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具有增强的可变形性、包含至少三种两亲性物质的聚集物，其用于改善通过半透屏障的转运以及非侵入性药物在体内、具体是通过皮肤的应用

阅读：161发布：2021-12-25

专利汇可以提供具有增强的可变形性、包含至少三种两亲性物质的聚集物，其用于改善通过半透屏障的转运以及非侵入性药物在体内、具体是通过皮肤的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 描述了至少三种两亲性物质的组合物，其在极性液体中形成聚集物混悬液。 溶解度 具有至少2倍到10倍差异的系统组分的正确选择，以确保所述聚集物具有展开的、有不同寻常适应性的表面。这可能是由于所述三种系统组分中的至少两种溶解度更高的物质在该聚集物中同时发挥作用，所述溶解度更高的物质中至少其中一种为活性成分，优选为药物；任选择的，第三组分也可发挥药物的作用。本申请进一步涉及所述组合物在能够将药物转运进入温血动物身体的药物制剂中的应用。这可通过具有高柔韧性和可 变形 性包衣的所述聚集物负载药物的能 力 来实现，所述性质使产生的药物载体具有高度适应性。本申请最后揭示了载体制备和应用的适宜方法和有利条件。本申请也描述了非类固醇抗炎药物(NSAID)的新的配制剂，其以悬浮于适宜的如可药用的极性液体介质中的至少三种两亲性组分的复合聚集物为 基础 。，下面是具有增强的可变形性、包含至少三种两亲性物质的聚集物，其用于改善通过半透屏障的转运以及非侵入性药物在体内、具体是通过皮肤的应用专利的具体信息内容。

1.药物制剂，其基于混悬于适宜液体介质中的至少一种第一(膜形成 组分MFC)，至少一种第二(膜去稳定组分MDC)，和至少一种第三(膜去稳 定组分MDC)两亲性组分的组合物，且所述制剂的形式为具有一或数层两亲 性物质包衣的相应混合两亲性展开面聚集物(ESA)，其中所述包衣优选为双 分子层样，其中
由上述三种组分的组合物形成所述的ESA具有与所述的液体介质 接触的表面，该表面比只包所述含至少一种第二和至少一种第三两亲 性组分的聚集物的通常表面平均大至少50％，条件为浓度相同并调整 缺乏所述第一两性组分(MFC)造成调整的物理-化学影响以后，
所述制剂用于可为三种两亲性组分之一的活性组分的应用、给药或转 运进入并通过半透屏障的孔或其它狭窄诸如通过温血动物的皮肤等，具体 可用于生物学、医学、免疫学或化妆品目的。
2.混悬于适宜的液体介质中的至少一种第一(膜形成组分MFC)，至少 一种第二(膜去稳定组分MDC)，和至少一种第三(膜去稳定组分MDC)两亲 性组分的组合物，其形式为有一或多层混合两亲性物质包衣的混合的展开 面聚集物(ESA)，其中所述包衣优选为双分子层样，其中
—所述至少一种第一物质具有自聚的倾向，并且其在所述液体介质中 的溶解度比所述至少一种第二和所述一种第三物质低至少10倍，从而允许 所述第一物质形成展开面，
—所述至少一种第二物质在所述液体介质中的溶解度比所述至少一种 第一物质高至少10倍，并且在其单独时倾向于形成或支持比只包含所述至 少一种第一物质的表面小至少2倍的表面的形成，
—所述至少一种第三物质在液体介质中的溶解度也比所述第一物质 高至少10倍，并任选形成自聚物，所述自聚物的聚集数目比所述第一物质 的自聚物的聚集数目低至少10倍；和
—包含所述至少一种第一、至少一种第二和至少一种第三物质的展开 面在平衡时比只由至少一种第二或一种第三物质形成的表面大至少50％， 条件是浓度相同且调整了缺失所述第一两亲性化合物(MFC)造成的物理-化 学影响之后，
所述组合用于将可为三种两亲性组分之一的至少一种活性成分应用、 给药或转运进入并通过半透屏障的孔或其它狭窄诸如通过温血动物的皮肤 等，具体可用于生物学、医学、免疫学或化妆品目的。
3.悬浮于适宜的液体介质中的展开面聚集物(ESA)，其包含至少一种 (膜形成组分，MFC)、至少一种第二(膜去稳定组分，MDC)和至少一种第三 (膜去稳定组分，MDC)物质，上述物质都是两亲性物质，所述展开面聚集物 允许所述的ESA通过具有的孔半径比平均ESA半径小至少40％的屏障，所 述平均ESA半径是在该ESA已经透过屏障的孔并推定其几何形状为球形的 条件下测定的。
4.一种制剂，其基于以悬浮于适宜的液体介质中的至少一种第一(膜形 成组分MFC)，至少一种第二(膜去稳定组分MDC)，和至少一种第三(膜去 稳定组分MDC)两亲性组分的组合物，且所述制剂的形式为具有一或多层混 合两亲性物质包衣的相应的混合两亲性展开面聚集物(ESA)，其中所述包衣 优选为双分子层样，且其中所述的MFC单独形成的展开面聚集物的聚集数 目为至少5000，优选大于10,000，且两种MDC各自及其组合可形成与所 述适宜液体介质接触的较小聚集物，所述较小聚合物没有充分展开的表面 且聚集数目小于5000，优选小于1000。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中所述的展开面是膜表面的 形式。
6.根据前述任一权利要求的组合物，其中与仅由至少一种第一物质形 成的表面或仅由至少一种第一和至少一种第三物质形成的表面相比，所述 至少一种第二物质增强了包含所述至少一种第一、至少一种第二和至少一 种第三物质的展开面的柔韧性。
7.根据前述任一权利要求的组合物，其中与仅由至少一种第一物质形 成的表面或仅由至少一种第一和至少一种第三物质形成的表面相比，所述 至少一种第二物质和一种第三物质共同增强了包含所述至少一种第一、至 少一种第二和至少一种第三物质的展开面的通透性。
8.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第二物质或所 述至少一种第三物质增强了耐受高曲率的能力，所述能力可通过评价包含 所述一种第一、所述一种第二和所述一种第三物质的展开面在通过狭窄时 对于强迫高曲率的相对稳定性，所述狭窄的最大直径比仅由至少一种第一 物质形成的展开面的平均直径小至少1.4倍。
9.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第一物质与至 少一种第二物质或至少一种第三物质的溶解度相差平均为至少10倍。
10.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第二物质与至 少一种第三物质的溶解度相差平均至少2倍。
11.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第二物质或至 少一种第三物质的亲水-亲油比为10-20。
12.根据前述任一权利要求的组合物，其中与所述一种第一和所述一种 第三物质联合使用的至少一种第二物质的浓度低于这样一种该第二物质的 浓度的80％，所述后一浓度使得仅含所述至少一种第一和所述一种第二物 质的聚集物对周围应力的适应性与所有至少三种物质的所选组合物一样， 其中所述一种第二和所述一种第三物质可以互换。
13.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第二物质或所 述至少一种第三物质的浓度可以为权利要求8定义的相对浓度的至少 0.1％。
14.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第二物质或所 述至少一种第三物质的浓度可以为权利要求8定义的相对浓度的至少 1-80％。
15.根据前述任一权利要求的组合物，其中与所述一种第一和所述一种 第二物质的组合物联合使用的所述至少一种第三物质的相对浓度为系统中 所述至少一种第三物质的最大可能浓度的0.1％以上，其可
a)通过所述第三物质在该系统中或在所述至少三种组分的聚集物中的 溶解度定义，或
b)由所述至少一种第三物质对所述至少三种组分的聚集物的稳定性 的负作用决定，
其中所述一种第三和一种第二物质也可互换。
16.根据前述任一权利要求的组合物，其中与所述一种第一和所述一种 第二物质联合使用的所述至少一种第三物质的相对浓度为所述至少一种第 三物质的最大可能浓度的1％-99％之间，
a)如通过所述第三物质在该系统中或在所述至少三种组分的聚集物 中的溶解度来定义，
b)或由所述至少一种第三物质对所述至少三种组分的聚集物的稳定 性的不利作用决定，
其中所述一种第三和一种第二物质也可互换。
17.根据前述任一权利要求的组合物，其中与所述一种第一和所述一种 第二物质联合使用的所述至少一种第三物质的相对浓度为所述至少一种第 三物质的最大可能浓度的10％-95％，如通过所述第三物质在所述系统中或 在所述聚集物中的溶解度来定义，或由所述至少一种第三物质对所述至少 三种组分的聚集物的稳定性的不利作用决定，其中所述一种第三和一种第 二物质也可互换。
18.根据前述任一权利要求的组合物，其中与所述一种第一和所述一种 第二物质联合使用的所述至少一种第三物质的相对浓度为所述至少一种第 三物质的最大可能浓度的25％-90％，如通过所述第三物质在系统中或在所 述聚集物中的溶解度定义，或由所述至少一种第三物质对所述至少三种组 分的聚集物的稳定性的不利作用决定，其中所述一种第三和一种第二物质 也可互换。
19.根据前述任一权利要求的组合物，其中所有至少三种两亲性物质的 总干重为0.01重量-％到50重量-％，所述至少三种两亲性物质共同形成具 有展开面的高适应性聚集物。
20.根据前述任一权利要求的组合物，其中所有至少三种物质的总干重 为0.5重量-％到30重量-％，所述至少三种物质共同形成具有展开面的高适 应性聚集物。
21.根据前述任一权利要求的组合物，其中所有至少三种物质的总干重 为1重量-％到15重量-％，所述至少三种物质共同形成具有展开面的高适应 性聚集物。
22.根据前述任一权利要求的组合物，其中包含所述至少三种物质的高 适应性展开面具有相应的平均半径为15nm到5000nm的平均曲率。
23.根据前述任一权利要求的组合物，其中包含所述至少三种物质的高 适应性展开面具有相应的平均半径为30nm到1000nm的平均曲率。
24.根据前述任一权利要求的组合物，其中包含所述至少三种物质的高 适应性展开面具有相应的平均半径为40nm到300nm的平均曲率。
25.根据前述任一权利要求的组合物，其中包含所述至少三种物质的高 适应性展开面具有相应的平均半径为50nm到150nm的平均曲率。
26.根据前述任一权利要求的物质的组合物，其中悬浮有展开面并包含 一价和/或多价离子的电解液的浓度和组成被选择为具有I＝0.001到I＝1的离 子强度，所述展开面包含至少一种第一、至少一种第二和至少一种第三物 质。
27.根据前述任一权利要求的物质的组合物，其中悬浮有包含至少一种 第一、至少一种第二和至少一种第三物质的展开面并包含一价和/或多价离 子的电解液的浓度和组成被选择为具有如下所述的pH值：
a)与所述至少一种第二物质的表观电离常数(pKa)的对数接近的值，条 件是后者是可单-可电离的，或者接近使所述至少一种第二物质的溶解度最 大化的pKa的值，条件是后者具有数个可电离的基团，或者
b)接近是所述至少三种物质中分解最快或最敏感物质的最佳pH值，条 件是所述至少一种第二物质是不可电离的。
28.根据前述任一权利要求的物质的组合物，其中极性介质的pH值是 pH＝pKa-3到pH＝pKa+3之间，且包含至少一种第一、至少一种第二和至少 一种第三物质的展开面悬浮于所述极性介质中。
29.根据前述任一权利要求的组合物，其中在液体介质中溶解度较小、 和/或在所述系统中为膜构建物质的至少一种第一物质是脂质，而在液体介 质中溶解度较大和/或增加所述展开面的可耐受表面曲率或适应性的至少一 种第二物质是膜去稳定两亲性物质，其通常为表面活性剂，且所述至少一 种第三物质是具有可独立增加所述展开面的可耐受表面曲率或适应性的能 力的生物学活性两亲性物质，或者是与所述至少一种第二物质不同的表面 活性剂。
30.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述分子以悬浮或分散于液 体介质中的微小液滴的形式排列，并由能够自聚的至少一种第一物质以及 均为两亲性物质的至少一种第二物质和至少一种第三物质形成的一或数层 包衣包被，从而使得
a)前一物质和后两种物质在适宜液体介质中的溶解度差异为至少10 倍，或
b)至少一种第二和第三物质中的溶解度更大的物质形成的同源聚集 物或至少一种第一、至少一种第二和至少一种第三物质的异源聚集物的平 均半径小于所述三种物质中溶解度最小的至少一种第一物质的同源聚集物 的平均半径。
31.根据前述任一权利要求的组合物，其中至少一种第一物质是极性或 非极性的表面形成脂质。
32.根据前述任一权利要求的组合物，其中展开面中的至少一种第一物 质具有形成双分子层膜的能力，并优选独自形成双分子层。
33.根据前述任一权利要求的组合物，其中至少一种第一物质在极性液 体介质中的溶解度为10-12M到10-7之间。
34.根据前述任一权利要求的组合物，其中形成展开面的至少一种第一 物质选自生物来源的脂质或类脂、相应的合成脂质、或其修饰物。
35.根据前述任一权利要求的组合物，其中形成展开面的至少一种第一 物质选自甘油酯、糖脂、甘油磷脂、类异戊二烯脂、神经鞘脂、类固醇、 甾醇或固醇、含硫的脂质、包含至少一个碳水化合物残基的脂质或其它极 性脂肪衍生物。
36.根据前述任一权利要求的组合物，其中形成展开面的所述至少一种 第一物质选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷 脂酸、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、神经鞘氨醇磷脂、糖鞘脂、脑苷脂、神经 酰胺聚己糖苷、硫脂、鞘缩醛磷脂或神经节苷脂。
37.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述展开面形成物质选自脂 质，所述脂质具有一个或两个不必相同的脂肪链，具体是具有酰基-、烷酰 基-、烷基-、亚烷基-、链烯酰基-、烷氧基的脂肪链，或具有ω-环己基-、 环丙基-、异-或反异分支片段的链或相应链的混合物。
38.  根据前述任一权利要求的组合物，其中所述形成展开面的物质选 自具有下列基团的脂质：正癸基、正十二烷基(月桂基)、正十四烷基(肉豆 蔻基)、正十六烷基(鲸蜡基)、正十八烷基(硬脂烷基)、二十烷基(花生基)、 二十二烷基(山俞基)或二十四烷基(木素基)，9-顺-十二烯基(月桂烯基)、9- 顺-十四烯基(肉豆蔻烯基)、9-顺-十六烯基(棕榈烯基)、9-顺-十八烯基(岩芹 烯基)、6-反-十八烯基(反岩芹烯基)、9-顺-十八烯基(油烯基)、9-反-十八烯 基(反油烯基)、9-顺-二十烯基(gadoleinyl)、9-顺-二十二烯基(鲸蜡烯基)、或 9-顺-二十四烯基(神经烯基)，正癸烷氧基、正十二烷氧基(月桂烷氧基)、正 十四烷氧基(肉豆蔻烷氧基)、正十六烷氧基(棕榈烷氧基)、正十八烷氧基(硬 脂烷氧基)、正二十烷氧基(花生烷氧基)、正二十二烷氧基(山俞烷氧基)、或 正二十四烷氧基(木素烷氧基)，9-顺-十二烯氧基(月桂烯氧基)、9-顺-十四烯 氧基(肉豆蔻烯氧基)、9-顺-十六烯氧基(棕榈烯氧基)、6-顺-硬脂烯氧基(岩 芹烯氧基)、6-反-硬脂烯氧基(反岩芹烯氧基)、9-顺-十八烯氧基(油烯氧基)、 9-反-十八烯氧基(反油烯氧基)、9-顺-二十烯氧基(gadoleinyloxy)、9-顺-二十 二烯氧基(鲸蜡烯氧基)、或9-顺-二十四烯氧基(神经烯氧基)，9-顺-十二烯酰 氧基(月桂烯酰氧基)、9-顺-十四烯酰氧基(肉豆蔻烯酰氧基)、9-顺-十六烯酰 氧基(棕榈烯酰氧基)、6-顺-硬脂烯酰氧基(岩芹烯酰氧基)、6-反-硬脂烯酰氧 基(反岩芹烯酰氧基)、9-顺-硬脂烯酰氧基(油烯酰氧基)、9-反-硬脂烯酰氧基 (反油烯酰氧基)、9-顺-二十烯酰氧基(gadoleinoyloxy)、9-顺-二十二烯酰氧基 (鲸蜡酰氧基)、或9-顺-二十四烯酰氧基(神经烯酰氧基)，或相应鞘氨醇衍生 物链。
39.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第二物质是表 面活性剂。
40.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述表面活性剂选自非离子 型、两性离子型、阴离子型和阳离子型表面活性剂。
41.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述表面活性剂在于其中制 备展开面的极性液体中的溶解度为10-6M到10-2M之间。
42.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述表面活性剂选自下组： 长链脂肪酸或长链脂肪醇、长链脂肪胺盐，例如烷基-或链烯酰基-三甲基-、 -二甲基-和-甲基-胺盐，烷基-或链烯酰基-硫酸盐，或一价的以下盐：胆酸 盐、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、牛磺 胆酸盐、酰基-或链烯酰基-二甲基-氨基氧化物、长脂肪链，例如烷酰，二 甲基-氨基氧化物，且具体是十二烷基二甲基-氨基氧化物，长脂肪链例如烷 基-N-，甲基葡萄糖胺和烷酰基-N-甲基葡萄糖胺，N-长脂肪链-N，N-二甲基 甘氨酸，例如N-烷基-N，N-二甲基甘氨酸，3-(长脂肪链-二甲基铵)烷基磺酸， 例如3-(酰二甲基铵)-烷基磺酸盐，磺基琥珀酸盐的长脂肪链衍生物、长脂 肪链-磺基甜菜碱，例如N-酰基-磺基甜菜碱，长脂肪链甜菜碱、聚乙烯-乙 二醇-酰苯基醚，聚乙烯-长脂肪链-醚例如聚乙烯-酰基醚，聚乙二醇-异长脂 肪链醚，例如聚乙二醇-异酰基醚，聚乙二醇-山梨聚糖-长脂肪链酯，例如 聚乙二醇-山梨聚糖-酰基酯，具体是聚乙二醇-单月桂酸酯(如吐温20)、聚 乙二醇-山梨聚糖-一油酸(如吐温80)、聚乙二醇-长脂肪链醚，如聚乙二醇- 酰基醚(布里杰系列)或者相应的聚乙二醇-酰基酯(卖泽系列)和聚氧乙烯蓖 麻油40(Cremophor EL)，山梨聚糖-单长脂肪链，例如烷基化物(Arlacel或司 盘系列)，长脂肪链-N-甲基葡萄糖胺，例如酰基-N-甲基葡萄糖胺或烷酰基 -N-甲基葡萄糖胺，长脂肪链硫酸酯，例如烷基-硫酸酯及其盐；长脂肪链硫 糖苷，例如烷基硫糖苷，各种糖类的长脂肪链衍生物，例如戊糖、己糖和 二糖，具体是烷基-葡萄糖苷和麦芽糖苷；其它溶血脂，例如常见磷脂的长 脂肪链衍生物，具体是溶血甘油磷酰胆碱(＝溶血卵磷脂)、溶血甘油磷酰乙 醇胺(＝溶血脑磷脂)、溶血甘油磷脂酸、溶血甘油磷酰，溶血甘油磷酰丝氨 酸、相应的短链磷脂及膜去稳定寡肽或多肽。
43.根据前述任一权利要求的组合物，其中如果所述至少一种第三物质 不带电，则所述至少一种第二物质带电，并且如果所述至少一种第三物质 带电，则所述至少一种第二物质不带电，相似的组合也可用于所述至少一 种第一和一种第二物质或用于所述至少一种第一和一种第三物质。
44.根据前述任一权利要求的组合物，其中由至少一种第一、一种第二 和一种第三物质形成的表面包含1％到75％的带电组分，所述三种物质中至 少一种带电。
45.根据前述任一权利要求的组合物，其中由至少一种第一、一种第二 和一种第三物质形成的表面包含5％到50％的带电组分，所述三种物质中至 少一种带电。
46.根据前述任一权利要求的组合物，其中由至少一种第一物质、一种 第二物质和一种第三物质形成的表面包含10％到30％的带电组分，所述三 种物质中至少一种带电。
47.根据前述任一权利要求的组合物，其中表面支持型至少一种第一物 质是磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺-N-单-或N-二-甲基，磷脂酸或其甲酯、磷 脂酰丝氨酸和/或磷脂酰甘油，且可独立形成小聚集物的至少一种第二物质 是溶血磷脂，具体是溶血磷脂酸、溶血甲基磷脂酸、溶血磷脂酰甘油、溶 血磷脂胆碱，部分N-甲基化的溶血磷脂酰乙醇胺，一价的胆酸盐、脱氧胆 酸盐、甘氨胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、牛磺胆酸盐，或具有足够极性的甾 醇衍生物，月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、棕榈油酸盐、反 油酸盐或其它的长链脂肪酸盐和/或吐温-、卖泽-、或布里杰-表面活性剂， 或Triton、长链脂肪磺酸盐，-磺基甜菜碱、-N-葡萄糖胺或山梨聚糖(Arlacel 或司盘)型表面活性剂。
48.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三物质是可 以使脂质膜不稳定的生物活性两亲性物质，所述至少一种第三物质如果不 是与至少一种第二物质不同的表面活性剂，则是从相似的表面活性剂种类 中选出的。
49.根据前述任一权利要求的组合物，其中至少一种第三或一种第二物 质在极性液体中的溶解度为5×10-6M到1M。
50.根据前述任一权利要求的组合物，其中至少一种第三两亲生物质 或至少一种第二两亲性物分子吸附到脂质双分子层膜的表面，但是可以与 其中形成有所述展开面的极性液体很好地混合或相容。
51.根据前述任一权利要求的组合物，其中至少一种第三或一种第二物 质是药物。
52.根据前述任一权利要求的组合物，其中具有生物活性的两亲性化合 物可以作为药物，所述两亲性化合物是具有通式(1)的取代的铵化合物

其中
a)Ra代表疏水基，Rb、Rc和Rd独立地各自代表氢、C1-C4-烷基、 2-羟乙基、烯丙基或环-C3-C6-烷基-C1-C3-烷基、或Rb、Rc和Rd基团中的 2个共同代表被-HN-、-N(C1-C4烷基)、-N(2-羟乙基)-、或氧中断的C4-或 C5-亚烷基，或；
b)Ra和Rb是2个疏水基或共同代表疏水基，Rc和Rd独立地各自 代表氢、C1-C4-烷基、烯丙基或环-C3-C6-烷基-C1-C3-烷基，或
c)Ra、Rb和Rc共同代表疏水基，Rd代表氢或C1-C4-烷基，A代表 可药用酸如具有以下通式的羧酸盐的阴离子
          Ra-COO-Y+                     (2)
其中Ra代表疏水基，Y+代表可药用碱如具有如下通式的α氨基酸化合 物的阳离子

其中Ra代表疏水基，Rb和Rc独立地各自代表氢或C1-C4-烷基，如 具有以下通式的磷酸单酯

其中Ra代表疏水基，Y+代表可药用碱的阳离子，或如具有疏水基团 Ra和亲水基团咪唑啉、咪唑啶或肼基的化合物的酸加成盐。
53.前述任一权利要求的组合物，其中所述可作为药物的、具有生物学 活性的至少一种第三或一种第二两亲性物质，是通式1的取代的铵化合物， 其中
a)疏水基可以是被氧或硫原子中断的脂肪族烃基，其可以包括 -CO(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-或羟基，并且可以被1-3 单环、脂肪族或芳香族烃基，被二-或三-环、芳香族或部分饱和的烃基，被 单环、芳香族、部分饱和或饱和的杂环或被二或三环、芳香族、部分饱和 或苯并-稠合杂环取代，或者可以是单-环、脂肪族或芳香族烃基或双环、芳 香族或苯并-稠合烃基，且所述亲水基具有通式

其中Rb、Rc和Rd独立地各自代表氢、C1-C4-氢、C1-C4-烷基或2-羟 乙基，或其中Rb、Rc和Rd中的两个基团共同代表哌啶、哌嗪、1-甲基哌 嗪、1-(2-羟乙基-哌嗪或吗啉，且其它基团代表氢，或
b)疏水基Ra和Rb可以是两个脂肪族烃基，可以被一或两个单环、 脂肪族或芳香族烃基取代或被取代的、单环、芳香族、部分饱和或饱和的 杂环取代，或Ra和Rb共同代表单环、芳香族、饱和的、部分饱和的或苯 并-稠合杂环，且亲水基具有以下通式

其中Rc和Rd独立地各自代表氢或C1-C4-烷基，或
c)疏水基是Ra、Rb和Rc共同形成的，并代表芳香族、部分饱和或苯 并-稠合杂环，且亲水基具有以下通式

其中Rd代表氢或C1-C4-烷基，优选甲基，A-是可药用酸的阴离子， 或通式2的羧酸盐，其中疏水基Ra可以是脂肪族烃基，其可被单环、芳香 族烃基，或被二-或三-环、芳香族或部分饱和的烃基，被单环、芳香族或部 分饱和的杂环或被二-或三-环、芳香族、部分饱和或苯并-稠合杂环或被类 固醇基团，或者Ra可以是单环、芳香族烃基，二-或三-环、芳香族或部分 饱和的烃基，单环、芳香族或部分饱和的杂环或二-或三-环、芳香族或部分 饱和的或苯并-稠合杂环，且Y+是可药用碱的阳离子。
54.根据前述任一权利要求的组合物，其中可作为药物的所述至少一种 第三或一种第二两亲性物质，是取代的铵化合物或可通过盐形成转变为铵 化合物的相应氨基化合物，诸如氯化乙酰胆碱(acetylcholine chloride)、氯化 醋甲胆碱(methacholine chloride)、卡巴胆碱(carbachol)、蕈毒碱(muscarine)、 毛果芸香碱(pilocarpine)、槟榔碱(arecoline)、phyostigmine、新斯的明 (neostigmine)、溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)、5-羟色胺(serotonin)、 组胺(histamine)、色胺(tryptamine)、蟾蜍色胺(bufotenine)、西洛西宾 (psilocybin)、吗啡(morphine)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟吗啡酮 (oxymorphone)、左啡诺(levorphanol)、可待因(codeine)、二氢可待酮 (hydrocodone)、氧可酮(ocycodone)、烯丙吗啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)、 纳屈酮(naltrexon)、丁丙诺非(buprenophine)、布托啡诺(butorphanol)、纳布 菲(nalorphine)、福可定(pholcodine)、喷他佐辛(pentazocine)、开他敏 (ketamine)、美他佐辛(metazocine)、喷他佐辛(pentazocine)、环佐辛 (cyclazocine)、哌替啶(pethidine)、甲哌酮(cetobemidon)、阿法罗定 (alphaphrodine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、普罗利定(prodilidine)、普罗法朵 (profadol)、美沙酮(methadone)、去甲美沙酮(normethadone)、异美沙酮 (isomethadone)、地匹哌酮(dipipanone)、非那多松(phenadoxone)、地美庚醇 (dimephethanol)、右吗拉胺(dextromoramide)、D-丙氧酚(D-propoxyphene)、 1-苄基(benzyl)-2-二甲基氨甲基(dimethylaminomethyl)-1-丙酰氧四氢萘 (propanoyloxytetralin)、曲马多(tramadol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、 地恩丙胺(diampromide)、非那丙胺(phenampromide)、丙吡胺(propiram)、替 利定(tilidine)、美托哌丙嗪(metopholine)、依托尼泰(econitazene)、麦角胺 (ergotamine)、二氢麦角胺(dihydroergotamine)、二氢麦角隐亭 (dihydroergocryptine)、二甲麦角新碱(methysergide)、麦角乙脲(lisuride)、二 甲替嗪(dimetotiazin)、dizotifen、奥昔托隆(oxetoron)、赛庚啶(cyproheptadine)、 普鲁卡因(procaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、羟普鲁卡因 (hydroxyprocaine)、丙氧卡因I奥布卡因(propoxycaine I oxy-buprocaine)、 propoxymetacaine、哌啶卡因(piridocaine)、亮氨卡因(leucinocaine)、布大卡 因p丁卡因(butacaine p tetracaine)、羟丁卡因(hydroxytetracaine)、cornecaine、 edan、哌罗卡因(piperociane)、环甲卡因(cyclomethycaine)、对乙氧卡因 (parethoxysaine)、司他卡因(stadacain)、辛可卡因(cinchocaine)、利多卡因 (lidocaine)、吡咯卡因(pyrrocaine)、granocaine、布坦卡因(butanilicaine)、托 利卡因(tolycaine)、甲哌卡因(mepivacaine)、布比卡因(bupivaciane)、丙胺卡 因(prilocaine)、卡铁卡因(carticaine)、dipiperidon、普匹卡星(propicocaine)、 达克罗宁(dyclonine)、普莫卡因(pramocaine)、福莫卡因(fomocaine)、奎尼卡 因(quinisocaine)、普罗芬胺(profenamine)、异丙嗪(promethazine)、哌氰嗪 (periciazine)、哌美他嗪(perimethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、奋乃静 (perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟丙嗪(triflumpromazine)、 三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、 美索达嗪(mesoridazine)、哌西他嗪(piperacetazine)、醋奋乃静 (acetophenazine)、乙基异丁嗪(ethymemazine)、二甲丙吖(dimethacrine)、羟 乙哌卓(opipramol)、氯米帕明(clomipramine)、丙咪嗪(imipramine)、去甲丙 咪嗪(desimipramine)、三甲丙咪嗪(trimipramine)、chloroprothixene、替沃塞 吨(thiothixene)、阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、多塞平 (doxepin)、噻庚英(thiepin)、普罗替林(protriptyline)、氮丙嗪(prothipendyl)、 非莫西汀(femoxetin)、西酞普兰(citalopram)、苯吡烯胺(zimelidine)、曲苯佐 明(trebenzomin)、维洛沙嗪(viloxazine)、诺米芬嗪(nomifensine)、非莫西汀 (femoxetin)、反苯环丙胺(tranylcygromine)、帕吉林(pargyline)、乙色胺 (etryptamine)、氟西泮(flurazepam)、麦司卡林(mescaline)、Nalpha、Nalpha- 二甲基(dimethyl)-色胺(tryptamine)、蟾蜍色胺(bufotenine)、二甲-4-羟色胺 (psilocin)、psilocylein、东莨菪碱(scopolamine)、阿托品(atropine)、苯扎托品 (benzatropine)、苯海索(trihexyphenidyl)、赛克利明(cycrimine)、二苯哌丙醇 (pridinol)、biperidine、丙环定(procyclidine)、卡拉米芬(caramiphene)、芬格 鲁胺(phenglutarimide)、邻甲苯海拉明(orphenadrine)、氯-吩恶嗪 (chlor-phenoxamine)、美塞吨(metixen)、多沙普伦(doxapram)、安非他明 (amphetamine)、去氧麻黄碱(methamphetamine)、环己丙甲胺 (propylhexedrine)、普罗林坦(prolintane)、芬坎法明(fencamfamine)、 methylphenidol、哌苯甲醇(pipradrol)、苯甲吗啉(phenmetrazine)、安非拉酮 (diethylpropion)、甲氯芬酯(meclofenoxat)、萘呋胺(naftidrofuryl)、右旋苯丙 (dexamphetamine)、苯丁胺(phetermin)、氯苯丁胺(chlorphentermine)、苯氟拉 明(fenfluramine)、安非拉酮(amfepramone)、苯甲吗啉(phenmetrazine)、苯甲 曲秦(phendimetrazine)、筒箭毒碱(tubocumarin)、阿库氯铵(alcuronium chloride)、三乙基碘加拉明(gallamin triethiodide)、溴化己氨胆碱 (hexacarbacholine bromide)、溴化双哌雄双酯(pancuronium bromide)、氯化琥 珀胆碱(suxamethonium chloride)、溴化十烃季铵(decamethonium bromide)、 溴化丁基东莨菪碱(scopolamine butyl bromide)、贝弗宁甲硫酸盐(bevonium methyl sulphate)、溴化戊乙酯(valethamate bromide)、溴甲胺太林(methanteline bromide)、胺苯戊酯(camylofine)、六氢芬宁(hexahydromadiphenine)、阿地芬 宁(adiphenine)、苯胺硫酯(fenacarbamide)、苄达明(benzylclamine)、地他唑 (ditaxol)、氯喹(chloroquine)、他莫昔芬(tamoxifen)、乙胺氧三苯醇 (ethamoxytriphetol)、芬苯扎胺(phebenzamine)、曲吡那敏(tripelenamin)、氯 苄吡二胺(chlorpyramine)、美吡拉敏(mepyramine)、间亚苯基(metaphenilene)、 磺甲比林(metapyrilene)、氯吡林(chloropyrilene)、histpyrroclin、巴米品 (bamipin)、西那利定(thenalidine)、克利咪唑(clemizole)、甲吡咯嗪 (meth-dilazine)、氮异丙嗪(isothipendyl)、氧芬胂(oxomenazine)、苯海拉明 (diphenhydramine)、甲氧拉敏(medrylamin)、chlorophenoxamine、 silachlorophenoxamin、卡比沙明(carbinoxamine)、diphenpyraline、氯马斯汀 (clemastine)、阿美索-苯并环庚三烯(ametho-benzepine)、非尼拉敏 (pheniramine)、氯酚红(chlorophenamine)、溴非尼拉敏(bromo-pheniramine)、 曲普利啶(triprolidine)、赛利拉敏(cycliramine)、苯茚胺(phenindamine)、二甲 茚啶(dimetindene)、赛庚啶(cyproheptadine)、酮替芬(ketotifen)、肾上腺素 (adrenaline)、去甲肾上腺素(noradrenaline)、多巴胺(dopamine)、异肾上腺素 (nordefrin)、乙基去甲肾上腺素(ethylnorepinephrine)、异丙肾上腺素 (isoprenaline)、iso-ethorine、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、奥西那林 (orciprenaline)、间羟胺(metaraminol)、去氧肾上腺素(phenylephrine)、羟基 苯丙胺(hydroxyamphetamine)、甲氧那明(methoxyphenamine)、甲氧明 (methoxamine)、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱(ephedrine)、去甲麻黄碱 (norephedrine)、苯氟拉明(fenfluramine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、 甲羟苯丙胺(pholedrine)、酪胺(tyramine)、二氯异丙肾上腺素 (dichloroisoprenaline)、去甲苯福林(norfenefrine)、奥克巴胺(octopamine)、 etileftin、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、美多心安(metoprolol)、 托利洛尔(toliprolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、布尼洛 尔(bunitrolol)、布拉洛尔(bupranolol)、他林洛尔(tanlinolol)、phenbutolol、布 非洛尔(bufetolol)、varbian(R、S或S-构型)、萘心安(propanolol)、茚诺洛尔 (indenolol)、吲哚洛尔(pindolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、纳多洛尔(nadolol)、 布诺洛尔(bunolol)、sofalol、硝苯洛尔(nifenalol)、cabetalol、丁苯氨酯 (bufenalol)、利舍平(reserpine)、瑞西那明(rescinnamine)、乙酯利血平 (syringopine)、金霉素(chlorotetracycline)、地霉素(oxytetracycline)、四环素 (tetracycline)、去甲金霉素(demethylchlorotetracycline)、美他环素 (metacycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、罗利环素 (rolitetracycline)、奎宁(quinine)、conquinine、奎尼丁(qunidine)、金鸡宁 (cinchonine)、帕马喹(pamaquine)、prlmaquine、喷他喹(pentaquine)、氯喹 (chloroquine)、santoquine、羟氯喹(hydroxychloroquine)、阿莫地喹 (amodiaquine)、米帕林(mepacrin)、双胍(biguanid)-1，3，5-三嗪苯(triazin)、 氯胍(proguanil)、溴胍(bromoguanil)、氯化胍(chloroproguanil)、硝苯胍 (nitroguanil)、恩波环氯胍(cycloguanilembonate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、 三-甲氧苄啶(tri-methoprim)、硫蒽酮(lucanthone)、海恩酮(hycanthone)、竹桃 霉素(miracil)A或B、金刚烷胺(amantadine)、环辛胺(cyclooctylamine)、金刚 乙胺(rimatadin)或二乙胺醋强的松龙(prednisolone diethylaminoacetate)等。
55.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或一种第 二两亲性物质以取代的铵化合物或者通过盐形成转变为铵化合物的相应氨 基化合物的形式作为药物，并且是选自具有以下通式的抗抑郁药的酸加成 盐的化合物，其中R1代表低级烷烃，例如甲基，A代表N-υR1、氧或硫原 子，R2代表氢或氰基；抗抑郁药的酸加成盐的通式为

其中R1代表低级烷氨基-低级烷基，例如3-甲氨-正丙基，二-低级烷基 -氨基-低级烷基，例如3-二甲氨基-正丙基或3-(4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-基)-正 丙基，A代表乙烯基或次亚乙烯基，或下列物质的酸加成盐：苯丙胺、去 氧麻黄碱、苄非他明、环己丙甲胺、普罗林坦、芬咖明(fenacamfin)、哌甲 酯(methylphenidate)、哌苯甲醇(pipradrol)、苯甲吗啉(phenmetrazine)、阿地 芬宁(adiphenine)、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、异肾上腺素、乙基- 去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、乙基异丙肾上腺素(isoethorine)、间羟异丙 肾上腺素、奥西那林、间羟胺、去氧肾上腺素、羟基苯丙胺、甲氧那明、 麻黄素、去甲麻黄素、甲羟苯丙胺、酪胺、去甲苯福林(norfenefrin)、奥克 巴胺、醋丁洛尔、阿替洛尔、托利洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、布尼洛尔、 布拉洛尔、他林洛尔、phenbutolol、布非洛尔、varbian(R、S-型和S-型)、 利舍平、瑞西那明、乙酯利血平或二乙胺醋强的松龙。
56.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或第二两 亲性物质以通式1的取代的铵化合物或者可通过盐形成转变为铵化合物的 相应氨基化合物的形式作为药物，1-(2R-2-羟-3-甲氨丙基)二苯并[b，e]二环 [2.2.2]辛二烯和2R，S-异构体混合物、马普替林(maprotiline)、本佐他明 (benzoctamine)、3-甲基二苯并[2，3:6，7]氧杂环庚三烯并(oxepino)[4，5]-二氮杂 卓氢氯化物(diazepine hydrochloride)，7-氰基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-二苯并 [2，3:6，7]硫杂环庚三烯并(thiepino)[4，5-d]氮杂卓甲基磺酸盐(azepine methanesulphonate)、3，10-二甲基-1，2，3，4，5，10-六氢二苯并 (hexahydrodibenzo)[b，f]氮杂环庚三烯并(azepino)[4，5]氮杂卓马来酸酯 (azepine maleate)、氯米帕明(clomipramine)、羟乙哌卓(opipramol)、地息帕明 (desiprmine)、丙米嗪(imipramine)或丙米嗪-N-氧化物、麻黄素、去甲麻黄素、 1-异-丙基氨基-3-[4-(2-甲硫乙氧基(methylthioethoxy))苯氧基(phenxoy)]-丙烷 (propan)-2-醇(ol)、1-异丙氨(islpropylamino)-3-(2-吡咯(pyrrol)-1-基苯氧基 (ylphenoxy))-丙烷(propan)-2-醇(ol)、氧烯洛尔、普瑞特罗(prenalterol)、阿地 芬宁(adiphenine)、二乙胺醋强的松龙或利舍平。
57.根据前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或第二两 亲性物质以羧酸盐化合物或者可通过盐形成转变为羧酸盐的相应羧酸化合 物的形式作为药物，甲泼尼龙琥珀酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、3，20-二氧代-5 β-孕烷、羟二酮琥珀酸钠、11，20-二氧代-3α-羟基-5α-孕烷、阿法多龙、胆 酸或去氧胆酸盐、阿氯芬酸、异丁芬酸、布洛芬、clindanac、本克洛酸、酮 洛芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、芬氯酸、双氯芬酸、氟比洛芬、吡洛芬、萘 普生、本噁洛芬、卡洛芬、环洛芬、甲灭酸、氟芬那酸、托芬那酸、甲氯 灭酸、milflumic acid、氯尼辛、氟胺烟酸、吲哚美辛、奥美替丁、intrazol、 乙酰美沙醇、桂美辛、佐美酸、托美丁、colpirac、赛洛芬酸、benzadac、 PGE2(地诺前列酮)、PGF2α(地诺前列素)、15(S)-15-甲基-PGE2、15(S)-15 甲基-PGF2α(卡前列腺素)、(±)15(Xi)-15-甲基-13，14-二氢-11-脱氧-PGE1(地 前列腺素)、15(S)-15-甲基-11-脱氧-PGE(多沙前列腺素)、16，16-二甲基 -PGE2、17-苯-18，19，20-三去甲-PGF2α、16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-PGF2、 或N-二甲亚砜-16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-PGF2α(硫前列酮)、nalixidic 酸、西诺卡星、奥索利酸、pironidic酸、pipenidic酸、青霉素G或V、青 霉素B、苯丙青霉素、萘芙西林、苯佐西林、氯佐西林、双氯西林、氟氯西 林、环青霉素、依匹西林、美西林、甲氧西林、阿洛西林、磺苄西林、替 卡西林、美洛西林、哌拉西林、卡茚西林、阿度西林、ciclazillin、头孢克 洛、头孢呋辛、头孢唑林、头孢乙腈、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢羟氨苄、 头孢甘酸、头孢西丁、头孢噻啶、cephsulodin、头孢替安、ceftazidine、头 孢尼西、头孢噻肟、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢噻吩、头孢雷定、头孢孟 多、头孢唑酮钠、头孢匹林、头孢沙定、头孢曲素、头孢西酮、ceftrixon、 头孢雷特、拉氧头孢、克维拉酸、诺卡杀菌素A、舒巴坦、氨曲南、噻烯 霉素、苯丁酸氮芥或氨甲喋呤。
58.前述任一权利要求的组合物，其中可作为药物的所述至少一种第三 或第二两亲性物质，可作为肾上腺皮质激素抑制剂、β肾上腺素阻断剂、 雄激素、抗雄激素药、抗寄生虫药、促合成药物、麻醉药、镇痛药、复苏 药、抗变应性药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗哮喘药、支气管 解痉药、抗生素、抗抑郁药、抗精神病药物、抗糖尿病药、解毒药、止吐 药、抗癫痫药，抗纤维蛋白溶解剂、抗惊厥药、抗胆碱能药、酶、辅酶或相 应的抑制剂、抗组胺药、抗高渗药、药物活性的生物抑制剂、抗低渗药、 抗凝血剂、抗真菌药、抗肌无力药、抗帕金森或抗阿尔茨海默病的药剂、 消炎药、解热药、抗风湿药、防腐剂、呼吸复苏药或呼吸刺激剂、支气管 扩张剂、强心药、化疗药、冠状血管扩张剂、细胞抑制剂、利尿药、神经 节-阻断剂、糖皮质激素、antiflew药、止血药、安眠药、免疫球蛋白或其片 段、免疫活性物质、生物活性碳水化合物、生物活性碳水化合物衍生物、 避孕药、抗偏头痛药、盐皮质激素、吗啡拮抗药、肌松药、麻醉药、神经 治疗剂、神经松驰剂、神经递质或其拮抗药、小肽、小肽衍生物、眼用药、 拟交感神经药或交感神经阻滞剂、副交感神经阻滞剂或副交感神经阻滞剂、 抗牛皮癣药、神经性皮炎药、散瞳剂、精神刺激剂、鼻用药、睡眠诱导剂 或其拮抗剂、镇静药、解痉药、抗结核剂、泌尿系用药、血管收缩药或血 管舒张药、抗病毒剂、创伤愈合物质或上述药物的组合物。
59.前述任一权利要求的组合物，其中所述药物含量相对于形成所述展 开面的所有三种所述物质的总量为0.1rel.％到60rel.％。
60.前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或第二物质是 低分子量免疫调节剂。
61.前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或第二物质是 生物催化剂。
62.前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或第二物质是 一些生物物质作用的低分子量激动剂或拮抗剂。
63.前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或第二物质是 辅酶。
64.前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或第二物质是 激素。
65.前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第三或第二物质是 具有膜去稳定性质的低到中等分子量的多肽。
66.前述任一权利要求的组合物，其中所述至少一种第二物质是环加样 酶或脂加氧酶抑制剂，且至少一种第三物质是溶解度为1-10uM的非离子表 面活性剂，所述表面活性剂优选属于山梨聚糖-聚氧乙烯-烷基或-亚烷基酯 或聚氧乙烯-烷基或-亚烷基醚。
67.根据前述任一权利要求的物质的组合物在药物载体、药物储存、或 其它医药或生物应用中的用途，所述应用通过提供由至少一种第一物质、 至少一种第二物质和至少一种第三物质形成的膜展开面来进行，所述膜展 开面共同包围微型液滴，其中作为药物的具有生物学活性的物质主要与所 述液滴的表面结合或主要掺入所述微滴中并随后由该液滴载入到该药物意 图发挥活性的位置。
68.根据前述任一权利要求的物质的组合物在制备用于将活性成分转 运进入并穿过温血动物皮肤的制剂中的用途，其中所述活性成分可以是三 种两亲性组分之一，所述制剂具体可用于生物、医学、免疫、或化妆品目 的。
69.制备根据前述任一权利要求所述的组合物的方法，该组合物为生 物、化妆品和/或药物活性剂的制剂形式，所述方法包括下列步骤：
-选择在与所述介质接触时共同形成展开面的至少一种第一物质和至 少一种第二物质，以使由该至少一种第一物质和至少一种第二物质形成的 展开面与仅由该至少一种第一物质形成的表面相比具有更强的适应性，并 且仅由该至少一种第二物质形成的表面可形成小聚集物；任选地
-选择在与所述介质接触时共同形成展开面的至少一种第一物质和至 少一种第三物质，以使由所述至少一种第一物质和至少一种第三物质形成 的展开面与仅由该至少一种第一物质形成的表面相比具有更强的适应性， 并且仅由该至少一种第三物质形成的表面可形成小聚集物，条件是该物质 可自聚；和
-从至少一种第一、至少一种第二和至少一种第三物质产生所述表面形 成组合物，以使所得至少三组分组合物的表面与仅由该至少一种第一物质 和一种第二物质形成的表面或仅由该至少一种第一和一种第三物质形成的 表面相比更具有适应性，在至少一种第三物质存在时或与该至少一种第三 物质混合以前，通过受控机械断裂的方法将至少两种或全部三种所述物质 的组合物制成混悬液，使得所述第三物质至少部分掺入通过受控机械断裂 形成的所述展开面中以得到最终的制剂。
70.前述任一权利要求的方法，其中所述受控机械断裂的方法包括过 滤、压力改变或机械匀浆、振摇、搅拌或混合。
71.前述任一权利要求的方法，其中所述液体介质混悬液的特征对应于 权利要求1-65之一。
72.前述任一权利要求的方法，其中所述活性剂选自抗糖尿病药、生长 因子、免疫调节剂、酶、识别分子、肾上腺皮质激素抑制剂、肾上腺素阻 断剂、雄激素、抗雄激素药、抗寄生虫药、促合成药物、麻醉药、镇痛药、 复苏药、抗变应性药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗哮喘药、支 气管解痉药、抗生素、抗抑郁药、抗精神病药物、解毒药、止吐药、抗癫 痫药、抗纤维蛋白溶解剂、抗惊厥药、抗胆碱能药、酶、辅酶或相应的抑 制剂、抗组胺药、抗高渗药、药物活性的生物抑制剂、抗低渗药、抗凝血 剂、抗真菌药、抗肌无力药、抗帕金森或抗阿尔茨海默病的药剂、消炎药、 解热药、抗风湿药、防腐剂、呼吸复苏药或呼吸刺激剂、支气管扩张剂、 强心药、化疗药、冠状血管扩张剂、细胞抑制剂、利尿剂、神经节-阻断剂、 糖皮质激素、antiflew剂、止血剂、安眠药、免疫活性物质、避孕药、抗偏 头痛药、盐皮质激素、吗啡拮抗剂、肌松药、麻醉药、神经治疗剂、神经 松驰剂、神经递质或其拮抗剂、肽、肽衍生物、眼用药、拟交感神经药或 交感神经阻滞剂、副交感神经阻滞剂或副交感神经阻滞剂、抗牛皮癣药、 神经性皮炎药、散瞳剂、精神刺激剂、鼻用药、睡眠诱导剂或其拮抗剂、 镇静剂、解痉药、抗结核剂、泌尿系用药、血管收缩药或血管舒张药、抗 病毒剂、创伤愈合物质或上述药物的组合物。
73.前述任一权利要求的方法，其中所述至少三种两亲性物质如所述进 行使用，或溶解于包含水或水混溶性流体的生理相容性极性流体，或与极 性溶液一起溶于溶解-介导剂中。
74.前述任一权利要求的方法，其中所述的极性溶液包含可以使双分子 层膜去稳定化的至少一种表面活性剂或表面活性剂样两亲性物质，以及至 少一种其它的膜去稳定型生物活性成分或其它表面活性剂。
75.前述任一权利要求的方法，其中所述表面的形成是如下诱导的：通 过注射或透析或者在机械应力的辅助下，将物质添加入液相并从反相蒸发。
76.前述任一权利要求的方法，其中所述表面的形成是由过滤诱导的， 其中滤过物质的孔径为0.01μm到0.8μm，优选的孔径选择取决于所需的 终聚集物大小。
77.前述任一权利要求的方法，其中数个过滤器连续或平行使用。
78.前述任一权利要求的方法，其中在所述展开面形成后，所述试剂和 载体是至少部分联合的。
79.前述任一权利要求的方法，其中如方便所述展开面是在制剂应用前 从适宜的浓缩物或低压升华干燥物制备的，其中利用所述展开面可使试剂 分子结合。
80.一种容器，其含有药物组合物，所述药物组合物以前述任一权利要 求的物质的组合物为基础。
81.一种包装，包括至少一种容器，所述容器含有以前述任一权利要求 的物质的组合物为基础的药物组合物。
82.一种用于对温血动物产生治疗效果的方法，所述方法是通过将以前 述任一权利要求的物质的组合物为基础的药物组合物应用于所述活动物体 上或体内。
83.根据前述任一权利要求的方法，其中选择不同的给药体积以控制应 用的药剂剂量及治疗应用的结果。
84.根据前述任一权利要求的方法，其中在给药前一天当中，优选在将 所得制剂给予身体上或身体内前360分钟、更优选60分钟、最优选30分 钟，使无药聚集物的混悬液加载待与其结合的药物。
85.前述任一权利要求的方法，其特征为给予至少一剂量有治疗活性的 药物组合物。
86.前述任一权利要求的方法，其中将穿透剂流量定义为通过屏障的适 宜的驱动力或作用于所述屏障的压力的函数，然后方便地用特征曲线描述 所得数据，并将该数据用于进一步优化所述制剂或应用，其中所述穿透剂 能够携带药物通过明确定义的屏障中的各种孔。
87.前述任一权利要求的方法，其中特征性如穿透力相对于压力的曲线 可以用eq.(*)或相似参数来分析。
88.前述任一权利要求的组合物，其中包含所有所述三种两亲性组分的 展开面聚集物的适应性与相应浓度的、包含至少一种第一和至少一种第二 两亲性组分的展开面聚集物的适应性或相应浓度的、包含至少一种第一和 至少一种第三两亲性组分的展开面聚集物的适应性中较小的那个相比高至 少20％或通常测量的标准差的至少2倍中较小的那个。
89.前述任一权利要求的组合物，其中包含所有所述三种两亲性组分的 展开面聚集物的适应性相对于相应浓度的、包含至少一种第一和至少一种 第二两亲性组分的展开面聚集物的适应性或相应浓度的、包含至少一种第 一和至少一种第三两亲性组分的展开面聚集物的适应性中较小的一个相比 高至少30％。
90.前述任一权利要求的组合物，其中包含所有所述三种两亲性组分的 ESA中所述至少一种第二和所述至少一种第三化合物的总浓度等于或小于 包含至少一种第一和至少一种第二化合物的ESA中所述至少一种第二化合 物的浓度和至少一种第一化合物的对应浓度。
91.前述任一权利要求的组合物，其中包含所有所述三种两亲性组分的 ESA中所述至少一种第二和所述至少一种第三化合物的总浓度等于或小于 包含至少一种第一和对应于至少一种第一化合物浓度的至少一种第二化合 物的ESA中所述至少一种第三化合物的浓度。
92.前述任一权利要求的组合物，其中以相应于Pmax值预定义分数的 p*值的倒数来表达适应性，所述分数通常选择为Pmax值的60％左右，优选 为57％。
93.使用另外的至少第三两亲性组分作为至少第二膜去稳定化合物来 增加否则仅包含两种两亲性化合物的ESA的适应性从而获得相应的三组分 ESA，其中所述两种两亲性化合物中一种为膜形成化合物、一种为第一膜去 稳定化合物，所述三组分ESA包含一种膜形成和两种膜去稳定化合物，以 使后一种ESA比前一种ESA具有更高的适应性。
94.在根据前述权利要求1-93的组合物中使用根据权利要求93的第三 两亲性组分。
95.液体介质中的展开面聚集物的混悬液，包括：
至少一种第一两亲性组分；
至少一种第二两亲性组分；
至少一种第三两亲性组分；
其中所述第一两亲性组分为膜形成脂质组分；
所述第二和第三组分为膜去稳定组分；
且所述第三组分是非甾体类抗炎药(NSAID)；和
所述聚集物具有透过有孔的半透屏障而不使该聚集物直径变化超过 25％的能力，其中在穿透前所述孔的直径比该聚集物的平均直径小至少 50％。
96.液体介质中的展开面聚集物的混悬液，包括：
至少一种第一两亲性组分；
至少一种第二两亲性组分；
至少一种第三两亲性组分；
其中所述第一两亲性组分为膜形成脂质组分；
所述第二和第三组分为膜去稳定组分；
其中所述第三组分是NSAID；和
其中所述展开面聚集物包含该第一和第二(但不是第三)组分，或第一和 第三(但不是第二)组分，所述第二或第三组分相对于第一组分浓度的相对浓 度为X，所述展开面聚集物与由该第一、第二和第三组分共同形成的展开 面聚集物相比穿过有孔的屏障的倾向较低，其中在穿孔之前所述孔直径比 该聚集物的平均直径小至少50％，其中该第二和第三组分的组合物的浓度 等于或小于所述相对浓度X。
97.根据权利要求95或96的混悬液，所述的展开面聚集物是膜封闭 的、充满液体的囊泡，所述第一组分为膜形成脂质，且所述第二和第三组 分为膜去稳定组分。
98.液体介质中的展开面聚集物的混悬液，包括：
至少一种第一两亲性组分；
至少一种第二两亲性组分；
至少一种第三两亲性组分；
所述第一两亲性组分为膜形成脂质组分；
所述第二和第三组分为膜去稳定组分；
其中所述第三组分是非甾体类抗炎药(NSAID)；和
所述展开面聚集物具有穿透完整哺乳动物皮肤的能力，因此与在皮肤 上使用相同NSAID的溶液相比，所述展开面聚集物混悬液可以增强皮肤中 的NSAID浓度和/或增加NSAID在皮肤以外的分布范围。
99.权利要求98的混悬液，所述的展开面聚集物为膜封闭的、充满液 体的囊泡，所述第一组分为膜形成脂质，所述第二和第三组分为膜去稳定 组分。
100.前述任一权利要求的混悬液，其中所述第三(NSAID)组分是酮洛 芬、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生或吡罗昔康。
101.前述任一权利要求的混悬液，其中所述第一组分选自磷酸酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、鞘磷 脂、神经鞘氨醇磷脂、糖鞘脂类、脑苷脂、神经酰胺聚己糖苷、硫脂、鞘 缩醛磷脂或神经节苷脂。
102.权利要求101的混悬液，其中所述第一组分是生物优选植物来源 的磷脂酰胆碱，所述植物来源具体为大豆(豆)、椰子、橄榄、红花或向日葵、 亚麻籽、月见草、报春花或蓖麻油等。
103.前述任一权利要求的混悬液，其中所述第二组分是表面活性剂。
104.权利要求103的混悬液，其中所述表面活性剂在所述液体介质中 的溶解度范围为约5×10-7M到约10-2M。
105.权利要求103的混悬液，其中所述表面活性剂的亲水-亲油率(HLB) 为10-20，更优选12-18，最优选13-17。
106.权利要求102的混悬液，其中所述表面活性剂选自非离子型表面 活性剂，优选为聚乙二醇-山梨聚糖-长脂肪链酯，来自聚乙二醇-长脂肪链 酯或醚，聚乙二醇-长脂肪链酯或醚，或表面活性剂样非离子型磷脂。
107.前述任一权利要求的混悬液，其中所述第一组分是磷酸酰胆碱， 且所述第三(NSAID)组分是酮洛芬、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、 或吡罗昔康。
108.权利要求13的混悬液，其中所述第二组分是非离子型表面活性 剂，优选聚乙二醇-山梨聚糖-长脂肪链酯、聚乙二醇-长脂肪链酯或聚乙二 醇-长脂肪链醚类型，其中聚乙二醇链可以被聚羟乙烯极性基团取代，或是 表面活性剂样非离子型磷脂。
109.前述任一权利要求的混悬液，其中在穿透孔之前所述聚集物的平 均直径比该孔的平均直径大至少40％。
110.前述任一权利要求的混悬液，其中所述第一组分和第二组分在所 述液体介质中溶解度平均相差至少10倍。
111.前述任一权利要求的混悬液，其中所述第二组分和第三组分的溶 解度平均相差至少2倍。
112.前述任一权利要求的混悬液，其中所述至少三种两亲性组分的总 干重为0.01重量-％到50重量-％。
113.根据前述任一权利要求的混悬液，其中所述至少三种化合物形成 的展开面的平均曲率所对应的平均直径为15nm到5000nm。
114.前述任一权利要求的混悬液，其中至少一种其它膜去稳定组分为 低级两亲性醇。
115.一种包含权利要求95-114的混悬液的药物制剂。
116.一种药物制剂，其包含位于含水介质中的充满液体的囊泡的悬液， 该囊泡由至少一种脂质组分形成的膜封闭并包含至少两种膜去稳定组分， 其中展开面聚集物包含所述第一和第二(但不是第三)组分，或第一和第三 (但不是第二)组分，所述第二或第三组分相对于第一组分的浓度的相对浓度 为X，所述囊泡与由第一、第二和第三组分共同形成的展开面聚集物相比， 通过有孔屏障的倾向较低，其中甾穿透该孔前所述孔直径比该聚集物的平 均直径小至少50％，其中所述第二和第三组分的组合物的浓度等于或小于 该相对浓度X。
117.一种药物制剂，其包含位于含水介质中的充满液体的囊泡，该囊 泡由至少一种脂质组分形成的膜封闭并包含至少三种膜去稳定组分，其中 所述膜去稳定组分包括表面活性剂、非甾体类抗炎药、和/或低级脂肪醇， 其中所述膜去稳定组分与用于皮肤上的NSAID溶液的结果相比，可增加所 述囊泡透过哺乳动物皮肤的能力，并由此可增加NSAID在皮肤分布的范围。
118.权利要求117的药物制剂，其中所述第一组分是磷酸酰胆碱，所 述第三组分是一种NSAID例如酮洛芬、双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘 普生或吡罗昔康。
119.权利要求117的药物制剂，其中所述表面活性剂选自非离子型表 面活性剂，优选是聚乙二醇-山梨聚糖-长脂肪链酯、聚乙二醇-长脂肪链酯 或聚乙二醇-长脂肪链醚，其中聚乙二醇链可以被聚羟乙烯极性基团取代， 或是表面活性剂样非离子型磷脂。
120.权利要求117的药物制剂，其中所述醇是正丙醇、异丙醇、2-丙 醇、正丁醇、2-丁醇、1，2-丙二醇、1，2-丁二醇或乙醇。
121.权利要求117的药物制剂，其中所述整体pH值为大于在溶液和 在展开面聚集物的中NSAID药物的表观解离常数的对数(pKa)，且在展开面 聚集物中的pKa高于在溶液中的pKa。
122.权利要求117的药物制剂，其中所述整体pH值在6.4到8.3之间， 更优选在6.7到8之间，最优选在7-7.7之间。
123.权利要求117的药物制剂，其中所述整体离子强度在0.005-0.3之 间，更好在0.01-0.2之间，最好在0.05-0.15之间。
124.权利要求117的药物制剂，其中所述制剂的粘性在50mPa到 30.000mPa之间，优选在100mPa到10.000mPa之间，更优选在200到 5000mPa之间，最优选在400mPa到2000mPa之间。
125.权利要求117的药物制剂，其中所述第一即磷脂组分和所述第三 即NSAID组分在混悬液中的相对摩尔比为10/1到1/1。
126.权利要求117的药物制剂，其中所述第一即磷脂组分和所述第二 即表面活性剂组分在混悬液中的相对摩尔比为40/1到4/1。
127.试剂盒，其包括管状或其它包装形式中的至少一个剂量的权利要 求115-126之一的药物制剂。
128.一种治疗外周疼痛和/或炎症的方法，所述方法通过将权利要求 114-127之一药物制剂给药温血动物的皮肤来进行。
129.根据权利要求128的方法，其中在每单位面积上选择不同的制剂 剂量来控制药物递送的深度。
130.根据权利要求127和128的方法，其中所述药物制剂用于非咬合 性片中。
131.根据前述权利要求的经皮载体在将NSAID分子递送到皮肤下 和进入皮下肌肉和/或皮下关节内中的用途。

说明书全文

技术领域

本申请涉及具有展开的表面的聚集物(展开面聚集物(extended surface aggregate)，ESA)，其具有增强的可变形性(deformability)和改善 的障碍物穿透能力的，所述的ESA可悬浮于适宜的液体介质中并包含至 少三种两亲性分物质(amphipat)(两亲性(amphipatic)组分)并且可以改善 活性物通过半透屏障(semipermeable barrier)例如皮肤的转运，具体地可 通过使这种聚集物穿透(penetrate)屏障而将非侵入性药物应用于体内。 这三种两亲性物质包括至少一种形成所述ESA的膜的膜形成化合物 (membrane forming compound)(MFC)，和至少两种膜去稳定(membrane destabilising)化合物(MDC1和MDC2)，所述膜去稳定化合物在单独或互 相组合时形成小聚集物(没有展开面)的能力不同和/或以在所述适宜的 液体介质中具有相对高的溶解度为特征。ESA载有至少一种生物活性化 合物，该化合物可以是所述至少三种两亲性物质之一。

本发明也涉及包含展开面聚集物(ESA)的制剂，其中在ESA透过屏 障前后，即使当通常的ESA半径(当认为ESA为球状时)比该屏障中孔 的平均半径大至少40％(优选至少50％或更大)时，所述制剂仍能够穿透 所述屏障。

本申请也涉及非甾体类抗炎药(NSAID)的新的配制剂，其以包含至 少三种两亲性组分的复合展开面(complex extended surface)聚集物为基础。 这些组分的其中之一具有独自形成稳定、大的双分子层膜的能力。其它的 至少两种两亲性组分(包括NSAID)可以使这种膜去稳定。所述的聚集物通常 悬浮于适宜的如可药用的极性液体介质中，其对于NSAID的离子化也有作 用。第二两亲性膜去稳定组分(其通常为(助)表面活性剂)，可以提高产生 的混合展开面(mixed extended surface)聚集物的可变形性。该效果可由其 它系统组分的正确选择支持。本发明能够改善这些聚集物的屏障通透性 和药物递送。本发明也教导了如何选择最适当的NSAID浓度，正确的 两亲性物质总浓度，以及一些情况下所得混合聚集物混悬液的两亲性物 质离子化。本发明进一步涉及在药物制剂中所得混悬液的制备和应用， 主要集中在温血动物的表皮(epicutaneous)应用，而较少用于其体内。

背景技术

活性成分的给药经常受到天然屏障(例如皮肤)的限制，由于这些成 分的低屏障通透性而阻止了活性分子的充分吸收。
能克服这种屏障不通透性问题并能允许非侵入性活性成分给药的 制剂的可得性和使用在许多情况下是有益的。例如，在人类和动物中， 这种制剂的经皮给药将防止活性成分在胃肠道中的降解，并可能导致制 剂在体内改良的、有疗效的分布；这种非侵入性给药也能影响活性成分 的药物动力学，并允许不那么频繁和/或较简单的疾病治疗(G.Cevc.Exp. Opin.Invest.Drugs(1997)6：1887-1937.)。对于植物而言，提高通过或进入 角质层的穿透能降低实现所需效应需要的活性成分浓度，并且能够明显 减轻对环境的污染(Price，C.E.(1981)in：The Plant Cuticle(D.F.Cutler，K.L. Alvin，C.E.Price，Publisher)，Academic，New York，pp.237252)。
现已公开了许多提高皮肤通透性的方法(例如参见G.Cevc，1997， op.cit.).Most prominent are jet injection(for a classical review see Siddiqui & Chien Crit.Rev.Ther.Drug.Carrier Syst.(1987)3：195-208)。其中最突出的是 快速注射(jet injection)(典型的实例可参见Siddiqui & Chien Crit.Rev.Ther. Drug.Carrier Syst.(1987)3：195-208)，使用电皮肤干扰(electricai skin pertubation)(Bumette & Ongpipattanakul J.Pharm.Sci.(1987)76：765-773)或 声皮肤干扰(Vyas etal.，JMicroencapsul(1995)12：149-54)或使用化学添加 物，例如某些溶剂或表面活性剂。这样的化学试剂通常通过提高活性成 分在皮肤脂质中分配(partition)和/或扩散的能力而作为皮肤通透促进 剂。
最常使用的通透促进剂是非离子的短或长链醇和不带电的的表面 活性剂等等，阴离子物质(特别是脂肪酸)，阳离子长链胺，亚砜，以及 多种氨基衍生物，和两性(amphoteric)甘氨酸盐和甘氨酸三甲内盐 (betain)。然而，这些都不能将活性成分通过皮肤或粘液屏障转运的问题 解决至一般满意的程度。
在Price(1981，op.cit)的著作中概述了用以提高活性成分通过植物角 质层穿透的方法。
一种或数种两亲性物质以混悬液或O/W或W/O乳液形式用于表皮 也只造成太小的改良。由G.Cevc撰写的广泛综述至多解释了为什么脂 质体能改进药物在皮肤上保留的时间或稳定性，或通过部分咬合 (occlude)皮肤表面以提高经皮(transcutaneous)药物转运。日本专利申请 JP 61/271204 A2(86/27 1204)提供了依赖于葡糖苷氢醌(hydroquinone glucosidal)作为稳定材料的脂质体在皮肤上的稳定效应的实例。
WO 87/1928 A1提出了负载了活性成分与凝胶剂的脂质囊泡(lipid vesicle)，以“经皮片(transdermal patch)”的形式的应用。然而，活性成 分穿透皮肤的能力并没有增加。Gesztes和Mezei(1988，Anesth.Analg. 67，1079-1081)指出，需要利用大量具有穿透促进作用的聚乙二醇和脂肪 酸，以及脂质小泡并与皮肤咬合数小时，也仅能达到用包含利多卡因的 制剂时的中度局部止痛作用。
美国专利6.193,996描述了一种使用皮肤通透促进剂的压敏皮肤粘 合剂。H.Hauser的欧洲专利申请EPA 102 324和EPA 0 088 046，及其美 国专利US 4 619.794描述了使用一种单一的膜去稳定组分制备单层 (unilamellar)囊泡的方法。所述囊泡可用作不同药物的载体。然而，这种 囊泡不可用于皮肤或通过半透屏障的转运。Muntwyler和Hauser的欧洲 专利申请EPA 0 152 379同样描述了单层囊泡的制备。然而，这些囊泡经 常需要从残留的多层脂质体中分离(该过程在带电荷药物存在下促进)， 且所述囊泡最终用于人类或动物体的治疗。作者还指出为得到所需的单 层脂质体，在囊泡制备过程中可能需中和所述药物。进一步地，这样的 囊泡没有用于药物通过半透屏障的转运。
标题均为“Preparation for the application of agents in mini-droplets(微 滴制剂应用的制备物)”的欧洲专利EP 0 475 160，以及同族的美国专利 6,165,500和加拿大专利2,067,754描述了与该申请中描述的混悬液有关 的具体制备物。这些文件报导了使用与微滴相结合，具体为与由一种或 一些膜样的两亲聚集物组成的囊泡相结合的不同制备物，以克服包括皮 肤在内的半透屏障。这些参考文献描述了具有单一膜去稳定组分的制 剂。类似地，WO 98/17255和AU 724218描述了用于通过皮肤转运多种 药物的囊泡。
在相关的两篇关于丁卡因(Gesztes A，Mezei M.″Topical anesthesia of the skin by liposome-encapsulated tetracaine.″Anesth.Analg.(1988)，67： 10791081)和利多卡因(Foldvari M，Gesztes A，Mezei M.″Dermal drug delivery byliposome encapsulation：clinical and electron microscopic studies.″JMicroencapsul(1990)，7：479-489)的皮肤脂质体(dermal liposomal 的早期报道中，Mezei小组报道了这种局部使用的药物的麻醉性能以及 相应的放射自显影数据。当使用脂质体包囊化的(liposome-encapsulated) 麻醉剂在不可透性(闭合的(occlusive))包衣的条件下处理皮肤时，在人类 和豚鼠的表皮和真皮中发现了药物。这些制剂总是包括多层大豆卵磷脂 质囊泡。然而，该报道证实没有脂质体介导的透皮药物转运(FoldvariM.″In vitro cutaneous and percutaneous delivery and in vive efficacy of tetracaine fromliposomal and conventional vehicles.″Pharm Res(1994)11：1593-1598)，以 及具有附加的油性成分的情况(Foldvari M.″Effect of vehicle on topicalliposomal drug delivery：petrolatum bases.″J Microencapsul(1996)，13： 589-600)。报道的最大药物转运量(5.3％)比报道的转运的脂质量(0.2％)高 出超过20倍的事实(Foldvari，1994)支持了这种推论。进一步地，Foldvari 的制剂明显没有为了适应性而进行优化，而是为了药物的最佳保留/释放 而进行优化。
P.Gonzalez，M.E.Planas，L.Rodriguez，S.Sanchez，和G.Cevc在一篇名 为“Noninvasive，percutaneous induction of topical analgesia by a new type of drug carriers and prolongation of the local pain-insensitivity by analgesic liposomes”(Anesth.Analg.(1992)，95：615-621)的文章中报道了含表面活性剂 的制剂的研究结果，其通常在4-8％(w/v)的混合混悬液中载有利多卡因(2％， 作为游离碱)。用4/1mol/mol的磷酸卵磷脂/胆酸钠混合物制备脂质聚集物， 以乙醇脂质溶液(在最终产物中包含7-3w-％EtOH)开始以易化制备。然而， 所有Planas等报道的被检测混悬液都是不稳定的。进一步地，Planas等没 有公开怎样制备稳定的药物制剂，其对于经皮药物递送是合适的。
Peters和Moll(1995)(″Pharmacodynamics of aliposomal preparation for local anaesthesia″.Arzneimittel forschung(1995)，45：1253-6)，描述了局部应用 药物对皮肤的穿透。该穿透可由乙醇增强，以扩散为基础，在咬合(occlusion) 下完成。
Carafa和同事描述了使用基于表面活性剂的无磷脂质囊泡的应用 (Carafa等，2002，″Lidocaine-loaded non-ionic surfactant vesicles： characterisation and in vitro permeation studies.″Int J Pharm(2002)，231： 21-32)。然而，这些囊泡不同时包含MFC和MDC，不能令人满意。
当前流行的NSAID经皮给药的工艺水平是经皮药物扩散，其与皮肤上 的药物浓度是成比例的，与皮肤屏障抵抗力是成反比例的，也就是说扩散 与皮肤的通透性是成比例的。
常见的NSAID药物溶解度在1～g/ml与0.5ml/ml到10mg/ml之间，对 应的pH范围为1到7.5。这对应数uM和高达数十mM，较高的值总是在 NSAID部分或完全离子化的最小酸性溶液(Ph＞＞pKa)中测到，pH＜＜pKa时 溶解度总是很低。为了使NSAID的透皮转运最大化，应当采用可容许的最 高pH，该pH可超过9。
为了解决NSAID最大溶解的局限，已经有人尝试通过使用通透力 (permeability)或通透(permeation)促进剂来改善NSAID对皮肤的穿透(扩散)。 通透促进剂可以增加给定药物浓度条件下NSAID穿过皮肤的量，但是对于 药物分布的深度没有明显的效果。进一步地，常规的脂质制剂在皮肤上的 使用对于该局限没有影响。
例如，Henmi等1994(Chem Pharm Bull 42：651-655)在由氢化大豆磷脂 (其形成很硬的膜)形成的油状凝胶中利用三种不同的NSAID(酮洛芬 (ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)和布洛芬(ibuprofen))，并将该制品应用 到皮肤上。结论是这些脂质并没有促进透过皮肤的效果而是溶解了测试的 药物。
Burnham等.1998(Clin J Sport Med 8：78-81)使用聚乙烯和位详细说明 的聚丙二醇(普卢兰尼克(pluronic))的嵌段聚合物将NSAID应用于皮肤上， 该聚合物通常是弱的膜去稳定两亲物质。此外将未详细说明的基于卵磷脂 的脂质体有机凝胶(Organo-gel)(PLO)每天三次使用一周，接着进行不使用凝 胶的每周一次的“清洗”期。作者注意到仅仅是治疗了皮肤的较薄的组织 层，这提示任何明显的阳性结果都是取决于从PLO到皮肤的游离药物的扩 散。有机凝胶因此仅仅可以作为表面容器使用。
Vyas等(J Microencapsul12：149-54，1995)在pH＝7.4将双氯芬酸掺入多 层的1-5μm的大脂质体中，所述脂质体在不同条件下应用于皮肤上。然后 研究产生的全身性药物有效性。将产生的脂质囊泡掺入到软膏基质中，应 用于大鼠的皮肤上。然而，需要通过超声进行皮肤穿孔来完成药物的任何 透皮给药，且检测到的NSAID大部分都是在应用的位置发现的。
Schramlova等(Folia Biol(Praha)43：195-199，1997)联合了布洛芬和从大 豆磷脂以及10rel-％胆固醇制备的脂质体，根据本领域的知识，后者即胆固 醇是作为膜硬化剂。在pH＝7.4将该制剂经肌肉内注射或在咬合下应用于皮 肤上。脂质囊泡的NSAID有时可稍减轻鼠腿的水肿，但是不明显，优于一 般乳膏剂给药，但是不如NSAID注射。因此该文章教导了膜稳定化组分(胆 固醇)的使用而不是膜去稳定组分的使用。
Saunders等(J Pharm Pharm Sci 2：99-107，1999)，研究了皮肤穿透促进 作用，他也使用了未详细说明组成和形态的脂质体结构，并成所述结构存 在于MZL洗剂和比色凝胶(二者都由Meyer Zall Laboratories(MZL)制备)中， 并负载双氯芬酸钠。在MZL制剂的油/水基质中的油的存在，可以减小脂质 聚集物的变形性并咬合皮肤，条件是没有其它物质阻碍囊泡的有效透皮药 物递送。
Calpena等(Arzneimittelforschung 49：1012-1017，1999)研究了双氯芬酸 从包含1％药物的6种半固体制剂穿透入人体皮肤，该药物位于与卵磷脂 (2.5％未说明性质)和胆固醇(0.5％)结合的凝胶形成物质的复合混合物中。然 而，研究结果显示脂质囊泡的应用并不是有益的(Calpena等，1999)。
对布洛芬的皮肤通透性数据进行研究，显示实际上药物的穿透速率在 溶液或在混合微胶粒(包含大豆磷脂酰胆碱)中是等同的，但是在相应的脂质 分散体中的穿透速率要低近三倍(Stoye等，1998(Eur J Pharm Biopharm 46： 191-200)。因此，可以得出结论：脂质体在所述系统的药物透皮输送中是无 用的。
发明简述
申请人已经发现将表面活性剂掺入到由溶解度较小的两亲物质构成的 双分子层膜中可以增加所生成的复合膜的弹性。这促进了双组分膜包被的 微滴形式的复合聚合物穿过半透屏障中的孔的能力，该半透屏障会阻止同 样较大的聚合物通过。进一步地，具有高度可变形膜包衣的聚集物的应用， 可以介导制剂转运进入和/或通过哺乳动物皮肤。该过程可以通过选择膜去 稳定成分(＝MDC)作为表面活性剂和膜形成组分(＝MFC)作为溶解度较小的 两亲物质来实现，以使混合后膜的弹性和混合聚集物的稳定性最大化。进 一步地，所述表面活性剂可以增加双分子层膜的适应性。专利申请，具体 是WO 92/03122和WO 98/172550描述了对于脂质/表面活性剂混合物在跨 屏障转运的应用中的基本要求。
本发明的目的是提供可以转运活性成分使其通过屏障的制备物，其为 包含所述活性物的囊泡或其它展开面聚集物(ESA)，所述的制备物可以改善 穿透半屏障的能力。
本发明的另一方面是提供一种制备物，其以悬浮于适宜的液体介质中 至少一种第一(膜形成组分MFC)，至少一种第二(膜去稳定组分MDC)，和 至少一种第三(膜去稳定组分MDC)两亲性组分的组合物(combination)为基 础，并且为具有一或数层(one or a few)双分子层样(bilayer-like)、混合双亲物 质包衣(coating)的相应的混合双亲物质展开面聚集物(ESA)形式，其中由所 述三种成分组合成的ESA具有与所述液体介质接触的表面，所述表面与包 含所述至少一种第二两亲组分和至少一种第三两亲组分的聚合物的常见表 面相比扩大了至少50％，条件是浓度相同并对所述第一两亲性组分(MFC) 缺失的物理-化学影响进行调整以后。
本发明的另一方面是提供液体介质中的展开面聚集物混悬液，其包括： 至少一种第一膜形成组分(MFC)；至少一种第二膜去稳定组分(MDC)；至少 一种第三膜去稳定组分(MDC)，第三组分通常是药物，这样与将相同药物的 溶液用于皮肤的结果相比，所述复合的展开面聚集物(ESA)可以穿透过完整 的哺乳动物皮肤，因此可以提高在皮肤中的药物浓度和/或增加皮下药物分 布的范围。在所述混悬液的具体模型中，所述的展开面聚集物是膜封闭的、 充满液体的囊泡，所述的第一组分是膜形成液体，所述的第二和第三组分 是膜去稳定组分。
本发明的另一方面是提供至少一种第一(膜形成组分MFC)、至少在一 种第二(膜去稳定组分MDC)，和至少一种第三(膜去稳定组分MDC)两亲性 组分的组合物，其悬浮于适宜的液体介质中，并为有一或数层双分子层样、 混合两亲性物质包衣的混合两亲性展开面聚集物(ESA)的形式，其中
—所述至少一种第一组分具有自聚(self aggregate)倾向，且其在所述液 体介质中的溶解度比所述至少一种第二组分和所述至少一种第三组分低至 少10倍，从而允许该第一组分形成展开面，
—所述至少一种第二组分在所述液体介质中的溶解度比所述至少一种 第一组分高至少10倍，该至少一种第二组分自身可形成表面或支持表面的 形成，所述表面比只包含至少一种第一组分的表面小至少2倍，
—所述至少一种第三组分在液体介质中的溶解度也是该第一组分的至 少10倍，任选地形成自聚物(self-aggregate)，该自聚物的聚集数目比所述第 一组分的自聚物的聚集数目小至少10倍；和
—在浓度相同且调整了缺失所述第一两亲性组分(MFC)造成的物理-化 学影响之后，包含所述至少一种第一组分、至少一种第二组分和至少一种 第三组分(所述组分相互平衡)的展开面比只由第二和第三组分形成的表面 大至少50％。
本发明的另一方面是提供一种制备物，其以悬浮于适宜液体介质中的 至少一种第一(膜形成组分MFC)、至少一种第二(膜去稳定组分MDC)、和 至少一种第三(膜去稳定组分MDC)两亲性组分的组合物为基础，且其为具 有具有一或数层(优选双分子层-样)混合两亲性物质包衣的、相应的展开面 混合聚集物(ESA)的形式，其中所述的MFC单独形成展开面聚集物，其聚 集数目为至少5000，优选大于10,000，而且两种MDC各自和两种MDC的 组合物形成较小的聚集物，所述较小的聚合物与所述适宜液体介质接触、 没有真正展开面且聚集数目小于5000，优选小于1000。
本发明的所有组合物包含一起形成展开面聚集物的三种两亲性化合 物，其具有确定的溶解点或包含大于0.1mol％的所述组分的增溶量，其在更 高浓度下将会溶解展开面聚集物。
本发明的所有实施方案可用于制备物中，所述制备物用于所述三种物 质中至少一种活性成分的应用、给药或转运，从而使所述活性成分进入或 穿过屏障和狭窄(例如温血动物的皮肤等等)，具体是用于医学或生物学目 的。
优选的包含所有三种所述两亲性组分的展开面对于环境应力的适应性 比只包含相应浓度的至少一种第一和至少一种第二两亲性组分的展开面的 适应性、或只包含相应浓度的至少一种第一和至少一种第三两亲性组分的 展开面的适应性(较低的那个)高至少20％或常用测定的标准差的至少2倍 (较低的那个)。
适应性可以由p*值的倒数来表示。该具体的p*值通常高于P最大值的 50％，通常为约60％，优选为57％。
出乎意料地，我们还发现，其中之一为NSAID的至少两种两亲性组分 的各种组合(通常以双分子层膜的形式存在)可以协同地增强至少三种组分 的聚集物的适应性，其中NSAID可以基本上使以脂质为基础的、稳定展开 面聚集物不稳定。同时，聚集物(膜)形状的变形性也协同地增强。结果，这 些聚集物混悬液通过狭窄孔隙的流量会增加和/或使一定流量通过相应的多 孔屏障的特征性压力降低。
这样增强了所述的至少三种组分的聚集物通过半透屏障的能力。这一 发现令人惊奇之处在于双组分双分子层膜包被的微滴与由简单的脂质双分 子层包被的微滴相比具有显著的屏障穿透能力。
增加所述具有至少三种两亲性组分的展开面聚集物的适应性和/或降低 这种聚集物通过生物学屏障所需的压力具有重要的、意料不到的实用结果。 具体地，将所述的聚合物给予皮肤(生物半透屏障的一个例子)时，与NSAID 相连的聚集物通过这种屏障的转运增加且到达的范围扩大。后一观察可由 可直接进入毛细血管的药物以及太大而不能进入这种毛细血管的载药聚集 体在皮肤表层(皮下血液引流位于该部位)中的差异清除率来解释。这即是说 NSAID载体从溶液中的移动比药物更远，应用NSAID可以治疗皮肤上用药 部位下方更深的组织。令人信服的证据在实施例之一种给出。这些发现是 出人意料的，这是因为简单的NSAID磷脂组合物与以NSAID溶液为基础 的常规制备物相比已经可以保证在穿过皮肤的药物转运上要更好和更深。
本发明进一步的目的和优点可以通过下面优选实施方案的描述变得明 确，其中包括最佳模式的制备物。
在本说明书中，上下文中出现的术语具有如下的含义。
术语“聚集物”表示许多相似或不同种类的两亲性物质的组。在本文 中所述的小聚集物，其聚集数目na＞3，也就是说包含至少3个分子，但是 不超过na＜5000或更优选na＜1000，也就是说所含分子不超过5000或1000。 在本文的“展开面聚合物(ESA)”、“具有展开的表面的聚合物”、“囊泡”或 “展开面”其聚集数目均大于5000，也就是说包含至少5000个分子，并且 通常具有更高的聚集数目，也就是说包含更高数目的分子。优选ESA的聚 集数目为na＞10000，更优选na＞50000。在包含聚集物的制备物中，除非另 有说明，总是参考平均聚集数目或每个聚集物的平均分子数。术语“聚集 数目”相当于指形成一个聚集物的分子数目。测定na的相关方法是本领域 已知的。
脂质聚集物中充满水并围有至少一层膜时，称其为脂质囊泡(lipid vesicle)。所述的膜是至少三种两亲性物质的混合物(MFC+MDC1+ MDC2)，优选双分子层的形式；所述的膜去稳定组分有可能是MFC-MDC 组合物(也即是说，混合的两亲性物质结合物)。
本发明的聚集物包被有1/2，1或数个双分子层。也可以称之为混合两 亲物质包衣，并分别对应脂质单分子层、双分子层或寡分子层(oligolayers)。
对于表面仅含有一层分子(单分子层)的固体聚集物，聚集数目与暴露的 单分子表面积S分子决定聚集物表面积S聚集物：
                S聚集物＝naS分子
S分子可以直接测量，如在朗缪尔槽中或用衍射或反射测量法，也可以用 任何适宜的电脑模型(如HyperChem)计算出来。
具有双分子层包衣的聚集物只有单分子层表面积的一半：
S聚集物(双分子层，na)＝0.5S聚集物(单分子层，na)
球状聚集物的“聚集物半径”ra与聚集物表面积的平方根成比例：
               r聚集物＝(S聚集物/4π)0.5
聚集物的其它几何参数可用适宜的公式获得。
本发明中的“屏障(barrier)”是(例如在EP0 475 160和WO98/17255中) 具有穿过-扩大型(through-extending)狭窄孔的物体，这些狭窄孔的半径在所 述的ESA穿透穿过这些孔之前，比ESA(认为是球形)的半径至少小25％。
与孔相联系的术语“狭窄(narrow)”意味着空的半径显著低于通常比欲 测试其穿孔能力的物质的半径，通常至少25％，优选至少30％。通常孔越 窄必要的差异就越大。使用25％的限定对于直径＞150nm是十分恰当的， 而对于较小的系统，如直径＜50，需要＞100％的差别则更恰当。当直径为 20nm左右时，通常要求聚集物直径的差别至少为200％。
与屏障有关的术语“半透的(semipermeable)”意味着溶液可以跨屏障 (transbarrier)的开口，而无适应性(non-adaptable)聚集物(相对于上述定义的 “狭窄”孔足够大，直径通常比这些开口大150-200％)的混悬液则不能。 由凝胶薄层相中(gel lamellar phase)的任意普通磷酸酰胆碱或任意的生物学 磷酸酰胆碱/胆固醇1/1mol/mol混合物或同样大小的油滴制备的、具有具体 相对直径的常规脂质囊泡(脂质体)，是上述的无适应性聚集物的三个例子。
术语“稳定”是指测试的聚集物没有自发地或在与转运相关的机械应 力(如，在通过半透屏障时)下以不能接受的方式改变其直径，其最常见的是 指仅达到可药用的程度。20-40％的改变通常认为是可以接受的；聚集物的 直径变为一半或两倍是临界，直径的更大改变通常是不可接受的。任选择 地且非常方便地，在加压下穿孔导致聚集物直径的改变可以用于评价系统 的稳定性；然后可以相同的标准经必要修正用于“狭窄”孔。要获得聚集 物直径变化的正确数值，流量/涡旋效应的校正是必需的。该方法在Cevc G.，，Schatzlein A.，Richardsen H.(2002)Ultradeformable Lipid Vesicles Can Penetrate the Skin and other SemiPermeable Barriers Intact；Evidence from Double Label CLSM Experiments and Direct Size Measurements.Biochim. Biophys.Acta 1564：21-30中有更详细的描述。
术语“屏障转运阻力(barrier transport resistance)”是指给定的屏障对于 给定液体(含或不含悬浮聚集物)的转运的阻力。用数学语言说，该阻力是转 运推动压力和转运率(＝流率)∶阻力＝δp/ja的比值。在本发明的一些例子中 采用更定性的术语，屏障阻力与在给定时间内、给定压力下可通过给定屏 障的液体总体积有关。任选择地，需要完成一定流量的压力可用于功能性 描述屏障阻力。
屏障转运阻力通常在给定的转运屏障中随孔的数目和总面积的增加而 线性降低。对于相对较小的孔，阻力值也取决于平均孔直径，主要归因于 摩擦力/粘性的作用。除此之外，屏障转运阻力对于转运的液体/混悬液的性 质是敏感的，因此在很大程度上依赖于悬浮颗粒的适应性，有时也与浓度 有关。在一级近似中，随后的敏感性取决于转运过程中由弹性和粘性造成 的损失。
术语聚集物“适应性(adaptability)”可控制“可容许的表面曲率 (tolerablesurface curvature)”，定义为给定聚集物容易地、基本可逆地改变其 性质，例如形状、伸长率和表面积-体积比的能力。本发明的要点是聚集物 的形状和性质相对于穿过孔的各向异性应力(anisotropic stress)的调整。充分 的适应性意味着聚集物可以承受不同的单向力或应力(例如压力等)而不会 有显著的断裂，这样的聚集物即定义为“稳定”聚集物。如果通过屏障的 聚集物满足所述条件，那么术语“适应性”和(形状)“可变形性(deformability) ”以及“通透性(permeability)”在本质上是等同的。
因此，可通过半透屏障狭窄孔的超可变形(ultradeformable)混合脂质聚 集物的非破坏性通过是聚集物高适应性的特征。如果孔半径小于聚集物平 均半径的两倍，聚集物必须改变其形状和表面积-体积比的至少100％以通过 屏障而不发生断裂。聚集物形状容易和可逆的改变显然意味着聚集物高可 变形性并需要较大的表面积-体积比改变。表面积-体积比本身的改变意味 着：a)高体积压缩系数，如在包含与混悬用流体(suspending fluid)不相混溶 的其它物质的紧密微滴(compact droplet)的情况下；b)高聚集物膜通透性，如 可以在囊泡内外自由交换流体的囊泡。
测定给定的聚集物混悬液通过具有狭窄孔的半透性屏障的能力是功能 性检验聚集物适应性的简单方法，如在实施例中所述的那样。足够稳定的 聚集物的混悬液的该能力与有效屏障转运阻力成反比，且在一级近似中与 囊泡的适应性av＝aa(下标的v和a分别表示囊泡和聚集物)成反比。如果没有 其它可用的适应性值，屏障转运阻力的倒数(inverse value)或1/p*值，其在文 中进一步定义，可以表征混悬液中的聚集物的适应性。
囊泡-样聚集物的适应性取决于可逆的囊泡膜膜通透性和可变形性。脂 质双分子层穿透性可以已知的方法评估，所述方法诸如渗透膨胀法，其见 于许多科学论文和G.Cevc编辑的Marcel Dekker Publishers(New York，1993)出版的《Phospholipids Handbook》。虽然直接性和定量性较差， 但囊泡双分子层穿透性仍可以通过比较穿过孔前后的聚集物平均直径进行 检查：囊泡的破裂(bursting)和断裂(fragmentation)预示着聚集物的膜不可透 性(impermeability)。在脂质囊泡中，断裂与脂质双分子层的不可透性是等同 的。开放膜的可变性形是由脂质双分子层的柔韧性(flexibility)控制的。其值 与双分子层弯曲弹性成正比，由弹性膜弯曲系数＝双分子层弹性曲率系数＝B 决定。后一参数可以通过本领域已知的方法测定，包括吸管抽吸测量法 (pipette aspiration measurements)、囊泡形状或波动分析(vesicle shape or fluctuation analysis)、原子力显微镜中双分子层在应力下的变形等等。半径 为rves的囊泡的双分子层曲率弹性能量密度(elastic energy density)可以用 B/2rves计算，可以看出双分子层具有最大弹性/柔韧性、最小的B值时，可 变形性最大。在液体薄层相中的磷脂酰胆碱双分子层，B值一般为10-19J数 量级。该值要比对适宜的MDC-MFC或MDC-MDC-MFC混合物测定的相 应值(B～5×10-17J)高至少一个数量级。这就可以解释为什么所述的三组分两 亲性混合物会形成非常柔韧的双分子层和具有高度可变形性的囊泡。
降低聚集物形状适应性的任何系统性质也会降低所述聚集物通过半径 低于该聚合物平均半径的孔的可能性，意识到这一点是非常重要的。因此 将大的不可压缩实体(如，油滴)掺入或置于可变形的聚集物中，即使不阻断 也会降低穿透屏障的转运。聚集物核心的不可压缩性也会有相似的负效应。 因此，在聚集物变形时，悬浮在不可压缩的水中或充满水的(脂质)囊泡形式 的聚合物必须从囊泡里面排出部分水，以获得最高/最大的适应性。向双分 子层中引入膜硬化剂(包括胆固醇或其它固醇、少量的极性长链脂质等等， 如半(quasi)-MFC)也会降低所得混合聚集物的适应性。具有许多双分子层包 衣(＝膜)囊泡-样聚集物也是相对无适应性的(即如本文中进一步定义的，具有 较低的aa值)，因此与只有一些或仅有一层包衣的聚集物相比，所述囊泡- 样聚合物通过狭窄孔时必须用较大的力进行推挤(即如本文中进一步定义 的，具有较高的p*值)。这一点的理由是显而易见的：在最简单的近似中， 聚集物的适应性与聚集物的双分子层(可包含液体(enshrining liquid care))的 数目成反比。对聚集物适应性具有负面影响的其它系统改变可以用类似的 方式来分析。
如果囊泡可通过狭窄孔，而其直径无需在50％或甚至100％的不定 (uncertainty)范围内相对于孔直径进行可逆性调整，那么就显示本文术语中 的囊泡双分子层膜是可穿透且具有柔韧性。为评价脂质聚集物的适应性， 可通过利用以下方法实施本发明另一方面：
1)在不同转运驱动跨屏障压力δp下，测定聚集物混悬液通过半透屏 障的流量ja(如比重测定)；
2)通过用相应的驱动压值除以各个测定的流量值，来计算给定混悬 液的屏障穿透力P的压力依赖性：
P(δp)＝ja(δp)/δp；
3)监测最终和开始时的囊泡直径比2rves(δp)/2rves，0(如，采用动态光散 射(dynamic light scattering))，其中2rves(δp)/是在δp驱动囊泡通过半透屏障 后该囊泡的直径，2rves，0是囊泡在开始时的直径，如果需要可以对流量-速 率效应(flow-rate effect)进行校正；
4)比对数据组P(δp)与rves(δp)/rves，0来确定聚集物高适应性和稳定性 共存的范围；在以必需压力值p*和最大穿透力值Pmax表示的麦克斯韦近似 (Maxwell-approximation)框架中对实验穿透性数据进行参数化，这虽然有用 但不是完全必需的，将会在下面的说明方案中图示。
图1到4图示了上述方法的物理和分子原理和用于分析相关实验数据 的数学模型。
将所有对聚集物运动能量(moving aggregate energy)有贡献的能量(变形 能，热能，剪切功等)相加为单一总能量是合理的。然后聚集物能量水平的 平衡群体密度可以对应麦克斯韦分布(Maxwell’s distribution)。总能量大于活 化能即E＞EA的所有聚集物最后将能通过屏障。这些聚集物通过孔的概率可 以由下式计算出：
P ( e ) = 1 - erf ( 1 e ) + 4 πe · exp [ - 1 e ] ,
e表示活化能EA单元中的聚集物无维能量(dimensionless aggregate energy)。
因此将给定混悬液的屏障穿透力作为转运驱动压(＝驱动压差)p(＝δp) 的函数是合理的：
P ( P max , p * , p ) = P max · { 1 - erf ( p * p ) + 4 p * πp · exp [ - p * p ] } - - - - ( * )
Pmax是给定屏障的最大穿透力(maximum possible penetrability)。(对于转 运阻力为零的的聚集物，该穿透力与混悬介质流量的穿透力相同)。p*是可 调节参数，其表示测试系统的压力敏感性以及转运阻力。(对于具有固定孔 半径的屏障，该敏感性只是聚集物性质的函数。对于不互相反应的颗粒， 该敏感性由聚集物的适应性决定，容许进行如下推定：aa与1/p*成比例)。
在本发明的一个优选实施方案中，定量测定聚集物适应性的实验方法 是利用获得囊泡混悬液的最大可得流量/压力比的预定的、实际相关的分数 所需的反向压差(inverse pressure difference)，来鉴定囊泡适应性值；使用 50-60％最大穿透力标准(Pmax)可以得到合理的结果。具体地，在本文中给出 的所有p*值对应Pmax值的57％。适应性值(由无义(uninteresting)常数决定) 由对应Pmax值的57％的p*值的倒数给出。
通过一些更合理d推测，可以用实验确定的p*值来计算有应性的囊泡 聚集物透屏障转运的活化能EA。对双分子层可变形性功有主要能量贡献的 是双分子层弹性能(bilayer elastic energy)；然后可以由EA值推导出双分子层 通透化能(permeabilisation energy)。最后，双分子层弹性能可以转变为双分 子层曲率弹性能密度，如本文前面所说的，其取决于双分子层的弹性曲率 系数B。双分子层通透化能独立地与破坏双分子层膜所需的能量有关，因此 与双分子层溶解张力(bilayer lysis tension)相关，其中推定弹性能远小于膜通 透化能。对于简单脂质囊泡，这方面可以由B.Frisken小组完成(cf.Biophys. J.74：2996-3002(1998)和Langmuir 16：928--933(2000))。但是这些详细的分 析对于聚集物混悬液的跨屏障转运最佳化不是必需的，因此没有用于本发 明。
“液体悬浮介质(liquid suspending medium)”或“液体介质”或“适宜 液体介质”的定义可见EP 0 475 160和WO 98/17255。
“两亲性物质(两亲物质)”(或两亲性组分)是在与液体悬浮介质接触 时，具有形成ESA或改变ESA适应性能力的任何物质。
最广义地定义，两亲性物质分为两组，即具有形成展开表面聚集物(ESA) 能力的“膜形成组合物”(MFC)或“表面构造物(surface building)”或“展开 面形成物”或“表面支持物”，以及“膜去稳定组合物”(MDC)。后者一般 可以使MFC形成的ESA更具有适应性。
一方面，三种两亲性化合物，形成ESA的一种MFC和两种MDC定义 为在所述液体悬浮介质接触时，MFC单独形成ESA，MDC之一单独形成 小聚集物，另一MDC单独任意地形成小聚集物而两种MDC组合形成小聚 集物。如上所述ESA和小聚集物由聚集数目定义。
一方面，三种两亲性化合物(形成ESA的一种MFC和两种MDC)以其 在液体悬浮介质中的溶解度为特征。MFC定义为溶解度比MDC低至少二 倍(by a fact or of 2)。在更优选的实施方案中，MFC定义为溶解度比MDC低 至少10倍，而且在优选的的实施方案中，两种MDC溶解度的差别为至少 2倍。任选择地或同时地，MFC定义为溶解度比MDC低至少10倍，一种 MDC形成的聚集物的表面比MFC形成的聚集物的表面至少小2倍，另一 种MDC形成的聚集物的聚集数目比MFC形成的聚集物的聚集数目低至少 10倍。另一种可能是将MDC定义为分子，通常其特征为亲水性-亲油性比 (HLB)，所述比值为10-20，更好为12到18，最优选为13到17。
在一些方面，MFC和MDC定义为一种MFC和两种不同MDC组合形 成展开面聚集物，所述聚集物具有至少50％更展开的表面，其中展开的是 指在浓度相同且调节由于缺少所述MFC而造成物理-化学影响之后的条件 下，上述聚集物的平均表面比只包含两种不同MDC的聚集物的表面更大。
一些方面中，选择或所有的定义立即应用。
在本发明中，MFC优选是脂质，更优选是如下定义的磷脂。
本发明所述的两亲性物质包括膜形成物质和“边缘活性(edge-active)(表 面活性)”物质，其也可见于EP0 475 160和WO98/17255，但是在所附权利 要求的限制范围内。
术语“药物”是指生物学或治疗活性成分，如药剂。除非另有说明， 药物名称采用世界卫生组织(WHO)建议的名称(推荐的国际非专利药名)，例 如可以见于Merck Index中，对其进一步详细地说明将会在下文中特别提到。
与多肽分子量有关的术语“低级”是指摩尔质量小于1500，类似地文 中的术语“中级”是指摩尔质量为1500-5000。
除非另有说明，与有机物基团有关的“低级”，如低级烷基、低级亚烷 基(alkylene)、低级烷氧基、低级烷酰基(alkanoyl)等，是指该有机基团中包 含小于等于7个碳原子，优选包含小于等于4个碳原子。
与脂质、表面活性剂或药物结合的脂肪残基(fatty residue)的相关术语 “长”是指在烷基、亚烷基、烷氧基、烯氧基或酰氧基链中单独地或共同 地含有10-24个碳原子，根据情况可称其为“脂肪链”。不需进一步详细说 明，该术语暗含着该“脂肪链”含有至少一个分支的或环的、无极性或极 性很低的片段。
除非另有说明，本文中方括号的使用表示方括号中的物质为摩尔浓度。
术语“表面活性”或“边缘活性”是指具体的第三种化合物在包含可 形成表面或接触面的至少两种化合物的系统中改变表面张力和/或接触面张 力的能力。
本说明书中，术语“化合物”、“物质”和“组分”都是指单一的化学 种类，其可以但也不必要是完全均匀的。
术语“表观解离常数(apparent dissotiation constant)”涉及药物的测定的 解离(即电离)常数。许多药物包括NSAID的该常数在整体溶液中(in the bulk) 与在同源或异源聚集物中是不同的。对于酮洛芬，其pKa在总体溶液中为 约4.4，在药物结合浓度以上测定的pKa值为约5，并随总体溶液(bulk solution)的离子强度倒数(inverse ionic strength)而近乎线性降低。与脂质双分 子层相连的酮洛芬的pKa值随着总脂质浓度的增加而增加，其在含有的总 脂质浓度为5w-％到16w-％的50mM一价缓冲混悬液时pKa分别为大约6 和6.45。对于双氯芬酸，在总体溶液中pKa为4左右，而在脂质双分子层 中该药物的pKa为6.1。在文献中，美洛昔康(meloxicam)、吡洛昔康 (piroxicam)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)的总体(bulk)pKa值 分别为4.2(和1.9)、5.3、4.2-4.7、4.5、和4.3(或一些报道中的5.3)。
术语聚集物“可变形性”与术语“适应性”紧密相关。不会导致聚集 物明显断裂的聚集物形状的较大改变表明了聚集物具有充分的可变形性， 也表明已变形的聚集物的表面积-体积比有大的改变。可变形性可以在一些 用于确定聚集物适应性的实验中测定，或者在显示可逆性形状改变的光学 测量中评估。
术语“NSAID”(非甾体类抗炎药)通常表示作为脂加氧酶(lipoxygenase)、 环加氧酶(cylcooxygenase)-1或环加氧酶-2拮抗剂的化学物质。
实例包括苯乙酸或2-苯丙酸的取代盐，诸如阿氯芬酸(alclofenac)、异 丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、clindanac、苯克洛酸(fenclorac)、酮洛 芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、芬氯酸 (fenclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡洛芬 (pirprofen)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、卡洛芬(carprfen) 或环洛芬(cicloprofen)；具有2-吲哚-3-基或吡咯-2-基基团的止痛活性杂芳乙 酸或2-杂芳丙酸，如吲哚美辛(indomethacin)、奥美替丁(oxmetacin)、intrazol、 乙酰美沙醇(acemetazin)、桂美辛(cinmetacin)、佐美酸(zomepirac)、托美丁 (tolmetin)、colpirac或噻洛芬酸(tiaprofenic acid)；有止痛活性的茚乙酸 (indenylacetic acid)，如舒林酸(sulindac)；有止痛活性的杂芳氧乙酸 (heteroaryloxyacetic acid)，如benzadac；oxicame族的NSAID包括吡洛昔 康(piroximcam)、哚昔康(droxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康 (tenoxicam)；其它有意义的NSAID类药物有甲氯灭酸钠(meclofenamate)等。
常用的NSAID药物在下表中列出：   NSAID   一些常用的商品名   乙酰氨基酚(Acetaminofene)   Cimicifuga   水杨酸胆碱—水杨酸镁   双氯芬酸           双氟尼酸(Diflunisal)     依托度酸(Etodolac)   非诺洛芬(Fenoprofen calcium)   夫洛非宁(Floctafenine)   氟比洛芬(Flurbiprofen)       布洛芬(Ibuprofen)         吲哚美辛       酮洛芬           酮洛酸氨丁三醇   (ketorolac tromethamine)   水杨酸镁     甲芬那酸(Mefenamic acid)   Tylenol   Artrol   三水杨酸胆碱镁(Trilisate)   钠盐：Apo-Diclo，Apo-Diclo SR，Arthrotec   Diclofenac Ect，Novo-Difenac，Novo-   Difenac SR，Nu-Diclo，Taro-Diclofenac，   Voltaren，Voltaren SR；钾盐：Voltaren   Rapide   Apo-Diflunisal，Dolobid，Novo-   Diflunisal，Nu-Diflunisal   Ultradol   Nalfon   Idarac   Ansaid，Apo-Flurbiprofen FC，Froben，   Froben SR，Novo-Flurprofen，Nu-   Flurbiprofen   Actiprofen，Advil，Advil Cold &   Sinus，Amersol，Apo-lbuprofen，Excedrin   IB，Medipren，Motrin，MotrinIB，Novo-   Profen，Nuprin，Nu-Ibufrofen   Apo-Indomethacin，Indocid，Indocid SR，   Indolec，Novo-Methacin，Nu-indo，Pro-   Indo，Rhodacine   Apo-Keto，Apo-Keto-E，Novo-Keto，   Novo-Keto-Ec，Nu-Ketoprofen，Nu-   Ketoprofen-E，Orudis，Orudis E，Orudis   SR，Oruvail，PMS-Ketoprofen，PMS-   Ketoprofen-E，Rhodis，Rhodis-EC   Acular，Toradol     Back-Ese-M，Doan′s Backache Pills，   Herbogesic   Ponstan
萘丁美酮(Nabumentone) 萘普生(Naproxen)         羟基保泰松(oxyphenbutazone) 保泰松(Phenylbutazone)       吡罗昔康     双水杨酯(Salsalsate) 水杨酸钠     替诺昔康(Tenoxicam) 噻罗芬酸(Tiaprofenic acid)   托美丁钠(tolmetin sodium)   Relafen   Apo-Naproxen，Naprosyn，aprosyn-E，Naxen，   Novo-Naprox，Nu-Naprox，PMS-Naproxen；   或以钠盐形式：Anaprox，Anaprox DS，   Apo-Napro-Na，Naproxin-Na，Novo-Naprox   Sodium，Synflex，Synflex DS   羟布宗(oxybutazone)   Phenylbutazone Alka Phenyl，Alka   Phenylbutazone，Apo-Phenylbutazone，   Butazolidin，Novo-Butazone，Phenylone   Plus   Apo-Piroxicam，Feldene，Kenral-Piroxicam，   Novo-Pirocam，Nu-Pirox，PMS-Piroxicam，   Pro-Piroxicam，Rho-Piroxicam   双水杨酯(Disalcid)   Apo-Sulin，Dodd′s，Dodd′s Extra-Strength，   Sulindac，奇诺力(Clinoril)，Novo-Sundac，   Nu-Sulindac，Sulindac   Mobiflex   Albert Tiafen，Apo-Tiaprofenic，Surgam，   Surgam SR   Novo-Tolmetin，Tolectin
术语“磷脂”具有如下的通式：

其中R1和R2代表氢、羟基、或C1-C4烷基，其它基团代表长脂肪链， 具体是各自具有10-24个碳原子的烷基、亚烷基、烷氧基、烯氧基或酰氧基； 或R1和R2都代表长脂肪链，具体是各自具有10-24个碳原子的烷基、亚 烷基、烷氧基、烯氧基或酰氧基，R3代表氢或C1-C4烷基，R4代表氢， 任选为取代的C1-C7烷基或具有5-12个碳原子的碳水化合物基团，或如果 R1和R2代表氢或羟基，R4代表甾族基团或其盐。基团R1、R2、R3和R4 的选择是为了确保在实际应用时脂质双分子层膜处于液体薄层相中，并很 好地配合选择的药物。
在通式1的磷脂中，代表C1-C4烷基的R1、R2或R3优选为甲基，但 也可为乙基、正丙基、或正丁基。
术语烷基、亚烷基、烷氧基、烯氧基或酰氧基如通常所指的一样。附 着于磷脂的长脂肪链也可以用一般的方法取代。
R1或R2为烷基时优选具有10-24个偶数碳原子的直链，例如正癸基、 正十二烷基(月桂基)、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(鲸蜡基)、正十 八烷基(硬脂烷基)、二十烷基(arachinyl(花生基))、二十二烷基(behenyl(山俞 基))或二十四烷基(lignoceryl)。在上下文涉及的定义中，中级的奇数个碳原 子的衍生物是有用的，但不优选。
R1和/或R2为烯基时优选具有12-24个偶数碳原子的直链和双键，例 如，9-顺-十二烯基(月桂烯基)、9-顺-十四烯基(肉豆蔻烯基)、9-顺-十六烯基 (棕榈烯基)、9-顺-十八烯基(petroselinyl(岩芹烯基))、6-反-十八烯基(反岩芹 烯基)、9-顺-十八烯基((油烯基)oleyl)、9-反-十八烯基(反油烯基(elaidinyl))、 9-顺-二十烯基(gadoleinyl)、9-顺-二十二烯基(cetoleinyl)或9-顺-二十四烯基 (神经烯基(nervonyl))。在上下文涉及的定义中，其它相应的反式衍生物可能 也是有用的，但不优选。
R1和/或R2为烷氧基时优选具有10-24个偶数碳原子的直链，例如正 癸烷氧基、正十二烷氧基(月桂烷氧基)、正十四烷氧基(肉豆蔻烷氧基)、正 十六烷氧基(棕榈烷氧基)、正十八烷氧基(硬脂烷氧基)、正二十烷氧基(花生 烷氧基(arachinyloxy))、正二十二烷氧基(山俞烷氧基(behenyloxy))、或正二 十四烷氧基(lignoceryloxy)。
R1和/或R2为烯氧基时，优选具有12-24个偶数碳原子的直链，例如 9-顺-十二烯氧基(月桂烯氧基)、9-顺-十四烯氧基(肉豆蔻烯氧基)、9-顺-十六 烯氧基(棕榈烯氧基)、6-顺-十八烯氧基(岩芹烯氧基(petroselinyloxy))、6-反- 十八烯氧基(反岩芹烯氧基(petroselaidinyloxy))、9-顺-十八烯氧基(油烯氧基 (oleyloxy))、9-反-十八烯氧基(反油烯氧基(elaidinyloxy))、9-顺-二十烯氧基 (gadoleinyloxy)、9-顺-二十二烯氧基(cetoleinyloxy)或9-顺-二十四烯氧基(神 经烯氧基(nervonyloxy))。
R1和/或R2为酰氧基时优选具有10-24个偶数碳原子的直链，例如烷 酰氧基获烯酰氧基，优选正癸酰氧基、正十二酰氧基(月桂酰氧基)、正十四 酰氧基(肉豆蔻酰氧基)、正十六酰氧基(棕榈酰氧基)、正十八酰氧基(硬脂酰 氧基)、正二十酰氧基(花生酰氧基(arachinoyloxy))、正-正二十二酰氧基 (behenoyloxy)、或正二十四酰氧基(lignoceroyloxy)。
R1和/或R2为烯酰氧基时，优选具有10-24个偶数碳原子的直链，例 如例如9-顺-十二烯酰氧基(月桂烯酰氧基)、9-顺-十四烯酰氧基(肉豆蔻烯酰 氧基)、9-顺-十六烯酰氧基(棕榈烯酰氧基)、6-顺-十八烯酰氧基(岩芹烯酰氧 基(petroselinoyloxy))、6-反-十八烯酰氧基(反岩芹烯酰氧基 (petroselaidinoyloxy))、9-顺-十八烯酰氧基(油烯酰氧基(oleoyloxy))、9-反-十 八烯酰氧基(反油烯酰氧基(elaidinoyloxy))、9-顺-二十烯酰氧基 (gadoleinoyloxy)、9-顺-二十二烯酰氧基(cetoleinoyl)或9-顺-二十四烯酰氧基 (神经烯酰氧基(nervonoyloxy))。
任意取代的C1-C7-烷基R4是，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、 异丁基或正丁基，其可被酸性基团例如羧基或磺基取代；可被酸性和碱性 基团如羧基和氨基取代，所述氨基取代处于羧基的α位；可被游离的或成 醚化的羟基取代，可用二价烃基将两个可成醚的羟基连接起来，所述二价 烃基为例如次甲基、次乙基、亚乙基、1，2-丙烯基或2，2-丙烯基；可被卤 素例如氯或溴取代；可被低级烷氧羰基例如甲氧基-或乙氧基-甲酰取代；或 者被低级烷磺酰基例如甲磺酰基取代。
取代的C1-C7-烷基R4可以是，例如羧基-低级烷基，例如羧甲基、2- 羧乙基、3-羧基-正丙基，(ω-氨基-ω-羧基)-低级烷基，例如2-氨基(amino)-2- 羧乙基(carboxyethyl)或3-氨基-3-羧基-正丙基；羟基-低级烷基，例如2-羟乙 基或2，3-二羟丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧-或乙氧-甲基，2-甲 氧乙基或3-甲氧正丙基；低级烯烃氧化物-低级烷基，例如2，3-乙烯二氧 丙基(ethylenedioxypropyl)或2，3-(2，2-丙烯)-二氧-丙基；或低级烷基盐， 例如氯代或溴代甲基，2-氯-或2-溴-乙基，2-或3-氯-或2-或3-溴正丙基。
取代的C1-C7-烷基R4可以优选是三-低级烷基铵取代的乙基，例如三 甲基-或三乙基-铵，例如2-三甲基铵-乙基或2-铵-乙基，或者是ω-氨基-ω- 羧基-低级烷基，例如2-氨基-2-羧乙基。
具有5-12个碳原子的糖基R4是，例如得自醛糖或酮糖形式存在的戊 糖或己糖的天然单糖基团。更多对于最相关的糖基(戊糖、己糖、二糖等) 的定义，可参见本申请人的专利EP 0475 160。
甾族基团R4是，例如由在甾核的3-位的羟基在磷脂酰基团酯化的甾族 基团。
甾醇基团是，例如羊毛甾醇(lanosterol)、谷甾醇(sitosterol)、粪醇 (coprostanol)、胆甾烷醇(cholestanol)、甘胆酸(glycocholic acid)、麦角甾醇 (ergosterol)或豆甾醇(stigmasterol)基团，优选胆固醇(cholesterol)基团。
如果R4是甾族基团，R1和R2优选是羟基，R3是氢。
通式1的磷脂可以是游离酸或盐的形式。盐是由通式II的游离酸与碱 反应得到的，碱可以是例如碱土氢氧化物的稀释水溶液，所述碱例如锂、 钠或钾的氢氧化物，镁或钙的氢氧化物，稀释的氨水溶液或胺的水溶液例 如单-、二-或三-低级胺(例如乙基-、二乙基-或三乙基-胺、2-羟乙基-三-C1-C4- 烷基-胺，例如胆碱)，和碱性氨基酸，例如赖氨酸或精氨酸。
通式1的磷脂具体地具有两个酰氧基R1和R2，例如烷酰氧基或烯酰 氧基，例如月桂酰氧基、肉豆蔻酰氧基、棕榈酰氧基、硬脂酰氧基、花生 酰氧基(arachinoyloxy)、油酰氧基(oleoyloxy)、亚油酰氧基(linoyloxy)或亚麻 酰氧基(lenoleoyloxy)，并且可以是例如天然卵磷脂(R3＝氢，R4＝2三甲铵乙 基)或脑磷脂(R3＝氢，R4＝2-铵乙基)，其中R1和R2是不同的酰氧基；例如 得自大豆的蛋(egg)卵磷脂或蛋脑磷脂或卵磷脂或脑磷脂，合成卵磷脂(＝磷 脂酰胆碱)或脑磷脂(＝磷脂酰乙醇胺)，其中R1和R2是不同或相同的酰氧基； 例如1-棕榈酰-2-油酰磷酸酰胆碱或磷脂酰乙醇胺或二棕榈酰、二硬脂酰、 二花生酰、二油酰，二亚油酰(dilinoyl)或二亚麻酰(dilinoleoyl)磷酸卵磷脂或 磷脂酰乙醇胺，天然磷脂酰丝氨酸(R3＝氢，R4＝2-氨-2羧乙基)，其中R1和 R2是不同的酰氧基；例如来自牛脑的磷脂酰丝氨酸，合成的磷脂酰丝氨酸， 其中R1和R2是不同或相同的酰氧基；例如二油酰、二肉豆蔻酰或二棕榈 酰-磷脂酰丝氨酸，或天然的磷脂酸(R3和R4＝氢)，其中R1和R2是不同的 酰氧基。
通式1的磷脂中的R1和R2可代表相同的烷氧基，例如正十四烷氧基 或正十六烷氧基(合成的二-十四烷基或二-十六烷基磷酸卵磷脂或磷脂酰乙 醇胺)，R1代表烯基并且R2代表酰氧基，例如肉豆蔻酰氧基或棕榈酰氧基(浆 磷脂(plasmalogen)，R3＝氢，R4＝2-三甲铵乙基)，R1代表酰氧基并且R2代 表羟基(天然或合成溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine)或溶血磷脂酰 乙醇胺，例如1-肉豆蔻酰-或1-棕榈酰-溶血-磷脂酰胆碱或-磷脂酰乙醇胺； 天然或合成的溶血磷脂酰丝氨酸，R3＝氢，R4＝2-氨-2-羧乙基，例如牛脑的 溶血磷脂酰丝氨酸或1-肉豆蔻酰-或1-棕榈酰-溶血磷脂酰丝氨酸，合成的溶 血磷脂酰甘油，R3＝氢，R4＝CH2OH-CHOH-CH2-，天然或合成的溶血磷脂 酸，R3＝氢，R4＝氢，例如蛋溶血磷脂酸或1-肉桂酰-、1-肉豆蔻酰或1-棕榈 酰-溶血磷脂酸)。
与上述磷脂类似并可以取代该磷脂的脂质是，例如溶血磷脂酰胆碱类 似物，例如1-肉桂酰-1，3-丙二醇-3-磷酰胆碱、甘油一酯，例如在3-位上 不含游离或酯化的磷酰基或磷氧基的甘油一油酸酯(monoolein)或甘油一 肉豆蔻酸脂(monomyristin)，脑苷脂，神经节苷脂，例如甘油二酯或1-烯-1- 羟基-2酰基甘油，其酰基或烯基中的3-羟基基团可以被所述的糖基之一例 如半乳糖基醚化，例如单半乳糖基甘油。
上下文中的脂质和具体表面活性剂具有手性碳原子，在根据本发明制 备和应用的药物组合物中其可以是外消旋混合物和光学纯对映体的形式。
术语“甾醇基团(sterol radical)”是指，例如羊毛甾醇、谷甾醇、粪醇、 胆甾烷醇、甘胆酸、麦角甾醇或豆甾醇，优选胆固醇，但也可以是本领域 已知的其它任意的甾醇基团。
术语“表面活性剂”也具有其通常的含义。相关表面活性剂及其相关 的定义可参见作为参考的EP 0 475 160和USP 6 165 500以及适宜的表面 活性剂或药学手册中，例如Handbook of Industrial Surfactants或US Pharmacopoeia，Pharm.Eu.等。下面列举的仅为本申请具体常用的或有用的 数类表面活性剂提供选择，并不意味着是完全的或排他的。其包括离子化 长链脂肪酸或长链脂肪醇，长链脂肪铵盐，例如烷基-或烯氧基-三甲基-、- 二甲基-和-甲基-铵盐，烷基-或烯氧基-硫酸盐，长脂肪链二甲-氨基氧化物 (amonoxide)，例如烷基-或烯氧基-二甲基-氨基氧化物，长脂肪链，例如烷 酰基，二甲基-氨基氧化物且具体是十二烷基二甲基-氨基氧化物，长脂肪链 例如烷基-N-甲基葡萄糖胺和烷酰基-N-甲基葡萄糖胺，例如MEGA-8， MEGA-9和MEGA-10，N-长脂肪链-N，N-二甲基甘氨酸，例如N-烷基-N，N- 二甲基甘氨酸，3-(长脂肪链-二甲基铵(ammonio))-烷基磺酸酯，例如3-(酰 二甲基铵(lammonio))-烷基磺酸酯，磺基琥珀酸盐的长脂肪链衍生物，例如 二(2-乙基烷基)磺基琥珀酸盐，长脂肪链-磺基甜菜碱，例如酰基-磺基甜菜 碱，长脂肪链甜菜碱，例如EMPIGEN BB或ZWITTERGENT-3-16、-3-14、 -3-12、-3-10、或-3-8，或聚乙烯-乙二醇-酰苯基醚，具体是九乙烯-乙二醇- 辛苯基醚，聚乙烯-长脂肪链-醚，具体是九乙烯-酰基醚，例如九乙烯-癸基 醚、九乙烯-十二烷基醚或八乙烯-十二烷基醚，聚乙二醇-异酰基醚，例如 八乙烯二醇-异十三烷基醚，聚乙二醇-sorbitane-长脂肪链酯，例如聚乙二醇 -山梨聚糖(sorbitane)-酰基酯，具体是聚乙二醇(polyethylenglykol)-单月桂酸 酯(如Tween 20)、聚乙二醇-山梨聚糖-一油酸酯(如Tween 80)、聚乙二醇-单 肉桂烯酸酯(monolauroleylate)、聚乙二醇-山梨聚糖-单岩芹酸酯 (monopetroselinate)、聚乙二醇-山梨聚糖-单反油酸酯(monoelaidate)、聚乙二 醇-山梨聚糖-肉豆蔻烯酸酯(myristoleylate)、聚乙二醇-山梨聚糖-单棕榈油酸 酯(palmitoleinylate)、聚乙二醇-山梨聚糖-岩芹油酸酯(petroselinylate)；聚羟 乙烯-长脂肪链酯，如聚羟乙烯-酰基酯，诸如聚羟乙烯-月桂酰酯、聚羟乙 烯-肉豆蔻酰基酯、聚羟乙烯-鲸蜡硬脂酰酯(cetylstearyl)，聚羟乙烯-棕榈酰 酯、聚羟乙烯-油酰酯、聚羟乙烯-棕榈油酰酯、聚羟乙烯-亚油酰酯、聚羟 乙烯-4或6或8或10或12-月桂基、肉豆蔻酰、棕榈酰、棕榈油酰、油酰 或亚油酰酯(Brij series)，或者为相应的盐中，聚羟乙烯-月桂酸盐、-肉豆蔻 酸盐、-棕榈酸盐、-硬脂酸盐、或-油酸盐，具体是聚羟乙烯-8-硬脂酸盐(Myrj 45)和聚羟乙烯-8-油酸盐、聚氧乙烯蓖麻油40(Cremophor EL)，山梨聚糖- 单长脂肪链，例如烷基化物(Arlacel或Span系列)，具体是山梨聚糖单月桂 酸酯(Arlacel 20，Span 20)或单油酸酯，长脂肪链，例如酰基-N-甲基葡萄糖 胺、烷酰基-N-甲基葡萄糖胺，具体是癸酰基-N-甲基葡萄糖胺、十二烷酰基 -N-甲基葡萄糖胺或十八烷酰基-N-甲基葡萄糖胺，长脂肪链硫酸盐，例如烷 基-硫酸酯、烷基硫酸盐，例如十二烷基硫酸盐(SDS)、油酰基硫酸盐；长脂 肪链硫糖苷，例如烷基硫糖苷，具体是庚基-、辛基-、壬基-和癸基-β-D- 硫代吡喃葡萄糖苷(thioglucopyranoside)；各种糖类的长脂肪链衍生物，所述 糖类例如戊糖、己糖和二糖，具体是烷基-葡萄糖苷和麦芽糖苷，例如己基-、 庚基-、辛基-、壬基-和癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷或D-吡喃麦芽糖苷；以及： 盐具体是胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧 胆酸钠、牛磺胆酸钠，脂肪酸盐具体是油酸盐、反油酸盐、亚油酸盐、月 桂酸盐、或豆蔻酸盐，最常用的是其钠盐，溶血磷脂、正-十八烯-甘油磷脂 酸(glycerophospatidic acid)、十八烯-磷酸甘油、十八烯-磷酸丝氨酸或磷脂酰 胆碱，正长脂肪链甘油磷脂酸例如正-酰基-甘油-磷脂酸，具体是月桂酰甘 油-磷脂酸、油酰基甘油-磷脂酸，正长脂肪链-磷酸甘油，例如正-酰基-磷酸 甘油，具体是月桂酰-、肉豆蔻酰-、油酰-或棕榈酰-磷酸甘油，正长链磷酸 丝氨酸，具体是月桂酰-、肉豆蔻酰-、油酰-或棕榈酰-磷酸丝氨酸、正十四 烷基-甘油-磷脂酸、正十四烷基-磷酸甘油、正十四烷基磷酸丝氨酸、相应 的反油酰(elaidoyl)-、vaccenyl-溶血磷脂，相应的短链磷脂及所有具有表面 活性的膜去稳定多肽。表面活性剂链通常选为处于流态或至少与载体聚集 物的流体-链状态相容。
术语“表面活性剂样磷脂”是指具有与本申请，具体是权利要求104 和105所述的相应表面活性剂相似的溶解度或其它相关性质的磷脂。因此 非离子型表面活性剂样磷脂也与相关的非离子型表面活性剂具有相似的水 溶性并理想地具有相似的水中扩散/交换率等。
上下文中提到的具有手性碳原子的脂质和确定的表面活性剂在本发明 中制备和应用的药物组合物中可以是外消旋混合物及光学纯对映体形式。
附图说明
图1：形状改变：图示为聚集物形状在穿过孔时的形状变形性。
图2：耗能变形：聚集物强制性通过半透屏障的狭窄孔导致的聚集物变 形在不同状态下的能量水平。
图3：变形性和穿透力：小于屏障平均孔径的囊泡的混悬液通过半透多 孔屏障的穿透力，作为驱使混悬液通过该屏障的跨屏障压的函数。
图4：在聚集物变形和通过孔时，分子在包含聚集物的脂质双分子层中 的再分布，其降低了跨屏障转运的活化能。
图5：图示说明了膜去稳定组分对脂质双分子层的适应性所起的作用。 第二膜去稳定组分的相对浓度的影响在插图中显示。双分子层囊泡适应性 可作为膜去稳定组分(表面活性剂；MDC1+MDC2)的绝对浓度以及这些组分 在混合的、以脂质作为膜形成组分的三组分双分子层(MFC)中的相对浓度的 函数。第二膜去稳定组分的存在可以不成比例地增加双分子层适应性，有 争论的是，其是通过增加脂质双分子层的变形性和穿透性达到该目的。推 测这是由于MDC1-MDC2的偶合/相互作用，其与参数m成比例；虽然没有 显示，MFC-MDC1或MFC-MDC2的偶合/相互作用是一样重要的。绝对适应 性值和精确的曲线形状取决于模型参数的具体选择，因此可以是与所示的 不同。
图6：通过简单实验法(SEM)测定，在混合的磷脂(SPC，MFS)Tween 80(第 一膜去稳定两亲性物质，MDC1)双分子层中第二膜去稳定两亲性物质(SDS； MDC2)对屏障转运阻力的作用，其中SDS的相对浓度渐增。该曲线仅为示 意性的。显示改变第二(Tween80＝)和第三(表面活性剂；SDS)两亲性系统组 分相对于第一两亲性系统组分(磷脂；SPC)的摩尔比对所得的混合脂质混悬 液过滤通过0.2微米孔径(左图)所受阻力的影响。开始时和最后的囊泡直径 显著地大于平均孔径。
图7：混合双分子层囊泡的三种不同混悬液通过狭窄孔的压力依赖性屏 障穿透力为第二表面活性剂浓度的函数。所示为带电生物表面活性剂胆酸 钠与包含磷脂质双分子层的另一表面活性剂(Tween 80)混合物对所得的脂 质囊泡混悬液在跨屏障流体静压(transbarrier hydrostatic pressure)下通过半 透屏障的能力的影响。混合双分子层囊泡的三种不同混悬液通过狭窄孔的 压力依赖性屏障穿透力为第二表面活性剂浓度的函数。
图8：图示为如实施例143(●)和144(○)所述制备的混悬液的穿透力。 可以通过公式(*)用麦克斯韦能量分布模型的架构计算出来。
图9：不同SPC/KT混合物的穿透力曲线：Δ＝2.5/1SPC/KT，◆ 3/1SPC/KT，倒Δ4/1SPC/KT，□SPC/Tween 1/1 Transfersomes作为参照混悬 液。曲线可以通过使用eq.(*)在前述数据拟合模型(data fitting model)的架构 中计算出来。
图10：不具有(○)和具有(●)10相对(rel)-mol％的Tween 80时SPC/KT 3/1摩尔/摩尔配制剂的通透力曲线。参比为Tween-Transfersomese。该曲 线使用eq.(*)对数据进行拟合。
图11：曲线下面积(AUC)表示药物的累积转运量，可通过在猪(n＝4)进 行实验的不同酮洛芬(KT)制剂的药物动力学结果来计算。

发明内容

本发明描述的是具有至少三种两亲性组分的复合ESA，其中一种为膜 形成组分，至少两种为膜去稳定组分，其可以悬浮于适宜的例如可药用的 极性液体介质中，而且可载有至少一种生物活性化合物，其可以是两亲性 物质的其中之一。这些相当大的聚集物的基本特征是：在其通过屏障前， 当孔半径显著小于该聚集物平均半径即比该聚集物平均半径小至少25％， 通常40％以上或更优选50％以上，最优选70％以上时，该聚集物能够穿透 过半透屏障的孔。本文介绍的聚集物的另一重要特征是两种膜去稳定组分 的其中一种具有相对低的浓度，其低于单独使用该组分以达到聚集物形状 高变形性目的时所需的浓度。聚集物的高变形性是实现实际应用的前提， 例如通过屏障的混悬液流量足够高，从而接近悬浮介质流量的数量级。另 一个必要条件是聚集物具有足够的稳定性，这样可以确保在通过屏障后聚 集物的平均半径仍然比孔半径大至少40％，通常大至少50％，最常见为至 少大100％。可通过半透屏障的聚集物的高可变形性和足够的稳定性在术语 聚合物适应性中将会简单提及，其被参数化为aa。高适应性的复合聚合物 善于将活性成分转运通过半透屏障诸如哺乳动物皮肤等。
本发明具体涉及所述系统的一种膜去稳定两亲性组分的选择，这样可 以正确选择其它系统组分增加混合聚集物的可变形性，从而改善这类聚集 物的屏障穿透力。本发明也教导了在两亲性物质在混合聚集物混悬液中离 子化的情况下，如何选择正确的两亲性物质总浓度。本发明进一步涉及药 物配制剂中所得混悬液的制备和应用，将其应用于温血动物的表皮上，或 不经常地用于温血动物体内。
我们意外地发现，在上述的两组分(MFC+MDC2)聚集物中加入另外的、 适宜的两亲性膜去稳定组分(MDC2)，能够增加所得到的三组分(MFC+ MDC1+MDC2)聚集物的适应性aa(MFC+MDC1+MDC2)＞aa(MFC +MDC2)，因此可增加所得到的聚集物的形状可变形性。这降低了推动实质 性混悬液流量通过屏障的压力p*：p*(MFC+MDC1+MDC2)＜p*(MFC+ MDC1)。因此增强了所述的至少三种组分的聚集物通过半透屏障的能力。这 个发现是令人惊讶的，即使已经发现双组分双分子层膜包被的微滴与简单 的脂质双分子层包被的微滴相比具有相当高的屏障穿透能力：aa(MFC+ MDC1)＞＞aa(MFC)。
显然，作为第二膜去稳定组分的第三聚集物组分，可出乎意料地增强 或支持容许转运的聚集物适应性：aa(MFC+MDC2+MDC2)＞aa(MFC+ MDC1)和aa(MFC+MDC1+MDC2)＞aa(MFC+MDC2)。其可见于图5中。
包含脂质(MFC)的三组分双分子层膜，适宜的第一表面活性剂/两亲性 药物(MDC1)和适宜的第二表面活性剂/两亲性药物(MDC2)在跨膜转运时也 需要较小的推动力：p*(MFC+MDC1+MDC2)＜p*(MFC+MDC2)。另外或 任选择地，双分子层去稳定第二两亲性物质的较低的总量足够获得具有充 分适应性的聚集物，以使其可以通过半透屏障。可互换地，两种膜去稳定 化合物的作用是潜在的，但是不必要是定量的(见图5)。
具体地，我们发现所述在包含高适应性聚集物的至少四元混悬液(脂质 混悬液介质+MFC+MDC1+MDC2，优选水+脂质+药物+表面活性剂)中作为 膜去稳定两亲性物质的第三组分的相对浓度可以保持为低于包含适应性相 似聚集物的三元混悬液(脂质混悬液介质+MFC+MDC2优选水+脂质+表面活 性剂)中必需MDC2，优选表面活性剂的浓度：aa(MFC+MDC1+ MDC2)≈aa(MFC+MDC2)和[MDC2]三组分＜[MDC2]两组分或aa(MFC+ MDC1+MDC2)≈aa(MFC+MDC1)和[MDC1三组分＜[MDC1两组分，方括号中的值表 示膜组分的摩尔浓度。实施例提供了数个例子用于说明此点。在我们看来， 这种现象说明了两种双分子层成分具有协同作用，如在膜去稳定组分(优选 两亲性药物、表面活性剂；MDC1，MDC2)。适应性曲线取决于偶联参数m 的量级(magnitude)，在图5的插图中支持了这种观点。我们进一步建议两种 相互作用的膜去稳定组分联合使所述的三组分脂质双分子层与缺乏一种 MDC的两组分脂质双分子层相比通透性和/或柔韧性增加。其意思就是： aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2])＞aa([MFC]+[MDC1])和aa([MFC′]+[MDC1′] +[MDC2′])＞aa([MFC′]+[MDC2′])，相似的浓度标志意味着相同的膜组分浓 度。相应的p*值通常显示aa值的逆转行为(inverse behaviour)。
优选地，聚集物的适应性符合下列条件：aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2]) ＞aa([MFC]+[MDC1])和/或aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2]＞aa([MFC]+ [MDC2])，其中在包含三种两亲性物质(MFC+MDC1+MDC2)的聚合物中， 两种膜去稳定化合物的组合摩尔浓度[MDC1]+[MDC2]等于或小于仅包含两 种两亲性物质(MFC+MDC1)的聚集物中[MDC1]的摩尔浓度和/或小于仅包含 两种两亲性物质(MFC+MDC2)的聚集物中[MDC2]的摩尔浓度，其中MFC的 浓度相同，或者聚集物适应性符合下列条件：aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2]) ≈aa([MFC]+[MDC1])或aa([MFC]+[MDC1]+[MDC2])≈aa([MFC]+[MDC2])，其 中在包含三种两亲性物质(MFC+MDC1+MDC2)的聚集物中，两种膜去稳定 化合物的组合摩尔浓度[MDC1]+[MDC2]小于仅包含两种两亲性物质 (MFC+MDC1)的聚集物中[MDC1]的摩尔浓度和/或小于仅包含两种两亲性物 质(MFC+MDC2)的聚集物中[MDC2]的摩尔浓度，其中MFC的浓度相同。相 应的p*值典型地显示aa值的逆转行为。
因此，第二膜去稳定化合物可用于形成包含三种两亲性物质(MFC+两 种不同的MDC)的聚集物，因此所得到的聚集物的适应性aa高于仅包含两 种两亲性物质(MFC+MDC)的聚集物。因此通过形成包含三种两亲性物质 (MFC+两种不同的MDC)的聚集物，MDC1可用于增强包含MFC和MDC2 的聚集物的适应性aa，MDC2可用于增强包含MFC和MDC1的聚集物的适 应性aa.。同样，第二膜去稳定化合物可以用于减少达到一定的适应性aa所 需的第一膜去稳定化合物的量，其中所述第一膜去稳定化合物单独用于包 含两种两亲性物质的聚合物中。因此，MDC1可用于形成包含三种两亲性物 质的聚集物(MFC+MDC1+MDC2)来减少达到一定的适应性aa所需的MDC2 的量，其中MDC2单独用于仅包含MFC和MDC2的聚合物中，和/或MDC2 可用于形成包含三种两亲性物质的聚集物(MFC+MDC1+MDC2)来减少达到 一定的适应性aa所需的MDC1的量，其中MDC1单独用于仅包含MFC和 MDC1的聚合物中。优选第二膜去稳定化合物MDC1或MDC2用于形成含三 种两亲性物质(MFC+MDC1+MDC2)的聚集物，从而使含两种两亲性物质即 一种膜形成组分和分别的其它膜去稳定化合物(MFC+MDC1)或 (MFC+MDC2)的聚合物达到一定适应性而必需的去稳定化合物总摩尔量减 少，这样包含[MFC]+[MDC1]+[MDC2]的两亲性组分中的[MDC1]+[MDC2]小 于包含[MFC]+[MDC1]的两亲性组分中的[MDC1]和/或包含[MFC]+[MDC2] 的两亲性组分中的[MDC2]。
我们注意到，前面段落中列出的特征有利地影响所述多组分混合脂质 囊泡的透皮转运。以形成稳定双分子层的脂质为基础的聚集物混悬液中至 少两种双分子层去稳定两亲性物质的同时存在，对于相应的药物配方在半 透屏障例如皮肤上的应用是有利的。
由此，我们揭开了具有巨大应用和商业潜力的相当广泛、而以前未知 的现象。一个实例是在所述的至少四元混合物中三组分聚集物(通常为包含 两种膜去稳定两亲性物质的囊泡)介导的透过各种生物学障碍的药物转运。 其要求是复合聚集物具有通过半径比其在通过孔之前的平均孔径小至少 25％的孔的能力。这些孔是透过皮肤的路径的一部分，其使得所述至少四元 的混合物适宜于药物经皮给药。因此包含至少一种极性但不溶的脂质(其独 自形成展开聚合物)和至少两种相当高溶解度的两亲性物质(表面活性剂/药 物，其使前述的脂质双分子层不稳定)的四元混合物，可以改善药物转运进 入温血动物体内。
大多数的药物是两亲性的。许多这样的分子，具体是离子化的形式也 具有边缘活性，这样就可以被吸引到亲水-疏水界面。一些药物可以自聚或 至少可以吸附到空气-水或脂质-水界面；这主要取决于药物和脂质(聚集物) 之间疏水性、离子或氢键作用，可以形成弱的药物-脂质联合体。这些联合 体的溶解度和/或两亲性通常大于仅单独包含脂质或药物的物质。这就是为 什么一定条件下两亲性药物可以去稳定化，或甚至穿透和溶解脂质双分子 层膜。这些药物可以在本发明中作为膜去稳定组分(MDC)，但不是在任何情 况下都是必需的。通常，药物足够高的溶解度和在双分子层膜中足够高的 分配系数或足够高的与双分子层膜的结合常数，都是效果所要求的。这两 个参数的具体、适宜的值取决于其它系统特性(pH、盐及其浓度、脂质浓度、 水活度等)的选择。经验法则(rule of thumb)是稳定性因素允许的前提下，水 溶性最好的药物形成的最高膜浓度一般是最好的。这些条件也适用于可根 据EP0 475 160制备微-液滴的具有增溶能力的药物。
为解决上述问题，本发明描述了至少一种第一，至少一种第二和至少 一种第三两亲性组分为基础的制备物，其中所述聚集物以具有一或多层双 分子层样混合两亲性物质包衣的相应混合两亲性聚集物的形式悬浮于液体 介质，其中三种所述成分的组合物形成与所述液体介质接触的展开面，该 展开面比通常只包含所述的至少一种第二和至少一种第三两亲性组分的聚 合物表面平均大至少50％，而且包含三种两亲性组分的展开面聚集物对于 周围应力的适应性超过至少20％或通常测定的标准差的至少2倍—无论哪 个更小—包含相应浓度的至少一种第一和至少一种第二两亲性组分的扩展 面聚合物的适应性或者包含相应浓度应用至少一种第一和至少一种第三两 亲性组分的扩展面聚合物的适应性(无论哪个更小)，所述制备物用于活性成 分的应用、给药和转运进入或穿透过半透屏障的孔或其它狭窄例如温血动 物的皮肤等，其中活性成分可以是三种两亲性成分的其中一种，具体地可 应用于生物学、免疫学或化妆品目的。
在所述问题的解决任选择定义中，使用了至少一种第一，至少一种第 二和至少一种第三两亲性组分的组合物，其中所述组合物以具有一或多层 双分子层样混合两亲性物质包衣的混合两亲性聚集物的形式悬浮于液体介 质，因此其具有展开面，其中一方面所述至少一种第一两亲性组分以及另 一方面的至少一种的第二和第三两亲性组分，在所述液体介质中具有至少2 倍差异的溶解度，而且所述至少一种第一物质具有自聚的趋向且在所述液 体介质中的溶解度比所述的至少一种第二和第三物质小至少10倍，使得所 述第一物质可形成展开面；此外，所述的至少一种第二物质在所述液体介 质中的溶解度至少大10倍，而且其独自地可形成或支持表面的形成，该表 面至少比仅含至少一种第一物质的表面小至少2倍，所述至少一种第三物 质在所述液体介质中的溶解度比第一物质至少大10倍，而且可以但不必需 形成自聚集物，该自聚物的聚集数目比由所述第一物质的自聚物的聚集数 目至少小10倍，所述的包含至少一种第一、至少一种第二和至少一种第三 物质的展开面在平衡时与仅由至少一种第二或第三物质单独和/或共同形成 的表面相比，具有大至少50％的展开面，优选包含三种所述两亲性组分的 展开面聚集物对于周围应力的适应性超过至少20％或至少2倍常用测定的 标准差于(无论哪个更小)，这是由于包含相应浓度的至少一种第一和至少一 种第二两亲性组分的展开面的适应性或者包含相应浓度的至少一种第一和 至少一种第三两亲性组分的展开面的适应性(无论哪个更小)，上述物质的目 的都是为了至少一种活性成分的应用、给药和转运进入或穿过屏障和狭窄 例如温血动物的皮肤等，其中该活性成分可以是所述三种物质中的一种， 具体可用于医学或生物学目的。
问题的良好解决依赖于以膜表面形式应用所述展开面。
适宜的组合物也满足前面段落的要求，同时确保与所述的仅由至少一 种第一物质形成的表面或由至少一种第一和第三物质形成的表面相比，所 述至少一种第二物质可以增加包含至少一种第一、至少一种第二和至少一 种第三物质的展开面的柔韧性。
进一步地，适宜的制品通过需要确保以下条件满足所述要求：与所述 的仅由至少一种第一物质形成的表面或由至少一种第一和第三物质形成的 表面相比，所述至少一种第二和第三物质可共同增加包含至少一种第一、 至少一种第二和至少一种第三物质的展开面的穿透性。
满足所述要求的制品包含所述的至少一种第二物质以增加其承受高曲 率的能力，这可由包含至少一种第一、第二和第三物质的展开面聚集物通 过狭窄时相对于强迫高曲率的相对稳定性来评估，所述狭窄的最大直径比 仅由至少一种第一物质形成的展开面的平均直径小至少1.4倍。
当以不同组分的相对溶解性来表达时，本申请教导的组合物优选包含 至少一种第一物质和至少一种第二物质，二者在混悬液介质中的溶解度平 均的差别为至少10倍。优选和/或任选择地至少一种第二物质和第三物质在 混悬液介质中的溶解度平均的差别为2倍。
进一步可取地，如前面描述的使用制品时，所述至少一种第二物质与 所述至少一种第一和第三物质共同使用时的浓度低于另一浓度的80％，所 述另一浓度使仅含所述至少一种第一和第三物质的组合物对周围应力的适 应性与至少三种组分的选择的组合物相同。根据倒数第二段描述的优选的 组合物中，所述至少一种第二物质的浓度总计为相对浓度的至少0.1％。进 一步优选的组合物中，所述至少一种第二物质的浓度总计为相对浓度的 1-80％。
解决本申请所述问题的适宜的组合物也可以通过选择在与所述至少在 一种第一和第二物质共同使用的至少一种第三物质的相对浓度来定义，所 述浓度大于系统中所述第三物质的最大可能浓度的0.1％来定义，a)以系统 中或所述至少三种组分的聚集物中所述第三物质的溶解度来定义或b)以系 统中或所述至少三种组分的聚集物中所述第三物质的不利作用(negative action)来定义。即是说优选使用超过所述第三物质在至少三种组分的聚集物 中的饱和浓度0.1％，或所述第三物质在至少三种组分的聚集物中的最大可 能浓度的0.1％的限制不能实现前文定义的聚集物稳定性。
此外，可以通过与至少一种第一以及与第二物质共同使用的所述至少 一种第三物质的相对浓度来定义适当的组合物，使得所述相对浓度为至少 一种第三物质最大可能浓度的1％-99％，优选10％-95％，最优选25％-90％， a)以系统中或所述至少三种组分的聚集物中所述第三物质的溶解度来定义， 或b)以所述第三物质对所述至少三种组分的聚集物稳定性的不利作用来定 义，这些定义的定性意义在前面段落中已有描述。
优选可解决技术问题的两亲性组合物包含的所有至少三种两亲性物质 的总量为0.01重量-％-50重量-％的干质量，所述两亲性物质共同形成高适 应的具有展开面的聚集物。在更优选的组成中，该质量为0.1重量-％-40重 量-％，更优选为0.5重量-％-30重量-％，最优选1重量-％-15重量-％。
根据本申请设计的两亲性组合物形成具有高适应性的展开面(包含所 述的至少三种物质)，优选其平均表面曲率的相应平均半径为15nm-5000nm。 一个具体优选的系统是具有高适应性表面的系统，其包含所述的至少三种 物质，且其平均表面曲率的相应半径为30nm-1000nm，更优选40nm-300nm， 最优选50nm-150nm。
电解液组分和浓度对所述两亲性组合物有影响。因此，优选的电解液 其特征为至少一种第一、至少一种第二和至少一种第三物质的展开面是悬 浮其中的，并且所述电解液包含一价和/或多价离子，以使离子强度为 l＝0.001和l＝1。更优选的离子强度为l＝0.02和l＝0.5，更优选为l＝0.1和l＝0.3。
在所选电解液中质子浓度是可电离系统中的重要参数。因此悬浮电解 液pH值优选应当选择：a)与所述至少一种第二物质的表观电离常数(pKa) 的对数接近的值，条件是后者是具有单-可电离基团，或者接近使所述至少 一种第二物质的最大溶解时的pKa的值，条件是后者具有数个可电离基团， 或者b)接近最适宜最快降解(decay)的或在所述至少三种物质中最敏感的pH 值，条件是所述的至少一种第二物质是不可电离的。更具体地，包含至少 一种第一、至少一种第二和至少一种第三物质的展开面悬浮的极性介质的 pH值应当是pH＝pKa-3和pH＝pKa+3，稳定因素对最终pH的选择也有影响。 当要求一个较窄的选择时，固定电解液a)pH＝pKa-1.5和pH＝pKa+2，如果 所述的第三物质在高pH时溶解度更大，和b)pH＝pKa-2和pH＝pKa+1.5如 果所述的第三物质在高pH时溶解度更大，稳定因素对最终pH的选择也有 影响。
解决问题的优选溶液是使用上述组合物，其特征是其含有至少一种第 一物质(其在液体介质中溶解度较小和/或在系统中是表面构建物质)是脂 质，优选磷脂(如在前面定义部分描述的)，所述至少一种第二物质(其在液 体介质中的溶解度较高和/或所述展开面增加可耐受的表面曲率或适应性) 是膜去稳定两亲性物质且通常是表面活性剂，而且其中所述至少一种第三 物质，既可以是能独立增加所述展开面的可耐受表面曲率或适应性的生物 学活性两亲性组分，也可以是与所述至少第二物质不同的表面活性剂。该 第二和第三物质可以互换。
一些可方便地用于解决所述问题的优选两亲性组合物优选以微小的液 滴的形式悬浮或散布于液体中，并由一或数层的至少一种第一物质(其可自 聚)以及均为两亲性的至少一种第二物质和至少一种第三物质形成的包衣包 围，其中a)前一物质与后两物质在适宜的液体悬浮介质中的溶解度有至少 10倍的差异，或b)至少一种第二物质与第三物质中具有更高溶解度的物质 的同源聚集物或至少一种第一，至少一种第二和至少一种第三物质的异源 聚集物的平均半径小于所述至少一种第一物质的同源聚集物的半径，所述 至少一种第一物质在三者中溶解度最小。
此处所述的至少一种第一物质的优选的且实用的选择是极性的或非极 性的表面组成脂质。该脂通常能够形成双分子层膜并且优选其自身形成双 分子层。从溶解度方面看，该表面组成脂质能够溶于液体悬浮介质如悬浮 支持型极性介质中，优选浓度范围为10-12M到10-7M之间。
为进行生物学应用，优选从生物来源的脂质或类脂，其相应的合成脂 质及其生物化学或化学修饰物如其衍生物中选择本文所述的至少一种第一 物质来组成展开面。
根据前段所述的具体优选和有吸引力的物质包括甘油酯(glycerides)、糖 脂(glycolipids)、甘油磷脂(glycerophospholipids)、类异戊二烯脂 (isoprenoidlipids)、神经鞘脂(sphingolipids)、类固醇(steroids)、甾醇(sterines) 或固醇(sterols)、含硫的脂质(sulphur-containing lipids)、包含至少一个碳水 化合物残基的脂质(lipids containing at least one carbohydrate residue)或其它 极性脂肪衍生物，其因此为形成所述展开面的所述至少一种第一物质的所 有适合的候选。更优选的，在以下物质中进行选择：磷脂酰胆碱 (phosphatidylcholines)、磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl-ethanolamines)、磷脂酰 甘油(phosphatidylglycerols)、磷脂酰肌醇(phosphatidylinositols)、磷脂酸 (phosphatidic acids)、磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserines)、鞘磷脂 (sphingmyelins)、神经鞘氨醇磷脂(sphingophospholipids)、糖鞘脂 (glycosphigolipids)、脑苷脂(cerebrosides)、神经酰胺聚己糖苷 (ceramidepolyhexosides)、硫脂(sulphtides)、鞘缩醛磷脂(sphingoplasmalogenes) 或神经节苷脂(gangliosides)。
所述用以解决本申请提出的问题的展开面组成物质优选选自类脂或脂 质，其含有一个或两个通常不同的脂肪链，具体为含有酰基(acyl)、烷酰基 (alkanoyl)、烷基(alkyl)、亚烷基(alkylene)、烯基(alkenoyl)、烷氧基(alkoxy) 或有ω-、环己基、环丙基、异或反异分支的片段的链、或任何其它实际有 用的脂肪链。优选使用具有下列基团的脂类，包括包括正癸基、正十二烷 基(月桂基)、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(鲸蜡基)、正十八烷基(硬 脂烷基)、二十烷基(花生基)、二十二烷基(山俞基)或二十四烷基(lignoceryl)， 9-顺-十二烯基(月桂烯基)、9-顺-十四烯基(肉豆蔻烯基)、9-顺-十六烯基(棕 榈烯基)、9-顺-十八烯基(岩芹烯基)、6-反-十八烯基(反岩芹烯基)、9-顺-十 八烯基(油烯基)、9-反-十八烯基(反油烯基)、9-顺-二十烯基(gadoleinyl)、9- 顺-二十二烯基(cetoleinyl)、或9-顺-二十四烯基(神经烯基)，正癸烷氧基、 正十二烷氧基(月桂烷氧基)、正十四烷氧基(肉豆蔻烷氧基)、正十六烷氧基 (棕榈烷氧基)、正十八烷氧基(硬脂烷氧基)、正二十烷氧基(花生烷氧基)、 正二十二烷氧基(山俞烷氧基)、或正二十四烷氧基(lignoceryloxy)，9-顺-十二 烯氧基(月桂烯氧基)、9-顺-十四烯氧基(肉豆蔻烯氧基)、9-顺-十六烯氧基(棕 榈烯氧基)、6-顺-十八烯氧基(岩芹烯氧基)、6-反-十八烯氧基(反岩芹烯氧 基)、9-顺-十八烯氧基(油烯氧基)、9-反-十八烯氧基(反油烯氧基)、9-顺-二 十烯氧基(gadoleinyloxy)、9-顺-二十二烯氧基(cetoleinyloxy)、或9-顺-二十 四烯氧基(神经烯氧基)，9-顺-十二烯酰氧基(月桂烯酰氧基)、9-顺-十四烯酰 氧基(肉豆蔻烯酰氧基)、9-顺-十六烯酰氧基(棕榈烯酰氧基)、6-顺-十八烯酰 氧基(岩芹烯酰氧基)、6-反-十八烯酰氧基(反岩芹烯酰氧基)、9-顺-十八烯酰 氧基(油烯酰氧基)、9-反-十八烯酰氧基(反油烯酰氧基)、9-顺-二十烯酰氧基 (gadoleinoyloxy)、9-顺-二十二烯酰氧基(cetoleinoyl)、或9-顺-二十四烯酰氧 基(神经烯酰氧基)，或相应鞘氨醇衍生物链。
本文所述问题的优选合适的解决方法是两亲物质的组合物，其中所述 至少一种第二物质为表面活性物质，如表面活性剂/去垢剂(detergent)。后者 优选选自非离子型、两性离子型、阴离子型和阳离子型表面活性剂。优选 使用在液体悬浮介质中的溶解度范围为5×10-7M到10-2M之间的表面活性 剂诸如极性液体，在其中可制备展开面聚集物。
可用作所述四元混悬液的表面活性剂的如本文前述定义部分所示。
为解决本发明所提出的问题，相关两亲性物质的电荷-电荷或电荷-极性 端基(headgroup)相互作用是重要的。如果这样，能够得出下述考虑：如果至 少一种第二物质是带电的，至少一种第三物质可以是非带电的，并且如果 至少一种第二物质是非带电的，至少一种第三物质理想的是带电的；类似 的优选组合也用于所述至少一种第一物质和一种第二物质或用于所述至少 一种第一物质和一种第三物质。当至少一种带电两亲性物质被用于制备至 少三种不同组分的聚合物时，由至少一种第一、一种第二和一种第三物质(至 少一种是带电的)构成的展开的聚合物表面优选含有1％到75％的带电组 分。更优选地，所用由至少一种第一、一种第二和一种第三物质(至少一种 是带电的)构成的展开的聚集物表面含有5％到50％的带电组分，最优选含 有10％到30％的带电组分。
在一些情况下，优选使用本申请权利要求中所述组合物，其中含有磷 脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺-N-单(mono)-或N-二-甲基，磷脂酸(phosphatidic acid)或其甲酯、磷脂酰丝氨酸和/或磷脂酰甘油作为表面支持型至少一种第 一物质，和溶血磷脂(lysophospholipid)，具体是溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid)、溶血甲基磷脂酸(lysomethylphosphatidic acid)、溶血磷脂酰甘油 (lysophosphatidylglycerol)、溶血磷脂胆碱(lysophosphatidylcholine)，部分N- 甲基化溶血磷脂酰乙醇胺(partially N-methylated lysophosphatidylethanolamine)，一价的胆酸盐(monovalent salt ofcholate)、脱 氧胆酸盐(deoxycholate)、甘氨胆酸盐(glycocholate)、甘氨脱氧胆酸盐 (glycodeoxycholate)，或具有足够极性的甾醇衍生物，或适宜的月桂酸盐 (laurate)、肉豆蔻酸盐(myristate)、棕榈酸盐(palmitate)、油酸盐(oleate)、棕 榈油酸盐(palmitoleate)、反油酸盐(elaidate)或其它的长链脂肪酸盐和/或具有 所述脂肪链的吐温(Tween)-、卖泽(Myrj)-、或布里杰(Brij)-表面活性剂，或 Triton、长链脂肪磺酸盐，-磺酸甜菜碱、-N-葡萄糖胺或山梨聚糖 (sorbitane)(Arlacel或司盘)型表面活性剂，其中任意一种均可作为所述至少 一种第二或至少一种第三物质，所述第二/第三物质形成的自聚物的展开面 小于所述至少一种第一物质的自聚物。
适合解决所述问题的优选组合物任选的包括生物学活性的两亲性物质 作为至少一种第二或一种第三物质，其能够使脂膜去稳定化，除非表面活 性剂不同于至少一种第二物质或一种第三物质，然而却选自类似的表面活 性剂类，所述表面活性剂被选出用于该用途。
作为选择合适的至少一种第三或第二物质优选选择在液体悬浮介质的 经验方法，优选选择在极性液体中的溶解度在10-6M到1M之间的物质。
在一些实施方案中，优选寻找这样的分子作为至少一种第三或第二两 亲性物质，所述分子可吸附到脂质双分子层膜表面，但是可以很好的混合 或溶解于形成所述展开的脂质双分子层表面的极性液体中。
更优选且实际有效的是使用该药物或药物形式作为至少一种第三或第 二物质，尤其是当至少一种第一和/或至少一种第二或第三物质分别没有产 生该作用时。如果这样，选择该药物的离子或盐形式以产生最佳的效果。 为了该效果，选择合适的整体pH、电解液组分和浓度值，以及根据需要还 可适当选择助溶剂，包括不同的短链乙醇或其它短链极性两亲性物质。
在该工作中描述的适合解决该问题的药物包括具有下面通式的取代的 铵化合物

a)Ra代表疏水基，Rb、Rc和Rd独立地各自代表氢、C1-C4-烷基、2- 羟乙基、烯丙基或环-C3-C6-烷基-C1-C3-烷基、或Rb、Rc和Rd基团中的2 个共同代表被-HN-、-N(C1-C4烷基)、-N(2-羟乙基)-、或氧中断的C4-或C5- 烯基，或；b)Ra和Rb是2个疏水基或共同代表疏水基，Rc和Rd独立地 各自代表氢、C1-C4-烷基、烯丙基或环-C3-C6-烷基-C1-C3-烷基，或c)Ra、 Rb和Rc共同代表疏水基，Rd代表氢或C1-C4-烷基，A-代表可药用酸其如 具有以下通式的羧酸盐的阴离子
               Ra-COO-Y+                               (2)
其中Ra代表疏水基，Y+代表可药用碱如具有如下通式的α氨基酸化合 物的阳离子

在以上通式3中，Ra代表疏水基，Rb和Rc独立地各自代表氢或C1-C4- 烷基，其如具有通式的磷酸单酯

其中Ra代表疏水基，Y+代表可药用碱的阳离子，或作为具有一个疏水 基Ra和亲水基咪唑啉、咪唑啶或肼基的化合物的酸加成盐。
通式1的取代的铵化合物可用作药物，其中a)疏水基可以是被氧或硫 原子中断的脂肪族烃基，其可以包括-CO(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、 -O-C(＝O)-NH-或羟基，并且可以被1-3任选取代的、单环、脂肪族或芳香族 烃基；任选取代的、二-或三-环、芳香族或部分饱和的烃基；任选取代的、 单环、芳香族、部分饱和或饱和的杂环或任选取代的、二或三-环、芳香族、 部分饱和或苯并-稠合(benzo-fused)杂环取代。
疏水基团Ra也可以是任选取代的、单环、脂肪族或芳香族烃基或双环、 脂肪族或苯并-稠合烃基。亲水基例如为下述通式

其中Rb、Rc合Rd独立地各自代表氢、C1-C4-烷基，例如甲基、乙基、 异丙基或正丙基，或2-羟乙基，或其中Rb、Rc合Rd中的两个共同代表哌 啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、1-(2-羟乙基)-哌嗪或吗啉，以及其它基团代表氢。
式1的取代的铵化合物可以用于作为药剂，其中b)Ra和Rb为两个疏 水基团。例如两个脂肪族烃基，其能够被一个或两个任选取代的单环、脂 肪族的或芳香烃基取代，或者被任选取代的单环、芳香族、部分饱和的或 饱和的杂环取代，或Ra和Rb共同表示任选取代的单环、芳香族、饱和的、 部分饱和的或苯并杂环。所述亲水基团为式

的基团，其中Rc和Rd独立地各自代表氢或C1-C4-烷基，优选甲基。
在可用作药物制剂的式1的取代的铵化合物中，c)，Ra、Rb和Rc形 成疏水基团并共同代表任选取代的、芳香、部分饱和的或苯并杂环。亲水 基团为式

的基团，其中Rd代表氢或C1-C4-烷基，优选甲基。
A-为可药用酸的阴离子，例如无机酸，例如盐酸盐、硫氢酸盐或磷酸 二氢盐离子、溴化物或碘化物离子，或者有机酸的阴离子，例如低级烷羧 酸(alkanecarbocylic acid)，例如不饱和羧酸的乙酸离子，例如羟酸的延胡索 酸盐或马来酸盐离子，例如芳香酸的乳酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐离子， 例如水杨酸盐离子。
在可用作为药剂的式2的羧酸盐中，疏水性基团Ra为脂肪族烃残基， 其能够被任选取代的、单环的、芳香的烃残基，或被任选取代的、二-或三- 环、芳香的或部分饱和的烃残基，被任选取代的、单环的、芳香或部分饱 和的杂环或被任选取代的、二-或三-环、芳香、部分饱和的或苯并稠合杂环 或被类固醇残基取代，或者Ra为任选取代的、单环、芳香烃残基，任选取 代的、二-或三-环的、芳香或部分饱和的烃残基、任选取代的、单环的、芳 香的或部分饱和的杂环或饱和的或苯并稠合杂环。
可药用的基质中的阳离子Y+为，例如，碱金属离子，例如，锂、钠或 钾离子，碱土金属离子，例如镁或钙离子，或者铵或单-、双-或三-C1-C4 烷基铵离子，例如三甲基-、乙基-、二乙基-或三-乙基铵离子，2-羟乙基- 三0C1-C4-烷基铵离子，例如胆碱基(cholinyl)，或者碱性氨基酸的阳离 子，例如赖氨酸或精氨酸。
具有生物活性或能够通过盐形成转换为前述羧酸盐的羧酸的式2的羧 酸盐为，例如，通过二羧酸在21-位置被酯化的糖皮质激素的盐，例如甲基 强的松龙琥珀酸钠(methylprednisolone sodium succinate)、泼尼松龙琥珀酸钠 (prednisolone sodium succinate)；可被琥珀酸酯化的3，20-二氧(dioxo)-5β- 孕烷(pregnane)型的短期的麻醉药，例如羟二酮琥珀酸钠(hydroxydione succinate sodium)或者11，20-二氧-3α-羟基-5α-孕烷，例如α松龙 (alphaxolone)、或21-化合物，例如阿法多龙(alphadolone)；胆汁质(choleritic) 的盐，例如胆酸盐或脱氧胆酸盐；镇痛药，例如取代的苯乙酸的盐或者2- 苯基丙酸，例如阿氯芬酸(alclofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、 clindanac、本克洛酸(fenclorac)、酮洛芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、 吲哚洛芬(idoprofen)、芬氯酸(fenclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、吡洛芬(pirprofen)、萘普生、本噁洛芬(benoxaprofen)、卡洛 芬(crprofen)、环洛芬(cicloprofen)；止痛活性的邻氨基苯甲酸衍生物 (anthranilic acid derivatives)，例如式中所示任选地被二-或三-环、芳香基取 代的

其中的R1、R2和R3彼此独立地各自代表氢、甲基、氯或三氟甲基， 例如甲灭酸酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸 (tolfenamic acid)或者甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；具有镇痛活性的苯胺 基取代的烟酸衍生物(anilino-substituted nicotinic acid derivatives)，例如 miflumic acid、氯尼辛或氟胺烟酸；具有镇痛活性的杂芳乙酸(heteroarylacetic acid)或含有2-吲哚-3-基或吡咯-2-基残基的2-杂芳丙酸(heteroarylpropionic acid)，例如吲哚美辛、奥美替丁、intrazol、乙酰美沙醇、桂美辛、佐美酸、 托美丁、colpirac或噻洛芬酸；有止痛活性的茚乙酸，如舒林酸；有止痛活 性的杂芳氧乙酸(heteroaryloxyacetic acid)，如benzadac，刺激平滑肌的前列 烷酸(prostanoic acid)，例如PGE2(地诺前列酮(dinoprosone))、PGF2α(地诺 前列素(dinoprost))、15(s)-15-甲基-PGE2、15(s)-15-甲基PGF2α、(卡前列素 (carboprost))、(±)15(Xi)-15-甲基-13，14-二氢-11-脱氧-PGE1(地前列腺素)、 15(S)-15-甲基-11-脱氧-PGE(多沙前列腺素)、16，16-二甲基-PGE2、17-苯 -18，19，20-三去甲-PGF2α、16-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-PGF2，例如氯前列 烯醇(cloprostenol)s或氟前列烯醇(fluprostenol)、或N-二甲亚砜-16-苯氧基 -17，18，19，20-四去甲-PGF2α(硫前列酮(sulproston))；抑菌剂(bacteriostatics)， 例如nalixidic acid衍生物，例如以下物质的盐：nalixidic acid、西诺卡星、 奥索利酸、pironidic酸、pipenidic酸、青霉烷酸(penicillanic acid)和有抗菌 活性的含有6β-或7β-酰氨基团的头孢素酸(cephalosporanic acid)衍生物，其 以发酵的、半合成的或完全合成的可获得的6β-酰氨基(acylamino)-青霉烷酸 或7β-酰氨基头孢素酸衍生物或3-位修饰的7β-酰氨基头孢素酸衍生物存在， 如青霉素G或V、青霉素B(phenethicillin)、苯丙青霉素(propicillin)、萘芙 西林(nafcillin)、苯佐西林(oxacillin)、氯佐西林(cloxacillin)、双氯西林 (dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、环青霉素(cyclacillin)、依匹西林 (epicillin)、美西林(mecillinam)、甲氧西林(methicillin)、阿洛西林(azlocillin)、 磺苄西林(sulbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、美洛西林(mezlocillin)、哌拉 西林(piperacillin)、卡茚西林(carindacillin)、阿度西林(azidocillin)或ciclazillin， 或头孢菌素(cephalosporin)衍生物如头孢克洛(cefaclor)、头孢呋辛 (cefuroxime)、头孢唑林(cefazlur)、头孢乙腈(cephacetrile)、头孢唑啉 (cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢甘酸 (cephaloglycin)、头孢西丁(cefotaxime)、头孢噻啶(ceftizoxime)、cephsulodin、 头孢替安(cefotiam)、ceftazidine、头孢尼西(cefonicid)、头孢噻肟(cefotaxime)、 头孢甲肟(cefmenoxime)、头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢噻吩(cephalothin)、头 孢雷定(cephrdine)、头孢孟多(cefamandol)、头孢唑酮钠(cephanone)、头孢匹 林(cephapirin)、头孢沙定(cephroxadin)、头孢曲素(cefatrizine)、头孢西酮 (cefazedone)、ceftrixonhuo头孢雷特(ceforanid)，以及其它的β-内酰胺抗菌 素，例如拉氧头孢(moxalactam)、克维拉酸(clavulanic acid)、诺卡杀菌素 A(nocardicine A)、舒巴坦(sulbactam)、氨曲南(aztreonam)或噻烯霉素 (thienamycin)，或或者具有4-(顺式-(2-氯乙基)-氨基-苯基)-丁酸结构的抗肿 瘤药，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)，或具有两个羧基生长(grows)的抗肿瘤 剂，例如氨甲喋呤(methotrxate)。
具有生物活性的式3的化合物为，例如，其中疏水基团为甲基被羟苯 基取代的神经递质，例如L-酪氨酸、L-多巴、α-甲基多巴或者甲酪氨酸 (metirosine)；具有碘取代的苯基残基的甲状腺激素，例如左旋甲状腺素 (levo-thyrosine)、二磺酪氨酸(diiodotyrosine)或碘塞罗宁(liothyronine)；或者 具有氨基酸结构的抗-肿瘤物质，例如马法兰(melphalen)。
具有生物活性的式4的化合物中，非极性、疏水基团Ra为糖皮质激素 残基，A+为钠，例如倍他米松磷酸二钠(betamethasone disodium phosphate)、 地塞米松磷酸二钠(dexamethasone disodium phosphate)、磷酸考的松(crtisone phosphate)、磷酸氢化考的松(hydrocortisone phosphate)、强的松龙磷酸二钠 (prednisolone disodium phosphate)或对氟米松-21-磷酸二钠 (paramethasone-21-disodium phosphate)，具有疏水基团和咪唑啉 (imidazoline)、咪唑啉酮(imidazolidine)或肼(hydrazine)基团作为疏水基团的 盐型化合物为，例如，具有抗抑郁活性的肼衍生物的盐，例如异丙异烟肼 (iproniazid)、烟肼酰胺(nialamide)、异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼 (phenelzine)、苯异丙肼(pheniprazine)、美巴那肼(mebanazine)或苯氧异丙肼 (fenoxypropazine)；具有咪唑啉结构的拟交感神经药，例如鼻眼净 (naphazoline)、四氢唑林(tetryzolin)、萘胺唑啉(tramazoline)、丁苄唑啉拟交 感神经药(xylo-metazoline)或oxyinetazoline；具有咪唑啉结构的n-交感神经 阻滞剂，例如酚妥拉明(phentolamine)或妥拉唑啉(tolazoline)，或者具有咪唑 啉结构的中枢活性抗高血压药，例如可乐宁(clonidine)、甲氯后定(tolonidine) 或氟托尼定(flutonidine)；或者具有肼基团的血管舒张药，例如双肼苯达嗪 (dihydralazine)、肼苯哒嗪(hydralazine)或肼吡酞嗪(picodralazine)。
所述组合物中的所述至少一种第三两亲性物质，其作为药物，可以为 肾上腺皮质激素抑制剂(adrenocorticostatic)、β肾上腺素阻断剂(β -adrenolytic)、雄激素(androgen)、抗雄激素剂(anti-androgen)、抗寄生虫药 (antiparasitic)、促合成药物(anabolic)、麻醉药(anaesthetic)、镇痛药(analgesic)、 复苏药(analeptic)、抗变应性药(antiallergic)、抗心律不齐药(antiarrhythmic)、 抗动脉粥样硬化药(antiarterosclerotics)、抗哮喘药(antiasthmatic)、支气管解 痉药(bronchospasmolytic)、抗生素(antibiotic)、抗抑郁药(antidrepressiva)、抗 精神病药物(antipsychotic)、抗糖尿病药(antidiabetic)、解毒药(antidot)、止吐 药(antiemetic)、抗癫痫药(antileptic)，抗纤维蛋白溶解剂(antifibrinolytic)、抗 惊厥药(anticonvulsive)、抗胆碱能药(anticholinergic)、酶(enzyme)、辅酶 (coenzyme)或相应的抑制剂、抗组胺药(antihistaminic)、抗高渗药 (antihypertonic)、有药物活性的生物抑制剂(biological inhibitor of drug activity)、抗低渗药(antihypertonic)、抗凝血剂(anticoagulant)、抗真菌剂 (antimycotic)、抗肌无力剂(antimyasthenic)、抗帕金森(Morbus Parkinson)或 抗阿尔茨海默病(Morbus Alzheimer)药剂、消炎药(antiphlogistic)、解热药 (antipyretic)、抗风湿剂(antirheumatic)、防腐剂(antiseptic)、呼吸复苏药 (respiratory analeptic)或呼吸兴奋药(respiratory stimulant)、支气管扩张剂 (broncholytic)、强心剂(cardiotonic)、化疗药(chemotherapeutic)、冠状血管扩 张剂(coronary dilatator)、细胞抑制剂(cytostatic)、利尿剂(diuretic)、神经节 (ganglium)-阻断剂(blocker)、糖皮质激素(glucocorticoid)、antiflew剂、止血 剂(haemostatic)、安眠药(hypnotic)、免疫球蛋白或其片段、免疫活性物质 (immunologically active substance)、生物活性碳水化合物(bioactive carohydrate)、生物活性碳水化合物衍生物、避孕药(contraceptive)、抗偏头 痛药(anti-migraine agent)、盐皮质激素(mineralo-corticoid)、吗啡拮抗剂 (morphine-antagonist)、肌松药(muscle relaxant)、麻醉药(narcotic)、神经治疗 剂(neurotherapeutic)、神经松驰剂(neuroleptic)、神经递质(neurotransmitter) 或其拮抗剂、小肽、小肽衍生物、眼用药(ophthalmic)，拟交感神经药 (sympaticomimetic)、交感神经阻滞剂(sympathicolytic)、副交感神经阻滞剂 (para-sympaticomimetic)或副交感神经阻滞剂(par-sympathicolytic)、抗牛皮癣 药(psoriasis drug)、神经性皮炎药(neurodermitis drug)、散瞳剂(mydriatic)、 精神刺激剂(psychostimulant)、鼻用药(rhinologic)、睡眠诱导剂(sleep-inducing agent)或其拮抗剂、镇静剂(sedating agent)、解痉药(spasmolytic)、抗结核剂 (tuberculostatic)、泌尿系用药(urologic agent)、血管收缩药(vasoconstrictor) 或血管舒张药(vasodilatator)、抗病毒剂(virustatic)、创伤愈合物质 (would-healing substance)或上述药物的组合物。
当所述药物作为所述至少一种第二或第三组分应用时，优选其含量占 整个形成所述展开面的所有三种所述物质总量的0.1rel％到60rel％之间。较 窄的优选范围为形成所述展开面的所有三种物质总量的0.5rel％到50rel％ 之间以及最优选在1rel％到40rel％之间。
两亲性组合物中的所述至少一种第三物质(其可解决所描述的问题)，可 以为低分子量的免疫调节剂(immunomodulator)、生物催化剂(bio-catalyst)、 辅酶、激素(hormone)，或一些生物学重要物质作用的低分子量激动剂或拮 抗剂。
如果以适当的形式和浓度包含入所述组合物中，任何具有膜去稳定化 性质的低至中分子量多肽也可应用于本发明中。
如上文所述，在本发明的一个重要的方面，至少一种第二或至少一种 第三两亲性组分之一为非甾体类抗炎药(NSAID)。
在本发明的一个重要的方面，发明提供制剂，其基于液体培养基中的 展开面聚集物的混悬液，所述展开面聚集物包含至少一种第一两亲性组分 的；至少一种第二两亲性组分；至少一种第三两亲性组分，所述第一两亲 性组分为形成囊泡膜的脂质成分，第二和第三组分为膜去稳定组分，其中 第三组分为非甾体类抗炎药(NSAID)，以使所述聚集物能够穿透半透屏障而 其直径变化不超过25％，所述屏障在穿透前具有的孔直径比平均聚集物直 径小至少50％。
本发明的另一方面提供液体培养基中的展开面聚集物的混悬液，其包 含：至少一种第一两亲性组分；至少一种第二两亲性组分；至少一种第三 两亲性组分；所述第一两亲性组分为聚集物，一般为膜形成脂质成分；所 述第二和第三组分为聚集物，一般为膜去稳定组分，其中第三组分为 NSAID，以使由所述第一和第二组分单独或第一和第三组分单独形成的展 开面(其中第二或第三组分分别以相对浓度X存在)穿过有孔屏障的倾向低 于由所述第一、第二和第三组分共同形成的展开面，其中在穿孔前所述孔 的直径低于平均聚集物直径至少50％，条件是所述第二和第三组分以等于 或低于X的总相对浓度存在。更为具体的是，该例子意味着：a)所述第一 和第二组分单独形成的所述展开面(其中第二组分以相对浓度X存在)穿过 有孔屏障的倾向低于通过所述第一、第二和第三组分形成的展开面，其中 在穿孔前所述孔的直径低于平均聚集物直径至少50％，条件是与所述第一 组分的浓度相比，所述第二和第三组分以低于或等于X的总相对浓度存在； 或者b)通过第一和第三组分单独形成的所述展开面(其中所述第三组分以相 对浓度X存在)穿过有孔屏障的倾向低于所述第一、第二和第三组分形成的 展开面，，其中在穿孔前所述孔的直径低于平均聚集物直径至少50％，所述 第二和第三组分的总浓度相对于第一组分浓度等于或低于X。
在本发明的另一方面，提供混悬在液体培养基中的展开面聚合物，其 包含：至少一种第一两亲性组分；至少一种第二两亲性组分；至少一种第 三两亲性组分；第一两亲性组分为膜形成脂质成分；第二和第三组分为膜 去稳定组分，从而第三组分为NSAID；并且将该第二或第三组分包含到否 则为两种两亲性组分的混合物中使得通过孔的混悬液流量(给定的跨屏障 压，δp)相对于仅包含所述第一和第二或所述第一和第三组分的聚集物的混 悬液的流量而言增加，其中所述孔的直径在穿透前小于平均聚集物直径至 少50％。更为具体的是，加入第三组分使得所述混悬液的流量与仅包含该 第一和第二组分的简单聚集物的混悬液的流量相比而言增加，或者加入第 二组分使得所述混悬液的流量与仅包含该第一和第三组分的简单聚集物的 混悬液的流量相比而言增加。
在本发明的另一方面，悬浮于液体培养基中的展开面聚集物包括：至 少一种第一两亲性组分；至少一种第二两亲性组分；至少一种第三两亲性 组分；所述第一两亲性组分为膜形成脂质组分；所述第二和第三组分为膜 去稳定组分，从而第三组分为NSAID，并且将该第二或第三组分包含到否 则为两种两亲性组分的混合物中使得该聚集物通过孔所需的驱动压相对于 仅包含所述第一和第二或所述第一和第三组分的聚集物而言降低，其中所 述孔的直径在穿透前小于平均聚集物直径至少50％。更为具体的是，加入 该第二组分使得所述聚集物通过孔所需的驱动压与仅包含该第一和第三组 分的聚集物相比而言降低，其中所述孔的直径在穿透前小于平均聚集物直 径至少50％；或者加入该第三组分使得所述聚集物通过孔所需的驱动压与 仅包含该第一和第二组分的聚集物相比而言降低，其中所述孔的直径在穿 透前小于平均聚集物直径至少50％。
本发明的另一方面提供悬浮于液体培养基中的展开面聚集物，其包含： 至少一种第一两亲性组分；至少一种第二两亲性组分；至少一种第三两亲 性组分，所述第一两亲性组分为膜形成脂质组分；所述第二和第三组分为 聚集物去稳定组分，从而所述第三组分为NSAID；并且将该第二或第三组 分包含到否则为两种两亲性组分的混合物中使得该聚集物的可变形性相对 于仅包含所述第一和第二或所述第一和第三组分的聚集物而言增加。更具 体的是，加入该第三组分使得所述聚集物的可变形性与仅包含该第一和第 二组分的聚集物相比而言降低；或者加入该第二组分使得所述聚集物的可 变形性与仅包含该第一和第三组分的聚集物相比而言降低。
本发明教导了所述膜包围、液体囊泡形式的展开面聚集物的制备合应 用，其中所述第一组分为膜形成脂质，并且所述第二和第三组分为膜去稳 定组分。
本发明包括在液体培养基中的展开面聚集物的混悬液，其包含：至少 一种第一两亲性组分；至少一种第二两亲性组分；至少一种第三两亲性组 分；所述第一两亲性组分膜形成脂质组分；所述第二和第三组分为膜去稳 定组分，从而所述第三组分为非甾体类抗炎药(NSAID)，并且所述展开面聚 集物可以穿透完整的哺乳动物皮肤，因此与将同样NSAID的溶液用于皮肤 的结果相比，可增加皮肤中的NSAID浓度和/或增加皮肤下NSAID分布的 区域。在所述混悬液的具体情况中，所述展开面聚集物为膜包围的、充满 液体的囊泡，所述第一组分为膜形成脂质，并且所述第二和第三组分为膜 去稳定组分。
本发明的另一方面提供所述混悬液，其中的第三组分为NSAID，如上 文中所定义，最优选的为酮洛芬、布洛芬、双氯氛酸、吲哚美辛、甲氧萘 丙酸或吡罗西康。为采用这些或其它的NSAID成分制备所述的混悬液，所 述第一膜形成组分选自生物来源的脂质、脂类、其相应的合成脂质或类脂、 或者它们的修饰物。在本文中优选选自甘油酯(glyceride)、糖脂(glycolipid)、 甘油磷脂(glycerophospholipid)、类异戊二烯脂(isoprenoidlipid)、神经鞘脂类 (sphingolipid)、类固醇(steroid)、甾醇(sterine)或固醇(sterol)、含硫脂质、含 有至少一种糖残基的脂质、或者其它的极性脂肪衍生物。具体的，优选磷 脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝 氨酸、鞘磷脂、神经鞘氨醇磷脂、鞘糖脂、神经酰胺聚己糖苷、硫脂、鞘 缩醛磷脂或神经节苷脂。
为制备可药用制剂，可以适当或必须通过数个步骤、改变温度、pH、 离子浓度、各个组分(例如，膜去稳定剂、制剂稳定剂或杀微生物剂)或者脂 质总浓度，或者过程中的悬浮液粘度。
所述组合的制剂的非常详细的介绍示于EP 0 475 160和USP 6 165 500 中，其在本文中引用作为参考，采用的滤过物质(fltering material)孔直径在 0.01μm和0.1μm之间，优选孔直径在0.02μm和0.3μm之间，并且更优选孔 直径在0.05μm和0.15μm之间，以使终囊泡混悬液匀浆化。其它的机械匀 浆法或脂质囊泡制备的方法也都是本领域中公知的技术。
相关的以及实用的增稠物质(thickening agent)列于例如 PCT/EP98/08421中，其中也给出了大量有用的杀微生物剂和抗氧化剂；因 此，PCT/EP98/08421中相关的部分包含至本发明中引为参考。实验已经证 实亚硫酸盐，包括亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢盐以及偏亚硫酸盐 (metasulphite)；以及有可能的其它水溶性抗氧化剂，其中还包括硫或者磷原 子(例如，焦硫酸盐、焦磷酸盐、缩聚磷酸盐)、异抗坏血酸盐(erythorbate)、 酒石酸盐、谷氨酸盐等或者甚至L-色氨酸)，理想地活性谱与亚硫酸盐相似) 为所述制剂提供一些抗氧化保护作用，最终的选择受调控约束支配。无论 如何，任何亲水的抗氧化剂应当与亲脂的抗氧化剂结合，例如BHT(二叔丁 对甲酚(butylated hydroxytoluene))或者BHA(叔丁对甲氧酚(butylated hydroxyanisole))。
在本发明的另一方面教导了第一混悬液组分优选选自脂质，含有一或 两个不必要相同的脂肪链、具体是含有酰基、烷酰基、烷基、亚烷基、链 烯酰基、烷氧基的脂肪链，或者含有ω-、环己基、环丙基、同种或反异- 分支的片段的链、或相应链的混合物。可使用的链包括正癸基、正十二烷 基(月桂基)、正十四烷基(肉豆蔻基)、正十六烷基(鲸蜡基)、正十八烷基(硬 脂烷基)、二十烷基(花生基)、二十二烷基(山俞基)或二十四烷基(木素基)， 9-顺-十二烯基(月桂烯基)、9-顺-十四烯基(肉豆蔻烯基)、9-顺-十六烯基(棕 榈烯基)、9-顺-十八烯基(岩芹烯基)、6-反-十八烯基(反岩芹烯基)、9-顺-十 八烯基(油烯基)、9-反-十八烯基(反油烯基)、9-顺-二十烯基(gadoleinyl)、9- 顺-二十二烯基(鲸蜡烯基)、或9-顺-二十四烯基(神经烯基)，正癸烷氧基、 正十二烷氧基(月桂烷氧基)、正十四烷氧基(肉豆蔻烷氧基)、正十六烷氧基 (棕榈烷氧基)、正十八烷氧基(硬脂烷氧基)、正二十烷氧基(花生烷氧基)、 正二十二烷氧基(山俞烷氧基)、或正二十四烷氧基(木素烷氧基)，9-顺-十二 烯氧基(月桂烯氧基)、9-顺-十四烯氧基(肉豆蔻烯氧基)、9-顺-十六烯氧基(棕 榈烯氧基)、6-顺-硬脂烯氧基(岩芹烯氧基)、6-反-硬脂烯氧基(反岩芹烯氧 基)、9-顺-十八烯氧基(油烯氧基)、9-反-十八烯氧基(反油烯氧基)、9-顺-二 十烯氧基(gadoleinyloxy)、9-顺-二十二烯氧基(鲸蜡烯氧基)、或9-顺-二十四 烯氧基(神经烯氧基)，9-顺-十二烯酰氧基(月桂烯酰氧基)、9-顺-十四烯酰氧 基(肉豆蔻烯酰氧基)、9-顺-十六烯酰氧基(棕榈烯酰氧基)、6-顺-硬脂烯酰氧 基(岩芹烯酰氧基)、6-反-硬脂烯酰氧基(反岩芹烯酰氧基)、9-顺-硬脂烯酰氧 基(油烯酰氧基)、9-反-硬脂烯酰氧基(反油烯酰氧基)、9-顺-二十烯酰氧基 (gadoleinoyloxy)、9-顺-二十二烯酰氧基(鲸蜡酰氧基)、或9-顺-二十四烯酰 氧基(神经烯酰氧基)，或相应鞘氨醇衍生物链，或者相应的二双键组合物，特 别是顺序(sequence)6，9-顺式，9，12-顺式或者12，15-顺式或者其它的相 关的三双键组合物中，具体优选顺序9，12，15-顺式或9，12，15-顺式。对于 生物学优选植物来源的磷酸酰胆碱，优选使用从大豆(soy)(豆(bean))、椰子 (coconut)、橄榄(olive)、红花(safflower)或向日葵(sunflower)、亚麻籽(linseed)、 月见草(evening primrose)、报春花(primrose)或蓖麻油(castor oil)等中提取出 的脂质、其它通常可得的生物来源，例如蛋，也是一种选择。
依据本发明的第二混悬液组分(其倾向于将脂质膜去稳定)优选为表面 活性剂。选择的表面活性剂可以属于非离子、两性离子、阴离子和阳离子 表面活性剂。优选地，所选择的任意该表面活性剂在液体培养基中的溶解 度约为5×10-7M至约10-2M范围内。用于所述展开面聚集物的混悬液中的 表面活性剂的任选定义与亲水亲脂比率(HLB)相关，HLB应当在10和20 之间，优选在12和18之间以及最优选在13和17之间。依据本发明的非 离子表面活性剂的好的选择为聚乙二醇-山梨聚糖-长脂肪链酯，选自聚乙二 醇-长脂肪链酯或者醚以及选自聚羟乙基-长脂肪链酯或醚；优选的，每分子 该表面活性剂中乙二醇或羟乙基单元的数量选自6至30的范围，更优选在 8和25之间以及最常用的在12和20之间。
任选地，具有与所述非离子表面活性剂相似的水溶性的非离子型磷脂， 也可具有相同的作用。例子包括溶血磷脂、一些磷脂酰甘油、具有一个长 链或一个短链(C1-C6)的磷脂等。为了确保所得复合展开面聚集物的充分的 流动性(fluidity)，连接到该极性基团上的疏水链优选为足够短或不饱和的； 聚乙二醇-山梨聚糖-单月桂酸酯以及聚乙二醇-山梨聚糖-单油酸酯/醚或聚 乙二醇-单月桂酸酯以及聚乙二醇-单油酸酯/醚为这方面较好的选择。更为 具体的，在本发明的内容中，优选使用的表面活性剂为聚乙二醇-山梨聚糖- 单油酸酯或单月桂酸酯(例如，吐温80或吐温20)，或者为聚乙二醇-油酸酯 或月桂酸酯(即，POE-油酸酯或POE-月桂酸酯)，或者为聚乙二醇-油基-醚 或月桂基-醚，每分子表面活性剂具有6至30个，优选8至15个以及最优 选12至20个乙二醇(即，氧乙烯基或OE)单元。
在本发明的另一个方面，在所述混悬液中混合作为第一组分的磷脂酰 胆碱，以及作为第三NSAID组分的酮洛芬、双氯氛酸、布洛芬、吲哚美辛、 甲氧萘丙酸或吡罗西康。优选大豆卵磷脂(soy phosphatidylcholine)作为第一 组分与作为第三组分的酮洛芬、双氯氛酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氧萘丙 酸或吡罗西康的组合物。
在本发明的一个优选的实施例中，第二组分为非离子表面活性剂，例 如聚乙二醇-山梨聚糖-长脂肪链酯、聚乙二醇-长脂肪链酯或聚乙二醇-长脂 肪链酯或具有聚羟乙烯基极性基团的相应的表面活性剂。优选应用聚乙二 醇-山梨聚糖-油酸酯或月桂酸酯、聚乙二醇-油酸酯或月桂酸酯，或者聚乙 二醇-油基-醚或者-月桂基-醚作为第二组分。在所得的混悬液中，第二组分 优选每个表面活性剂分子携带6至30个，优选8至15个以及最优选12至 20个乙二醇(即，PEG或POE)单元极性头。或者，具有与所述非离子表面 活性剂水溶性相似的非离子型磷脂，也可用于相似的目的。此外，疏水链 总是为液态的或至少与所述载体聚集物的状态相容。
在本发明的另一个优选的实施方案中，所述混悬液的聚集物的平均直 径在穿透孔前至少比目标屏障的孔直径大至少40％。
在本发明的优选的实施方案中，在穿透孔前展开面聚集物的平均聚集 物直径比平均孔直径大至少50％。优选在聚集物穿透孔前的平均聚集物直 径比平均孔直径大至少70％，更优选大至少100％且最优选大至少150％。
本发明的另一方面提供混悬液，其中所述第一组分和第二组分在液体 培养基中的水溶性平均相差至少10倍。优选第二和第三组分之间的水溶性 平均相差至少2倍。
在本发明的进一步优选的实施方案中，所述混悬液包括的至少三种两 亲性组分的总干重为0.01重量％到50重量％范围内。在制剂的制备和/或 应用时，更优选的保持该总干重在0.1重量％到40重量％，更优选保持在 0.5重量％到30重量％，以及最优选在1重量％和15％重量的范围。
本发明的另一方面提供三组分展开面聚集物的混悬液，所述聚集物的 平均曲率对应的平均聚集物直径为15nm到5000nm之间，优选在30nm到 1000nm之间，更优选的在40nm到300nm之间以及最为优选的在50nm到 150nm之间。
本发明的另一方面提倡应用含有具有膜划分系数和极性的低级脂肪醇 的展开面聚集物的混悬液，以使所述醇作为至少一种其它第二组分，起到 膜去稳定组分的作用。作为该用途的醇包括一元醇、二元醇，或者一些多 元醇、具有低碳数(C1-C6)、及它们的醚；优选的例子为乙醇、异丙醇、1， 2-丙二醇、丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙基或单丁基醚、丙二醇单甲 基、单乙基或单丁基醚、二乙二醇单甲基或单乙基酯以及类似的产品。优 选的为简单醇、短链的二元醇或短链的三元醇，优选含有的OH-残基形成 组，相应的甲基-、乙基-、或丁基-衍生物也是可能的。这包括特别是正丙 醇、异丙醇或2-丙醇，正-丁醇、或2-丁醇、1，2-丙二醇、1，2-丁二醇； 如果应用乙醇，选择总醇和脂质的浓度以使与穿孔聚集物(pore penetrating aggregate)相关的实用乙醇是确定的。具体的，如果分别应用以增加展开面 聚集物的适应性，乙醇、正丙醇、2-丙醇、丁醇以及苯甲醇为优选使用的， 如果初始为10w-％总脂质混悬液，所述醇的浓度优选可分别达15w-％、 10w-％、8w-％、4w-％以及2w-％。其它醇的公开的水-膜划分系数 (water-membrane partition coefficient)可以与这些推荐参数一起使用以便选 择其它醇或醇组合物的优选浓度。
本发明另一重要的方面为提供含有本发明的混悬液的可药用制剂。聚 集物在所述混悬液中非常方便以及优选的形式为含水介质中充满液体的囊 泡(liquid-filled vesicle)，其被至少一种脂质组分形成的膜包围并含有其中一 种为NSAID的至少两种膜去稳定组分，其中所述第一和第二组分单独或第 一和第三组分单独形成的展开面(第二和第三组分分别以相对浓度X存在) 穿过有孔屏障的倾向低于由第一、第二和第三组分共同形成的展开面，在 孔穿透之前所述孔的直径小于平均聚集物直径至少50％，条件是第二和第 三组分以等于或低于混合(combined)相对浓度X存在。
本发明的另外的一个重要的方面教导了可药用制剂，其含有含水介质 中的液体囊泡的混悬液，所述囊泡被至少一种脂质组分中形成的膜包围并 包含至少三种膜去稳定组分，其中所述膜去稳定组分含有至少一种表面活 性剂、至少一种低级脂肪醇和至少一种非甾体类抗炎药；从而所述膜去稳 定组分使得所得展开面聚集物相对于分别含有第一和第三或第一和第二组 分的聚集物的适应性增加。
本发明的另外的一个重要的方面教导了可药用制剂，其含有含水介质 中的液体囊泡的混悬液，所述囊泡被至少一种脂质组分中形成的膜包围并 包含至少三种膜去稳定组分，其中所述膜去稳定组分含有至少一种表面活 性剂、至少一种低级脂肪醇和至少一种非甾体类抗炎药；从而所述膜去稳 定组分使得囊泡的可变形性增加，并且所述囊泡能够穿透有孔屏障而其直 径改变不超过25％，其中穿孔前该孔平均直径比聚集物直径小至少50％。
本发明的另外的一个重要的方面教导了可药用制剂，其含有含水介质 中的液体囊泡的混悬液，所述囊泡被至少一种脂质组分中形成的膜包围并 包含至少三种膜去稳定组分，其中所述膜去稳定组分含有表面活性剂、低 级脂肪醇和非甾体类抗炎药，其中与使用相同NSAID的溶液所得结果相比， 所述膜去稳定组分增加了所述囊泡穿透哺乳动物皮肤的能力并且因此增加 了皮肤中以及皮肤外NSAID的分布区域。
本发明的一个优选的实施方案提供了含有可药用制剂的囊泡，其中的 磷脂酰胆碱起到第一组分的作用并且NSAID，诸如酮洛芬、双氯芬酸、布 洛芬、吲哚美辛、甲氧萘丙酸或吡罗西康等为第三组分。
在本发明的另一个优选的实施方案提供含有非离子表面活性剂的药物 制剂，所述表面活性剂优选为聚乙二醇-山梨聚糖-长脂肪链酯、聚乙二醇- 长脂肪链酯或聚乙二醇-长脂肪链醚，所述聚乙二醇链可以被聚羟乙烯极性 基团替代。具体优选的为聚乙二醇-山梨聚糖-单油酸酯(例如，吐温80)或月 桂酸酯(例如，吐温20)，或者聚氧乙烯-单油酸酯(例如，Cithrol 10 MO/Chemax E-1000)或者月桂酸酯(例如，Cithrol 10ML)，或者聚氧乙烯-油 基-醚(例如，Brij98)或者-月桂基-醚(例如，Brij35)。或者，与所述非离子表 面活性剂的水溶性相似的非离子型磷脂也用作优选的非离子表面活性剂。
在本发明的相关的实施例中，所述含有醇的药学上可接受的制剂，醇 优选选自正丙醇、异丙醇、2-丙醇、正丁醇、或者2-丁醇、1，2-丙二醇、 或者1，2-丁二醇、它们的甲基或乙基衍生物、或乙醇。当应用乙醇时，选 择醇和酯的总浓度以确保实际有用的与穿孔聚集物结合的乙醇。
本发明的另一方面提供一种药物制剂，该药物制剂的特征为整体pH值 高于在溶液以及展开面聚集物中的NSAID的表观电离常数(pKa)的对数，后 者的pKa比前者的高。优选地，整体pH值选择为比展开面聚集物中的 NSAID的pKa高0.2pH到2.2pH单位，更优选的比该pKa高0.5pH到1.9 pH单位，以及理想地比所述pKa高0.8pH到1.6pH。具体地，对特别有兴 趣的NSAID即酮洛芬或布洛芬，选择的整体pH在6.4到8.3之间，更为优 选的在6.7到8之间以及最优选的在7到7.7之间；对双氯芬酸优选的整体 pH为6.2到8.1之间，更为优选的在6.5到7.8之间以及最优选的在6.8到 7.5之间；与奈普生相应的优选pH值在6.3到8.2之间，更优选在6.6到7.9 之间以及更为优选在6.9到7.6之间；对吡罗西康，选择的混悬液的整体pH 值应当在7.2到9之间，更优选在7.3到8.5之间以及最为优选在7.4到8.2 之间。
在本发明的另一个方面选择所述药物制剂的整体离子强度在0.005到 0.3之间，更优选的在0.01到pH0.2之间，以及最优选在0.05到0.15之间。
本发明的优选的实施方案中，所述药物制剂的粘性为50mPa到 30.000mPa之间。优选地，所述制剂粘性选自在100mPa到10.000mPa之间， 更优选在200mPa到5000mPa之间，以及最优选在400mPa到2000mPa之 间。为达到所述粘度，至少一种增稠剂应加入至所述制剂中，所述制剂的 精确选择和浓度依赖于环境温度、pH、离子强度、其它粘性调节剂(例如甘 油)的存在，等。
用于本发明的增稠剂物质一般为可药用的亲水性聚合物，包括部分醚 化的纤维素衍生物，诸如羧甲基-、羟乙基-、羟丙基-、羟丙基甲基-或甲基- 纤维素；完全合成的亲水性聚合物，包括聚丙烯酸酯(polyacrylate)、聚甲基 丙烯酸酯(polymethacrylate)、聚(羟乙基)-、聚(羟丙基)-、聚(羟丙基甲基)甲 基丙烯酸酯、聚丙烯氰、甲基烯丙基磺基酯(methallyl-sulphonate)、聚乙烯、 聚氧乙烯、聚乙二醇、聚乙二醇-交酯(polyethylene gluycol-lactide)、聚乙二 醇-二丙烯酸酯(glycol-diacrylate)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidones)、 聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚(丙基甲基丙烯酰胺(propymethacrylamide))、 聚(丙烯延胡索酸盐-共-乙二醇(propylene fumarate-co-ethylene glycol))、泊洛 沙姆(poloxamer)、聚精氨酰胺(polyaspartamides)、(肼交联(hydrazine cross-linked))透明质酸、硅氧烷(silicone)；天然树胶(natural gum)，诸如藻酸 盐(alginate)、角叉菜胶(carrageenan)、瓜尔胶(guar-gum)、明胶、黄芪胶 (tragacanth)、(酰化(amidated0)果胶(pectin)、黄原胶(xanthan)、壳聚糖胶原 (chitosan collagen)、琼脂糖(agarose)；它们的混合物和其它衍生物或共聚物 和/或其它生物学可接受的聚合物。
所述药剂中的大部分这种增稠剂以0.1w％到10w％的重量浓度应用。
为了应用本发明的药学制剂，下述亲水性聚合物为优选的，包括：部 分醚化的纤维素衍生物，诸如羰甲基-、羟乙基-、羟丙基-纤维素，或选自 聚丙烯酸酯类的完全合成的亲水性聚合物，诸如聚甲基丙烯酸酯、聚(羟乙 基)-、聚(羟丙基)-、聚(羟丙基甲基)甲基丙烯酸酯，特别是卡伯姆(Carbopols)。
最优选地，在每种物质或组合物中，这些增稠物质选自通常用于皮肤 的多糖及其衍生物，包括例如透明质酸、羟丙基甲基纤维素；具体优选聚 丙烯酸酯，包括卡伯姆，例如卡伯姆等级974，980，981，1 382，2 984，5 984。在卡伯姆(如卡伯姆974)中，使用于改善NSAID透屏障和皮肤递送的 基于混悬液的多组分制剂变浓，其中聚集物的浓度优选为0.3w-％到5w-％， 更好是0.5w-％到3w-％，最好是0.75w-％到1.75w-％。为获得一定粘度的制 造者的建议获得具体的粘度可以与导浓度(guiding concentration)结合以利用 用于相似目的的制剂中的其它聚合物或聚合物组合物。
本发明另一优选的实施方案是在所述药物制剂中使用至少一种抗氧 剂，通常选自合成的酚化合物和它们的衍生物、含醌物质(quinone-group containing substances)、芳香胺、乙二胺衍生物、不同种类的酚酸、维生素 E(tocopherol)和它的衍生物，其中包括相应的酰胺和硫代咪唑羧酰胺 (thiocarboxamide)类似物；抗坏血酸和它的盐；伯氨喹(primaquine)、阿的平 (quinacrine)、氯喹(chloroquine)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、硫唑嘌呤 (azathiprine)、苯巴比妥(Phenobarbital)、乙酰氨基酚(acetaminephen)；氨基水 杨酸(aminosalicylic acid)和它的衍生物、氨甲蝶呤、丙丁酚(probucol)、包括 硫或磷酸盐原子的抗氧剂、硫脲、螯合剂(chellating agent)、各种内源性防 卫系统(endogenous defence system)或酶型抗氧剂(enzymic antioxidant)等。优 选至少两种抗氧剂的组合物，一种是亲脂的例如丁基羟基茴香醚(butylated hydroxyanisol)(BHA)、丁羟甲苯(butylated hydroxytoluene)(BHT)、双-三-丁基 酚或者特丁基对苯二酚(tertiary butylhydroquinone)(TBHQ)，另一种为亲水 的，例如螯合剂，特别是EDTA、GDTA或者desferral，和/或为亚硫酸盐， 例如焦亚硫酸钠盐或钾盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐或者缩聚磷酸盐。通常， 使用的丁基羟基茴香醚(BHA)或者丁羟甲苯(BHT)浓度在0.001w-％和2 w-％之间，更优选在0.0025w-％和0.2w-％之间，最优选0.005w-％和0.02 w-％之间；EDTA或GDTA的浓度通常的选择在0.001w-％到5w-％之间， 优选0.005w-％到0.5w-％之间，更优选0.01w-％到0.2w-％之间并且最优选 0.05w-％到0.975w-％之间；亚硫酸盐，例如偏亚硫酸钠或钾所用浓度范围 优选在0.001w-％到5w-％之间，更优选0.005w-％到0.5w-％之间，并且最优 选0.01w-％到00.15w-％之间。
本发明药物制剂的优选实施方案包括浓度在0.1w-％到5w-％之间的 至少一种杀微生物剂，所述杀微生物剂的作用适当且是身体调节系统可接 受的。
同样的，根据本发明优选在所述药物制剂中形成稳定脂质膜的磷脂化 合物和去稳定化该膜的第三表面活性剂类化合物的摩尔浓度比，应在40/1 到4/1之间，更优选在30/1到7.5/1之间，最优选在20/1到10/1之间。
本发明还涉及试剂盒，包括在试管或者其它包装的形式中的至少一个 剂量的药物制剂，所述制剂含有与适宜克服生物学障碍例如皮肤的聚集物 相结合的NSAID。
在本发明另一方面是提供通过在温血哺乳动物皮肤上应用所述药物制 剂来治疗外周疼痛和/或炎症的方法。
本发明另一方面是如需要使用用于该目的的非咬合(non-occlusive)的贴 片，选择每个区域的不同制剂剂量来控制NSAID递送的深度。
在本发明一个具体的实施方案中，在所述的药物制剂中应用至少一个 剂量的NSAID，并且该应用反复数次，例如达每天五次，如需要优选每天 两次。
目前优选的药物制剂中，第一组分即磷脂和第三组分即NSAID的摩尔 范围在10/1到1/1之间。两中组分更优选的摩尔比为5/1到2/1之间，或者 更优选在4/1到2.5/1之间，最优选磷脂/NSAID的摩尔比例是3/1左右。
最后，可以通过本发明想象使用透皮载体，通常为透屏障展开面聚集 物(barrier penetrating extended surface aggregate)的形式将NSAID递送到皮肤 下和皮下肌肉组织或者相邻的关节。
可以用于制备本发明的药物制剂的可能成分列在Cosmetic Ingredient Review(CIR Compendium)中已经给出，其定期在华盛顿出版，并且在合适 的食品和药品管理局(Food and Drug Administration)或者其它国家管理机构 的出版物中公开，包括GRAS(Generally Recognised As Safe)化合物。
本文另一目的是教导所述的两亲性物质组合物作为例如药物载体，药 物储存剂(drug depot)，或者用于其它种类的药学或者生物学应用的用途。 为了此目的，所需展开面优选为由至少一种第一组分物质，至少一种第二 和至少一种第三物质形成的膜，它们共同围绕微型液滴。有生物活性的物 质例如药物，随后在表面与所述的液滴结合或者主要掺入所述液滴中，由 所述液滴携带到生物活性物质起效的地方。
制备组合物的相对详细的介绍，作为本申请的主张，在EP 0 475 160和 US 6 165 500中已经给出，它们因此引入作为参考。当使用过滤来制备聚集 物混悬液时，用于匀浆的滤过物质的孔径在0.01μm到0.1μm之间，更优 选孔径在0.02μm到0.3μm之间，且更优选该孔径在0.05μm到0.15μm之 间。
本申请此外教导制备组合物的适宜的方法，使得可通过制备生物学、 化妆品和/或药学活性剂的适宜配制剂来解决所述问题，所述方法包括以下 步骤：a)选择至少一种第一物质和至少一种第二物质其在与所述介质接触时 共同形成展开面，以使由至少一种第一物质和至少一种第二物质形成的展 开面与仅有的至少一种第一物质形成的表面相比具有更强的适应性，且仅 由至少一种第二物质形成的表面不展开；任选地b)选择至少一种第一物质 和至少一种第二物质其在与所述介质接触时共同形成展开面，以使由至少 一种第一物质和至少一种第三物质形成的展开面与仅有的至少一种第一物 质形成的表面相比具有更强的适应性，且至少一种第三物质形成的表面不 展开，条件是该物质可自聚；和c)生成至少一种第一、至少一种第二和至 少一种第三物质的组合物，以使所得至少三组分组合物的表面比仅由至少 一种第一物质和一种第二物质形成的表面或仅由至少一种第一物质和一种 第三物质形成的表面更具有适应性，通过受控机械断裂的方法将至少两种 或所有三种所述物质混入选也，优选在与至少一种第三物质存在下或混合 前，以使所述第三物质至少部分地通过受控机械断裂掺入所述展开面以得 到最终的制剂。
特别优选使用过滤、压力变化或者机械匀浆或者其它的振动、搅拌或 者混合作为受控机械断裂法。用于制备聚集物的液体介质的所需中间或者 最终特性在文章前面的段落已经定义。
本发明申请此外教导基于使用所述包括至少一种活性物质的所述至少 四元混合物的方法，所述活性物质选自抗糖尿病药、生长因子、免疫调节 剂、酶、识别分子、肾上腺皮质激素抑制剂、肾上腺素阻断剂、雄激素、 抗雄激素药、抗寄生虫药、促合成药物、麻醉药、镇痛药、复苏药、抗变 应性药、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗哮喘药、支气管解痉药、 抗生素、抗抑郁药、抗精神病药物、解毒药、止吐药、抗癫痫药、抗纤维 蛋白溶解剂、抗惊厥药、抗胆碱能药、酶、辅酶或相应的抑制剂、抗组胺 药、抗高渗药、药物活性的生物抑制剂、抗低渗药、抗凝血剂、抗真菌药、 抗肌无力药、抗帕金森或抗阿尔茨海默病的药剂、消炎药、解热药、抗风 湿药、防腐剂、呼吸复苏药或呼吸刺激剂、支气管扩张剂、强心药、化疗 药、冠状血管扩张剂、细胞抑制剂、利尿剂、神经节-阻断剂、糖皮质激素、 antiflew剂、止血剂、安眠药、免疫活性物质、避孕药、抗偏头痛药、盐皮 质激素、吗啡拮抗剂、肌松药、麻醉药、神经治疗剂、神经松驰剂、神经 递质或其拮抗剂、肽、肽衍生物、眼用药、拟交感神经药或交感神经阻滞 剂、副交感神经阻滞剂或副交感神经阻滞剂、抗牛皮癣药、神经性皮炎药、 散瞳剂、精神刺激剂、鼻用药、睡眠诱导剂或其拮抗剂、镇静剂、解痉药、 抗结核剂、泌尿系用药、血管收缩药或血管舒张药、抗病毒剂、创伤愈合 物质或上述药物的组合物。
上述的方法能够依赖使用推荐的至少三种两亲性物质，或者其它的溶 解在生理学相容的极性液体包括水或者与水混溶性液体中，或者与极性溶 液一起在溶剂化-介导剂中。使用辅溶剂(co-solvent)也是可以的。
优选地，制备所述的聚集物制剂的具体实施方法包括在所述极性溶液 中制备所述聚集物制剂，所述聚集物制剂包括使双分子层膜去稳定化的至 少一种表面活性剂或者表面活性剂样两亲性物质，以及至少一或多种膜去 稳定型，生物活性物质或者另外的表面活性剂。
在需要的情形下，该方法包括所述表面的形成是由通过向液相中添加 一种或者多种制剂或者聚集物组分来诱导的，例如，通过使用从反相蒸发， 注射或者透析，或者甚至通过附加的机械应力。
此外，可以优选使用的制备方法中，所述的表面的形成是通过过滤诱 导的，滤过物质的孔宽度在0.01μm和0.8μm之间。最适当的选择或者有 利的孔径有赖于所需终聚集物的大小以及预期的或者实现的混悬液经过滤 器的流量。更高的流出速率产生更强的剪切力和相对小的最终囊直径，混 悬液的粘度也是很重要的。
当使用过滤生产聚集物混悬液时，可以适当顺序(sequentially)或者平行 (in parellel)使用许多过滤器。在前者的情况下，孔直径在不同过滤器中可不 同。
制备本发明优选的混悬液的优选方法可以确保所述药剂和载体在所述 表面形成之后至少部分地结合。
为了更方便，使得制剂分子相结合的所述的展开面，可以在制剂应用 前才制备。如果期望，并且可能，这些可以从适宜的浓缩液或者升华干燥 物(lyophylisate)中得到。
使用包含基于前描物质组合物的所选药物组合物的单独容器是方便 的。制造容器作为包装的一部分也是很方便的。
本发明申请此外教导通过应用选择适宜的药物组合物在温血动物或者 离体动物中产生治疗效果的方法，因此可依照本申请的权利要求选择合适 的物质组合物。
此处所述方法的特别应用是选择给药体积以确保对药剂剂量和治疗应 用效果的控制。
可以优选，并且特别有价值地，可通过结合将药物载于无药物的聚集 物混悬液，所述加载可在给药前一天，在所得制剂给药身体上或身体中之 前，优选360分钟内，更优选60分钟内并且最优选30分钟内进行。
依据本发明常用治疗方法包括在温血动物上或体内给予至少一个剂量 的治疗活性药物组合物。
最后，如所述，本发明教导发现适宜的组合物方法。该方法包括步骤 a)决定与药物结合的聚集物在混悬液中聚集物通过给定屏障或者不同屏障 的孔的流量，作为穿过屏障的驱动力或者驱动压的函数；b)描述合适模型 的结构数据中描述数据，所述模型与特征性流量相对于压力的曲线或者穿 透性相对于压力曲线相拟合；c)推论特征系统参数，例如p*和Pmax，具体 d)使用所述参数改善或者表征所用制剂。Eq.(*)是推荐并在本文中特别适合 于描述和分析这些数据。
实施例
下面的例子是本发明的举例而不是设置或者限定。所有温度都是摄氏 度。载体直径是纳米，压力是帕斯卡(Pa)并且其它的单位与SI系统标准相 对应。除非另有说明，给出的比率或者百分比是摩尔比。
除非另有详细说明，所有测量都是在室温下进行的。对于聚集物的适 应性/屏障转运阻力的测定，试验温度恒定于正/负2摄氏度内。对于聚集物 尺寸的测定，温度的精确度是正/负0.1摄氏度。整体混悬液的pH值由商用 (凝胶)电极决定。除非另有说明，全部使用的物质被认为是标准的并且是p. a.品质。摩尔质量和所公开的参考数据是相同的。
混悬液的粘度由旋转粘度计(rotation viscosimeter)测量，通常是在室温 并使用20RPM，相应于150l/s。
屏障转运阻力聚集物适应性的测定
转运测试囊泡混悬液的屏障阻力，本申请人在早期的申请中称作“渗 透(permeation)”阻力。在本申请中，使用更精确的术语“穿透(penetration) ”阻力来强调囊泡不是扩散(＝渗透)过而是穿透过屏障的事实。
在首次近似(first approximation)中，依靠简单的实验方法(SEM)并认为 屏障转运阻力(任意单位)与需要的压力成比例(任意单位)，所述压力为可以 很好的功效驱动相对较大囊泡混悬液穿过0.2微测计(micrometer)过滤器所 需的压力。(以我们的经验，当平均孔径直径对于囊泡而言比150nm大至少 40％或小至少50％时，且更优选是至少100％小于测试混悬液中囊泡的平均 直径时，所述多孔过滤器可作为通透性屏障)。屏障转运阻力在别处(EP 0 475 160和USP 6 165 500)为相对单位1到10。在本申请中无论何时都用0.2 微测计滤过器作为对照。屏障穿透性，更早的出版物称其为渗透性 (permeability)，以屏障阻力值的倒数来确定。聚集物适应性是上述值的直接 函数，其解释可见于例如Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 13：257-388(1996)或者Adv.Drug Delivery Rev.18：349-378(1996)。
使用相关的穿透性和屏障阻力值也是方便的。这些值以穿透力/渗透性 比例或者对给出的混悬液及其支持介质(例如水)测定的相应屏障阻力值的 比例给出，例如：(相应的)穿透力ηPrel＝P混悬液/P介质。类似使用跨屏障流量数 据(trans-barrier flux data)(利用恒定驱动压测定)，提供更多直接但仍是不同 制剂的屏障穿透力/渗透性的相对测量值。理论上这些比较和计算的解释在 Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 13：257-388(1996)中已 经给出。
为了获得绝对屏障转运阻力或者穿透力数据，并且为了在分子方面解 释这些值，改进的分析方法是需要的，这些在定义段落中已经简单扼要的 被描述(具体参见e.q.(*))。为了获得绝对穿透力-和这些聚集物适应性-数 据，跨屏障流量是第一个被测量连续测定的。(这可如本申请或者在Biochim. Biophys.Acta 1368：201-215(1998)中描述进行。)测试混悬液的屏障阻力/ 穿透力值然后以流量-压力数据利用e.q.(*)根据前述内容计算出。从计算的 阻力/穿透力值，描述混合聚集物适应性的方便参数被推断出，例如通过推 定：aa＝1/p*。
聚集物适应性因而由获得最大可得流量-压力比的预先确定的实际相 关分数所需的反向压差确定；使用50-60％最大的穿透力标准给出了合理的 结果。具体地，本申请给出的全部p*值相当于Pmax-值的57％，如果给出的 混悬液-屏障化合物的最大穿透力不能被测量，屏障相对于混悬有测试聚集 物的介质的穿透力被用作替代：Pmax＝fx混悬介质流量/驱动压。比例系数 (proportionality factor)然后通常为比57％低三倍(并且更通常为2倍)小于，以 允许轻微的摩擦作用。
实验结果在附图4和5？中已经给出。后面的附图也是图示了参数 ″p*″(在压力单位中，并且和屏障转运阻力成比例)和“最大穿透力”(＝Pmax； 在流量每压力单元中，并且指示屏障孔隙率(porosity))的意义。
聚集物大小(直径)测定  平均聚集物(最经常为囊泡)直径用动力光散射 (dynamic light scattering)来测量(少部分例子使用Malvern Zeta-Sizer仪器并 且绝大多数例子使用设备ALV 5000 correlator。累积量分析方法和″Contin″ 软件包的执行被用于分析Zeta-Sizer获得的相关曲线。为了分析测量ALV 使用由制造商转运的软件(累积量分析(cumulant analysis)或者″Contin″)。
实施例1-120：
组分：
37.74-84.5mg                   大豆磷脂酰胆碱(SPC，-85％纯度，MFC)
                               作为乙醇溶液导入
                               SPC/EtOH＝1/1 V/V并且包括大约10％
                               带电的磷脂(大概阴离子的磷脂酰甘油)
187-34.9mg            聚山梨聚糖酯(Polysorbate)(吐温80，药用等
                      级；MDC1)
5.6-20rel.mol-％      十二烷基硫酸钠(SDS，p.a.；MDC2)
                      替换磷脂到给定量
ad 1ml                等张的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.2)
目标：为了测试膜去稳定之间的协同作用，和从而增加聚集物适应性， 与磷脂联用的两种不同表面活性剂的活性作为碱性膜形成系统组分。
混悬液制剂  为了制备磷脂/表面活性剂的比率范围在1/1到9/1的一个 系列，磷脂和表面活性剂的需要量滴加入缓冲溶液中形成10％磷脂混悬液。 这些首先在室温下搅拌5天并且然后预过滤通过0.8微测计聚碳酸酯过滤器 来减小起始聚集物直径。在测试过滤器中，囊泡平均直径(2rves)被确定并且 证实超过孔指定直径即大约0.2微米的的至少2倍。这些通过动力光反射例 如使用Malvern Zeta-Sizer设备完成。
转运(穿孔)能力。转运阻力以不能穿过无菌固定器中的0.2微米过滤器 的测试混悬液体积换算。(使用方便(ready-to-use)，商业上可使用的 Sartorius(Gttingen，Germany)的“blue”过滤器单元用于测试。)当相对SPC 含量低于6/1(SPC/Tw)时，这些显示转运阻力随吐温含量的增加而减少；也 可参见EP 0 475 160中的实施例40-49。通过存在于混合的聚集物中的十二 烷基硫酸钠该倾向得到增强。后者使得穿过半透屏障所需最小量的吐温逐 渐更加低于相对浓度值。
例如，当在混合的两亲性聚集物中12mol-％SPC被SDS替换时，混悬 液可以挤过0.2微米小孔的屏障而几乎没有转运阻力，即使当相对的SPC/ Tween浓度低到15/1时也如此。在这些测试系列中测量到，增加SDS的浓 度不可以更进一步改善情况。相反地，减少SDS的浓度到并且相对于SPC 低于10mol-％显示了所得四元混悬对穿透力的明显破坏作用。对于SPC/吐 温7/1(在SDS浓度为10mol-％时)和SPC/吐温4/1，当SDS浓度在大约 2mol-％和5mol-％之间时，相当低的转运阻力现在可被测量，这可以在附 图6中看出。相反地，不合SDS和/或含有少量吐温和SDS的混悬液的最大 屏障阻力值为10，所述性质接近常见单组分脂质体的性质，该脂质体的阻 力系数也为10。
测验后囊泡直径的测定进一步确定囊泡依然比指定孔径大至少1.3倍。
实施例121-129：
组分：
14.2mg                聚山梨聚糖酯(吐温80)
85.8mg                大豆磷脂酰胆碱(SPC)和实施例1-120一样
0-17.5rel.mol-％      十二烷基硫酸钠(SDS)，相当于SPC并且
                      替换磷脂到给出的量
ad 1ml                等张的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.2)
目标：与实施例1-120一样，测试不同的表面活性剂对展开面聚集物 特性上的协同作用。
混悬液制备：用来制备囊泡混悬液的方法与实施例1-120的是相同的。 测试系列间的唯一明显的差异为稍大于实施例121-129使用囊泡的平均直 径和多分散性(polydispersity)。
聚集物混悬液的转运能力(孔穿透能力和适应性).为了用混悬液流量(＝ 跨屏障流量)定义半透屏障的阻力特性，使用与实施例1-120相同的方法。 为确定最大化跨屏障混悬液流量和最小化屏障转运阻力值所需表面活性剂 SDS的最小量，测定该阻力作为在双分子层中相对SDS浓度的函数。实验 数据提示的阈限在大约6mol-％，其中在2-6mol％的区域不确定。这些和第 一实验系列(实施例1-120)的结果相一致，除了测量的阻力值现在稍增高。 这些可以通过不同的起始囊泡直径和多分散性来解释。该结果在下面的表 格中给出。
表格1：SDS对混合磷脂膜通过有空半透屏障的所受阻力的影响，所述 SDS作为除了吐温80(MDC1；10mol-％rel.相对于SPC)之外的第二物质 (MDC2)，，所述混合磷脂膜包括磷脂酰胆碱(SPC；MFC)作为基本结构单元， 且所述孔比平均聚集物直径小至少～50％。   SDS/SPC   [mol/mol]   屏障转运阻力   [rel.units，在SEM作为定义]   0/100，参照吐温Tfs   10   2/98   4   4/96   10
  6/94   1.88   8/92   1.75   10/90   1.50   25/175   1.12   15/85   0.75   35/165   0.44
实施例130-131：
组分：
52.1mg                    大豆磷脂酰胆碱(SPC)，实际量＝52.2mg-Na
                          胆固醇mg量
45.2mg                    聚山梨聚糖酯(吐温80)
5，10，15mol-％           胆酸钠＝Na胆固醇(相对于混悬液SPC)
ad 1ml                    等张磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.2)
目标：与实施例1-120一样，但是使用不同的带电表面活性剂(用胆酸 盐替代SDS)
混悬液制备  始混悬液同前面实施例进行制备。但是，为了在实际测定 前使测试制剂中制备更均一的囊泡，起始混悬液通过80nm孔的过滤器进行 预过滤。通过动力光散射利用ALV 5000correlator和个人电脑确定出双分子 层囊泡的直径大约120nm。
囊泡转运活性(孔穿透能力/适应性)实际的转运测试由相当窄的孔(30 nm)过滤器完成，使用加在滤器上的不同压力表征这些半透过滤器的穿透 力。这些显示含10mol-％和15mol-％胆酸盐(cholate)的囊泡的穿透力相当， 超过了孔穿透能力(penetration ability)，并且从而超过仅含有5mol-％胆酸盐 作为第三膜去稳定组分的囊泡的适应性(cf.附图3)。这些结果表明第二表面 活性剂合并到磷脂质双分子层中不能适当地增加膜适应性，这可根据图7 的模型结果推定。
实施例132-138：
组分
参见表2                      大豆磷脂酰胆碱(SPC)
参见表2                   酮洛芬钠(Ketoprofen，sodium)(KT)
参见表2                   聚山梨聚糖酯(吐温80)
ad 1ml                    磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.2)
目标：检测在磷脂(SPC)混悬液中去稳定化膜药物(KT)和表面活性剂 (吐温80)联用对混合聚集物适应性和相对透屏障能力的协同效应。
检测混悬液制剂.使用机械匀浆法将一定量的磷脂和药物量引入混悬 液。产生的平均聚集物直径大约100nm。
囊泡转运活性(孔穿透能力/适应性)测试混悬液从用氮气增压的容器 中的流出量(efflux)作为时间的函数被测量，来确定物质转运通过测量容器 开口前方的20nm孔过滤器的压力依赖性。根据测定的流量数据，定义测试 混合两亲性囊泡的适应性的有效“屏障穿透力”的计算如本文所述。标准 曲线也在压力p*方面进行分析，p*需达最大可能混悬液流量/压力比的 57％。系列测试的结果显示酮洛芬和吐温都可以作为膜去稳定组分。因此， 参考没有KT或者吐温80的脂质体混悬液，这两个系统组分中的任一个与 简单的磷脂酰胆碱相比均改善了测试混悬液的屏障穿透能力。当所述膜去 稳定化组分被联用时，展开面聚集物适应性能力增加到适当非离子吐温-碱 性Transfersome混悬液的测量值，其中表面活性剂浓度大大高于在所述四 元混合物中的浓度。表2中给出的数据证明了该结论。将所述数据与简单 的缓冲液流体(Ref.fluid)的数据比较，其中悬浮有混合SPC/KT/吐温囊泡。
表2：各种四元混悬液的孔穿透试验的实验结果和拟合结果(fit result)， 所述四元混悬液包含共混悬在缓冲溶液中的磷脂(SPC；MFC)、药物(KT； MDCl)和吐温80(MDC2)；TL＝磷脂总量。   吐温80   [SPC的mol％]   酮洛芬   [TLI的mol％]   P*   [MPa]   Pmax   [10-11mPa-1.sec-1      适应性   aa，[MPa-1]   0(脂质体)   0   ＞3   不可测定的   (＜0.3)   0   25   2.41±0.15   不可测定的   0.415   0   33   1.66±0.07   345±37   0.602   10   33   0.25±0.03   230±17   4.0000
  50   0   0.20±0.01   227±3   5.0000   0(＝参比流体)   0   不适用   613±15   不适用
实施例139-142：
组分：
75.0mg                 大豆磷脂酰胆碱(SPC)，使用饱和的醇溶
                       液SPC量＝75mg-表3给出的Brij98含
                       量
25.0mg                 酮洛芬钠(KT)
参见表3                Brij98
Ad 1ml                 磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.2)
目标：检测在脂质(SPC)展开面聚集物中不同的表面活性剂(Brij)与膜去 稳定化药物(KT)联用时的适应性/孔穿透力支持活性。
混悬液制备基本上与实施例132-135相同。
囊泡转运活性(孔穿透能力/适应性)为了检测增强SPC/KT三元混悬液 的适应性是否是吐温的特点，研究作为第四组分的另外的表面活性剂的效 果。为了避免阴离子KT和这些添加剂之间的不良静电交互作用，选择不带 电的Brij98(油酰-链，20氧基亚烷基(oxyethylene)单元每分子)。所得 SPC/KT/Brij3/1/0-0.323w/w/w混合物的穿透力最后使用eq.(*)计算出。
利用Brij98进行的类似系列测量的结果在表3中给出。
表3：包含不同相对浓度的磷脂(SPC；MFC)、药物(KT；MDC1)和Brij98 (MDC2)的混悬液的跨屏障流量的拟合结果，以e.q.(*)为基础，其中SPC和 Brij一同代表脂质总量(TL)。   Brij98[SPC的   mol％]   酮洛芬[TL的   mol％]   P*   [MPa]   Pmax   [10-11mPa-1.sec-1   适应性   aa，[MPa-1]   0   33   1.66±0.07   345±37   0.602   2.5   33   0.56±0.07   266±28   1.786   5.0   33   0.29±0.07   191±30   3.448   7.5   33   0.32±0.06   171±21   3.125
§所述误差仅涉及分析而并非实验数据的不确定性，例如例16超出了 80％。
实施例143-146：
组分：
100mg                      总脂质(TL，包括SPC和吐温80)
参见表4                    大豆磷脂酰胆碱(SPC)
参见表4                    吐温80
参见表4                    双氯芬酸
参见表4                    乙醇(EtOH)
5.25                       苯甲醇
Ad 1g                      154mM磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.2
目标：检测表面活性剂(吐温80)和药物双氯芬酸作为两种膜去稳定两 亲物质，以及短链醇(乙醇)作为附加并可能的第二膜去稳定两亲性物质的效 果。
囊泡制备.如WO 98/17255的实施例8描述的基本上相同，但是用更新 的屏障穿透实验测定囊泡聚集物适应性。为了与以前的实验比较，检测有 相似的总体组合但缺少乙醇的囊泡(参见实施例)，结果在附图8和表4中 给出。
由于孔穿透实验的测量范围有限，仅可获得在该测试系列中检测的展 开面聚集物的适应性的大致评估。包含乙醇的制备物在缺乏该醇时测定的 p*评估值从4.8MPa降低到-1.6MPa。(须知，但是在这些实验中的实验变 异率至少50％，这是由于在表4中给出的标准差仅来自拟合常规(fit routine)。)改变的方向是合理的，但是在p*中计算出的绝对差是不显著的。
表4：该实验的驱动压和聚集物适应性分析结果。   Ex   吐温80   [SPC的mol％]   EtOH   双氯芬   酸   P*   [MPa]   Pmax[10-11mP   a-1.sec-1   适应性   aa，[MPa-1]   143   0   0   10   (4.8±1.6)   不可测定   0.208   144   0   9   10   2.4±0.04   402±17   0.417   145   0   9   20   146   10   9   10
§所述误差仅涉及分析而并非实验数据的不确定性，如实例16超出了80％。
附图8和表4给出的数据意味乙醇使得测试的脂质聚集物的适应性更 高。与使用表面活性剂例如吐温80(参见表2)相比，所述影响小得多。
仅使用去稳定膜药物(双氯芬酸)和短链乙醇作为现有技术公开的膜软 化物质，因此仅仅生产的展开面聚集物的适应性明显不如本申请公开的制 剂。
具体地，WO 98/17255实施例8描述的制剂是可以穿过有窄孔的半透 屏障，但是留下更进一步改善的空间。包含乙醇、装载双氯芬酸的囊泡其 实比无乙醇囊泡适应性更高。但是，即使前面的囊泡具有更高的p*值，并 且因此所述囊泡适应性远不及表2所述包含磷脂酰胆碱、非离子表面活性 剂(吐温80)和双氯芬酸的三元混合物；表面活性剂氧膜去稳定组分例如吐温 80的有益效果直接反映为改良制剂穿过屏障的p*值更低和/或流量更高。如 果后一种制剂中包含乙醇结果几乎不受影响。
因此认为足够量的至少两种膜去稳定组分应存在于展开面聚集物中以 使所述展开面聚集物的适应性最大化。像现有技术公开的仅使用脂质、乙 醇和药物，对于达到目标而言是不够的。
实施例147-150
组分：
80.0-71.4mg                 大豆磷脂酰胆碱(SPC)
20-28.6mg                   酮洛芬钠(KT)，替代混悬液中的SPC以
                            使两亲物质量恒定
ad 1ml                      磷酸盐缓冲液，pH＝7.2，
                            如果需要用氢氧化钠重调
目标：为了证明酮洛芬(NSAID)可作为膜去稳定组分并且可以致使混合 两亲聚集物的展开面的适应性足以穿透窄孔。
测试混悬液的制备。使用机械匀浆将所述量的磷脂和药物引入混悬液。 产生的平均聚集物直径大约100nm。作为参考，使用包含比例为 3.75/1mol/mol的SPC和胆酸钠的混悬液。
囊泡转运能力(孔穿透能力/适应性)。测试混悬液从用氮气增压的容器 中的流出量(efflux)作为时间的函数被测量，来确定物质转运通过测量容器 开口前方的20nm孔过滤器的压力依赖性。根据测定的流量数据，定义测试 混合两亲性囊泡的适应性的有效“屏障穿透力”的计算如本文所述。标准 曲线也在压力p*方面进行分析，p*需达最大可能混悬液流量/压力比的 57％。随药物浓度增加，计算出的p*值从2.41±0.15MPa减少(平均值± 标准差)到1.66±0.07Mpa然后到1.36±0.10MPa。这些显示了该药物的膜 去稳定活性，可促进双分子层的柔韧性和渗透性。更详细的信息在表5中 给出，其显示SPC/KT 3/1mol/mol混合物和对照阴离子Transfersome混悬 液的p*值基本上相同。从p*值推断出囊泡适应性，混悬液粘度效应的影响 必须被包括在内或者必须已知为可忽略的。但是只要能够与合适的对照制 剂进行比较则不存在上述问题，所述对照可如下表最后一行所示进行。
在测试系列中和本文所述所有其它实施例中，在穿过窄孔后最终聚集 物直径比孔直径大至少300％，并且通常大至少400％，最终与起始聚集物 直径比例通常＞0.70，意味低于30％，并且更经常仅仅10-20％的断裂 (fragmentation)。
表5：拟合的结果，基于对以不同脂质/药物SPC/KT比例为特征的混 悬液进行的屏障穿透力(流量/压力比)试验的eq.(*)。  SPC/KT  [mole/mole]   P*   [MPa]   Pmax   [10-11mPa-1.sec-1   适应性   aa，[MPa-1]  10/0   ～3   不可测定的   ～0.3  4/1   2.41±0.15§   不可测定的   0.415  3/1   1.66±0.07§   -   0.602  2.5/1   1.36±0.10§   345±37   0.735  参考阴离子Tfs§§   1.76±0.13§   318±39   0.568
§所述误差仅涉及分析而并非实验数据的不确定性，后者经常达 20-30％。§§这些Tfs嚢泡从3.75/1mol/mol的SPC/胆酸钠混合物制备。
附图9表示这些试验的结果。
实施例151-153：
组分：
75.0，75.0，37.7mg                 大豆磷脂酰胆碱(SPC)
25.0，25.0，0.0mg                  酮洛芬钠(KT)
0.0，25.4，62.3mg         吐温80
0.0，0.0，37.7mg          乙醇
ad 1ml                    磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)
目标：检测所述第二和第一膜去稳定两亲物质(分别为吐温80，酮洛芬) 对展开面聚集物适应性的协同效应。
混悬液制备基本上与实施例147-150的相同。
囊泡转运能力(孔可穿透能力/适应性)含5mol-％吐温的试验混悬液的 跨屏障流量高于仅仅包含磷脂(作为基本(basic)两亲物质)和酮洛芬(作为表 面活性膜去稳定型表面活性剂样两亲物质)组分的制剂。这些可以从附图10 看出，其说明所述混悬液流量除以驱动压的压力依赖性。
实施例154-158：
聚集物的组分：
75.0mg                    大豆磷脂酰胆碱(SPC)实际值：75mg-吐
                          温80的mg量
25.0mg                    酮洛芬钠(KT)
参见下面的表格            吐温80
ad 1ml                    磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)
对照缓冲液：             磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)
目标：研究作为第二膜去稳定两亲性物质的表面活性剂的相对浓度对 混合两亲性展开面聚集物的适应性的影响。
混悬液制备和实施例147-150相同。
囊泡转运能力(孔可穿透能力/适应性)数据，如在测试系列中测定的， 确定并且扩展了实施例147-150的发现。吐温作为第二膜去稳定组分改善测 试混悬液的穿透屏障的能力，甚至当所述四元组合物中该表面活性剂存在 的量很小时也如此，只要吐温的相对浓度为至少大约2.5mol-％，并且优选 5mol-％更好。表6中给出的数据证明了该结论。将所述数据和基于对照非 离子吐温的Transfersome制剂(对照Tfs)和混悬有合两亲物质囊泡的缓冲 流体(对照流体)作比较。
实施例157的混悬液粘度在20RPM为730mPa左右。
表6：利用包含磷脂(SPC；稳定的膜形成组分)，药物(KT；1St膜去稳定 组分)，和吐80(第二膜去稳定组分)的不同四元混悬液进行的孔穿透实验的 拟合结果，所述所述组分以不同的相对吐温80浓度共混悬在缓冲溶液中。   Nr   吐温80含量   [SPC的mol％]   P*   [MPa]   Pmax   [10-11mPa-1.sec-1   适应性   aa，[Mpa-1]   0   1.66±0.07   345±37   0.602   154   1.25   0.51±0.05   293±23   1.961   155   2.5   0.50±0.04   339±26   2.000   156   5   0.23±0.03   215±19   4.348   157   7.5   0.22±0.02   213±14   4.545   158   对照Tfs(吐温)   0.20±0.01   227±3   5.000   对照流体(缓冲液)   不适用   613±15   不适用
§所述误差仅涉及分析而并非实验数据的不确定性，后者经常达 20-30％。对照Tfs囊泡从等摩尔的(50/50mol/mol)SPC/胆酸钠混合物中制 备。
实施例159-160：
组分：
43.65mg                    大豆磷脂酰胆碱(+95％＝PC)
72.00mg                    吐温80
34.35mg                    酮洛芬钠(KT)
6.08mg                     氢氧化钠
5.25mg                     苯甲醇
36.51mg                    乙醇96％
ad 1g                      154mM磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.4
目标：总的来说证实了本申请中描述制剂的新颖性。
为了该目的，前述相关专利(申请)给出的最接近实例根据这些现有技术 的文献中全部可能的有关清楚教导重现。选择相应的实验步骤，但使用更 先进的分析方法。
混悬液制备：一方面，作为膜去稳定组分的表面活性剂吐温80的浓度 为USP 6 165 500实施例40-49(或者其等效的EP 0475 160A1)建议的水平。 对于接近零的混合物选择磷脂酰胆碱和吐温80的等摩尔混合物，这是由于 以其倒数表示的混合物适应性与被测屏障阻力成比例。另一方面，部分电 离的酮洛芬与双分子层结合并且使得这样的膜更加柔韧，其用作第二去稳 定组分。这样的药物用法在WO 98/17255中用于两种不同NSAID：双氯芬 酸和布洛芬，例如在实施例8-17和18-25中。
检测的膜组成因此与在表6中建议的最适宜的SPC/KT比率相对应， 所述比例用于具有增加的摩尔SPC/KT/吐温80比例的SPC/KT/吐温80混合 物。酮洛芬的重量百分比相对于脂质总浓度为大约3/1，并且因此与WO 98/17255中所述双氯芬酸的实例类似，其中包括摩尔比4/1到1/4。也与 WO 98/17255中一致，等用张的磷酸盐缓冲液混悬产生的混合脂质囊泡。
以给定比例混合的组分的水合作用产生清澈的、微黄色的液体。这是 指示胶束混悬液(micellar suspension)并且表明测试的混合的脂聚集物的胶 体性质不稳定(colloidally not stable)。通过动力光散射测定在这种混悬液中 聚集物的平均直径证实了所述结论(平均颗粒直径大约22nm，其与存在的囊 泡是不相容的)。
用从15％总脂质到10％总脂质的相应缓冲溶剂稀释所述制剂，所得基 本相同的结果进一步支持所述结果。基于现有关于磷脂酰胆碱通过吐温80 增溶的信息，即使通过相对表面活性剂浓度减少2倍，从而产生加载大约 30mol-％酮洛芬的SPC/吐温802/1mol/mol混合物，但仍然得到不稳定的 聚集物。
添加超过实施例158中所述的低相对摩尔浓度的吐温80可使三组分磷 脂聚集物去稳定到溶解的点，或者接近这个点。来自专利WO 98/17255 and EP 0475 160 A1中相关的试验教导的组分因此不能达到展开面聚集物要求 的稳定性标准并且因而不能表示相对于本申请的现有技术到。
对比实验161-162：
组分：
66.71mg                  大豆磷脂酰胆碱(SPC)
11.00mg                  吐温80
22.21mg                  酮洛芬
0.00/66.71mg             乙醇(EtOH；例如分别为实施例16和 17)
11.56mg                  NaOH(30％)
0.50mg                   偏亚硫酸氢钠(Na metabisulphite)
1.00mg                   乙二胺四乙酸二钠(EDTA)
0.20mg                   丁羟甲苯(BHT)
1.46mg                   对羟基苯甲酸甲酯(methylparabene)
1.00mg                   沉香醇(linalool)
5.25mg                   苯基醇(苯甲基醇)
ad 1g                    7.8mM磷酸盐缓冲溶液，pH＝7.2
目标：第一，检测乙醇增加膜去稳定性和聚集物适应性的效果，所述 乙醇浓度为以前的发明所述的(参见USP 6 165 500或者等效的EP 0475 160A1)。结果在表7中给出，确定了现有技术提出的聚集物适应性是远远 劣于所述新制剂。
第二，检测系统稳定剂(偏亚硫酸氢钠；EDTA，BHT，苯甲醇)对展开面聚 集物基本的特性的影响。结果证实确定这些添加剂对决定混悬液通过半透 屏障的能力的关键系统参数即压力p*和聚集物适应性的影响兵分不能接受 的。
混悬液制备。将含有浓度相应于实施例157的、不含乙醇和酮络芬的 17.04％的总脂质的囊泡中间体制备物与和乙醇等量的SPC混合。所述过程 与WO 98/17255给出的实施例8-17尽可能相匹配。为达到药物制剂的需要， 数种混悬液稳定物质(EDTA，BHA，对羟基苯甲酸甲酯和苯甲基醇)包含在 制剂中。如实施例147-150所述进行定性。
表7：实例15和16驱动压和聚集物适应性分析的结果。   制剂   P*   [MPa]   Pmax   [10-11mPa-1.s   ec-1   适应性   aa，[MPa-1] 实施例161(没有乙醇)   0.233±0.013§   216.5±7.4   4.292
实施例162(有乙醇)   0.133±0.006§   254.3±9.7   7.519
§所述误差仅涉及分析而并非实验数据的不确定性。
具体地，驱动囊泡穿过窄孔要求的压力，p*，在乙醇存在时从0.233MPa 减少到0.133mpa；减少量大约40％，并且因此接近无意义的限度(对照的 参见表6)。原因是有限的实验分辨率(resolution)，p*的分辨率在所研究的情 况下是20-30％。
绝对地讲，并且与由吐温80(cf.表6和7)引起的聚集物适应性的阳 性效果量级进行比较，公开在USP6165500，EP0475160A1和WO 98/17255 的乙醇范围只适度的增加测试聚集物的适应性。相似的结论通过对比USP 6 165 500中实施例50-61(或者等效的EP 0475 160A1)可得到。
此外比较对比实验161和162和157的结果，证实了测试系统防腐剂(偏 亚硫酸氢钠；EDTA；BHT，苯甲醇)既不消极地影响所需展开面聚集物适应 性，也不改变驱动适当的混悬液转运通过纳米级(nano-porous)孔屏障所需的 压力。
实施例163-165：
组分：
75mg                       大豆磷脂酰胆碱(SPC)
25mg                       酮洛芬钠(KT)
参见下面的表格             吐温80(mol-％参照SPC)
ad 1ml                     水或者50mM缓冲溶液(pH＝7.2)
目标：为了检测整体无机电解液的离子强度对在这些电解液中的混合 两亲物质聚集物的适应性的影响。
混悬液穿透力和定性测试混悬液基本上如实施例147-150所述制备， 除了在其中的缓冲溶液有时换为和实际上相同pH值的水交换。这具有重要 影响。当pH接近7的整体电解质溶液的电离强度(I)变化时，酮洛芬分散和 在Transfers混悬液中的电离程度也变化。这改变了(很可能降低)展开面聚 集物的适应性，当基于给定制剂组合物设计产品时需考虑这一点。这方面 的实验证据在表8中给出。
表8：以在不同的缓冲系统中的KT作为药物的不同四元混悬液的拟合 结果，所述结果基于跨屏障流量/驱动压比(屏障穿透力)公式。   制剂   P*[MPa]   Pmax[10-11mPa-   适应性
 1.sec-1   aa，[MPa-1]   10mol-％吐温   没有缓冲液   0.49±0.02   212±8   2.041   10mol-％吐温   50mM缓冲液，I＝117mM   0.25±0.03   230±17   4.000   7.5mol-％吐温，6.3％v/v乙醇   没有缓冲液   0.31±0.06   194±23   3.226   7.5mol-％吐温，6.3％v/v乙醇   50mM缓中液，I＝117mM   0.13±0.01   248±11   7.692   缓冲溶液中的对照吐温Tfs   0.20±0.01   227±3   5.000
实施例166-167：
组分：
75.0mg                      大豆磷脂酰胆碱(SPC)
25mg                        酮洛芬钠(KT)
12.4mg                      吐温80
ad 1ml                      缓冲溶液pH＝7.4和pH＝7.7
混悬液制备和特性：参见前面的系列实验。
目标：检测电离的酮洛芬对装载混合脂质体囊泡的药物的适应性的影 响，其中所述电离在pKa(KT)～6.4之上随pH增加。
结论：证实包含三种两亲组分的简单制剂的适应性依赖于其中唯一的 可滴定组分酮洛芬的电离状态。详细的结论在下表9中给出。
表9在不同pH值时KT-Tfs混悬液的压力标准化的跨屏障流量的拟合 结果，其以eq.(*)为基础。 pH   P*   [MPa]   Pmax   [10-11mPa-1.sec-1   适应性   aa，[MPa-1] 7.2   1.66±0.07   345±37   0.602 7.7   0.62±0.07   237±28   1.613 对照Tfs   0.20±0.01   227±2.9   5.000
实施例168-169：
组分：
100mg/ml                     大豆磷脂酰胆碱(SPC)
                                大单室囊泡混悬液
254mg/ml                        酮洛芬钠(KT)，在溶液中
                                缓冲液pH＝7.2和pH＝7.7
                                在实验中混合来增加KT在SPC
                                聚集物混悬中的相对比例
目标：测试酮洛芬增溶化(solubilise)磷脂质双分子层膜的能力。
结论：酮洛芬增溶化大豆磷脂酰胆碱(SPC)膜的能力是通过在连续加入 1M酮洛芬溶液的条件下测量大单室囊泡混悬液(10w-％)的浊度而确定的。 第一个测试系列中在pH为7.4的50mM磷酸盐缓冲液，其中多于50％的药 物被电离并且超过50％的药物是囊泡结合的(vesicle-bound)，但是主要为不 带电形式，其不能明显去稳定化磷脂膜。像前面实施例证明的那样，SPC囊 泡在测试条件下的溶解不可测定，尽管存在一些电离的酮洛芬，但是其为 部分去稳定化的。
第二个试验是在pH 11.6完成的，在此条件下全部的酮洛芬分子是去质 子化的并且因此具有最大的增溶作用，即膜去稳定化能力。当在囊泡双分 子层中药物的摩尔比例大于酮洛芬/SPC～10.8/1摩尔/摩尔时，观察到SPC 膜的增溶作用。SPC-酮洛芬的结合从而生产出有膜增溶能力的弱结合型 (weakly bound)复合物。
实施例170-174：
组分：
75.0mg                       大豆磷脂酰胆碱(SPC)
                             (SPC，使用标准的乙醇溶液)
                             实际量＝75mg-Brij含量
25.0mg                       酮洛芬钠(KT)
参见下面的表格               Brij98
ad 1ml                       磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)
目标：证明不同于吐温80的另一表面活性剂Brij在增加混悬液中的酮 洛芬/SPC展开面通过聚集物窄孔的流量中的用途。
混悬液制备本上和实施例147-150相同。
流量测定。包括SPC、KT和一些情况下包含Brij的展开面聚集物混悬 液的流量通过使用与聚集物适应性测定相同的设备测量。仅有的不同是混 悬液定性只使用单一的驱动压。为了对比，计算装载KT的和空Brij Transfers的比例(＝相对流量)。
表10中已经给出用Brij98进行的系列实验的结果，Brij98为在极性端 有20个OE单元的聚氧化乙烯-油基-醚。
表10：混合的两亲物质混悬液在0.1Mpa的驱动压下通过半透屏障中的 20nm孔的流量。   Brij98含量   [SPC的mol％]   流量   [mg cm-2sec-1]   相对流量   0   ＜1   2.5   10   ＞10   5.0   30   ＞30   7.5   29   ＞29
实施例175-178：
KT Form(制剂)B(Expt175)的组分：
重量-％
2.857                          酮洛芬钠(KT)
7.143                          磷脂酰胆碱
3.00                           甘油
2.087                          氢氧化钠50％(FCC)
0.120                          磷酸盐缓冲液
0.100                          沉香醇
0.100                          乙二胺四乙酸二钠(EDTA)
1.250                          卡波姆974
0.100                          卡波姆1342
1.000                          Propylen Glycol
0.200                          对羟基苯甲酸乙酯(Ethylparaben)
0.525                          苯甲醇
0.020                          Butylated hydroxytoluene
81.499                         水
KT Form(制剂)A(Expt176)的组分：
重量-％
2.290                           酮洛芬钠(KT)
6.870                           大豆磷脂酰胆碱(SPC)
0.850                           聚山梨聚糖酯(吐温80)
3.651                           乙醇96％
0.930                           NaOH(氢氧化钠)
0.050                           偏亚硫酸氢钠
0.235                           磷酸缓冲盐
0.020                           丁羟甲苯(BHT)
0.100                           乙二胺四乙酸二钠(EDTA)
0.250                           甲基对羟基苯酸盐(Methyl parahydroxybenzoate)
0.525                           苯甲醇
0.100                           沉香醇
1.250                           卡波姆(Carbopol 980)
3.00                            甘油
79.879                          水
可购得的局部制剂Gabrilen(Expt.177)：根据desk physicians′reference， 该制剂包括纯净水中的25mg KT/g凝胶，并补充了96％乙醇，3-丙醇，10％ 氨溶液和卡波姆。
可购得的口服制剂酮洛芬Ratiopharm(KT Ratiopharm)(Expt.178)：根据 desk physicians′reference，每一个薄膜片包括50mg KT，以及微晶纤维素、 胶质、二氧化硅、玉米淀粉、滑石、crosscarmelose钠、硬脂酸镁、hypromelose、 聚乙二醇、甘油、染料E171和E172。
包括展开面囊泡的A和B制剂的制备，其与实施例147-150描述基本 上相同。可购得的的比较物(comparator)可以从当地的药方购买并且使用。
方法：测试的猪被编号并且将中央静脉导管被植入到动物中。每一个 动物后肢应用区域用电动剪毛机(clipper)剃毛并且用温水和肥皂清理干净。 标记然后，10cm×10cm(＝100cm2)的应用区域。
在取样周期的计时零点，从每一个测试动物取样2ml血液到柠檬酸盐 包衣(citrate-coated)的小药瓶中来产生血浆。猪被麻醉大约60分钟并且将适 当的测试药用剂量应用在猪的应用部位或口服给药。在应用后0.5，1，2， 3，5，8和12小时进一步采集血样(0.5每ml)。所述血样被冷冻用于分析。
对于经过样品匀浆以后的肌肉组织样品，使用HPLC标准方法测量酮 洛芬的浓度。曲线下面积(AUC)通过积分全部时间点数据来计算。
试验的结果在表11和图11中给出。尽管各个药物动力学数据集非常 分散，因为组较小可产生于平均值相当的标准偏差，全面的数据分析证明 至少三种两亲物质组分的制剂在转运NSAID(酮洛芬)到皮肤应用位点深处 方面优于两种两亲物质组分的制剂。研究的组织深度越深，观察到的优势 越大(表层肌肉＝0-1.5cm；深层肌肉＞1.5cm)。
表11a：曲线下面积(AUC0-8h[ng×mg-1×h])，在猪中以不同KT制剂测定。   Gabrilen   (n＝4)   制剂B   (n＝7)   制剂A   (n＝7)  KT Ratiopharm(口服，n＝3)   表层肌肉组织   102   209   306  7   深层肌肉组织   53   147   301  9
表11b：表层肌肉组织的酮络芬(KT)浓度(ng/mg)   时间   (小时)   Gabrilen   (n＝4)   KT-Tfs Form.B   (n＝7)   KT-Tfs Form.A   (n＝7)   KT-Ratiopharm口服   (n＝3)   0   0.0±0.0   0.0±0.0   0.0±0.1   0.0±0.0   1   5.0±3.3   50.4±48.6   55.5±66.3   1.0±1.2   2   12.8±22.6   75.2±83.8   36.3±32.1   1.6±1.2   3   10.9±11.5   3.0±3.2   25.7±28.5   1.4±0.3   5   19.3±18.7   12.9±11.1   45.2±72.9   0.7±0.2   8   3.8±3.8   19.6±17.9   22.0±17.9   0.2±0.1
表11c：深肌肉组织中酮络芬(KT)浓度(ng/mg)   时间   (小时)   Gabrilen   (n＝4)   KT-Tfs Form.B   (n＝7)   KT-Tfs Form.A   (n＝7)   KT-Ratiopharm口服   (n＝3)   0   0.0±0.0   0.0±0.0   0.0±0.1   0.0±0.0   1   2.6±2.3   53.4±66.5   24.8±19.0   1.5±1.6   2   5.4±9.3   63.0±51.9   18.8±21.5   1.8±1.0   3   9.0±9.3   1.4±0.8   49.8±71.8   1.6±0.5   5   7.9±5.8   5.6±2.2   49.9±65.0   1.0±0.2   8   2.9±2.9   14.1±10.9   30.2±28.7   0.3±0.2
实施例179-180：
在载体混悬液中酮洛芬组分(KT-Tfs sol)：
重量-％
3.435                         酮洛芬钠(KT)
10.305                        大豆磷脂酰胆碱(SPC)
1.275                         聚山梨聚糖酯(吐温80)
5.477                         乙醇96％
0.533                         NaOH(氢氧化钠)
0.235                         磷酸缓冲盐
0.050                         亚硫酸氢钠
0.020                         丁羟甲苯(BHT)
0.100                         乙二胺四乙酸二钠(EDTA)
0.250                         甲基对二羟基苯甲酸酯
                              (Methyl parahydroxybenzoate)
0.525                         苯甲醇
0.100                         沉香醇
3.00                          甘油
74.695                        水
在载体凝胶中酮洛芬组分(KT-Tfs sol)：
像实施例79中的一样，除了第一个四组分被稀释1.5倍并且 Carbomer(卡波普980)被缓冲到pH＝7.2以外，被包括到最终浓度1.25w-％.
目标：测定制剂粘度的和作为粘度调节剂的增稠物质(thickening agent) 对加载NSAID的展开面聚集物将药物(酮洛芬)递送到皮肤应用位点深处的 能力的影响。
方法与实施例175-178的相同，但包括非口服比较物。每一个组中总 共使用四头猪。
曲线下面的面积(AUC)通过对在给药位点深处的不同组织(血浆，没有 显示)和肌肉中测出的PK(药代动力学)数据进行积分来计算。获得的表层 (0-1.5cm)和深层(＞1.5cm)肌肉结果在表12中给出，并且提示在KT-Tfs凝 胶使用增稠物质来获得大约730mPa的所需混悬液粘度没有有害影响。如 果有影响的话，在测试凝胶中存在增稠物质是有益的。
表12a：曲线下面积(AUC0-8h[ng×mg-1×h])，在猪身上测定的两种载体 -碱性酮洛芬(KT)制剂。
KT-Tfs gel 17mg (n＝4) KT-Tfs sol 17mg (r＝4) KT-Tfs gel 50mg (n＝4) KT-Tfs sol 50mg (n＝4)   表层肌肉组织 147 44 278 186   深层肌肉组织 97 63 266 202
表12b：表层肌肉组织的KT浓度(ng/mg)   时间   (小时)   KT-Tfs gel   17mg   (n＝4)   KT-Tfs sol   17mg   (n＝4)   KT-Tfs gel   50mg   (n＝4)   KT-Tfs sol   50mg   (n＝4)   0   0.0±0.0   0.0±0.0   0.0±0.1   0.0±0.0   1   83.3±82.9   2.3±1.5   55.5±66.3   23.0±29.3   2   24.1±27.5   0.8±0.3   36.3±32.1   21.2±33.6   3   8.1±8.0   2.8±0.1   25.7±28.5   9.0±2.1   5   14.2±14.2   10.6±12.5   45.2±72.9   34.8±49.8   8   3.1±2.6   3.5±2.4   22.0±17.9   29.8±50.1
表12c：深层肌肉组织的KT浓度(ng/mg)   时间   (小时)   KT-Tfs gel   17mg   (n＝4)   KT-Tfs sol   17mg   (n＝4)   KT-Tfs gel   50mg   (n＝4)   KT-Tfs sol   50mg   (n＝4)   0   0.0±0.0   0.0±0.0   0.0±0.1   0.0±0.0   1   36.0±49.1   14.7±1.5   24.8±19.0   24.5±44.7   2   19.4±23.5   0.8±0.3   18.8±21.5   4.5±4.0   3   2.4±2.6   9.2±3.1   49.8±71.8   25.4±43.0   5   13.5±8.8   9.3±12.5   49.9±65.0   46.6±85.6   8   2.4±1.4   6.4±2.4   30.2±28.7   15.6±23.4
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