阿洛西林钠的合成方法
专利汇可以提供阿洛西林钠的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种阿洛西林钠的合成方法，包括如下步骤：（1）原料溶解；（2）缩合反应；（3） 净化 处理；（4）制备成品阿洛西林酸；（5）成盐反应；（6）过滤除菌；（7） 冷冻干燥 。本发明一种阿洛西林钠的合成方法，通过合理的合成工艺设计，有效简化了合成过程，使反应条件温和，可实施性高，其原料易得，合成工艺的可控性较佳，便于工业化生产，所得的阿洛西林钠产量高，纯度大，药性稳定，市场前景广阔。，下面是阿洛西林钠的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）原料溶解：在一定温度下,向反应罐中加入一定量的丙酮、纯化水和氨苄西林三水酸，搅拌均匀后，恒温滴加三乙胺至溶液完全澄清，使氨苄西林三水酸完全溶解；
（2）缩合反应：先向步骤（1）的澄清溶液中缓慢加入一定量的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，搅拌均匀后加入三乙胺调节混合溶液的pH值，然后低温反应一段时间，使氨苄西林与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮发生缩合反应，生成阿洛西林酸溶液；
（3）净化处理：向步骤（2）中得到的反应液中加入一定量的药用活性炭，搅拌脱色后，过滤脱碳，并将碳渣用纯化水洗涤多次，将过滤所得滤液和洗涤液混合后经过滤器过滤除菌，得到净化后的阿洛西林酸溶液；
（4）制备成品阿洛西林酸：在搅拌状态下，将步骤（3）中得到的净化后的阿洛西林酸溶液中加入盐酸，调节混合液的pH值至酸性，并持续搅拌至阿洛西林酸结晶并全部析出，真空抽滤，然后用丙酮洗涤晶体，真空干燥得到成品阿洛西林酸；
（5）成盐反应：将步骤（4）中得到的固体阿洛西林溶于纯化水中，搅拌状态下，以一定速率向其中滴加氢氧化钠溶液，并实施监控混合溶液的pH值，待溶液变得澄清时，停止滴加；
（6）过滤除菌：向步骤（5）中得到的反应液中加入一定量的药用活性炭，搅拌脱色后，依次经脱碳过滤器、精密过滤器、除菌过滤器和纳滤膜过滤器进行过滤除菌，得到净化的溶液；
（7）冷冻干燥：将步骤（6）中得到的净化溶液装入冻干盘内，先置于冻干机的冷阱内进行预冻，然后进行真空冻干，得到成品阿洛西林钠粉末。
2.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述温度为5～12℃，所述丙酮、纯化水和氨苄西林三水酸的加入量为：120～150ml：200～240ml：
20～25g。
3.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮的加入质量为步骤（1）中氨苄西林三水酸质量的1/2；所述pH值为7.5～10；所述缩合反应的条件为：温度3～5℃，时间3.5～4h。
4.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述药用活性炭的加入量为反应液质量的0.3～0.35%。
5.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所述过滤器包括精密过滤器和除菌过滤器，其中，所述精密过滤器的滤芯为0.25μm的尼龙滤芯，所述除菌过滤器为0.20μm的聚醚砜滤芯。
6.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述加入盐酸的质量浓度为10～15%；所述pH值为1.8～2.5；所述搅拌的速率为：先以150～200r/min的速率搅拌至混合溶液的pH值为4～5，然后以100～120r/min的速率搅拌至pH值为1.8～2.5，再以40～60r/min的速率搅拌至晶体完全析出。
7.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）中，所述固体阿洛西林与纯化水的质量比为1:6-8；所述氢氧化钠溶液的浓度与滴加速率及pH值之间的关系为：pH值在3～3.5之前，以10～15滴/min的速率滴加3.5～4mol/L的氢氧化钠溶液，pH值在5～5.5之前，以8～12滴/min的速率滴加2.5～3mol/L的氢氧化钠溶液，pH值继续增大至溶液澄清阶段，以8～10滴/min的速率滴加1.5mol/L的氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）中，所述药用活性炭的添加量为反应液质量的0.2～0.3%；所述精密过滤器、除菌过滤器的滤芯分别为
0.25μm的尼龙滤芯， 0.20μm的聚醚砜滤芯；所述纳滤膜过滤器的滤膜厚度为10～50nm。
9.根据权利要求1所述的阿洛西林钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（7）中，所述预冻的工艺条件为：温度-40～-45℃，时间2.5～3h；所述真空冻干的工艺条件为：真空度15～
20Pa，先在-35～-20℃下恒温冻干2～3h，-20℃～-5℃升温1～2h，再在-5～0℃下恒温冻干
1～2h，0～30℃升温4～5h，30℃恒温8～10h，30～50℃升温2～3h，50℃恒温15～20h。
阿洛西林钠的合成方法
技术领域
背景技术
1-氮杂双环[3.2.0]庚烷- 2-甲酸钠盐。
系半合成酰脲类青霉素,由英国首创,先后在德国、英国、美国和日本等国获得临床应用,对革兰阳性菌及阴性菌,尤其对铜绿假单胞菌均有良好的抗菌作用。我国于1996 年1 月向浙江康恩贝集团有限公司颁发了新药证书及生产许可证，并且由该公司生产出了阿乐欣注射粉针剂。
发明内容
（2）缩合反应：先向步骤（1）的澄清溶液中缓慢加入一定量的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，搅拌均匀后加入三乙胺调节混合溶液的pH值，然后低温反应一段时间，使氨苄西林与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮发生缩合反应，生成阿洛西林酸溶液；
（3）净化处理：向步骤（2）中得到的反应液中加入一定量的药用活性炭，搅拌脱色后，过滤脱碳，并将碳渣用纯化水洗涤多次，将过滤所得滤液和洗涤液混合后经过滤器过滤除菌，得到净化后的阿洛西林酸溶液；
（4）制备成品阿洛西林酸：在搅拌状态下，将步骤（3）中得到的净化后的阿洛西林酸溶液中加入盐酸，调节混合液的pH值至酸性，并持续搅拌至阿洛西林酸结晶并全部析出，真空抽滤，然后用丙酮洗涤晶体，真空干燥得到成品阿洛西林酸；
（5）成盐反应：将步骤（4）中得到的固体阿洛西林溶于纯化水中，搅拌状态下，以一定速率向其中滴加氢氧化钠溶液，并实施监控混合溶液的pH值，待溶液变得澄清时，停止滴加；
（6）过滤除菌：向步骤（5）中得到的反应液中加入一定量的药用活性炭，搅拌脱色后，依次经脱碳过滤器、精密过滤器、除菌过滤器和纳滤膜过滤器进行过滤除菌，得到净化的溶液；
（7）冷冻干燥：将步骤（6）中得到的净化溶液装入冻干盘内，先置于冻干机的冷阱内进行预冻，然后进行真空冻干，得到成品阿洛西林钠粉末。
具体实施方式
（1）原料溶解：在5℃下,向反应罐中加入120ml的丙酮、200ml纯化水和20g氨苄西林三水酸，搅拌均匀后，恒温滴加三乙胺至溶液完全澄清，使氨苄西林三水酸完全溶解；
（2）缩合反应：向步骤（1）的澄清溶液中以5ml/min的速率缓慢滴加占步骤（1）中氨苄西林三水酸质量1/2的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，搅拌均匀后加入三乙胺调节混合溶液的pH值为7.5～10，然后在3～5℃低温反应3.5h，使氨苄西林与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮发生缩合反应，生成阿洛西林酸溶液；
（3）净化处理：停止搅拌，向步骤（2）中得到的反应液中加入占反应液质量的0.3%的药用活性炭，盖好加料口，开启搅拌，脱色60min以上，过滤脱碳，并将碳渣用纯化水洗涤3次以上，将过滤所得滤液和洗涤液混合后经输送泵依次打入0.25μm尼龙滤芯的精密过滤器和
0.20μm聚醚砜滤芯的除菌过滤器过滤除菌，得到净化后的阿洛西林酸溶液；
（4）制备成品阿洛西林酸：在搅拌状态下，将步骤（3）中得到的净化后的阿洛西林酸溶液中加入质量浓度为10%的盐酸，先以150r/min的速率搅拌至混合溶液的pH值为4，然后以
100r/min的速率搅拌至pH值为1.8，再以40r/min的速率搅拌至晶体完全析出，真空抽滤，然后用丙酮洗涤晶体，在温度为50℃，真空度为0.03～0.05MPa的真空度下，真空干燥8h以上，得到成品阿洛西林酸；
（5）成盐反应：按质量比为1:6-8的比例，将步骤（4）中得到的固体阿洛西林溶于6-8倍的纯化水中，搅拌状态下，以一定速率向其中滴加氢氧化钠溶液，并实施监控混合溶液的pH值，待溶液变得澄清时，停止滴加；
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度与滴加速率及pH值之间的关系为：pH值在3～3.5之前，以10～15滴/min的速率滴加3.5～4mol/L的氢氧化钠溶液，pH值在5～5.5之前，以8～12滴/min的速率滴加2.5～3mol/L的氢氧化钠溶液，pH值继续增大至溶液澄清阶段，以8～10滴/min的速率滴加1.5mol/L的氢氧化钠溶液；
（6）过滤除菌：停止搅拌，打开加料口，向步骤（5）中得到的反应液中加入占反应液质量
0.2%的药用活性炭，盖好盖口后，开启搅拌，脱色90min以上，停止搅拌脱色，打开输送泵打开回流阀，循环至视杯中料液澄清后，于取样口取样测定滤液pH值，符合步骤（5）中pH值标准后，将混合料液从反应釜中通过输送泵依次打入脱碳过滤器、0.25μm尼龙滤芯的精密过滤器、0.20μm聚醚砜滤芯的除菌过滤器和10～50nm滤膜厚度的纳滤膜过滤器进行过滤除菌，开启压缩空气，用0.10～0.14MPa的压力把输料系统内残留的料液压入进出料粉碎间不锈钢桶中得到净化的溶液；
（7）冷冻干燥：将料液装入冻干盘中，然后将其置于冻干机的冷阱内于-40℃下进行预冻3h，然后再对其进行真空冻干，工艺条件为： 15～20Pa的真空度下，先在-35℃下恒温冻干2h，-20～-5℃升温1h，再在-5℃下恒温冻干1h，0～30℃升温4h，30℃恒温8h，30～50℃升温2h，50℃恒温15h；冻干结束后，经灭菌处理过的粉碎整碎机粉碎，得到成品阿洛西林钠粉末。
（1）原料溶解：在12℃下,向反应罐中加入150ml的丙酮、240ml纯化水和25g氨苄西林三水酸，搅拌均匀后，恒温滴加三乙胺至溶液完全澄清，使氨苄西林三水酸完全溶解；
（2）缩合反应：向步骤（1）的澄清溶液中以8ml/min的速率缓慢滴加占步骤（1）中氨苄西林三水酸质量1/2的1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮，搅拌均匀后加入三乙胺调节混合溶液的pH值为7.5～10，然后在5℃低温反应3.5h，使氨苄西林与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮发生缩合反应，生成阿洛西林酸溶液；
（3）净化处理：停止搅拌，向步骤（2）中得到的反应液中加入占反应液质量的0.35%的药用活性炭，盖好加料口，开启搅拌，脱色60min以上，过滤脱碳，并将碳渣用纯化水洗涤3次以上，将过滤所得滤液和洗涤液混合后经输送泵依次打入0.25μm尼龙滤芯的精密过滤器和
0.20μm聚醚砜滤芯的除菌过滤器过滤除菌，得到净化后的阿洛西林酸溶液；
（4）制备成品阿洛西林酸：在搅拌状态下，将步骤（3）中得到的净化后的阿洛西林酸溶液中加入质量浓度为15%的盐酸，先以200r/min的速率搅拌至混合溶液的pH值为5，然后以
120r/min的速率搅拌至pH值为2.5，再以40～60r/min的速率搅拌至晶体完全析出，真空抽滤，然后用丙酮洗涤晶体，在温度为50℃，真空度为0.03～0.05MPa的真空度下，真空干燥8h以上，得到成品阿洛西林酸；
（5）成盐反应：按质量比为1:6-8的比例，将步骤（4）中得到的固体阿洛西林溶于6-8倍的纯化水中，搅拌状态下，以一定速率向其中滴加氢氧化钠溶液，并实施监控混合溶液的pH值，待溶液变得澄清时，停止滴加；
其中，所述氢氧化钠溶液的浓度与滴加速率及pH值之间的关系为：pH值在3～3.5之前，以10～15滴/min的速率滴加3.5～4mol/L的氢氧化钠溶液，pH值在5～5.5之前，以8～12滴/min的速率滴加2.5～3mol/L的氢氧化钠溶液，pH值继续增大至溶液澄清阶段，以8～10滴/min的速率滴加1.5mol/L的氢氧化钠溶液；
（6）过滤除菌：停止搅拌，打开加料口，向步骤（5）中得到的反应液中加入占反应液质量
0.3%的药用活性炭，盖好盖口后，开启搅拌，脱色90min以上，停止搅拌脱色，打开输送泵打开回流阀，循环至视杯中料液澄清后，于取样口取样测定滤液pH值，符合步骤（5）中pH值标准后，将混合料液从反应釜中通过输送泵依次打入脱碳过滤器、0.25μm尼龙滤芯的精密过滤器、0.20μm聚醚砜滤芯的除菌过滤器和10～50nm滤膜厚度的纳滤膜过滤器进行过滤除菌，开启压缩空气，用0.10～0.14MPa的压力把输料系统内残留的料液压入进出料粉碎间不锈钢桶中得到净化的溶液；
（7）冷冻干燥：将料液装入冻干盘中，然后将其置于冻干机的冷阱内于-45℃下进行预冻2.5h，然后再对其进行真空冻干，工艺条件为：于15～20Pa的真空度下，先在-20℃下恒温冻干3h，-20℃～-5℃升温2h，再在0℃下恒温冻干2h，0～30℃升温5h，30℃恒温10h，30～50℃升温3h，50℃恒温20h；冻干结束后，经灭菌处理过的粉碎整碎机粉碎，得到成品阿洛西林钠粉末。
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