一种含盐酸托烷司琼和果糖的药物组合物
阅读：281发布：2023-03-02
专利汇可以提供一种含盐酸托烷司琼和果糖的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 盐酸 托烷司琼注射剂和果糖注射液的药物组合物，尤其是组合应用 包装 ，包括盐酸托烷司琼注射剂和果糖注射液。使用时将盐酸托烷司琼注射剂溶于果糖注射液后静脉输注，不仅具有 治疗 手术后的恶心和呕吐的作用，而且还能补充人体的 能量 和体液。，下面是一种含盐酸托烷司琼和果糖的药物组合物专利的具体信息内容。
一种含盐酸托烷司琼和果糖的药物组合物
技术领域
背景技术
[0002] 盐酸托烷司琼一种外周神经原及中枢神经系统5-羟色胺3（5-HT3）受体的高效、高选择性竞争拮抗剂。某些物质包括一些化疗药可激发内脏粘膜的类嗜铬细胞释放出5-羟色胺，从而诱发伴恶心的呕吐反射。盐酸托烷司琼主要通过选择性地阻断外周神经原的突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射，另外，其止吐作用也可能与其通过对中枢5－HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用有关。
[0003] 盐酸托烷司琼代谢正常者的消除半衰期（β相）约为7～10小时，在代谢不良者中，该值可能延长至45小时。本品的总体清除率约为1升/分钟，其中经肾清除的约为10％。在代谢不良的患者中，尽管经肾清除的比例不变，但总体清除率却降为0.1～0.2升/分钟。这种降低可导致消除半衰期延长约4～5倍、AUC值提高5～7倍，而Cmax和分布容积与正常代谢者无显著差别。在代谢不良者中，经尿液排出的药物原型比例较代谢正常者大。
[0005] 果糖(D-fructose)是一种左旋六碳糖，为葡萄糖的异构体，能量和体液补充剂。果糖比葡萄糖更易形成糖原，主要在肝脏通过果糖激酶代谢，易于代谢为果酸，迅速转化为能量。药动学资料表明，健康人持续输入果糖可达稳态血药浓度6～8毫摩尔/升，体内ATP和无机磷均下降到稳态水平，肝脏清除率为0.53毫升/克(肝重)/分钟，细胞内代谢符合一级动力学过程。果糖药理作用基本上与葡萄糖相同，具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效。果糖静脉给药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，且不依赖胰岛素，对血糖影响小，更适宜于糖尿病、肝病病人供给能量、补充体液。
[0006] 果糖用于烧伤术后感染等胰岛素抵抗状态下或不适宜使用葡萄糖时需补充水分或能源的患者的体液补充治疗。
[0007] 现有技术在盐酸托烷司琼使用说明书中治疗手术后的恶心和呕吐，静脉输注（溶于生理盐水、林格式溶液、5%的葡萄糖溶液或果糖溶液等）或缓慢静脉注射（30秒以上）。可是临床使用中需要分别购买联合应用，并没有盐酸托烷司琼注射剂和果糖的组合包装出现在市场上和医疗机构内。
发明内容
[0009] 本发明的目的之一，提供了一种盐酸托烷司琼和果糖的药物组合物。
[0010] 本发明的目的之一，提供了一种由盐酸托烷司琼注射剂和果糖注射剂构成的药物组合应用包装，其中，盐酸托烷司琼注射剂为无菌冻干制剂或无菌注射液，果糖注射液为无菌注射液。
[0011] 本发明提供的组合应用包装，用法为将盐酸托烷司琼注射剂溶于果糖注射液后静脉输注。
[0012] 本发明提供的组合应用包装规格为盐酸托烷司琼注射剂2mg或5mg或2ml：2mg或5ml：5mg（按C17H20N2O2计），果糖注射液250-500ml。
[0013] 作为本发明一优选实施，果糖注射液可以为果糖注射。
[0014] 本发明所述的盐酸托烷司琼注射剂包括盐酸托烷司琼注射液和注射用盐酸托烷司琼冻干粉针剂，为盐酸托烷司琼加入适量的辅料配制而成的无菌注射液或加入适量赋形剂制成的无菌冻干制剂。
[0015] 作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
[0016]
[0017] 其中木糖醇和甘氨酸的配比是1:2。
[0018] 本发明还提供了一种盐酸托烷司琼注射剂的制备方法，具体步骤为：
[0019] （1）先在配料罐中加入处方量80%的注射用水，控温10℃～20℃；
[0020] （2）加入处方量的木糖醇和甘氨酸，搅拌溶解完全；
[0023] （5）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
[0024] （6）灌装，封口，灭菌，得盐酸托烷司琼注射液；或者，灌装，冷冻干燥，得注射用盐酸托烷司琼。
[0025] 作为本发明一优选实施方案，其中制备方法中冻干粉针剂冷冻干燥工艺为：
[0027] ②升华期，当箱内压力值达到10Pa以下时，设置板层温度为-4℃±2℃，设置干箱真空度为30Pa，给板层缓慢升温，产品在真空条件下开始升华(板温由-40℃±2℃升至-4℃±2℃)。搁板温度升至-4℃±2℃，待冰晶消失后保温约2小时；
[0028] ③干燥期，设置板层温度为30℃，板层继续缓慢升温，产品在真空条件下进行干燥(板温由-4℃±2℃升至30℃±1℃约需2小时)；搁板温度达到30℃±1℃，制品温度升温至约20℃±2℃，保温约2～3小时，结束冻干，进行压全塞。
[0029] 本发明所述的果糖注射剂为果糖注射液，进一步为果糖的灭菌水溶液。
[0030] 作为具体的实施方案之一，具体组分及用量如下：
[0031]
[0032] 本发明还提供了一种果糖注射液的制备方法，具体步骤为：
[0033] （1）浓配：向浓配罐中加入处方量30%的注射用水，加入处方量的果糖，搅拌使之溶解，加入处方量0.1%（g/ml）的已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，滤入稀配罐，用注射用水多次冲洗浓配罐，并滤入稀配罐；
[0034] （2）稀配：向稀配罐中补加至处方量90%的注射用水，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为3.8-4.0，加入处方量0.1%（g/ml）的已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至全量；
[0035] （3）用0.22μm的微孔滤膜精滤，灌装，封口；
[0036] （4）灭菌：121℃热压灭菌15分钟，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温。
[0037] 本发明还提供了一种盐酸托烷司琼注射剂和果糖注射液的组合应用包装在制备治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐，手术后的恶心、呕吐等中的应用。不仅具有治疗手术后的恶心和呕吐的作用，而且还能补充人体的能量和体液。
具体实施方式
[0038] 实施例1注射用盐酸托烷司琼的制备
[0039] 处方：
[0040]
[0041]
[0042] 制备过程：
[0043] （1）先在容器中加入2800ml注射用水，控温10℃～20℃；
[0044] （2）加入35g木糖醇和70g甘氨酸，搅拌溶解完全；
[0045] （3）加入盐酸托烷司琼7g（按C17H20N2O2计），搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为4.8；
[0046] （4）加入0.7g针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容至3500ml，搅拌吸附30分钟；
[0047] （5）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
[0048] （6）灌装。
[0049] （7）冷冻干燥
[0050] ①预冻期，将搁板温度降温至-40℃±2℃，待制品温度达到-35℃±2℃时(大约需3小时)，保温约2小时，使产品完全冻实；
[0051] ②升华期，当箱内压力值达到10Pa以下时，设置板层温度为-4℃±2℃，设置干箱真空度为30Pa，给板层缓慢升温，产品在真空条件下开始升华(板温由-40℃±2℃升至-4℃±2℃)。搁板温度升至-4℃±2℃，待冰晶消失后保温约2小时；
[0052] ③干燥期，设置板层温度为30℃，板层继续缓慢升温，产品在真空条件下进行干燥(板温由-4℃±2℃升至30℃±1℃约需2小时)；搁板温度达到30℃±1℃，制品温度升温至约20℃±2℃，保温约2～3小时，结束冻干，进行压全塞。
[0053] （8）轧盖，即得。
[0054] 对比例1注射用盐酸托烷司琼的制备
[0055] 处方：
[0056]
[0057] 制备过程根据实施例1的工艺制备得到。
[0058] 实施例2盐酸托烷司琼注射液的制备
[0059] 处方：
[0060]
[0061] 制备过程：
[0062] （1）先在容器中加入5600ml注射用水，控温10℃～20℃；
[0063] （2）加入35g木糖醇和70g甘氨酸，搅拌溶解完全；
[0064] （3）加入盐酸托烷司琼7g（按C17H20N2O2计），搅拌溶解完全，用1mol/L氢氧化钠溶液或1mol/L盐酸溶液调节pH为5.1；
[0065] （4）加入1.4g针剂用活性炭，补加剩余注射用水，定容至7000ml，搅拌吸附30分钟；
[0066] （5）溶液粗滤脱炭，经0.45μm筒式过滤器粗滤，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤至可见异物合格；
[0067] （6）灌装，封口，灭菌。
[0068] 对比例2盐酸托烷司琼注射液的制备
[0069] 处方：
[0070]
[0071] 制备过程根据实施例2制备得。
[0072] 实施例3果糖注射液的制备
[0073] 处方：
[0074]
[0075] 制备过程：
[0076] （1）浓配：向浓配罐中加入30L的注射用水，加入10000g果糖，搅拌使之溶解，加入100g的已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，滤入稀配罐，用注射用水多次冲洗浓配罐，并滤入稀配罐；
[0077] （2）稀配：向稀配罐中补加至90L的注射用水，用0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为4.0，加入100g的已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至100L；
[0078] （3）用0.22μm的微孔滤膜精滤，灌装，250ml/瓶和500ml/瓶，封口；
[0079] （4）灭菌：121℃热压灭菌15分钟，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温。
[0080] 实施例4组合包装药物的制备
[0081] 组合1：实施例1A制剂2mg和果糖注射液250ml。
[0082] 组合2：实施例1B制剂5mg和果糖注射液250ml。
[0083] 组合3：实施例2C制剂2ml：2mg和果糖注射液250ml。
[0084] 组合4：实施例2D制剂2ml：5mg和果糖注射液250ml。
[0085] 组合5：对比例1A制剂2mg和果糖注射液250ml。
[0086] 组合6：对比例1B制剂5mg和果糖注射液250ml。
[0087] 组合7：对比例2C制剂2ml：2mg和果糖注射液250ml。
[0088] 组合8：对比例2D制剂2ml：5mg和果糖注射液250ml。
[0089] 试验例1药理刺激试验
[0090] 取体重2.0-2.5kg的新西兰健康雌兔24只，随机分成四组。将新西兰兔置于固定器内，第一组腹部皮下注射本发明实施例4组合1的药品，第二组腹部皮下注射本发明实施例4组合3的药品，第三组腹部皮下注射本发明实施例4组合5的药品，第四组腹部皮下注射本发明实施例4组合7的药品，每只新西兰兔注射3ml,注射期间及注射后，注意观察注射部位有无红肿、充血、出血和坏死等刺激作用。在末次给药24小时后，将动物处死，对注射部位进行取材，进行病理组织学检查。
[0091] 试验结果：
[0092] 肉眼观察：第一组和第二组未出现明显的红肿、充血、坏死等刺激反应，第三组和第四组的新西兰兔注射部位出现少量红肿和坏死等刺激反应。
[0094] 第三组和第四组：表皮增厚，皮下组织充血、水肿，有炎性细胞浸润。
[0095] 结论：本发明组合包装产品无明显刺激作用，刺激性远远小于现有技术的产品。
[0096] 试验例2药效学试验
[0097] 取40只大鼠，体重（205±10）g，随机分成4组，其中第一组静脉注射本发明实施例4组合1的药品，第二组静脉注射本发明实施例4组合3的药品，第三组静脉注射本发明实施例4组合5的药品，第四组静脉注射本发明实施例4组合7的药品。给药后2h采血到48小时。
[0099]
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