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植入式完全集成电化学 传感器的设计和制造

阅读：81发布：2022-11-10

专利汇可以提供植入式完全集成电化学传感器的设计和制造专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且描述了一种完全集成的小尺寸植入式感应装置，其可包括传感器和与传感器接口且与外部设备装置通信的电子电路。描述了感应装置的各种制造方法，包括提供使用与电子电路相同的制造技术创建的阱，以容纳传感器的电极以及相应功能化化学物。该植入式感应装置可用于活体内的多种电化学测量应用以及通过将电流诸如到活体中的致动。，下面是植入式完全集成电化学传感器的设计和制造专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于制造小型化植入式装置的方法：
通过在基底的第一面上单片集成电子系统来制造所述电子系统，所述电子系统被配置为在所述植入式装置的操作期间经由无线通信链路与外部装置通信并从所述无线通信链路提取用于所述植入式装置的功率；
通过在所述基底的所述第一面上单片集成线圈来制造所述线圈，所述线圈被配置为提供所述无线通信链路；以及
通过在所述基底的第一面上单片集成电化学传感器的多个电极来制造所述多个电极，所述多个电极被配置为在所述植入式装置的电化学传感器和所述电子系统之间提供电气接口。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，制造所述多个电极还包括在第一金属层上制造所述多个电极，所述第一金属层与用于制造所述电子系统的金属层分离。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述多个电极中的一个或多个是分布式电极和/或是图案化电极。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述多个电极的制造还包括创建对应于所述多个电极的多个阱。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第一金属层是所述基底的顶部金属层，并且其中创建所述多个阱包括对应于所述多个阱蚀刻所述顶部金属层的全部或一些。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述第一金属层是所述基底的下部金属层，并且其中，创建所述多个阱包括顶部绝缘层的蚀刻以及对应于所述多个阱蚀刻所述下部金属层的全部或一些。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其中，所述多个电极的制造还包括对应于所述多个电极中的电极沉积与所述第一金属层的金属不同的金属。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所沉积的金属为基于贵金属和/或贵金属氧化物的金属。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所沉积的金属是下列中的一种：a)铂，以及b)氧化铂。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述金属的沉积包括使用洁净室规程，所述洁净室规程包括氧等离子体下的沉积。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，所述金属的沉积包括使用洁净室规程，所述洁净室规程包括在强氧化剂混合物中的电化学氧化反应。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述强氧化剂的混合物包括以下中的一个或多个：a)硫酸，以及b)过氧化氢，并且其中，所述电化学氧化反应包括，相对于所述多个电极中的第二电极的电位，反复地使所述多个电极中的第一电极经受：高氧化电位，接着是低还原电位。
13.根据权利要求9所述的方法，其中，所述多个电极中的电极为以下中的一个或多个：a)所述多个电极中的工作电极，以及b)所述多个电极中的参考电极。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，对应于所述多个电极中的对电极沉积的金属不同于对应于所述工作电极和所述参考电极沉积的金属。
15.根据权利要求7-14中任一项所述的方法，还包括在切割所述基底之前使用以下中的一个或组合来沉积包括功能化化学物的功能化层：a)流体分配机器人，b)旋涂，c)喷涂，d)模板涂覆，以及e)整个基底涂覆接着是模板保护移除。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述功能化化学物包括氧化还原酶。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述氧化还原酶包括以下中的一个：a)乳酸氧化酶，b)葡萄糖氧化酶，c)葡萄糖脱氢酶，d)包括a)-c)中任一个与辣根过氧化物酶的混合物，e)尿酸酶，f)脲酶，g)抗坏血酸氧化酶，h)肌氨酸氧化酶，i)醇氧化酶，j)苹果酸酶，k)葡萄糖化酶，i)谷氨酸氧化酶，以及m)胆固醇脱氢酶。
18.根据权利要求2-17中任一项所述的方法，其中，所述电子系统的制造包括创建通孔以将所述电子系统连接到所述多个电极，其中，所述通孔是使用与用于所述电子系统的制造中的金属材料不同的金属材料创建的。
19.根据权利要求2-18中任一项所述的方法，其中，所述线圈的制造包括在所述第一金属层上制造多个同心图案。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，所述制造包括CMOS制造技术。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中，所述小型化植入式装置的较大侧不大于1.4mm，所述电化学传感器的较大侧不大于500μm并且所述小型化植入式装置的厚度不超过250μm。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，在操作期间，所述小型化植入式装置适于消耗不超过6μm的功率。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述无线通信链路为电感耦合链路。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，用于所述无线通信链路中的数据调制方法为负载转移键控方法(LSK)。
25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述无线通信链路在工业、科学和医学(ISM)无线电波段的频带操作。
26.根据权利要求22所述的方法，其中，所述电子系统包括：
恒电位器，其被配置为在所述小型化植入式装置的操作期间与所述多个电极接口；
跨阻抗放大器(TIA)，其连接到所述多个电极中的工作电极(WE)，其中所述TIA允许双向电流测量；
双斜率模拟数字转换器(ADC)，所述双斜率模拟数字转换器(ADC)包括可编程积分时间、操作地耦合到所述跨阻抗放大器并被配置为测量来自所述工作电极的超过80dB的范围的电流。
27.一种用于在哺乳动物中植入电化学传感器的方法，所述方法包括：
提供使用根据权利要求1所述的方法制造的小型化植入式装置；
将所述小型化植入式装置注入所述哺乳动物中；以及
基于所述注入，在所述哺乳动物的组织内完全嵌入所述小型化植入式装置。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，使用适当规格针或适当规格套针执行所述注入。
29.根据权利要求27所述的方法，还包括：
提供外部装置，所述外部装置包括被配置为向所述植入式装置提供功率的多个线圈；
在所述哺乳动物的组织外部将所述外部装置定位在所述植入式装置的一定距离处；
基于所述定位，经由所述多个线圈中的线圈给所述植入式装置供电；
基于所述供电，测量接收自所述植入式装置的信号的振幅；
对所述多个线圈中的每个线圈重复所述供电和所述测量；
基于所述重复，确定接收自所述植入式装置的最大振幅信号；
基于所述确定，使用所述多个线圈中对应于所述最大振幅的线圈给所述植入式装置有效地供电；以及
基于所述有效地供电，操作所述植入式装置。
30.根据权利要求27所述的方法，还包括：
经由电感耦合到所述植入式装置的外部线圈给所述植入式装置供电；
基于所述供电，给所述电子系统的一组电容器充电；以及
基于所述充电，经由所述多个电极中的一个或多个电极向所述组织注入电流。
31.一种单片集成的小型化植入式装置，包括：
基底，所述基底用于所述小型化植入式装置的单片集成，所述基底包括经由多个绝缘层分离的多个金属层；
单片集成的电化学传感器，其包括多个电极；
单片集成的电子系统；以及
单片集成的线圈，
其中，在所述植入式装置的操作期间，所述电子系统被配置为：
与所述电化学传感器接口并感测对应于反应的电流，
经由所述线圈提供的无线通信链路与外部装置通信，以及
从所述无线通信链路提取用于所述小型化植入式装置的功率。
32.根据权利要求31所述的小型化植入式装置，还包括对应于所述多个电极的多个阱，其中，所述多个阱中的阱的深度跨越所述多个金属层的一个或多个金属层以及/或者所述多个绝缘层的一个或多个绝缘层延伸。
33.根据权利要求32所述的小型化植入式装置，其中，所述深度在4μm到6μm的范围中。
34.根据权利要求32所述的小型化植入式装置，其中，所述阱包括与所述一个或多个金属层的金属不同的电极金属。
35.根据权利要求34所述的小型化植入式装置，其中，所述电极金属为贵金属并包括所述贵金属的顶部氧化层。
36.根据权利要求32-35中任一项所述的小型化植入式装置，其中，所述阱还包括所述电化学传感器的功能化化学物。
37.根据权利要求31所述的小型化植入式装置，其中，所述小型化植入式装置的较大侧不大于1.4mm，并且所述小型化植入式装置的厚度不超过250μm。
38.根据权利要求31-37中任一项所述的小型化植入式装置，其中，所述线圈和所述多个电极在所述多个金属层的顶部金属层上。
39.根据权利要求38所述的小型化植入式装置，其中，所述线圈包括多个同心金属图案，并且其中，所述线圈围绕所述电化学传感器。
40.根据权利要求31-39中任一项所述的小型化植入式装置，其中，所述电子系统包括双斜率模拟数字转换器(ADC)，其操作地耦合到所述电化学传感器并被配置为测量来自所述电化学传感器的超过80dB的范围的电流。
41.根据权利要求40所述的小型化植入式装置，其中，所述双斜率ADC包括可编程积分时间。
42.根据权利要求31-39中任一项所述的小型化植入式装置，其中，所述电子系统包括含有一组电容器的致动器电路，所述致动器电路被配置为在所述小型化植入式装置的操作期间，基于存储在所述一组电容器中的能量将电流提供到所述多个电极中的一个或多个电极。
43.根据权利要求42所述的小型化植入式装置，其中，所述致动器电路还包括波形成形电路，所述波形成形电路被配置为在所述小型化植入式装置的操作期间控制对应于所述电流的波形信号。

说明书全文

植入式完全集成电化学传感器的设计和制造

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求提交于2013年7月24日的题为植入式完全集成电化学传感器的设计和制造(Design and Fabrication of Implantable Fully Integrated Electrochemical Sensors)的美国临时申请号为61/857,995的优先权，其通过引用全部并入本文。

[0003] 本申请要求提交于2013年12月13日的题为三维高表面面积电极的制造(Fabrication of Three-Dimensional High Surface Area Electrodes)的美国申请号为14/106,701(律师案卷号P1335-US)的优先权，其通过引用全部并入本文。

[0004] 本申请还要求提交于2014年2月4日的题为用于医疗监测的植入式无线小型完全集成感应平台(Implantable Wireless Miniature Fully Integrated Sensing Platform for Healthcare Monitoring)的美国临时申请号为61/935,424的优先权，其通过引用全部并入本文。

[0005] 本申请要求提交于2014年2月6日的题为小型化植入式电化学传感器装置(Miniaturized Implantable Electrochemical Sensor Devices)的美国申请号为14/174,827(律师案卷号P1387-US)的优先权，其通过引用全部并入本文。

技术领域

[0006] 本公开涉及植入式完全集成电化学传感器装置的设计和制造。

[0007] 背景

[0008] 对生物指示剂的测量被感兴趣用于各种医学疾病。已经开发了各种系统以经由植入式装置从各种动物(例如，哺乳动物)的活体内测量生物指示剂。

[0009] 现有植入式装置可能在活体内部产生高的局部温度。通常，从外部源提供的功率导致植入式装置周围的局部温度的增加。通常，来自植入式装置的信息传输导致植入式装置周围的局部温度的增加。然而，活体不可忍受高的内部温度。高的内部温度通常导致组织死亡[例如，参考文件5，其通过引用全部并入本文]。

[0010] 植入式装置所面临的另一个问题是植入式装置周围的活体组织中异物胶囊的形成。在被称之为生物污染的过程中的植入的不久之后，纤维蛋白原和其他蛋白质结合到装置表面。巨噬细胞结合到这些蛋白质上的受体，释放生长因子β或其他炎性因子。胶原被合成并在分泌到细胞外空间之后变得交联，从而逐渐起作用于形成致密的纤维状的异物胶囊。致密的胶囊防止植入式装置与活体接口并从而通常阻碍植入式装置的操作[例如，参考文件6，其通过引用全部并入本文]。

[0011] 在前述所涉及的申请号为14/174,827的美国申请中公开的小型化的植入式电化学传感器装置中在一定程度上解决了这些问题，其通过应用全部并入本文。然而，由于该种小型化植入式电化学传感器的元件中的一些被粘合到装置上，因此其不是完全集成的(例如，单片集成)。

[0012] 特别是，完全无线植入物被认为是医疗保健系统的未来。这些植入物可在许多方面中改善医疗保健系统。相比于这些装置的大型设计，这些装置的超小型设计提供了许多优点。该尺寸规模被认为是响应植入物而最小化异物。其还将能够使植入程序和移出程序简单化。最后，该类植入物可最小化与当前正在使用的有线系统(诸如经皮连续血糖监测(CGM)系统)关联的感染和刺激的风险。在许多情况下，其中CGM系统为相关示例，远程供电的植入传感器可监测感兴趣的信号的水平，并将数据传输到外部接收器，从而避免与该类有线植入物关联的风险。为了允许可靠的功率递送以及最小化异物响应，可最小化传感3
器的尺寸和功率损耗。目前为止，所报道的最小的系统占用大约8×4×1mm[例如，参考文件2，其通过引用全部并入本文]。基于CGM传感器的无线功率接触镜片也已经报道为消耗大约3μW[例如，参考文件3，其通过引用全部并入本文]。由此，本公开提供了方法和装置，其可用于制造小型尺寸植入式装置以用于与对体液进行的测量相关的应用，且不限于特定环境中的测量并可用于宽范围的应用。

[0013] 概述

[0014] 近年来，微米级/纳米级的固态电化学传感器和致动器得到了许多关注。使用微米/纳米技术的该类传感器的详细设计可涉及许多系统级设计问题，这些需要被一起解决以获得特定应用的优化响应。在一些情况下，可使用特殊设计/制造/加工技术以便允许这些装置成为完全集成系统的部分。本申请公开了用于植入式集成系统的示例性实例的该类技术，该实例不应被解释为限制本教导的范围。应理解的是，本领域技术人员可使用这些相同的技术，以用于关于使用微米和/或纳米技术对集成固态电化学传感器和致动器的其他类型进行的设计/制造/加工。

[0015] 根据本公开的一个实施例，呈现了用于制造小型化植入式装置的方法，该方法包括：通过在基底的第一面上单片集成电子系统来制造电子系统，所述电子系统被配置为，在植入式装置的操作期间经由无线通信链路与外部装置通信并从无线通信链路为植入式装置提取功率；通过在基底的第一面上单片集成线圈制造线圈，所述线圈被配置为提供无线通信链路；以及通过在基底的第一面上单片集成多个电极来制造电化学传感器的多个电极，所述多个电极被配置为在植入式装置的电化学传感器和电子系统之间提供电气接口。

[0016] 根据本公开的第二实施例，呈现了单片集成小型化植入式装置，包括：用于小型化植入式装置的单片集成的基底，其包括经由多个绝缘层分离的多个金属层；包括多个电极的单片集成电化学传感器；单片集成电子系统；以及单片集成线圈，其中在植入式装置的操作期间，电子系统被配置为：与电化学传感器接口并感测对应于反应的电流，经由线圈提供的无线通信链路与外部装置通信，以及从无线通信链路为小型化植入式装置提取功率。

[0017] 附图简述

[0018] 被结合本说明书到并构成该说明书的一部分的随附附图，示出了本公开的一个或多个实施例，并与示例实施例一起用于解释本公开的原理和实施。

[0019] 图1A和图1B根据本公开的实施例示出用于集成植入式装置的传感器的电极的示例性几何结构。

[0020] 图2示出图案化电极表面的示例性实施例。

[0021] 图3A和图3B根据本公开的实施例示出用于集成植入式装置的传感器的示例性几何结构。

[0022] 图4A和图4B示出使用两种不同沉积方法来覆盖其电极的两个传感器。

[0023] 图5示出使用CMOS过程创建的集成植入式装置的阱，其可用于支持电极和/或功能化化学物。

[0024] 图6示出集成植入式装置内的通孔，其可用于在电极和底层电子器件之间提供连接。

[0025] 图7示出示例性集成植入式装置。

[0026] 图8A和图8B分别示出铂(Pt)薄膜和铂氧化物(PtOx)薄膜的表面的扫面电子显微镜图片。

[0027] 图9示出硫酸溶液中铂的示例性电化学氧化曲线(电流相对电压)。

[0028] 图10A-图10D示出表示过氧化氢溶液中电极(例如，参考电极RE)时间稳定性和干扰效应的开路测试的各种图表。

[0029] 图11示出根据本公开的实施例的示例性集成植入式装置，其传感器具有分布式电极。

[0030] 图12A和图12B分别示出在功能化之前和功能化之后，具有分布式电极的植入式集成装置的示例性传感器。

[0031] 图13示出系统的方框图，所述系统包括植入式集成装置、相应外部发送器/阅读器以及两者之间的接口区域。

[0032] 图14示出示例性3级自同步全波长整流器的电路图示。

[0033] 图15示出示例性线性电压调节器的电路图示。

[0034] 图16示出表示6μW负载下所测量的整流器和调节器输出电压相对在外部发送器/阅读器装置和植入式集成植入式装置之间7mm间隔处被传输到集成植入式装置的功率的图表。

[0035] 图17示出用于植入式集成装置的获取系统的示例性实施例。

[0036] 图18A和图18B示出用于图17中示出的获取系统的双斜率8位ADC(排除符号位)的性能的图表。

[0037] 图19示出集成植入式装置的示例性实施的尺寸。

[0038] 图20示出表示用于检测葡萄糖浓度的示例性实施的性能并与商业恒电位器的性能比较的图表。

[0039] 图21示出表示外部发送器/阅读器装置和集成植入式装置之间的各种通信序列的示波器图象。

[0040] 图22示出表示示例性实施的各种性能的表格。

[0041] 图23示出图13中示出的系统的方框图，其具有允许系统执行致动任务的额外致动器单元。

具体实施方式

[0042] 如本文所使用，“单片基底”为其上单片集成部件的基底，并因此该类部件并不经由机械方式粘附和/或固定到基底。在根据本公开的各种实施例中，单片基底可以是使用技术人员所已知的CMOS技术或其他制造技术的过程的结果。将理解的是，单片基底具有多个面，并且具有至少第一面和第二面。由于第一面和第二面大于单片基底的其他面，因此第一面和第二面可与单片基底的其他面区别开。

[0043] 如本文所使用，术语“传感器”可指植入式装置的区域，其负责特定生物指示剂的检测。例如，在葡萄糖监测的一些实施例中，传感器接口指示该区域，其中生物样本(例如，血液或孔隙流体)或其部分接触酶(例如，葡萄糖氧化酶)；生物样本(或其部分)的反应导致反应产物的形成，其允许确定生物样本中的葡萄糖水平。在本发明的各种实施例中，传感器进一步包括如在本公开中随后描述的“功能化层”。在本公开的各种实施例中，传感器可以单片集成到单片基底中。在本公开的各种实施例中，单片集成传感器可放置在与相应信号处理电路的单片基底的不同的面上。这可通过类似于下面所描述方法例如在单片基底的硅面上形成高表面电极(例如，图案化电极)并通过单片基底将它们互连到包括信号处理电路的单片基底的其他面来完成。可例如在参考的提交于2013年12月13日的题为三维高表面面积电极的制造(Fabrication of Three-Dimensional High Surface Area Electrodes)的申请号为14/106,701的美国申请(其通过引用全部并入本文)中发现关于传感器和图案化电极及其构造方法的更多信息。

[0044] 完全集成电化学传感器装置对于在要求不同环境中不同种类的测量的各种应用具有吸引力。对于植入式感应应用的情况，这些装置可检测/提供很具选择性和敏感性的信号以及使用例如CMOS技术与信号处理平台的轻松集成。

[0045] 根据在以下部分中呈现的本公开的各种实施例，可通过使用设计方法实现这些装置的完全集成，所述设计方法考虑到了电化学传感器周围完整系统的存在。此外，根据用于集成装置的本公开的各种实施例的制造方法和技术与完整系统兼容，并且基本上不影响任何相应子系统的性能。

[0046] 电化学传感器(例如，电位传感器/电流传感器)可由多个电极组成。通常，使用三个电极，即工作电极、对电极和参考电极。参考电极可用于在目标测量环境(例如，化学溶液、血液、孔隙流体等等)中建立稳定的电位参考。工作电极可用于生成对应于目标测量环境内感兴趣的一个或多个种类的一些接口反应的电信号(例如，电流)。对电极可通常用于平衡工作电极的电流，所述对电极可以是包括目标测量环境中电化学传感器的电路的无源元件。对于其中生成非常小的信号的一些系统，参考电极还可用作对电极并因此消除对第三电极的需要。对于其中可难于放置参考电极的一些其他系统，可使用浮动无参考(电极)设计。还可使用四个或更多电极设计，其中一个以上的工作电极可用于测量差分信号水平以用于更好的抗噪性或者一次测量多个种类。

[0047] 对于其中传感器的尺寸具有重要性的植入式传感器应用(例如，人类、哺乳动物)，浮动无参考设计可导致较小的装置印迹(footprint)。然而，如果植入式传感器的长期稳定性为主要设计问题，则具有专用和稳定参考电极的三种电极设计可为更具吸引力的设计方法。

[0048] 集成电极的微米/纳米级结构可为多种应用提供许多有用的特征。在以上参考的提交于2013年12月13日的题为三维高表面面积电极的制造(Fabrication of Three-Dimensional High Surface Area Electrodes)的申请号为14/106,701的美国申请(其通过引用全部并入本文)中本公开的申请人公开了用于设计和制造该集成电极的方法。

[0049] 对于其中需要传感器的选择性的植入式传感器应用，相应电极的功能化可以是有用的技术。根据本公开的各种实施例的传感器经设计简单地结合原位功能化(例如，可在集成传感器装置内的制造/集成之后功能化电极)。与围绕传感器的阱结构联接的传感器的微米/纳米规模几何结构，如在以上参考的申请号为14/106,701美国申请和申请号为14/174,827的美国申请中所描述的，两者都通过引用全部并入本文，通过在其适当位置保持功能化矩阵(matrix)使得该功能化成为可能。

[0050] 如本领域技术人员已知的，功能化是一过程，通过该过程，由“功能层”覆盖传感器的电极以向感兴趣的目标提供特异性。术语“功能层”指的是包括任何机制(例如，酶促或非酶促)的层，通过该机制可将感兴趣的目标检测为装置的电子信号。例如，根据本发明的一些实施例，功能层可包含葡萄糖氧化酶的凝胶体，其将葡萄糖的转换催化为葡糖酸盐：葡萄糖+O2->葡糖酸盐+H2O2。由于对于被转换为葡糖酸盐的每个葡萄糖分子，共反应物O2和产物H2O2中存在比例变化，因此人们可监测共反应物或产物中的电流变化来确定葡萄糖浓度。在本公开的各种实施例中，功能层可包括载有酶(例如，葡萄糖氧化酶)的水凝胶(例如，BSA)。在本公开的各种可选实施例中，功能层还可以是载有酶(例如，葡萄糖氧化酶)的聚合物(例如，多吡啶)。

[0051] 根据本公开的各种实施例，接下来呈现了关于集成平台上非常小(微米/纳米)型的固态电化学系统的设计、制造和加工的方法。该固态电化学系统可结合传感器，其使用微米和纳米级特征以及使用例如CMOS技术设计的相应信号处理电路，所有这些被集成在毫米尺寸的植入式装置内。在根据本公开的示例性实施例中，该植入式装置可具有不大于1.4mm x1.4mm并低至1.0mm x 1.0mm的表面面积，以及不大于250μm的厚度，其中不施加功能化层化学过程，以及不大于0.5mm的厚度，其包括功能化层和保护层。此外，晶片(例如，用于制造的CMOS晶片)可被进一步薄化(例如，从晶片的背侧)到大约100μm(例如，从250μm)，以提供还要更薄的装置，其具有不大于200μm并低至约100μm的厚度，其中没有施加功能化层化学过程。在一些实施例中，功能化层化学过程可具有大约或小于200μm的厚度并且保护层(例如，封装、生物相容性/扩散限制凝胶体)可具有大约或小于100μm的厚度。因此，集成植入式装置在其成品状态中可具有大约1.0mm x 1.0mm x 200μm到
1.0mm x 1.0mm x 400μm的总尺寸，这取决于要求或不要求保护层以及功能化层的厚度(例如，功能化层是否可被完全地嵌入在随后描述的阱中)。

[0052] 传感器设计：

[0053] 如在本公开的先前部分中描述的以及本领域技术人员已知的基于三电极的设计可以是用于长期应用(例如，可能数月的预期连续使用)中稳定性能的一般选择。根据本公开的实施例，可选择的第四电极可用于执行背景噪声消除和/或差分校准。由于植入式集成装置的设计约束可包括总可用面积，因此根据本公开的一些实施例，如果诸如补偿用于第四电极(和相应附加信号处理部件)的放置而导致的其他电极的尺寸减小并不损害其性能，则可使用第四电极。包括第四电极的附加信号处理还可增大片上信号处理电路的尺寸和功率消耗。还可在植入式集成装置的设计期间考虑该问题。虽然在本公开的该部分中提到了三种和四中电极传感器设计的示例性实例，但技术人员容易知道的是，这些实例在本质上仅为示例性的，在给定本教导的情况下，使用例如两个或多于四个电极传感器的可选设计也是可能的。

[0054] 当电化学传感器在目标测量环境内用于检测感兴趣的种类时，可存在由除了感兴趣的种类以外的源导致的一些电流。可被称作背景电流的该种电流可由电路噪声、干扰化学品(例如，在基于H2O2的传感器的情况下，对乙酰氨基酚、维生素C等等)以及不是通过电化学传感器的感应化学过程(例如，H2O2或O2的背景水平)产生的检测种类导致。对于其中目标测量环境的背景信号迅速改变的应用，第四电极的使用可有益于减小该类迅速变化对所检测信号的影响。在植入式应用的情况下，该类影响的严重性可取决于电极化学过程是否可最小化背景变化，诸如例如通过阻塞诸如对乙酰氨基酚和抗坏血酸的干扰化学物。如果电极化学过程可最小化背景变化，那么三个电极可为足够的，并且如果不是，则可用于差分测量的第四电极可为有益的。

[0055] 一旦建立了电极的总面积和数目(例如，如在本公开的先前部分中呈现的)，则根据本公开的进一步实施例，可根据来自背景信号的所需信噪比建立电极的工作电极表面面积。这可经由数学建模、计算机模拟和实验结果建立。一旦建立了工作电极表面面积，则对电极被设计为具有比工作电极大几倍(例如，大3-20倍)的表面面积，以便避免传感器信号的任何负载。参考电极可被设计为具有与工作电极在尺寸上相当的表面面积，以便将其放在紧靠大部分工作电极的附近，以便最小化两个电极之间的iR降(例如，由于两个电极之间未补偿的电阻)。最后，可将参考电极放置为紧靠工作电极而不是紧靠对电极。

[0056] 根据本公开的进一步实施例，可通过电极的不同几何结构来满足与电极数目以及电极的总可用表面面积相关的所述约束。几何结构方法可用于迭代地最优化设计。图1A和图1B中示出传感器和相关的电极的两个示例性设计几何结构。图1A和图1B中示出的两个传感器可覆盖相同的表面并且可具有三个电极，诸如例如在图1A和图1B中被分别识别为(110、115、120)的工作电极(WE)、参考电极(RE)和对电极(CE)。

[0057] 图1A和图1B中示出的传感器可具有平面电极。根据一些实施例并根据特定应用和需求，可图案化传感器的一个或多个电极。图案化电极可用于增强性能，这是因为它们相对于平面(例如，非图案化)电极拥有增大的有效表面面积，如例如在所参考的申请号为14/106,701的美国申请中所述，其通过引用全部并入本文。图2中示出了图案化电极的示例。

[0058] 在根据本公开的示例性实施例中，可使用商业软件进行图案化电极的设计。PMMA950 A4可用于实现清洁剥离同时仍实现所需的分辨率。抗蚀剂可在4000rpm下旋转1分钟并随后以180℃烘烤5分钟。1200μc/cm2的剂量可用于在Leica EBPG5000+光学系统中写入图案。图案可在1:3的MIBK和IPA溶液中显影20秒，随后用去离子水漂洗。之后，可通过在氧等离子体中沉积铝5分钟将50nm氧化铝掩模溅涂在Temescal TES BJD-1800 DC反应溅射系统中。最后，可在超声波浴中的二氯甲烷中执行掩模剥离2分钟。经由光学显微镜(未示出)通过本公开的应用确认成功的图案化。

[0059] 在根据本公开的示例性实施例中，可通过MA-N 2403抗蚀剂接下来执行图案化。可使用干等离子体(C12:BC13)以及湿蚀刻剂(例如，TMAH)蚀刻掉(例如，使用UNAXIS RIE机器)金属板的部分来制造柱。对于干等离子体(C12:BC13)蚀刻，可将温度设置到25摄氏度以及将RIE功率设置为120瓦特。可将C12的流速设置为4SCCM并将BC13的流速设置为20SCCM。对于湿TMAH蚀刻，可在室温下在液体中浸没表面10分钟。可在所形成结构的大小和均匀性方面看到成功。

[0060] 根据本公开的进一步实施例，还可在IC基底的前侧上制造该类传感器，无论是平面的还是图案化的(例如，包括平面/图案化电极)。在根据本公开的示例性实施例中，用于可用于CMOS技术的金属结构的构造方法可用于制造该类平面和/或图案化传感器。这些可与和电子IC(包括传感器和IC之间的连接)有关的构造步骤组合(例如，集成)。在根据本公开的另一个示例性实施例中，前表面上的暴露硅面积可用于在后处理步骤(例如，在CMOS处理步骤之后)期间制造该类平面和/或图案化传感器。根据基于本公开的另一个示例性实施例，可使用与所要求的电子器件相同的制造技术(如，CMOS)在顶部金属层上制造平面和/或图案化传感器，同时可在顶部金属层下面(例如，完全地或部分地)设计所要求的电子器件(例如，IC)，以减小总体晶片面积。在随后的示例性实施例的情况下，电极之间的间距可用于允许例如光学/RF波到达光学/RF元件(例如，集成光伏装置、RF天线)，其可被放置在对应于顶部金属层的水平下面的较低水平上。该类波可用于从集成装置的电子电路接收信号/向集成装置的电子电路传输信号。本领域技术人员将知道如何使用根据本公开的该类教导，以用于通过顶部金属层的区域的其他类型信号的传输/接收。

[0061] 在进一步参考制造传感器和底层电子器件的组合方法的情况下，根据本公开的一些实施例，可使用例如CMOS制造技术将传感器设计集成在底层电子电路的设计内。使用该类制造技术，示例性传感器(例如，两个、三个或更多个电极)几何结构可在相应CMOS芯片上包括矩形以及多边形集成传感器，如图3A(矩形传感器)和图3B(多边形传感器)中所示。根据本公开的一些示例性实施例，可使用用于CMOS制造的(例如，CMOS基底的)金属层堆叠中的顶部金属层，在CMOS处理阶段期间制造该集成传感器。如本领域技术人员已知的，CMOS制造过程可使用用于互连的多个金属层。这些层可堆叠在彼此的顶部上，其中绝缘层(例如，氧化层)分离它们。如本文所用的顶部金属层被称为金属层堆叠中的最顶部金属层，其通常可具有在其上面的顶部绝缘层(例如，最顶部绝缘层)。因此，底部金属层可以是顶部金属层下面的堆叠的金属层。在根据本公开的可选实施例中，可使用底部金属在CMOS处理阶段期间制造集成传感器，其中可使用顶部绝缘层(例如，氧化层，其可使顶部金属层与底部金属层分离)的进一步蚀刻随后暴露所述底部金属。使用底部金属的随后方法可提供更深的阱(例如，随后所述的用于沉积不同的金属和/或功能化化学物)以用于相应传感器电极，并且因此可允许增加电极顶部上功能化化学物的厚度，尽管根据本公开的一些实施例，该阱可包括功能化层的部分并且不是全部的功能化层。

[0062] 在一些情况下，可用于底层电子器件(例如，CMOS)的处理阶段的一般金属可以不非常适用于电化学感应应用。例如，CMOS处理通常可使用Al、Cu、Al/Cu金属合金，其对于电化学感应应用可以是不良的。由此，根据本公开的进一步实施例，可通过用于相应后处理步骤期间的电化学感应的更多合适金属来覆盖(例如，使用电子束沉积)或替代(例如，使用跟随沉积的蚀刻)该类不良金属。例如，这些更适合的金属可为贵金属(例如，铂基(Pt)金属、铱基(Ir)金属、金基(Au)金属)。本公开的随后部分中提供了关于该后处理步骤的更多信息。

[0063] 用于传感器装置的电子器件的到芯片(例如，经由CMOS过程制造的)中的电极集成以及根据本公开所描述的实施例的相应后处理方法可提供本领域技术人员可理解的优点。例如，该集成传感器设计可避免将分离的传感器晶片粘结到电子芯片(例如，CMOS)的需要，这可因此减小相应系统尺寸并消除由于电子芯片和非集成传感器之间所需的额外接线引起的噪声。当制造底层电子电路时(例如，经由CMOS过程)，可在晶片的相同侧(例如，被称为顶侧)上制造该集成电极。

[0064] 在进一步参考用于集成传感器的制造的后处理步骤的情况下，相应所需金属沉积方法可包括用于平面涂覆或溅射的电子束沉积，以用于图案化电极的更多保形涂覆。还可在该后处理步骤期间使用技术人员已知的其他方法，诸如热蒸发。图4A和图4B示出集成CMOS传感器(例如，电极)，其中使用两种不同沉积方法通过所需金属覆盖相应电极；图4A示出经由电子束沉积方法沉积的集成CMOS传感器而图4B示出经由溅射方法沉积的集成CMOS传感器。

[0065] 在根据本公开的示例性实施例中，可通过溅射执行金属沉积，所述溅射也可提供保形涂覆。20mTorr的第一高密度氩等离子体可用于增大沉积的各向同性。5nm Ti粘附层可以是DC溅射的并且然后50nm或100nm Au或Pt薄膜可以是DC溅射的。可使用特殊工作台，该特殊工作台可使样本相对于进来的金属原子倾斜至多90℃的角度。其次，工作台可在至多120r.p.m的速度下旋转。倾斜和旋转以及等离子体参数(高压力，大约20mTorr)的最优化的组合可导致非常均匀地受控保形侧壁，如本公开的申请人所见证的。

[0066] 根据本公开的进一步实施例，可(例如，完全地)蚀刻经由芯片加工过程(诸如CMOS)创建的电极金属，以便创建阱，阱可用于沉积更多合适的金属并提供较厚电极(如果需要的话)。在组合中，该阱还可用于保持功能化化学物的全部或部分。图5中示出了通过蚀刻顶部金属创建的一个该阱，图5示出阱的侧壁的成角度视图，其在图5的示例性实例中具有3.78μm的测量深度。虽然通过蚀刻基底的底层可获得在5μm-6μm范围中的较厚阱，但示例性阱厚度可以是大约4μm。应注意的是，根据本公开的各种实施例可被提供有阱或没有阱。

[0067] 根据本公开的进一步实施例并进一步参考用于沉积所需电极金属材料的顶部金属层的蚀刻，虽然蚀刻了(例如，完全蚀刻掉)顶部金属(例如，铝、铜等等)，但可经由通过相应CMOS处理创建的通孔，通过CMOS电路的剩余部分作出沉积金属(例如，Pt)的电气连接，所述通孔可由不同的材料(例如，钨)制成并因此在顶部金属层(例如，铝、铜等等)的蚀刻期间未被蚀刻。图6中示出可由不同导电材料制成的这些通孔。本领域技术人员容易理解的是，通孔可以是垂直金属连接器，其将底层电路连接到被暴露(例如，和被蚀刻掉)的顶部金属层，如图6中所示。图6中示出的4乘以4阵列的圆圈是穿过底部绝缘层(例如，基于孔)且在蚀刻区域的边界处示出的通孔。

[0068] 在如先前所描述的后处理步骤(例如，阱的创建)中并且为了电极的功能化，使用例如利用CMOS过程在如本公开的教导提供的电子芯片制造期间创建的固有结构可导致与系统的剩余部分(例如，包括电子器件、通孔等等)完全集成的传感器。继而，这可在整体上导致传感器和系统更高加工产量和更高的可靠性。

[0069] 根据本公开的进一步实施例，还可在IC基底的前侧上制造该类传感器，无论是平面的还是图案化的(例如，包括平面/图案化电极)。在根据本公开的示例性实施例中，用于可用于CMOS技术的金属结构的构造方法可用于制造该平面和/或图案化传感器。这些可与和电子IC(包括传感器和IC之间的连接)有关的构造步骤组合。在根据本公开的另一个示例性实施例中，前表面上的暴露硅面积可用于在后处理步骤(例如，在CMOS处理步骤之后)期间制造该平面和/或图案化传感器。根据基于本公开的另一个示例性实施例，可在顶部金属层上制造平面和/或图案化传感器，同时可在顶部金属层下面(例如，完全地或部分地)设计所要求的电子器件(例如，IC)，以减小总体晶片面积。在随后的示例性实施例的情况下，电极之间的间距可用于允许例如光学/RF波到达可被放置在对应于顶部金属层的水平下面的较低水平上的光学/RF元件(例如，集成光伏装置、RF天线)。该波可用于从集成装置的电子电路接收信号/向集成装置的电子电路传输信号。本领域技术人员将知道如何使用根据本公开的该类教导，以用于通过顶部金属层的区域的其他类型信号的传输/接收。

[0070] 根据本公开的实施例，电子集成电路(IC)基底(例如，经由CMOS技术制造的)的背侧可用于(例如单片地)制造该类传感器，其可然后使用导电迹线无论是通过基底还是从一侧连接到在基底的前侧上制造的IC的相应控制电路(例如，信号处理)。图7示出根据本公开的示例性实施例，其中在基底的背侧上制造的传感器通过在基底中创建的通孔连接到在基底的前侧上制造的电子IC。

[0071] 根据本公开的进一步实施例，该传感器可与相应电子IC分离地制造并在随后阶段粘结到IC的CMOS基底。该类粘结可在芯片级(例如，一次一个芯片)或晶圆级(例如，一次若干芯片)下执行。本领域技术人员已知的不同类型的晶圆粘结方案可用于该目的。

[0072] 材料约束诸如用于电极的金属/导体可取决于具体应用。贵金属和贵金属氧化物可用作电极材料，这是出于它们的稳定性的原因。可使用铂基金属，这是出于它们直接对于代谢种类的活性(诸如在H2O2和O2的情况下)，或者经由中间化学过程间接对于代谢种类的活性(诸如在酶感应或基于聚合物的感应或者在使用其他化学过程进行功能化时的感应的情况下)。例如，可使用该类铂基金属完成氧气、葡萄糖检测。出于通过醇硫结合方便结合金的原因，金电极可用于核酸检测。可使用可容易支持该类材料的已知固态制造方法来制造使用例如Ag/AgCl材料的参考电极。一些材料也可用于对电极。根据本公开的一些实施例，可使用相同金属制造工作电极和对电极，并因此简化制造过程。可基于维持电流的能力选择对电极的金属材料，以便不限制工作电极电流(例如，大小)以及金属材料的化学相容性。贵金属可满足该类要求并且在一些情况下所需的可以是少惰性贵金属(例如，铂可比金更可取)。

[0073] 根据本公开的各种实施例，参考电极材料可以是基于Ag/AgCl的材料或基于贵金属(例如，铂(Pt)、铱(Ir)、金(Au)等等)的材料。可在集成装置的后处理步骤期间沉积Ag，并且可使用氯等离子体或通过将所述Ag浸在氯化物溶液(例如，氢氯酸)中或电化学地浸在包含氯离子的溶液(例如，氢氯酸)中氯化Ag。基于Pt的参考电极或基于其他贵金属的参考电极可帮助避免使用其他材料(例如，银Ag)并因此可使后处理步骤更简单。由于Pt本身对pH和过氧化物干扰敏感，因此在一些情况下，诸如葡萄糖感应中，所述Pt用作参考电极可能是不稳定的。然而，通过合适的绝缘层涂覆该种参考电极可增加其稳定性。例如，氧化铂(PtOx)的一定程度的惰性层可用于制造组合的Pt/PtOx参考电极。根据本公开的示例性实施例，可通过电化学地氧化电极的Pt层或者通过在电极上沉积氧化铂来制造Pt/PtOx工作电极和/或对电极。前者方法可消除对附加沉积步骤的需要，这可在降低加工成本、时间和复杂性方面有益。由于可避免对具有附加材料(例如，Ag)以及/或者对使用可需要特殊后处理且还可为有毒的(例如，Ag、AgCl)的其他类型电极(例如，基于氢的、基于汞的等等)的需要，因此可能所需的是对于工作电极和对电极使用相同材料。应注意的是，基于Pt的参考电极可用于恶劣条件中，其中Ag/AgCl制造的参考电极可能是不可行的，虽然简单的Pt可在该类极端条件中可能是更好的。由于Pt是贵重的并且非常惰性的材料，因此即使在诸如过氧化氢的强氧化剂的情况下，其也不易于氧化。本公开的申请人已经尝试使用强氧等离子体以及使用强氧化剂(例如，硫酸)连同被施加到Pt的高电化学电压氧化Pt电极(例如，在集成传感器上制造的参考电极)。氧等离子体暴露显示对Pt表面的一些影响并且相应电子衍射x射线研究显示作为Pt表面上薄膜的部分的一些氧。薄膜被随后加热以释放薄膜中物理吸收的任何氧。确定氧化膜的化学性质的尝试是不确定的。然而，所得电化学稳定性表明薄膜(例如，如在氧等离子体下氧化并加热以移除所吸收的氧，同时不影响底层电子系统的操作时，在Pt参考电极的表面上形成)已经变成比裸Pt更好的参考电极材料。图8A和图8B中示出了该类薄膜的SEM(例如，经由扫描电子显微镜)，图8A描绘基于Pt的薄膜而图8B描绘经由随后加热的所提及的氧等离子体暴露的步骤获得的基于PtOx的薄膜。

[0074] 根据本公开的进一步实施例，贵金属/贵金属氧化物电极可根据所需应用用作参考电极或工作电极。可例如经由氧等离子体下的沉积使用洁净室规程或者诸如通过强氧化剂混合物中的电化学氧化化学地制造贵金属/贵金属氧化物电极，所述强氧化剂的混合物可包括硫酸和过氧化氢(例如，图9)。本公开的申请人已经为所述沉积技术开发了特殊操作参数，诸如使用用于不损害(例如，例如经由CMOS方法制造的)底层电路的在集成电极上沉积贵金属的该类技术。图9示出用于贵金属/贵金属氧化物集成电极的制造的硫酸溶液(例如，0.1M(磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的摩尔浓度)中铂的示例性电化学氧化曲线(电流相对电压)。图10A-图10D示出表示用于过氧化物溶液中电极(例如，参考电极RE)时间稳定性和干扰效应的开路测试的各种图表。以下这些是在图表中进行的总结。

[0075]电极材料时间稳定性(电压变化) 过氧化物干扰(电压变化)
Ag 15mV 120mV
Pt 30mV 60mV
Ag/AgCl 5mV 3mV
Pt/PtOx 20mV 10mV

[0076] 根据本公开的示例性实施例，氧等离子体技术下的沉积可用于在传感器上产生贵金属/贵金属氧化物参考电极。这消除使用湿电化学后处理步骤的需要。根据本公开的可选实施例，可使用电化学氧化技术以便产生金属/金属氧化物电极，诸如Pt/PtOx。该种电化学氧化技术可在1M-2M浓度下的硫酸(例如，强氧化剂)以及溶解在磷酸盐缓冲盐水(其可提供氯离子源以用于Ag/AgCl参考电极稳定性)中的0.5M-2M浓度的过氧化氢(例如，强氧化剂)的混合物中完成。然后可通过使Pt电极反复地(例如，交替地)经受高氧化电位和低还原电位来氧化Pt电极。高氧化电位可氧化电极的Pt层，而低还原电位可抛光氧化物层以用于所述层的增大的稳定性。在一个示例性实施例中，高氧化电位可以是关于Ag/AgCl参考电位的2.5V并且低还原电位可以是关于相同参考电位的0.5V。在本公开的可选实施例中，可通过使电极反复地经受确定的氧化电流和还原电流以恒电流法氧化所述电极，其中具有与关于高氧化电位和低还原电位提到的相同影响。本领域技术人员根据本公开可以容易地延伸这些教导并用于其他电化学技术中。通过随时间相对于Ag/AgCl参考电极测量Pt/PtOx电极的开路电位，本公开的申请人对使用该类技术制造的电极的稳定性进行了特征描述，如图10A-图10D以及以上表格中所示。可在室温(例如，24摄氏度)以及10摄氏度和100摄氏度范围之间的任何温度下执行本文所呈现的电化学氧化技术(例如，以液体形式的溶液)。较高的温度可提供较快的金属氧化。

[0077] 可通过控制到电极上的金属沉积以促进所需的反应来控制电极的接口特质(例如，表面)。这可增大反应速率以及信号从功能化化学物的传导。此外，这可被最优化以使固定化矩阵(例如，水凝胶)稳定，以用于长期应用。

[0078] 根据本公开的一些示例性实施例，可形成或修改电极表面以促进所需的反应。一些沉积技术和速率可提供更粗糙的表面，其可增大表面面积并因此增大电流。可在金属层中鼓励或阻止晶粒形成，因为晶粒边界可允许溶液在一定程度上穿过顶部金属层并与底层相互作用，这可为所需的，例如在Ag/AgCl参考电极中，或者为不良的，如在下面具有较少的惰性金属(诸如钛(Ti)、钨(W)、铜(Cu)等等)的Pt电极中。

[0079] 根据本公开的进一步实施例，还可将电极的表面制造为更亲水的，例如通过施加高电压等离子体(例如，被通俗地称为全力切换(just zapping)的技术)，或者通过在沉积期间或沉积之后使用氧等离子体。这可使得亲水物质能够更好地粘附在电极表面上，诸如例如固定化矩阵(例如，包含反应酶的凝胶体，其可使酶固定并阻止其浸到分析物(例如，血液或孔隙流体))。本领域技术人员容易理解根据本公开的各种教导，所述教导在关于在集成电化学装置中提供疏水或亲水电极方面允许电极表面特征中的灵活性。

[0080] 在一些实例中，对于集成系统(例如，集成电化学传感器)可能需要的是具有一些特殊功能模式，诸如例如用于流体流动的穿孔。由此，根据本公开的实施例，以分布式方式在该类功能模式周围设计电极。由于相应分析物溶液的分布式特性，因此如图11中所示的分布式电极可提供(例如，接口反应的)提高的信号质量。可利用分形数学运算完成分布式电极的设计，以便最优化信噪比同时考虑分析物溶液的分布式特性。在图11中示出的根据本公开的示例性实施例中，分布式电极在集成装置的背侧上示出以便利用整个可用的晶片面积，并且通过相应通孔和连接(未示出)而连接到前面的电子器件。可提供可选实施例，其中在集成系统的前侧上设计了分布式电极(例如，与电子IC相同)。

[0081] 应注意的是，虽然图11中示出的示例性分布式电极构造示出具有大致相同几何结构(例如，长度和宽度)的电极部件，但根据本公开的教导允许本领域技术人员使相应分布式电极几何结构适于集成装置的特定设计和功能约束。例如，电极可被设计为长且窄的矩形以用于其中期望长矩形装置的实例，或者可被设计为正方形的以用于其中期望正方形装置的实例。如针对非分布式电极的设计在本公开的先前部分中呈现的相同设计规则也可应用于分布式电极的设计。

[0082] 传感器制造

[0083] 必须以该方式执行根据本公开的各种实施例的完全集成电化学装置的制造，即避免对装置的各种底层系统和部件，诸如例如可使用已知CMOS相关方法制造的电子IC，和/或其他相关系统部件造成损害。由此，在以下部分中呈现根据本公开的进一步实施例的各种制造方法，其降低对底层系统及其部件的损害。

[0084] 对于平面传感器，基于喷涂的印刷可用于其中相应装置晶片为小型的实例或者其中相应边缘珠粒(例如，在晶片边缘处的抗蚀剂的累积)显著的实例，或者其中相应表面形态不允许抗蚀剂的合适旋转的实例。可在其他实例中实现标准印刷图案化。应注意的是，电子基底的表面可不是完全平面的，并且因此可使用抗蚀剂，其可提供足够的厚度以导致保形涂覆。根据本公开的一些实施例，可在印刷图案化期间避免高功率/长持续时间温度以及紫外线/电子束暴露。这可以例如通过能够以适当剂量在短的持续时间中获得印刷图案化的抗蚀剂来实现。

[0085] 对于传感器相对于集成装置的其他部件的隔离，可避免可损害底层电子器件的高温和长持续时间热氧化技术，而支持基于低温和短持续时间沉积的技术。该类低温和短持续时间沉积技术可用于沉积所需的隔离材料。例如，基于CVD的技术而不是热氧化可用于使用于传感器制造的基底材料(例如，硅)的部分与用于集成装置的其他部件(例如，电子器件)的基底材料隔离。通常，可在10摄氏度和200摄氏度之间的温度下执行根据本公开的各种教导的各种过程和方法，以便不损害底层电子器件。

[0086] 类似地，低温沉积技术，诸如例如溅射和电子束沉积可用于沉积制造传感器所需的不同材料。在传感器的制造期间避免高温热沉积可继而降低对电子基底和相关部件的损害。

[0087] 对于期望图案化电极的实例，对准的光刻和电子束印刷可用于在传感器电极上创建微米和纳米级结构。可在CMOS制造过程期间制造虚拟图案，以作为对准模板以用于该图案化电极的制造方法。可在电子器件制造(例如，CMOS)阶段期间在晶圆规模下完成或者在从制造接收并处理晶圆之后在晶片规模下完成用于图案化传感器的制造的印刷方法。图案化传感器的晶圆级处理可减小集成装置的总生产成本并且可增加相应产量。

[0088] 根据本公开的各种实施例的传感器可用于植入式集成装置。为了降低植入之后的复杂性，可通过生物相容材料覆盖传感器。可通过使用例如基于真空的沉积或简单的浸涂类型方法沉积该类生物相容材料来完成该目的。

[0089] 功能化

[0090] 可执行根据本公开的各种实施例的传感器的功能化，以便使得这些传感器对不同的种类敏感。可在原位或非原位完成该种功能化。图12A示出在功能化之前具有分布式电极的示例性传感器。图12B中示出具有功能化矩阵的图12A中示出的传感器所产生的示例性构造。

[0091] 原位功能化可允许简单的可集成过程。对于小的晶片，点样和浸涂可用于施加功能化基质。根据本公开的实施例，可通过在切割最终晶片之前，在晶圆级别下通过旋涂执行单步骤功能化。该种单步骤功能化可增大均匀性以及功能化的可重复性性能。

[0092] 可在功能化阶段期间有利地使用在CMOS传感器(例如，在CMOS后处理阶段期间)中形成的根据本公开的各种实施例的阱结构。可通过例如使用流体分配机器人将液体水凝胶混合物注入形成于后处理中的CMOS传感器上的阱中来功能化单独的晶片。可使用流体分配机器人以及经由晶圆的旋涂或喷涂、模板涂覆或紧跟着模板保护移除的整个晶圆涂覆(例如经由氧等离子体)来执行晶圆级功能化。使用旋涂或喷涂、利用阱提供的形状因子优点，以及受保护性消减凝胶体图案化是根据本公开的各种实施例的新技术，其为所呈现的集成电化学传感器实现成本效益的晶圆级生产。

[0093] 功能化用途

[0094] 用于根据本公开的教导的集成电化学传感器的功能化的化学过程可以是多种多样的并且因此可产生多种应用。由于底层CMOS电路可被修改用于/适于执行多种电化学感应任务，并且由于可通过大量或多种化学过程功能化每个感应任务，因此根据本教导的传感器的应用可以是不计其数的。下面呈现一些示例性实施例。

[0095] 可通过任何氧化还原酶功能化传感器，以检测电子传递或过氧化物浓度或氧浓度，或者由与分析物的酶作用产生的任何其他变化。例如，乳酸氧化酶可用于感应乳酸。本公开的申请人已经使用了葡萄糖氧化酶、葡糖脱氢酶以及它们与辣根过氧化物酶的混合物，以便实现葡萄糖感应。对于酶感应的实例，以下实例进一步示出该点。

[0096] 对于肾脏传感器，可使用不是葡萄糖氧化酶的酶：尿酸酶(尿酸)、脲酶、抗坏血酸氧化酶和肌氨酸氧化酶(例如，肌氨酸)。

[0097] 对于肝脏功能测试，可使用以下酶：醇氧化酶和苹果酸梅。

[0098] 其他值得注意的酶可包括葡萄糖化酶、谷氨酸氧化酶和胆固醇脱氢酶。

[0099] 对于身体压力和类似感应功能，可使用乳酸氧化酶。

[0100] 根据本公开的各种教导的集成电化学传感器可用于除了电流感应之外的感应机制。例如，该类集成电化学装置可用于电化学阻抗测量，或者甚至在具有压力管理组织的人们中用于使用皮质醇水平的压力感应(例如，由于皮质醇激素可在心理压力期间上升)。本领域技术人员容易理解所呈现的集成电化学传感器的灵活性，并且可使用本教导以生产集成传感器和相应电路，以用于特定应用。

[0101] 示例性实例：完全无线植入式感应装置

[0102] 在本申请的该部分中，提供了示例性设计实例，其使用在本申请的先前部分中呈现的完全集成电化学传感器装置。如在该部分中呈现的根据本公开的各种实施例的示例性设计是CMOS平台上的小型化完全植入式连续(例如，实时的和总是可用的)健康监测微系统。所提出的设计结合如在本申请的先前部分中呈现的电化学感应技术，其使用超低功率电子器件作为底层电子器件。其可通过电磁无线链路进行无线供电并且可支持通过相同无线链路与外部发送器/阅读器装置(例如，阅读器)的双向数据通信。低功率恒电位器用于与片上传感器(例如，电极)以及记录片上传感器读出的ADC接口。ADC的动态范围经由被发送到无线传感器装置的无线配置数据可编程。根据本公开的先前部分中呈现的各种实施例的教导的功能化集成电极用于实现具体测量，诸如，例如葡萄糖水平体液。本公开的申请人已经在CMOS技术中制造了所呈现的无线植入式感应装置的原型，并且成功地证实该种装置对于组织中的完全无线操作有效。使用作为示例的葡萄糖测量测试植入装置的感应能力。

[0103] 此处呈现的完全集成无线传感器平台(例如，系统)与当前技术水平系统相比，处于降低的尺寸规模(在较大尺寸下接近毫米规模)。所呈现系统的多个唯一特征允许该尺寸降低。首先，在不适用大尺寸天线的情况下，使用最优化的集成电磁无线链路执行功率传输和数据遥测。此外，使用本公开的先前部分中的各种教导，在合适的功能化之后，使用作为电化学传感器的小型集成电极实现传感器。超低功率和超小规模恒电位器被设计为控制传感器操作。这紧跟着超低功率和超小ADC，其将模拟传感器信号转换为数字域。通过使用电子器件中的超低功率和最小数目部件以及通过使用植入物和外部发送器/阅读器之间的超低功率通信链路(例如，调制方案)最小化植入物的总功率消耗。原型体现了彻底地最小化植入式感应系统的可行性，所述系统可在概念上实现它们在许多领域中作出临床准确测量的应用。本公开的申请人已经证明通过实施CGM型原型系统作为该种系统的实施的概念可具有挑战性，以及在医疗保健工业中有用。原型系统在0.18μm CMOS技术中制造，但不以任何方式受到该技术限制。使用在使用后处理的CMOS过程中的顶部金属实施传感器(例如，如在本公开的先前部分中所描述的)，从而避免将外部传感器粘结到电子器件的需要并因此实现最小的尺寸和功率消耗。因此，在原型系统中，传感器和底层电子器件位于集成装置的相同面，虽然根据本公开的教导，该种传感器还可放置在与顶面相对的面上。

[0104] 图13示出根据本公开的示例性实施例的无线植入式感应装置的方框图。其由以下部分组成：集成电子器件，用于控制传感器操作(标记为传感器信号获取)；功率管理系统(标记为功率管理单元)，用于给整个系统供电；传输系统，用于将数据传送给外部发送器/阅读器(标记为TX PWM-后向散射900MHz)；接收系统，用于从外部系统接收命令(标记为RX PWM-ASK 900MHz)；基于集成三个电极的电化学传感器(为工作电极、参考电极和对电极分别标记为WE、RE、CE)以及电磁无线链路，用于供电和通信(标记为植入物天线)。

[0105] 根据本公开的示例性实施例，通过其将功率提供给植入式感应装置并且也用作双向通信链路的电磁无线链路可以是电磁无线链路，其被设计为在接近900MHz的频率(例如，902-928MHz)下在工业、科学和医学(ISM)无线电波段中操作，其可用于示例性无线植入式装置中，以便最小化组织内部的损耗[例如，参考文件4，其通过引用全部并入本文]。本领域技术人员容易理解的是，频率的选择可取决于许多因素并且可因此根据不同的应用而不同。此外，由于还可使用具有远场供电和通信的RF链路，因此无线链路不必是电感耦合链路(例如，近场)。

[0106] 在所选择的的频带下，由感应器(例如L)和电容器(例如C)组成的片上谐振系统可用于在匹配谐振频率下与外部LC系统谐振。可使用顶部金属(例如，经由CMOS过程制造的)或者金属层的组合来实施片上线圈(例如，天线)，这取决于应用和金属层的厚度。例如，具有大约4μm到5μm厚度的相对厚的顶部金属层可足够用于制造线圈，诸如本公开的申请人制造的原型植入式装置的实例(例如，大约4.6μm厚度的顶部金属层)。在其他实例中，该厚度可以是不充分的或者顶部金属层可不具有该厚度，并且因此若干金属层可被堆叠以提供用于制造线圈所需的厚度。在优选实施例中，对于给定尺寸的片上线圈(例如，可用的表面空间)，可最大化关联电感以及质量因子。对于电感链路，片上电容器可与片上线圈的感应器一起使用以创建LC谐振系统。在一个示例中，本公开的申请人使用可在商
2
业CMOS过程(例如，TSMC 0.18μm过程)中获得的厚的顶部金属，以制造占用1.3x1.3mm的4 匝线圈。400fF片上金属-绝缘体-金属(MIM)电容器(例如，在图13中标记为C)用于在选择频率(例如，接近900MHz)下与线圈谐振。本领域技术人员容易理解所呈现的LC谐振系统的小的形成因子，其可用于对植入式装置无线充电。

[0107] 使用有效整流电路将谐振系统接收的高频率信号(例如，在选择频率下)转换为DC。例如，在它们的原型实施中，本公开的申请人使用3级自同步全波长整流器，其跟随有400pF MOS电容器，以过滤结果涟波，如图14中所示。模拟数据已经示出如图14所示的该整流器可关于通过整流器的功率输出具有60％的效率，如通过片上LC系统接收的功率测量的。基于整流输出VRECT，电压参考(例如，图15的VREF)和线性电压调节器电路(例如，图
15)用于在所需电平下创建稳定的供给电压VDD，以用于各种子系统的操作。该电压电平可取决于总体设计的因素。对于本文呈现的示例性原型系统，生成稳定的1.2V供给电压VDD，其结合参考电压发生器(例如，如图13中所示)使用有效的电压参考。如图15中所示的电压调节器被设计为具有改善的稳定性和降低的功率消耗。作为示例，图15的电容器CC用于在电压调节器电路的频率响应绘图中引入零，并因此有助于调节器的稳定性。还在调节的电压VDD上执行过滤，以进一步确保稳定性并降低高频率供给噪音。作为示例，可通过图
15的片上MOS电容器CL提供该过滤。对于示例性原型系统，该电容器值可为550pF。可还使用电压限制器以便避免整流器输出处的过多电压，以便保护系统完整性。虽然图13中未示出，但是可在整流器的输出处提供该电压限制器。该部分中描述的电源可生成合理的功率，其中外部谐振系统和植入的装置之间具有合适的间隔(例如，距离)。作为示例，图16中示出在6μm负载下测量的整流器和调节器输出电压相对外部发送器/阅读器和植入物(例如，植入的装置)之间的7mm间隔下的传输功率。本领域技术人员容易理解在该部分中呈现的低功率消耗系统(例如，6μm)，以执行植入式装置的功率管理任务。

[0108] 传感器信号获取系统可包括读取电路，其包括恒电位器以维持工作电极(WE)和参考电极(RE)之间的所需氧化还原电位，同时使用如图17所示的反馈放大器通过对电极(CE)供给电流。恒电位器可用于不同的电化学模式中，以检测葡萄糖。根据本公开的一些实施例，恒电位器可用于电流分析法和循环伏安法中以用于葡萄糖检测，并且可支持工作电极和参考电极之间的宽范围电压差，同时也覆盖大的电流范围。使用n位(排除符号位)双斜率ADC与片上集成电容器CINT将来自恒电位器的电流转换为数字域。为了实现双向电流测量(例如，从外部发送器/阅读器到植入物的通信以及从植入物到外部发送器/阅读器的通信)，可在前端处采用具有电阻反馈的跨阻抗放大器(TIA)，作为工作电极和双斜率ADC之间的接口，如图17中所示。另一个片上电容器C1可用于进一步减小TIA噪音。TIA还可阻止ADC切换噪音注入到传感器工作电极中。

[0109] 根据本公开的实施例，通过使用ADC的可编程积分时间，可测量大范围(例如，超过80dB(20pA-500nA))的传感器电流。片上振荡器可为ADC提供时钟参考。图18A和图18B总结了被设计用于原型系统的双斜率8位ADC(排除符号位)的性能。如这些附图中所示，通过小于0.6的最低有效位(LSB)积分非线性(INL)实现4KHz采样率下7.3位的有效位数。根据本公开的所呈现的示例性实施例的该获取性能表明该低功率ADC可为大部分类型的植入物提供足够的系统性能。本领域技术人员容易理解提高的性能是通过超低功率、灵活的、飞击式可编程获取系统提供的，所述系统可用于在运行时(例如，经由可编程积分时间)校准植入式装置，这是因为这些是该植入式装置的所需特征。

[0110] 可经由电磁链路提供与示例性无线装置的通信，所述电磁链路可在相同链路上提供功率和数据两者。可使用不同的调制方案将来自外部发送器/阅读器装置(例如，阅读器)的询问信号传输到植入物。根据示例性实施例，实际功率信号的脉冲宽度调制可用于传递通信数据，包括询问信号。这允许为功率和通信两者使用相同的链路。例如，可使用不同的脉冲宽度对一和零编码。在示例性原型系统中，分别使用2μs和5μs脉冲对一和零编码。在阅读器到植入物的通信期间，由于可在彼此的附近植入一个以上的植入物，因此可将植入物特定标签(例如，地址)发送到传感器以唤醒传感器读出电路。该种标签可开始特定传感器所检测的信号的数据获取周期。在经由获取系统完成传感器读出之后，ADC的输出可被序列化并通过低功率调制方案被无线传输到阅读器。该种低功率调制方案在阅读器的检测线圈处提供足够高的信噪比。在根据本公开的示例性实施例中，可经由通过开关由检测线圈(例如，在阅读器装置处)看到的阻抗的脉冲宽度调制，将数据从传感器装置发送到阅读器。该低功率调制方法有效地使用负载转移键控(LSK)调制方案，其中传感器装置的线圈的阻抗变化(例如，经由开关，如图13中所示)作为变化的阻抗被反映到阅读器的线圈上，并且因此可相应地影响(例如，经由后向散射)通过阅读器装置传输的RF信号。本公开的申请人已经在所呈现的原型系统中使用该种低功率调制方案，以便在至多200Kb/s的速率下将数据发送到阅读器。在询问的每个周期之后，阅读器可保持沉默直至接收了来自传感器的数据。图21中示出相应通信信号流，其在本公开的随后部分中进行了描述。

[0111] 在进一步参考根据先前部分中提供的本公开的制造方法，后处理步骤被执行用于在相同芯片(例如，和表面)上制造集成电化学传感器装置，其中制造各种电子系统(例如，每个原型系统)，这还可消除对与将传感器添加到该种装置关联的复杂粘结技术的需要。后处理可包括工作电极和对电极上薄层(例如100nm)Pt以及参考电极上另一个薄层Pt或Ag(例如，200nm的Ag)的印刷沉积。如果Ag用于参考电极，则可完成等离子体氯化以使用不危害底层电子器件的前述方法创建顶部AgCl层，以导致Ag/AgCl参考电极。在原位功能化原型装置的传感器，其中使用牛血清白蛋白(BSA)水凝胶的葡萄糖氧化酶作为固定化矩阵以及戊二醛作为交联剂。后处理可进一步包括通过密封的生物相容材料覆盖系统的剩余部分(例如，除了电极以外的全部)，以便使集成植入物的电磁链路的操作免于由于流体介质中的操作而引起的效应，以及减少由于植入的装置而引起的身体中的毒性组织。图19示出根据本公开的各种教导制造的原型系统，其尺寸与二十五美分硬币(例如，25美分)相当。第一放大的视图示出4匝线圈(例如，其形状类似于多个(例如，4个)通信类似图案)，其覆盖集成装置的顶侧上的周边区域，其中传感器在装置的中心，以及第二放大的视图示出传感器的三个电极，其中参考电极具有Ag/AgCl顶层。应注意的是，虽然图19中未示出原型系统的厚度，但如本公开的先前部分中所提到，该厚度可低至100μm且不大于500μm(例如，0.5mm)。

[0112] 在工作电极和操作电极之间的0.4V电位下，使用电流分析法在超过0mM-20mM浓度的范围内，在葡萄糖测量中验证了植入的原型传感器的功能。图20示出结果(例如，标记为CMOS)以及从商业恒电位器(CHI1242B)的读取。

[0113] 可经由外部装置(例如，阅读器装置)提供到植入装置的功率。该外部装置的构造可根据需求和应用变化。可通过专用IC或具有离散部件的系统提供该装置的功能。作为示例，具有LC 谐振器的外部印刷电路板(PCB)用作概念验证。谐振器被调谐为与植入谐振器相同的频率，从而将功率有效地传输到该谐振器。结合外部PCB使用原型系统，通过使2
用外部PCB上2x2cm的外部感应器线圈传输22dBm的功率，其通过5mm的肌肉组织和5mm的空气与CGM植入物分离。链路性能对阅读器和植入物(例如，相应线圈的中心)之间至多±3mm中心到中心不对准不灵敏。

[0114] 外部发送器/阅读器

[0115] 外部装置作为发送器和阅读器并且可由一些商业部件组成，以生成具有所需频率和定时的无线电频率信号(例如，UHF、900MHz ISM波段等等)，以及外部线圈以耦合到集成传感器装置。

[0116] 根据本公开的一些实施例，外部装置可包括以特定模式布置的线圈阵列(例如，多于一个)。一些电子器件可用于给每个线圈顺序地供电并测量所接收的信号以便基于例如所接收信号的功率确定传感器的位置。具有较高接收信号功率的线圈或一组线圈可用于对集成装置有效地供电并与集成装置通信，如在本公开的先前部分中所述。用于与集成装置通信并对集成装置供电的该种检测算法和线圈的选择提供来自线圈的较高能量密度并允许实现到芯片的良好功率传输效率，同时能够经受植入物位置随时间的小的变化。可进一步使用线圈阵列和相应布置模式以形成因而产生的电磁(EM)场，以便聚焦于植入物位置，从而增大功率效率和可能的植入物深度。

[0117] 根据本公开的其他实施例，外部装置的阅读器和发送器功能可被合并在非专用装置中，诸如个人装置，如手机、平板电脑等等。可通过在该非专用装置可在其上操作的频率周围设计集成传感器系统以及将阅读器和发送器功能(例如，调制、解调、RF功率传输等等)合并在非专用装置的芯片集中实现该目的。

[0118] 图21示出在阅读器和植入物之间检测到的通信信号，其被成形为变化长度的脉冲。天线处的实际信号(例如，900MHz ISM频带下的RF)由这些脉冲调制。一旦通过传感器接收了在询问序列期间发送的询问信号，则在信号获取序列内开始葡萄糖读取并且在后向散射的数据序列期间将获取结果传输到阅读器，其中经由集成传感器的线圈阻抗的调制将表示所获取数据的数据提供到阅读器。图22中示出的表格总结了原型系统的性能并将其与如参考文件[1、2]中描述的技术水平系统比较，这两个参考文件通过引用全部并入本文。使用根据本公开的实施例制造的原型系统为最小报道的无线CGM系统，其具有超过15倍的面积减小以及60倍的体积减小，同时提供与当前技术水平系统相当的性能。本领域技术人员容易理解通过该种集成装置和底层制造方法提供的优点，其允许小尺寸(如，1mm x1mm x(100μm-500μm))和低功率消耗装置，同时仍提供足够的性能，以用于测量葡萄糖的最复杂的感应方案中的一个。

[0119] 植入和移除方法

[0120] 可在皮肤、皮下组织、腹膜腔、器官、大脑、肌肉或其他组织中植入根据本公开的各种实施例的集成感应装置。可在身体中制造切口以用于植入。可选地，适当规格的套针和/或针可用于装置的植入。本领域技术人员容易理解通过根据本公开的各种实施例的小尺寸植入式装置的植入灵活性，诸如使用适当规格的套针和/或针以在组织中完全地嵌入植入式装置。例如，可经由简单的切割或通过使用紧跟着抓取器械的套针执行该种植入物的移除。

[0121] 致动

[0122] 根据本公开的进一步实施例，根据本公开的教导的集成电化学传感器也可用于致动。传感器的电极可用于通过跨越电极施加电压或电流来使电流流动通过相应局部环境。对于具有有限输出电流容量的小传感器，可在脉冲模式中实现该目的，以便能够将足够的电流递送到局部环境。小传感器可具有提供电流的能力，所述电流与旨在用于致动的组织区域所要求的电流相比较小。例如，通过小于可用于根据本教导的无线集成传感器的微安的电流进行连续致动心脏肌肉可能是困难的。然而，无线集成装置可在脉冲模式中操作以克服该低电流限制。可通过在无线集成装置内使用能量存储元件(例如，电容器)以积累用于致动的电能来实现该目的。虽然较大的电极表面面积可帮助增大电化学系统的电流范围，但总电流(例如，在连续操作中)仍受到系统的无线功率传输限制。多个该装置可同步使用以改善致动。小尺寸和小电流(或电压)的优点在于非常局部的致动是可能的。

[0123] 可在接收具体标签序列之后，通过控制逻辑信号激活致动，所述具体标签序列告诉集成植入式装置伴随相关参数(例如，持续时间、致动波形等等)开始致动。图23的方框图中示出被配置为字形致动的该集成植入式装置。致动器单元(例如，图23的致动器)允许通过将电流注入到传感器的电极(例如，CE、RE、WE)执行致动任务。开关(例如，复用器)可允许电极到传感器信号获取单元的连接以用于感应，或者到致动器单元的连接以用于致动。在从外部装置接收致动标签序列之后，可通过无线功率链路对可驻留在致动器单元内的电容器组(例如，用作能量存储子系统)充电。而且，基于标签序列的控制逻辑可将电极(例如，经由开关复用器的工作电极和对电极)连接到植入式集成装置的致动器单元。致动器单元的波形成形电路可通过波形成形电路将电容器组的电能转换为所需的波形(例如，电压、电流)信号。该波形信号被然后馈送到电极，其将相应能量传输到(例如，其中装置是植入的)邻近组织以用于致动目的。可通过简单地将电极直接连接到电容器组(例如，经由开关复用器)获得波形信号，这使得电容器组基于组织传导性(例如，以及所述组的电容值)成倍地充电。用于波形生成的其他选项可以是限流电路，其允许在整个致动时期内的恒定电流。多路器(例如，开关)可用于确保传感器和致动器电路两者未同时连接到电极。本领域技术人员容易理解如图23所示的根据本公开教导的示例性实施例提供的灵活性，以用于在感应模式和致动模式两者中使用集成电化学装置。致动可用于许多目的，包括但不限于清洁电极表面、清洁传感器表面、神经或其他组织(例如，心脏组织)的治疗致动。具有受控致动的多个装置可允许非常受控(例如，集中的)局部致动，这归因于装置的小尺寸。

[0124] 虽然使用CMOS技术制造的、所呈现的CGM原型系统被配置为执行用于植入物的挑战性任务，但根据本公开的各种实施例的教导可通过改变例如相应系统构造用于与植入物相关的其他应用。如在本公开的先前部分中提及(例如，功能化用途)，可根据所需感应应用改变功能化化学物，诸如，例如使用脲酶而不是葡萄糖氧化酶来感应尿素。本领域技术人员可在利用本教导的优点时发现许多其他示例。

[0125] 已经描述了本公开的许多实施例。然而，将理解的是，可在不脱离本公开的精神和范围的情况下作出各种修改。因此，其他实施例在随附权利要求的范围内。

[0126] 以上提出的示例作为如何作出和使用本公开的实施例的完整公开和描述被提供给本领域技术人员，并且不旨在限制发明人/多个发明人所认定的他们的公开范围。

[0127] 用于执行本文公开的方法和系统的以上所述模式的修改旨在落入随附权利要求的范围内，所述修改对本领域技术人员是明显的。在说明书中提到的所有专利和公开指示本公开所属的本领域技术人员的技术水平。该公开中引用的所有参考文件在一定程度上通过引用被并入，如同每个参考文件已经单独地通过引用全部并入一样。

[0128] 将理解的是，本公开不限于特定方法或系统，其当然可以改变。还将理解的是，本文所用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并且不旨在为限制性的。如该说明书和随附权利要求中所使用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指示对象，除非所述内容另外清楚地指示。术语“多个(plurality)”包括两个或更多指示对象，除非所述内容另外清楚地指示。除非另外限定，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本公开所属的本领域技术人员一般理解的相同意义。

[0129] 参考文件列表

[0130] [1]:G.Freckmann,S.Pleus,M.Link,E.Zschornack,H.Klotzer,C.Haug,“Performance Evaluation of Three Continuous Glucose Monitoring Systems:Comparison of Six Sensors Per Subject in Parallel,”Journal of Diabetes Science and Technology,2013年7月，卷7,第4期，第842-853页。

[0131] [2]:M.M.Ahmadi,G.A.Julien,“A Wireless-Implantable Microsystem for Continuous Blood Glucose Monitoring,”Transaction on Biomedical Circuits and Systems,2009年6月，卷3，第3期，第169-180页。

[0132] [3]:Y.T.Liao,H.Yao,A.Lingley,B.Parviz,B.Otis,“A 3um CMOS Glucose Sensor for Wireless Contact-Lens Tear Glucose Monitoring,”Journal of Solid-State Circuits,2012年1月，卷47，第1期，第335-344页。

[0133] [4]:S.O'Driscoll,A.Poon,T.Meng,“A mm-sized implantable power receiver with adaptive link compensation,”International Solid-State Circuits Conference,2009年2月，第294-295页。

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[0135] [6]:Ward,“A Review of the Foreign-body Response toSubcutaneously-implanted Devices:The Role of Macrophages and Cytokines in Biofouling and Fibrosis”,Journal of Diabetes Science and Technology,2008年9月，卷2，第5期)。

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植入式完全集成电化学传感器的设计和制造

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