，2.58mmol)和乙 酸(0.15mL，2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。 将有机层分离并干燥以得到45mg(78％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 572.2(M+H)+1。

实例388
(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3{2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、丙醛(0.186mL，2.6mmol)和乙酸(0.15mL， 2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机层分 离并干燥以得到36mg(70％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 517(M+H)+1。

实例389
(4Z)-4-[({4-[4-(2-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、呋喃-2-甲醛(0.214mL，2.58mmol)和乙酸(0.15 mL，2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机 层分离并干燥以得到49mg(88％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 555.4 (M+H)+1。

实例390
(4Z)-4-[({4-[4-(3-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、呋喃-3-甲醛(0.214mL，2.58mmol)和乙酸(0.15 mL，2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机 层分离并干燥以得到45mg(81％)呈橙色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 555.4 (M+H)+1。

实例391
(4Z)-4-[({4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、环丙烷甲醛(0.195mL，2.58mmol)和乙酸(0.15 mL，2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机 层分离并干燥以得到44mg(83％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 529.4 (M+H)+1。

实例392
(4Z)-4-({[4-(4-环丁基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、环丁酮(0.195mL，2.58mmol)和乙酸(0.15mL， 2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机层分 离并干燥以得到32mg(60％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 529.4(M+H)+1。

实例393
(4Z)-4-({[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、乙醛(0.15mL，2.58mmol)和乙酸(0.15mL， 2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机层分 离并干燥以得到33mg(60％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 503.3(M+H)+1。

实例394
(4Z)-6-碘-4-[({4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由200mg(0.61mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和134.3mg(0.61mmol){4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯 基}胺获得230mg(产率73％)黄色固体；mp 199-200℃。
MS(ESI)m/z 518.0(M+1)+。

实例395
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-[({4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.06mmol)(4Z)-6-溴-4-[({4-[(4-甲氧基哌啶 -1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和296mg(2.13mmol)4-氟苯基 硼酸获得380mg(产率74％)黄色固体；mp 188-189℃。
MS(ESI)m/z 486.1(M+1)+。

实例396
(4Z)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由1.0g(2.26mmo1)(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1- 基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和296mg(2.26mmol)3-噻吩硼酸 获得600mg(产率60％)黄色固体；mp 165-166℃。
MS(ESI)m/z 466.1(M+1)+。

实例397
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮：
使用关于制备实例14所述的程序，由1.0g(3.54mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和781mg(3.54mmol){4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基} 胺获得1.14g(产率68％)黄色固体，mp 176-177℃。
MS(ESI)m/z 518.0(M+1)+。

实例398
(4Z)-4-[({4-[4-(2-羟基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
(4Z)-4-({[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、1-羟基-丙烷-2-酮(0.177mL，2.58mmol)和乙 酸(0.15mL，2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。 将有机层分离并干燥以得到38mg(71％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 533.4(M+H)+1。

实例399
(4Z)-6-碘-4-[({4-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、1-甲氧基-丙烷-2-酮(0.232mL，2.58mmol)和 乙酸(0.15mL，2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶 液。将有机层分离并干燥以得到39mg(71％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 547.4(M+H)+1。

实例400
(4Z)-4-{[(4-{4-[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、1-二甲基氨基-丙烷-2-酮(0.296mL，2.58mmol) 和乙酸(0.15mL，2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠 溶液。将有机层分离并干燥以得到32mg(57％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI) m/z 560.4(M+H)+1。

实例401
(4Z)-4-[({4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(4-哌嗪-1-基苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(47.4mg， 0.1mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(1mL)和二氯甲烷(0.3mL)中，接着添加三乙酰 氧基硼氢化钠(244mg，1.15mmol)、乙醇醛(glycoaldehyde)(155mg，2.58mmol) 和乙酸(0.15mL，2.6mmol)。在室温下搅拌40分钟后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠 溶液。将有机层分离并干燥以得到43mg(83％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI) m/z 519.2(M+H)+1。

实例402
4-({4-[1-(4-二甲基氨基-丁-2-烯酰基)-吡咯烷-2-基]-苯基氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异 喹啉-1，3-二酮
在0℃下将于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的4-二甲基氨基-丁-2-烯酸盐酸盐(66 mg，0.40mmol)用Et3N(0.06mL)处理。然后向混合物中添加氯甲酸异丁酯(0.05mL)。 然后将混合物在这一温度下搅拌30分钟，之后逐滴添加于N，N-二甲基甲酰胺(3mL) 中的6-碘-4-[(4-吡咯烷-2-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮(80mg，0.17 mmol)，且在室温下使反应搅拌整夜。水性处理后，将最终残余物经制备型TLC纯化以 得到标题化合物(20mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.52(1H，d，J＝12.4Hz)， 11.39-11.41(1H，m)，8.90-8.94(1H，m)，8.59(1H，m)，7.21-7.75(6H，m)，6.48-6.59(1.4H， m)，6.01-6.05(0.6H，m)，5.1-5.24(1H，m)，3.57-3.91(2H，m)，3.06-3.07(1H，m)，2.82-2.84 (1H，m)，2.1-2.39(2H，m)，2.18(3H，s)，1.96(3H，s)，1.77-1.95(2H，m)。MS(ESI)：571.0 (M+1)+1。

实例403
4-{[4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-苯基胺(220mg，1.36mmol)、6-碘-4-甲氧基亚甲 基-4H-异喹啉-1，3-二酮(400mg，1.22mmol)以81％的产率获得呈黄色固体状的标题化 合物：1H NMR(400MHz，CDCI3)δ12.34(1H，d，J＝12.4Hz)，8.39(1H.d，J＝12.4Hz)， 8.22(1H，s)，7.92-8.01(2H，m)，7.62-7.64(1H，m)，7.24-7.30(2H，m)，4.07-4.12(2H，m)， 2.88-2.98(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)。MS(ESI)：458.0(M+1)+1。C20H16IN3O3的分析结果： 计算值：C，52.53；H，3.53；N，9.19；实验值：C，51.87；H，3.26；N，9。

实例404
4-{[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
在室温下将2-{4-[(1，3-二氧代-6-噻吩-3-基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]- 苯基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，约60-70％纯，约0.26-0.31mmol)与 H3PO4(1mL)一起混合于CH2CI2(1mL)中。搅拌所得混合物直到TLC未检测到起 始物质。然后添加CH3CN和H2O和冰来稀释样品。将混合物用NaOH中和并用EtOAc 萃取。将EtOAc层用盐水洗涤并干燥。移除EtOAc后，将残余物经快速色谱法纯化以 提供标题化合物(80mg，两步为78％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.53(1H，d，J＝ 12.8Hz)，11.30(1H，s)，9.02(1H，d，J＝12.4Hz)，8.34(1H，s)，8.21(1H，s)，8.05(1H，d，J＝ 7.6Hz)，7.44-7.85(7H，m)，5.76-5.84(2H，m)，3.77-3.81(1H，m)，3.31-3.50(2H，m)， 2.09-2.21(2H，m)。MS(ESI)：428.1(M+1)+1。

实例405
(4Z)-6-溴-4-({[3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨基}-亚甲基)-异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.25g(0.89mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮和0.25g(1.07mmol)[3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]胺获得0.18 g(产率40.0％)棕色固体：mp 204-205℃；MS(ESI)m/z 513.0(M+H)+1。

实例406
(4Z)-4-({[3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨基}亚甲基)-6-噻吩-3-基异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.15(0.29mmol)(4Z)-6-溴-4-({[3-氟 -4-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)苯基]氨基}-亚甲基)-异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、0.06g(0.44 mmol)3-噻吩硼酸、0.027g(0.03mmol)Pd(dba)3、0.006g(0.06mmol)t-Bu3P和0.06 g(0.60mmol)Na2CO3获得0.092g(产率61.3％)淡棕色固体：mp 200-201℃；MS(ESI) m/z 517.1(M+H)+1。

实例407
(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(24)所述的程序，由0.335g(1.24mmol)(4E)-6-溴4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉1，3(2H，4H)-二酮和0.30g(1.24mmol)6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)吡啶-3-基]胺 获得0.53g(产率86％)棕色固体；mp：214-215℃；MS(ESI)m/z 498.1(M+H)+1。

实例408
(4Z)-4-[({4-[(3R，5S)-4-(N，N-二甲基甘氨酰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)亚甲 基]-6-噻吩-3-基异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(41)所述的程序，由250mg(0.50mmol)(4Z)-6-溴 -4-({[6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和128 mg(1.0mmol)3-噻吩硼酸获得50mg(产率20％)淡棕色固体：mp 203-204℃；MS(ESI) m/z 500.7(M+H)。

实例409
4-(5-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}吡啶-2-基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
在90℃下将6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(106.4mg，0.323mmol)和 4-(5-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.323mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液 (1mL)加热40分钟。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺和乙醚洗涤 以得到147mg(79％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 576.1(M+H)+1。

实例410
(4Z)-6-碘-4-{[(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在60℃下将4-(5-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}吡 啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.1738mmol)和浓磷酸(1.1mL)的N，N-二甲基 甲酰胺混合物(0.35mL)加热2小时。然后将反应溶液用冰冷碳酸钾水溶液(1.8g) 处理并过滤，经水彻底洗涤固体产生70mg(85％)呈固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 476.1(M+H)+1。

实例411
4-{[4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二 酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(2-乙氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基胺(130g，约85％纯，0.47mmol)、 6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(100mg，0.30mmol)以63％的产率获得呈黄 色固体状的标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.54(1H，d，J＝12.8Hz)，11.38 (1H，S)，8.93(1H，d，J＝12.8Hz)，8.59(1H，s)，7.34-7.74(6H，m)，4.06(1H，d，J＝9.6Hz)， 3.35-3.46(4H，m)，3.24-3.29(1H，m)，2.67-2.78(2H，m)，2.16-2.18(1H，m)，1.84-1.89(1H， m)，1.50-1.63(3H，m)，1.10(3H，t，J＝7.2Hz).MS(ESI)：531.9(M+1)+1。C24H26IN3O3的分 析结果：计算值：C，54.25；H，4.93；N，7.91；实验值：C，55.03；H，5.12；N，7.61；C24H26IN3O3 的HRMS的计算值：532.10917；实验值：532.11104，(M+1)+1。

实例412
4-{[4-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉 -1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(2-二甲基氨基甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基胺(65mg，0.27mmol)、6-碘-4- 甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(60mg，0.18mmo1)以64％的产率获得呈带棕色固 体状的标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.54(1H，d，J＝12.8Hz)，11.33(1H， s)，8.80(1H，d，J＝12.4Hz)，8.56(1H，s)，7.56-7.73(3H，m)，7.19-7.22(1H，m)，6.81(1H，t， J＝9.2Hz)，4.03(1H，m)，3.49-3.51(1H，m)，3.37(2H，m，被水信号掩盖)，3.16(1H，m)， 2.19(6H，s)，1.83-2.03(4H，m)。MS(ESI)：535.0(M+1)+1。C23H24FIN4O2的分析结果：计 算值：C，51.7；H，4.53；N，10.78；实验值：C，50.88；H，3.93；N，9.76。

实例413
(4Z)-6-碘-4-({[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(150 mg，0.315mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(3mL)和二氯甲烷(0.9mL)中，接着添 加三乙酰氧基硼氢化钠(0.77mg，3.63mmol)、丙酮(0.6mL，8.14mmol)和乙酸(0.47 mL，8.2mmol)。在室温下搅拌4小时后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机 层分离并干燥以得到105mg(64％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 517.4 (M+H)+1。

实例414
(4Z)-4-({[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3{2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(150 mg，0.315mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(3mL)和二氯甲烷(0.9mL)中，接着添 加三乙酰氧基硼氢化钠(0.77mg，3.63mmol)、乙醛(0.46mL，8.14mmol)和乙酸(0.47 mL，8.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液。将有机 层分离并干燥以得到110mg(69％)呈棕色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 504.2 (M+H)+1。

实例415
(4Z)-4-[({6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-{[(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(150 mg，0.315mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(3mL)和二氯甲烷(0.9mL)中，接着添 加三乙酰氧基硼氢化钠(0.77mg，3.63mmol)、环丙烷甲醛(0.61mL，8.14mmol)和 乙酸(0.47mL，8.2mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶 液。将有机层分离并干燥以得到110mg(69％)呈棕色固体状的标题化合物。MS(ESI) m/z 530.4(M+H)+1。

实例416
(4Z)-4-({[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-4-({[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮(50.3mg，0.1mmol)与3-呋喃硼酸(22mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(13.7mg，0.015 mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)一起混合。将固体脱气后，添加N，N-二甲基甲酰 胺(0.7mL)和P(t-Bu)3(6mg，0.03mmol)。将混合物在100℃下加热10分钟，用二 氯甲烷稀释并过滤。将滤液蒸干并经柱色谱法纯化以得到30mg(67％)呈橙色固体状 的标题化合物。MS(ESI)m/z 444(M+H)+1。

实例417
(4Z)-4-({[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(3-噻吩基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-({[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮(63mg，0.1218mmol)与3-呋喃硼酸(32mg，0.224mmol)、Pd2(dba)3(16.7mg， 0.018mmol)和碳酸铯(80mg，0.24mmol)一起混合。将固体脱气后，添加N，N-二甲 基甲酰胺(0.8mL)和P(t-Bu)3(7.4mg，0.037mmol)。将混合物在100℃下加热10分 钟，用二氯甲烷稀释并过滤。将滤液蒸干并经柱色谱法纯化以得到33mg(57％)呈黄 色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 474(M+H)+1。

实例418
(4Z)-4-[({6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-(3-噻吩基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-4-[({6-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(72mg，0.136mmol)与3-呋喃硼酸(35mg，0.272mmol)、Pd2(dba)3 (18.7mg，0.02mmol)和碳酸铯(89mg，0.272mmol)一起混合。将固体脱气后，添 加N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和P(t-Bu)3(8.25mg，0.04mmol)。将混合物在100℃ 下加热10分钟，用二氯甲烷稀释并过滤。将滤液蒸干并经柱色谱法纯化以得到27mg (41％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 486(M+H)+1。

实例419
4-{[4-(1-烯丙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(1-烯丙基-吡咯烷-2-基)-苯基胺(190mg，0.58mmol)、6-碘-4-甲氧基亚甲基 -4H-异喹啉-1，3-二酮(190mg，0.18mmol)以74％的产率获得呈带红色固体状的标题化 合物：MS(ESI)：500.0(M+1)+1。

实例420
4-{[4-(1-烯丙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由4-{[4-(1-烯丙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6- 碘-4H-异喹啉-1，3-二酮(100mg，0.20mmol)以42％的产率获得呈黄色粉末状的标题化 合物：MS(ESI)：456.2(M+1)+1。

实例421
4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基-4H-异喹啉 -1，3-二酮
向4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二 酮(200mg，0.40mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加3-噻吩基硼酸 (120mg，0.94mmol)和Na2C03(216mg，2.0mmol)。然后添加Pd2(dba)3·CHCL3(20 mg，0.02mmol)和P(tBu)3·HBF4(19mg，0.06mmol)。然后将混合物脱气并在100 ℃下加热1小时。然后在减压下蒸发N，N-二甲基甲酰胺，且将残余物溶解于EtOAc和 H2O中。将EtOAc层干燥并蒸发。使所得残余物经受色谱分离以提供所希望的产物(90 mg，49％)。MS(ESI)：460.2(M+1)+1。

实例422
(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(0.92mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和202mg(0.92mmol)3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基} 苯基)胺获得230mg(产率49％)黄色固体；mp 134-135℃。
MS(ESI)m/z 517.0(M+1)+。

实例423
(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由281.4mg(0.92mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和234mg(0.85mmol)(2R)-2-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷 -1-基}甲基)苯基]胺获得20mg(产率5％)黄色固体；mp 130-131℃。
MS(ESI)m/z 531.1(M+1)+。

实例424
4-{[(5-氨基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
将5-氨基-2-氨基甲基-吡啶-4-酚(60mg，0.19mmol，呈二氢溴酸盐形式)、3mL N，N- 二甲基甲酰胺和三乙胺(101μL，0.72mmol)的混合物搅拌15分钟，添加4-甲氧基 亚甲基-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮(63mg，0.19mmol)，且将混合物搅拌1小时。将反应 混合物蒸干，溶解于二甲亚砜中并经HPLC(含0.2％三氟乙酸的乙腈-水)纯化。通过 在真空下蒸发分离产物以得到5.5mg(5％)棕色固体；MS(ES+)：m/z 437.0(M+H)。

实例425
(4Z)-4-{[(4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶-4-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-溴-4-({[4-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由0.064g(0.19mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮和0.061g(0.23mmol)(4-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶-4-基}苯基) 胺获得0.079g(产率73.1％)带绿色的棕褐色固体：mp 139-140℃；MS(ESI)m/z 559.0 (M+H)+1。

实例426
4-{[3-氟-4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由[1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(150g，0.71mmol)、6-碘-4-甲氧基 亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(100mg，0.30mmol)以98％的产率获得呈带红色固体状的 标题化合物：1H NMR(400 MHz，DMSO)δ12.56(m，d，J＝12.8Hz)，11.33(1H，s)，8.80 (1H，d，J＝12.4Hz)，8.56(1H，s)，7.56-7.73(3H，m)，7.17-7.20(1H，m)，6.83(1H，t，J＝9.2 Hz)，4.67(1H，t，J＝5.6Hz)，3.89(1H，m)，3.43-3.55(2H，m)，3.15-3.25(2H，m)，1.84-1.98 (4H，m)。MS(ESI)：507.9(M+1)+1。C21H19FIN3O3的分析结果：计算值：C，49.72；H，3.78； N，8.28；实验值：C，49.62；H，3.37；N，8.13。

实例427
6-碘-4-{[(5-氧代-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
在室温下将5-氨基甲基-吡咯烷-2-酮(140mg，约80-90％纯，1.04mmol)与6-碘-4- 甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(150mg，0.46mmol)一起在N，N-二甲基甲酰胺(5 mL)中搅拌。悬浮液在10分钟内变澄清，且进一步搅拌得到浅黄色沉淀。将沉淀过滤 并用MeOH、Et2O洗涤并干燥以提供标题化合物(110mg，58％)。MS(ESI)：411.8 (M+1)+1。

实例428
N-(4-羟基-6-{[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶 -3-基)-丙烯酰胺
搅拌4-{[(5-氨基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮 (334mg，0.766mmol)、20mL二甲基乙酰胺的混合物，添加丙烯酰氯(651μL，7.66 mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，与饱和碳酸氢钠水溶液一起 搅拌整夜，过滤，用水充分洗涤并干燥以得到98mg(27％)绿色固体；MS(ES-)：m/z 489 (M-H)。

实例429
1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N，N-二甲 基哌啶-4-甲酰胺
将二甲基胺(2.0M于四氢呋喃中的溶液，2mL)添加到1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲 酰氯盐酸盐(0.15g，0.5mmol)中。当组合化合物完全反应时，将反应混合物在减压下 浓缩，然后溶解于甲醇中。添加水，且收集所得固体以得到1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲 酸二甲基酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ES+)：278.3(M+H)+。
将1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酸二甲基酰胺于乙醇/四氢呋喃和浓盐酸中的溶液用干 冰脱气。添加钯/碳(10％，50mg)，且在50psi氢气下将混合物震荡两小时。将混合物 经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-甲酸二甲基酰胺二盐酸 盐，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.14g，0.44mmol)和1-(4- 氨基-苯基)-哌啶-4-甲酸二甲基酰胺二盐酸盐(0.14g，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺 (2.5mL)和三乙胺(0.57mL)中偶合。将混合物在100℃震荡器中加热直到完成。添 加水以使固体产物沉淀。通过过滤收集固体，经反相HPLC纯化以得到1-(4-{[(Z)-(6-碘 -1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺三 氟乙酸盐(37mg，13％)。
MS(ES+)：545.1(M+H)+。

实例430
1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌啶-4-甲 酰胺
向1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰氯盐酸盐(0.15g，0.5mmol)于四氢呋喃(5mL)中 的悬浮液中添加3滴三乙胺。将氨气鼓入混合物中历时10分钟。当完成时，在减压下 浓缩反应混合物。添加水，且收集所得固体以得到1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酰胺，其 不经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ES+)：250.3(M+H)+。
将1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酰胺于乙醇/四氢呋喃和浓盐酸中的溶液用干冰脱气。 添加钯/碳(10％，50mg)，且在50psi氢气下将混合物震荡两小时。将混合物经硅藻土 垫过滤并在减压下浓缩以得到1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐，其不经进一步 纯化即用于下一步骤中。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.14g，0.44mmol)和1-(4- 氨基-苯基)-哌啶-4-甲酰胺二盐酸盐(0.13g，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL) 和三乙胺(0.57mL)中偶合。将混合物在100℃震荡器中加热直到完成。添加水以使固 体产物沉淀。通过过滤收集这一固体，然后经反相HPLC纯化以得到1-(4-{{(Z)-(6-碘-1，3- 二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐(11mg， 4.0％)。
MS(ES+)：517.3(M+H)+。

实例431
1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌啶-4-甲 酸
向异哌啶酸(isonipecotic acid)(8.3g，64mmol)于甲醇(250mL)中的悬浮液中 添加四丁基氢氧化铵(40％水溶液，42mL)。然后在减压下移除溶剂。通过与甲苯共沸 蒸馏移除残余水。在高真空下干燥半固体四丁基异哌啶酸铵。向四丁基异哌啶酸铵(64 mmol)于二甲亚砜(150mL)中的溶液中添加4-氟硝基苯(7.5mL，71mmol)和碳酸 钾(9.6g，70mmol)。将反应混合物在75℃油浴中加热3小时，然后使其冷却到室温。 添加水，接着添加浓盐酸以使混合物的pH值为6。通过过滤收集沉淀物质，用乙腈洗 涤，并在低真空下干燥以提供呈黄色粉末状的(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸(14g，88％)。
MS(ES+)：251.1(M+H)+。
在75mL帕尔瓶(Parr bottle)中，将1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸(0.13g，0.52mmol) 溶解于乙醇/乙酸乙酯(1∶1，30mL)中。添加浓盐酸(0.5mL)。将混合物用干冰脱气 后，添加钯/碳(10％，30mg)。将反应混合物在50psi氢气下震荡整夜，然后经硅藻土 垫过滤并在减压下浓缩以得到1-{4-氨基苯基)哌啶-4-甲酸二盐酸盐。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.19g，0.58mmol)和1-(4- 氨基苯基)哌啶-4-甲酸二盐酸盐(0.17g，0.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL) 和三乙胺(760μL)中偶合。将混合物在100℃震荡器中加热直到完成。添加水以使固 体产物沉淀。通过过滤收集这一固体，然后经反相HPLC纯化以得到1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3- 二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酸三氟乙酸盐(3.4mg， 0.9％)。
MS(ES-)：516.3(M-H)-。

实例432
1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N-甲氧基 -N-甲基哌啶-4-甲酰胺
将1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸(0.76g，3.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中的悬浮 液在冰水浴中冷却到0℃。添加羰基二咪唑(0.59g，3.6mmol)且使混合物加热到室温。 再添加一定体积的二氯甲烷(10mL)，且将混合物继续搅拌30分钟，之后添加N，O-二 甲基羟胺盐酸盐(0.73g，7.5mmol)。搅拌整夜后，过滤反应混合物。将不溶物用乙醚 洗涤，且将组合滤液用5％碳酸氢钾水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经 无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈亮黄色粉末状的1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4- 甲酸甲氧基-甲基-酰胺(0.84g，95％)。
MS(ES+)：294.3(M+H)+。
将1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(约0.20g，0.8mmol)于乙醇/ 乙酸乙酯(1∶1，30mL)和浓盐酸(1mL)中的溶液用干冰脱气。添加钯/碳(10％，35 mg)，且在40psi氢气下将混合物震荡两小时。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓 缩以得到1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺二盐酸盐(0.30g，＞100％)。
MS(ES+)：264.3(M+H)+。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.30g，0.89mmol)和1-(4- 氨基-苯基)-哌啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺二盐酸盐(0.30g，0.89mmol)在N，N-二甲基 甲酰胺(2.5mL)和三乙胺(1.2mL)中偶合。将混合物在100℃震荡器中加热直到完 成。然后添加水以使固体产物沉淀。通过过滤收集这一固体，然后经反相HPLC纯化以 得到1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)-N-甲氧基 -N-甲基哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐(6.5mg，1.1％)。
MS(ES+)：561.1(M+H)+。

实例433
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲 基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺
向1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸(0.75g，3.0mmol)于二氯甲烷(15mL)中的悬浮 液中添加草酰氯(0.32mL，3.6mmol)，然后添加一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合 物在氮气气氛下在60℃油浴中加热30分钟，在减压下浓缩以提供1-(4-硝基苯基)哌啶-4- 甲酰氯盐酸盐。将纯N，N-二甲基乙二胺(1.0mmol)添加到1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酰 氯盐酸盐(0.15g，0.5mmol)中。将所得固体经反相HPLC纯化以提供1-(4-硝基-苯基)- 哌啶-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐。
MS(ES+)：321.4(M+H)+。
将1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐于乙醇/四氢 呋喃和浓盐酸中的溶液用干冰脱气。添加钯/碳(10％，50mg)，且在50psi氢气下将混 合物震荡两小时。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到1-(4-氨基-苯基)-哌啶 -4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三盐酸盐。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.16g，0.50mmol)和1-(4- 氨基-苯基)-哌啶-4-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺三盐酸盐(0.20g，0.50mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)和三乙胺(0.65mL)中偶合。将混合物在100℃震荡器中 加热直到完成。然后添加水以使固体产物沉淀。通过过滤收集这一固体，然后经反相 HPLC纯化以得到N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-(4-{[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉 -4(1H)-亚基)甲基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺二(三氟乙酸)盐(118mg，29％)。
MS(ES+)：588.0(M+H)+。

实例434
(4Z)-4-[({4-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
向1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸(1.0g，4.0mmol)于四氢呋喃(14mL)中的0℃溶 液中添加硼烷-四氢呋喃复合物(1.8M，7mL，13mmol)。逐滴添加完成后，移除冷却 剂。将混合物在室温下搅拌整夜并在冰水浴中再冷却到0℃。逐滴添加氢氧化钠溶液(1 M，6mL)。通过添加饱和氯化铵水溶液中和碱性混合物。将混合物用乙酸乙酯萃取3 次，且将组合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得 到[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇。
MS(ES+)：237.3(M+H)+。
将[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇(0.15g，0.64mmol)于乙醇/四氢呋喃/水(2∶2∶1 mL)和浓盐酸(10滴)中的溶液用干冰脱气。添加钯/碳(10％，50mg)，且将混合物 在1个氢气压下搅拌整夜。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到[1-(4-氨基- 苯基)-哌啶-4-基]-甲醇二盐酸盐(0.19g，＞100％)。
MS(ES+)：207.4(M+H)+。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.22g，0.68mmol)和[1-(4- 氨基-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇二盐酸盐(0.19g.0.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL) 和三乙胺(0.89mL)中偶合。将混合物在100℃震荡器中加热直到完成。添加水以使固 体产物沉淀。通过过滤收集这一固体并经反相HPLC纯化以得到(4Z)-4-[({4-[4-(羟基甲 基)哌啶-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮三氟乙酸盐(28mg， 6.7％)。
MS(ES+)：504.3(M+H)+。

实例435
(4Z)-6-碘-4-[({4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
向[1-(4-硝基-苯基)-哌啶-4-基]-甲醇和碘甲烷(0.25mL，4.0mmol)于N，N-二甲基 甲酰胺(3mL)中的0℃混合物中添加氢化钠(60％于矿物油中的分散液，80mg，2.0 mmol)。移除冷却浴，且将混合物在室温下搅拌5小时，之后将其再冷却到0℃且通过 添加饱和碳酸氢钠水溶液中止。通过布氏过滤收集沉淀固体，用水洗涤并在低真空下干 燥以得到呈浅黄色晶体状的4-甲氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌啶(0.15g，60％)。
MS(ES+)：251.4(M+H)+。
将4-甲氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-哌啶(0.15g，0.60mmol)于乙醇/四氢呋喃/水(2∶2∶1 mL)和浓盐酸(10滴)中的溶液用干冰脱气。添加钯/碳(10％，50mg)，且将混合物 在1个氢气压下搅拌7小时。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到4-甲氧基 甲基-1-(4-氨基-苯基)-哌啶二盐酸盐(0.18g，100％)。
MS(ES+)：221.4(M+H)+。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.20g，0.61mmol)和4- 甲氧基甲基-1-(4-氨基-苯基)-哌啶二盐酸盐(0.18g，0.61mmol)在N，N-二甲基甲酰胺 (2.5mL)和三乙胺(0.80mL)中偶合。将混合物在100℃震荡器中加热直到完成。添 加水以使固体产物沉淀。通过过滤收集固体并经反相HPLC纯化以得到(4Z)-6-碘 -4-[({4-[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮三氟乙酸 盐(37mg，9.6％)。
MS(ES-)：516.6(M-H)-。

实例436
4-{[4-(2-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(2-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基胺(85mg，0.41mmol)、6-碘-4-甲氧基亚甲 基-4H-异喹啉-1，3-二酮(95mg，0.29mmol)以48％的产率获得呈黄色固体状的标题化 合物：MS(ESI)：502.1(M+1)+1。

实例437
6-溴-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由[1-(4-氨基-苄基)-吡咯烷-2-基]-甲醇(1.3g，6.3mmol)、6-溴-4-甲氧基亚甲基 -4H-异喹啉-1，3-二酮(1.4g，5.0mmol)以73％的产率获得呈棕色固体状的标题化合物： MS(ESI)：456.1，458.1(M+1)+1。

实例438
4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-2-基-4H-异喹啉 -1，3-二酮
向6-溴-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮(100mg，0.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物添加Pd2(dba)3·CHCL3 (10mg，0.01mmol)和P(tBu)3(20μL，1M于N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，0.02mmol)。 将混合物脱气后，接着添加2-噻吩基氯化锌(2.2mL，0.5M于THF中的溶液，1.1mmol)， 且将所得混合物搅拌2小时。然后移除N，N-二甲基甲酰胺，且将残余物经色谱法纯化以 提供标题化合物(35mg，38％)。MS(ESI)：460.1(M+1)+1。

实例439
(4Z)-4-{[(4-{[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备实例14所述的程序，由300mg(0.91mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和200mg(0.91mmol)2-(羟基甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基) 氨基获得68mg(产率14％)橙色固体；mp 205-206℃。
MS(ESI)m/z 518.1(M+1)+。

实例440
(4Z)-4-[({4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮：
使用关于制备实例1(4Z)-4-[({3-氯-4-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]苯基}氨基)亚甲基] 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由330mg(1.0mmol)(4E)-6-碘-4(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和206.3mg(1.0mmol)1-(4-氨基苄基)哌啶-4-酚获得450mg(产 率89％)橙色固体；mp 255-256℃。
MS(ESI)m/z 504.1(M+1)。

实例441
6-(5-氯-噻吩-2-基)-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异 喹啉-1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-2-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由6-溴-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨 基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(200mg，0.4mmol)、5-氯-2-噻吩基氯化锌(4.4mL， 0.5M于THF中的溶液，2.2mmol)以48％的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：MS (ESI)：494.1(M+1)+1。

实例442
(4Z)-6-溴-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由1.0g(3.54mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和670mg(3.54mmol)5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]胺获得 1.2g(产率75％)橙色固体；mp 191-192℃。
MS(ESI)m/z 444.0(M+1)+。

实例443
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由2.0g(4.52mmol)(4Z)-6-溴-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1- 基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和1.3g(11.3mmol)3-呋喃硼酸获得 1.2g(产率63％)黄色固体；mp 262-263℃。
MS(ESI)m/z 430.1(M+1)+。

实例444
(Z)-4-((5-溴吡啶-2-基氨基)亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
在125℃下将(E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(268 mg，1.0mmol)、二甲基甲酰胺(8mL)和5-溴吡啶-2-胺(173mg，1.0mmol)的混合 物加热4小时。将反应混合物冷却，用乙醚稀释，过滤，用新制乙醚洗涤并干燥以得到 176mg(43％)橙红色固体，mp 317-8℃dec；MS(ES-)：m/z 407.0(M-H)。

实例445
(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H4H)- 二酮
向2，6-二氯-3-硝基吡啶(13g，68mmol)于乙醇(65mL)中的悬浮液中鼓入无水 氨气历时20分钟。使混合物在室温下搅拌64小时，然后在减压下使体积缩减50％。向 悬浮液中添加水，且通过布氏过滤收集固体，用水和甲醇洗涤并在低真空下干燥以得到 呈黄色粉末状的6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(10g，85％)。
MS(ES-)：172.2(M-H)-。
向6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(1.7g，9.8mmol)于甲醇(17mL)中的悬浮液中添加 N-甲基哌嗪(1.6mL，15mmol)。在室温下将混合物搅拌整夜，然后在减压下浓缩至干。 通过布氏过滤收集固体物质，用甲醇洗涤并在低真空下干燥以得到呈黄色粉末状的6-(4- 甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(10g，85％)。
MS(ES+)：238.3(M+H)+。
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.2g，5.0mmol)于氟化氢-吡啶(15mL) 中的溶液在冰水浴中冷却到0℃。一次性添加亚硝酸钠(0.36g，5.2mmol)，且在0℃下 将混合物搅拌30分钟。移除冰水浴，且将混合物在油浴中在70℃热板上加热15分钟。 冷却到室温后，将反应混合物倾入冰(50g)中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，且用10 N氢氧化钠溶液碱化。将混合物用二氯甲烷萃取3次，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓 缩。将80％粗残余物经反相HPLC纯化以得到1-(6-氟-5-硝基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪·三 氟乙酸盐(0.40g，29％)。
MS(ES+)：241.3(M+H)+。
在搅拌下向1-(6-氟-5-硝基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪·三氟乙酸盐(0.38g，1.1mmol) 于乙醇(30mL)中的悬浮液中逐滴添加三乙胺直到所有固体都溶解。然后将混合物用 干冰脱气并用雷尼镍水性浆液(约1.5mL)处理。在50psi氢气下震荡后，将反应混合 物经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到呈红葡萄酒色固体状的2-氟-6-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-吡啶-3-基胺(被三乙基三氟乙酸铵污染)。
MS(ES+)：211.3(M+H)+。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.26g，0.80mmol)、2-氟 -6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基胺(被三乙基三氟乙酸铵污染，约0.80mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(10mL)和三乙胺(0.66mL)中偶合。将混合物在100℃油浴中加热1 小时。将反应混合物经反相HPLC纯化，然后经快速硅胶色谱法(甲醇/氯仿)纯化以得 到(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮(0.20g，49％)。
MS(ES+)：508.1(M+H)+。

实例446
(4Z)-4-[({4-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基)亚甲基]-6-碘 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酸二盐酸盐(2.1g，7.2mmol)于50％二噁烷水溶液(34 mL)中的混合物添加氢氧化钠(1.0g，25mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(1.9g， 8.6mmol)。在室温下搅拌整夜后，将混合物用5％硫酸氢钾水溶液酸化到pH值为3。将 混合物用二氯甲烷萃取3次。将组合萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以 得到呈淡棕褐色固体状的1-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}哌啶-4-甲酸(1.3g，57％)。
MS(ES+)：321.3(M+H)+。
向1-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}哌啶-4-甲酸(1.3g，4.1mmol)于二氯甲烷(40 mL)中的悬浮液中添加羰基二咪唑(0.79g，4.9mmol)，且在室温下将混合物搅拌30 分钟，之后添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.0g，10mmol)。搅拌30分钟后，在减压下 浓缩反应混合物。将残余物在乙醚与水之间分溶。将乙醚相用水洗涤2次并用饱和氯化 钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以提供呈浅黄色固体状的 [4-(4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，100％)。
MS(ES+)：364.4(M+H)+。
将[4-(4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}哌啶-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.9 mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液在冰水浴中冷却到0℃。分数份向溶液中添加氢 化铝锂(0.21g，5.4mmol)。使反应混合物升温到室温，搅拌30分钟。将其冷却到0℃ 并用5％硫酸氢钾水溶液中止。通过过滤移除不溶物。将滤液在减压下浓缩并溶解于乙 酸乙酯中。将有机母液用水洗涤1次并用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸镁干 燥并在减压下浓缩以提供呈灰白色固体状的[4-(4-甲酰基-哌啶-1-基)-苯基]氨基甲酸叔 丁酯(0.90g，75％)。
MS(ES+)：305.3(M+H)+。
向[4-(4-甲酰基-哌啶-1-基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.0mmol)于甲醇(5mL) 中的悬浮液中添加N，N-二甲基乙二胺(0.18g，2.0mmol)。将反应混合物搅拌10分钟， 然后逐滴添加氯化锌(82mg，0.6mmol)和氰基硼氢化钠(75mg，1.2mmol)于甲醇 (2mL)中的混合物。在室温下搅拌两小时后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃 取3次。将组合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓 缩以得到呈白色发泡体的{4-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基 甲酸叔丁酯(0.4g，100％)。
MS(ES+)：377.4(M+H)+。
向{4-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(约1.0 mmol)中添加盐酸盐溶液(4N于二噁烷中(10mL))。在室温下搅拌整夜后，在减压下 蒸发溶剂。收集固体物质，用乙醚洗涤并在低真空下干燥以得到中间体N-[1-(4-氨基-苯 基)-哌啶-4-基甲基]-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺四盐酸盐(0.29g，69％)，其不经进一步 纯化即用于下一步骤中。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.23g，0.69mmol)、N-[1-(4- 氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺四盐酸盐(0.29g，0.69mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)和三乙胺(1.0mL)中偶合。将混合物在100℃震荡器中 加热3小时。然后添加水以使固体产物沉淀。通过过滤收集这一固体，然后将其部分经 反相HPLC纯化以得到(4Z)-4-[({4-[4-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}甲基)哌啶-1-基]苯基} 氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮三(三氟乙酸)盐(44mg)。
MS(ES+)：574.2(M+H)+。

实例447
(4Z)-4-({[2-羟基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.2g，5.0mmol)于氟化氢·吡啶(15mL) 中的溶液在冰水浴中冷却到0℃。一次性添加亚硝酸钠(0.36g，5.2mmol)，且在0℃下 将混合物搅拌30分钟。移除冰水浴，且将混合物在油浴中在70℃热板上加热15分钟。 冷却到室温后，将反应混合物倾入冰(50g)中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，且用10 N氢氧化钠溶液碱化。将混合物用二氯甲烷萃取3次，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓 缩。将80％粗残余物经反相HPLC纯化以得到6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-酚·三 氟乙酸盐(0.18g，7.8％)。
MS(ES+)：239.3(M+H)+。
在搅拌下向6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基吡啶-2-酚·三氟乙酸盐(0.17g，0.48mmol) 于乙醇(25mL)中的悬浮液中逐滴添加三乙胺直到所有固体都溶解。然后将混合物用 干冰脱气并用雷尼镍水性浆液(约1mL)处理。在50psi氢气下震荡后，将反应混合物 经硅藻土垫过滤并在减压下浓缩以得到呈蓝色固体状的3-氨基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡 啶-2-酚(0.15g，被三乙基三氟乙酸铵污染)。
MS(ES+)：209.3(M+H)+。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.12g，0.35mmol)、3-氨基 -6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-酚(0.15g，被三乙基三氟乙酸铵污染)在N，N-二甲基甲 酰胺(3mL)和三乙胺(0.27mL)中偶合。将混合物在100℃油浴中加热3小时。将反 应混合物经反相HPLC纯化以得到(4Z)-4-({[2-羟基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基} 亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·2三氟乙酸盐(18mg，7.0％)。
MS(ES+)：506.2(M+H)+。

实例448
4-[(4Z)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异 喹啉-6-基]-2-糠醛：
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由600mg(1.36mmol)(4Z)-6-溴-4-({[5-(4-甲基哌嗪 -1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和563mg(4.08mmol)5-甲酰基 -3-呋喃基硼酸(L27615-102)获得170mg(产率27％)橙色固体；mp 183-184℃。
MS(ESI)m/z 458.1(M+1)+。

实例449
(4Z)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)-6-[5-(吡咯烷-1-基甲基)-3-呋 喃基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-4-({[4-(二甲基氨基)-3-羟基苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由60mg(1.36mmol)4-[(4Z)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基) 吡啶-2-基]氨基}亚甲基)-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-2-糠醛和0.11mL(1.3 mmol)吡咯烷获得30mg(产率45％)黄色固体；mp 194-195℃。
MS(ESI)m/z 271.1(M+2H)+。

实例450
4-{[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-2-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由碘-4-{[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(150mg，0.3mmol)、2-噻吩基氯化锌(2.0mL，0.5M于THF 中的溶液，1.0mmol)以69％的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：MS(ESI)：430.1 (M+1)+1。

实例451
6-呋喃-3-基-4-{[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由6-碘-4-{[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(200mg，0.42mmol)、3-呋喃基硼酸(100mg，0.78mmol) 以24％的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：MS(ESI)：414.1(M+1)+1。

实例452
6-溴-1，1-二甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉 -3-酮
在100℃下将6-溴-1，1-二甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(210mg，0.83mmol)和二 甲氧基甲基-二甲基-胺(250mg，2.1mmol)在(N，N-二甲基甲酰胺)DMF(4mL)中 加热1小时。此后，蒸发DMF并添加甲苯(6mL)。然后将这一溶液与4-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-苯基胺(450mg，2.4mmol)于甲苯(4mL)中的溶液一起混合，且将混合物回 流加热6小时。然后使混合物冷却到室温，冷却后，形成沉淀。收集沉淀并进一步经色 谱法纯化以提供标题化合物(120mg，31％)。MS(ESI)：455.1，457.1(M+1)+1。

实例453
(4Z)-6-碘-4-({[(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向异烟酸甲酯(5.0g，36mmol)于苯(165mL)中的溶液中添加碘甲烷(4.5mL， 72mmol)。将混合物在110℃油浴中加热两小时，然后使其冷却到室温。通过布氏过滤 收集固体，用己烷和乙醚洗涤并在低真空下干燥以得到4-甲氧基羰基-1-甲基碘化吡啶鎓 (4.6g，46％)。
MS(ES+)：152.3(M+-1)+。
根据福克·曼·赫(Fronk，M.H.)和莫什·赫·斯(Mosher，H.S.)有机化学杂志 (JOC).24，1959，196-198的程序制备1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸。
MS(ES+)：152.1(M-H)+。
根据福克·曼·赫(Fronk，M.H.)和莫什·赫·斯(Mosher，H.S.)有机化学杂志 (JOC).24，1959，196-198的程序制备1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺。
MS(ES+)：153.3(M+H)+。
根据WO 03/051868A1由1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺分两步制备4-氨基甲 基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。
MS(ES+)：139.3(M+H)+。
在室温下使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(130mg，0.40 mmol)、4-氨基甲基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(55mg，0.40mol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL) 中偶合。将反应混合物用水稀释，且通过布氏过滤收集沉淀，然后在低真空下干燥以得 到呈橙色固体状的(4Z)-6-碘-4-({[(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.15g，88％)。
MS(ES+)：436.2(M+H)+。

实例454
(4Z)-4-{[(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向[4-(4-甲酰基-哌啶-1-基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.66mmol)于甲醇(5mL) 中的悬浮液中添加二甲胺(2.0M于四氢呋喃中的溶液，0.66mL，1.3mmol)。将反应混 合物搅拌20分钟，然后逐滴添加氯化锌(53mg)和氰基硼氢化钠(50mg)于甲醇(2 mL)中的混合物。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3 次。将组合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以 得到呈白色发泡体的[4-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g， ＞100％)。
MS(ES+)：333.4(M+H)+。
将于二氯甲烷(5mL)中的[4-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 (约0.66mmol)用三氟乙酸(1mL)处理。在室温下搅拌整夜后，在减压下浓缩反应混 合物以得到4-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基胺·3三氟乙酸，其不经进一步纯化 接着就使用。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.17g，0.50mmol)、4-(4- 二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基胺·3三氟乙酸(0.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2 mL)和三乙胺(0.5mL)中偶合。将混合物在100℃油浴中加热整夜。将反应混合物经 反相HPLC纯化以得到(4Z)-4-{[(4-{4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)氨基]亚甲 基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·2三氟乙酸(45mg，12％)。
MS(ES+)：531.2(M+H)+。

实例455
(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]甲基}哌啶-1-基)苯基]氨基}亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
向[4-(4-甲酰基-哌啶-1-基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.66mmol)于甲醇(5mL) 中的悬浮液中添加N，N′-二甲基-3-氨基吡咯烷(0.15g，1.3mmol)。将反应混合物搅拌 20分钟，然后逐滴添加氯化锌(53mg)和氰基硼氢化钠(50mg)于甲醇(2mL)中 的混合物。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将组 合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到呈发 泡体的[4-(4-{[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁 酯(0.27g，100％)。
MS(ES+)：403.5(M+H)+。
将于二氯甲烷(5mL)中的[4-(4-{[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-甲基}-哌啶-1- 基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.66mmol)用三氟乙酸(1mL)处理。在室温下搅拌整夜 后，在减压下浓缩反应混合物以得到[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-甲基-(1-甲基-吡咯 烷-3-基)-胺·4三氟乙酸，其不经进一步纯化接着就使用。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.17g，0.50mmol)、[1-(4- 氨基-苯基)-哌啶-4-基甲基]-甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-胺·4三氟乙酸(0.50mmol)在 N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(0.5mL)中偶合。将混合物在100℃油浴中加热 整夜。将反应混合物经反相HPLC纯化以得到(4Z)-6-碘-4-({[4-(4-{[甲基(1-甲基吡咯烷-3- 基)氨基]甲基}哌啶-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·3三氟乙酸(41mg， 4.4％)。
MS(ES+)：600.3(M+H)+。

实例456
(4Z)-4-{[(4-{4-[(乙基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向[4-(4-甲酰基-哌啶-1-基)-苯基]氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.66mmol)于甲醇(5mL) 中的悬浮液中添加乙胺(2.0M于四氢呋喃中的溶液，0.66mL，1.3mmol)。将反应混合 物搅拌20分钟，然后逐滴添加氯化锌(53mg)和氰基硼氢化钠(50mg)于甲醇(2mL) 中的混合物。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将 组合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到呈 发泡体的[4-(4-乙基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.27g，＞100％)。
MS(ES+)：334.4(M+H)+。
将于二氯甲烷(5mL)中的[4-(4-乙基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(约 0.66mmol)用三氟乙酸(1mL)处理。在室温下搅拌整夜后，在减压下浓缩反应混合 物以得到4-(4-乙基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基胺·3三氟乙酸，其不经进一步纯化接着就 使用。
使(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.17g，0.50mmol)、4-(4- 乙基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基胺·3三氟乙酸(0.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL) 和三乙胺(0.5mL)中偶合。将混合物在100℃油浴中加热整夜。将反应混合物经反相 HPLC纯化以得到(4Z)-4-{[(4-{4-[(乙基氨基)甲基]哌啶-1-基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·2三氟乙酸(45mg，12％)。
MS(ES+)：531.3(M+H)+。
实例457
(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮

实例458
6-呋喃-3-基-1，1-二甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由6-溴-4-{[4-{2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨 基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(100mg，0.22mmol)、3-呋喃基硼酸(50mg，0.39mmol) 以21％的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：MS(ESI)：443.2(M+1)+1。

实例459
(Z)-4-((5-溴吡啶-2-基氨基)亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
在125℃下将(E)-4-(甲氧基亚甲基)-6-(1H-吡咯-1-基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(189 mg，0.705mmol)、二甲基甲酰胺(5mL)和5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-胺(125mg， 0.705mmol)的混合物加热4小时。将反应混合物冷却，用乙醚稀释，过滤，用新制乙 醚洗涤并干燥以得到15mg(5％)红色固体，mp 186-96℃dec；MS(ES+)：m/z 414.1(M +H)。

实例460
(Z)-6-碘-4-((5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-基氨基)亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
在125℃下将(E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(696mg，2.12 mmol)、二甲基甲酰胺(15mL)和5-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶-2-胺(375mg，2.12mmol) 的混合物加热4小时。将反应混合物冷却，用乙醚稀释，过滤，用新制乙醚洗涤并干燥 以得到580mg(58％)黄色固体，mp 174-206℃dec；MS(ES+)：m/z 475.0(M+H)。

实例461
2-{4-[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由2-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.82mmol)、6-碘-4-甲氧基亚甲 基-4H-异喹啉-1，3-二酮(1.0g，3.03mmol)以59％的产率获得呈黄色固体状的标题化合 物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.55-12.57(1H，M)，11.38(1h，S)，8.93(1H，d，J＝ 12.4Hz)，8.59(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.54-7.61(3H，m)，7.22(2H，d，J＝7.2Hz)， 4.73-4.87(1H，m)，3.42-3.57(2H，m)，2.29(1H，m)，1.70-1.83(3H，m)，1.40(4H，s)，1.14 (5H，s)。[NMR中存在两种旋转异构体]MS(ESI)：560.1(M+1)+1。C25H26IN3O4的分析 结果：计算值：C，53.68；H，4.68；N，7.51；实验值：C，53.42；H，4.94；N，7.42。

实例462
6-碘-4-[(4-吡咯烷-2-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基-4H-异 喹啉-1，3-二酮所述的程序，由2-{4-[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)- 氨基]-苯基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.9g，1.61mmol)以74％的产率获得呈黄色固体状 的标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.55(1H，d，J＝13.2Hz)，11.40(1H，br)， 8.93(1H，d，J＝11.6Hz)，8.59(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.61(5H，m)，4.1(1H，t， J＝8.4Hz)，3.03-3.12(1H，m)，2.90-2.97(1H，m)，2.12-2.17(1H.m)，1.75-2.00(2H，m)， 1.51-1.57(1H，m)。MS(ESI)：460.0(M+1)+1。C20H18IN3O2的分析结果：计算值：C，52.3； H，3.95；N，5.15；实验值：C，46.16；H，4.31；N，7.88。C20H19IN3O2的HRMS的计算值： 460.05154；实验值：460.05165(M+1)+1。

实例463
6-呋喃-3-基-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由6-溴-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨 基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(200mg，0.4mmol)、3-呋喃基硼酸(120mg，0.94mmol) 以99％的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：MS(ESI)：444.1(M+1)+1。

实例464
4-({4-[1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-基]-苯基氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
将于THF(10mL)中的6-碘-4-[(4-吡咯烷-2-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3- 二酮(250mg，0.54mmol)和Na2CO3(2.0g，18.9mmol)加热到回流，且每45分钟 添加一次溴乙醇(0.15mL)历时4小时。然后使所得混合物回流整夜。TLC提示无起 始物质遗留后，移除THF，且水性处理后，经色谱法分离所希望的产物(75mg，28％)。 MS(ESI)：504.0(M+1)+1。

实例465
4-{[4-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮 在室温下将6-碘-4-[(4-吡咯烷-2-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮(250 mg，0.54mmol)和K2CO3(170mg，1.23mmol)和EtI(155mg，0.99mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌2小时。TLC提示无起始物质遗留后，通过水性处理移除 N，N-二甲基甲酰胺，且经色谱法分离所希望的产物(125mg，48％)。MS(ESI)：488.0 (M+1)+1。

实例466
6-呋喃-2-基-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
将6-溴-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮(130mg，0.26mmol)和2-呋喃基三丁基锡(270mg，0.76mmol)和PdCI2(PPh3)2 (30mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中混合并脱气。在100℃下将所得溶液加热1小 时。将混合物冷却到室温后，移除N，N-二甲基甲酰胺，且将残余物经色谱法纯化以得到 标题化合物(68mg，59％)。MS(ESI)：444.1(M+1)+1。

实例467
(4Z)-6-(2-呋喃基)-4-{[(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基} 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由200mg(0.39mmol)(4Z)-6-溴 -4-{[(4-{[(2s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基)亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮、0.4mL(1.17mmol)2-(三丁基锡烷基)呋喃和40mg(0.059mmol)反式二氯双(三 苯基膦)钯(II)获得136mg(产率77％)黄色固体：mp 159-160℃；MS(ESI)m/z 458.1 (M+H)。

实例468
(4Z)-4-[({5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)亚甲基]-6-(3-呋喃基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.09mmol)(4Z)-6-溴-4-[({5-[(3R，5S)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和245mg(2.19mmol) 3-呋喃硼酸获得500mg(产率47％)黄色固体；mp 230-231℃。
MS (ESI)m/z 444.0(M+1)+。

实例469
(4Z)-6-溴-4-[({5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由1.2g(4.25mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和880.0mg(4.25mmol)5-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2- 基}胺获得1.1mg(产率58％)棕色固体；mp 245-246℃。
MS(ESI)m/z 456.0(M+1)+。

实例470
N-(4-羟基-6-{[(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-吡啶 -3-基)-丙酰胺
搅拌4-{[(5-氨基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮 (332mg，0.761mmol)、6mL二甲基乙酰胺的混合物，然后添加丙酰氯(705mg，7.61 mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，然后与饱和碳酸氢钠水溶液 一起搅拌整夜，将固体过滤，用水充分洗涤并干燥以得到46mg(11％)黄色固体；m.p. 210-18℃dec；MS(ES+)：m/z 492.9(M+H)。

实例471
6-碘-4-{[(1-甲基-4-氧代-5-丙氧基-1，4-二氢-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹 啉-1，3-二酮
搅拌2-氨基甲基-1-甲基-5-丙氧基-1H-吡啶-4-酮(196mg，1.0mmol)、10mL N，N- 二甲基甲酰胺的混合物，添加4-甲氧基亚甲基-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮(329mg，1.0 mmol)且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，用5％于氯仿中的甲醇湿磨， 过滤，用新制5％于氯仿中的甲醇洗涤，用乙腈洗涤并干燥以得到124mg(24％)灰白 色固体；m.p.176-96℃dec；MS(ES+)：m/z 494.0(M+H)。

实例472
4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻唑-2-基-4H-异喹啉 -1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-2-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由6-溴-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨 基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(166mg，0.33mmol)、2-噻唑基氯化锌(3.6mL，0.5M 于THF中的溶液，1.8mmol)以21％的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：MS(ESI)： 461.1(M+1)+1。

实例473
4-{[4-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-呋喃-3-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由4-{[4-(1-乙基-吡咯烷-2-基)-苯基氨基]亚甲基}-6-碘 -4H-异喹啉-1，3-二酮(90mg，0.18mmol)、3-呋喃基硼酸(90mg，0.70mmol)以65％ 的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：MS(ESI)：428.1(M+1)+1。

实例474
(4Z)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-[({4-[(3R.5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基)- 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(41)所述的程序，由200mg(0.45mmol)(4Z)-6-溴 -4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮、330mg(0.45 mmol)2-(三丁基锡烷基)噻唑和50mg(0.90mmol)反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)获得 79mg(产率40％)黄色固体：mp 216-217℃；MS(ESI)m/z 443.1(M+H)。

实例475
(4Z)-6-碘-4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在90℃下将6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(254mg，0.77mmol)和2-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基胺(157mg，0.813mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(1.6mL) 加热40分钟。在冰箱中冷却后，收集沉淀并用N，N-二甲基甲酰胺和乙醚洗涤以得到259 mg(65％)呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 491(M+H)+1。

实例476
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由400mg(0.9mmol)(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-甲基哌嗪 -1-基)哒嗪-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和252mg(2.25mmol)呋喃硼酸 获得90mg(产率23％)黄色固体；mp 275-276℃。
MS(ESI)m/z 431.1(M+1)+。

实例477
(4Z)-6-溴-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由500g(1.77mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和342.0mg(1.77mmol)[6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基]胺 获得700mg(产率89％)黄色固体；mp 245-246℃。
MS(ESI)m/z 445.0(M+1)+。

实例478
(4Z)-6-碘-4-{[(5-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)氨基]亚甲基} 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由170g(0.52mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和137.2mg(0.62mmol)(5-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1- 基]甲基}吡啶-2-基)胺获得30mg(产率11％)黄色固体；mp 185-186℃。
MS(ESI)m/z 519.0(M+1)+。

实例479
4-{[(4-羟基-5-甲氧基-嘧啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
在室温下将2-氨基甲基-5-甲氧基-嘧啶-4-酚(10mg，0.064mmol)和6-碘-4-甲氧 基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(50mg，0.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中搅 拌1小时。然后移除N，N-二甲基甲酰胺，且将残余物纯化以提供标题化合物(10mg， 34％)。MS(ESI)：453(M+1)+1。

实例480
(4Z)-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由200g(0.61mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和145mg(0.61mmol)4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基) 胺获得135mg(产率42％)黄色固体；mp 223-224℃。
MS(ESI)m/z 532.0(M+1)+。

实例481
(4Z)-4-({[5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.1mmol)(4Z)-6-溴-4-({[5-(4-乙基哌嗪 -1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和246mg(2.2mmol)呋喃硼酸获 得220mg(产率45％)黄色固体；mp 256-257℃。
MS(ESI)m/z 444.1(M+1)+。

实例482
(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.03mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基) 哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和289mg(2.06mmol)4-氟 苯基硼酸获得141mg(产率27％)黄色固体；mp 202-203℃。
MS(ESI)m/z 500(M+1)+。

实例483
4-{[4-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3- 二酮
使用关于制备6-溴-4-[(4-吡啶-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮所述的 程序，由4-(4-氨基-苄基)-硫代吗啉1，1-二氧化物(85mg，0.35mmol)、6-碘-4-甲氧基 亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(102mg，0.31mmol)以82％的产率获得呈黄色固体状的标 题化合物：MS(ESI)：535.9(M-1)-1。

实例484
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-碘-4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮(73.5mg，0.15mmol)与3-呋喃硼酸(33mg，0.3mmol)、Pd2(dba)3(20.6mg，0.022 mmol)和碳酸铯(98mg，0.3mmol)一起混合。将固体脱气后，添加N，N-二甲基甲酰 胺(1.05mL)和P(t-Bu)3(9.1mg，0.045mmol)。将混合物在100℃下加热55分钟， 用二氯甲烷稀释并过滤。将滤液蒸干并经柱色谱法纯化以得到36mg(55％)呈黄色固 体状的标题化合物。MS(ESI)m/z 431(M+H)+1。

实例485
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-6-溴-4-{[(3-羟基-4-丙氧基苄基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮 (110mg，0.255mmol)与3-呋喃硼酸(58mg，0.51mmol)、Pd2(dba)3(35mg，0.038mmol) 和碳酸铯(166mg，0.51mmol)一起混合。将固体脱气后，添加N，N-二甲基甲酰胺(1.7 mL)和P(t-Bu)3(15.5mg，0.077mmol)。将混合物在100℃下加热1小时，用二氯甲烷 稀释并过滤。将滤液蒸干并经柱色谱法纯化以得到8.5mg(8％)呈白色固体状的标题化 合物。MS(ESI)m/z 417，419(M+H)+1。

实例486
(4Z)-6-溴-4-({[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备实例14所述的程序，由600mg(2.13mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和468mg(2.13mmol)[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基] 胺获得650mg(产率65％)棕色固体；mp 223-224℃。
MS(ESI)m/z 472.0(M+1)+。

实例487
(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基}氨基)亚甲基]-6-[5-(羟基甲 基)-2-呋喃基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮：
将100mg(0.22mmol)的量的(4Z)-4-[({6-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-3-基} 氨基)亚甲基]-6-)-[2-糠醛]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和10％Pd/C溶解于1∶1甲醇∶N，N-二甲 基甲酰胺(20mL)中并在40psi下氢化2小时。过滤钯后，蒸发混合物，且从乙腈结 晶所希望的产物以得到60mg(产率60％)黄色固体；mp 253-254℃
MS(ESI)m/z 474.1(M+1)+。

实例488
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由400mg(0.85mmol)(4Z)-4-({[5-(4-乙基哌嗪-1- 基)吡啶-2-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和190.2mg(1.7mmol) 呋喃硼酸获得260mg(产率67％)黄色固体；mp 278-279℃。
MS(ESI)m/z 458.1(M+1)+。

实例489
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备实例14所述的程序，由600g(2.13mmol)(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和500mg(2.13mmol)4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基) 胺获得950mg(产率92％)黄色固体；mp 200-201℃。
MS(ESI)m/z 486.2(M+1)+。

实例490
4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
将4-氨基甲基-联苯-2-酚(80mg，0.4mmol)和6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3- 二酮(110mg，0.34mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌。此后，在真空下移 除N，N-二甲基甲酰胺，且将残余物用MeOH湿磨。收集所形成的沉淀并用MeOH洗涤 并干燥以提供标题化合物(151mg，89％)。MS(ESI)：495.1(M-1)-1。

实例491
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.03mmol)(4Z)-6-溴-4-{[(4-{[4-(2-羟基乙基) 哌啶-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和288mg(2.6mmol)3-呋 喃硼酸获得210mg(产率43％)黄色固体；mp 152-153℃。
MS(ESI)m/z 456.1(M+1)+。

实例492
5-[(4Z)-1，3-二氧代-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6- 基]-2-糠醛
使用关于制备(4Z)-6-(4-氟苯基)-4-({[4-(哌啶-1-基甲基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由720mg(1.64mmol)(4Z)-6-溴-4-({[4-(哌啶-1-基甲基) 苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和459mg(3.28mmol)5-甲酰基-2-呋喃基硼 酸获得310mg(产率43％)黄色固体；mp 173-174℃。
MS(ESI)m/z 472.0(M+1)+。

实例493
(Z)-4-(((6-溴-5-丙氧基吡啶-2-基)甲基氨基)亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将(E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(329mg，1.0mmol)、 二甲基甲酰胺(8mL)和(6-溴-5-丙氧基吡啶-2-基)甲烷胺(245mg，1.0mmol)的混合 物搅拌1小时。将反应混合物用乙腈稀释，过滤，用新制乙腈洗涤并干燥以得到434mg (80％)黄色固体，mp 251-3℃dec；MS(ES-)：m/z 540.2(M-H)。

实例494
6-呋喃-3-基-4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H- 异喹啉-1，3-二酮(75mg，0.15mmol)和3-呋喃基硼酸(50mg，0.39mmol)以76％的 产率获得呈黄色固体状的标题化合物。MS(ESI)：435.3(M-1)-1。

实例495
4-[(4-丁基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(85mg，0.26mmol)和5-氨基 甲基-2-丁基-苯酚(54mg，0.3mmol)以65％的产率制备标题化合物：MS(ESI)：475.2 (M-1)-1。

实例496
4-[(5-羟基-2-碘-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(100mg，0.30mmol)和3-氨 基甲基-4-碘-苯酚(80mg，0.32mmol)以73％的产率制备标题化合物：MS(ESI)：545.0 (M-1)-1。

实例497
(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(0.10g，0.20mmol)、3-呋喃硼酸(55mg，0.50mmol)、三(二亚苄基 丙酮)二钯(0)(27mg，0.03mmol)和碳酸铯(0.13g)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中 的悬浮液在120℃油浴中加热10分钟。添加三叔丁基膦(20mg/mL于N，N-二甲基甲酰 胺中的溶液，0.50mL，10mg，0.05mmol)，且将混合物在油浴中继续搅拌1小时。冷 却到室温后，将反应混合物用氯仿稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层在减压 下浓缩并经反相HPLC纯化以提供(4Z)-4-({[2-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚 甲基)-6-(3-呋喃基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·3三氟乙酸盐(53mg，34％)。
MS(ES+)：448.3(M+H)+。
实例498
如所知，实例497与498具有相同的方式。唯一不同之处在于其批次。因为第二批 料比第一批料纯，所以请使用来自第二批料的生物数据。

实例499
4-[(2-呋喃-2-基-5-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(100mg，0.30mmol)和3-氨 基甲基-4-呋喃-2-基-苯酚(来自先前反应的粗物质)以56％的产率制备标题化合物：MS (ESI)：485.1(M-1)-1。

实例500
4-{[(4′-氟-2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮-2 相同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(90mg，0.27mmol)和4- 氨基甲基-4′-氟-联苯-2-酚(66mg，0.3mmol)以60％的产率制备标题化合物：MS(ESI)： 513.1(M-1)-1。

实例501
4-{[(4′-氟-2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-呋喃-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-呋喃-2-基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(40mg，0.15mmol)和 4-氨基甲基-4′-氟-联苯-2-酚(33mg，0.15mmol)以62％的产率制备标题化合物：MS(ESI)： 453.2(M-1)-1。

实例502
6-呋喃-2-基-4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮
搅拌2-氨基甲基-5-丙氧基-吡啶-4-酚(73mg，0.40mmol)、5mL N，N-二甲基甲酰 胺的混合物，然后添加4-甲氧基亚甲基-6-(呋喃-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮(108mg，0.40 mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，用5％于氯仿中的甲醇湿磨， 过滤，用新制5％于氯仿中的甲醇洗涤，用乙腈洗涤并干燥以得到139mg(83％)浅黄 色固体；m.p.288-90℃dec；MS(ES+)：m/z 420.2(M+H)。

实例503
6-呋喃-2-基-4-[(5-羟基-2-碘-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{{(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-呋喃-2-基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(400mg，1.5mmol)和 3-氨基甲基-4-碘-苯酚(400mg，1.61mmol)以77％的产率制备标题化合物：MS(ESI)： 485.1(M-1)-1。

实例504
4-[(3-羟基-4-碘-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-呋喃-2-基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(60mg，0.22mmol)和 5-氨基甲基-2-碘-苯酚(58mg，0.23mmol)以80％的产率制备标题化合物：MS(ESI)：485.1 (M-1)-1。

实例505
4-[(4-呋喃-2-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(80mg，0.24mmol)和5-氨基 甲基-2-呋喃-3-基-苯酚(50mg，0.26mmol)以53％的产率制备标题化合物：MS(ESI)： 485.1(M-1)-1。

实例506
4-[(4-呋喃-3-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(85mg，0.26mmol)和5-氨基 甲基-2-呋喃-3-基-苯酚以56％的产率制备标题化合物：MS(ESI)：487.1(M+1)+1。

实例507
(4Z)-6-碘-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例14所述的程序，由330g(1.03mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和200mg(1.03mmol)[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]胺获 得280mg(产率57％)棕色固体；mp 238-239℃。
MS(ESI)m/z 491.1(M+1)+。

实例508
(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮：
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(0.41mmol)(4Z)-6-碘-4-({[5-(4-甲基哌嗪 -1-基)吡嗪-2-基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和114mg(1.02mmol)呋喃硼酸 获得40mg(产率23％)黄色固体；mp 226-227℃。
MS(ESI)m/z 431.1(M+1)+。

实例509
4-[(3-羟基-4-吡啶-2-基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(98mg，0.30mmol)和5-氨基 甲基-2-吡啶-2-基-苯酚(60mg，0.30mmol)以57％的产率制备标题化合物：MS(ESI)： 498.1(M+1)+1。

实例510
4-{[(6-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
搅拌6-氨基甲基-3-丙氧基-吡啶-2-酚(91mg，0.50mmol)、7mL N，N-二甲基甲酰 胺的混合物，然后添加4-甲氧基亚甲基-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮(165mg，0.50mmol)， 且将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物蒸干，用5％于氯仿中的甲醇湿磨，过滤， 用新制5％于氯仿中的甲醇洗涤，用乙腈洗涤并干燥以得到152mg(63％)米色固体； m.p.275-81℃dec；MS(ES+)：m/z 478.1(M+H)。

实例511
4-[(3-羟基-4-吡啶-4-基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(50mg，0.15mmol)和5-氨基 甲基-2-吡啶-2-基-苯酚(40mg，0.20mmol)以40％的产率制备标题化合物：MS(ESI)： 498.1(M+1)+1。

实例512
(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-(4-氟苯基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由400mg(0.85mmol)(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和298mg(2.13 mmol)4-氟苯基硼酸获得65mg(产率16％)黄色固体；mp 95-96℃。
MS(ESI)m/z 485.3(M+1)+。

实例513
(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-(3-呋喃基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备(4Z)-6-(3-呋喃基)-4-({[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮所述的程序，由500mg(1.07mmol)(4Z)-4-{[(4-{[3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]甲基}苯基)氨基]亚甲基}-6-溴异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和305mg(2.9mmol) 3-呋喃硼酸获得90mg(产率19％)黄色固体。
MS(ESI)m/z 457.0(M+1)+。

实例514
(4Z)-4-({[3-羟基-4-(1H-吡咯-1-基)苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
将(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(300mg， 0.67mmol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(182.2mg 1.4mmol)和4-氯吡啶盐酸盐(101mg，0.67 mmol)的混合物放置在烧瓶中且添加N，N-二甲基甲酰胺(5mL)。然后将混合物放置在 80℃预热油浴中历时2小时。冷却后，蒸发所有溶剂。将棕色固体在水中搅拌并用乙醚 洗涤以得到85mg(产率25％)呈棕色固体状的产物；mp 230-231℃。
MS(ESI)m/z 484.1(M-1)。

实例515
4-[(3-羟基-4-吡啶-3-基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(50mg，0.15mmol)和5-氨基 甲基-2-吡啶-2-基-苯酚(53mg，0.27mmol)以76％的产率制备标题化合物：MS(ESI)： 498.0(M+1)+1。

实例516
N-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)苯 基]-2-糠酰胺
使用关于制备实例69所述的程序，由150mg(0.46mmol)(4Z)-4-{[(4-氨基-3-羟基 苄基)氨基]亚甲基}-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和600mg(4.6mmol)2-糠酰氯获得120 mg(产率50％)棕色固体；mp 229-230℃。
MS(ESI)m/z 528.1(M-1)。

实例517
(4Z)-6-碘-4-({[(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H；4H)-二酮
向4-氨基甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐于50％二噁烷水溶液(100mL)中的溶液中添加 氢氧化钠(2.8g，69mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(5.0g，23mmol)。在室温下搅 拌整夜后，将混合物用5％硫酸氢钾水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取4次。将组 合萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质样品经反相HPLC纯化以 得到呈稻草色发泡体的(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯。
MS(ES+)：225.3(M+H)+。
向(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.58mmol)于二氯甲 烷(5mL)中的溶液中添加三甲基苯基锡烷(210μL，1.2mmol)，接着依次添加乙酸 铜(II)(0.12g，0.64mmol)和四正丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中的溶液，1.2mL)。 将反应混合物在室温下搅拌2天，然后通过添加甲醇氨(2M，4mL)中止。将反应混 合物浓缩，然后经快速硅胶色谱法(甲醇/氯仿)纯化以得到(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡 啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(88mg，52％)。
MS(ES+)：301.3(M+H)+。
将(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.28mmol)用 4N于二噁烷中的盐酸处理以移除Boc保护基。将浓缩反应混合物后获得的4-氨基甲基 -1-苯基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并在三乙胺(200μ L)存在与(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(92mg，0.28mmol)偶 合。1小时后，将反应混合物在减压下浓缩并经快速硅胶色谱法(甲醇/氯仿)纯化以提 供呈浅黄色固体状的(4Z)-6-碘-4-({[(2-氧代-1-苯基-1，2二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基) 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(8.8mg，6.3％)。
MS(ES+)：498.2(M+H)+。

实例518
(4Z)-6-碘-4-({[(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向4-氨基甲基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐于50％二噁烷水溶液(100mL)中的溶液中添加 氢氧化钠(2.8g，69mmol)，接着添加二碳酸二叔丁酯(5.0g，23mmol)。在室温下搅 拌整夜后，将混合物用5％硫酸氢钾水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取4次。将组 合萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质样品经反相HPLC纯化以 得到呈稻草色发泡体的(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯。
MS(ES+)：225.3(M+H)+。
向(2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.58mmol)于二氯甲 烷(5mL)中的溶液中添加三甲基苯基锡烷(210μL，1.2mmol)，接着依次添加乙酸 铜(II)(0.12g，0.64mmol)和四正丁基氟化铵(1.0M于四氢呋喃中的溶液，1.2mL)。 将反应混合物在室温下搅拌2天，然后通过添加甲醇氨(2M，4mL)中止。将反应混 合物浓缩，然后经快速硅胶色谱法(甲醇/氯仿)纯化以得到(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡 啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(88mg，52％)。
MS(ES+)：301.3(M+H)+。
将(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.28mmol)用 4N于二噁烷中的盐酸处理以移除Boc保护基。将浓缩反应混合物后获得的4-氨基甲基 -1-苯基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并在三乙胺(200μ L)存在与(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(92mg，0.28mmol)偶 合。1小时后，将反应混合物在减压下浓缩并经快速硅胶色谱法(甲醇/氯仿)纯化以提 供呈浅黄色固体状的(4Z)-6-碘-4-({[(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲 基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(8.8mg，6.3％)。
MS(ES+)：498.2(M+H)+。

实例519
4-{[(3′-二甲基氨基甲基-2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3- 二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(50mg，0.15mmol)和4-氨基 甲基-3′-二甲基氨基甲基-联苯-2-酚(50mg，0.18mmol)以24％的产率制备标题化合物 (经色谱法纯化)：MS(ESI)：554.0(M+1)+1。

实例520
4-[(2-氟-4-呋喃-3-基-5-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-碘-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(40mg，0.12mmol)和4-氨基 甲基-3′-二甲基氨基甲基-联苯-2-酚(26mg，0.13mmol)以55％的产率制备标题化合物： MS(ESI)：503.0(M-1)-1。

实例521
(4Z)-4-({[3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]氨基}亚甲基)-6-碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
使用关于制备实例69所述的程序，由100mg(0.46mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和221.3mg(1.0mmol)[3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基] 胺获得100mg(产率64％)橙色固体；mp 180-181℃。
MS(ESI)m/z 519.1(M+1)。

实例522
4-({[4-羟基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-亚甲基)-6-碘-4H-异喹 啉-1，3-二酮
搅拌2-氨基甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶-4-酚(237mg，1.0mmol)、3mL N，N-二甲基甲酰胺的混合物，然后添加4-甲氧基亚甲基-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮(329 mg，1.0mmol)，且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物蒸干，溶解于甲醇中并经 HPLC(无三氟乙酸的乙腈/水)纯化；将属于产物峰的洗脱份(由MS确定)蒸发，且 仍具有杂质。经HPLC(含0.2％三氟乙酸的乙腈/水)再纯化。通过在真空中蒸发分离 产物以得到30mg(4％)认为为双三氟乙酸盐的黄橙色固体；MS(ES+)：m/z 535.1(M+ H)。

实例523
(4Z)-4-[({3-羟基-4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苄基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
使用关于制备实例69所述的程序，由100mg(0.46mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚 甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮和3-羟基-4-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]苄基}胺(过 量)获得45mg(产率28％)紫色固体；mp 120-121℃。
MS(ESI)m/z 534.1(M+1)。

实例524
(4Z)-{[(4-羟基-5-苯基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
将64mg(0.33mmol)的量的2-氨基甲基-5-苯基-吡啶-4-酚在N，N-二甲基甲酰胺(3 mL)中形成浆液，接着添加110mg(0.33mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮。将混合物在室温下搅拌6小时后，过滤固体并用N，N-二甲基甲酰胺 洗涤数次，然后用乙醚洗涤并干燥以得到89mg呈淡米色固体状的实例524(产率53％)； mp 292-3℃dec，MS数据：ES(+)498.1m/e。

实例525
(4Z)-4-[({[1-(3-呋喃基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]-6-碘异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将2-羟基-4-甲基吡啶(0.66g，6.0mmol)、3-溴呋喃(1.7g，12mmol)、碘化铜(I) (0.11g，0.60mmol)和碳酸钾(0.84g，6.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的 混合物在180℃下在300W微波反应器中加热2小时。将完全反应混合物用10％氢氧化 铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取3次。将组合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水 硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到1-呋喃-3-基-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(0.65g，62％)。
LC/MS(ES+)：176.1(M+H)+。
将1-呋喃-3-基-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(3.7g，21mmol)、叔丁氧基双(二甲基氨基) 甲烷(11g，63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在150℃油浴中加热2 个半小时，然后在减压下浓缩至干。得到定量产率的4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-1-呋喃-3- 基-1H-吡啶-2-酮，且这一物质不经进一步纯化即使用。
MS(ES+)：231.3(M+H)+。
向4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-1-呋喃-3-基-1H-吡啶-2-酮(21mmol)于50％四氢呋喃 水溶液(700mL)中的溶液中添加高碘酸钠(13g，63mmol)。在室温下搅拌6小时后， 过滤反应混合物。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，经无水硫酸镁干燥并在减压 下浓缩以提供呈黄色粉末状的1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲醛(2.1g，两个步 骤为53％)。
MS(ES+)：190.3(M+H)+。
将1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲醛(1.4g，7.4mmol)于吡啶(40mL) 中的溶液用甲氧基胺盐酸盐(0.68g，8.1mmol)处理。在室温下搅拌整夜后，在减压下 浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯与水之间分溶。将有机相用水洗涤2次并用饱和 氯化钠水溶液洗涤1次，干燥并在减压下浓缩以提供1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶 -4-甲醛O-甲基-肟，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ES+)：219.3(M+H)+。
向粗1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲醛O-甲基-肟(约7.4mmol)和冰醋酸 (77mL)的混合物中添加锌粉(3.1g)。将反应混合物在100℃油浴中加热45分钟，然 后使其冷却到室温。将混合物通过硅藻土垫过滤并浓缩后，将残余物经反相HPLC纯化 以得到4-氨基甲基-1-呋喃-3-基-1H-吡啶-2-酮·三氟乙酸(被锌盐污染，2.3g)。
MS(ES+)：191.3(M+H)+。
向4-氨基甲基-1-呋喃-3-基-1H-吡啶-2-酮·三氟乙酸(被锌盐污染，2.3g)于50％ 二噁烷水溶液(20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(约800mg)，接着再添加一定体积 的二噁烷水溶液(20mL)，然后添加二碳酸二叔丁酯(600μL)。当完成时，过滤反应 混合物。将滤液用5％硫酸氢钾水溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。将组合萃取物用饱 和氯化钠水溶液洗涤，干燥并在减压下浓缩以提供(1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4- 基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.62mmol)。
MS(ES+)：291.3(M+H)+。
将(1-呋喃-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.62 mmol)用4N于二噁烷中的盐酸处理以移除Boc保护基。将浓缩反应混合物后获得的4- 氨基甲基-1-呋喃-3-基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并在 三乙胺(400μL)存在与(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.20g， 0.62mmol)偶合。3小时后，在减压下浓缩反应混合物，且将残余物用乙腈湿磨以提供 呈棕色粉末状的(4Z)-4-[({[1-(3-呋喃基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]-6- 碘异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.12g，40％)。
MS(ES+)：488.1(M+H)+。

实例526
N1-[2-羟基-4-({[(Z)-(6-碘-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基) 苯基]-N2，N2-二甲基甘氨酰胺
将4-[(4-氨基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮(89mg，0.20 mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.56mL)中，接着添加三乙胺(0.236mL，1.69mmol)、 二甲基氨基-乙酸(30.58mg，0.30mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(42.6mg，0.22mmol)和1-羟基苯并三唑(13.8mg，0.10mmol)。在室温下搅拌整 夜。然后蒸干，并将残余物用乙醚洗涤，然后用乙腈洗涤以得到21mg(20％)呈固体 状的标题化合物。MS(ESI)m/z 521(M+H)+1。

实例527
(4Z)-{[(5-呋喃-3-基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮
将64mg(0.33mmol)的量的2-氨基甲基-5-呋喃-3-基-吡啶-4-酚在N，N-二甲基甲酰 胺(3mL)中形成浆液，接着添加110mg(0.33mmol)(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。将混合物在室温下搅拌6小时后，过滤固体并用N，N-二甲基甲 酰胺洗涤数次，然后用乙醚洗涤并干燥以得到109mg呈淡米色固体状的标题化合物(产 率67％)；mp 213-228℃dec，MS数据：ES(+)488.0m/e。

实例528
6-叔丁基-4-[(2-呋喃-3-基-5-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-叔丁基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(约15mg，0.058mmol) 和3-氨基甲基-4-呋喃-3-基-苯酚(40mg，0.21mmol)以50％的产率制备标题化合物(经 色谱法纯化)：MS(ESI)：415.1(M-1)-1。

实例528
6-叔丁基-4-[(4-呋喃-3-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由制备6-叔丁基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(约15mg，0.058mmol) 和5-氨基甲基-2-呋喃-3-基-苯酚(40mg，0.21mmol)以50％的产率制备标题化合物(经 色谱法纯化)：MS(ESI)：415.1(M-1)-1。

实例529
(4Z)-6-碘-4-({[(1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
由1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺以类似于制备4-氨基甲基-1-甲基-1H-吡啶 -2-酮的方式分两步制备4-氨基甲基-1-丁基-1H-吡啶-2-酮三氟乙酸盐。通过半制备型 HPLC(普迪吉(Prodigy)ODS3柱，5％乙腈/95％水/0.01％三氟乙酸至100％乙腈，10 mL/min)对4-氨基甲基-1-丁基-1H-吡啶-2-酮进行纯化。
MS.(ES+)：181.4(M+H)+。
在室温下在三乙胺(0.33mL)存在下将(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮(170mg，0.51mmol)和4-氨基甲基-1-丁基-1H-吡啶-2-酮三氟乙酸盐 (150mg，0.51mol)的混合物在二甲基甲酰胺(2.7mL)中搅拌18小时。在减压下浓 缩反应混合物。将残余物通过半制备型HPLC(普迪吉(Prodigy)ODS3柱，5％乙腈/95％ 水/0.01％三氟乙酸至100％乙腈，10mL/min)纯化以得到呈桃红色固体状的(4Z)-6-碘 -4-({[(1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)甲基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(25 mg，10％，归因于HPLC故障期间物质的大量损失)。
MS(ES+)：478.0(M+H)+。

实例530
6-叔丁基-4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
将50.0mg(0.193mmol)的量的(4E)-6-叔丁基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，接着添加35mg(0.193mmol)2-氨基甲基 -5-丙氧基-吡啶-4-酚。所有固体溶解，且将混合物在室温下搅拌2小时后，将溶液在真 空下蒸干，用乙腈处理，过滤并用新制乙腈洗涤数次并干燥以得到52mg呈淡粉红色固 体状的标题化合物(产率66％)；mp 162-178℃dec，MS数据：ES(+)410.4m/e。

实例531
6-叔丁基-4-{[(4-羟基-5-苯基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
将40.0mg(0.154mmol)的量的(4E)-6-叔丁基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮(以纯度为39重量％的样品计)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，接着添加 31mg(0.154mmol)2-氨基甲基-5-苯基-吡啶-4-酚。所有固体溶解，且将混合物在室温 下搅拌2小时后，将溶液在真空下蒸干，用乙腈处理，过滤并用新制乙腈洗涤数次并干 燥以得到44mg呈粉红色固体状的标题化合物(产率66％)；mp 195-218℃dec，MS数 据：ES(+)428.4m/e。

实例532
6-叔丁基-4-{[(5-呋喃-3-基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮
将40.0mg(0.154mmol)的量的(4E)-6-叔丁基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮(以纯度为39重量％的样品计)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，接着添加 29mg(0.154mmol)2-氨基甲基-5-呋喃-3-基-吡啶-4-酚。所有固体溶解，且将混合物在 室温下搅拌2小时后，将溶液在真空下蒸干，用乙腈处理，过滤并用新制乙腈洗涤数次 并干燥以得到41mg呈粉红色固体状的标题化合物(产率64％)；mp 215-230℃dec， MS数据：ES(+)418.3m/e。

实例533
(4Z)-6-叔丁基-4-[({[1-(3-呋喃基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮
在室温下将(4E)-6-叔丁基-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(50mg，0.19 mmol)、4-氨基甲基-1-呋喃-3-基-1H-吡啶-2-酮盐酸盐(43mg，0.19mmol)和三乙胺(150 μL，1.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌整夜。在减压下浓缩反 应混合物，且将残余物用氯仿湿磨以提供呈白色固体状的(4Z)-6-叔丁基-4-[({[1-(3-呋喃 基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(34mg，43％)。
MS(ES-)：416.2(M-H)-。

实例534
6-叔丁基-4-[(2-氟-4-呋喃-3-基-5-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-叔丁基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(11mg，0.042mmol)和 5-氨基甲基-4-氟-2-呋喃-3-基-苯酚(12mg，0.058mmol)以60％的产率制备标题化合物： MS(ESI)：433.2(M-1)-1。

实例535
6-叔丁基-4-[(4-呋喃-3-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-叔丁基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(84mg，0.32mmol)和5- 氨基甲基-2-呋喃-3-基-苯酚(95mg，0.5mmol)以56％的产率制备标题化合物：MS(ESI)： 415.4(M-1)-1。

实例536
6-环戊基-4-[(4-呋喃-3-基-3-羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮：
根据与制备4-{[(2-羟基-联苯-4-基甲基)-氨基]-亚甲基}-6-碘-4H-异喹啉-1，3-二酮相 同的程序，由6-环戊基-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(108mg，0.398mmol)和 5-氨基甲基-2-呋喃-3-基-苯酚(109mg，0.57mmol)以78％的产率制备标题化合物(经 色谱法纯化)：MS(ESI)：427.1(M-1)-1。

实例537
6-环戊基-4-{[(5-呋喃-3-基-4-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮
将77mg(0.405mmol)的量的2-氨基甲基-5-呋喃-3-基-吡啶-4-酚在N，N-二甲基甲 酰胺(4mL)中形成浆液，接着添加110mg(0.405mmol)6-环戊基-4-甲氧基亚甲基-4H- 异喹啉-1，3-二酮。将混合物在室温下搅拌整夜后，在真空下蒸发反应混合物，且将残余 物用乙腈处理，过滤固体并用乙腈洗涤数次并干燥以得到152mg呈粉红色固体状的标 题化合物(产率87％)；mp 279-283℃dec，MS数据：ES(+)430.1m/e。

实例538
6-环戊基-4-{[(4-羟基-5-丙氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
将74mg(0.405mmol)的量的2-氨基甲基-5-苯基-3-基-吡啶-4-酚在N，N-二甲基甲 酰胺(4mL)中形成浆液，接着添加110mg(0.405mmol)6-环戊基-4-甲氧基亚甲基-4H- 异喹啉-1，3-二酮。将混合物在室温下搅拌整夜后，过滤反应混合物，用N，N-二甲基甲酰 胺洗涤，然后用乙醚洗涤数次并干燥以得到162mg呈粉红色固体状的标题化合物(产 率94％)；mp 263-6℃dec；MS(ESI)：m/z 422.2(M+H)。

实例539
(4Z)-6-碘-4-[({[2-氧代-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将2-羟基-4-甲基吡啶(1.5g，14mmol)、3-溴噻吩(4.5g，28mmol)、碘化铜(I) (0.27g，1.4mmol)和碳酸钾(1.9g，14mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混 合物在150℃油浴中加热6小时。冷却到室温后，将反应混合物用20％氢氧化铵水溶液 稀释并用乙醚萃取3次。将组合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并 在减压下浓缩以得到粗油状物，将其经快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到4-甲基 -1-(3-噻吩基)吡啶-2(1H)-酮(0.79g，29％)。
MS(ES+)：192.1(M+H)+。
将4-甲基-1-(3-噻吩基)吡啶-2(1H)-酮(0.73g，3.8mmol)、叔丁氧基双(二甲基氨基) 甲烷(3mL，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在100℃油浴中加热3 小时，然后在减压下浓缩至干。定量产率的4-{2-二甲基氨基-乙烯基)-1-噻吩-3-基-1H- 吡啶-2-酮不经进一步纯化即使用。
MS(ES+)：247.3(M+H)+。
向4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(3.8mmol)于50％四氢呋喃 水溶液(130mL)中的溶液中添加高碘酸钠(2.4g，11mmol)。在室温下搅拌17小时 后，过滤反应混合物。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，经无水硫酸镁干燥并在 减压下浓缩以提供呈黄色粉末状的1-噻吩-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲醛(0.27g， 两个步骤为34％)。
MS(ES+)：206.2(M+H)+。
将1-噻吩-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲醛(0.27g，1.3mmol)于甲醇(20mL) 中的溶液在冰水浴中冷却到0℃，然后用硼氢化钠(50mg，1.3mmol)处理。在0℃下 搅拌2小时后，通过添加10％盐酸水溶液中止反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。将 组合有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，干燥并在减压下浓缩以提供4-羟基甲基 -1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(0.18g，67％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ES+)：208.3(M+H)+。
向粗4-羟基甲基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(0.18g，0.87mmol)和三乙胺(250μ L)于二氯甲烷(5mL)中的0℃混合物中添加甲烷磺酰氯(125μL)。将反应混合物 在0℃下搅拌30分钟，然后使其升温到室温，搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩至干， 然后溶解于N，N-二甲基甲酰胺中。向所得悬浮液中添加叠氮化钠(150mg)。在室温下 搅拌2小时后，将混合物倾入冰中，然后用乙醚从水性混合物中萃取。将有机萃取物用 饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供4-叠氮基甲基 -1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(假定0.87mmol)。
MS(ES+)：233.2(M+H)+。
向粗4-叠氮基甲基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加 三苯基膦(0.19g)。将混合物搅拌10分钟，之后添加水(200μL)。在室温下搅拌16 小时后，将混合物经反相高效液相色谱法(5％乙腈/95％水至75％乙腈/25％水，经45分 钟)纯化以提供4-氨基甲基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(60mg，两个步骤为34％)。
MS(ES+)：207.3(M+H)+。
在室温下将(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(97mg，0.30 mmol)、4-氨基甲基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(61mg，0.30mmol)和三乙胺(77μL， 0.59mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌整夜。在减压下浓缩反应混 合物，且将残余物用乙腈湿磨以提供呈紫红色粉末状的(4Z)-6-碘-4-[({[2-氧代-1-(3-噻吩 基)-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，43％)。
MS(ES-)：502.1(M-H)-。

实例539
(4Z)-6-碘-4-[({[2-氧代-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
将2-羟基-4-甲基吡啶(1.5g，14mmol)、3-溴噻吩(4.5g，28mmol)、碘化铜(I) (0.27g，1.4mmol)和碳酸钾(1.9g，14mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混 合物在150℃油浴中加热6小时。冷却到室温后，将反应混合物用20％氢氧化铵水溶液 稀释并用乙醚萃取3次。将组合萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并 在减压下浓缩以得到粗油状物，将其经快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到4-甲基 -1-(3-噻吩基)吡啶-2(1H)-酮(0.79g，29％)。
MS(ES+)：192.1(M+H)+。
将4-甲基-1-(3-噻吩基)吡啶-2(1H)-酮(0.73g，3.8mmol)、叔丁氧基双(二甲基氨基) 甲烷(3mL，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在100℃油浴中加热3 小时，然后在减压下浓缩至干。得到定量产率的4-{2-二甲基氨基-乙烯基)-1-噻吩-3-基 -1H-吡啶-2-酮，且这一物质不经进一步纯化即使用。
MS(ES+)：247.3(M+H)+。
向4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(3.8mmol)于50％四氢呋喃 水溶液(130mL)中的溶液中添加高碘酸钠(2.4g，11mmol)。在室温下搅拌17小时 后，过滤反应混合物。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，经无水硫酸镁干燥并在 减压下浓缩以提供呈黄色粉末状的1-噻吩-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲醛(0.27g， 两个步骤为34％)。
MS(ES+)：206.2(M+H)+。
将1-噻吩-3-基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-甲醛(0.27g，1.3mmol)于甲醇(20mL) 中的溶液在冰水浴中冷却到0℃，然后用硼氢化钠(50mg，1.3mmol)处理。在这一温 度下搅拌2小时后，通过添加10％盐酸水溶液中止反应混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。 将组合有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，干燥并在减压下浓缩以提供4-羟基甲 基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(0.18g，67％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
MS(ES+)：208.3(M+H)+。
向粗4-羟基甲基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(0.18g，0.87mmol)和三乙胺(250μ L)于二氯甲烷(5mL)中的0℃混合物中添加甲烷磺酰氯(125μL)。将反应混合物 在0℃下搅拌30分钟，然后使其升温到室温，搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩至干， 然后溶解于N，N-二甲基甲酰胺中。向所得悬浮液中添加叠氮化钠(150mg)。在室温下 搅拌2小时后，将混合物倾入冰中，然后用乙醚从水性混合物中萃取。将有机萃取物用 饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供4-叠氮基甲基 -1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(假定0.87mmol)。
MS(ES*)：233.2(M+H)+。
向粗4-叠氮基甲基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加 三苯基膦(0.19g)。将混合物搅拌10分钟，之后添加水(200μL)。在室温下搅拌16 小时后，将混合物经反相高效液相色谱法(5％乙腈/95％水至75％乙腈/25％水，经45分 钟)纯化以提供4-氨基甲基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(60mg，两个步骤为34％)。
MS(ES+)：207.3(M+H)+。
在室温下将(4E)-6-碘-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(97mg，0.30 mmol)、4-氨基甲基-1-噻吩-3-基-1H-吡啶-2-酮(61mg，0.30mmol)和三乙胺(77μL， 0.59mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌整夜。在减压下浓缩反应混 合物，且将残余物用乙腈湿磨以提供呈紫红色粉末状的(4Z)-6-碘-4-[({[2-氧代-1-(3-噻吩 基)-1，2-二氢吡啶-4-基]甲基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(65mg，43％)。
MS(ES-)：502.1(M-H)-。
实例540
4-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例541
4-[(2-三氟甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例542
3-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例543
N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲 酰胺
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例544
4-{[2-(3，4-二羟基-苯基)-乙基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例545
4-[(4-氨基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例546
N-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-草酰胺酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例547
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲脒
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例548
{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基硫基}-乙酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例549
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-N-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2- 基)-苯磺酰胺
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例550
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向4H-异喹啉-1，3-二酮(1.5g，9.3mmol)于22.5mL乙酸酐与N，N-二甲基甲酰胺的 4∶1混合物中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(2.0mL，18.6mmol)。将反应混合物在加热 器中在125℃下震荡1小时，此时形成米色沉淀产物。冷却到室温后，更多产物沉淀出 来。然后滤出沉淀，用大量乙醚清洗并干燥以得到1.47g 4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3- 二酮。
第2步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(20.3mg，0.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (250μL)中的悬浮液中添加3，4-二羟基苄胺氢溴酸盐(22mg，0.1mmol)，接着添加 21μL三乙胺。在115℃下将反应混合物震荡1.5小时。将反应混合物用N，N-二甲基甲 酰胺稀释到2mL并经C18反相HPLC纯化。基于UV吸收收集产物峰，将纯洗脱份组 合并浓缩以得到实例550(28.4mg)。
实例551
4-{[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例552
3-[N′-(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-肼基]-苯甲酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例553
N-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯 磺酰胺
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例554
N-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-N-甲基-乙酰胺
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例555
{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例556
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-苯 磺酰胺
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例557
3-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-丙烯酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例558
4-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-丁酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例559
4-[(4-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例560
4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-2-羟基-苯甲酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例561
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例562
2-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-5-羟基-苯甲酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例563
5-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-2-羟基-苯甲酸
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例564
4-{[2-(3，4-二羟基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例565
4-[(2，6-二羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例566
3-(3，4-二羟基-苯基)-2-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-丙酸 根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例567
3-(3，4-二羟基-苯基)-2-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-丙酸 根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例568
4-[(2，4-二羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例569
4-[(8-羟基-喹啉-5-基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例570
4-[(5-氯-2-羟基-4-硝基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例571
4-({4-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例572
4-({4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例573
4-[(3-氨基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例574
4-[(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例576的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例575
4-({4-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例576的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例576
4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(203mg，1.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (2.5mL)中的悬浮液中添加4-氨基苄基醇(123.2mg，1.0mmol)。在115℃下将反应混 合物震荡1.5小时。冷却到周围温度后，从溶液中沉淀出产物。通过过滤回收产物，用 乙醚清洗并干燥以得到263.3mg 4-[(4-羟基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二 酮。
第2步：
向4-[(4-羟基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮(294mg，1mmol)于N，N- 二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液中添加甲烷磺酰氯(0.77mL，10mmol)和三乙胺 (2.79mL，20mmol)。在115℃下将反应混合物震荡1.5小时。将所获得的粗产物甲烷 磺酸4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄酯(304mg)原样用于下 一反应中。
第3步：
向粗甲烷磺酸4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄酯(72mg， 0.23mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的悬浮液中添加吡咯烷(21μL，0.25mmol)。 在周围温度下将反应混合物震荡16小时。将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释到2 mL并经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到标题化合物(3.0mg)。
实例577
4-({4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例576的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例578
4-[(3-氨基甲基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例550的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例579
噻吩-2-磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例580
丙烷-2-磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例581
N-(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲烷磺酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例582
2，2，2-三氟-乙烷磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}- 苯基)-酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例583
乙烷磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例584
丙烷-1-磺酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例585
N-(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例586
环丙烷甲酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰 胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例587
环丁烷甲酸(3-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰 胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例588
噻吩-2-磺酸(4-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)- 酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例589
N-(4[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-甲烷磺酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例590
N-(4{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-C-苯基-甲烷 磺酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例591
2，2，2-三氟-乙烷磺酸(4{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}- 苯基)-酰胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例592
丙烷-1-磺酸(4{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰 胺
根据实例593的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例593
N-(4{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-丁酰 胺
第1步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(406mg，2.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (250μL)中的悬浮液中添加4-氨基苄胺(244mg，2.0mmol)。在周围温度下将反应 混合物震荡1.5小时，然后浓缩。将乙酸乙酯添加到剩余固体残余物中，且通过过滤回 收固体，用乙醚清洗并干燥以得到555.5mg 4-[(4-氨基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉 -1，3-二酮。
第2步：
向4-[(4-氨基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮(29.3mg，0.1mmol)于吡啶 (250μL)中的悬浮液中添加异戊酰氯(26μL，0.2mmol)。在室温下将反应混合物 震荡1小时。将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释到2mL并经C18反相HPLC纯化。 将纯洗脱份组合并浓缩以得到标题化合物(37.2mg)。

实例594
4-[(3，4-二羟基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向4-硝基邻苯二酚(310mg，2.0mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加肼(200 μL)和催化量的雷尼镍(50mg)。将反应混合物在周围温度下搅拌16小时。然后经硅 藻土过滤溶液以移除雷尼镍，且蒸干滤液。将所产生的3，4-二羟基苯胺原样用于下一反 应中。
第2步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(40.6mg，0.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (0.5mL)中的悬浮液中添加3，4-二羟基苯胺(25mg，0.2mmol)。在115℃下将反应混 合物震荡1.5小时。将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释到2mL并经C18反相HPLC 纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到标题化合物(15.6mg)。
实例595
4-{[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例596
(4-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙腈
第1步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(203mg，1.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (2.5mL)中的悬浮液中添加1，4-苯二胺(108mg，1.0mmol)。在115℃下将反应混合物 震荡1.5小时。冷却到周围温度后，从溶液中沉淀出产物。通过过滤回收产物，用乙醚 清洗并干燥以得到205.9mg 4-[(4-氨基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮。
第2步：
将4-[(4-氨基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮(140mg，0.5mmol)和双(氯 乙基)胺盐酸盐(90mg，0.5mmol)的干混合物放置在900W下的微波炉中历时10分钟。 将所获得的粗产物4-[(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮盐酸盐(192 mg)原样用于下一反应中。
第3步：
向粗4-[(4-哌嗪-1-基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮盐酸盐(34.8mg，0.1 mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(250μL)中的悬浮液中添加溴乙腈(7μL，0.1mmol) 和三乙胺(42μL)。在周围温度下将反应混合物震荡16小时。将反应混合物用N，N- 二甲基甲酰胺稀释到2mL并经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到实 例596(12.0mg)。
实例597
4-{[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例598
4-({4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例599
4-({4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基氨基}-亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例600
4-{[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例601
4-{[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例602
4-{[4-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例596的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例603
4-{[3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-苄基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例604的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例604
4-[(4-甲基氨基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(406mg，2.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (250μL)中的悬浮液中添加4-氨基苄胺(244mg，2.0mmol)。在115℃下将反应混合 物震荡1.5小时，然后浓缩。将乙酸乙酯添加到剩余固体残余物中，且通过过滤回收固 体，用乙醚清洗并干燥以得到555.5mg 4-[(4-氨基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二 酮。
第2步：
向4-[(4-氨基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮(29.3mg，0.1mmol)于N，N- 二甲基甲酰胺(400μL)中的悬浮液中添加三乙胺(100μL)和碘甲烷(6.2μL， 0.2mmol)。在80℃下将反应混合物震荡18小时。将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀 释到2mL并经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到实例604(5mg)。
实例605
2，2，2-三氟-乙烷磺酸4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄酰胺
根据实例613的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例606
4-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-N-乙基-苯磺酰胺
第1步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(507mg，2.5mmol)于N，N-二甲基甲酸酯 (250μL)中的悬浮液中添加4-氨基乙基苯磺酰胺盐酸盐(556mg，2.5mmol)和三乙 胺(525μL)。在115℃下将反应混合物震荡1.5小时，然后浓缩。将乙酸乙酯添加到 剩余固体残余物中，且通过过滤回收固体，用乙醚清洗并干燥以得到660.8mg 4-{[(1，3- 二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}苯磺酰胺。
第2步：
向4-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺(35.7 mg，0.1mmol)于三氟乙酸(250μL)中的悬浮液中添加乙醛(16.3μL，0.3mmol) 和硼氢化钠(11.4mg，0.3mmol)。在周围温度下将反应混合物震荡18小时。将反应混 合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释到2mL并经C18反相HPLC纯化。
实例607
4-{[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-3-基甲基-苯 磺酰胺
根据实例606的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例608
6-二乙基氨基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例609的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例609
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-吡咯烷-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向6-氨基-4H-异喹啉-1，3-二酮(17.6mg，0.1mmol)于三氟乙酸(250μL)中的 溶液中添加2，5-二甲氧基四氢呋喃(15μL，0.11mmol)。在周围温度下将反应混合物 震荡5分钟，接着添加硼氢化钠(9mg，0.22mmol)。在周围温度下震荡15分钟后，气 体逸出停止，且用饱和碳酸氢盐溶液中止反应混合物。中止后，形成沉淀。滤出沉淀， 用水清洗并干燥以得到19.5mg 6-吡咯烷-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮。
第2步：
向6-吡咯烷-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮(19.5mg，0.09mmol)于250μL乙酸酐与 N，N-二甲基甲酰胺4∶1混合物中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(22μL，0.2mmol)。在 加热器中在125℃下将反应混合物震荡1小时。然后在氮气流下干燥反应混合物，且将 粗产物4-甲氧基亚甲基-6-吡咯烷-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮原样用于下一反应中。
第3步：
向粗4-甲氧基亚甲基-6-吡咯烷-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮于N，N-二甲基甲酰胺(250 μL)中的溶液中添加3，4-二羟基苄胺氢溴酸盐(22mg，0.1mmol)，接着添加21μL 三乙胺。在115℃下将反应混合物震荡1.5小时。将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀 释到2mL并经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到实例609(8.8mg)。
实例610
6-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例609的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例611
6-[双-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基]-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例609的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例612
N-{4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄基}-甲烷磺酰胺
根据实例613的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例613
乙烷磺酸4-[(1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苄酰胺
第1步：
向4-硝基-苄胺(47.2mg，0.25mmol)于THF(250μL)中的溶液中添加三乙胺 (89μL)和乙基磺酰氯(24μL，0.25mmol)。在周围温度下将反应混合物震荡16小 时。然后浓缩反应混合物，添加甲醇，接着添加诺伐生物化学(Novabiochem)AM树 脂以移除未反应的胺。然后将其震荡2小时，过滤，浓缩以得到乙烷磺酸4-硝基-苄酰 胺，原样用于随后反应中。
第2步：
向第1步的产物的残余物(0.25mmol)中添加甲醇(350μL)、肼(33μL)和 雷尼镍(10mg)。在室温下将反应混合物震荡16小时，然后过滤，且浓缩溶液以得到 乙烷磺酸4-氨基-苄酰胺，原样用于随后的反应中。
第3步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(20.3mg，0.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (250μL)中的悬浮液中添加乙烷磺酸4-氨基-苄酰胺(21.4mg，0.1mmol)。在115℃ 下将反应混合物震荡1.5小时。冷却到周围温度后，从溶液中沉淀出产物。通过过滤回 收产物，用乙醚清洗并干燥以得到实例613(15.0mg)。
实例614
4-[(4-二丙基氨基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例616的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例615
4-{[4-(3-羟基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例616的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例616
4-[(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向1-溴甲基-4-硝基-苯(86.4mg，0.4mmol)于四氢呋喃(800μL)中的溶液中添 加三乙胺(200μL)和2-(甲氧基乙基)甲基胺(43μL，0.4mmol)。在50℃下将反应 混合物震荡5小时。然后向反应混合物中添加各500μL四氢呋喃和甲醇，接着添加350 mg PS-Ph3P树脂以移除未反应的溴代烷并震荡1小时。滤出树脂，用二氯甲烷清洗并浓 缩滤液。向残余物中添加各500μL四氢呋喃和甲醇，接着添加350mg PS-TsOH树脂 以移除未反应的胺。然后将其震荡2小时，过滤，用二氯甲烷洗涤并浓缩以得到(2-甲氧 基-乙基)-甲基-(4-硝基-苄基)-胺，原样用于随后反应中。
第2步：
向第1步的(2-甲氧基-乙基)-甲基-(4-硝基-苄基)-胺(56mg，0.25mmol)的溶液中 添加甲醇(1mL)、肼(33μL)和雷尼镍(10mg)。在室温下将反应混合物震荡16 小时，然后过滤，且浓缩溶液以得到4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基胺，原 样用于随后的反应中。
第3步：
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(20.3mg，0.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (250μL)中的悬浮液中添加4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基胺(19.4mg， 0.1mmol)。在115℃下将反应混合物震荡1.5小时。冷却到周围温度后，从溶液中沉淀 出产物。通过过滤回收产物，用乙醚清洗并干燥以得到实例616(11.0mg)。
实例617
4-{[4-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例616的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例618
4-(吡啶-4-基氨基亚甲基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例619的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例619
4-[(5-羟基-萘-1-基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
向4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(20.3mg，0.1mmol)于N，N-二甲基甲酰胺 (250μL)中的悬浮液中添加5-氨基-1-萘酚(13.5mg，0.1mmol)。在115℃下将反应 混合物震荡1.5小时。冷却到周围温度后，从溶液中沉淀出产物。通过过滤回收产物， 用乙醚清洗并干燥以得到实例619(7.0mg)。
实例620
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例621
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-呋喃-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例622
6-(3-苯基-丙烯基)-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例623
{4-[(6-萘-1-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例624
{4-[(6-萘-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例625
{4-[(1，3-二氧代-6-喹啉-8-基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例626
{4-[(6-苯并呋喃-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例627
{4-[(6-苯并[b]噻吩-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}- 乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例628
{4-[(6-苯并[b]噻吩-3-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}- 乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例629
(4-{[6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例630
(4-{[1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-2-基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例631
(4-{[1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-3-基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例632
4-{[(6-萘-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例633
4-{[(1，3-二氧代-6-喹啉-8-基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例634
4-{[(6-苯并呋喃-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例635
4-{[(6-苯并[b]噻吩-2-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}- 苯磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例636
4-{[(6-苯并[b]噻吩-3-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}- 苯磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例637
4-({[6-(1H-吲哚-5-基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例638
4-({[1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-2-基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例639
4-({[1，3-二氧代-6-(1H-吡咯-3-基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例640
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-萘-1-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例641
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-萘-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例642
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-喹啉-8-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例643
6-苯并呋喃-2-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例644
6-苯并[b]噻吩-2-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例645
6-苯并[b]噻吩-3-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例646
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吲哚-5-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例647
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吡咯-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例648
(4-{[1，3-二氧代-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯 基)-乙腈
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例649
(4-{[1，3-二氧代-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯 基)-乙腈
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例650
{4-[(1，3-二氧代-6-苯乙烯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例651
(4-{[6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯 基)-乙腈
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例652
4-({[1，3-二氧代-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺
实例653
4-({[1，3-二氧代-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例654
4-{[(1，3-二氧代-6-苯乙烯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例655
4-({[1，3-二氧代-6-(2-吡嗪-2-基-乙烯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例656
4-{{[6-(2-环己基-乙烯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例657
4-({[6-(3-咪唑-1-基-丙烯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例658
4-({[6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲 基)-苯磺酰胺
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例659
4-[({6-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙烯基]-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基}- 氨基)-甲基]-苯磺酰胺
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例660
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-苯基-丙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例661
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-萘-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例662
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例663
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
第1步：
向6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(4.8g，20mmol)于50mL乙酸酐与N，N-二甲基甲酰 胺的4∶1混合物中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(4.4mL，40mmol)。在加热器中在125 ℃下将反应混合物震荡1小时。冷却到室温后，产物沉淀出来。然后滤出沉淀，用大量 乙醚清洗并干燥以得到4.8g 6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮。
第2步：
向粗6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(846mg，3mmol)于N，N-二甲基 甲酰胺(7.5mL)中的悬浮液中添加3，4-二羟基苄胺氢溴酸盐(660mg，3mmol)和三 乙胺(630μL，4.5mmol)。在115℃下将反应混合物震荡1.5小时。冷却到室温后， 使产物沉淀出来。然后滤出沉淀，用大量乙醚清洗并干燥以得到1.38g 6-溴-4-[(3，4-二羟 基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮氢溴酸盐。.
第3步：
向碳酸铯(39mg，0.12mmol)、四丁基溴化铵(32.2mg，0.1mmol)、三-邻甲苯基 膦(30.4mg，0.1mmol)和乙酸钯(9mg，0.04mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL) 中的混合物中添加6-溴-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮氢溴酸盐 (47mg，0.1mmol)和4-乙烯基吡啶(16.2μL，0.15mmol)。使反应混合物经受200 ℃微波加热120秒。然后将反应混合物用N，N-二甲基甲酰胺稀释到2mL并经C18反相 HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到实例663(9.4mg)。
实例664
6-(2-环己基-乙烯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例665
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-咪唑-1-基-丙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例666
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-哌嗪-1-基-丙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例667
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例668
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-萘-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例669
6-苯并呋喃-2-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例670
6-苯并[b]噻吩-2-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例671
6-(1H-吲哚-5-基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例672
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(1H-吡咯-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。-
实例673
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(1H-吡咯-3-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例674
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-萘-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3- 二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例675
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例676
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例677
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-苯乙烯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例678
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(2-吡嗪-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例679
6-(3-咪唑-1-基-丙烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例680
6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例681
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙烯基]-4H- 异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例682
6-(4-甲氧基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例683
6-(2-甲氧基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例684
6-(2-氟-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例685
4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-苯甲酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例686
3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-苯甲酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例687
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(4-三氟甲基-苯基)-4H-异喹啉-1，3- 二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例688
6-(4-乙酰基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例689
6-(4-氯-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例690
6-(3-氯-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例691
6-(2-氯-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例692
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-对甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例693
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-间甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例694
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-邻甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例695
3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-苯甲腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例696
6-联苯-4-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例697
6-联苯-3-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例698
3-[4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-苯基]-丙烯酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例699
3-[3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-苯基]-丙烯酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例700
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(4-甲基硫基-苯基)-4H-异喹啉-1，3- 二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例701
(4-{[6-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例702
(4-{[6-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例703
(4-{[6-(2-甲氧基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例704
(4-{[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例705
(4-{[6-(3-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例706
(4-{[6-(2-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例707
4-{4-[(4-氰基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例708
3-{4-[(4-氰基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例709
(4-{[1，3-二氧代-6-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)- 乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例710
(4-{[6-(4-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例711
(4-{[6-(2-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例712
(4-{[6-(4-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例713
(4-{[6-(3-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例714
(4-{[6-(2-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例715
{4-[(1，3-二氧代-6-对甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例716
{4-[(1，3-二氧代-6-间甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例717
{4-[(1，3-二氧代-6-邻甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例718
4-{4-[(4-氰基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例719
3-{4-[(4-氰基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例720
{4-[(6-联苯-4-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例721
{4-[(6-联苯-3-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯基}-乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例722
(4-{[6-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)-乙 腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例723
(4-{[6-(4-甲基硫基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-苯基)- 乙腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例724
6-(3-羟基-丙烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例725
6-[2-(4-氨基-苯基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例726
6-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例727
4-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-乙烯基]-苯甲酸
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例728
4-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-乙烯基]-苯磺酰胺
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例729
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4H-异 喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例730
6-(3，4-二羟基-丁-1-烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例731
6-[2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例732
6-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹 啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例733
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例734
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-咪唑-1-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮
实例735
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例736
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-[2-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-4H-异喹 啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例737
4-({[6-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基])- 苯磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例738
4-({[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例739
4-({[6-(3-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例740
4-({[6-(2-氟-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例741
4-{1，3-二氧代-4-[(4-磺酰胺基-苄基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例742
3-{1，3-二氧代-4-[(4-磺酰胺基-苄基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例743
4-({[1，3-二氧代-6-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例744
4-({[1，3-二氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例745
4-({[1，3-二氧代-6-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例746
4-({[6-(4-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例747
4-({[6-(3-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例748
4-({[6-(2-乙酰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例749
4-({[6-(4-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例750
4-({[6-(3-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例751
4-({[6-(2-氯-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例752
4-{[(1，3-二氧代-6-对甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例753
4-{[(1，3-二氧代-6-间甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例754
4-{[(1，3-二氧代-6-邻甲苯基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例755
4-({[6-(4-氰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺 酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例756
4-({[6-(3-氰基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺 酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例757
4-{[(6-联苯-4-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例758
4-{[(6-联苯-3-基-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺酰 胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例759
3-(4-{1，3-二氧代-4-[(4-磺酰胺基-苄基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙烯酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例760
3-(3-{1，3-二氧代-4-[(4-磺酰胺基-苄基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙烯酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例761
4-({[6-(4-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例762
4-({[6-(3-异丙基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)-苯 磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例763
4-({[6-(4-甲基硫基-苯基)-1，3-二氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基]-氨基}-甲基)- 苯磺酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例764
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例765
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例766
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例767
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-氟-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例768
4-[{3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-氟-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例769
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-氟-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例770
4-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例771
3-{[4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲 酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例772
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-三氟甲基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例773
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-三氟甲基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例774
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-三氟甲基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例775
6-(4-乙酰基-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例776
6-(3-乙酰基-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例777
6-(2-乙酰基-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例778
6-(4-氯-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例779
6-(3-氯-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例780
6-(2-氯-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例781
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-对甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例782
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-间甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例783
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-邻甲苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例784
4-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例785
3-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯甲腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例786
6-联苯-4-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例787
6-联苯-3-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例788
3-(4-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙烯酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例789
3-(3-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙烯酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例790
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-异丙基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例791
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-异丙基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例792
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-甲基硫基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例793
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-甲基硫基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例794
6-[2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-乙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例795
5-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基)-戊-4-烯酸
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例796
6-(4-羟基-丁-1-烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例797
6-(5-羟基-戊-1-烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例798
6-(6-羟基-己-1-烯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例799
6-[3-(2-羟基-乙氧基)-丙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹 啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例800
6-[3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例801
6-[3-(2-羟基-苯基)-丙烯基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例802
2-甲基-3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-6-基)-丁-2-烯腈
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例803
{4-[2-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-乙烯基]-苯基}-乙腈
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例804
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-[3-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例805
[4-(2-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-乙 烯基)-苯基]-乙腈
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例806
6-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例807
6-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例808
6-(4-羟基甲基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3- 二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例809
3-[4-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-苯基]-丙酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例810
6-(3-氨基-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例811
6-(2，4-二氯-苯基)-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例812
6-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例813
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例814
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2，4-二甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例815
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例816
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-二甲基氨基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例817
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-羟基甲基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例818
4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例819
3-(4-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-丙酸
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例820
4-[{3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(3-硝基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例821
6-(3-氨基-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例822
N-(3-{4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基}-苯 基)-乙酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例823
6-(2，4-二氯-苯基)-4-[(3，4-二羟基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例824
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(2-吡啶-4-基-乙烯基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例825
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-苯乙烯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例826
6-[3-(2，4-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙烯基]-4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-4H- 异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例827
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-[3-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯基]-4H- 异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例828
6-亚环戊基甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例829
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙烯基]-4H-异喹啉 -1，3-二酮
根据实例663的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例830
6-呋喃-2-基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例831
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例832
4-[{3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-苯基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例833
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(4-甲氧基-苯基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例834
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-萘-2-基-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例835
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吲哚-5-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例836
4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吡咯-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例837
6-呋喃-2-基-4-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例838
4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-6-(1H-吡咯-2-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例839
4-{1，3-二氧代-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6- 基}-苯甲腈
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例840
6-(4-羟基甲基-苯基)-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例841
7-溴-4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
第1步：
将4-溴-苯基乙腈(0.196mg，1mmol)、多聚甲醛(33mg，1.1mmol)和焦磷酸(2 g)的混合物在微波中在160℃下处理10分钟。将反应混合物倾入冰水中，用K2CO3中 和，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用10％K2CO3和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并 蒸发以得到7-溴-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(167.8mg)。
第2步：
向7-溴-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(450mg，2mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中 的悬浮液中添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(954mg，8mmol)。在微波中在100℃ 下将反应混合物加热10分钟。然后将反应混合物过滤并用N，N-二甲基甲酰胺洗涤以得 到356mg 7-溴-4-二甲基氨基亚甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
第3步：
向粗7-溴-4-二甲基氨基亚甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(56mg，0.2mmol)于N，N- 二甲基甲酰胺(250mL)中的悬浮液中添加N，N-二甲基-1，4-苯二胺(41.8mg，0.2mmol)。 在115℃下将反应混合物震荡3小时，然后经制备型HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓 缩以得到实例841(10.2mg)。
实例842
7-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例843
6-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例853的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例844
6-溴-4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮和8-溴-4-[(4-甲氧基 -苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例845的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例845
6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮和8-溴 -4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
第1步：
将3-溴-苯基乙腈(2mmol，0.392g)、多聚甲醛(2.2mmol，0.066g)和焦磷酸(4 g)的混合物在微波中在160℃下处理10分钟。将反应混合物倾入冰水中，用K2CO3中 和，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用10％K2CO3和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并 蒸发以得到6(和8)-溴-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮的混合物(0.47g)。
第2步：
向6(和8)-溴-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(0.204g，0.8mmol)于0.5mL N，N-二甲基 甲酰胺中的悬浮液中添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.4g，3.4mmol)。在微波中 在100℃下将反应混合物加热10分钟，然后蒸干。将残余物施加到C18柱上并用25％ ACN(30ml)和40％ACN(100mL)洗脱。将含有产物的洗脱份组合并蒸发以得到0.321 g 6(和8)-溴-4-二甲基氨基亚甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
第3步：
向粗6(和8)-溴-4-二甲基氨基亚甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(28mg，0.1mmol) 于N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中的悬浮液中添加4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(19mg， 0.1mmol)。在115℃下将反应混合物震荡1.5小时，然后经制备型HPLC纯化。将纯洗 脱份组合并浓缩以得到实例845(17.4mg)。
实例846
6-溴-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮&8-溴 -4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例845的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例847
7-溴-4-[(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例848
4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-7-噻吩-2-基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例849的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例849
4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-7-(1H-吡咯-2-基)-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
第1步：
将4-溴-苯基乙腈(0.196mg，1mmol)、多聚甲醛(33mg，1.1mmol)和焦磷酸(2 g)的混合物在微波中在160℃下加热10分钟。将反应混合物倾入冰水中，用K2CO3中 和，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取物用10％K2CO3和水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并 蒸发以得到7-溴-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(167.8mg)。
第2步：
向7-溴-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(450mg，2mmol)于1mL N，N-二甲基甲酰胺中 的悬浮液中添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(954mg，8mmol)。在微波中在100℃ 下将反应混合物加热10分钟。然后将反应混合物过滤并用N，N-二甲基甲酰胺洗涤以得 到356mg 7-溴-4-二甲基氨基亚甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮。
第3步：
向粗7-溴-4-二甲基氨基亚甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(400mg，1.43mmol)于 N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中的悬浮液中添加4-茴香胺(193mg，1.57mmol)。在115 ℃下将反应混合物震荡1.5小时。过滤反应混合物，且将滤液经制备型HPLC纯化。将 纯洗脱份组合并浓缩以得到114mg 7-溴-4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮。
第4步：
向7-溴-4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(36mg，0.1 mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液中添加1-(叔丁氧基羰基)吡咯-2-硼酸 (25.3mg，0.12mmol)、2M碳酸铯水溶液(300μL)和四(三苯基膦)-钯(0)(30mg)。 将反应混合物在180℃下在微波中加热5分钟。然后过滤反应混合物，且将滤液经制备 型HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到标题化合物(12.8mg)。
实例850
4-[(4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-7-(1H-吡咯-3-基)-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例845的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例851
2-[5-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-吲哚-1-基]-乙酰胺
根据实例169的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例852
6-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吲哚-5-基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例853的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例853
2-[3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-吡咯-1-基]-乙酰胺
第1步：
向6-溴-4H-异喹啉-1，3-二酮(2.4g，10mmol)于25mL乙酸酐与N，N-二甲基甲酰 胺4∶1混合物中的悬浮液中添加原甲酸三甲酯(2.2mL，20mmol)。在加热器中在125 ℃下将反应混合物震荡1小时。冷却到室温后，使产物沉淀出来。然后滤出沉淀，用大 量乙醚清洗并干燥以得到2.4g 6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮。
第2步：
向粗6-溴-4-甲氧基亚甲基-4H-异喹啉-1，3-二酮(846mg，3mmol)于N，N-二甲基 甲酰胺(7.5L)中的悬浮液中添加4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(573mg，3mmol)。在 115℃下将反应混合物震荡1.5小时，然后蒸干并用乙醚湿磨。然后滤出沉淀，用大量乙 醚清洗并干燥以得到1.23g 6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹 啉-1，3-二酮。
第3步：
向6-溴-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(0.2g， 0.45mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中添加N-三异丙基硅基-3-吡咯硼 酸(0.16g，0.54mmol)，接着添加300μL 2M碳酸铯水溶液和四(三苯基膦)钯(30mg， 0.025mmol)。使反应混合物经受180℃微波加热300秒。然后将反应混合物分成3份 并经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到60mg 4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1- 基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(1H-吡咯-3-基)-4H-异喹啉-1，3-二酮。
第4步：
向4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-(1H-吡咯-3-基)-4H-异喹啉-1，3-二 酮(42mg，0.1mmo])于丙酮(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加 碳酸钾(27mg，0.2mmol)并在室温下震荡2小时。接着添加碘化钠(30mg，0.2mmol) 和2-溴乙酰胺(17mg，0.12mmol)且进一步在室温下震荡整夜。然后将反应混合物分 成2份并经C18反相HPLC纯化。将纯洗脱份组合并浓缩以得到标题化合物(8.4mg)。
实例854
6-[1-(2-二乙基氨基-乙基)-1H-吡咯-3-基]-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲 基}-4H-异喹啉-1，3-二酮
根据实例853的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例855
4-[3-(4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，3-二氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -6-基)-吡咯-1-基]-丁腈
根据实例853的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例856
7-氯-4-[(3-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例857
4-[(7-氯-3-氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲脒
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例858
7-甲基-4-[(4-吗啉-4-基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例859
4-[(3-羟基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例860
4-[(4-哌啶-1-基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例861
4-[(7-溴-3-氧代-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-亚基甲基)-氨基]-苯甲脒
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例862
7-溴-4-[(3-羟基-4-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。
实例863
7-溴-4-{[4-(2-羟基-乙基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮
根据实例841的程序使用适当的起始物质制备这一化合物。

实例864
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向2-(甲基-4-硝基苯胺基)乙醇(2.9g，15mmol)于吡啶(75mL)中的溶液中添加 对甲苯磺酰氯(3.1g，1.6mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.8g，15mmol)。在室温下 搅拌3天后，通过添加饱和氯化钠水溶液中止反应，然后用乙酸乙酯萃取3次。将组合 萃取物经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以得到粘性棕色油状物，经反相高效液相色谱 法纯化以得到呈三氟乙酸盐形式的甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯 (0.52g，9.8％)。
LC/MS(ES+)：351.0(M+H)+。
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和吡咯烷(53μL，0.63mmol)。将 混合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以得 到呈二(三氟乙酸)盐形式的甲基-(4-硝基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺(85mg)。
在大气压下，将甲基-(4-硝基-苯基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺·2TFA(85mg)于乙 醇/四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并 浓缩以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，4-二胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯-1，4-二胺·2TFA(最多0.21mmol)在二 甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反相高效液 相色谱法纯化以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基] 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：469.2，471.2(M+H)+。

实例865
(4Z)-B-溴-4-[({4-[甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和哌啶(62μL，0.63mmol)。将混 合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以得到 呈二(三氟乙酸)盐形式的甲基-(4-硝基-苯基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(74mg)。
MS(ES+)：264.3(M+H)+。
在大气压下，将甲基-(4-硝基-苯基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺·2TFA(74mg)于乙醇 /四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓 缩以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯-1，4-二胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-甲基-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯-1，4-二胺·2TFA(最多0.21mmol)在二甲基 甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反相高效液相色 谱法纯化以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-哌啶-1-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：483.2(M+H)+。

实例866
(4Z)-6-溴-4-[({4-[{2-[丁基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和N-甲基丁基胺(75μL，0.63mmol)。 将混合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以 得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-丁基-N，N′-二甲基-N′-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺(71 mg，68％)。
在大气压下，将N-丁基-N，N′-二甲基-N′-(4-硝基-苯基)-乙烷-1，2-二胺·2TFA(71mg) 于乙醇/四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过 滤并浓缩以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-苯-1，4-二 胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-[2-(丁基-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-苯-1，4-二胺·2TFA(最多0.21mmol) 在二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反相高 效液相色谱法纯化以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[{2-[丁基(甲基)氨基]乙基}(甲基)氨基]苯基} 氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：487.3(M+H)+。

实例867
(4Z)-6-溴-4-[({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
根据亨特·迪·赫(Hunter，D.H.)；普斯·伊·滋(Ponce，Y.Z.)；布朗·吉·沃(Brown， G.W.)；姹柏莱·姆·杰(Chamberlain，M.J.)；曲德格·阿·阿(Driedger，A.A.)；莫 里斯·吉(Morrissey，G.)加拿大化学杂志(Can J Chem.)62，2015-2019，1984制备二 甲基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺。
MS(ES+)：211.3(M+H)+
在大气压下，将二甲基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺盐酸盐(0.29g，1.2mmol)于 乙醇(20mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓缩以得到 4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺盐酸盐(0.24g，96％)。
MS(ES+)：181.3(M+H)+
在70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70mg，0.25 mmol)和4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺盐酸盐(50mg，0.23mmol)在二甲基甲酰 胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物 质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[2-(二甲基氨基) 乙氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(81mg，82％)。
MS(ES+)：430.0，432.0(M+H)+。

实例868
(4Z)-6-溴-4-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二 酮
通过比尔曼·杰·赫(Billman，J.H.)和盖什·维(Cash，V.)美国化学会志(J Am Chem Soc.)75(10).1953，2499-2501的程序将4-硝基邻苯二甲酰亚胺甲基化以得到2-甲基-5- 硝基-异吲哚-1，3-二酮(0.93g，43％)。
将给定2-甲基-5-硝基-异吲哚-1，3-二酮(1.1g，5.3mmol)于乙醇/四氢呋喃(1∶1， 50mL)中的溶液在45psi下经雷尼镍催化剂氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓 缩以得到呈黄色棉花状固体的5-氨基-2-甲基-异吲哚-1，3-二酮(0.85g，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.94(s，3H)，6.44(s，2H)，6.77(dd，J＝8.2Hz， 1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)。
向氢化铝锂(0.55g，14mmol)于四氢呋喃(7mL)中的悬浮液中添加固体5-氨基 -2-甲基-异吲哚-1，3-二酮(0.85g，4.8mmol)。将所得悬浮液回流加热15分钟，然后冷 却到0℃。在这一温度下，通过添加乙醇、然后水来中止反应。将所得浆液经硅藻土垫 过滤，且在减压下浓缩滤液以得到棕色固体。将粗固体溶解于无水乙醇中并用浓乙醇盐 酸酸化。通过添加乙醚，沉淀出棕色固体并通过过滤收集以得到呈二盐酸盐形式的2- 甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺(0.61g，55％)。
MS(ES+)：149.3(M+H)+。
在70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(0.20g，0.71 mmol)和2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺·2HCL(0.52mg，2.3mmol)在二甲基甲 酰胺(5mL)和三乙胺(0.83mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固 体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到粗固体，然后将其经反相高 效液相色谱法纯化以提供(4Z)-6-溴-4-{[(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)氨基]亚甲基} 异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·三氟乙酸(80mg，22％)。
MS(ES-)：396.1，398.2(M-H)-。
实例869
(4Z)-6-溴-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基}亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
在20mL小瓶中，将4-氟硝基苯(1.1mL，10mmol)、咪唑(0.68g，10mmol)和 碳酸钠(1.1g，11mmol)混合于二甲基甲酰胺(5mL)中。将混合物在100℃下震荡 24小时，然后使其冷却到室温，然后用水稀释。添加浓盐酸以使pH值为1，然后用氯 仿(10mL)萃取混合物3次。然后将酸性水相用2.5M氢氧化钠溶液处理以达到pH 10。 收集淡黄色固体并用水洗涤以得到1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑。
MS(ES+)：190.2(M+H)+。
在大气压下，将1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(0.38g，2.0mmol)于乙醇(20mL)、水 (3mL)和浓盐酸(5滴)中的溶液经10％Pd/C氢化整夜。将混合物经硅藻土垫过滤并 在减压下浓缩以得到呈灰色粉末状的4-(1H-咪唑-1-基)-苯胺三盐酸盐。
MS(ES+)：160.2(M+H)+。
在75℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(70mg，0.25 mmol)和4-(1H-咪唑-1-基)-苯胺·3HCL(70mg，0.25mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL) 和三乙胺(0.15mL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物质，用乙 醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到(4Z)-6-溴-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]氨基} 亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(95mg，93％)。
MS(ES+)：409.0，411.0(M+H)+。

实例870
(4Z)-6-溴-4-{[(4-{甲基[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]氨基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和N-甲基哌嗪(70μL，0.63mmol)。 将混合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以 得到呈三(三氟乙酸)盐形式的甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺(98 mg，98％)。
在大气压下，将甲基-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-(4-硝基-苯基)-胺·3TFA(98mg) 于乙醇/四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过 滤并浓缩以得到呈三(三氟乙酸)盐形式的N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1，4- 二胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯-1，4-二胺·3TFA(最多0.21mmol) 在二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反相高 效液相色谱法纯化以得到呈三(三氟乙酸)盐形式的(4Z)-6-溴-4-{[(4-{甲基[2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙基]氨基}苯基)氨基]亚甲基}异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：500.2(M+H)+。

实例871
(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向甲苯-4-磺酸2-[甲基-(4-硝基-苯基)-氨基]-乙基酯三氟乙酸盐(74mg，0.21mmol) 于甲苯(1mL)中的溶液中添加三乙胺(50μL)和吗啉(55μL，0.63mmol)。将混 合物在70℃震荡器中震荡整夜。将反应混合物浓缩并经反相高效液相色谱法纯化以得到 呈二(三氟乙酸)盐形式的甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺(80mg，77％)。
MS(ES+)：266.3(M+H)+。
在大气压下，将甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-(4-硝基-苯基)-胺·2TFA(80mg)于乙醇 /四氢呋喃(1∶1，5mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物经硅藻土垫过滤并浓 缩以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯-1，4-二胺。
在60-70℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(59mg，0.21 mmol)和N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯-1，4-二胺·2TFA(最多0.21mmol)在二甲 基甲酰胺(1mL)和三乙胺(50μL)中搅拌12小时。将反应混合物经反相高效液相 色谱法纯化以得到(4Z)-6-溴-4-[({4-[甲基(2-吗啉-4-基乙基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹 啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：587.2(M+H)+。

实例872
乙酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2，2-二 甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯
向(4Z)-6-溴-4-({[(7-羟基-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(30mg，67μmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加 吡啶(12μL，0.17mmol)和乙酰氯(10μL)。将反应混合物在室温下震荡整夜，然 后经反相高效液相色谱法纯化以得到乙酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉 -4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯。

实例873
环丙烷甲酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲 基)-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯
向(4Z)-6-溴-4-({[(7-羟基-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基]氨基}亚甲基)异 喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(30mg，67μmol)于二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加 吡啶(12μL，0.17mmol)和环丙烷甲酰氯(10μL)。将反应混合物在室温下震荡整 夜，然后经反相高效液相色谱法纯化以得到环丙烷甲酸6-({[(Z)-(6-溴-1，3-二氧代-2，3-二 氢异喹啉-4(1H)-亚基)甲基]氨基}甲基)-2，2-二甲基-1，3-苯并二氧戊环-4-基酯。

实例874
(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
根据伯约纳斯特·里(，R.)；钟吉(Zhong，G.)；莱纳·里·阿(Lerner， R.A.)；巴巴斯·希·福(Barbas，C.F.)美国化学会志(J Am Chem Soc.)118，1996， 11720-11724制备N-[4-(3-氧代-丙基)-苯基]-乙酰胺。
向N-[4-(3-氧代-丙基)-苯基]-乙酰胺(96mg，0.50mmol)、二甲基胺盐酸盐(82mg， 1.0mmol)和乙酸钠(66mg，0.80mmol)于甲醇(0.5mL)中的悬浮液中添加氰基硼 氢化钠(47mg，0.75mmol)。反应完成后，在减压下蒸发溶剂，且将残余物在乙酸乙酯 与水之间分溶。用乙酸乙酯萃取水相。浓缩组合萃取物以得到N-[4-(3-二甲基氨基-丙基)- 苯基]-乙酰胺(0.14g，＞100％)。
MS(ES+)：221.3(M+H)+。
向N-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-苯基]-乙酰胺(最多0.50mmol)于甲醇(8mL)中的 溶液中添加20％盐酸水溶液。在56℃下震荡3个半小时后，再添加2滴浓盐酸并继续震 荡3天。浓缩混合物以得到4-(3-二甲基氨基-丙基)-苯基胺盐酸盐，其不经进一步纯化即 用于下一步骤中。
MS(ES+)：179.3(M+H)+。
在78℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(50mg，0.18 mmol)、4-(3-二甲基氨基-丙基)-苯基胺盐酸盐(0.40mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)和 三乙胺(140μL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然后收集固体物质，用水洗 涤，然后在真空下干燥以得到呈金色固体状的(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基} 氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(58mg，75％)。
MS(ES+)：428，430(M+H)+。

实例875
(甲氧基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
根据伯约纳斯特·里(，R.)；钟吉(Zhong，G.)；莱纳·里·阿(Lerner， R.A.)；巴巴斯·希·福(Barbas，C.F.)美国化学会志(JACS)(1996)，118(47)，11720-11724 制备3-(4′-乙酰胺基苯基)丙醛。
LC/MS(ES+)：192.7(M+H)+。
将3-(4-乙酰胺基苯基)丙醛(96mg，0.50mmol)、甲氧基胺盐酸盐(92mg，1.1mmol) 和吡啶(110μL)于甲醇(0.7mL)中的混合物在70℃油浴中加热18小时，然后使其 冷却到室温。添加甲醇(1mL)，且将混合物在冰水浴中冷却到0℃。添加硼烷·吡啶复 合物(0.11mL，1.1mmol)，接着逐滴添加10％盐酸水溶液。使混合物升温到室温，然 后在减压下浓缩。将残余物经反相HPLC纯化以得到N-[4-(3-甲氧基氨基-丙基)-苯基]- 乙酰胺。
MS(ES+)：223.3(M+H)+。
将N-[4-(3-甲氧基氨基-丙基)-苯基]-乙酰胺(0.50mmol)和20％盐酸水溶液(2mL) 于甲醇(8mL)中的混合物在60℃下加热18小时，然后在减压下浓缩以得到N-[3-(4- 氨基-苯基)-丙基]-O-甲基-羟胺二盐酸盐(62mg，0.24mmol)且不经进一步纯化即用于 下一步骤中。
MS(ES+)：181.3(M+H)+。
使(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(69mg，0.24mmol)和 N-[3-(4-氨基-苯基)-丙基]-O-甲基-羟胺二盐酸盐(62mg，0.24mmol)在二甲基甲酰胺(1.4 mL)和三乙胺(0.15mL)中偶合。将混合物在75℃下加热1小时，然后在冰水浴中冷 却到0℃。添加水，且收集所得固体，然后经反相HPLC纯化以得到呈三氟乙酸盐形式 的(4Z)-6-溴-4-[({4-[3-(甲氧基氨基)丙基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(30 mg，23％)。
LC/MS(ES-)：428.4，430.4(M-H)-。

实例876
(4Z)-6-溴-4-[({4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉 -1，3(2H，4H)-二酮
向氢氧化钾(1.4g，25mmol)于二甲亚砜(13mL)中的悬浮液中添加N，N，N′-三 甲基-1，3-丙二胺(1.8mL，12mmol)。在剧烈搅拌并加热到65℃的同时，逐滴添加4- 氟硝基苯(1.1mL，10mmol)。在这一温度下搅拌6小时后，使混合物冷却到室温。添 加水，且将混合物用浓盐酸酸化到pH值为1，然后用氯仿(3×30mL)萃取3次。然 后将酸性相用2.5M氢氧化钠溶液碱化到pH值为11。将碱性相用氯仿(3×30mL)萃 取3次，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到橙红色油状物，经反相高效液相色谱 法纯化以得到呈二(三氟乙酸)盐形式的N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二胺。
MS(ES+)：238.1(M+H)+。
在大气压下，将给定N，N，N′-三甲基-N′-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二胺·2TFA(0.57g， 1.2mmol)于乙醇/四氢呋喃(1∶1，20mL)中的溶液经10％钯/碳氢化。将反应混合物 经硅藻土垫过滤并浓缩以得到呈深色油状物的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯-1，4-二 胺·2TFA。
MS(ES+)：208.4(M+H)+。
在75℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(52mg，0.18 mmol)和N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-甲基-苯-1，4-二胺·2TFA(80mg，0.18mmol)在 二甲基甲酰胺(1mL)和三乙胺(100μL)中搅拌。通过添加水中止反应混合物。然 后收集固体物质，用乙醚、水和甲醇洗涤，然后在真空下干燥以得到(4Z)-6-溴 -4-[({4-[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮·2 TFA(43mg，35％)。
MS(ES+)：457.1，459.1(M+H)+。

实例877
(4Z)-6-溴-4-[({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}氨基)亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)- 二酮
向氢化钠(60％于矿物油中的分散液，0.65g，16mmol)于四氢呋喃(50mL)中 的悬浮液中添加呈于四氢呋喃(100mL)中的溶液形式的1-甲基-3-吡咯烷醇(0.50g， 4.9mmol)。在室温下搅拌2个半小时后，将4-氟硝基苯(0.73mL，6.9mmol)于四氢 呋喃(30mL)中的溶液添加到混合物中。搅拌整夜后，将混合物用水中止并用乙醚萃 取3次。将组合萃取物用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓 缩。将粗产物经反相高效液相色谱法纯化以得到呈无色油状物的1-甲基-3-(4-硝基-苯氧 基)-吡咯烷·TFA，其在静置后固化。
MS(ES+)：223.3(M+H)+。
在大气压下，将1-甲基-3-(4-硝基-苯氧基)-吡咯烷·TFA(0.34g，1.0mmol)于乙 醇(10mL)中的溶液经10％Pd/C氢化1小时。将混合物经硅藻土垫过滤并在减压下浓 缩以得到呈黑色固体状的4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基胺·TFA。
在75℃下，将(4E)-6-溴-4-(甲氧基亚甲基)异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮(52mg，0.18 mmol)和4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基胺·TFA(55mg，0.18mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)和三乙胺(100μL)中搅拌。将反应混合物经反相高效液相色谱法 纯化以得到呈三氟乙酸盐形式的(4Z)-6-溴-4-[({4-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]苯基}氨基) 亚甲基]异喹啉-1，3(2H，4H)-二酮。
MS(ES+)：442.2，444.2(M+H)+。

实例878
6-溴-1，1-二甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H-异喹啉 -3-酮
将于DMF(4mL)中的6-溴-1，1-二甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮(210mg，0.83 mmol)和二甲氧基甲基-二甲基-胺(250mg，2.1mmol)在100℃下加热1小时。此后， 蒸发DMF，且添加甲苯(6mL)。然后将这一溶液与4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(450 mg，2.4mmol)于甲苯(4mL)中的溶液一起混合，且将混合物回流加热6小时。然后 使混合物冷却到室温，冷却后，形成沉淀。收集沉淀并进一步经色谱法纯化以提供标题 化合物(120mg，31％)。MS(ESI)：455.1，457.1(M+1)+1。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.53(s，6H)2.35-2.44(m，3H)2.63(d， J＝4.53Hz，4H)3.07-3.32(m，4H)6.90-6.97(m，2H)6.99-7.03(m，1H)7.03-7.09(m， 2H)7.19(dd，J＝8.31，1.76Hz，1H)7.44(d，J＝2.01Hz，1H)7.72(d，J＝12.34Hz，1H)11.26 (d，J＝12.34Hz，1H)
C、H、N的分析(C23H27BrN4O·0.7H2O)
计算值：C，59.13；H.6.13；N，12.00；
实验值：C，59.40；H，5.90；N，11.91。

实例879
6-呋喃-3-基-1，1-二甲基-4-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-亚甲基}-1，4-二氢-2H- 异喹啉-3-酮
使用关于制备4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨基]-亚甲基}-6-噻吩-3-基 -4H-异喹啉-1，3-二酮所述的程序，由6-溴-4-{[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基氨 基]-亚甲基}-4H-异喹啉-1，3-二酮(100mg，0.22mmol)、3-呋喃基硼酸(50mg，0.39mmol) 以21％的产率获得呈黄色固体状的标题化合物：MS(ESI)：443.2(M+1)+1。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.97-1.25(m，6H)1.40(s，4H)1.62-1.90 (m，3H)2.29(s，1H)3.37-3.63(m，2H)4.59-4.96(m，1H)7.22(d，J＝7.55Hz，2H)7.55 (d，J＝6.30Hz，2H)7.60(d，J＝8.31Hz，1H)7.73(d，J＝8.31Hz，1H)8.59(s，1H)8.93(

实例880
(4Z)-1，2-二乙酰基-4-{[(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，4-二氢噌啉-3(2H)-酮
向(Z)-1，1′-(4-(甲氧基亚甲基)-3-氧代-3，4-二氢噌啉-1，2-二基)二乙酮(0.18g，0.66 mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加3-羟基-4-甲氧基苄胺盐酸盐(0.13g，0.66 mmol)。将悬浮液用三乙胺(0.21mL)和二甲基甲酰胺(1mL)处理。在室温下搅拌混 合物直到LC/MS分析显示起始物质已耗尽。在减压下浓缩后，将粗混合物经半制备型 反相HPLC使用具有0.1％三氟乙酸的40％于水中的乙腈至70％于水中的乙腈的梯度洗 脱经60分钟纯化。在减压下浓缩所希望的洗脱份以得到0.14g(4Z)-1，2-二乙酰基-4-{[(3- 羟基-4-甲氧基苄基)氨基]亚甲基}-1，4-二氢噌啉-3(2H)-酮。
[M+H]+的计算值＝396.15540；
HRMS(ES+)的观察值：396.15482。
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间
  实例   LC(254nm)   M+H   168   1.783min   424.1   169   1.757min   414.0   540   1.638min   358.0   541   2.700min   349.0   542   1.973min   309.0   543   1.427min   407.1   544   1.748min   325.0   545   1.617min＊   280.1   546   1.735min＊   350.0(M-H)   547   0.214min   307.1   548   2.175min   355.0   549   2.256min＊   440.1(M-H)   550   1.940min   311.0   551   2.503min   381.1   553   2.247min   439.0   554   2.126min＊   336.1   555   2.447min   304.0   556   2.600min   425.0   557   2.414min＊   333.1(M-H)   558   2.402min   351.1   559   2.048min   281.0   560   1.970min＊   323.1(M-H)   561   2.159min＊   311.1   562   1.980min＊   323.1(M-H)   563   1.959min＊   325.1   564   1.551min＊   341.1   565   1.933min＊   297.0   566   1.692min＊   369.1   567   1.864nin＊   369.1   568   2.021min＊   295.1(M-H)
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   569   2.040min＊   332.1   570   2.630min＊   358.1(M-H)   571   1.469min   462.1   572   1.348min   446.2   574   1.402min   350.1   575   1.780min   390.2   576   1.297min   348.1   577   1.790min   390.2   579   2.253min＊   440.0   580   2.128min＊   400.1   581   1.911min＊   372.0   582   2.249min＊   440.0   583   2.010min＊   386.0   584   2.165min＊   400.1   585   1.831min＊   336.1   586   2.089min＊   362.1   587   2.240min＊   376.1   588   2.263min＊   440.0   589   1.864min＊   372.0   590   2.357min＊   448.1   591   2.241min＊   440.0   592   2.145min＊   400.1   593   2.283min＊   378.1   594   1.716min   297.1   595   1.467min＊   377.2   596   2.222min＊   388.1   597   1.517min＊   389.1   598   1.170min＊   393.1   599   1.514min＊   448.2   600   1.568min＊   391.2
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   601   1.670min＊   417.2   602   1.912min＊   417.1   603   1.470min   377.1   604   1.647min   308.2   605   2.311min   440.0   606   2.007min   368.1   607   1.583min   449.0   608   2.082min   382.1   609   2.102min   380.1   610   2.406min   428.1   611   2.521min   518.0   612   2.034min＊   370.1(M-H)   613   2.029min   386.0   614   1.614min   378.1   615   0.893min   378.1   616   2.558min＊   364.1(M-H)   617   2.819min   362.1   618   0.206min＊   266.1   619   2.30min＊   329(M-H)   620   2.423min   387.0   621   2.160min   377.0   622   2.118min   464   623   3.048min   428.0(M-H)   624   3.057min   427.7(M-H)   625   2.525min   430.6   626   2.975min   417.7(M-H)   627   3.072min   433.6(M-H)   628   3.057min   434.0(M-H)   629   2.586min   417.0(M-H)   630   2.460min   367.1(M-H)
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   631   2.286min   367.1(M-H)   632   2.722min   482.0(M-H)   633   2.160min   484.9   634   2.629min   472.0(M-H)   635   2.716min   487.9(M-H)   636   2.667min   487.9(M-H)   637   2.240min   471.0(M-H)   638   2.089min   421.0(M-H)   639   1.932min   421.0(M-H)   640   2.694min   437.0   641   2.729min   437.0   642   2.166min   438.0   643   2.633min   423.0(M-H)   644   2.723min   442.9   645   2.669min   442.9   646   2.240min   426.0   647   2.159min   376.1   648   2.224min   407   649   1.816min   405(M-H)   650   2.941min   404(M-H)   651   1.642min   396   652   1.789min   459(M-H)   653   1.365min   461   654   2.598min   460   655   1.960min   462   656   2.848min   464(M-H)   657   0.286min   464   658   0.447min   450   659   2.125min   481   660   2.673min   425(M-H)
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   661   3.003min   463   662   1.796min   414   663   1.475min   414   664   2.951min   417(M-H)   665   0.357min   417   666   1.821min   433(M-H)   667   0.500min   403   668   2.111min   489.0   669   2.107min   479.0   670   2.115min   495.0   671   1.798min   478.0   672   1.663min   428.0   673   1.485min   428.1   674   2.279min   515   675   1.569min   466   676   0.423min   466   677   2.134min   465   678   1.669min   467   679   0.217min   469   680   0.312min   455   681   2.088min   486   682   1.832min   469.0   683   1.869min   469.0   684   1.943min   457.0   685   1.757min   483.0   686   1.778min   483.0   687   2.108min   507.0   688   1.792min   481.0   689   2.018min   473.0   690   1.999min   473.0
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   691   1.931min   473.0   692   2.047min   453.0   693   1.960min   453.1   694   1.934min   453.0   695   1.856min   464.0   696   2.231min   515.0   697   2.232min   515.0   698   1.795min   509.0   699   1.837min   509.0   700   1.985min   485.0   701   2.761min   408.0(M-H)   702   2.793min   408.0(M-H)   703   2.770min   408.0(M-H)   704   2.825min   396.0(M-H)   705   2.834min   396.0(M-H)   706   2.781min   396.0(M-H)   707   2.429min   422.1(M-H)   708   2.415min   421.0(M-H)   709   3.079min   446.0(M-H)   710   2.698min   420.0(M-H)   711   2.561min   422.0   712   3.003min   412.0(M-H)   713   2.982min   412.0(M-H)   714   2.878min   412.0(M-H)   715   2.946min   394.0   716   2.942min   392.1(M-H)   717   2.912min   394.0   718   2.530min   403.0(M-H)   719   2.665min   403.0(M-H)   720   3.237min   454.0(M-H)
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   721   3.217min   454.0(M-H)   722   3.232min   420.1(M-H)   723   2.951min   424.0(M-H)   724   1.211min   419   725   1.673min   480   726   2.257min   499   727   1.907min   509   728   1.779min   544   729   2.362min   533   730   0.438min   449   731   2.107min   495   732   2.107min   495   733和734   1.388min   417   735   2.005min   428   736   1.625min   470   737   2.401min   463.7   738   2.433min   449.7(M-H)   739   2.447min   451.7   740   2.407min   451.9   741   1.970min   475.8(M-H)   742   2.047min   475.7(M-H)   743   2.711min   499.9(M-H)   744   2.723min   501.9   745   2.568min   501.9   746   2.237min   474.0(M-H)   747   2.257min   474.0(M-H)   748   2.216min   474.0(M-H)   749   2.626min   466.0(M-H)   750   2.631min   465.9(M-H)   751   2.508min   467.9
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   752   2.576min   448.0   753   2.574min   448.0   754   2.536min   448.0   755   2.286min   457.0(M-H)   756   2.315min   475.0(M-H)   757   2.879min   508.0(M-H)   758   2.848min   507.7(M-H)   759   2.107min   501.8(M-H)   760   2.208min   502.0(M-H)   761   2.828min   475.8   762   2.816min   475.7   763   2.557min   477.8(M-H)   764   2.372min   416.8   765   2.400min   416.8   766   2.367min   416.8   767   2.433min   402.8(M-H)   768   2.447min   402.9(M-H)   769   2.384min   404.8   770   2.003min   429.0(M-H)   771   2.036min   428.8(M-H)   772   2.711min   452.8(M-H)   773   2.676min   452.7(M-H)   774   2.538min   454.7   775   2.162min   429.0   776   2.266min   429.0   777   2.216min   429.0   778   2.641min   420.9   779   2.628min   420.9   780   2.510min   421.0   781   2.578min   401.0
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   782   2.576min   401.0   783   2.533min   401.0   784   2.291min   412.0   785   2.319min   412.0   786   2.894min   463.0   787   2.883min   463.0   788   2.576min   412.8   (MH+-CO2)   789   2.208min   455.0(M-H)   790   2.875min   429.0   791   2.848min   429.0   792   2.557min   432.7   793   2.489min   433.0   794   0.418min   504   795   1.629min   461   796   1.579min   433   797   1.691min   447   798   1.828min   461   799   1.532min   463   800   1.451min   501   801   1.884min   495   802   1.649min   442   803   2.041min   504   804   2.457min   471(M-H)   805   2.401min   452   806   1.851min   483.0   807   1.859min   482.0   808   1.686min   469.0   809   1.783min   511.0   810   1.529min   454.0
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   811   2.163min   508.9   812   2.364min   429.0(M-H)   813   2.243min   447.0   814   2.406min   447.0   815   2.288min   476.9   816   2.354min   430.0   817   1.954min   415.0(M-H)   818   2.801min   467.9(M-H)   819   2.146min   459.9   820   2.421min   429.9(M-H)   821   1.830min   402.0   822   2.008min   442.0(M-H)   823   2.760min   454.9(M-H)   824   1.613min   428   825   2.781min   427   826   1.978min   463   827   2.62min   487   828   1.696min   441(M-H)   829   2.132min   510   830   1.874min   429.1   831   1.918min   439.1   832   2.620min   401.0   833   2.594min   431.0   834   2.920min   451.0   835   2.425min   440.0   836   2.294min   390.0   837   2.432min   391.0   838   1.802min   413.8   839   1.984min   447.8(M-H)   840   1.755min   454.8
表I：LCMS数据：分子离子和保留时间(续)
  实例   LC(254nm)   M+H   843   1.823min   486.1   844   2.824min   360   845   1.968min   428   846   1.954min   413   848   2.036min   431   849   2.659min   346   850   2.530min   346   851   1.904min   535.2   852   1.766min   577.3   853   1.625min   485.2   854   1.317min   527.3   855   1.758min   495.2   841   2.822min   359   842   1.780min   428   847   1.993min   413   856   2.509min   301   857   1.640min   327   858   2.567min   350   859   2.245min   267   860   1.792min   334   861   1.365min   372   862   2.529min   377   863   2.487min   374
标准药理学测试程序
本发明的代表性化合物的几种标准药理学测试程序评估表明本发明的化合物具有 显著的抗增生活性。基于标准药理学测试程序中所显示的包括蛋白激酶活性在内的活 性，因此本发明的化合物适合用作抗肿瘤剂。本发明的化合物适用于治疗哺乳动物的癌 症。这些化合物尤其适用于治疗赘瘤、抑制赘瘤生长或根除赘瘤，所述赘瘤诸如乳房、 肾、膀胱、口腔、喉、食道、胃、结肠、卵巢、肺、胰腺、肝、前列腺和皮肤的赘瘤。
标准药理学测试程序和就本发明的代表性实例所获得的结果显示于下表中。
生物数据
CDK1、CDK2、CDK4和CDK6
材料和方法：
1.在4℃下将高结合ELISA微量滴定板(科思达(Costar))用40μl于tris缓冲 盐水(tris-buffered saline，TBS)中稀释到10μg/mL的激酶底物(视网膜母细胞瘤敏 感基因产物的C-末端片段的GST融合蛋白)涂布整夜。
2.在4℃下将非特异性结合位点在TBS(皮尔斯(Pierce))中用苏派洛克 (Superblock)封闭1小时，并用水清洗板。
3.为了筛选，向各孔中添加1.5μl测试化合物(200μg/mL于20％DMSO/20mM HEPES(pH7.5)中的储备液)。测定中测试化合物的最终剂量为10μg/ml。为了分析 IC50，在5个剂量(10倍递增)下测试化合物。
4.向各孔中分配激酶反应物(30μl)。反应物含有200μM ATP、0.5mg/ml牛血 清白蛋白(bovine serum albumin，BSA；西格玛(Sigma))和0.5μl部分纯化的cyclin D1/cdk 4酶*。所述酶复合物表达于经重组杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)中并使用硫 酸铵分级分离部分纯化。用激酶测定缓冲液(50mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、 5％甘油、10mM 2-巯基乙醇)将反应物体积调节到30μl。
*：对CDK2测定来说，使用1.0μl cyclin E/CDK2酶(于激酶测定缓冲液中稀释 1∶1000)。将酶从经重组杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)中分离出来并使用硫酸铵分级 分离部分纯化。对CDK1测定来说，使用0.08μL cyclin B/CDK1酶[新英格兰生物实 验室(New England BioLabs)；从经携带人类cdc 2和人类cyclin B的重组杆状病毒感染 的昆虫细胞(Sf9)中分离出酶]。
参考文献：
亨特·帝(Hunter，T.)和皮尼斯·杰(Pines，J.)细胞周期素和癌症II：Cyclin D 和CDK成熟(Cyclins and Cancer II：Cyclin D and CDK come of age.)细胞(Cell)79， 573-582(1994).
里奥·里·尼(Rao，R.N.)细胞周期通路中癌疗法的靶点(Targets for cancer therapy in the cell cycle pathway.)肿瘤学新观点(Curr.Opinion in Oncol.)8，516-524(1996)。
5.将板在30℃下培育1小时。
6.通过抽吸移除反应混合物并用250μl含有0.1％Tween-20和5％脱脂奶粉的TBS (封闭缓冲液)替换。将板在4℃下培育1小时。
7.移除封闭缓冲液并用50μl初级抗体[抗磷酸-Rb ser 795(新英格兰生物实验 室(New England BioLabs))，于封闭缓冲液中稀释1∶1000]替换。在4℃下培育16-20 小时。
8.将孔用250μl含有0.1％Tween 20的TBS清洗3次，接着添加50μl二次抗 体[与辣根过氧化物酶接合的抗兔子IgG(安玛西亚生命科学(Amersham Life Science))， 于封闭缓冲液中稀释1∶1000]。
9.在室温下培育1小时后，将孔用250μl TBS/0.1％Tween 20清洗3次。
10.向各孔中添加TMB(3，3′，5，5′-四甲基联苯胺二盐酸盐)底物溶液(100μl；皮 尔斯(Pierce))，且在室温下在震荡下使显色反应进行5-10分钟。通过添加2N硫酸(100 μl)停止反应，且在450nm下在微板读数器(分子装置(Molecular Devices))中读取 吸光度值。
结果分析
1.测定含有测试化合物的孔中的吸光度值相对于对照孔(无测试试剂)的百分率。
2.由抑制曲线减去背景值(无底物)后确定所选化合物的IC50值。
表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

表II：CDK1、CDK2、CDK4活性的活体外酶测定(续)

细胞测定
方法：对CDK4抑制剂的IC50研究
细胞株：
在7％CO2下将BT474、HCT-116、LoVo和MCF-7维持在补充有10％胎牛血清和 50μg/mL庆大霉素(gentamicin)的RPMI 1640培养基中。
细胞毒性测定：
将细胞于含有5％胎牛血清和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640培养基中涂铺于96 孔微量滴定盘(对BT474来说，12000个细胞/孔，对HCT-116来说，4000个细胞/孔， 对LoVo来说，6000个细胞/孔且对MCF-7来说，6000个细胞/孔)中。使细胞在37℃、 7％CO2下培育整夜。使用相同培养基制备化合物稀释液。在各化合物稀释液存在下， 将HCT-116、LoVo和MCF-7细胞培养3天，且将BT474细胞培养6天。包括未经处理 的细胞作为对照。使用蛋白结合染料(磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B)，SRB)测定 来确定存活细胞的百分率。在各孔中通过添加0.05ml 50％冷三氯乙酸(trichloroacetic acid，TCA)使细胞蛋白质沉淀。1小时后，在dH2O中充分洗涤板并干燥。向各孔中添 加磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B)染料溶液(0.08mL于1％乙酸中的0.4％SRB)， 在室温下保持10分钟，然后在1％乙酸中洗涤并干燥。将染料溶解于10mM Tris-HCl (150μL)中，并且在540nm下读取吸光度。测定引起50％生长抑制的化合物的浓度 (IC50)。
表III：活体外细胞活性

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

表III：活体外细胞活性(续)

CYCLIN D1/CDK6 ELISA
Cyclin D1/CDK6表达于经重组杆状病毒感染的昆虫细胞(Sf9)中并使用硫酸铵分 级分离部分纯化。将测试化合物于20％DMSO/20mM HEPES(pH 7.5)中稀释，并制备 连续稀释液(5个浓度；0.05-50μM)。将高结合ELISA微量滴定板(科思达(Costar)) 用激酶底物(视网膜母细胞瘤敏感基因产物(Rb)的C-末端片段的谷胱甘肽-s-转移酶 (glutathione-s-transferase，GST)融合蛋白)涂布。在Tris-缓冲盐水(TBS；皮尔斯(Pierce)) 中用苏派洛克(Superblock)封闭非特异性结合位点。激酶反应物含有测试抑制剂、200 μM ATP、0.5mg/ml牛血清白蛋白(BSA；西格玛(Sigma))和0.1μl cyclin D1/cdk 6。 用激酶测定缓冲液(50mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、5％甘油、10mM 2-巯基 乙醇)将反应物体积调节到30μl，且将板在30℃下培育1小时。通过抽吸终止反应， 并用封闭缓冲液(含有0.1％Tween-20和5％脱脂奶粉的TBS)封闭非特异性位点。使 用磷酸-Rb特异性抗体(ser-795)(细胞信号转导技术(Cell Signalling Technologies)) 和抗兔子IgG/辣根过氧化物酶接合物(安玛西亚生命科学(Amersham Life Science))， 用TMB作为底物，检测底物的磷酸化。用2N硫酸停止比色反应，且在450nm下测量 吸光度(分子装置(Molecualr Devices))。由抑制曲线图确定IC50值。
表IV：CDK6活性的活体外细胞测定

凝胶激酶测定
将化合物于20％DMSO/20mM HEPES(pH 7.5)中稀释，且制备连续稀释液。激酶 反应物含有测试抑制剂、200μM ATP、0.5mg/ml牛血清白蛋白(BSA；西格玛(Sigma))、 0.1-0.5μl部分纯化cyclin D1/cdk 4酶和5μg底物(GST-RB融合蛋白)。用激酶测定 缓冲液(50mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、5％甘油、10mM 2-巯基乙醇)将反 应物体积调节到30μl。将反应在30℃下培育30分钟，用十二烷基硫酸钠 (sodium-dodecyl sulphate，SDS)样品缓冲液停止，并通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳 (SDS-polyacrylamide gel electrophoresis，SDS-PAGE)和蛋白质免疫印迹法分析。使用 磷酸-Rb特异性抗体(ser-795)和抗兔子IgG/HRP接合物，使用发光增强(ECL，安玛 西亚(Amersham))检测底物的磷酸化。扫描印迹并使用FluorS多维图像分析器(生物 雷德(BioRad))定量。由抑制曲线图(Kaleidagraph)确定IC50。
细胞中的RB磷酸化
用各种浓度的化合物处理MCF-7细胞整夜。在溶解缓冲液(250mM Tris(pH 7.5)、 150mM氯化钠、1％农依弟(Nonidet)P-40、0.5％脱氧胆酸钠、2mM苯基甲基磺酰氟、 100mM氟化钠、1mM钒酸钠、5mM DTT)中制备细胞溶解产物。通过SDS-PAGE分 级分离溶解产物并转移到硝化纤维中。使用磷酸-RB特异性抗体(Ser-807/811)和抗兔 子IgG/HRP接合物，使用发光增强(ECL，安玛西亚(Amersham))检测Rb的磷酸化。 扫描印迹并使用FluorS多维图像分析器(生物雷德(BioRad))定量。由抑制曲线图 (Kaleidagraph)确定IC50。
表V：溶液测定

表VI：小鼠静脉内(I.V.)和口服(P.O)给药