由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共
晶在制备抗肿瘤药物中的用途
技术领域
背景技术
[0002] 肿瘤是一种严重威胁人类健康的重大
疾病，已有的抗肿瘤药在有效性与/安全性方面均存在诸多不足。
[0003] 以
阿托伐他汀为代表的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂类药物是临床上常用的血脂调节药，近年来该类药物的抗肿瘤活性屡见报告。比如，Ma Q等人报道称(Biomed Res Int.2019Mar 18；2019:3235021.doi:10.1155/2019/3235021.eCollection 2019.)阿托伐他汀能通过促进RhoB从而下调PTEN/AKT通路，并进而抑制
乳腺癌细胞的增殖。Bai F等有报道称(Aging(Albany NY).2019May28；11(10):3198-3219.)辛伐他汀通过上调miR-140-5p的
氧化应激诱导乳腺癌细胞的凋亡。
[0004] 以奥美拉唑为代表的质子泵抑制剂类药物同样具有一定的抑肿瘤作用，Udelnow A等人报道称(PLoS One.2011；6(5):e20143.doi:10.1371/journal.pone.0020143.Epub 2011May 24.)奥美拉唑能抑制胰腺癌细胞的增殖并调节其自噬作用。
[0005] 药物共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceulicalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键、π-π堆积作用、范德华
力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，API是分子或离子型的。CCF是生理上可接受的酸、
碱、非
离子化合物，可以是辅料、维生素、矿物质、
氨基酸以及
食品添加剂等。一些API分子也可以作CCF，这类共晶中的两种API一般适应症类似或者是有协同增效的作用，并且两者的有效浓度关系与共晶中两组分的化学计量比类似，所以共晶也提供了一种制备复方药物的新方式。此外，共晶还能提高原API的
溶解度与
生物利用度等多个生理指标。
[0006] 目前
现有技术中暂无质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂形成共晶产生协同的抗肿瘤作用的技术教导。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶复合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
[0008] 为了实现上述目的，本发明首先提供了一种由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶复合物在制备抗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述质子泵抑制剂是选自奥美拉唑、
艾司美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑与兰索拉唑中的一种，所述的羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是选自阿托伐他汀、
瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、
洛伐他汀与匹伐他汀中的一种或其药学上可接受的盐。
[0009] 一方面优选的，本发明所述共晶复合物中质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的摩尔比在0.318:1～3.149:1之间。
[0010] 更优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
[0011] 奥美拉唑与阿托伐他汀以0.503:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0012] 奥美拉唑与阿托伐他汀以2.089:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0013] 艾司美拉唑与阿托伐他汀以0.973:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0014] 艾司美拉唑与阿托伐他汀以3.137:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0015] 泮托拉唑与阿托伐他汀以0.340:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0016] 泮托拉唑与阿托伐他汀以0.494:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0017] 泮托拉唑与阿托伐他汀以1.947:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0018] 泮托拉唑与阿托伐他汀以2.952:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0019] 雷贝拉唑与阿托伐他汀以0.349:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0020] 雷贝拉唑与阿托伐他汀以2.100:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0021] 兰索拉唑与阿托伐他汀以0.318:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0022] 兰索拉唑与阿托伐他汀以0.505:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0023] 兰索拉唑与阿托伐他汀以1.997:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0024] 奥美拉唑与瑞舒伐他汀以0.321:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0025] 艾司美拉唑与瑞舒伐他汀以0.499:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0026] 艾司美拉唑与瑞舒伐他汀以1.954:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0027] 泮托拉唑与瑞舒伐他汀以0.342:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0028] 泮托拉唑与瑞舒伐他汀以0.498:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0029] 泮托拉唑与瑞舒伐他汀以3.131:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0030] 雷贝拉唑与瑞舒伐他汀以2.937:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0031] 兰索拉唑与瑞舒伐他汀以0.510:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0032] 兰索拉唑与瑞舒伐他汀以2.912:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0033] 奥美拉唑与辛伐他汀以1.991:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0034] 艾司美拉唑与辛伐他汀以1.904:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0035] 雷贝拉唑与辛伐他汀以0.478:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0036] 雷贝拉唑与辛伐他汀以0.957:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0037] 兰索拉唑与辛伐他汀以0.521:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0038] 奥美拉唑与匹伐他汀以3.128:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0039] 艾司美拉唑与匹伐他汀以0.499:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0040] 艾司美拉唑与匹伐他汀以2.033:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0041] 艾司美拉唑与匹伐他汀以3.149:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0042] 泮托拉唑与匹伐他汀以0.964:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0043] 雷贝拉唑与匹伐他汀以1.047:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0044] 雷贝拉唑与匹伐他汀以3.006:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0045] 兰索拉唑与匹伐他汀以0.325:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0046] 兰索拉唑与匹伐他汀以0.486:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0047] 兰索拉唑与匹伐他汀以2.920:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0048] 奥美拉唑与洛伐他汀以0.494:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0049] 艾司美拉唑与洛伐他汀以0.330:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0050] 艾司美拉唑与洛伐他汀以0.520:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0051] 雷贝拉唑与洛伐他汀以0.332:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0052] 兰索拉唑与洛伐他汀以1.946:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0053] 奥美拉唑与氟伐他汀以0.344:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0054] 奥美拉唑与氟伐他汀以0.504:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0055] 奥美拉唑与氟伐他汀以0.976:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0056] 艾司美拉唑与氟伐他汀以1.022:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0057] 艾司美拉唑与氟伐他汀以2.966:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0058] 泮托拉唑与氟伐他汀以0.345:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0059] 泮托拉唑与氟伐他汀以0.503:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0060] 兰索拉唑与氟伐他汀以0.328:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0061] 兰索拉唑与氟伐他汀以1.900:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0062] 奥美拉唑与普伐他汀以0.323:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0063] 奥美拉唑与普伐他汀以0.952:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0064] 艾司美拉唑与普伐他汀以0.341:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0065] 艾司美拉唑与普伐他汀以3.063:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0066] 雷贝拉唑与普伐他汀以0.489:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0067] 雷贝拉唑与普伐他汀以1.985:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0068] 雷贝拉唑与普伐他汀以2.863:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0069] 兰索拉唑与普伐他汀以0.332:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0070] 兰索拉唑与普伐他汀以0.501:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0071] 兰索拉唑与普伐他汀以3.079:1的摩尔比构成的共晶复合物，
[0072] 进一步优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：
[0073] 奥美拉唑与阿托伐他汀以0.503:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射
角表示的X-射线粉末衍射图在22.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0074] 奥美拉唑与阿托伐他汀以2.089:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在10.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0075] 艾司美拉唑与阿托伐他汀以0.973:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在5.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0076] 艾司美拉唑与阿托伐他汀以3.137:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在31.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0077] 泮托拉唑与阿托伐他汀以0.340:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在41.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0078] 泮托拉唑与阿托伐他汀以0.494:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在28.8°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0079] 泮托拉唑与阿托伐他汀以1.947:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在3.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0080] 泮托拉唑与阿托伐他汀以2.952:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在28.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0081] 雷贝拉唑与阿托伐他汀以0.349:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在40.0°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0082] 雷贝拉唑与阿托伐他汀以2.100:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在16.0°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0083] 兰索拉唑与阿托伐他汀以0.318:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在9.4°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0084] 兰索拉唑与阿托伐他汀以0.505:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在37.2°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0085] 兰索拉唑与阿托伐他汀以1.997:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在41.5°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0086] 奥美拉唑与瑞舒伐他汀以0.321:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在46.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0087] 艾司美拉唑与瑞舒伐他汀以0.499:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在1.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0088] 艾司美拉唑与瑞舒伐他汀以1.954:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在15.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0089] 泮托拉唑与瑞舒伐他汀以0.342:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在15.7°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0090] 泮托拉唑与瑞舒伐他汀以0.498:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在37.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0091] 泮托拉唑与瑞舒伐他汀以3.131:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在14.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0092] 雷贝拉唑与瑞舒伐他汀以2.937:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在3.8°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0093] 兰索拉唑与瑞舒伐他汀以0.510:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在23.4°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0094] 兰索拉唑与瑞舒伐他汀以2.912:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在27.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0095] 奥美拉唑与辛伐他汀以1.991:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在3.1°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0096] 艾司美拉唑与辛伐他汀以1.904:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在25.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0097] 雷贝拉唑与辛伐他汀以0.478:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在23.2°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0098] 雷贝拉唑与辛伐他汀以0.957:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在6.7°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0099] 兰索拉唑与辛伐他汀以0.521:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在36.2°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0100] 奥美拉唑与匹伐他汀以3.128:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在15.8°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0101] 艾司美拉唑与匹伐他汀以0.499:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在37.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0102] 艾司美拉唑与匹伐他汀以2.033:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在34.5°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0103] 艾司美拉唑与匹伐他汀以3.149:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在37.2°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0104] 泮托拉唑与匹伐他汀以0.964:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在35.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0105] 雷贝拉唑与匹伐他汀以1.047:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在15.0°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0106] 雷贝拉唑与匹伐他汀以3.006:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在22.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0107] 兰索拉唑与匹伐他汀以0.325:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在11.5°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0108] 兰索拉唑与匹伐他汀以0.486:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在10.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0109] 兰索拉唑与匹伐他汀以2.920:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在5.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0110] 奥美拉唑与洛伐他汀以0.494:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在4.1°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0111] 艾司美拉唑与洛伐他汀以0.330:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在13.4°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0112] 艾司美拉唑与洛伐他汀以0.520:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在17.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0113] 雷贝拉唑与洛伐他汀以0.332:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在1.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0114] 兰索拉唑与洛伐他汀以1.946:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在13.4°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0115] 奥美拉唑与氟伐他汀以0.344:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在44.1°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0116] 奥美拉唑与氟伐他汀以0.504:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在44.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0117] 奥美拉唑与氟伐他汀以0.976:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在32.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0118] 艾司美拉唑与氟伐他汀以1.022:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在8.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0119] 艾司美拉唑与氟伐他汀以2.966:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在1.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0120] 泮托拉唑与氟伐他汀以0.345:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.0°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0121] 泮托拉唑与氟伐他汀以0.503:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在8.8°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0122] 兰索拉唑与氟伐他汀以0.328:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在4.8°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0123] 兰索拉唑与氟伐他汀以1.900:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在23.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0124] 奥美拉唑与普伐他汀以0.323:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在42.9°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0125] 奥美拉唑与普伐他汀以0.952:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在32.1°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0126] 艾司美拉唑与普伐他汀以0.341:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在24.7°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0127] 艾司美拉唑与普伐他汀以3.063:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在1.5°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0128] 雷贝拉唑与普伐他汀以0.489:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.8°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0129] 雷贝拉唑与普伐他汀以1.985:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在21.3°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0130] 雷贝拉唑与普伐他汀以2.863:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在24.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0131] 兰索拉唑与普伐他汀以0.332:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在38.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0132] 兰索拉唑与普伐他汀以0.501:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在10.7°处有最大特征吸收峰的共晶复合物，
[0133] 兰索拉唑与普伐他汀以3.079:1的摩尔比构成，而且以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在27.6°处有最大特征吸收峰的共晶复合物。
[0134] 最优选的，本发明所述的共晶复合物可通过如下方法进行制备：
[0135] 取摩尔比在0.333:1～3:1之间的质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，充分混合后置于行星
球磨机中，在200～400r/min的转速下
研磨30～60min，收集产物，再用选自
乙醇、丙
酮、甲醇、乙腈、乙酸乙酯与异丙醇中的一种
有机溶剂进行重结晶。
[0136] 另一方面优选的，本发明所述的抗肿瘤药物是可以口服或注射
给药的药物制剂。
[0137] 更优选的，本发明所述的抗肿瘤药物制剂是选自胶囊剂、片剂与颗粒剂中的一种。
[0138] 另一方面优选的，本发明所述的抗肿瘤药可用于
治疗选自肝癌、
肺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、
宫颈癌、
口腔鳞癌与白血病中的一种。
[0139] 本发明所述的共晶复合物能产生协同的抗肿瘤作用。
具体实施方式
[0140] 下面结合本发明
实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0141] 本发明以“·”连接质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂表示两者的共晶复合物。
[0142] 本发明所述的摩尔比均为共晶复合物中质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的摩尔比。
[0143] 1共晶复合物的制备
[0144] 本发明参考ScottC.McKellar等人所披露的研磨法(CrystalGrowth&Design2014，14，5，2422～2430)制备得到了本发明所述的共晶复合物。
[0145] 具体的，取一定摩尔比的质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂置于球磨机内，在室温下以30～60Hz的
频率研磨15～60分钟。以产物熔距≤2℃作为标准，对球磨机频率与研磨时间进行优化与筛选。
[0146] 2共晶复合物的结构确证与表征
[0147] 2.1共晶形成的确定与纯度的初步检测
[0148] 若研磨的产物熔程低于2℃，则认为为已经形成单一的共晶复合物。
[0149] 2.2共晶复合物中质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂摩尔比的测定[0150] 本发明采用1H-NMR(500Hz，CD3Cl)测定共晶复合物中质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的摩尔比，具体的，通过计算各种共晶复合物的1H-NMR图谱中特定吸收峰对应的峰面积(X)占总峰面积(Y)的比例(r)计算所述的摩尔比(R)，所述峰面积均不计-OH、-NH2、-NH-等活性氢的峰面积。
[0151] 用于计算各种共晶的R值的X对应的δ值与归属如表1所示。
[0152] 表1
[0153]共晶复合物 δ值(ppm) 归属
含阿托伐他汀的共晶复合物 ～1.35 阿托伐他汀吡咯环上异丙基的两个甲基
含瑞舒伐他汀的共晶复合物 ～1.35 瑞舒伐他汀嘧啶环上异丙基的两个甲基
含辛伐他汀的共晶复合物 0.8～0.9 辛伐他汀中的三个甲基
含洛伐他汀的共晶复合物 0.8～0.95 洛伐他汀中的三个甲基
含氟伐他汀的共晶复合物 ～1.35 氟伐他汀吲哚环上异丙基的两个甲基
含普伐他汀的共晶复合物 0.8～0.95 普伐他汀中的两个甲基
含匹伐他汀的共晶复合物 0.95～1.25 匹伐他汀中环丙基的两个亚甲基
[0154] 1.3X-射线粉末衍射
[0155] 使用日本理学株式会社X-射线粉末衍射仪MiniFlexⅡ，具体操作参数如表2。
[0156] 表2 X-射线粉末衍射仪操作参数
[0157]仪器型号 RigakuMinfiFlexⅡ 发射靶 CuKα(1.5405A)
扫描速度 8°/min 扫描步长 0.02°
[0158] 实施例1.奥美拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0159] 取奥美拉唑46.056g与阿托伐他汀148.971g，充分混合后置于
行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨45min，收集产物，得183.363g微白色粉末，熔点为82.8～84.8℃。用乙醇重结晶后得182.740g白色结晶型粉末，熔点为155.1～156.0℃，R值为0.503。
[0160] 实施例2.奥美拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0161] 取奥美拉唑92.112g与阿托伐他汀74.485g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨30min，收集产物，得161.854g微白色粉末，熔点为109.2～111.1℃。
用丙酮重结晶后得161.362g白色结晶型粉末，熔点为110.6～111.5℃，R值为2.089。
[0162] 实施例3.艾司美拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0163] 取艾司美拉唑69.084g与阿托伐他汀111.728g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨55min，收集产物，得173.986g微白色粉末，熔点为101.2～103.0℃。
用甲醇重结晶后得173.644g白色结晶型粉末，熔点为103.1～104.1℃，R值为0.973。
[0164] 实施例4.艾司美拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0165] 取艾司美拉唑103.626g与阿托伐他汀55.864g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨55min，收集产物，得155.509g微白色粉末，熔点为66.6～68.6℃。用乙腈重结晶后得155.139g白色结晶型粉末，熔点为67.1～68.0℃，R值为3.137。
[0166] 实施例5.泮托拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0167] 取泮托拉唑38.308g与阿托伐他汀167.634g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨50min，收集产物，得199.357g微白色粉末，熔点为98.2～100.2℃。
用乙酸乙酯重结晶后得198.601g白色结晶型粉末，熔点为99.9～100.9℃，R值为0.340。
[0168] 实施例6.泮托拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0169] 取泮托拉唑51.116g与阿托伐他汀148.971g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨60min，收集产物，得197.465g微白色粉末，熔点为72.3～74.3℃。用异丙醇重结晶后得197.298g白色结晶型粉末，熔点为72.0～73.0℃，R值为0.494。
[0170] 实施例7.泮托拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0171] 取泮托拉唑102.232g与阿托伐他汀74.485g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨40min，收集产物，得161.419g微白色粉末，熔点为129.4～131.3℃。
用乙醇重结晶后得160.771g白色结晶型粉末，熔点为129.0～130.0℃，R值为1.947。
[0172] 实施例8.泮托拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0173] 取泮托拉唑115.011g与阿托伐他汀55.864g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨35min，收集产物，得155.028g微白色粉末，熔点为108.0～109.8℃。
用丙酮重结晶后得154.261g白色结晶型粉末，熔点为108.4～109.3℃，R值为2.952。
[0174] 实施例9.雷贝拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0175] 取雷贝拉唑35.917g与阿托伐他汀167.634g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨45min，收集产物，得189.586g微白色粉末，熔点为110.7～112.7℃。
用甲醇重结晶后得189.453g白色结晶型粉末，熔点为112.5～113.5℃，R值为0.349。
[0176] 实施例10.雷贝拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0177] 取雷贝拉唑95.851g与阿托伐他汀74.485g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨60min，收集产物，得163.011g微白色粉末，熔点为96.1～98.1℃。用乙腈重结晶后得162.669g白色结晶型粉末，熔点为172.8～173.8℃，R值为2.100。
[0178] 实施例11.兰索拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0179] 取兰索拉唑36.908g与阿托伐他汀167.634g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨40min，收集产物，得201.217g微白色粉末，熔点为97.8～99.7℃。用乙酸乙酯重结晶后得201.146g白色结晶型粉末，熔点为98.2～99.2℃，R值为0.318。
[0180] 实施例12.兰索拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0181] 取兰索拉唑49.248g与阿托伐他汀148.971g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨35min，收集产物，得195.903g微白色粉末，熔点为56.9～58.9℃。用异丙醇重结晶后得195.194g白色结晶型粉末，熔点为56.7～57.7℃，R值为0.505。
[0182] 实施例13.兰索拉唑·阿托伐他汀共晶复合物的制备
[0183] 取兰索拉唑98.496g与阿托伐他汀74.485g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨40min，收集产物，得159.718g微白色粉末，熔点为119.5～121.4℃。
用乙醇重结晶后得159.467g白色结晶型粉末，熔点为114.2～115.2℃，R值为1.997。
[0184] 实施例14.奥美拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0185] 取奥美拉唑34.516g与瑞舒伐他汀144.498g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨35min，收集产物，得161.976g微白色粉末，熔点为110.7～112.5℃。
用丙酮重结晶后得161.268g白色结晶型粉末，熔点为111.8～112.8℃，R值为0.321。
[0186] 实施例15.艾司美拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0187] 取艾司美拉唑46.056g与瑞舒伐他汀128.411g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨30min，收集产物，得174.042g微白色粉末，熔点为115.4～117.3℃。
用甲醇重结晶后得173.633g白色结晶型粉末，熔点为114.0～115.0℃，R值为0.499。
[0188] 实施例16.艾司美拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0189] 取艾司美拉唑92.112g与瑞舒伐他汀64.205g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨50min，收集产物，得148.739g微白色粉末，熔点为93.5～95.4℃。用乙腈重结晶后得148.001g白色结晶型粉末，熔点为92.1～93.1℃，R值为1.954。
[0190] 实施例17.泮托拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0191] 取泮托拉唑38.308g与瑞舒伐他汀144.498g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨35min，收集产物，得164.847g微白色粉末，熔点为109.8～111.7℃。
用乙酸乙酯重结晶后得164.031g白色结晶型粉末，熔点为104.6～105.5℃，R值为0.342。
[0192] 实施例18.泮托拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0193] 取泮托拉唑51.116g与瑞舒伐他汀128.411g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨55min，收集产物，得162.899g微白色粉末，熔点为98.5～100.4℃。
用异丙醇重结晶后得162.878g白色结晶型粉末，熔点为96.9～97.8℃，R值为0.498。
[0194] 实施例19.泮托拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0195] 取泮托拉唑115.011g与瑞舒伐他汀48.154g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨50min，收集产物，得156.275g微白色粉末，熔点为116.8～118.8℃。
用乙醇重结晶后得155.872g白色结晶型粉末，熔点为115.6～116.5℃，R值为3.131。
[0196] 实施例20.雷贝拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0197] 取雷贝拉唑107.832g与瑞舒伐他汀48.154g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨40min，收集产物，得154.264g微白色粉末，熔点为105.7～107.7℃。
用丙酮重结晶后得153.981g白色结晶型粉末，熔点为106.3～107.3℃，R值为2.937。
[0198] 实施例21.兰索拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0199] 取兰索拉唑49.248g与瑞舒伐他汀128.411g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨40min，收集产物，得174.952g微白色粉末，熔点为88.5～90.3℃。用甲醇重结晶后得174.574g白色结晶型粉末，熔点为88.0～88.9℃，R值为0.510。
[0200] 实施例22.兰索拉唑·瑞舒伐他汀共晶复合物的制备
[0201] 取兰索拉唑110.808g与瑞舒伐他汀48.154g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨60min，收集产物，得148.070g微白色粉末，熔点为167.4～169.3℃。
用乙腈重结晶后得147.338g白色结晶型粉末，熔点为164.6～165.5℃，R值为2.912。
[0202] 实施例23.奥美拉唑·辛伐他汀共晶复合物的制备
[0203] 取奥美拉唑92.112g与辛伐他汀55.809g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨55min，收集产物，得147.172g微白色粉末，熔点为66.1～68.0℃。用乙酸乙酯重结晶后得146.883g白色结晶型粉末，熔点为65.7～66.7℃，R值为1.991。
[0204] 实施例24.艾司美拉唑·辛伐他汀共晶复合物的制备
[0205] 取艾司美拉唑92.112g与辛伐他汀55.809g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨50min，收集产物，得140.665g微白色粉末，熔点为142.1～144.0℃。
用异丙醇重结晶后得140.618g白色结晶型粉末，熔点为139.8～140.7℃，R值为1.904。
[0206] 实施例25.雷贝拉唑·辛伐他汀共晶复合物的制备
[0207] 取雷贝拉唑47.925g与辛伐他汀111.619g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨40min，收集产物，得147.903g微白色粉末，熔点为103.4～105.2℃。
用乙醇重结晶后得147.880g白色结晶型粉末，熔点为104.0～105.0℃，R值为0.478。
[0208] 实施例26.雷贝拉唑·辛伐他汀共晶复合物的制备
[0209] 取雷贝拉唑71.888g与辛伐他汀83.714g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨50min，收集产物，得148.660g微白色粉末，熔点为104.3～106.2℃。用丙酮重结晶后得148.459g白色结晶型粉末，熔点为105.4～106.3℃，R值为0.957。
[0210] 实施例27.兰索拉唑·辛伐他汀共晶复合物的制备
[0211] 取兰索拉唑49.248g与辛伐他汀111.619g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨55min，收集产物，得146.551g微白色粉末，熔点为124.4～126.3℃。
用甲醇重结晶后得146.302g白色结晶型粉末，熔点为122.8～123.8℃，R值为0.521。
[0212] 实施例28.奥美拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0213] 取奥美拉唑103.626g与匹伐他汀42.146g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨60min，收集产物，得131.672g微白色粉末，熔点为82.6～84.5℃。用乙腈重结晶后得131.522g白色结晶型粉末，熔点为82.7～83.7℃，R值为3.128。
[0214] 实施例29.艾司美拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0215] 取艾司美拉唑46.056g与匹伐他汀112.389g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨40min，收集产物，得153.289g微白色粉末，熔点为103.2～105.1℃。
用乙酸乙酯重结晶后得153.210g白色结晶型粉末，熔点为101.2～102.1℃，R值为0.499。
[0216] 实施例30.艾司美拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0217] 取艾司美拉唑92.112g与匹伐他汀56.195g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨55min，收集产物，得136.986g微白色粉末，熔点为62.6～64.6℃。用异丙醇重结晶后得136.822g白色结晶型粉末，熔点为63.7～64.7℃，R值为2.033。
[0218] 实施例31.艾司美拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0219] 取艾司美拉唑103.626g与匹伐他汀42.146g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨45min，收集产物，得133.482g微白色粉末，熔点为136.6～138.4℃。
用乙醇重结晶后得133.471g白色结晶型粉末，熔点为137.6～138.6℃，R值为3.149。
[0220] 实施例32.泮托拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0221] 取泮托拉唑76.674g与匹伐他汀84.292g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨50min，收集产物，得159.500g微白色粉末，熔点为98.1～99.9℃。用丙酮重结晶后得158.727g白色结晶型粉末，熔点为96.2～97.1℃，R值为0.964。
[0222] 实施例33.雷贝拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0223] 取雷贝拉唑71.888g与匹伐他汀84.292g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨55min，收集产物，得143.320g微白色粉末，熔点为105.3～107.2℃。用甲醇重结晶后得143.148g白色结晶型粉末，熔点为106.5～107.5℃，R值为1.047。
[0224] 实施例34.雷贝拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0225] 取雷贝拉唑107.832g与匹伐他汀42.146g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨45min，收集产物，得144.152g微白色粉末，熔点为145.7～147.6℃。
用乙腈重结晶后得143.756g白色结晶型粉末，熔点为143.7～144.6℃，R值为3.006。
[0226] 实施例35.兰索拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0227] 取兰索拉唑36.908g与匹伐他汀126.470g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨35min，收集产物，得150.573g微白色粉末，熔点为107.3～109.2℃。
用乙酸乙酯重结晶后得150.032g白色结晶型粉末，熔点为106.8～107.7℃，R值为0.325。
[0228] 实施例36.兰索拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0229] 取兰索拉唑49.248g与匹伐他汀112.389g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨45min，收集产物，得155.443g微白色粉末，熔点为82.8～84.6℃。用异丙醇重结晶后得154.918g白色结晶型粉末，熔点为82.1～83.1℃，R值为0.486。
[0230] 实施例37.兰索拉唑·匹伐他汀共晶复合物的制备
[0231] 取兰索拉唑110.808g与匹伐他汀42.146g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨60min，收集产物，得138.930g微白色粉末，熔点为103.9～105.8℃。
用乙醇重结晶后得138.441g白色结晶型粉末，熔点为105.1～106.0℃，R值为2.920。
[0232] 实施例38.奥美拉唑·洛伐他汀共晶复合物的制备
[0233] 取奥美拉唑46.056g与洛伐他汀107.877g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨60min，收集产物，得141.472g微白色粉末，熔点为91.5～93.5℃。用丙酮重结晶后得140.805g白色结晶型粉末，熔点为92.2～93.2℃，R值为0.494。
[0234] 实施例39.艾司美拉唑·洛伐他汀共晶复合物的制备
[0235] 取艾司美拉唑34.516g与洛伐他汀121.392g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨50min，收集产物，得153.946g微白色粉末，熔点为114.8～116.8℃。
用甲醇重结晶后得153.851g白色结晶型粉末，熔点为115.8～116.8℃，R值为0.330。
[0236] 实施例40.艾司美拉唑·洛伐他汀共晶复合物的制备
[0237] 取艾司美拉唑46.056g与洛伐他汀107.877g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨55min，收集产物，得143.321g微白色粉末，熔点为72.1～74.0℃。用乙腈重结晶后得142.823g白色结晶型粉末，熔点为71.5～72.5℃，R值为0.520。
[0238] 实施例41.雷贝拉唑·洛伐他汀共晶复合物的制备
[0239] 取雷贝拉唑35.917g与洛伐他汀121.392g，充分混合后置于行星球磨机中，在400r/min的转速下研磨50min，收集产物，得143.323g微白色粉末，熔点为101.1～103.1℃。
用乙酸乙酯重结晶后得142.791g白色结晶型粉末，熔点为100.9～101.8℃，R值为0.332。
[0240] 实施例42.兰索拉唑·洛伐他汀共晶复合物的制备
[0241] 取兰索拉唑98.496g与洛伐他汀53.939g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨40min，收集产物，得149.445g微白色粉末，熔点为130.7～132.6℃。用异丙醇重结晶后得149.379g白色结晶型粉末，熔点为129.7～130.7℃，R值为1.946。
[0242] 实施例43.奥美拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0243] 取奥美拉唑34.516g与氟伐他汀123.472g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨55min，收集产物，得152.219g微白色粉末，熔点为142.2～144.0℃。
用乙醇重结晶后得152.012g白色结晶型粉末，熔点为144.6～145.5℃，R值为0.344。
[0244] 实施例44.奥美拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0245] 取奥美拉唑46.056g与氟伐他汀109.725g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨50min，收集产物，得149.663g微白色粉末，熔点为104.0～105.8℃。
用丙酮重结晶后得149.162g白色结晶型粉末，熔点为103.3～104.3℃，R值为0.504。
[0246] 实施例45.奥美拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0247] 取奥美拉唑69.084g与氟伐他汀82.294g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨40min，收集产物，得150.001g微白色粉末，熔点为101.1～103.0℃。用甲醇重结晶后得149.788g白色结晶型粉末，熔点为100.3～101.2℃，R值为0.976。
[0248] 实施例46.艾司美拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0249] 取艾司美拉唑69.084g与氟伐他汀82.294g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨40min，收集产物，得144.823g微白色粉末，熔点为110.5～112.4℃。
用乙腈重结晶后得144.191g白色结晶型粉末，熔点为110.5～111.5℃，R值为1.022。
[0250] 实施例47.艾司美拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0251] 取艾司美拉唑103.626g与氟伐他汀41.147g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨40min，收集产物，得142.830g微白色粉末，熔点为100.0～101.9℃。
用乙酸乙酯重结晶后得142.599g白色结晶型粉末，熔点为98.8～99.8℃，R值为2.966。
[0252] 实施例48.泮托拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0253] 取泮托拉唑38.308g与氟伐他汀123.472g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨55min，收集产物，得150.110g微白色粉末，熔点为130.5～132.4℃。
用异丙醇重结晶后得149.569g白色结晶型粉末，熔点为128.8～129.8℃，R值为0.345。
[0254] 实施例49.泮托拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0255] 取泮托拉唑51.116g与氟伐他汀109.725g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨45min，收集产物，得155.977g微白色粉末，熔点为115.3～117.2℃。
用乙醇重结晶后得155.266g白色结晶型粉末，熔点为116.5～117.4℃，R值为0.503。
[0256] 实施例50.兰索拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0257] 取兰索拉唑36.908g与氟伐他汀123.472g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨50min，收集产物，得155.249g微白色粉末，熔点为123.0～125.0℃。
用丙酮重结晶后得154.701g白色结晶型粉末，熔点为120.9～121.9℃，R值为0.328。
[0258] 实施例51.兰索拉唑·氟伐他汀共晶复合物的制备
[0259] 取兰索拉唑98.496g与氟伐他汀54.863g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨55min，收集产物，得153.203g微白色粉末，熔点为109.8～111.6℃。用甲醇重结晶后得153.194g白色结晶型粉末，熔点为111.4～112.3℃，R值为1.900。
[0260] 实施例52.奥美拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0261] 取奥美拉唑34.516g与普伐他汀133.986g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨50min，收集产物，得167.359g微白色粉末，熔点为128.9～130.9℃。
用乙腈重结晶后得167.119g白色结晶型粉末，熔点为127.0～128.0℃，R值为0.323。
[0262] 实施例53.奥美拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0263] 取奥美拉唑69.084g与普伐他汀89.302g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨40min，收集产物，得153.809g微白色粉末，熔点为72.3～74.2℃。用乙酸乙酯重结晶后得153.797g白色结晶型粉末，熔点为71.8～72.7℃，R值为0.952。
[0264] 实施例54.艾司美拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0265] 取艾司美拉唑34.516g与普伐他汀133.986g，充分混合后置于行星球磨机中，在200r/min的转速下研磨50min，收集产物，得163.510g微白色粉末，熔点为139.3～141.2℃。
用异丙醇重结晶后得163.358g白色结晶型粉末，熔点为139.5～140.4℃，R值为0.341。
[0266] 实施例55.艾司美拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0267] 取艾司美拉唑103.626g与普伐他汀44.651g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨55min，收集产物，得147.021g微白色粉末，熔点为174.3～176.2℃。
用乙醇重结晶后得146.601g白色结晶型粉末，熔点为171.5～172.4℃，R值为3.063。
[0268] 实施例56.雷贝拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0269] 取雷贝拉唑47.925g与普伐他汀119.069g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨35min，收集产物，得156.909g微白色粉末，熔点为60.9～62.8℃。用丙酮重结晶后得156.334g白色结晶型粉末，熔点为61.8～62.7℃，R值为0.489。
[0270] 实施例57.雷贝拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0271] 取雷贝拉唑95.851g与普伐他汀59.535g，充分混合后置于行星球磨机中，在350r/min的转速下研磨60min，收集产物，得141.283g微白色粉末，熔点为153.7～155.5℃。用甲醇重结晶后得140.957g白色结晶型粉末，熔点为154.9～155.8℃，R值为1.985。
[0272] 实施例58.雷贝拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0273] 取雷贝拉唑107.832g与普伐他汀44.651g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨45min，收集产物，得143.094g微白色粉末，熔点为157.1～158.9℃。
用乙腈重结晶后得142.966g白色结晶型粉末，熔点为159.4～160.4℃，R值为2.863。
[0274] 实施例59.兰索拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0275] 取兰索拉唑36.908g与普伐他汀133.986g，充分混合后置于行星球磨机中，在250r/min的转速下研磨60min，收集产物，得161.492g微白色粉末，熔点为122.3～124.3℃。
用乙酸乙酯重结晶后得160.936g白色结晶型粉末，熔点为121.4～122.4℃，R值为0.332。
[0276] 实施例60.兰索拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0277] 取兰索拉唑49.248g与普伐他汀119.069g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨35min，收集产物，得154.643g微白色粉末，熔点为131.1～132.9℃。
用异丙醇重结晶后得153.922g白色结晶型粉末，熔点为128.9～129.8℃，R值为0.501。
[0278] 实施例61.兰索拉唑·普伐他汀共晶复合物的制备
[0279] 取兰索拉唑110.808g与普伐他汀44.651g，充分混合后置于行星球磨机中，在300r/min的转速下研磨55min，收集产物，得154.711g微白色粉末，熔点为140.1～142.1℃。
用乙醇重结晶后得153.989g白色结晶型粉末，熔点为141.7～142.6℃，R值为3.079。
[0280] 实施例62实施例1～61所得共晶复合物的X-射线粉末衍射表征
[0281] 采用如前所述的条件对实施例1～61中所得共晶复合物进行结构表征，结果如表3所示。
[0282] 表3共晶复合物的X-射线粉末衍射表征结果
[0283]
[0284]
[0285]
[0286] 试验例1质子泵抑制剂、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂与质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共晶复合物的抗肿瘤作用
[0287] 本发明采用MTT法测定了实施例1～61所制备得到的共晶复合物以及质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对各种肿瘤
细胞增殖的抑制作用。具体的，用含10％胎
牛血清的RMPI-1640培养基培养肿瘤细胞，将呈对数生长期的肿瘤细胞消化并制成细胞悬液，以每孔(3～4)×103个细胞接种于96孔板中，每孔中溶液体积100μL，将培养板放入37℃、5％二氧化
碳(CO2)、饱和湿度恒温孵育箱孵育24h后，换液培养，并将配有不同浓度的共晶复合物、质子泵抑制剂或羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的培养液溶液分别加入每个实验孔中，浓度分别为0、5、10、15、20μg/mL，每个浓度设5个复孔；未加药物的为对照孔，空白孔设为调零孔，每孔中溶液终体积100μL。再将加药后的培养板放入37℃、5％CO2、饱和湿度恒温孵育箱孵育24、48h后，在每孔中加入MTT反应溶液15μL，再在37℃、5％CO2、饱和湿度恒温孵育箱中孵育4h，终止培养，小心吸出每个培养孔中的上清液，再在每孔中加入二甲基亚砜150μL，室温下摇床避光震荡20min，使培养孔中的甲臜充分溶解。将96孔板放入酶标仪中，选择490nm
波长，检测各孔的吸光度[A，旧称光
密度(OD)]值(A490nm)。重复3次实验并取平均值进行分析，计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率＝(对照孔A值－实验孔A值)/对照孔A值×100％。
[0288] 用抑制率(IR)对游离药物浓度(μM)的对数值作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生fa抑制时质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的浓度，分别为ICfa(A)与ICfa(B)值。对于共晶复合物，则用抑制率(IR)对共晶复合物质子泵抑制剂的浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出fa抑制时共晶复合物内内的质子泵抑制剂的浓度，即ICfa(mixA)，再根据R值，推算出fa抑制时共晶复合物内羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的浓度，即ICfa(mixB)。
[0289] 根据下式计算产生fa抑制时的共晶复合物指数(CI)
[0290]
[0291] 当CI<1，即为协同作用，CI值越小，协同作用越强。
[0292] 结果如表4～10所示。
[0293] 表4.质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对HepG2人肝癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
[0294]
[0295]
[0296] 注：
[0297] a最高浓度是指抑制率进入平台期时受试物的最低浓度，对于共晶复合物而言，所述最高浓度是指共晶复合物中质子泵抑制剂的最高浓度。
[0298] b所述斜率与截距代表IR-log(c)线性回归方程的斜率与截距，各回归方程的r2≥0.997
[0299] c对于共晶复合物而言，ICfa代表ICfa(mixA).
[0300] 表5～表11表头的定义与表4相同。
[0301] 表5质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对A549肺癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
[0302]
[0303]
[0304] 表6质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对MGC803胃癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
[0305]
[0306]
[0307] 表7质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对OVCAR3卵巢癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
[0308]
[0309]
[0310]
[0311] 表8质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对SW620结肠癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
[0312]
[0313]
[0314] 表9质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对C33A
宫颈癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
[0315]
[0316]
[0317]
[0318] 表10质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对SCC-25口腔鳞癌细胞细胞增殖的协同抑制作用
[0319]
[0320]
[0321] 表11质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对HL60白血病细胞细胞增殖的协同抑制作用
[0322]
[0323]
[0324]
[0325] 实施例8含有由质子泵抑制剂与羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂构成的共晶复合物的口服
固体制剂的制备
[0327]
[0328]
[0329]
[0330] 制备方法
[0331] 取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶
纤维素、交联聚维酮与
淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲
纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉
硅胶与
硬脂酸镁混合混匀，灌装胶囊，即得胶囊；
[0332] 取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装，即得颗粒剂；
[0333] 取50g共晶复合物与处方量辅料，均过100目筛。取共晶复合物、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压片，既得片剂。
[0334] 实施例9含有质子泵抑制剂·羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂共晶复合物的注射液的制备
[0335] 处方(100支)
[0336]
[0337]
[0338] 制备方法
[0339] 取1.5g共晶复合物、处方量枸橼酸钠，加注射用
水100mL溶解后用0.5mol/L枸橼酸调节pH至5.0左右。灭菌，过滤，分装，即得。
