用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3－D]嘧啶化合物专利检索-肝细胞生物学专利检索查询-专利查询网

用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3－D]嘧啶化合物

阅读：890发布：2022-12-02

专利汇可以提供用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3－D]嘧啶化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种治疗或预防慢性器官移植排斥的方法，该方法包括给予式(I)的化合物，其中R1、R2及R3如本申请中所定义。，下面是用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3－D]嘧啶化合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性心脏移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中该杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6) 酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
2.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性肺移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
3.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性肝脏移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
4.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性肾移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
5.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性胰移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
6.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性小肠移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(CX1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6X) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
7.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性子宫移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
8.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性关节移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
9.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性骨髓移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
10.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性四肢移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，其任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6) 酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
11.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性角膜移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
12.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性皮肤移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
13.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的细胞(肝细胞、胰β细胞、干细胞、神经和心肌细胞)移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
14.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自由下列化合物组成的组：
甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基)-胺；
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；
3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]- 哌啶-1-基}-丙-1-酮；
4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲酰胺；
({4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}- 氨基)-乙酸乙酯；
3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1- 基}-3-氧代-丙腈；
3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)- 氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}- 丁-3-炔-1-酮；
1-{3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1- 基}-丙-1-酮；
1-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1- 基}-丙-1-酮；
N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基 -哌啶-1-甲脒；
N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒；
甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；
(3R，4R)-)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶 -1-羧酸甲酯；
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶 -1-羧酸二甲酰胺；
{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶 -1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；
3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；
1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基 -哌啶-1-基}-丙-1-酮；
1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基 -哌啶-1-基}-丙-1-酮；
(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基-哌啶-1-甲脒；并且
(3R，4R)-N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。
15.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的急性或超急性心、肺、肝、肾、胰、小肠、子宫、关节、骨髓、四肢、角膜及皮肤移植排斥的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中该杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6) 酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
16.治疗或预防哺乳动物，包括人类中的急性或慢性移植物对抗宿主疾病(GVHD)的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予在治疗该病况中有效的量的下式化合物，

或其药学上可接受的盐；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。
17.用于治疗或预防哺乳动物，包括人类中的慢性心、肺、肝、肾、胰、小肠、子宫、关节、骨髓、四肢、角膜及皮肤移植排斥的药物组合物，其包含在该障碍或病况中有效量的下式化合物

或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；其中
R1为下式的基团

其中y为0、1或2；
R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、(C2-C6) 炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6)酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基 (C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须经一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、 (C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、(C1-C6) 烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6) 烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m、 R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、R15S(O)mR16N、 R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；
b、c、e、f及g各自独立地为0或1；
d为0、1、2或3；
X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；
Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且
Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；
R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、 (C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6) 烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；
R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6) 酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、R15C(O)NH、 R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6)烷基 -S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；
R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、 (C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2 氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、(C1-C6) 烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷氨基-CO-、 (C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-CO-NH-、 (C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基氨基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6) 烷基氨基-CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10) 芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。

说明书全文

发明背景

本发明涉及一种使用吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物治疗或预防慢性、急性或超急性器官(心、肺、肝、肾、胰、小肠、子宫、关节、骨髓、四肢、角膜、皮肤)移植排斥的方法，及其有用的药物组合物，在治疗哺乳动物，尤其是人的上述适应症中，所述吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物是蛋白质激酶，例如酶Janus激酶3(下文也被称为JAK3)的抑制剂。

JAK3是Janus蛋白质激酶家族中的一员。虽然该家族中的其它成员被基本上所有组织表达，但是JAK3表达仅限于造血细胞。这与其在通过JAK3与这些多链受体的共同的γ链的非共价性结合，经由 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9及IL-15受体，传递信号的必要角色相符。 XSCID的患者群已被鉴别出具有严重减少的JAK3蛋白的水平或共同 γ链上的基因缺陷，这提示免疫抑制应该是由阻断经由JAK3路径的信号传递产生的。动物研究指出，JAK3不仅在B及T淋巴细胞成熟上扮演一个重要角色，而且JAK3亦是维持T细胞功能的构造上所需的。经由该新颖的机制调节免疫活性可证实适用于治疗T细胞增生障碍，例如移植排斥及自体免疫疾病。

发明概述

本发明涉及一种治疗或预防哺乳动物(包括人类)的心、肺、肝、肾、胰、小肠、子宫、关节、骨髓、四肢、角膜及皮肤移植排斥(同种移植、异种移植)的方法，该方法包括给予该哺乳动物在治疗所述病况中有效的量的下式化合物

或其药学上可接受的盐；其中

R1为下式的基团

其中y为0、1或2；

R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、 ((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6) 酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中该环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6) 烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；

R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须被一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6) 酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基 (C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6) 酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6) 烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2 且R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或式II的基团

其中a为0、1、2、3或4；

b、c、e、f及g各自独立地为0或1；

d为0、1、2或3；

X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；

Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；及

Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；

R6、R7、R8、R9、R10及R11各自独立地选自由氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6) 酰氨基取代；

R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6) 烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基 -CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6) 烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6) 烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基 (C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、 R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6) 烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15及R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；

R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9) 杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6) 烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、 (C1-C6)烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、 (C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6) 烷氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6) 烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、 (C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10) 芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、 (C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基、羟基、 (C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基 -CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、 (C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、 ((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、 (C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。

用于本发明方法的供体来源可为(a)有血亲关系的人，(b)无血亲关系的人或(c)死人。

本发明还涉及药学上可接受的式I化合物的酸加成盐。用于制备药学上可接受的上述本发明碱化合物的酸加成盐的酸，为那些形成无毒酸加成盐的酸，亦即含有药理学上可接受的阴离子的盐类；例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石氢酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐[ 即(1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。

本发明还涉及式I的碱加成盐。可用作制备药学上可接受的本质上为酸性的那些式I化合物的碱盐的试剂的化学碱为那写可与这类化合物形成无毒碱盐的碱。这类无毒碱盐包括(但不限于)从这类药学上可接受的阳离子所衍生的碱盐，例如碱金属阳离子( 例如钾和钠)及碱土金属阳离子( 例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐(例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺)及低级链烷醇铵及其它药学上可接受的有机胺的碱盐。

除非另有说明，否则本发明所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分或其组合的饱和单价烃基。

本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基基团，其中“烷基”如上述定义。

除非另有说明，否则本文所用的术语“卤基”包括氟基、氯基、溴基或碘基。

本发明化合物可含有双键。当有这样的双键存在时，本发明化合物以顺式和反式构型及其混合物的形式存在。

除非另有说明，否则本文所指的烷基和烯基以及本文所指的其它基团( 例如烷氧基)中的烷基部分，可为直链或支链，及它们还可以为环状( 例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)，或为直链或支链并含有环状部分。除非另有说明，否则卤素包括氟、氯、溴和碘。

当用于本文中时，(C2-C9)杂环烷基是指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙烷基、环氧乙基、亚甲基二氧基、苯并吡喃基、异唑烷基、1，3-唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、哌嗪基、色满基等。本领域的普通技术人员将了解，所述(C2-C9)杂环烷基环的连接是经由碳或sp3杂化的氮杂原子。

当用于本文中时，(C2-C9)杂芳基是指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，3-二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、苯并咪唑基、噻萘基、异噻萘基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并唑基等等；本领域的普通技术人员将了解，所述(C2-C9)杂烷基环的连接是经由碳原子或sp3 杂化的氮杂原子。

当用于本文中时，(C6-C10)芳基是指苯基或萘基。

式(I)化合物可单独以药学上可接受的形式或与一种或多种其它调节哺乳动物免疫系统的药剂或与抗炎药剂组合给药。这些药剂可包括 (但不限于)环孢霉素A(例如山地明(Sandimmune)或新山地明 (Neoral))、雷帕霉素、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、麦考酚酸酯(例如山喜多(Cellcept))、硫唑嘌呤(例如移护宁 (Imuran))、达克珠单抗(例如赛尼哌(Zenapax))、OKT3(例如 Orthoclone)、AtGam、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、奈普生、吡罗昔康及抗炎类固醇类(例如泼尼松龙或地塞米松)。这些药剂可作为相同或分开剂型的一部分，根据标准的制药实践，经由相同或不同的给药路径，以相同或不同的给药方案来给药。

本发明化合物包括所有构象异构体( 例如顺式及反式异构体)。本发明化合物具有不对称中心，而因此以不同的对映异构体及非对映异构体形式存在。本发明涉及所有本发明化合物的光学异构体和立体异构体及其混合物的用途，并涉及所有药物组合物和可应用或含有它们的治疗方法。就本方面而言，本发明包括E和Z两种构型。式I化合物亦可以互变异构体的形式存在。本发明涉及所有这类互变异构体及其混合物的用途。

本发明亦包括含有式I化合物前药的药物组合物。本发明亦包括治疗或预防可通过抑制蛋白质激酶(例如酶Janus激酶3)来治疗或预防的障碍的方法，该方法包括给予式I化合物的前药。具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基基团的式I化合物可转变为前药。前药包括其中氨基酸残基或二个或更多个(例如二、三或四个)氨基酸残基的多肽链，可经由肽键与式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价连接的化合物。所述氨基酸残基包括通常以三个字母符号来表示的20个天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨素 (demosine)、异锁链赖氨素(isodemosine)、3-甲基组胺酸、正缬氨酸(norvlin)、β-丙胺酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸及甲硫氨酸砜。前药还包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺及烷基酯经由羰基碳前药侧链与上述式I的取代基共价键合的化合物。

优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1；X为羰基；c为0；d为0；e为0；f为0；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为羰基；c为0；d为1；e为0；f为0；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为羰基；c为1；d为0；e为0；f为0；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为-C(＝N＝氰基)-；c为1；d为0；e为0；f为0；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为0； c为0；d为0；e为0；f为0；g为1；并且Z为-C(O)-O-。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为S(O)n；n为2；c为0；d为0；e为0；f为0；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为S(O)n；n为2；c为0；d为2；e为0；f为1；g为1；并且Z 为羰基。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为S(O)n；n为2；c为0；d为2；e为0；f为1；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为羰基；c为1；d为0；e为1；Y为S(O)n；n为2；f为0；并且 g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为S(O)n；n为2；c为1；d为0；e为0；f为0；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为1；b为1； X为羰基；c为1；d为0；e为0；f为0；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为S(O)n；c为0；d为1；e为1；Y为S(O)n；n为2；f为0；并且 g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为S(O)n；c为0；d为1；e为1；Y为S(O)n；n为2；f为1；并且 g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为氧；c为0；d为1；e为1；Y为S(O)n；n为2；f为1；并且g 为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为氧；c为0；d为1；e为1；Y为S(O)n；n为2；f为0；并且g 为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为羰基；c为1；d为1；e为1；Y为S(O)n；f为0；并且g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中a为0；b为1； X为羰基；c为1；d为1；e为1；Y为S(O)n；n为2；f为1；并且 g为0。

其它优选的本发明的方法包括式I化合物，其中R12为氰基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6) 烷基)2氨基、(C2-C6)炔基、氰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S(O)m，其中m为0、1或2。

特别优选的本发明的方法包括式I化合物，其中所述化合物选自由下列各化合物组成的组：

甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；

4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]- 哌啶-1-基}-丙-1-酮；

4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸二甲酰胺；

({4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；

3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1- 基}-3-氧代-丙腈；

3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；

1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1- 基}-丁-3-炔-1-酮；

1-{3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶 -1-基}-丙-1-酮；

1-{3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶 -1-基}-丙-1-酮；

N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基-哌啶-1-甲脒；

N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒；

甲基-[(3R，4R)-4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并 [2，3-d]嘧啶-4-基)-胺；

(3R，4R)-)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸甲酯；

3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4- 基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；

(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶 -1-羧酸二甲酰胺；

{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶 -1-羰基}-氨基)-乙酸乙酯；

3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；

3，3，3-三氟-1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮；

1-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丁-3-炔-1-酮；

1-{(3R，4R)-3-[(5-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；

1-{(3R，4R)-3-[(5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-4-甲基-哌啶-1-基}-丙-1-酮；

(3R，4R)-N-氰基-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-N′-丙基-哌啶-1-甲脒；以及

(3R，4R)-N-氰基-4，N′，N′-三甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 -4-基)-氨基]-哌啶-1-甲脒。

本发明涉及一种治疗或预防哺乳动物(包括人类)急性或超急性心、肺、肝、肾、胰、小肠、子宫、关节、骨髓、四肢、角膜及皮肤移植排斥(同种移植、异种移植)的方法，该方法包括给予该哺乳动物在治疗所述病况中有效的量的式I化合物

或其药学上可接受的盐；其中

R1为下式的基团

其中y为0、1或2；

R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基，(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、 ((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6) 酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中环烷基基团任选被氘、羟基、氨基，三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6) 烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；

R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须被一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6) 酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基 (C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6) 酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6) 烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2，且R15及R16系各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；

b、c、e、f及g各自独立地为0或1；

d为0、1、2或3；

X为S(O)n，其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；

Y为S(O)n，其中n为0、1或2；或羰基；并且

Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n，其中n为0、1或2；

R12为羧基、氰基、氨基、氧、氘、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6)酰基、(C1-C6) 烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基 -CO-NH、(C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6) 烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基(C1-C6) 烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基 (C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6)烷基)2 氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、 R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1-C6)烷基-S(O)m、(C1-C6) 烷基-S(O)m-(C1-C6)烷基、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基，其中m为0、1或2，并且 R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；

R2及R3各自独立地选自由氢、氘、氨基、卤素、羟基、硝基、羧基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)环烷基组成的组，其中烷基、烷氧基或环烷基基团任选被一至三个选自卤素、羟基、羧基、氨基(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9) 杂环烷基、(C3-C9)环烷基或(C6-C10)芳基的基团取代；或R2及R3各自独立地为(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6) 烷基)2氨基、(C6-C10)芳基氨基、(C1-C6)烷基硫基、(C6-C10)芳基硫基、 (C1-C6)烷基亚磺酰基、(C6-C10)芳基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、 (C6-C10)芳基磺酰基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6) 烷氨基-CO-、(C5-C9)杂芳基、(C2-C9)杂环烷基或(C6-C10)芳基，其中杂芳基、杂环烷基及芳基基团任选被一至三个卤素、(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基-CO-NH-、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷氧基-CO-NH-(C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6) 烷氧基、苄氧基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基、 (C6-C10)芳基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C6-C10) 芳基(C1-C6)烷氧基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、 (C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基， (C1-C6)烷氧基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6) 烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH-、(C1-C6)烷基 -CO-NH-、氰基、(C5-C9)杂环烷基、氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基 -CO-NH-、((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-、(C6-C10)芳基氨基-CO-NH-、 (C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-、(C1-C6)烷基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、 ((C1-C6)烷基)2氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氨基 -CO-NH-(C1-C6)烷基、(C5-C9)杂芳基氨基-CO-NH-(C1-C6)烷基、(C1-C6) 烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基磺酰基、(C6-C10)芳基磺酰氨基、(C6-C10)芳基磺酰氨基 (C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基、 (C5-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基取代。

本发明还涉及一种用于治疗或预防哺乳动物(包括人类)的慢性心、肺、肝、肾、胰、小肠、子宫、关节、骨髓、四肢、角膜及皮肤移植排斥的药物组合物，该药物组合物包含用于所述障碍或病况有效的量的式I化合物

或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；其中

R1为下式的基团

其中y为0、1或2；

R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、 ((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6) 酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6) 烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；

R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须被一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6) 酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基 (C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6) 酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6) 烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2，并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；

b、c、e、f及g各自独立地为0或1；

d为0、1、2或3；

X为S(O)n其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；

Y为S(O)n其中n为0、1或2；或羰基；并且

Z为羰基、或C(O)O-、或C(O)NR-或S(O)n其中n为0、1或2；

本发明进一步涉及一种治疗或预防哺乳动物(包括人类)的急性或慢性移植物对抗宿主疾病(GVHD)的方法，该方法包括给予该哺乳动物在治疗所述病况中有效的量的式I化合物

或其药学上可接受的盐；其中

R1为下式的基团

其中y为0、1或2；

R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、 ((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6) 酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6) 烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；

R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须被一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6) 酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基 (C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6) 酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6) 烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2，并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；

b、c、e、f及g各自独立地为0或1；

d为0、1、2或3；

X为S(O)n其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；

Y为S(O)n其中n为0、1或2；或羰基；并且

Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n其中n为0、1或2；

R6、R7、R8、R9、R10及R11各自由独立地选自氢或(C1-C6)烷基组成的组，(C1-C6)烷基任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6)烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6) 酰氨基取代；

本发明进一步涉及一种治疗或预防哺乳动物(包括人类)的细胞(肝细胞、胰β-细胞、干细胞、神经及心肌细胞)移植排斥的方法，该方法包括给予该哺乳动物在治疗所述病况中有效的量的式I化合物

或其药学上可接受的盐；其中

R1为下式的基团

其中y为0、1或2；

R4选自由氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基组成的组，其中烷基、烯基及炔基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)烷基氨基、 ((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、硝基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或(C1-C6) 酰氨基取代；或R4为(C3-C10)环烷基，其中环烷基基团任选被氘、羟基、氨基、三氟甲基、(C1-C6)酰氧基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C6)烷基)2氨基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、三氟甲基(C1-C6) 烷基、硝基、硝基(C1-C6)烷基或(C1-C6)酰氨基取代；

R5为(C2-C9)杂环烷基，其中杂环烷基基团必须被一至五个羧基、氰基、氨基、氘、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、(C1-C6) 酰基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-CO-NH、 (C1-C6)烷基氨基-CO-、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6) 酰氧基(C1-C6)烷基、硝基、氰基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基 (C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲基(C1-C6)烷基、(C1-C6)酰氨基、(C1-C6) 酰氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)酰氨基、氨基(C1-C6)酰基、氨基(C1-C6)酰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)酰基、((C1-C6) 烷基)2氨基(C1-C6)酰基、R15R16N-CO-O-、R15R16N-CO-(C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基-S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1-C6)烷基、 R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1-C6)烷基取代，其中m为0、1或2，并且R15和R16各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基；或下式的基团

其中a为0、1、2、3或4；

b、c、e、f及g各自独立地为0或1；

d为0、1、2或3；

X为S(O)n其中n为0、1或2；氧、羰基或-C(＝N-氰基)-；

Y为S(O)n其中n为0、1或2；或羰基；并且

Z为羰基、C(O)O-、C(O)NR-或S(O)n其中n为0、1或2；

发明详述

下列反应方案举例说明本发明化合物的制备。除非另有说明，否则反应方案中R2、R3、R4及R5及其伴随的论述如上述定义。

制备A

制备B

方案1

方案2

方案3

在制备 A的反应1中，通过使XXI与N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺反应，将式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R为氢或保护基团，例如苯磺酰基或苄基，转变为式 XX的4-氯-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中Y为氯、溴或碘。将反应混合物在氯仿中加热至回流约1小时至3小时的时间，优选约 1小时。或者，在制备 A的反应1中，通过使XXI与溶于硫酸的硝酸于约-10℃至约10℃的温度(优选约0℃)下反应约5分钟至15分钟 (优选约10分钟)的时间，而将XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶，其中R 为氢，转变为对应的式XX的4-氯-5-硝基吡咯并[2，3-d]嘧啶，其中Y 为硝基。通过在本领域的技术人员已知的各种条件下，例如钯氢解或氯化锡(IV)及盐酸下，使式XXI反应，将XXI的化合物，其中Y为硝基，转变为对应的式XX的4-氯-5-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶，其中Y 为氨基。

在制备 A的反应2中，通过用N-丁基锂在约-78℃的温度下处理 XX，并将所形成的二阴离子中间体与烷基卤化物或苄基卤化物在介于 -78℃至室温的温度(优选室温)下反应，而将式XX的4-氯-5-卤代吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R为氢，转变为对应的式XIX化合物，其中R2为(C1-C6)烷基或苄基。或者，将所生成的二阴离子与分子氧反应形成对应的式XIX的4-氯-5-羟基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中 R2为羟基。通过用N-丁基锂在约-78℃的温度下处理XX，接着于约 -78℃的温度下加入氯化锌，将式XX的化合物，其中Y为溴或碘及R 为苯磺酸，转变为式XIX的化合物，其中R2为(C6-C12)芳基或乙烯基。然后将所形成的对应有机锌中间体在催化量的钯的存在下，与芳基碘化物或乙烯碘反应。将反应混合物于介于约50℃至约80℃，优选约 70℃的温度下，搅拌约1小时至约3小时，优选约1小时的时间。

在制备 A的反应3中，通过用N-丁基锂、二异丙胺锂或氢化钠，于约-78℃的温度下，在极性非质子溶剂(例如四氢呋喃)的存在下处理 XIX，将式XIX的化合物转变为对应的式XVI化合物。将所形成的阴离子中间体进一步与(a)烷基卤化物或苄基卤化物，于介于-78℃至室温 (优选-78℃)的温度下反应，其中R3为烷基或苄基；(b)醛或酮，于介于约-78℃至室温(优选-78℃)的温度下反应，其中R3为烷氧基；并且 (c)氯化锌，于介于约-78℃至室温(优选-78℃)的温度下反应，然后并将所形成的对应有机锌中间体与芳基碘或乙烯碘，于催化量的钯的存在下反应。将生成的反应混合物于介于约50℃至约80℃，优选70℃ 的温度下，搅拌约1小时至约3小时的时间，优选约1小时。或者，将所形的阴离子与分子氧反应形成对应的式XVI的4-氯-6-羟基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，其中R3为羟基。

在制备 B的反应1中，根据上述在制备 A的反应3所描述的步骤，将式XXI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，转变为对应的式XXII的化合物。

在制备 B的反应2中，根据上述在制备 A的反应1及2所描述的步骤，将式XXII化合物，转变为对应的式XVI的化合物。

在方案 1的反应1中，通过用苯磺酰氯、苄基氯或苄基溴，在碱例如氢化钠或碳酸钾，以及极性非质子溶剂例如二甲基甲酰胺或四氢呋喃的存在下处理XVII，将式XVII的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转变为对应的式XVI化合物，其中R为苯磺酰基或苄基。将反应混合物于介于约0℃至约70℃，优选约30℃的温度下，搅拌约1小时至约 3小时，优选约2小时的时间。

在方案 1的反应2中，通过将XVI与式HNR4R5的胺偶合，将式 XVI的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物转变为对应的式XV的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。该反应在醇类溶剂，如叔-丁醇、甲醇或乙醇或其它高沸点有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、三乙胺、1，4-二烷或 1，2-二氯乙烷中，并且在约60℃至约120℃的温度，优选约80℃下进行。典型的反应时间介于约2小时至约48小时，优选约16小时。当 R5为含有氮的杂环烷基基团时，每个氮必须受保护基团(例如苄基)保护。脱去R5保护基团是在不会影响吡咯并[2，3-d]嘧啶环上的R保护基，适合使用中的特定保护基的条件下进行的。脱去R5保护基(当为苄基时)，在醇类溶剂，例如乙醇中，并且在氢及催化剂，例如碳上氢氧化钯的存在下进行。所形成的含有氮的R5杂环烷基基团可进一步与各种不同的式II的亲电体反应。就尿素形成而言，将式II的亲电体例如异氰酸酯、氨基甲酸酯及氨基甲酰氯与R5杂烷基基团中的氮于溶剂 (例如乙腈或二甲基甲酰胺)中，于碱(例如碳酸钠或碳酸钾)的存在下，于介于约20C至约100℃的温度下反应约24小时至约72小时的时间。就酰胺和磺酰胺形成而言，将式II的亲电体例如酰基氯及磺酰氯与 R5杂烷基基团的氮于溶剂(例如二氯甲烷)中，于碱(例如吡啶)的存在下，于环境温度下反应约12小时至约24小时的时间。酰胺的形成，还可通过将羧酸与杂烷基基团在碳二亚胺例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的存在下，于溶剂，例如二氯甲烷中，于环境温度下反应12-24小时来进行。就烷基形成而言，将式II的亲电体例如α，β- 不饱和酰胺、酸类、腈类、酯类及α-卤代酰胺与R5杂烷基基团的氮于溶剂(例如甲醇)中，于环境温度下反应约12小时至约18小时的时间。烷基的形成还可通过将醛类与杂烷基基团，在还原剂，例如氰基硼氢化钠的存在下，于溶剂(例如甲醇)中，于环境温度下反应约12小时至约18小时的时间来进行。

在方案 1的反应3中，将保护基从式XV的化合物(其中R为苯磺酰基)中脱去，得到对应的式I化合物，是通过用碱金属碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，在醇溶剂中(例如甲醇或乙醇，或混合溶剂如醇/四氢呋喃或醇/水)处理XV进行的。该反应系在室温进行约15分钟至约 1小时的时间。将保护基从式XV的化合物(其中R为苄基)中脱去，是通过用钠在氨中，于约-78℃的温度下处理XV约15分钟至约1小时的时间进行的。

在方案 2的反应1中，根据上述在方案 1的反应2中所描述的步骤，将式XX的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物，转变为对应的式XXIV 的4-氨基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物。

在方案 2的反应2中，将式XXIV的4-氨基-5-卤代吡咯并[2，3-d] 嘧啶化合物(其中R为苯磺酸根且Z为溴或碘)，转变为对应的式XXIII 的化合物，是通过将XXIV与(a)芳基硼酸(当为R2芳基时)，在非质子溶剂(例如四氢呋喃或二烷)中，于催化量的钯(0)的存在下，于介于约50℃至约100℃，优选约70℃的温度下，反应约2小时至约48小时的时间；(b)炔类(当R2为炔基时)，在催化量的碘化铜(I)和钯(0) 的存在下及极性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，于室温下，反应约1小时至约5小时，优选约3小时的时间；并且(c)烯类或苯乙烯类(当R2 为乙烯基或苯乙烯基时)，于催化量的钯的存在下，于二甲基甲酰胺、二烷或四氢呋喃中，于介于约80℃至约100℃，优选约100℃的温度下，反应约2小时至约48小时，优选约48小时的时间，而进行的。

在方案 2的反应3中，根据上述在制备 A的反应3中所描述的步骤，将式XXIII的化合物，转变为对应的式XV化合物。

在方案 3的反应1中，根据上述在方案 1的反应2中所描述的步骤，将式XVII的化合物，转变为对应的式I化合物。

本质为碱性的本发明化合物能与各种无机和有机酸形成各种不同的盐类。虽然这样的盐类对给予的动物必须是药学上可接受的，但通常在实践中希望起初将本发明化合物以药学上可接受的盐类的形式从反应混合物分离，然后只需通过用碱性试剂处理将后者转变回游离碱化合物，并随后将后者的游离碱转变为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐，可通过将该碱性化合物用实质上等量的所选无机或有机酸，于水性溶剂介质中或于适合的有机溶剂，例如甲醇或乙醇中作用轻易地制备。小心地将溶剂蒸发时，则即轻易地得到所欲的固态盐。该所欲的酸盐还可通过向溶液中添加适当的无机或有机酸，从游离碱的有机溶剂的溶液中沉淀出。

本质为酸性的那些本发明化合物能与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐类。这样的盐类的实例包括碱金属或碱土金属盐类，特别是钠盐及钾盐。这些盐类都通过常规技术来制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱，为那些与本发明酸性化合物形成无毒碱盐的试剂。这样的无毒碱盐包括那些从这类药理学可接受的阳离子(例如钠、钾、钙及镁等)所衍生的盐类。这些盐类可通过将对应的酸性化合物用含有所欲的药理学上可接受的阳离子的水性溶液处理，然后将生成的溶液蒸发至干(优选在减压下)而容易地制备。或者，其还可通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所欲的碱金属醇类一起混合，然后以与前面相同的方法将生成的溶液蒸发至干来制备。在该两种情况的任一情况中，优选使用化学计量的试剂，以便确保反应完全及所欲的最终产物的最大产量。

本发明组合物还可以用常规的方法，使用一种或多种药学上可接受的载体来配制。因此，本发明的活性化合物可配制成供口服、口腔内、鼻内、胃肠外( 例如静脉内、肌肉内或皮下)或直肠给药，或呈适合以吸入或吹入给药的形式。本发明活性化合物还可配制成供持续给药。

就口服给药而言，该药物组合物可采用例如片剂或胶囊的形式，其通过常规方法与药学上可接受的赋形剂例如粘合剂( 例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂( 例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂( 例如硬脂酸镁、滑石粉或硅石)、崩解剂( 例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)，或湿润剂( 例如月桂基硫酸钠)。片剂可以本领域中熟知的方法包衣。口服给药的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以干燥产物的形式存在，供在使用前用水或其它适合的媒介物构成。这类液体制剂可通过常规的方法与药学上可接受的添加剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化过的食用油脂)、乳化剂(例如卵磷脂酯或阿拉伯胶)、非水性媒剂(例如杏仁油、油性酯类或乙醇)及防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)来制备。

就含服给药而言，该组合物可采用常规的方法配制成锭剂或锭剂的形式。

本发明的活性化合物可配制成供胃肠外注射给药，其包括使用常规的导管插入技术或输液方式。用于注射的制剂可以具有添加防腐剂的单位剂型的方式存在，例如安瓿或多剂量容器。组合物还可采用例如油性或水性媒介物中的悬浮剂、溶液或乳液，并可含有配制剂例如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。或者，该活性成份可为散剂的形式，供在使用前用适合的媒介物( 例如无菌无热源的水)重构。

本发明的活性化合物还可配制成直肠组合物，例如栓剂或灌肠剂，如含有常规栓剂基剂例如可可脂或其它甘油酯。

就鼻内给药或吸入给药而言，本发明的活性化合物方便地以溶液或悬浮液的形式由病人挤压或泵送的泵喷雾容器来递送，或是从加压的容器或喷雾器中以气溶胶喷雾形式提供，使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟呋喃、二氧化碳或其它适合的气体。以加压的气溶胶而言，剂量单位可以通过供应阀来递送计量的量而测定。该加压的容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶做成的)可配制成含有本发明化合物及适合的散剂基质(例如乳糖或淀粉)的混合散剂。

对于治疗上述病况( 例如类风湿性关节炎)而言，本发明活性化合物对一般成年人口服、胃肠外或口腔内给药的建议剂量为每单位剂量0.1至1000mg的活性成份，其可以例如每天给予1至4次。

用于治疗一般成年人的上述所指病况( 例如哮喘)的气溶胶制剂，优选被这样安排。以致每次计量的剂量或“喷雾”的气溶胶含有20μg 至1000μg的本发明化合物。气溶胶的每日总剂量将在介于0.1mg至 1000mg的范围内。每天可分几次给药，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3份剂量。

式(I)化合物可以药学上可接受的形式单独或与一种或多种其它调节哺乳动物免疫系统的药剂或与抗炎药剂组合给药，该药剂可包括(但不限于)环孢霉素A(例如山地明(Sandimmune)或新山地明 (Neoral))、FK-506(他克莫司)、来氟米特、脱氧精胍菌素、麦考酚酸酯(例如山喜多(Cellcept))、硫唑嘌呤(例如移护宁(Imuran))、达克珠单抗(例如赛尼哌(Zenapax))、OKT3(例如单克隆抗体 (Orthoclone))、AtGam、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、奈普生、吡罗昔康及抗炎类固醇(例如泼尼松龙或地塞米松)；并且这些药剂可作为相同或分开剂型的一部分，根据标准的药学实践，经由相同或不同的给药路径，于相同或不同的时间来给予。

在手术后的48小时内，每12小时以0.10-0.15mg/kg体重口服给予FK-506(他克莫司)。以血清中他克莫司的波谷浓度来监测剂量。

在手术后的48小时内，每12小时以5mg/kg体重口服给予环孢霉素A(例如山地明的口服或静脉内制剂，或新山地明的口服溶液或胶囊)。以血液环孢霉素A波谷浓度来监测剂量。

活性药剂可根据本领域的普通技术人员所熟知的方法来配制成供持续递送。这类制剂的实例可在美国专利3,538,214、4,060,598、 4,173,626、3,119,742及3,492,397中找到。

式I化合物或其药学上可接受的盐的抑制Janus激酶3的能力，并且因此证实其治疗特征为Janus激酶3的疾病或病况的有效性，由下列体外分析试验所示。

生物分析

JAK3(JH1：GST)酶分析

JAK3激酶分析利用以亲和层析法于谷胱甘肽-琼脂糖凝胶上纯化，表达于杆状病毒感染的SF9细胞的蛋白质(GST和人类JAK3的催化结构域的融合蛋白)。反应的底物为聚谷氨酸-酪氨酸(PGT(4∶1)， Sigma目录号#P0275)，以100μg/ml涂覆于Nunc Maxi Sorp板上，于37℃放置隔夜。涂覆后的第二天早晨，将所述板冲洗三次并向含有 100μl激酶缓冲液(50mM HEPES，pH 7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)+0.2uM ATP+1mM原钒酸钠)的孔中加入JAK3。于室温下将该反应进行30分钟，并再将板冲洗三次。利用抗磷酸酪氨酸抗体 (ICN PY20，cat.#69-151-1)，以标准的ELISA分析来定量所给定的孔中磷酸化酪氨酸的水平。

人类IL-2依赖T-细胞胚细胞增生作用的抑制

本筛选测量化合物体外对IL-2依赖T-细胞胚细胞增生作用的抑制作用。因为经由IL-2受体传递信号需要JAK-3，因此JAK-3的细胞活性抑制剂应可抑制IL-2依赖T-细胞胚细胞增生作用。

本次分析的细胞是从新鲜的人类血液中分离出的。使用Accuspin System-Histopaque-1077(Sigma # A7054)将单核细胞分离后，使用 Lympho-Kwik T(One Lambda，Inc.，目录号#LK-50T)以负选择分离原始的人类T-细胞。将T-细胞以1-2×106/ml置于培养基(RPMI+10％经热灭活的胎牛血清(Hyclone目录号# A-1111-L)+1％青霉素/链霉素 (Gibco))中培养，并加入10ug/ml PHA(Murex Diagnostics，目录号# HA 16))诱发增生。于37℃、5％CO2下培养3天后，将培养基中的细胞冲洗三次，再悬浮在培养基加上100单位/ml的人类重组IL-2(R&D Systems，目录号# 202-IL)中至密度为1-2×106细胞/ml。1星期后该细胞成为IL-2依赖型，并可以等体积的培养基+100单位/ml的IL-2 每星期喂养二次，维持直到三个星期。

为分析试验化合物抑制IL-2依赖T-细胞增生的能力，将IL-2依赖细胞冲洗三次，再悬浮于培养基中，然后植入(50,000细胞/每孔 /0.1ml)平底96孔的微量滴定板(Falcon # 353075)中。从溶于DMSO的试验化合物的10mM储存液中，由10uM开始将化合物的连续2-折稀释液一式三份加到孔中。一小时后，将10单位/ml的IL-2加到每个试验孔中。然后将板于37℃、5％CO2下培养72小时。然后将板用3H- 胸腺嘧啶(0.5uCi/每孔)(NEN目录号#NET-027A)脉冲，并再培养18 小时。然后以96-孔板收集器收集培养板，并通过在Packard Top Count 闪烁计数仪上计数，来测定结合到增生细胞中的3H-胸腺嘧啶的量。以增生的％抑制对试验化合物的浓度制图，来分析数据。从该图中测定IC50值(uM)。

下列实施例说明本发明化合物的制备，但不限于其细节内容。熔点未经校正。NMR数据以百万分之数(δ)表示，并参照样本溶剂(除非另有说明，否则为氘氯仿)的氘锁峰信号。市售的试剂可直接使用不需要进一步纯化。THF是指四氢呋喃。DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。低解析质谱(LRMS)利用化学离子化作用(铵)记录在Hewlett Packard 5989上，或使用50/50的乙腈/水混合物及0.1％甲酸为离子化剂记录在Fisons(或Micro Mass)大气压化学电离(APCI)平台上。室温或环境温度是指20-25℃。

实例1

1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-

氨基]-哌啶-1-基}-乙酮

方法A

(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺

向搅拌中的、溶于23mL 2M甲基胺的四氢呋喃中的1-苄基-4- 甲基-哌啶-3-酮(2.3克，11.5mmol)溶液中，加入1.4mL(23mmol)的乙酸，并将生成的混合物置于密封管中于室温下搅拌16小时。其中 1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮是以Iorio，M.A.及Damia，G.，Tetrahedron， 26，5519(1970)及Grieco 等人，Journal of the American Chemical Society， 107，1768(1985)(修正过，使用5％甲醇作为共溶剂)的方法制备的，该两份参考文献其全部的内容以引用的方式并入本文中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.9克，23mmol)，并将该新的混合物置于密封管中于室温下搅拌24小时，那时，加入1N的氢氧化钠(50mL)猝灭反应。然后以3×80mL乙醚萃取反应混合物，将合并的乙醚层以硫酸钠(Na2SO4)干燥并真空浓缩至干，得到1.7克(69％)白色固体形式的标题化合物。LRMS：219.1(M+1)。

方法B

(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并-

[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

将4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.4克，15.9mmol)及方法A的产物(1.7 克，7.95mmol)溶于2当量的三乙胺的溶液，置于密封管中于100℃加热3天。其中4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶是以Davoll，J.Am.Chem.Soc.， 82， 131(1960)的方法制备的，其全部的内容以引用的方式并入本文中。冷却至室温后减压浓缩，将残余物以急骤色谱法(二氧化硅；3％甲醇溶于二氯甲烷中)纯化，得到1.3克(50％)无色油状物的标题化合物。 LRMS：336.1(M+1)。

方法C

甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡咯并[2，3-d]-

嘧啶-4-基)-胺

向溶于15mL乙醇中的方法B的产物(0.7克，2.19mmol)中加入 1.5mL 2N的盐酸，并通入氮气将反应混合物脱气。然后向反应混合物中加入0.5克的20％碳上氢氧化钯(50％水)(Aldrich)，并将生成的混合物于50psi的氢气压及室温下震荡(Parr-震荡器)2天。将以硅藻土过滤的反应混合物真空浓缩至干，并以急骤色谱法(二氧化硅；5％甲醇溶于二氯甲烷中)纯化残余物，得到0.48克(90％)的标题化合物。 LRMS：246.1(M+1)。

方法D

1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-

4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮

向搅拌中的、溶于5mL的10∶1二氯甲烷/吡啶的方法C产物(0.03 克，0.114mmol)的溶液中，加入(0.018克，0.228mmol)的乙酰氯，并将生成的混合物于室温下搅拌18小时。然后将反应混合物分配于二氯甲烷及饱和碳酸氢钠(NaHCO3)之间。以饱和的NaHCO3再次冲洗有机层，以硫酸钠干燥并真空浓缩至干。以制备性薄层色谱法(PTLC)(二氧化硅；4％甲醇溶于二氯甲烷中)纯化残余物，得到0.005mg(15％) 无色油状物的标题化合物。LRMS：288.1(M+1)。

实施例2-26的标题化合物是以类似实施例1中所描述的方法制备的。

实施例2

[1-(2-氨基-乙磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-

(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

[1-(2-氨基-乙磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺。LRMS：353。

实施例3

(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-

吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：338。

实施例4

[1-(丁烷-1-磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-(7H-

吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

[1-(丁烷-1-磺酰基)-4-甲基-哌啶-3-基]-甲基-胺。LRMS：366。

实施例5

4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-

氨基]-哌啶-1-羧酸异丁酯

4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-羧酸异丁酯。LRMS：346。

实施例6

N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-

氨基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-丙酰胺

N-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-磺酰基)-乙基]-丙酰胺。LRMS： 409。

实施例7

(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-

哌啶-1-磺酰基}-乙基)-氨基甲酸甲酯

[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-磺酰基)-乙基]-氨基甲酸甲酯。 LRMS：411。

实施例8

N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-

氨基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-异丁酰胺

N-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-磺酰基)-乙基]-异丁酰胺。LRMS： 423。

实施例9

(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]-

嘧啶-4-基)-胺

(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：310。

实施例10

(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡咯并-

[2，3-d]嘧啶4-基)-胺

(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：324。

实施例11

甲基-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-吡咯并-

[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

(1-丙基磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：338。

实施例12

[1-(丁-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-甲基-(7H-吡咯并-

[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

(1-丁基磺酰基-哌啶-3-基)-甲基-胺。LRMS：352。

实施例13

2，2-二甲基-N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]-

嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-磺酰基}-乙基)-丙酰胺

2，2-二甲基-N-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-磺酰基)-乙基]-丙酰胺。LRMS：437。

实施例14

3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-

哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈

3-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈。LRMS：313。

实施例15

(3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-

哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

[3-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。 LRMS：417。

实施例16

甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-(7H-

吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

甲基-[4-甲基-1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-胺。LRMS：352。

实施例17

3-氨基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-

4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

3-氨基-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。LRMS：317。

实施例18

2-甲氧基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-

4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮

2-甲氧基-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酮。LRMS：318。

实施例19

2-二甲基氨基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-

4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酮

2-二甲基氨基-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-乙酮。LRMS： 331。

实施例20

(3-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-

哌啶-1-基}-3-氧代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

[3-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯。 LRMS：417。

实施例21

3，3，3-三氟-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-

4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

3，3，3-三氟-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。

实施例22

N-(2-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-

氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-乙酰胺

N-[2-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺。LRMS： 345。

实施例23

3-乙氧基-1-{4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-

4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

3-乙氧基-1-(4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-基)-丙-1-酮。LRMS：346。

实施例24

4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-

哌啶-1-羧酸甲酰胺

4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-羧酸甲酰胺。LRMS：303。

实施例25

4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-

哌啶-1-羧酸二乙酰胺

4-甲基-3-甲基氨基-哌啶-1-羧酸二乙酰胺。LRMS：345。

实施例26

甲基-[4-甲基-1-(2-甲基氨基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-

(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

甲基-[4-甲基-1-(2-甲基氨基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-胺。LRMS： 367。

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