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恢复排泄物 微 生物群的组合物及其制造和使用方法

阅读：213发布：2021-07-09

专利汇可以提供恢复排泄物微生物群的组合物及其制造和使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且在可选的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中各种疾病和病症的组合物和方法，所述疾病和病症包括在胃肠道中存在异常微生物群或微生物群落异常分布的慢性疾病。在可选的实施方案中，本发明提供了源自经处理(例如过滤和/或离心)的人排泄物 (例如粪便 )的流体制剂或配制物，所述处理使得去除了所有细菌、真菌孢子和病毒，但是保留了来自于排泄物的天然生物活性分子和噬菌体。在可选的实施方案中，本发明提供了“粗”过滤、“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，其仍包含细菌的天然生理成分或营养因子，例如，保留了天然生物或营养活性成分。在可选的实施方案中，本发明提供了与本发明的流体制剂或配制物相组合的高度过滤或基本上纯化的微生物群，或者添加回本发明的流体制剂或配制物的高度过滤或基本上纯化的微生物群。在可选的实施方案中，本发明提供了在其中培养，或在厌氧条件下培养，或在厌氧条件下收获、保存和/或培养细菌或微生物群组分的组合物或配制物。在可选的实施方案中，本发明提供了用于治疗这些疾病和病症的各种添加物，组合物和供体限制条件。，下面是恢复排泄物微生物群的组合物及其制造和使用方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.配制物或药物制剂，其包含：
(a)(i)获取自排泄物的流体制剂，其中所述流体制剂能够通过至少约0.22微米的过滤器，并且不含任何或基本上所有的完整病毒、真菌孢子和细菌但保留了噬菌体；或者(ii)通过以下方法制备的流体制剂：(1)提供排泄物；和(2)使排泄物通过至少约
0.22微米(μ)的过滤器，从而使滤液不含任何或基本上所有的完整病毒、真菌孢子和细菌但保留了噬菌体，
其中任选地，在所得到的流体制剂最终通过至少约0.22微米的过滤器之前，使排泄物通过一系列尺寸逐级变小的过滤器，
和任选地，在使排泄物通过至少约0.22微米的过滤器之前，首先离心排泄物，并将上清液用作步骤(i)或(ii)中流体制剂的起始物质，
和任选地，在使排泄物通过至少约0.22微米的过滤器之前和/或离心之前，首先用盐水或缓冲液使排泄物均质化，
和任选地，在使排泄物通过至少约0.22微米的过滤器之前，用一个或几个过滤器来过滤起始排泄物或离心后的上清液，从而最终从流体制剂去除所有(或基本上所有)细菌来源的细胞，或最终从流体制剂去除所有(或基本上所有)直径小于约5微米(μm)的细胞；
(b)(a)的流体制剂，其中所述排泄物由人排泄物组成；
(c)(a)或(b)的流体制剂，还包括添加至所述流体制剂的以下成分：纤维，生物活性蛋白或肽，微量营养素，脂肪，糖或小碳水化合物，微量元素，矿物盐，灰分，粘液，氨基酸，营养物，维生素或矿物质，或其全部或其任意组合，任选地，所述成分被“添加回”以复原“野生型”健康菌群或人微生物群环境；
(d)(a)至(c)中任一所述的流体制剂，其用于冷冻或冷冻-干燥而进一步处理或配制成粉末或等同物，和任选地，所述液体制剂还包含冷冻保护剂、冻干保护剂或防腐剂；或者(f)(d)中的流体制剂，其通过在液体中复原所述冷冻或冻干的粉末来进一步处理或配制，其中任选地，所述液体为无菌盐水。
2.配制物或药物制剂，其包含：
(a)(i)高度过滤或基本上纯化的微生物群，和(ii)如权利要求1所述的流体制剂或配制物；
(b)(a)的配制物或药物制剂，其中高度过滤或基本上纯化的微生物群包含基本上分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群，或由基本上分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群组成；
(c)(a)或(b)的配制物或药物制剂，其中高度过滤或基本上纯化的微生物群包含粪便菌群分离物或由粪便菌群分离物组成，所述粪便菌群分离物为至少约90％、91％、92％、
93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％分离或纯的粪便菌群分离物，或者具有不超过约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、
0.8％、0.9％或1.0％或更多的非粪便菌群物质；
(d)(a)至(c)中任一所述的配制物或药物制剂，其中高度过滤或基本上纯化的微生物群包含以下或由以下组成：如Sadowsky等在WO2012/122478A1中所述或者如Borody等在WO 2012/016287A2中所述的基本上分离、纯化或基本上整个微生物群；
(e)(a)至(d)中任一所述的配制物或药物制剂，其中所述高度过滤或基本上纯化的微生物群通过使用血浆除去法，离心法，细胞分离法，柱色谱法，亲和色谱法，免疫沉淀法，或固定在固体表面、珠或平板的抗体来制备；
(f)(a)至(d)中任一所述的配制物或药物制剂，其中如权利要求1所述的流体制剂或配制物组成最终配制物或药物制剂体积的约1％至99％，或者约1％、10％、20％、30％、
40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％或更多；
(g)(a)至(f)中任一所述的配制物或药物制剂，其用于冷冻或冷冻-干燥以进一步处理或配制成粉末或等同物，和任选地，所述配制物或药物制剂还包含冷冻保护剂、冻干保护剂或防腐剂；或者
(h)(g)中所述的流体制剂，其通过在液体中复原所述冷冻或冻干的粉末来进一步处理或配制，其中任选地，所述液体为无菌盐水。
3.配制物或药物制剂，其包含：
(a)(i)包含粪便样品或分离物的“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，所述粪便样品或分离物包含或保留微生物群细菌的天然或野生型生理成分或营养因子，
其中任选地，所述样品或分离物能够通过约0.1mm的筛孔或滤孔；或者
(ii)通过包括以下的方法制备的包含粪便样品或分离物的“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群：(1)提供排泄物；和(2)使排泄物通过约0.1mm的筛孔或滤孔；
(b)(a)的包含粪便样品或分离物的“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，其中所述粪便样品或分离物由人排泄物组成；
(c)(a)或(b)的包含粪便样品或分离物的“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，其还包含加入的以下成分：纤维，生物活性蛋白或肽，微量营养素，脂肪，糖或小碳水化合物，微量元素，矿物盐，灰分，粘液，氨基酸，营养物，维生素或矿物质，或其全部或其任意组合，任选地，所述成分被“添加回”以复原“野生型”健康菌群或人微生物群环境；
(d)(a)至(c)中任一所述的流体制剂，其用于冷冻或冷冻-干燥以进一步处理或配制成粉末或等同物，和任选地，所述液体制剂还包含冷冻保护剂、冻干保护剂或防腐剂；或者(f)(d)的流体制剂，其通过在液体中复原所述冷冻或冻干的粉末来进一步处理或配制，其中任选地，所述液体为无菌盐水。
4.配制物或药物制剂，其包含：
(a)权利要求1、2或3所述的配制物或药物制剂，其中所述细菌或微生物群组分被培养(或置于富集培养物中)，或在厌氧条件下培养(或置于富集培养物中)，或在厌氧条件下收获、保存和/或培养(或置于富集培养物中)，
其中任选地，所述高度过滤或基本上纯化的微生物群和权利要求2所述的流体制剂或配制物被培养或置于富集培养物中，或任选地，在权利要求1所述的流体制剂或配制物添加之前，高度过滤或基本上纯化的微生物群被培养，或任选地，在权利要求1所述的流体制剂或配制物添加之前和之后，高度过滤或基本上纯化的微生物群被培养或置于富集培养物中；
(b)(a)的配制物或药物制剂，其中所述细菌或微生物群组分被培养约2小至约72小时，或约1小时至24小时，或约30分钟至12小时，从而增加细菌的数目及其产物，而不需要使用更大量的供体；
(c)(a)或(b)的配制物或药物制剂，其中使用适当的营养液体培养基，在有氧或厌氧条件下于液体富集培养基中培养或孵育细菌或微生物群组分；或者
(d)(a)至(c)中任一所述的配制物或药物制剂，其中将所培养的细菌或微生物群组分等分并冷冻或冻干或冷冻干燥或冰冻干燥。
5.如权利要求1至4中任一项所述的配制物或药物制剂，其还包含或添加了厚壁菌、拟杆菌、芽孢杆菌、或苏云金芽孢杆菌中的至少一种细菌或菌种，其中任选地，所述厚壁菌、拟杆菌、芽孢杆菌来自培养物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的配制物或药物制剂，其还包含或添加了至少一种益生菌或益生元，
其中任选地，所述益生元包括：菊粉，乳果糖，洋蓟、菊苣、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、甘蓝菜、豆类或flacks的提取物或草药，
其中任选地，所述益生菌包括培养或粪便提取的微生物或细菌，或细菌组分，并且任选地，所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌、厚壁菌、乳酸菌、双歧杆菌、大肠杆菌、粪链球菌以及等同物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的配制物或药物制剂，其还包含或添加了至少一种凝胶剂，其中任选地，所述凝胶剂包括竹芋粉或植物淀粉、粉末状面粉、粉末状马铃薯或马铃薯淀粉、可吸收的聚合物、可吸收的改性聚合物( EndoClot,Santa Clara,CA)和/或玉米粉或玉米淀粉。
8.如权利要求1至7中任一项所述的配制物或药物制剂，其还包含或添加了至少一种抗炎剂，其中任选地，所述抗炎剂包含或者为4或5-氨基-水杨酸盐、奥沙拉嗪(例如DIPENTUMTM)、美沙拉嗪(又名氨水杨酸或5-氨基水杨酸(5-ASA)，例如ASACOLTM或LIALDATM)、柳氮磺吡啶(例如AZULFIDINETM、SALAZOPYRINTM或SULAZINETM)、和/或巴柳氮(例如COLAZALTM或COLAZIDETM)或其等同物或其组合物。
9.如权利要求1至8中任一项所述的配制物或药物制剂，其还包含或添加了至少一种阿片抑制剂或阿片拮抗剂，其中任选地，所述阿片抑制剂或阿片拮抗剂为溴化甲基纳曲酮、纳曲酮(例如REVIATM、DEPADETM、VIVITROLTM)或纳美芬葡糖苷酸。
10.如权利要求1至9中任一项所述的配制物或药物制剂，其还包含或添加了至少一种酸阻抑剂、抗酸剂和/或质子泵抑制剂，其中任选地，所述酸阻抑剂为H2受体拮抗剂，其中任选地，所述H2受体拮抗剂为西咪替丁(例如TAGAMETTM)、雷尼替丁(例如ZANTACTM)或等同物，其中任选地，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑(例如LOSECTM、ANTRATM、GASTROLOCTM、MOPRALTM、OMEPRALTM、PRILOSECTM)、埃索美拉唑(例如NEXIUMTM)、泮托拉唑(例如SOMACTM、TECTATM、PANTOLOCTM、PROTIUMTMPROTONIXTM)以及等同物。
11.如权利要求1至10中任一项所述的配制物或药物制剂，其还包含选自以下的一种或多种添加物：盐水，介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、去苦味剂、调味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、去甜味剂和/或着色剂、维生素、矿物质和/或膳食补充剂，或益生元营养物。
12.如权利要求1至11中任一项所述的配制物或药物制剂，其还包含或添加了少一种生物膜破坏化合物，
其中任选地，所述生物膜破坏化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂，例如核糖核酸III抑制肽、山柑藤提取物、感受态刺激肽、棒曲霉素和青霉酸；肽-cathelicidin-衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳剂；臭氧、裂解噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成的铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、S-腺苷甲硫胺酸、S-腺苷-高半胱氨酸、Delisea呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合。
13.如权利要求1至12中任一项所述的配制物或药物制剂，其中所述配制物或药物制剂被配制为肠道延迟或逐渐释放的组合物或配制物，并且任选地，所述配制物包含被设计为在回肠末端pH为7处溶解的肠溶包衣，例如活性成分用基于丙烯酸的树脂或等同物TM
包被，例如聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物B，NF，如EUDRAGIT S (Evonik Industries AG，Essen，Germany)，其在pH 7或更高时溶解，例如包含多基质(MMX)配制物。
14.递送载体、制造产品、容器、注射器、设备或袋，其包含权利要求1-13中任一项所述的配制物或药物制剂。
15.递送载体、配制物、组合物、药物制剂、制造产品、容器、袋或设备，其包含权利要求
1-13中任一项所述的配制物或药物制剂，最初被制造或配制为液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、袋、锭剂或胶囊剂，或作为肠道配制物，或者再配制为液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、袋、锭剂或胶囊剂，或作为肠道配制物来最终递送。
16.用于改善、稳定、治疗和/或预防具有肠功能紊乱组分或副作用的感染、疾病、处理、中毒或病症的方法，其包括经由包含权利要求1-13中任一项所述的配制物和药物制剂的递送载体、配制物、组合物、药物制剂、制造产品、容器或设备给予有需要的个体。
17.如权利要求16所述的方法，其中具有肠功能紊乱组分或副作用的感染、疾病、处理、中毒或病症包括便秘、炎性肠病(IBD)、克罗恩病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠易激综合征(IBS)、纤维肌痛(FM)、慢性疲劳综合症(CFS)、抑郁症、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌生长过度、慢性胰腺炎、胰功能不全、接触毒药或毒素或感染、毒素介导的旅行者腹泻、中毒、假膜性肠炎、梭菌感染、产气荚膜梭菌或艰难梭菌感染、神经系统病、帕金森病、肌阵挛性肌张力障碍、孤独症、肌萎缩性侧索硬化症或多发性硬化症、癫痫大发作或癫痫小发作、口臭、肝肾综合征和/或憩室炎或复发性憩室炎、特应性疾病、哮喘、注意力缺失症(ADD和ADHD)、强迫症(OCD)、抑郁症、精神分裂症和/或情感障碍。
18.用于改善、稳定、治疗和/或预防具有肠功能紊乱组分或副作用的感染、疾病、处理、中毒或病症的方法，或者用于减少或延迟具有肠功能紊乱组分或副作用的感染、疾病、处理、中毒或病症的症状的方法，或者用于改善、治疗和/或预防便秘的方法，用于治疗腹痛，非特异性腹痛或腹泻的方法，其中所述腹泻由药物副作用或心理病症或克罗恩病，毒药，毒素或感染，毒素介导的旅行者腹泻，或梭菌或产气荚膜梭菌或艰难梭菌感染或与梭菌感染有关的假膜性结肠炎引起，或者预防、或减轻或延迟以下疾病的症状或改善或治疗患有以下疾病的个体的方法：脊柱关节病，脊椎关节炎或骶髂关节炎(一个或两个骶髂关节的炎症)；肾炎综合征；具有肠或肠组分的炎症或自身免疫病症；狼疮；肠易激综合征(IBS或痉挛性结肠)；或结肠炎；溃疡性结肠炎或克罗恩结肠炎；便秘；孤独症；退行性神经系统疾病；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，多发性硬化症(MS)或帕金森病(PD)；肌阵挛性肌张力障碍；斯坦纳特病；近端肌强直性肌病；自身免疫性疾病；类风湿性关节炎(RA)或幼年特发性关节炎(JIA)；慢性疲劳综合症；良性肌痛性脑脊髓炎；慢性疲劳免疫功能障碍综合征；慢性传染性单核细胞增多；流行性肌痛性脑脊髓炎；肥胖；低血糖；糖尿病前期综合征；
I型糖尿病或II型糖尿病；特发性血小板减少性紫癜(ITP)；急性或慢性过敏性反应；麻疹，皮疹，荨麻疹或慢性荨麻疹；和/或失眠或慢性失眠，癫痫大发作或癫痫小发作，口臭，肝肾综合征和/或憩室炎或复发性憩室炎，特应性疾病，哮喘，注意力缺失症(ADD和ADHD)，强迫症(OCD)，抑郁症，精神分裂症和/或情感障碍，所述方法包括：
经由权利要求1-13中任一项所述的配制物或药物制剂以单次、重复或多次给药，递送或输注来给予有需要的个体。
19.权利要求1至13中任一项所述的配制物或药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于改善、稳定、治疗和/或预防具有肠功能紊乱组分或副作用的感染、疾病、处理、中毒或病症，或者用于改善、治疗和/或预防便秘，或者用于治疗腹痛、非特异性腹痛或腹泻，所述腹泻由药物副作用或心理病症或克罗恩病，毒药，毒素或感染，毒素介导的旅行者腹泻，或梭菌或产气荚膜梭菌或艰难梭菌感染或与梭菌感染有关的假膜性结肠炎引起。
20.权利要求1至13中任一项所述的配制物或药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防、减轻症状、改善、稳定或治疗：脊柱关节病，脊椎关节炎或骶髂关节炎(一个或两个骶髂关节的炎症)；肾炎综合征；具有肠或肠组分的炎症或自身免疫病症，如狼疮，肠易激综合征(IBS或痉挛性结肠)或结肠炎，如溃疡性结肠炎或克罗恩结肠炎；便秘，孤独症；退行性神经系统疾病，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，多发性硬化症(MS)或帕金森病(PD)；肌阵挛性肌张力障碍(例如，斯坦纳特病或近端肌强直性肌病)；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎(RA)或幼年特发性关节炎(JIA)；慢性疲劳综合征(包括良性肌痛性脑脊髓炎，慢性疲劳免疫紊乱综合征，慢性传染性单核细胞增多，流行性肌痛性脑脊髓炎)；
肥胖；低血糖；糖尿病前期综合征；I型糖尿病或II型糖尿病；特发性血小板减少性紫癜(ITP)；急性或慢性过敏性反应，如麻疹，皮疹，荨麻疹或慢性荨麻疹；和/或失眠或慢性失眠，癫痫大发作或癫痫小发作，口臭，肝肾综合征和/或憩室炎或复发性憩室炎，特应性疾病，哮喘，注意力缺失症(ADD和ADHD)，强迫症(OCD)，抑郁症，精神分裂症和/或情感障碍。

说明书全文

恢复排泄物 微 生物群的组合物及其制造和使用方法

发明领域

[0001] 本发明大体涉及医学和胃肠病学，药理学和微生物学。在可选的实施方案中，本发明提供了用于治疗哺乳动物中各种疾病和病症的组合物和方法，所述疾病和病症包括在胃肠道中存在异常微生物群或微生物群落异常分布的慢性疾病。在可选的实施方案中，本发明提供了源自经处理(例如过滤和/或离心)的人排泄物(例如粪便)的流体制剂或配制物，所述处理使得去除了所有细菌、真菌孢子和病毒，但是保留了来自于排泄物的天然生物活性分子。在可选的实施方案中，本发明提供了“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，其仍包含细菌的天然生理成分或营养因子，例如，保留了天然生物活性成分或营养活性成分。在可选的实施方案中，本发明提供了与本发明的流体制剂或配制物相组合的高度过滤的或基本上纯化的微生物群，或者添加回本发明的流体制剂或配制物的高度过滤的或基本上纯化的微生物群。在可选的实施方案中，本发明提供了在其中培养，或在厌氧条件下培养，或在厌氧条件下收获、保存和/或培养细菌或微生物群组分的组合物或配制物。在可选的实施方案中，本发明提供了用于治疗这些病症疾病和病症的各种添加物，组合物和供体限制条件。

[0002] 发明背景

[0003] 人胃肠(GI)微生物菌群落，又被称为微生物群，与人微生物组包含约25,000个基因相比，包含大约330万基因。总的这些基因组合物被称为人肠道微生物组。野生型，或正常的GI微生物群包含超过1,200-1,500种不同的细菌物种和少量病毒及一些真菌。GI微生物群中有其他组分，包括纤维蛋白，少量未吸收的碳水化合物，粘液，灰分，矿物盐，微量元素，脂肪，微量营养素，死菌和偶尔未消化的食物。

[0004] 在细胞数目方面，微生物群组成了非常大的活的人体结构组分。据说，GI微生物群内活菌细胞的绝对数目超过人体所有活细胞约9倍。确实，按照细胞计数，我们为10％人和90％细菌群落。

[0005] 因此，人GI微生物群被认为是“虚拟器官”，其在我们体内具有“活的”人体器官的特征，并且产生后具有解剖学、生理学、病理学和其他特点的器官形成特征。GI微生物群具有发育不良或被各种寄生虫、病毒、真菌或细菌感染的可能性。因此，需要开发对于此类器官的治疗。除了抗生素之外，正如其他器官，移植是一种可能的治疗。

[0006] 当受到可暂时或长期停留，甚至在菌群中终身存活的各种病原体侵入时，就是这种GI微生物群构成了我们以前没有意识到的与小肠和大肠有关的各种疾病，这些疾病由“超级感染”我们的最大器官引起，例如引起肠易激综合征(IBS)，艰难梭状芽胞杆菌感染(CDI)，腹泻，假膜性结肠炎等等。

[0007] 最近在我们对于肠道菌群相关病症的理解方面有了极大的扩展。这些病症中一些易于理解为由异常细菌所引起，例如沙门氏菌肠炎，而诸如肥胖的其他病症在机制方面更难于理解，所述机制可能在肥胖的因果关系中起作用但仍起源于肠道菌群。然而，目前与GI微生物群例如肠微生物组相关的各种病症的名单正在增长。目前认为，仅举几个例子来说，诸如IBS，结肠炎，克罗恩氏病，便秘，代谢综合征的病症在很大程度上是由异常的肠道菌落或异常的GI微生物群引起。

[0008] 在研究界活跃着试图修复菌群并且尝试和改善或治愈可能由异常的GI微生物群(即定居在肠道的异常细菌组合物)介导的此类病症。抗生素可产生暂时的改善，但是经常失效(例如，复发的CDI)，而这些失效表明对新的治疗方法的需求。

[0009] 所有此类病症共有的常见基本因素是它们的发作是在一些外来侵入GI感染之后，即使父母可能不记得这个，因为它可能发生在十几年前，例如，正如IBS或便秘。在这些病症中有许多不能通过培养来证明感染，因为人GI微生物群(GI菌落)中存在着超过330万个不同的微生物基因和数量相当大的亚种，因此微生物亚种水平组合物的多样性是相当巨大的，而在这些中只有很小的百分比可被培养。因此，大多数这些病症不可能是简单超级感染特定单一病原体的结果，例如，正如CDI，并且也不可能很快就可以测定哪种特定物种和/或亚种是任何具体疾病或病症(病原)的原因或参与了任何具体疾病或病症。因此，目前的想法是，可能最有效的疗法(例如，对CDI而言)应当是仅仅找到用于输注供体菌群的适当组合物和递送系统，从而可以逆转或改善隐藏的或病原菌过度生长的状态。

[0010] 粪便微生物群移植(FMT)以前又被称为“粪便细菌疗法”(例如，参见Borody(2004)J.Clin.Gast.38:475-483)，其代表允许结肠微生物群落正常组分最迅速重建的治疗方法。它是患有重度CDI尤其是复发CDI的患者最新的治疗手段。现在FMT在医学上越来越被认可；然而，存在对改进基于FMT疗法的不足的需求。虽然有良好供体FMT物质的广泛实用性，仍需要设计临床活性组分的复合物，该复合物是患者可接受的，例如不类似于未加工的有气味的粪便，而是将获得更广泛的患者和医师接受度的更可接受的药物样“生物”组合物。为广泛的患者和医师团体更为接受的临床活性FMT组合物的需求在非绝症的患者范围是有需求的(其中接受度是很高的)。未加工的均质化人粪便的植入(例如移植)已消除CDI，并且供体菌群植入长时间段，例如，参见Grehan(2010)J.Clin.Gastroenterol.44(8):551-561。

[0011] 发明概述

[0012] 在可选的实施方案中，本发明提供了组合物，包括配制物，药物组合物，食物，饲料，补充剂，制造产品等，其包含处理的或未处理的人GI微生物群，或部分、基本上或完全分离的人GI微生物群；以及制备和使用它们的方法。

[0013] 在可选的实施方案中，本发明提供了以下组合物及其制备、保存和使用方法，并且本发明提供了以下组合物的方法和用途：

[0014] (1) 流体制剂

[0015] 在可选的实施方案中，本发明提供了源自经处理(例如过滤和/或离心)的人排泄物(例如粪便)的流体制剂或配制物，所述处理使得去除了所有细菌、真菌孢子和病毒，但是保留了来自于排泄物的天然生物活性分子，所述流体制剂或配制物包括，例如细菌分泌产物，如，例如细菌素(包括大肠杆菌素，troudulixine或putaindicine，或小菌素或subtilosin A)，lanbiotics(包括苏云金菌素，乳酸链球菌肽，枯草菌素，表皮素，变链素(mutacin)，美杀菌素(mersacidin)，阿肽加定(actagardine)，肉桂霉素)，乳链球菌素和其他成孔肽毒素；其中流体制剂的这些和/或其他组分可以用作抗孢子(例如，抗艰难梭状芽孢杆菌孢子)，抗菌和/或抗炎化合物(例如，白细胞介素，细胞因子)；并且还包括由微生物群的细菌或其他微生物产生的其他生物活性分子(BAMs)。然而，这种过滤水平保留了亚病毒大小的噬菌体，并将有助于这种滤液的治疗能力。

[0016] (2) “粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群

[0017] 在可选的实施方案中，本发明提供了“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，其仍包含细菌的天然生理成分或营养因子，例如，保留了天然生物或营养活性成分，例如，如以上所述的细菌分泌产物，包括例如，抗菌(例如，抗孢子)和抗炎产物。在一实施方案中，取排泄物(例如，粪便)，使其溶解和均质化，并通过孔径逐渐变小的过滤器或滤网，在0.1mm筛孔/滤孔处停止；由此保留了生物和营养活性的天然流体组分。

[0018] 这种“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群示例性实施方案与高度纯化的制剂形成对比，例如，如Sadowsky等在WO 2012/122478 A1中所述，他通过继续通过更小的筛孔过滤，直到粪便通过滤网直至0.020mm而制备出FMT物质，由此产生极高度纯化的微生物群团块，具有远远超过95％单独的细菌细胞，然而丢弃了周围天然的“生物和营养活性”流体物质。

[0019] 在可选的实施方案中，通过保持它的天然流体组分和小的纤维分子以为微生物群落提供营养物，这种示例性“粗过滤”或“中等程度过滤”的组合物保持它的生理学状态，还有重要的营养状态。在这种示例性实施方案中，“不完全”过滤如最终直至约0.1mm的筛孔，留下了供体菌群，从而允许为细菌残留了一些生理“食物”，并保留了具有其抗微生物(例如，抗孢子)和抗炎产物的流体组分。

[0020] (3) 高度过滤或基本上纯化的微生物群添加回流体制剂或配制物

[0021] 在可选的实施方案中，本发明提供了与本发明的流体制剂或配制物(如上文(1)组中所概述)相组合的高度过滤或基本上纯化的微生物群，或者添加回本发明的流体制剂或配制物(如上文(1)组中所概述)的高度过滤或基本上纯化的微生物群。通过将高度过滤或基本上纯化的微生物群“添加回”或复原本发明的流体制剂或配制物，最终的组合物或配制物的性质被极大地增强，例如，高度过滤或基本上纯化的微生物群现在具有本发明的流体制剂或配制物的性质，例如，如(1)组中所概述。

[0022] 在可选的实施方案中，该实施方案使用基本上分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群，所述微生物群为(或包含)至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％分离或纯的粪便菌群分离物，或者具有不超过约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、
0.9％或1.0％或更多的非粪便菌群物质的粪便菌群分离物。在可选的实施方案中，该实施方案使用基本上分离、纯化、或基本上整个微生物群，如Sadowsky等在WO 2012/122478A1中所述，或如Borody等在WO 2012/016287 A2中所述。

[0023] (4) 培养的和/或厌氧的微生物群

[0024] 在可选的实施方案中，本发明提供了组合物或配制物，其中将高度过滤或基本上纯化的微生物群组合物与如以上(3)所述的添加回的流体组分置于富集培养物中，任选地在厌氧条件下，或任选地在厌氧条件下收获，保存和/或培养。

[0025] 在可选的实施方案中，培养细菌或微生物群组分约2小时至约72小时，或约1小时至24小时，或约30分钟至12小时，从而增加细菌数目及其产物，而不需要使用大量供体。

[0026] 在可选的实施方案中，本发明提供了配制物或药物制剂，其包含：

[0027] (a)(i)获取自排泄物的流体制剂，其中所述流体制剂能够通过至少约0.22微米的过滤器，并且不含任何或基本上所有的完整病毒、真菌孢子和细菌，但是保留了噬菌体；或

[0028] (ii)通过包括以下的方法制备的流体制剂：(1)提供排泄物；和(2)使排泄物通过至少约0.22微米(μ)的过滤器，从而使得滤液不含任何或基本上所有的完整病毒、真菌孢子和细菌，

[0029] 其中任选地，在所得到的流体制剂最终通过至少约0.22微米的过滤器之前，使排泄物通过一系列尺寸逐渐变小的过滤器，

[0030] 和任选地，在使排泄物通过至少约0.22微米的过滤器之前，首先离心排泄物，并将上清液用作步骤(i)或(ii)中流体制剂的起始物质，

[0031] 和任选地，在排泄物通过至少约0.22微米的过滤器之前和/或在离心之前，首先用盐水或缓冲液使排泄物均质化，

[0032] 和任选地，在排泄物通过至少约0.22微米的过滤器之前，用一个或几个过滤器来过滤起始排泄物或离心后的上清液，从而最终从流体制剂去除所有(或基本上所有)细菌来源的细胞，或最终从流体制剂去除所有(或基本上所有)直径小于约5微米(μm)的细胞；

[0033] (b)(a)的流体制剂，其中所述排泄物由人排泄物组成；

[0034] (c)(a)或(b)的流体制剂，还包括添加至所述流体制剂的以下成分：纤维，生物活性蛋白或肽，微量营养素，脂肪，糖或小碳水化合物，微量元素，矿物盐，灰分，粘液，氨基酸，营养物，维生素或矿物质，或其全部或其任意组合，任选地，“添加回”以复原“野生型”健康菌群或人微生物群环境；

[0035] (d)(a)至(c)中任一所述的流体制剂，其用于冷冻或冷冻-干燥而进一步处理或配制成粉末或等同物，和任选地，还包含冷冻保护剂、冻干保护剂或防腐剂；或者[0036] (f)(d)中的流体制剂，其通过在液体中复原冷冻或冻干的粉末来进一步处理或配制，其中任选地，所述液体为无菌盐水。

[0037] 在可选的实施方案中，本发明提供了包含以下的配制物或药物制剂：

[0038] (a)(i)高度过滤或基本上纯化的微生物群，和(ii)本发明所述的流体制剂或配制物；

[0039] (b)(a)的配制物或药物制剂，其中高度过滤或基本上纯化的微生物群包含基本上分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群，或由基本上分离或纯化的粪便菌群或整个(或基本上整个)微生物群组成；

[0040] (c)(a)或(b)的配制物或药物制剂，其中高度过滤或基本上纯化的微生物群包含粪便菌群分离物或由粪便菌群分离物组成，所述粪便菌群分离物为至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％分离或纯的粪便菌群分离物，或者具有不超过约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、
0.7％、0.8％、0.9％或1.0％或更多的非粪便菌群物质；

[0041] (d)(a)至(c)中任一所述的配制物或药物制剂，其中高度过滤或基本上纯化的微生物群包含以下或由以下组成：如Sadowsky等在WO 2012/122478 A1中所述或者如Borody等在WO 2012/016287 A2中所述的基本上分离、纯化或基本上整个微生物群；

[0042] (e)(a)至(d)中任一所述的配制物或药物制剂，其中通过使用血浆除去法，离心法，细胞分离法(celltrifuge)，柱色谱法，亲和色谱法，免疫沉淀法，或固定在固体表面、珠或平板的抗体来制备高度过滤或基本上纯化的微生物群；

[0043] (f)(a)至(e)中任一所述的配制物或药物制剂，其中本发明所述的流体制剂或配制物组成最终配制物或药物制剂体积的约1％至99％，或者约1％、10％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％或更多；

[0044] (g)(a)至(f)中任一所述的配制物或药物制剂，其用于冷冻或冷冻-干燥以进一步处理或配制成粉末或等同物，和任选地，还包含冷冻保护剂、冻干保护剂或防腐剂；或者[0045] (h)(g)中所述的流体制剂，其通过在液体中复原冷冻或冻干的粉末来进一步处理或配制，其中任选地，所述液体为无菌盐水。

[0046] 在可选的实施方案中，本发明提供了配制物或药物制剂，其包含：

[0047] (a)(i)“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，其包含粪便样品或分离物，所述粪便样品或分离物包含或保留微生物群细菌的天然或野生型生理成分或营养因子，

[0048] 其中任选地，所述样品或分离物能够通过约0.1mm的筛孔或滤孔；或者[0049] (ii)通过包括以下的方法制备的包含粪便样品或分离物的“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群：(1)提供排泄物；和(2)使排泄物通过约0.1mm的筛孔或滤孔；

[0050] (b)(a)的包含粪便样品或分离物的“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，其中所述粪便样品或分离物由人排泄物组成；

[0051] (c)(a)或(b)的包含粪便样品或分离物的“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群，其还包含加入以下成分：纤维，生物活性蛋白或肽，微量营养素，脂肪，糖或小碳水化合物，微量元素，矿物盐，灰分，粘液，氨基酸，营养物，维生素或矿物质，或其全部或其任意组合，任选地，“添加回”以复原“野生型”健康菌群或人微生物群环境；

[0052] (d)(a)至(c)中任一所述的流体制剂，其用于冷冻或冷冻-干燥以进一步处理或配制成粉末或等同物，和任选地，还包含冷冻保护剂、冻干保护剂或防腐剂；或者[0053] (f)(d)的流体制剂，其通过在液体中复原冷冻或冻干的粉末来进一步处理或配制，其中任选地，所述液体为无菌盐水。

[0054] 在可选的实施方案中，本发明提供了配制物或药物制剂，其包含：

[0055] (a)本发明所述的配制物或药物制剂，其中培养(或置于富集培养物中)，或在厌氧条件下培养(或置于富集培养物中)，或在厌氧条件下收获、保存和/或培养(或置于富集培养物中)所述细菌或微生物群组分，

[0056] 其中任选地，培养或置于富集培养所述高度过滤或基本上纯化的微生物群和本发明所述的流体制剂或配制物，或任选地，在本发明所述的流体制剂或配制物添加之前，培养高度过滤或基本上纯化的微生物群，或任选地，在本发明所述的流体制剂或配制物添加之前和之后，培养或置于富集培养物中高度过滤或基本上纯化的微生物群；

[0057] (b)(a)的配制物或药物制剂，其中培养所述细菌或微生物群组分约2小至约72小时，或约1小时至24小时，或约30分钟至12小时，从而增加细菌的数目及其产物，而不需要使用更大量的供体；

[0058] (c)(a)或(b)的配制物或药物制剂，其中使用适当的营养液体培养基，在有氧或厌氧条件下于液体富集培养基中培养或孵育细菌或微生物群组分；或者

[0059] (d)(a)至(c)中任一所述的配制物或药物制剂，其中将所培养的细菌或微生物群组分等分并冷冻或冻干或冷冻干燥或冰冻干燥。

[0060] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂还包含或添加了至少一种厚壁菌、拟杆菌、芽孢杆菌、或苏云金芽孢杆菌的细菌或物种，其中任选地，所述厚壁菌、拟杆菌、芽孢杆菌来自培养物。

[0061] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂还包含或添加了至少一种益生菌或益生元，

[0062] 其中任选地，所述益生元包括：菊粉，乳果糖，洋蓟、菊苣、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、甘蓝菜、豆类或flacks的提取物或草药，

[0063] 其中任选地，所述益生菌包括培养或粪便提取的微生物或细菌，或细菌组分，并且任选地，所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌、厚壁菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、粪链球菌以及等同物。

[0064] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂还包含或添加了至少一种凝胶剂，其中任选地，所述凝胶剂包括竹芋粉或植物淀粉、粉末状面粉、粉末状马铃薯或马铃薯淀粉、可吸收的聚合物、可吸收的改性聚合物( EndoClot,Santa Clara,CA)、和/或玉米粉或玉米淀粉。

[0065] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂还包含或添加了至少一种抗炎TM剂，其中任选地，所述抗炎剂包含或为4或5-氨基-水杨酸盐、奥沙拉嗪(例如DIPENTUM )、TM TM
美沙拉嗪(又名氨水杨酸或5-氨基水杨酸(5-ASA)，例如ASACOL 或LIALDA )、柳氮磺吡TM TM TM TM
啶(例如AZULFIDINE 、SALAZOPYRIN 或SULAZINE )、和/或巴柳氮(例如COLAZAL 或TM
COLAZIDE )、或其等同物或其组合物。

[0066] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂还包含或添加了至少一种阿片抑制剂或阿片拮抗剂，其中任选地，所述阿片抑制剂或阿片拮抗剂为溴化甲基纳曲酮、纳曲TM TM TM酮(例如REVIA 、DEPADE 、VIVITROL )、或纳美芬葡糖苷酸。

[0067] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂还包含或添加了至少一种酸阻抑剂、抗酸剂和/或质子泵抑制剂，其中任选地，所述酸阻抑剂为H2受体拮抗剂，其中任选TM TM地，所述H2受体拮抗剂为西咪替丁(例如TAGAMET )、雷尼替丁(例如ZANTAC )或等同物，TM TW TM TM
其中任选地，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑(例如LOSEC 、ANTRA 、GASTROLOC 、MOPRAL 、TM TM TM TM TM
OMEPRAL 、PRILOSEC )、埃索美拉唑(例如NEXIUM )、泮托拉唑(例如SOMAC 、TECTA 、TM TM TM
PANTOLOC 、PROTIUM PROTONIX )和等同物。

[0068] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂，其还包含或添加了选自以下的一种或多种添加剂：盐水，介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、去苦味剂、调味剂、pH稳定剂、酸化剂、防腐剂、去甜味剂和/或着色剂、维生素、矿物质和/或膳食补充剂，或益生元营养物。

[0069] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂还包含或添加了至少一种生物膜破坏化合物，

[0070] 其中任选地，所述生物膜破坏化合物包含酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂，例如核糖核酸III抑制肽、山柑藤提取物、感受态刺激肽、棒曲霉素和青霉酸；肽-cathelicidin-衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳剂；臭氧、裂解噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成的铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、S-腺苷甲硫胺酸、S-腺苷-高半胱氨酸、Delisea呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合。

[0071] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂被配制为肠道延迟或逐渐释放的组合物或配制物，并且任选地，所述配制物包含设计用于在回肠末端pH 7处溶解的肠溶包衣，例如用基于丙烯酸的树脂或等同物包被活性成分，例如聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲TM基丙烯酸共聚物B，NF，如EUDRAGIT S (Evonik Industries AG，Essen，Germany)，其在pH
7或更高时溶解，例如包含多基质(MMX)配制物。

[0072] 在可选的实施方案中，本发明提供了递送载体，制造产品，容器，注射器，设备或袋，其包含本发明所述的配制物或药物制剂。

[0073] 在可选的实施方案中，本发明提供了递送载体，配制物，组合物，药物制剂，制造产品，容器，袋或设备，其包含本发明所述的配制物或药物制剂，最初被制造或配制为液体、悬浮液、凝胶、凝胶片(geltab)、半固体、片剂、袋、锭剂或胶囊剂、或作为肠道配制物、或者再配制以液体、悬浮液、凝胶、凝胶片、半固体、片剂、袋、锭剂或胶囊剂，或作为肠道配制物来最终递送。

[0074] 在可选的实施方案中，本发明提供了用于改善，稳定，治疗和/或预防具有肠功能紊乱组分或副作用的感染，疾病，处理，中毒或病症的方法，其包括经由包括本发明所述的配制物和药物制剂的递送载体，配制物，组合物，药物制剂，制造产品，容器或设备给予有需要的个体。在可选的实施方案中，所述具有肠功能紊乱组分或副作用的感染，疾病，疗法，中毒或病症包括便秘，炎性肠病(IBD)，克罗恩病，肝性脑病，肠炎，结肠炎，肠易激综合征(IBS)，纤维肌痛(FM)，慢性疲劳综合征(CFS)，抑郁症，注意力缺陷/多动症(ADHD)，多发性硬化症(MS)，系统性红斑狼疮(SLE)，旅行者腹泻，小肠细菌生长过度，慢性胰腺炎，胰功能不全，接触毒药或毒素或感染，毒素介导的旅行者腹泻，中毒，假膜性肠炎，梭菌感染，产气荚膜梭菌或艰难梭菌感染，神经系统病，帕金森病，肌阵挛性肌张力障碍，孤独症，肌萎缩性侧索硬化症或多发性硬化，癫痫大发作或癫痫小发作，口臭，肝肾综合征和/或憩室炎或复发性憩室炎，特应性疾病，哮喘，注意力缺失症(ADD和ADHD)，强迫症(OCD)，抑郁症，精神分裂症和/或情感障碍。

[0075] 在可选的实施方案中，本发明提供了用于改善，稳定，治疗和/或预防具有肠功能紊乱组分或副作用的感染，疾病，处理，中毒或病症的方法，或者用于减少或延迟具有肠功能紊乱组分或副作用的感染，疾病，处理，中毒或病症的症状的方法，或者用于改善，治疗和/或预防便秘的方法，用于治疗腹痛、非特异性腹痛或腹泻的方法，其中所述腹泻由药物副作用或心理病症或克罗恩病，毒药，毒素或感染，毒素介导的旅行者腹泻，或梭菌或产气荚膜梭菌或艰难梭菌感染或与梭菌感染有关的假膜性结肠炎引起，或者预防或减轻或延迟以下疾病的症状或者改善或治疗患有以下疾病的个体的方法：脊柱关节病，脊椎关节炎或骶髂关节炎(一个或两个骶髂关节的炎症)；肾炎综合征；具有肠或肠组分的炎症或自身免疫病症；狼疮；肠易激综合征(IBS或痉挛性结肠)；或结肠炎；溃疡性结肠炎或克罗恩结肠炎；便秘；孤独症；退行性神经系统疾病；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，多发性硬化症(MS)或帕金森病(PD)；肌阵挛性肌张力障碍；斯坦纳特(Steinert's)病；近端肌强直性肌病；自身免疫性疾病；类风湿性关节炎(RA)或幼年特发性关节炎(JIA)；慢性疲劳综合症；良性肌痛性脑脊髓炎；慢性疲劳免疫功能障碍综合征；慢性传染性单核细胞增多；流行性肌痛性脑脊髓炎；肥胖；低血糖；糖尿病前期综合征；I型糖尿病或II型糖尿病；特发性血小板减少性紫癜(ITP)；急性或慢性过敏性反应；麻疹，皮疹，荨麻疹或慢性荨麻疹；和/或失眠或慢性失眠，癫痫大发作或癫痫小发作，口臭，肝肾综合征和/或憩室炎或复发性憩室炎，特应性疾病，哮喘，注意力缺失症(ADD和ADHD)，强迫症(OCD)，抑郁症，精神分裂症和/或情感障碍，所述方法包括：

[0076] 经由本发明所述的配制物或药物制剂以单次、重复或多次给药，递送或输注来给予有需要的个体。

[0077] 在可选的实施方案中，本发明提供了本发明的配制物或药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于改善、稳定、治疗和/或预防患有肠功能紊乱组分或副作用的感染、疾病、处理、中毒或病症，或者用于改善、治疗和/或预防便秘，或者用于治疗腹痛、非特异性腹痛或腹泻，所述腹泻由药物副作用或心理病症或克罗恩病，毒药，毒素或感染，毒素介导的旅行者腹泻，或梭菌或产气荚膜梭菌或艰难梭菌感染或与梭菌感染有关的假膜性结肠炎引起。

[0078] 在可选的实施方案中，本发明提供了本发明的配制物或药物制剂在药物制备中的用途，所述药物用于预防、减轻以下疾病的症状、改善、稳定或治疗以下疾病：脊柱关节病，脊椎关节炎或骶髂关节炎(一个或两个骶髂关节的炎症)；肾炎综合征；具有肠或肠组分的炎症或自身免疫病症，如狼疮，肠易激综合征(IBS或痉挛性结肠)或结肠炎，如溃疡性结肠炎或克罗恩结肠炎；便秘，孤独症；退行性神经系统疾病，如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，多发性硬化症(MS)或帕金森病(PD)；肌阵挛性肌张力障碍(例如，斯坦纳特病或近端肌强直性肌病)；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎(RA)或幼年特发性关节炎(JIA)；慢性疲劳综合征(包括良性肌痛性脑脊髓炎，慢性疲劳免疫紊乱综合征，慢性传染性单核细胞增多，流行性肌痛性脑脊髓炎)；肥胖；低血糖；糖尿病前期综合征；I型糖尿病或II型糖尿病；特发性血小板减少性紫癜(ITP)；急性或慢性过敏性反应，如麻疹，皮疹，荨麻疹或慢性荨麻疹；和/或失眠或慢性失眠，癫痫大发作或癫痫小发作，口臭，肝肾综合征和/或憩室炎或复发性憩室炎，特应性疾病，哮喘，注意力缺失症(ADD和ADHD)，强迫症(OCD)，抑郁症，精神分裂症和/或情感障碍。

[0079] 本发明的一个或多个实施方案的详述在附图和以下的描述中阐明。本发明的其他特性、目的和优势可由说明书和附图以及权利要求中显而易见。

[0080] 出于所有目的，本文所引用的所有出版物、专利、专利申请通过引用明显地并入本文。

[0081] 现将详细参考本发明的各种示例性实施方案，其实例在附图中阐释。提供下文的详述以便读者更好地理解本发明方面和实施方案的某些细节，并且不应被解释为是对本发明范围的限制。

[0082] 发明详述

[0083] 在可选的实施方案中，本发明提供了组合物，例如配制物和药物制剂，制造产品，以及容器和递送载体，以及设备和递送物质，其包含用于粪便微生物移植(FMT)(以前称为“粪便细菌疗法”)的经处理和/或分离的人GI微生物群。在可选的实施方案中，将本发明的配制物或药物制剂设计或配制用于将活菌移植或活性成分递送(例如本发明的流体制剂)到远端的小肠和/或结肠。

[0084] 在可选的实施方案中，本发明提供了组合物和方法，包括使用细菌细胞(例如人GI微生物群的部分或完整代表)和经分离、处理、过滤、浓缩、复原和/或人工的菌群(微生物群)的流体组分，除了其他成分之外，所述流体成分还包含细菌分泌产物，如，例如细菌素(由细菌产生的蛋白质毒素，包括大肠杆菌素，细菌素(包括大肠杆菌素，troudulixine或putaindicine，或小菌素或subtilosin A)，lanbiotics(一类肽抗生素，其包含特征性多环硫醚氨基酸羊毛硫氨酸或甲基羊毛硫氨酸，以及不饱和氨基酸脱氢丙氨酸和2-氨基异丁酸；其包括苏云金菌素(由供体粪便中的芽孢杆菌分泌)，乳酸链球菌肽，枯草菌素，表皮素，变链素，美杀菌素，阿肽加定，肉桂霉素)，乳链球菌素(成孔肽毒素家族)以及由微生物群的细菌或其他微生物产生的其他抗菌或抗炎化合物和/或生物活性分子(BAMs)，和/或微生物群的“流体组分”中发现的那些其他抗菌或抗炎化合物和/或生物活性分子(BAMs)。本发明的这种“流体组分”在“只有细胞”的粪便微生物群移植(FMT)产品中丢失，例如到目前为止所述过滤的FMT。

[0085] 与已非常成功地治愈了诸如慢性艰难梭状芽胞杆菌的肠道菌群感染的病症的未加工的均质化人粪便的植入(例如移植)相比，本发明包含“液体组分”的这一实施方案可以是更安全和/或更有效的，例如，可以“定制化”用于特定病症、感染或疾病的治疗。CDI，尤其是复发形式的CDI，用抗生素难以治愈，但是超过90％的患者已用从供体采集的正常菌群的未加工的“野生型”细菌植入并且完全输注到受体治愈，例如，参见Khoruts等的WO2012 122478。本发明包含复原或共给药的“流体组分”的组合物和方法可具有相等的或更大的功效。

[0086] 例如，在其他病症中，使用FMT来治疗结肠炎要求更激进和重复的未加工“野生型”细菌输注，表明在此类病症中操作存在不同于用一次或两次FMT输注相对简单地治疗CDI的因素。本发明的实施方案包括使用“流体组分”，例如多于微生物群细胞组分的组分为有效的，其中“只有细胞”的FMT配制物失效或缺乏足够的功效。在可选的实施方案中，本发明的非细胞“流体组分”，例如分泌、排泄或另外的流体组分或微生物群，例如生物活性分子(BAMs)，其可以是抗生素或抗炎剂，连同可通过以上所述22微米的过滤器的噬菌体，可在本发明的菌群提取物或配制物中保存、保留或复原。因此，在可选的实施方案中，本发明的非细胞“流体组分”可有助于炎性过程，例如作为各种类型的正常菌群的细菌性衍生的抗炎组分，并且具有健康的噬菌体抗菌活性。在可选的实施方案中，这种非细胞“液体组分”被特别地保存、过滤、复原和/或再造(例如合成)，并且保留在本发明的组合物中，或为本发明的组合物或添加到本发明的组合物或与本发明的组合物一起给予。

[0087] 在可选的实施方案中，目前的发明提供了改进的组合物和方法，其放在一起、配制或复原完整或基本上完整的提取菌群，还通过包含、重建或添加特定添加物，例如非细胞的“流体组分”和/或其组分，从而改进“细胞”组分的功效、性能和/或安全。在可选的实施方案中，本发明的组合物和方法不仅提供了改进的功能，还提供了以前未注意到的各种病症的新应用。

[0088] 在可选的实施方案中，本发明的组合物和方法还提供了用于破坏生物膜(例如菌膜)，从而改进植入特征和在相反的病症中具有更大的功效。

[0089] 在可选的实施方案中，本发明的组合物和方法包含使用FMT疗法，所述FMT疗法包含将非细胞的“流体组分”和/或其组分用于诸如以下的病症：自身免疫疾病(例如，自身免疫性结肠炎，如溃疡性结肠炎(UC)，多发性硬化(MS))，或孤独症等。在可选的实施方案中，将本发明的组合物和方法用于治疗、改善、逆转或治愈疾病、感染或病症(正如CDI)，所述疾病、感染或病症用一次或两次输注不能治疗或不可治愈，而是需要延长给药以实现治愈或维持疗法来持续缓解例如溃疡性结肠炎(UC)。可选地，包含细胞和流体组分组合物的实施方案，例如如以上(3)的描述，此处也可用于植入(例如，给予患者)健康或“野生型”(WT)个体中存在而(患者中)缺少的菌群组分。在可选的实施方案中，流体组分具有强大的抗孢子活性。

[0090] 在可选的实施方案中，本发明的组合物和方法可以任何固体或液体形式配制，例如，配制成药物、食品或补充配制物，例如胶囊制剂和/或粉状酸奶制剂(其可以是胶囊的)，从而例如，获得接受和长期使用。在可选的实施方案中，本发明的组合物和方法可以配制成灌肠剂。在可选的实施方案中，本发明的组合物和方法可以例如以胶囊的形式配制成口服产品。在可选的实施方案中，本发明的组合物和方法包括配制物的使用，所述配制物含有所有粪便组分，即，包含非细胞“流体组分”，或其复原的或合成的等同物，而不只是细菌细胞组分。

[0091] 在可选的实施方案中，本发明的组合物包含各种生物活性分子(BAMs)，其包括菌群或微生物群的抗炎组分。在可选的实施方案中，所述流体或溶解组分包括在细胞制剂中或被添加回细胞，例如，当粪便过滤直至仅有细胞团块时。在可选的实施方案中，本发明的组合物包含细胞微生物群的代表，例如，完全或基本上完全的人微生物群，还包含添加的组分或“添加回”放入到组合物，以便在各种应用中给予进一步的效用，更好的功效和/或提高安全性。例如，在可选的实施方案中，“添加回”的生物活性分子(BAM’s)，包括细菌分泌产物，抗炎试剂或其他组合物(例如，由“宿主”肠道分泌的，例如白细胞介素、细胞因子、白细胞三烯、类花生酸等)，抗体(例如，IgAs、IgGs、IgMs、结合抗原的抗体片段或合成的抗体样肽或试剂)，益生元，益生菌，抗生物膜试剂或生物膜溶解试剂，和/或抗微生物剂，抗生素或抗真菌剂。在可选的实施方案中，这些或其他“添加回”的组分可以为人造或纯的或未加工的或浓缩的微生物群的非细胞“流体组分”，例如，如细菌分泌产物，如：苏云金菌素(其由供体粪便中的芽孢杆菌分泌)，细菌素(由细菌产生的蛋白质毒素，包括大肠杆菌素，troudulixine或putaindicine，或小菌素或subtilosin A)，lanbiotics(包括乳酸链球菌肽，枯草菌素，表皮素，变链素，美杀菌素，阿肽加定和/或肉桂霉素)，乳链球菌素或相关的成孔肽毒素，和/或由微生物群的细菌或其他微生物所产生的其他抗微生物或抗炎化合物和/或生物活性分子(BAMs)。在可选的实施方案中，将这些中的一种或所有，或其他添加物添加至本发明的组合物，例如，“添加回”至此类最终的配制物接近或更好地模拟正常或野生型人微生物群，或者具有正常或野生型人微生物群的相同特性，或者是正常或野生型人微生物群的基本表现。

[0092] 在可选的实施方案中，在用所提取的菌群治疗之前，医师也可选择使用泻药以减少菌群的体积，从而使得在空肠中植入更容易。

[0093] 任选的其它成分

[0094] 冷凝剂

[0095] 在可选的实施方案中，随着本发明组合物(包括本发明的包含任何微生物群或包含FMT的组合物)的输注，例如，随着经结肠镜输注或通过灌肠剂输注(尤其是进入到溃疡性结肠炎患者的结肠)，或随着口服给药，还可使用或给予冷凝剂。例如，当推动患者复原时，所输注的流体向下移动至乙状结肠，然后进入直肠；这使患者感到极端紧急至许多患者虽然卧床或虽然被到洗手间仍不能控制流体而经历大便失禁的程度。为预防这种情况，本发明包括使用添加冷凝剂，例如，包括竹芋粉或植物淀粉，如粉末状面粉，粉末状马铃薯或马铃薯淀粉，可吸收的聚合物(例如可吸收的改性聚合物 EndoClot，SantaClara，CA)，和/或玉米粉或玉米淀粉。这快速吸收水分，产生凝胶基质并保持所输注的微生物群在盲肠中凝固数小时而避免前进到直肠。

[0096] 益生菌和益生元

[0097] 在可选的实施方案中，还包括在本发明组合物(例如，流体制剂实施方案，高度过滤的或基本上纯化的微生物群和流体制剂混合，或“粗略地-”，“不完全地-”或中等程度过滤的微生物群-包含菌群样品，和/或培养的微生物群实施方案)或用于实施本发明组合物的添加剂，包括一种或多种益生元，如菊粉、乳果糖、洋蓟、菊苣、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、甘蓝菜、豆类或flacks提取物，并且有时益生元可包括草药。

[0098] 其中任选地，所述益生菌包括培养或粪便提取的微生物或细菌，或细菌组分，并且任选地，所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌、厚壁菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌、粪链球菌以及等同物。

[0099] 在可选的实施方案中，添加剂可包括菌群组分，如拟杆菌、厚壁菌、芽孢杆菌(例如，苏云金芽孢杆菌)或其任何组合。在可选的实施方案中，所培养的组分添加回菌群从而加强或扩大特定的属或物种，例如拟杆菌、厚壁菌、孢杆菌属或苏云金芽孢杆菌。有时益生菌可作为单一培养组分而被包括在内。它们可避免使所培养的组分增加，因为它们失去了其植入特征。

[0100] 抗生素，抗微生物剂

[0101] 在可选的实施方案中，抗生素和/或其他抗微生物剂包括在本发明的组合物中，例如，添加回本发明的流体配制物或制剂，或本发明的细胞制剂。在可选的实施方案中，抗微生物剂或抗生素为一种或多种糖肽抗生素或包含一种或多种糖肽抗生素，其中任选地，所述糖肽抗生素为万古霉素，替考拉宁(例如，TARGOCIDTM)，特拉万星(例如VIBATIVTM)，博来霉素(例如，BLENOXANETM)，雷莫拉宁或的卡拉宁；或非达霉素，庆大霉素，新霉素，链霉素，巴龙霉素，卡那霉素，利福昔明(例如，肠道缓释(EIR)利福昔明)或其他利福霉素(包括，例如利福霉素衍生物利福平(rifampicin/rifampin)，利福布汀，利福喷汀和利福拉齐)，或袢霉素，格尔德霉素，安丝菌素或抗原生动物剂，如硝唑尼特(例如，DAXONTM、DEXIDEXTM、KIDONAXTM、MITAFARTM、PACOVANTONTM、PARAMIXTM)、呋喃唑酮(例如，FUROXONETM、DEPENDAL-MTM)、硝基咪唑或甲硝咪唑(例如，5-硝基咪唑、FLAGYLTM)、硝呋齐特(例如，AMBATROLTM,ANTINALTM,BACIFURANETM,DIAFURYLTM)或铋(例如，水杨酸亚铋)，还包括各种类别的抗生素，如青霉素(例如，青霉素G、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素或青霉素V)、大环内酯TM TM类(例如，红霉素、克拉霉素、地红霉素(例如，DYNABAC )、罗红霉素(例如，XTHROCIN 、TM TM TM TM TM
ROXL-150 、ROXO 、SURLID )、泰利霉素(例如，KETEK )或阿奇霉素，如ZITHROMAX 、TM TM
AZITHROCIN )、四环素、头孢菌素、碳青霉烯(例如，亚胺培南、美罗培南如MONAN 、TM TM
MERONEM )、单菌霉素、林肯酰胺或克林霉素(例如，DALACIN )、噻诺酮(例如，氟噻诺酮)TM
和/或磺胺、弗氏菌素(例如，NEOBIOTIC )或其等同物或其组合物。

[0102] 在可选的实施方案中，抗微生物剂或抗生素为或者包含以下一种或多种：氨基糖苷类抗生素(例如，庆大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素和/或卡那霉素)、酰胺醇、袢霉素、β-内酰胺类(β-内酰胺)、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单菌霉素、氧头孢烯、林肯酰胺抗生素(例如，克林霉素、林可霉素)、大环内酯类抗生素(例如，阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素)、糖肽类抗生素(例如，万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博来霉素、雷莫拉宁和/或的卡拉宁)、多肽类抗生素(例如，放线菌素，如放线菌素D；杆菌肽；枯草菌肽)、四环素、或2,4-二氨基嘧啶类抗生素、棒曲霉素(又称为展青霉素，苹果菌素，clairformin，claviform，expansine，clavatin，expansin，gigantin，leucopin，patuline或patulin)或其等同物或其组合物。

[0103] 在可选的实施方案中，本发明的方法包括用抗生素和/或其他抗微生物剂预先治疗，共同治疗(同时治疗)和/或后续治疗，所述抗生素和/或其他抗微生物剂包括，例如万古霉素、利福昔明、甲硝哒唑或任何类别的抗生素，从而抑制特定病原体，例如正在被治疗的病原体。

[0104] 防腐剂，冷冻保护剂，冻干保护剂

[0105] 在可选的实施方案中，可向本发明的任何组合物(例如，流体制剂实施方案，高度过滤或基本上纯化的微生物群和流体制剂混合物，或包含“粗”过滤、“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群的粪便样品，和/或培养的微生物群实施方案)添加各种防腐剂、冷冻保护剂和/或冻干保护剂，包括，例如各种多糖或糖类(如蔗糖、果糖、乳糖、甘露醇)、甘油、聚乙二醇(PEG)、海藻糖、甘氨酸、葡萄糖、葡聚糖和/或赤藓糖醇。在可选的实施方案中，其他可使用的冷冻保护剂为乙烯乙二醇、1,2-丙二醇、甲基溶纤剂、二甲基甲酰胺、或二甲基亚砜甲醇。在可选的实施方案中，这些冷冻保护剂的含量为约1％至约50％，但是通常约5％至约15％就足够了。

[0106] 由于耐受冷冻和/或冻干或喷雾干燥，在可选的实施方案中，本发明的任何组合物存在不同类型的可制造的终产品。在可选的实施方案中，本发明的产品或配制物为流体并且可被新鲜用作灌肠剂。在可选的实施方案中，考虑到添加冷冻保护剂，本发明的产品或配制物被冷冻并且保存在例如-80度供随后使用。

[0107] 生物膜破坏化合物

[0108] 在可选的实施方案中，将生物膜破坏化合物添加到本发明的组合物或配制物(例如，流体制剂实施方案，高度过滤或基本上纯化的微生物群和流体制剂混合物，或包含“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群的粪便样品，和/或培养的微生物群实施方案)，或用于实施本发明的方法。在可选的实施方案中，在实施本发明的方法时，在给予本发明组合物或配制物之前或期间(共同给予)给予生物膜破坏化合物，或者与本发明组合物或配制物共同配制(例如，在多层片剂或胶囊中)或单独配制来给予生物膜破坏化合物。在可选的实施方案中，将破坏生物膜用于从结肠结膜分离粘着的包含多糖/DNA的层(被称为“生物膜”)，从而获得可更好地接受引入的野生型和/或培养的菌群组分和本发明组合物的植入的粘膜。

[0109] 在可选的实施方案中，还可使用其他生物膜破坏组分或生物膜破坏剂，例如酶，如脱氧核糖核酸酶(DNase)，N-乙酰半胱氨酸，海藻酸裂解酶，糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂，例如核糖核酸III抑制肽，山柑藤(Salvadora persica)提取物，感受态刺激肽，棒曲霉素和青霉酸；肽-cathelicidin-衍生肽，小裂解肽，PTP-7(小裂解肽，例如，参见Kharidia(2011)J.Microbiol.49(4):663-8，Epub 2011 Sep 2)，一氧化氮，新乳剂(neo-emulsions)；臭氧，裂解性噬菌体，乳铁蛋白，木糖醇水凝胶，合成的铁螯合剂，蔓越莓组分，姜黄素，银纳米粒子，乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)，大麦咖啡组分，益生菌，西奈芬净，S-腺苷甲硫胺酸，S-腺苷-高半胱氨酸，Delisea呋喃酮，N-磺酰基高丝氨酸内酯和/或大环内酯类抗生素或其任何组合。

[0110] 在可选的实施方案中，在给予本发明组合物之前和期间，给予生物膜破坏组分或生物膜破坏剂，例如，FMT，无论在任何形式或配制物中，这都可发生，例如作为胶囊剂。

[0111] 在可选的实施方案中，在用本发明组合物治疗之前、期间和/或治疗之后，添加生物膜破坏剂。在可选的实施方案中，单独或组合使用生物膜破坏剂。

[0112] 在可选的实施方案中，生物膜破坏剂包括特定的酶和降解物质，包括N-乙酰半胱氨酸，脱氧核糖核酸酶(DNase)。其他包括海藻酸盐，裂解酶和糖苷水解酶分散蛋白，核糖核酸III抑制肽(RIP)，山柑藤提取物，感受态刺激肽(CSP)，棒曲霉素(PAT)和青霉酸(PA)/EDTA；Cathelicidin-衍生肽，小裂解肽，PTP-7，一氧化氮，氯已定，聚乙烯吡咯酮碘(PI)，纳米乳，裂解性噬菌体，乳铁蛋白/木糖醇水凝胶，合成的铁螯合剂，蔓越莓组分，姜黄素，乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)，大麦咖啡(BC)组分，银纳米粒子，阿奇霉素，克拉霉素，庆大霉素，链霉素，以及还有乙二胺四乙酸二钠。结肠的臭氧吹入法也可用于破坏生物膜。

[0113] 单位剂型以及配制物、食物和递送载体

[0114] 在可选的实施方案中，随着过滤，可以通过例如，喷雾干燥或等同物，例如在惰性气体中喷雾干燥或在相似条件下冷冻干燥，进一步处理本发明的组合物(例如，流体制剂实施方案，高度过滤或基本上纯化的微生物群和流体制剂混合物，或包含“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的微生物群的粪便样品，和/或培养的微生物群实施方案)，因而最终为粉末状产品。在可选的实施方案中，将组合物制造、标记或配制成液体，悬浮液，喷雾，凝胶，凝胶片，半固体，片剂，或小袋，胶囊剂，锭剂，可咀嚼或可吮吸的单位剂型，或任何药学上可接受的配制物或制剂。在可选的实施方案中，将本发明的组合物包含于食物或饮料(例如，酸奶、冰淇淋、奶昔)，饲料，营养补充剂或食品补充剂或饲料补充剂(例如，液体、半固体或固体)等。

[0115] 例如，可将本发明的组合物制造、标记或配制成例如，如美国专利申请出版号20100297031所述的口腔崩解片。本发明的组合物可以为如美国专利号(USPN)6,979,674；
6,245,740所述的多元醇/稠化油悬浮液。本发明的组合物可以为如美国专利申请出版号20100289164和USPN 7,799,341所述胶囊化的，例如封装入透明基质中。可将本发明的组合物制造、标记或配制成例如，如美国专利申请出版号20100285164所述的赋形剂颗粒，例如包含纤维素物质，如与二氧化硅密切相关的微晶纤维素，崩解剂和多元醇，糖或多元醇/糖混合物。可将本发明的组合物制造、标记或配制成例如，如美国专利申请出版物
20100278930号所述的口腔崩解剂。可将本发明的组合物制造、标记或配制成例如，如美国专利申请出版号20100247665所述的球形颗粒，例如，包含结晶纤维素和/或粉末状纤维素。可将本发明的组合物制造、标记或配制成例如，如美国专利申请出版号20100233278所述的快速崩解的固体制剂，例如用作口腔崩解固体制剂。可将本发明的组合物制造、标记或配制成用于口服的固体制剂，包含黄蓍胶和多聚磷酸或其盐，例如，如美国专利申请出版物
20100226866号所述。

[0116] 本发明的组合物可使用例如，如美国专利申请出版号20100222311所述的水溶性多羟基化合物、羟基羧酸和/或多羟基羧酸来制造、标记或配制。可将本发明的组合物制造、标记或配制成锭剂，或可咀嚼和可吮吸的片剂或其他单位剂型，例如，如美国专利申请出版号20100184785所述。

[0117] 可将本发明的组合物制造、标记或配制成例如，如美国专利申请出版号20100178349所述的聚结物形式。可将本发明的组合物制造、标记或配制成例如，如美国专利申请出版号20060275223所述的凝胶或糊剂形式。可将本发明的组合物制造、标记或配制成例如，如USPN 7,846,475或USPN 7,763,276所述的软胶囊形式，。

[0118] 本发明组合物中所使用的多元醇可以为微粒化的多元醇，例如，如美国专利申请出版号20100255307所述，例如具有20-60μm的粒径分布(d50)，且流动性低于或等于5s/100g或低于5s/100g。

[0119] 逐渐或延迟释放的配制物

[0120] 在可选的实施方案中，本发明提供了配制用于肠道延迟或逐渐释放的组合物，其包含至少一种用延迟释放的组合物或配制物，包衣或包装配制的活性剂(例如，本发明的配制物或药物制剂)。在可选的实施方案中，将本发明的配制物或药物制剂设计或配制成用于植入活菌，或递送活性成分(例如，本发明的流体制剂)至末端小肠和/或结肠。因此，对于这一实施方案，重要的是允许活菌穿过危险区，例如胃酸和胰酶和胆汁，并且有活力无损伤的到达和植入末端小肠尤其是结肠。在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂为流体配制物，包含微生物群的本发明配制物和/或其冷冻或冻干形式。在可选的实施方案中，优选胶囊化形式，全部都为粉末状。

[0121] 在可选的实施方案中，使用醋酸纤维素(CA)和聚乙二醇(PEG)，将本发明的组合物配制成用于肠道延迟或逐渐释放，例如，如Defang等(2005)(Drug Develop.& Indust.Pharm.31:677-685)所述，其在湿法制粒生产工艺中使用CA和PEG及碳酸钠。

[0122] 在可选的实施方案中，例如，如Huang等(2004)(European J.of Pharm.& Biopharm.58:607-614)所述，使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(MCC)和硬脂酸镁来将本发明的组合物配制成用于肠道延迟或逐渐释放。

[0123] 在可选的实施方案中，例如，如Kuksal等(2006)(AAPS Pharm.7(1)，Article 1，E1-E9)所述，使用例如聚(甲基)丙酸盐，如甲基丙烯酸共聚物B，甲基丙烯酸甲酯和/或TM甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP-K90和 RL PO 来将本发明
的组合物配制成用于延时的或逐渐的肠释放。

[0124] 在可选的实施方案中，如美国专利申请出版号20100239667所述，将本发明的组合物配制成用于肠道延迟或逐渐释放。在可选的实施方案中，所述组合物包含夹在两个外层之间的固体内层。该固体内层可包含本发明的配制物或药物制剂和一种或多种崩解剂和/或破裂剂，多种泡腾剂中的一种或混合物。每一外层可包含基本上水溶和/或结晶的聚合物或基本上水溶和/或结晶的聚合物例如聚乙二醇的混合物。这些可以在本发明的示例性组合物中调整，从而实现FMT活性组分向远端递送直至肠。

[0125] 在可选的实施方案中，如美国专利申请出版号20120183612所述，将本发明的组合物配制成用于肠道延迟或逐渐释放，该出版物描述了在非膨胀扩散基质中稳定的包含活性剂的药物配制物。在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂以持续、不变且(如果存在几种活性剂的话)独立的方式从基质释放，并且所述基质相对于其通过乙基纤维素和至少一种脂肪醇向远端递送细菌的大量释放特征来确定。

[0126] 在可选的实施方案中，如美国专利号6,284,274所述，将本发明的组合物配制成用于肠道延迟或逐渐释放，该专利描述了双层片剂，其包含第一层中的活性剂(例如，阿片镇痛药)、聚环氧烯烃(polyalkylene oxide)、聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂，第二渗透推动层包含聚氧化乙烯或羧甲基纤维素。

[0127] 在可选的实施方案中，如美国专利申请出版号20030092724所述，将本发明的组合物配制成用于肠道延迟或逐渐释放，该出版物描述了缓释剂型，其中将非阿片类镇痛药TM和阿片镇痛药组合在缓释层和速释层中，缓释配制物包含微晶纤维素、Eudragit RSPO 、TM
Cab-O-Sil 、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁。

[0128] 在可选的实施方案中，如美国专利申请出版号20080299197所述，将本发明的组合物配制成用于肠道延迟或逐渐释放，该出版物描述了多层片剂，用于将活性剂三重组合释放到使用环境如GI道中。在可选的实施方案中，使用多层片剂，并且它可以相对于口服剂型且在其相反面的多层结构中包含两层外部含药层，所述口服剂型提供至少一种活性剂的三重组合释放。在一实施方案中，剂型为渗透性装置，或耐酸包衣芯核(core)，或骨架片，或硬胶囊。在这些可选的实施方案中，外层可包含生物膜溶解剂且内层包含活菌。

[0129] 在可选的实施方案中，将本发明的配制物或药物制剂配制成多层片剂的形式，例如，其中第一层提供本发明的配制物或药物制剂的速释，并且第二层提供本发明另一(或同一)配制物或药物制剂或其他活性剂的控释，例如，如美国专利号6,514,531(公开了三层速释/延释包衣片剂)，美国专利号6,087,386(公开了三层片剂)，美国专利号5,213,807(公开了口服的三层片剂，其具有包含活性剂的核和包含基本上非渗透性/不可渗透到第一活性剂通道的材料的中间包衣)，以及美国专利号6,926,907(公开了三层片剂，其从包含控释的第二活性剂的核中分离包含于薄膜包衣中的第一活性剂，所述第二活性剂使用控制药物释放的赋形剂配制，该薄膜膜包衣可以为肠溶衣，配置以延迟活性剂在剂型到达pH 4以上的环境之前释放)所述。

[0130] 在可选的实施方案中，如美国专利申请出版号20120064133所述，将本发明的配制物或药物制剂配制成用于肠道延迟或逐渐释放，该出版物描述了延迟释放基质材料，如丙烯酸类聚合物，纤维素，蜡，脂肪酸，虫漆，玉米蛋白，氢化植物油，氢化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮，乙酸乙烯酯共聚物，乙烯醇共聚物，聚环氧乙烷，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物，甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙氧基乙基甲基丙烯酸酯聚合物，氰乙基甲基丙烯酸酯聚合物，氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物，聚(丙烯酸)，聚(甲基丙烯酸)，甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸酸酐)，甲基丙烯酸甲酯聚合物，聚甲基丙烯酸酯，聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物，聚丙烯酰胺，氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物，甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物，甲基纤维素，乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，交联的羧甲基纤维素钠，交联的羟丙基纤维素，天然蜡，合成蜡，脂肪醇，脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯，氢化脂，烃蜡，硬脂酸，十八烷醇，蜂蜡，糖蜡，蓖麻蜡，巴西棕榈蜡，聚乳酸，聚乙醇酸，乳酸和乙醇酸的共聚物，羧甲基淀粉，甲基丙烯酸钾/二乙烯苯共聚物，交联的聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙烯醇共聚物，聚乙二醇，非交联的聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯乙酸酯，聚乙烯乙酸酯共聚物或任何组合。在可选的实施方案中，使用挤压/滚圆技术来制备球形丸剂，其中许多技术为药学领域中已知的。丸剂可以包含一种或多种本发明的配制物或药物制剂，例如流体制剂实施方案，高度过滤或基本上纯化的微生物群和流体制剂混合物，或“粗”过滤，“不完全”过滤或中等程度过滤的包含微生物群的粪便样品，和/或培养的微生物群实施方案，并且可设计或配制成用于植入到远端小肠和/或结肠。

[0131] 在可选的实施方案中，如美国专利申请出版号20110218216所述，将本发明的配制物或药物制剂配制成用于肠道延迟或逐渐释放，该出版物描述了口服给药的缓释药物组合物，并且使用亲水聚合物，疏水材料和疏水聚合物或其混合物，以及微环境pH调节剂。疏水聚合物可以为乙基纤维素，醋酸纤维素，丙酸纤维素，丁酸纤维素，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物或其混合物。亲水聚合物可以为聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚环氧乙烯，丙烯酸共聚物或其混合物。疏水材料可以为氢化植物油，氢化蓖麻油，巴西棕榈蜡，小烛树蜡，蜂蜡，固体石蜡，硬脂酸，山嵛酸甘油酯，鲸蜡醇，鲸蜡硬脂醇或其混合物。微环境pH调节剂可以为无机酸，氨基酸，有机酸或其混合物。可选地，微环境pH调节剂可以为月桂酸，豆蔻酸，醋酸，苯甲酸，棕榈酸，硬脂酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，己二酸，癸二酸，富马酸，马来酸；乙醇酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，柠檬酸二氢钠，葡萄糖酸，水杨酸，对甲苯磺酸(tosylic acid)，甲磺酸(mesylic acid)或苹果酸或其混合物。

[0132] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂为可包括于片剂或栓剂中的粉末。在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂可为“用于复原的粉末”，作为放在鼻-十二指肠管之下待饮入的流体，或用作灌肠剂供患者带回家自己给药灌肠剂用于例如结肠炎。在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂为微囊化的，形成片剂和/或置于胶囊内，尤其是肠溶胶囊。

[0133] 在可选的实施方案中，实施本发明的方法时，在本发明组合物或配制物之前或期间(共同给药)给予生物膜破坏化合物，或将生物膜破坏化合物与本发明的组合物或配制物共同配制。例如，在可选的实施方案中，本发明的组合物或配制物和生物膜破坏化合物(和/或如本文所述的本发明任何其他可选组分)为共同配制的，例如，作为多层片剂形式或作为多层压片剂或胶囊剂。在本发明方法的可选实施方案中，生物膜破坏化合物为单独配制的。

[0134] 饲料，饮料，糖果，营养或食物或饲料补充剂

[0135] 在可选的实施方案中，例如，如美国专利申请出版号20100178413所述，将本发明的配制物或药物制剂包含于食物、饲料、糖果(例如，棒棒糖或糖锭)、饮料、营养或食物或饲料补充剂(例如，液体、半固体或固体)等。在一实施方案中，将本发明的配制物或药物制剂包含于(制造为)例如如USPN 7,815,956所述的饮品。例如，本发明的组合物包含于酸奶、冰淇淋、牛奶或奶昔、“霜淇淋(frosty)”，“刨冰”或其他基于冰的混合物等。

[0136] 在可选的实施方案中，本发明的方法包括预先给予或共同给予酸抑制剂，例如抗酸剂，从而促进植入本发明组合物的活菌，例如，促进给予或植入本发明组合物的野生型微生物群和/或培养的细菌。例如，在可选的实施方案中，将本发明的组合物或配制物与酸抑制剂，例如抗酸剂，(和/或如本文所述的本发明任何其他可选组分)共同配制，例如，以多层片剂形式或作为层压片剂或胶囊剂。在本发明方法的可选实施方案中，酸抑制剂为单独配制的。

[0137] 在可选的实施方案中，本发明的配制物或药物制剂为添加到食物的冻干粉末形式，所述食物如酸奶、冰淇淋、牛奶或奶昔、“霜淇淋”，“刨冰”或其他基于冰的混合物等。在本发明的一种形式中，它可以保存于(例如，酸奶或冰淇淋的)带盖存储中，从而使得拧开时粉末就落入产品或配制物(例如，酸奶或冰淇淋)，然后可以搅拌它以使粉末发酵不“沾在架子上”。可以添加各种调味剂。在可选的实施方案中，这对于将本发明组合物例如，野生型微生物群或培养的细菌给予非常年幼的个体和/或孤独症或相关疾病或病症的患者尤其重要。

[0138] 在可选的实施方案中，当给予可能具有艰难梭状芽孢杆菌的婴儿或可能已获得了各种致病或异常细菌(例如大肠杆菌、梭状芽孢杆菌或脱硫弧菌)的婴儿，例如孤独症时，这些示例性产品是重要的。

[0139] 本发明组合物的使用方法和应用

[0140] 在可选的实施方案中，将本发明的配制物或药物制剂，和/或本发明的方法，或本发明的用途，用于治疗、改善、预防或逆转：艰难梭菌感染、肠易激综合征、炎性肠病，如结肠炎和克罗恩代谢综合征、I型和/或II型糖尿病、肥胖、肝性脑病、肝肾综合征、特发性便秘、家族型地中海热(FMF)、胆囊结石(例如，预防胆囊结石形成)、癌症、结肠直肠癌(例如，预防结肠直肠癌)、和/或急性胃肠感染，例如病毒或细菌的急性胃肠感染、或旅行者腹泻。在可选的实施方案中，将本发明的配制物或药物制剂和/或本发明的方法或本发明的用途，用于治疗、改善、预防或逆转：口臭、肝肾综合征和/或憩室炎，例如复发性憩室炎。

[0141] 在可选的实施方案中，将本发明的产品或配制物，和/或本发明的方法，或本发明的用途，用于治疗、改善、预防或逆转：非特异的腹痛、特发性腹泻、产气夹膜杆菌感染和/或假膜性结肠炎。

[0142] 在可选的实施方案中，本发明的产品或配制物，和/或本发明的方法，或本发明的用途，用于治疗、改善、预防或逆转：非胃肠失调病症，例如，椎骨关节病、椎骨关节炎、巨回肠炎、肾病综合征。

[0143] 在可选的实施方案中，本发明的产品或配制物，和/或本发明的方法，或本发明的用途，用于治疗、改善、预防或逆转：自身免疫病症，例如，诸如狼疮、类风湿性关节炎、慢性疲劳综合症、湿疹、纤维肌瘤和/或其他自身免疫病症。

[0144] 在可选的实施方案中，本发明的产品或配制物，和/或本发明的方法，或本发明的用途，用于治疗、改善、预防或逆转：神经系统疾病或病症，例如，诸如孤独症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化(MS)、帕金森氏病(PD)和肌阵挛肌张力疾病。

[0145] 在可选的实施方案中，本发明的产品或配制物，和/或本发明的方法，或本发明的用途，用于治疗、改善、预防或逆转：特应性病症、哮喘、注意力缺失症(ADD和ADHD)、强迫症(OCD)、抑郁症、精神分裂症和/或心境疾病。

[0146] 在可选的实施方案中，本发明提供了组合物和方法用于改善、稳定、治疗和/或预防感染、疾病、疗法、中毒或患有肠功能紊乱组分或副作用的病症，或改善、稳定、治疗和/或预防便秘、治疗腹痛、非特异性腹痛或腹泻，腹泻由药物副作用或心理状态或克罗恩氏病，毒药，毒素或感染，毒素介导的旅行者腹泻，或梭状芽胞杆菌或产气荚膜梭菌或艰难梭状芽胞杆菌感染或与梭状芽胞杆菌感染有关的假膜性结肠炎引起。

[0147] 在可选的实施方案中，本发明提供了组合物和方法用于改善，稳定，治疗和/或预防：肠功能紊乱组分或副作用包括炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、肝性脑病、肠炎、结肠炎、肠易激综合征(IBS)、纤维肌瘤(FM)、慢性疲劳综合症(CFS)、沮丧、注意力缺陷/多动症(ADHD)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)、旅行者腹泻、小肠细菌生长过度、慢性胰腺炎、胰功能不全、暴露于毒药或毒素或感染、毒素介导的旅行者腹泻、中毒、假膜性肠炎、梭状芽胞杆菌感染、产气荚膜梭菌或艰难梭状芽胞杆菌感染、精神病、帕金森氏病、肌阵挛肌张力疾病、孤独症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化、癫痫大发作或癫痫小发作。

[0148] 微生物群的厌氧处理和保存

[0149] 在可选的实施方案中，将用于本发明组合物中的微生物群或用于实施本发明方法的微生物群在合适的无氧(或基本上无氧)的条件下分离、保存和/或培养。例如，在一实施方案中，新鲜粪便通过具有合适的无氧(或基本上无氧)的适当容器的粪便收集装置，例如一次性防漏拉链袋/密封袋来运输。在可选的实施方案中，容器可以制成无氧的，例如通过在容器中并入内置或夹式的除氧机构，例如，如美国专利号7,541,091所述的除氧球。在TM另一实施方案中，容器本身由除氧材料制成，例如，除氧铁，例如如O2BLOCK 所述，或等同物，其使用纯化改性的分层黏土作为除氧铁增强性能的载体；活性铁直接分散在聚合物中。
在一实施方案中，例如，如美国专利申请出版号20110045222号所述，可将除氧聚合物用于制造容器本身或涂在容器表面，或作为小球添加，所述出版物描述了显示除氧活性的具有一种或多种不饱和烯均聚物或共聚物；一种或多种聚酰胺均聚物或共聚物；一种或多种聚对苯二甲酸乙二醇酯均聚物或共聚物的聚合物共混物。在一实施方案中，例如，如美国专利申请出版号20110008554所述，将除氧聚合物用于制造容器本身或涂在容器表面，或作为小球添加，所述出版物描述了包含聚酯、共聚酯醚和氧化催化剂的组合物，其中共聚酯醚包含含有聚(四亚甲基-共-亚烃基醚)的聚醚部分。在一实施方案中，例如如美国专利申请出版号201000255231所述，将除氧聚合物用于制造容器自身或涂在容器表面，或作为小球添加，所述出版物描述了聚合物基质中分散有铁/盐颗粒，和带有氧除颗粒的除氧薄膜。

[0150] 可选地，除了使用除氧机构或替代使用除氧机构，用氮气和/或其他惰性非反应气体(完全或基本上)置换容器中的空气。在可选的实施方案中，容器部分，基本上或完全模拟(形成)厌氧环境。

[0151] 在可选的实施方案中，将粪便(例如，粪便样品)保存在美学上可接受的不会泄漏或有气味但还维持厌氧环境的容器中。在可选的实施方案中，容器在接收粪便菌群之前为无菌的。

[0152] 在可选的实施方案中，将包含微生物群的容器在大部分或整个制备期间保持于室温以下，例如冷藏但不冷冻；运输和/或保存于例如“粪便库”或将进行移植的场所。例如，一旦递送到“处理的粪便库”，就将它保存在凉爽的房间，冰冷的容器或冰箱中，从而使菌群代谢最小化。在可选的实施方案中，不冷冻以避免破坏包含微生物群的配制物的细菌细胞。

[0153] 在可选的实施方案中，将诸如丙三醇的稳定剂添加至收获和/或保存的物质中。在一实施方案中，例如，在液氮或任何相似的冷却剂中突然冰冻粪便，从而使得它例如可以在等待处理时延长保存的时间。

[0154] 在可选的实施方案中，检测粪便的各种病原体，如以上所述。在可选的实施方案中，一旦消除感染因素，就使其均质化并过滤以去除大的颗粒物，然后如本文所述进一步地处理。在可选的实施方案中，可将它再分成期望的体积，例如，可以为5cc至3之间或更多升。例如，在一实施方案中，容器包含50克(g)粪便，其可以保存在适当耐氧的塑料制品中，TM例如金属化聚对苯二甲酸乙二醇酯聚酯薄膜，或金属化MYLAR 。

[0155] 在可选的实施方案中，在覆盖惰性气体或其他厌氧条件下制造或处理本发明的组合物，和/或在缺少某些活性的室内空气中制造或处理本发明的组合物。在可选的实施方案中，合适的气体包括氮气，二氧化碳，氦，氖，氩，氪，氙和/或氡。

[0156] 限定或预先筛选微生物群或粪便供体

[0157] 在可选的实施方案中，本发明的方法包括预先筛选或限定粪便、微生物群或FMT供体的步骤或先决条件，例如，视情况或需求，使用确定的供体。在可选的实施方案中，除了筛选出现存感染个体之外，这是有利的，尤其是那些例如将用于肥胖、代谢综合征或糖尿病的产品类型。在一实施方案中，理想地，供体应在童年时期未用过抗生素，由于童年时期的抗生素与以后生活中的肥胖有关，因为抗生素改变了微生物群，使其不再摄取相同多的能量并且还具有了其他特征。在一实施方案中，供体为瘦的个体。在可选的实施方案中，供体年龄在大约15至40岁，或约10至50岁，或约5至60岁。

[0158] 在一实施方案中，限定供体测量天然存在的高浓度的拟杆菌和厚壁菌；一些还可包含高水平的苏云金芽孢杆菌，例如，苏云金芽孢杆菌株4631或带有抗艰难梭状芽胞杆菌感染的细菌活性的相似菌株。因此，此类供体可包含苏云金菌素CD，其在可选的实施方案中被“添加回”到例如较低浓度的提取物(如果其中不包含它)。在一实施方案中，苏云金菌素CD包含Trn-α或Trn-β。在一实施方案中，苏云金芽孢杆菌野生型(WT)菌株为可接受的。在一实施方案中，限定供体，尤其是在CDI治疗中，应避开亲属来源的粪便，因为他们可能携带沉默的艰难梭状芽胞杆菌感染。而且，他们应避开在其呼吸中有可检测的甲烷的人群，即甲烷产生者，因为甲烷产生通常与诱导便秘的细菌有关。

[0159] 包装

[0160] 本发明提供了组合物，包括制剂、配制物和/或试剂盒，其包含如本文所述成分的组合物，例如，冷冻或冻干的本发明流体制剂或配制物；或者，冷冻或冻干的本发明流体制剂或配制物和纯化的人微生物群或人微生物群的基本上全部代表。在可选的实施方案中，可将这些组合物混合并一起给药，或可选地，它们可以为成分包装组合物的单个成员，例如，以单独的包装、试剂盒或容器制造；或者，其中成分组合物全部或一部分以单独的包装或容器制造。在可选的方面，包装、试剂盒或容器包含泡罩包装、掀盖、托盘、收缩包装等。

[0161] 在一方面，包装、试剂盒或容器包含“泡罩包装”(也称为泡罩袋，或气泡袋)。在一方面，泡罩包装由两个单独的元件组成：适合于产品形状的透明塑料腔和它的泡罩底板。然后，用允许产品悬挂或展示的热封工艺将这两个元件结合在一起。示例性“泡罩包装”类型包括：面密封泡罩包装，gang run泡罩包装，模拟泡罩包装，交互式泡罩包装，滑动泡罩包装。

[0162] 泡罩包装、掀盖或托盘为用于物品的包装形式；因此，本发明提供包含本发明的组合物(例如，(本发明药物组合物的多种成分)活性成分的组合物)的泡罩包装，掀盖或托盘。可将泡罩包装、掀盖或托盘设计为不可重新盖紧的，所以消费者可以分辨出包装是否已经打开。他们习惯于特价促销包装，其中产品损坏是考虑因素，诸如本发明的药物。在一方面，本发明的泡罩包装包含模压的PVC基底，具有凸起区域“泡罩”)，从而包含含有本发明组合物的片剂，丸剂等通过箔层覆盖。通过从背面剥掉箔或通过推挤泡罩从而促使片剂破开箔，将片剂，丸剂等从包装中取出。在一方面，泡罩包装的专化型为条状包装。在一方面，在英国，泡罩包装遵守英国标准8404。

[0163] 在一实施方案中，本发明还提供了包装方法，其中包含本发明成分组合物的组合物包含在卡和透明PVC之间。PVC可以是透明的，因而可以易于看见和检查内容物(丸剂、片剂、凝胶片等)；并且在一方面，PVC可以为在模具周围真空成型的，所以它可以紧密地包含内容物并且购买时有打开的空间。在一方面，卡颜色鲜艳且根据里面的内容物(丸剂、片剂、凝胶片等)进行设计，使用其中放置有粘合剂的预成型标签将PVC贴到卡上。粘合剂可以足够强使得包装可悬挂在挂钩上，但是足够弱使得这种方式人们可以拆开连接处并拿到内容物。有时，具有大的内容物或多个封闭的丸剂、片剂、凝胶片等，卡具有用以进入的穿孔窗口。在一方面，例如，对本发明的丸剂、片剂、凝胶片等而言，使用多个固定泡罩包装，并且它们可以包括在边缘处编织在一起的两个真空成型的PVC片，信息卡在内部。这些难以用手打开，因而打开需要一把剪刀或锋利的刀具来。

[0164] 在一方面，泡罩包装包含至少两个或三个或多个组分(例如，为本发明的多成分组合物)：热成型的“泡罩”，其内含本发明的多成分组合物，然后是“泡罩卡”，其是正面带有粘合层的印制卡。组装过程中，使用泡罩机将泡罩组分附着在泡罩卡上，所述泡罩组分最常见由PVC制成。这种泡罩机将热引入到泡罩的凸缘区，在那一特定区域激活卡上的胶水并最终将PVC泡罩固定在印制泡罩卡上。热成型的PVC泡罩和印制泡罩卡可随需要或小或大，但是过大的泡罩卡存在局限性和成本考虑。使用常规热封工具(例如，使用AERGO TM8DUO ，SCA Consumer Packaging,Inc.,DeKalb IL)，常见的泡罩包装也可以被密封。使用热封工具，这可选的方面可以密封常见类型的热成型包装。

[0165] 泡罩包装

[0166] 在可选的实施方案中，可单独包装或组合包装本发明组合物成分的组合物，或用于实施本发明方法的成分的组合物，例如，作为“泡罩包装”或作为多个小袋，包括作为带盖泡罩包装，带盖泡罩或泡罩卡或小包或小袋，或收缩包装。

[0167] 在可选的实施方案中，将层压铝箔泡罩包装用于例如，制备设计成在患者口中立即溶解的药物。这种示例性方法包括具有制备为水溶液的本发明的药物组合物，其中所述水溶液(例如，通过测定剂量)分散到泡罩包装的铝(例如铝箔)层压托盘部分。接着将这个托盘冻干，从而形成呈现泡罩包装形状的片剂。托盘和盖子的铝箔层压制品充分保护了任何高度吸湿和/或敏感的单个剂量。在一方面，包装并入了防护儿童剥开的安全压层。在一方面，通过在铝箔袋上设计压纹，系统给予片剂识别标记，当它们从水状变成固体状态时，片剂将占据铝箔袋。在一方面，使用单个的“推-通过”泡罩包/小袋，例如，使用硬质(hard temper)铝(例如铝箔)加盖材料。在一方面，使用密封的高阻隔性铝(例如铝箔)层压制品。在一方面，本发明的任何制造产品，包括试剂盒或泡罩包，使用用于高阻隔性包装的箔层压制品和条状包，棒状包，小袋和袋，可剥和不可剥的结合箔的层压制品，纸，以及膜。

[0168] 在可选的实施方案中，本发明的任何多成分组合物或制造产品，包括试剂盒或泡罩包，包括有助于提醒患者何时和怎样服药的记忆辅助物。通过在被服用前保护每一个片剂、凝胶片或药片，为药物效力提供了防护措施；给予产品或试剂盒可携带性，使得其在任何时间或任何地点都可以服用。

[0169] 将参考下列实施例进一步地描述本发明；然而，应理解的是，本发明不限于此类实施例。实施例

[0170] 实施例1：本发明示例性“粗过滤”的组合物

[0171] 在一实施方案中，本发明示例性组合物大部分(例如，基本上)为用盐水均质化为人粪便提取物的完整供体排泄物(例如，粪便)。将生物材料，例如供体排泄物(例如，粪便)获得、溶解并均质化，并且通过起始孔径2.0mm的滤网，然后逐渐通过：1.0mm，0.5mm和最终直至0.1mm的筛孔。通过在0.1mm筛孔停止，这一示例性实施方案与Sadowsky等的WO 2012/122478 A1形成对比，其通过连续过滤通过甚至更小筛孔的滤网直到粪便通过直至0.020mm的滤网来制备FMT物质；这样得到了极高度纯化的微生物群团块，其中仅细菌细胞远超过95％，同时丢弃了周围的液体物质(在仅细菌细胞的配制物中，目标为具有本质上只有细菌的组合物，正如认识到通过供给拟杆菌和厚壁菌来治愈了大部分CDI，并且不依赖于供给任何诸如BAM的流体组分，例如，参见Khoruts A等，J Clin Gastroenterol44(5):354-360(2010)。至少对一些应用而言，这产生了不是最佳的或有缺陷的菌群，因为它不是生理性的(即，不含天然的“流体组分”)。这一示例性实施方案包含将“粗过滤”的组合物用于维持生理状态，并且还有效保留流体组分和小纤维分子，从而向微生物群的菌群提供营养物。例如，与Sadowsk等的WO 2012/122478 A1(只使用细菌细胞用于实施此类移植)形成对比，在这一示例性实施方案中，留下“不完全”过滤的(例如，最终直至约0.1mm的筛孔)供体菌群，从而允许未细菌保留一些生理性“食物”并且保持流体组分及其抗炎产物。

[0172] 在可选的实施方案中，这种“不完全过滤”或“粗过滤”的方法及其所得到的产物也使得本发明的FMT产品更便宜和/或简易，例如，使得患者可以在他们自己家中完成自我给予。

[0173] 在可选的实施方案中，将一种或多种冷冻保护剂添加至本发明的示例性配制物中，从而使得，例如提取物可被冷冻，和/或以产生用于例如患有UC的患者家庭输注的便宜形式。可选的示例性特性包括在惰性气体覆盖下制备，和/或如以上所述使用各种“添加”或附加物，包括例如，添加益生元、益生菌以及用抗生素生物和膜溶解剂预先处理的方法。

[0174] 实施例2：本发明示例性“高水平过滤”的组合物

[0175] 在一实施方案中，本发明的示例性组合物包含从确定供体库(见下文)的供体得到的起始物质，其中该供体捐献了粪便，该粪便被离心接着过滤，使用例如金属滤网或Millipore过滤器或等同物来以极高水平过滤，从而最终只允许细菌起源的细胞残留，例如经常小于约5微米直径。初始离心后，从流体中分离出固体物质，然后再逐渐减小尺寸的过滤器和切向流过滤器中过滤固体，例如使用Millipore过滤，并且任选地，还包含使用纳米膜过滤。也可以如WO 2012 122478所述进行过滤，但是与此相反，使用小于0.0120mm直至约0.0110mm的滤网，其最终导致只有细菌细胞存在。

[0176] 现在取离心期间分离的上清液并且在滤器例如Millipore过滤器或等同系统中逐渐过滤，以通过约0.22微米的过滤器精细过滤的流体结束。这去除了所有颗粒物质，包括所有活物质，包括细菌和病毒。然后使产物灭菌，但是目的在于除去细菌而保留它们的分泌物，尤其是抗微生物的细菌素，源自细菌的细胞因子样产物和所有伴随的生物活性分子(BAMs)，包括：苏云金菌素(其由供体粪便中的芽孢杆菌分泌)，细菌素(其包括大肠杆菌素，troudulixine或putaindicine，或小菌素或subtilosin A)，lanbiotics(其包括乳酸链球菌肽，枯草菌素，表皮素，变链素，美杀菌素，阿肽加定，肉桂霉素)，乳链球菌素和其他抗菌剂或抗炎化合物。

[0177] 因而，在可选的实施方案中，从供体粪便的流体部分提取诸如苏云金菌素(其由供体粪便中的芽孢杆菌分泌)，乳酸链球菌肽，乳链球菌素和其他BAMs(以上所述)的因子并且保存用于“添加回”细胞组分。在可选的实施方案中，这些组合物的合成或改变形式为“添加回的”。

[0178] 在可选的实施方案中，“添加回”的上清液提取物还包含各种肽，微量营养素，蛋白，一些脂肪，小碳水化合物，微量元素，矿物盐，灰分，粘液，氨基酸和其他活性因子，营养物，维生素或矿物质，其可以被添加回，从而真正复原“野生型”健康菌群。

[0179] 在可选的实施方案中，储存和/或汇集并且例如作为治疗剂(例如，如抗炎剂和/或抗微生物剂)单独使用这种“上清液提取物”组分或其合成的等同物(没有细菌细胞)。

[0180] 在可选的实施方案中，本发明确认(作为“上清液提取物”组分或其合成的等同物)使用各种活性分子的优势和效用，所述活性分子由粪便中的细菌细胞产生的，不仅能够杀死梭状芽胞杆菌和其他病原体及其孢子，还能治愈UC且对用这种示例性组合物治疗的病症具有其他积极影响。

[0181] 在可选的实施方案中，本发明的组合物包含与它们的纯化产物，和/或“上清液提取物”组分，或其合成等同物相组合的提取细胞，然后在递送给患者之前，将其用于冷冻或冻干以复原粉末或等同物。

[0182] 在可选的实施方案中，为获得或保存生存力，这些不同的添加组分需要或受益于包括冷冻保护剂、冻干保护剂或防腐剂，例如如以下实施例3中所述。

[0183] 在可选的实施方案中，有时这种FMT产品也需要用特定病症，疾病或感染所需求的组分补足，例如添加更多的厚壁菌，拟杆菌和/或芽孢杆菌(例如苏云金芽孢杆菌)或其他。细菌物种可通过离心或血浆除去法来分离或分开。在可选的实施方案中，所提取的完整(或基本上完整的)人菌群(微生物群)的示例性组合物为冻干的；并且也可被配制为各种下游应用的粉末。

[0184] 在可选的实施方案中，本发明的组合物为筛滤或提取的总菌群而没有“杂质”或无功能的组分，但初次还与以前通过过滤、筛选和丢弃去除的活性成分相组合。在可选的实施方案中，本发明的组合物包含抗菌剂和/或由微生物群生物体产生的生物活性分子或微生物群提取物中存在的生物活性分子，其可以作为例如白细胞介素、细胞因子等起作用，这是

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