卷裹型肝组织工程支架的制造工艺
专利汇可以提供卷裹型肝组织工程支架的制造工艺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种卷裹型肝组织工程 支架 的制造工艺，首先根据自然肝组织的内部微结构，进行肝组织工程支架血管网系统和 肝细胞 孔洞的仿生设计；利用快速成型微复型工艺制造仿生肝组织工程支架的 硅 橡胶 模具；将具有良好 生物 相容性 和 生物降解 特性的 生物材料 涂敷在硅橡胶模具上，脱模后将肝组织工程支架模板卷裹，实现肝组织工程支架的立体化，并将立体化的肝组织工程支架润湿，吸 水 ， 冷冻干燥 得到高孔隙化的立体肝组织工程支架。体外培养时，将血管内皮细胞种于血管网系统，将肝细胞种于肝细胞孔洞，随着立体肝组织工程支架的降解，血管内皮细胞形成血管，肝细胞繁殖并团聚生长形成肝组织，为实现人工肝向自然肝的转化奠定 基础 。，下面是卷裹型肝组织工程支架的制造工艺专利的具体信息内容。
1.一种卷裹型肝组织工程支架的制造工艺，其特征在于，该工艺包括 以下步骤：
(1)模拟自然肝脏的内部微结构，进行肝脏血管网系统、肝细胞孔洞结 构和半通透膜的仿生设计，构建肝组织工程仿生支架CAD模型；
(2)将上述组织工程仿生支架CAD模型转化为快速成型文件格式，利用 快速成型技术制备血管网系统和肝细胞孔洞结构的树脂模具；
(3)将仿生设计的半通透膜，利用平板印刷技术制造光掩膜，运用掩膜 光固化工艺制造小于5μm孔洞的半通透膜树脂模具；
(4)将含有血管网系统和肝细胞孔洞结构的树脂模具，通过微复型工艺 翻制为硅橡胶模具；
(5)将生物相容性和生物降解特性的生物材料涂敷于硅橡胶模具上，脱 模后实现具有血管网系统和肝细胞孔洞的肝支架模板的制造；
(6)将半通透膜的树脂模具，运用微压印工艺在生物材料上压印出含有 微小孔洞的半通透膜；
(7)对于血管网系统和肝细胞孔洞结构在同一模板上的支架，直接卷裹 即可得三维形态的肝组织工程支架；对于血管网系统和肝细胞孔洞结构不在 同一模板上的支架，须按血管网系统支架-半通透膜-肝细胞孔洞结构支架 的顺序组装，然后卷裹得到立体结构的肝组织工程支架；
(8)将卷裹得到的肝组织工程支架浸入蒸馏水中使其充分吸水，然后采 用冷冻干燥工艺即可得到高孔隙化肝组织工程支架。
2.如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述的模拟自然肝脏的内 部微结构是将自然肝组织微结构简化为包含血管网系统，肝细胞孔洞和半通 透膜的多孔结构，肝细胞孔洞为阶梯状结构，保证最大的细胞粘附表面积； 血管网管道尺度在100-200μm之间，肝细胞孔洞尺度在200-300μm之间， 半通透膜上的小于5μm的孔洞尺度只允许营养物质，氧气和代谢废物通 过，而对肝细胞和血小板有阻隔作用。
3.如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述的立体结构的肝组织 工程支架的制作方法是，将平面型的肝组织工程支架模板背面涂敷可降解的 生物胶，然后层层卷裹粘结，并保证血管网系统的完全导通和血管网系统和 肝细胞孔洞在立体支架内部的均匀分布。
4.如权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述的冷冻干燥工艺是将 充分吸水的肝组织工程支架放入低于-20℃的低温环境中预冷，使液态水快 速冷冻为细小的冰晶粒，通过控制冷却温度来控制冰晶粒大小的均匀性；再 将预冻后的肝组织工程支架放入冷冻干燥设备干燥，将其中的冰晶粒升华， 即可在立体肝组织工程支架中留下均匀分布的具有半通透功能的细微孔洞 结构，通过降低低温环境的温度，能够获得更小尺度的微孔洞结构。
技术领域
本发明属于医疗行业的生物制造领域，涉及一种可生物降解的卷裹型肝 组织工程支架的制造工艺。
背景技术
发明内容
本发明的技术原理是，依据是否将血管网系统和肝细胞孔洞设计在同一 模板上，肝组织工程支架的微制造工艺略有不同。对于血管网系统和肝细胞 孔洞分离的肝组织工程支架，需要制造半通透膜，卷裹时夹于血管血管网系 统模板和肝细胞孔洞模板之间，以防止肝细胞和血管内皮细胞的相互扩 散。而对于血管网系统和肝细胞孔洞在同一模板上的肝组织工程支架，卷裹 后肝细胞和血管内皮细胞分别种植在各自的微结构内，不会相互迁移，所以 就没有半通透膜的制造过程。
微制造工艺按包括以下步骤：
(1)模拟自然肝脏的内部微结构，进行肝脏血管网系统、肝细胞孔洞结 构和半通透膜的仿生设计，构建肝组织工程仿生支架CAD模型；
(2)将上述组织工程仿生支架CAD模型转化为快速成型文件格式，利用 快速成型技术制备血管网系统和肝细胞孔洞结构的树脂模具；
(3)将仿生设计的半通透膜，利用平板印刷技术制造光掩膜，运用掩膜 光固化工艺制造小于5μm孔洞的半通透膜树脂模具；
(4)将血管网系统和肝细胞孔洞结构的树脂模具，通过微复型工艺翻制 为硅橡胶模具；
(5)将生物相容性和生物降解特性的生物材料涂敷于硅橡胶模具上，脱 模后实现具有血管网系统和肝细胞孔洞的肝支架模板的微制造；
(6)将半通透膜的树脂模具，运用微压印工艺在生物材料上压印出含有 微小孔洞的半通透膜；
(7)对于血管网系统和肝细胞孔洞结构在同一模板上的支架，直接卷裹 即可得三维形态的肝组织工程支架；对于血管网系统和肝细胞孔洞结构不在 同一模板上的支架，须按血管网系统支架-半通透膜-肝细胞孔洞结构支架 的顺序组装，然后卷裹得到立体结构的肝组织工程支架；
(8)将卷裹得到肝组织工程支架浸入蒸馏水中使其充分吸水，然后采用 冷冻干燥工艺即可得到的高孔隙化肝组织工程支架。
所述的模拟自然肝脏的内部微结构是将自然肝组织微结构简化为包含 血管网系统，肝细胞孔洞和半通透膜的多孔结构，肝细胞孔洞为阶梯状结构， 保证最大的细胞粘附表面积；血管网管道尺度在100-200μm之间，肝细 胞孔洞尺度在200-300μm之间，半通透膜上的小于5μm的孔洞尺度只允许 营养物质，氧气和代谢废物通过，而对肝细胞和血小板有阻隔作用。
所述的立体结构的肝组织工程支架的制作方法是，将平面型的肝组织工 程支架模板背面涂敷可降解的生物胶，然后层层卷裹粘结，并保证血管网系 统的完全导通和血管网系统和肝细胞孔洞在立体结构的肝组织工程支架内 部的均匀分布。
所述的冷冻干燥工艺是将充分吸水的立体结构的肝组织工程支架放入 低于-20℃的低温环境中预冷，使液态水快速冷冻为细小的冰晶粒，通过控 制冷却温度来控制冰晶粒大小的均匀性；再将预冻后的肝组织工程支架放入 冷冻干燥设备干燥，将其中的冰晶粒升华，即可在立体肝组织工程支架中留 下均匀分布的具有半通透功能的细微孔洞结构，通过降低低温环境的温度， 能够获得更小尺度的微孔洞结构。
本发明提出的制造工艺得到的三维肝组织工程支架，将肝组织工程支架 复杂的三维制造问题转化为简单的二维制造，简便易行，同时，将制造成孔 (血管网系统和肝细胞孔洞)与相分离致孔相结合，既可实现细胞在支架内的 可控分布，又能保证支架具有最大的物质交换能力(多孔化结构)。能实现不 同种类的细胞在支架内部可控而有序的分布，高孔隙结构使支架具有最大的 物质交换能力，有利于营养物质的摄取和代谢废物的排出，可为肝细胞的生 长繁殖提供最佳的外部环境，加快肝组织的形成。随着支架材料的降解， 支架内部血管网系统和肝组织逐渐形成，实现人工肝向自然肝的转化即肝组 织的工程化制造奠定基础，从而可以解决肝移植手术中供需的矛盾。同时， 对于不同的肝病患者，可以提取他们自己的血管内皮细胞和健康的肝细胞与 立体肝组织支架复合后进行体外培养，从而可实现肝组织的定制化制造。
附图说明
图1为血管网系统与肝细胞孔洞复合的肝支架模板结构示意图；
图2为孔洞分离结构示意图；
图3为半通透膜结构示意图；
图4为血管网系统结构示意图；
图5为立体肝组织工程支架的卷裹工艺示意图；
图6为使肝支架高孔隙化的冷冻干燥工艺示意图。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细描述。
具体实施方式
图1为血管网2与肝细胞孔洞1复合的肝组织工程支架模板，图2，图 3和图4为分别为肝细胞孔洞，半通透膜和血管网分离的肝组织工程支架模 板，卷裹前，须在显微镜下将肝细胞孔洞结构，半通透膜和血管网结构用具 有良好生物相容性和生物可降解性的生物医用胶粘结组合在一起。在肝组织 工程支架模板的一表面上涂敷生物医用胶，然后按图5的方式卷裹成内含多 种微结构的立体肝支架。
在图6中，将卷裹好的立体肝组织工程支架浸入蒸馏水中充分吸水，然 后放入低温环境(＜-20℃)将其中的液态水冷冻为细小的冰晶粒，通过冷冻干 燥工艺将其中的冰晶粒升华，在立体肝组织工程支架中留下细微的孔洞结 构，即实现肝组织工程支架的高孔隙化。微孔洞结构的尺度可以通过调整低 温环境的温度来控制。对于血管网和肝细胞孔洞复合的肝组织工程支架，这 些微孔洞结构可以起到半通透膜的作用。
利用该高孔隙的肝支架在体外构建肝组织时，将具有锚着性的肝细胞种 植在肝细胞孔洞结构中，将血管内皮细胞种植于血管网结构中；然后放入生 物反应器中进行细胞培养。培养液流过血管网，将营养物质和氧气通过微孔 洞结构运输到肝细胞孔洞供肝细胞生长和繁殖，同时将肝细胞代谢的有毒物 质带走，给肝细胞提供一个有利的生存环境。随着生物可降解材料的降解， 新的血管网和肝组织生成，从而实现人工肝组织的工程化制造。
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