水溶性七叶皂苷盐化合物及其制备方法
专利汇可以提供水溶性七叶皂苷盐化合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 水 溶性七叶皂苷盐化合物，其特征在于如下结构式表示的化合物(I)，其中结构式中的R为赖 氨 酸、组氨酸、 鸟 氨酸，2，4－二氨基丁酸或胍氨酸。本发明也涉及上述化合物(I)的制备方法。本发明涉及的化合物(I)可制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。本发明涉及的化合物(I)改善了七叶皂苷的 水溶性 ，可提高用药疗效、降低毒性。，下面是水溶性七叶皂苷盐化合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1、一种水溶性七叶皂苷盐化合物，其特征在于如下结构式表示的化合物 (I)，其中结构式中的R为赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4-二氨基丁酸或胍氨 酸。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的化合物可制成药 学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。
3、根据权利要求1所述化合物(I)的制备方法，其特征在于用下述方法 制备：
(1)、将七叶皂苷用有机溶剂溶解，滴加至等摩尔的碱性氨基酸水溶液 中，在一定温度下搅拌反应至澄清溶液，减压浓缩，采用冷冻干燥法或有机溶 剂沉淀法，即得产品。
或(2)、将七叶皂苷用和等摩尔的碱性氨基酸混匀，用水溶解，在一定温 度下搅拌反应至澄清溶液，减压浓缩，采用冷冻干燥法或有机溶剂沉淀法，即 得产品。
4、根据权利要求3所述的有机溶剂从甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中选择。
5、根据权利要求3所述的温度为10～80℃。
6、根据权利要求3所述的碱性氨基酸从赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4- 二氨基丁酸和胍氨酸中选择。
7、根据权利要求3所述的有机溶剂沉淀法是指：
根据权利要求3所述的制备方法，减压浓缩后，在残留物中加入丙酮，研 磨得类白色沉淀，过滤，固体用少量有机溶剂洗涤，置于80℃环境中减压干燥， 得产品。
技术领域：
本发明涉及一种水溶性七叶皂苷盐化合物，本发明同时涉及该化合物的制 备方法。
背景技术：
七叶皂苷(Sodium Aescinate)是由中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的 三萜皂苷，研究结果表明，具有显著的抗炎、抗渗出、消肿胀作用，能恢复毛 细血管的正常通透性，增加静脉张力，改善微循环。
由于七叶皂苷不溶解于水，现阶段在临床上使用的为七叶皂苷钠，大量的 临床应用结果表明，七叶皂苷钠的疗效确切，但临床副作用较大，如血管痉挛、 静脉炎、用药部位疼痛等副作用。
从提高用药疗效、降低毒性出发，我们对水溶性七叶皂苷盐进行了详细的 研究，先后制备了多种氨基酸水溶性化合物，对于该类化合物的研究为国内外 首创。
发明内容：
本发明为CN02113591.6的后续研究结果，本发明对水溶性七叶皂苷盐进行 了详细的研究，先后制备了七叶皂苷的多种氨基酸的水溶性化合物。
本发明涉及一种水溶性七叶皂苷盐化合物，其特征在于如下结构式表示的 化合物(I)，其中结构式中的R为赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸，2，4-二氨基丁 酸或胍氨酸。
本发明也涉及上述化合物(I)在药学上的剂型，其特征在于：所述的化 合物可制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和搽剂。
本发明涉及的化合物(I)的制备方法，其具体工艺包括以下两种工艺路 径：
其中第一种工艺路径如下：
将七叶皂苷用有机溶剂溶解，滴加至等摩尔的碱性氨基酸水溶液中，在一 定温度下搅拌反应至澄清溶液，减压浓缩，采用冷冻干燥法或有机溶剂沉淀法， 即得产品。
其中第二种工艺路径如下：
将七叶皂苷用和等摩尔的碱性氨基酸混匀，用水溶解，在一定温度下搅拌 反应至澄清溶液，减压浓缩，用冷冻干燥法或有机溶剂沉淀法，即得产品。
本发明涉及的制备方法中：所述的有机溶剂从甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中 选择。
本发明涉及的制备方法中：所述的温度为10～80℃。
本发明涉及的制备方法中：所述的碱性氨基酸从赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸， 2，4-二氨基丁酸和胍氨酸中选择。
本发明涉及的制备方法中：所述的有机溶剂沉淀法是指：
在化合物(I)的制备方法中，减压浓缩后，在残留物中加入丙酮，研磨 得类白色沉淀，过滤，固体用少量有机溶剂洗涤，置于80℃环境中减压干燥， 得产品。
本发明涉及的化合物(I)改善了七叶皂苷的水溶性，可提高用药疗效、降 低毒性。
具体实施方式
在反应瓶中依次加入七叶皂苷65.6g(0.05mol)、0.05mol氨基酸和500ml 蒸馏水，在60℃搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入500ml 丙酮，研磨得类白色沉淀，过滤，固体用少量丙酮洗涤2次，置于80℃环境中 减压干燥，得产品，试验结果见下表： 序号 品名 收率 含量 1 赖氨酸七叶皂苷 85.2％ 98.7％ 2 组氨酸七叶皂苷 83.5％ 99.3％ 3 鸟氨酸七叶皂苷 87.9％ 100.2％ 4 胍氨酸七叶皂苷 81.9％ 98.9％ 5 2，4-二氨基丁酸七叶皂苷 90.3％ 98.1％
实施例2：
取七叶皂苷65.6g(0.05mol)，用200ml甲醇溶解，再取0.05mol氨基酸， 用500ml蒸馏水溶解，将七叶皂苷甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃搅 拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入500ml丙酮，研磨得类白色 沉淀，过滤，固体用少量丙酮洗涤2次，置于80℃环境中减压干燥，得产品， 试验结果见下表： 序号 品名 收率 含量 1 赖氨酸七叶皂苷 84.9％ 99.1％ 2 组氨酸七叶皂苷 83.5％ 99.6％ 3 鸟氨酸七叶皂苷 86.7％ 98.7％ 4 胍氨酸七叶皂苷 80.3％ 99.4％ 5 2，4-二氨基丁酸七叶皂苷 88.6％ 98.5％
实施例3：
在反应瓶中依次加入七叶皂苷65.6g(0.05mol)、0.05mol氨基酸和500ml 蒸馏水，在60℃搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，冷冻干燥，得产品，试验 结果见下表： 序号 品名 收率 含量 1 赖氨酸七叶皂苷 99.1％ 99.1％ 2 组氨酸七叶皂苷 99.2％ 99.0％ 3 鸟氨酸七叶皂苷 99.0％ 99.7％ 4 胍氨酸七叶皂苷 99.5％ 99.0％ 5 2，4-二氨基丁酸七叶皂苷 99.2％ 99.5％
实施例4：
取七叶皂苷65.6g(0.05mol)，用200ml甲醇溶解，再取0.05mol氨基酸， 用500ml蒸馏水溶解，将七叶皂苷甲醇溶液滴加至氨基酸水溶液中，在40℃搅 拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在60℃搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂， 冷冻干燥，得产品，试验结果见下表： 序号 品名 收率 含量 1 赖氨酸七叶皂苷 99.6％ 99.6％ 2 组氨酸七叶皂苷 99.1％ 99.3％ 3 鸟氨酸七叶皂苷 99.3％ 98.2％ 4 胍氨酸七叶皂苷 99.5％ 99.6％ 5 2，4-二氨基丁酸七叶皂苷 99.6％ 99.5％
实施例5：
分别用不同浓度的七叶皂苷盐，静脉注射给药，测定各种七叶皂苷盐的 LD50，试验结果见下表： 序号 品名 LD50(P＝0.95) 1 七叶皂苷钠 16.3±5.3mg/kg 2 精氨酸七叶皂苷 30.6±6.0mg/kg 3 赖氨酸七叶皂苷 27.1±5.5mg/kg 4 组氨酸七叶皂苷 25.4±5.9mg/kg 5 鸟氨酸七叶皂苷 39.6±5.2mg/kg 6 胍氨酸七叶皂苷 48.5±4.3mg/kg 7 2，4-二氨基丁酸七叶皂苷 30.3±4.9mg/kg
实施例6：
大鼠尾静脉滴注不同药物时，疼痛可造成大鼠的不安和躁动，采用大鼠尾 静脉刺激导致大鼠躁动的记录装置，考察各种七叶皂苷盐的静脉刺激性试验。
给分别用一定浓度的七叶皂苷盐，静脉注射给药，测定各种七叶皂苷盐的 LD50，试验结果见下表： 序号 品名 浓度 扭体次数 1 生理盐水 ---------- 7±5 2 七叶皂苷钠 0.2mg/ml 19±7 3 精氨酸七叶皂苷 0.2mg/ml 13±6 4 赖氨酸七叶皂苷 0.2mg/ml 15±5 5 组氨酸七叶皂苷 0.2mg/ml 17±7 6 鸟氨酸七叶皂苷 0.2mg/ml 10±5 7 胍氨酸七叶皂苷 0.2mg/ml 11±8 8 2，4-二氨基丁酸七叶皂苷 0.2mg/ml 13±7
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