相关申请的交叉引用
[0001] 本申请要求于2017年4月24日提交的题为“Transnasal Catheter for Imaging and Biopsying Internal Luminal Organs(用于对内腔器官进行成像和活检的经
鼻导管)”的美国临时
专利申请序列号第62/488,917号的权益，该文献全文以参见的方式纳入本文。
技术领域
[0002] 本公开涉及用于向包括婴儿、幼儿和成人在内的被试中的腔内胃肠空间提供经鼻通路以获取图像和活检样本并提供
治疗的设备和方法，并且更具体地涉及一种在其远端处具有可膨胀部分的导管，以提供这种通路。
背景技术
[0003]
内镜检查是用于成像、
采样组织和治疗胃肠组织的标准技术。内镜检查的局限性包括其侵入性，经常要求接受该手术的被试被施以清醒
镇静。镇静就需要在专
门的环境中进行的内镜检查程序，以在一旦发生并发症的情况下减轻并发症。经受该程序的患者必须完全康复，才能恢复其日常活动。内镜检查对于婴儿、幼儿和虚弱的成人来说更成问题。内镜检查的这些局限性促进了GI道诊断、采样和治疗的替代方法，这些替代方法不需要清醒镇静。
发明内容
[0004] 因此，在各种
实施例中，本发明提供了一种设备，该设备能够：1)非侵入性引入并用于非镇静被试，2)在体内从GI道内(例如肠上皮显微结构)获取全部的图像(例如白光或其他显微图像)，3)分离目标组织活检标本，以进行进一步的
组织病理学、分子、基因组和
微生物组分析，和/或4)可兼容用于资源贫乏的环境中。在某些实施例中，使用该设备不需要被试镇静，该设备可以通过蠕动递送至GI道的某个区域(例如可以居中并横越)，该设备的使用可以由受过训练的人员经鼻
给药，该设备价格低廉，并且该设备的操作可以提供实时成像信息。
[0005] 虽然拴系式囊状件成像装置将提供许多这些优点，但现有的囊状件由于其尺寸大的缘故而难以经鼻(例如通过鼻胃管)递送，因此需要设计一种可具体地在婴幼儿中经鼻给药的替代“囊状件”(即提供囊状件功能和益处的设备)。除了其他特征之外，这种“囊状件”应具有足够的大小和重量以进入小肠(例如被动地)，并且在某些情况下能够使小肠扩张并最终能够从小肠捕获和回收组织样本。然而，这种装置可以用于各种各样的被试的整个GI道中，以诊断和治疗各式各类的病症。
[0006] 因此，在一些实施例中，本发明包括一种导管，该导管包括细长管，该细长管具有通道；可膨胀腔室，该可膨胀腔室联接于细长管并与通道
流体连通；以及与通道流体连通的高
密度液体递送系统，该高密度液体递送系统经由通道将高密度液体递送至可膨胀腔室，以使可膨胀腔室扩张。
[0007] 在另一实施例中，本发明包括一种方法，该方法包括：提供导管、可膨胀腔室以及高密度液体递送系统，导管包括细长管，该细长管具有第一通道和第二通道，可膨胀腔室联接于细长管并与第一通道流体连通，高密度液体递送系统与第一通道流体连通；以及使用该高密度液体递送系统来经由第一通道将高密度液体递送至可膨胀腔室，以使可膨胀腔室扩张。
[0008] 在又一实施例中，本发明包括一种导管，该导管包括细长管，该细长管具有第一通道和第二通道；可膨胀腔室，该可膨胀腔室联接于细长管并与第一通道流体连通；以及与第一通道流体连通的高密度液体递送系统，该高密度液体递送系统经由第一通道将高密度液体递送至可膨胀腔室，以使可膨胀腔室扩张。
[0009] 本发明的前述及其他方面和优点将在下文的描述中显现。在本
说明书中，参照了构成本说明书一部分的
附图，在附图中，以示意的方式示出了本发明的优选实施例。然而，这些实施例并不必然地体现本发明的整个范围，因此要参考在此用于解释本发明的范围的
权利要求书。
附图说明
[0010] 通过以下结合示出本公开的示意性实施例的附图的详细描述，本公开的其他目的、特征和优点将变得明显，附图中：
[0011] 图1示出了根据本发明实施例的经鼻导管系统的示意图；
[0012] 图2示出了放置和可膨胀腔室膨胀过程的示意图；
[0013] 图3A和3B示出了根据本发明的TNIT的实施例，其中附连的可膨胀腔室示出为处于未膨胀(图3A)和膨胀(图3B)状态；
[0014] 图3C和3D示出了根据本发明的TNIT的实施例，其中TNIT包括肠管子系统(图3C)和近侧子系统(图3D)；
[0015] 图3E1示出了光学探针芯(上部)和TNIT(下部)，并且图3E2示出了光学芯和TNIT的组件，其中光学芯联接于旋转连结件；
[0016] 图4示出了高密度液体递送系统的实施例的示意图，其中插图示出了在探针的远端处的膨胀的可膨胀腔室的放大图；
[0017] 图5A和5B示出了与TNIT的各实施例一起使用的挤出件的实施例的图；
[0018] 图6A、6B和6C示出了与光学探针子系统的各实施例一起使用的光学探针的示意图；
[0019] 图7示出了基于抽吸的机械活检采样探针的实施例；
[0020] 图8示出了基于抽吸的机械活检采样探针的另一实施例以及在探针的端部的圆柱刀的放大图；
[0021] 图9是使用这种探针获取的来自猪十二指肠的组织的
染色样本；
[0022] 图10示出了用于基于抽吸的机械活检采样探针的探针末端的实施例的放大图；
[0023] 图11A和11B示出了基于抽吸的机械活检采样探针的实施例，其中，位于远侧的圆柱刀联接于位于近侧的
马达；以及
[0024] 图12A、12B和12C示出了在非镇静的人类被试体内获取的胃肠道的周向横截面TNEM图像。图12A示出了食道的图像，该图像示出了分层的食道鳞状结构的清晰显示，包括上皮(E)、固有层(LP)、黏膜肌层(MM)、黏膜下层(SM)和固有肌层(MP)。图12B和12C示出了十二指肠的特征性的绒毛结构形态，其中箭头指向单个绒毛，并且由星号(*)划界的
套管的壁厚约为125μm；
[0025] 图13示出了通过TNIT进入GI道的用以成像的OCT探针通路；
[0026] 图14示出了通过TNIT进入GI道的用以成像的SECM探针通路；
[0027] 图15示出了通过TNIT成像的白光内镜探针；
[0028] 图16示出了通过TNIT插入的窄带成像探针；
[0029] 图17示出了通过TNIT探针成像的NIRS；
[0030] 图18示出了通过TNIT探针的拉曼
光谱法(Raman Spectroscopy)；
[0031] 图19示出了通过TNIT的
荧光成像和荧光团喷雾；
[0032] 图20示出了通过TNIT进入GI道的感测探针通路；
[0033] 图21示出了延伸穿过TNIT的活检钳；
[0034] 图22示出了通过TNIT收集样本的活检刷；
[0035] 图23示出了通过TNIT收集样本的细胞海绵(Cytosponge)；
[0036] 图24示出了通过TNIT实现活检的冷冻活检探针；
[0037] 图25示出了使用单独的抽吸管通过TNIT探针执行的抽吸采样，不过在各种实施例中，TNIT管件自身的作业通道可用于执行抽吸而无需使用单独的抽吸管；
[0038] 图26示出了通过TNIT引入到GI道中的营养物；
[0039] 图27示出了通过TNIT插放到GI道中的药物或
传感器；
[0040] 图28A示出了烧灼探针，图28B示出了通过TNIT插入的电灼探针。
[0041] 图29示出了通过TNIT插入的冷冻
消融探针；
[0042] 图30示出了通过TNIT插入的射频消融探针；
[0043] 图31示出了通过TNIT回收的异物；
[0044] 图32示出了通过TNIT插入的光动
力疗法探针；
[0045] 图33示出了通过TNIT插入的光热愈合探针；
[0046] 图34示出了通过TNIT执行的内镜黏膜
切除术(EMR)；以及
[0047] 图35示出了通过TNIT执行的内镜黏膜下剥离术(ESD)。
具体实施方式
[0048] 对婴儿肠进行成像时的一个重大挑战是成像装置的引入。内镜检查由于其镇静/麻醉的要求、复杂性和成本，因此不是可行的选项。另一方面，非镇静的经口引入在技术上具有挑战性，并可能导致婴儿不适。
[0049] 因此，在各种实施例中，提供了一种用于胃肠(GI)道成像的设备，该设备使用基于标准护理的鼻空肠(NJ)管的非镇静的经鼻路径，此类鼻空肠管已经在幼儿和婴儿中普遍使用。诸如NJ管之类的现成装置价格低廉，易于由医务人员和受过训练的非医务人员使用，在某些情况下甚至可以在家中由父母放置在婴幼儿体内。一旦放置在GI道中，NJ管的孔就可以用作端口，通过该端口可引入不同的仪器，比如光学/成像、治疗和组织/流体采样装置。尽管本公开的某些部分专注于在婴幼儿中使用这些设备和方法，但是所公开的设备和方法可适用于各种体型和年龄的被试。
[0050] 因此，已经开发了经鼻显微内镜检查(TNEM)装置，该装置提供经鼻胃肠道通路以用于成像和其他目的。该装置的各实施例已用于人类临床研究中，以使用非镇静的经鼻引入而成功地对健康成人被试的肠成像。考虑到肠病理学和微生物群在许多系统性
疾病的发病机理中的作用，该技术提供的微创胃肠道通路为全球医学研究和卫生保健提供了重大突破。
[0051] 图1示出了根据本发明各实施例的经鼻导管系统的示意图。该系统包括经鼻引入管(TNIT)，该TNIT包括改进的NJ管，该NJ管在其远端(图1)处具有可膨胀腔室(例如，诸如囊体之类的弹性隔室)。在使用时，当可膨胀腔室处于被试的胃部或其他胃肠空间中时，利用安全、高密度的液体(例如液态金属)使可膨胀腔室膨胀，此时该可膨胀腔室被动地穿过幽门括约肌并进入十二指肠中，十二指肠是小肠的靠近胃的第一部段。在成像、治疗和/或活检完成后，使可膨胀腔室缩瘪(即，将高密度液体从可膨胀腔室中抽出)，并通过幽门括约肌将导管拉回，使得可以通过鼻
撤回TNIT。图1右侧插图示出了TNIT的远端，其中有两种不同的可能从远端伸出的仪器，即成像仪器(图1，左侧“成像”插图)或活检仪器(图1，右侧“活检”插图)。
[0052] 在某些实施例中，经鼻导管系统可包括用于执行显微内镜成像的光学探针子系统(OPS)。OPS可包括光学相干
断层扫描(OCT)显微内镜成像探针，该探针联接于可旋转地设置在TNIT中的通道内的联接于
驱动轴的光纤。在各种实施例中，作为OCT的替代或附加，可使用为其他光学技术而设计的探针，其他光学技术包括光谱编码共焦
显微镜(SECM)、μOCT、白光和窄带成像、
近红外光谱法(NIRS)、拉曼光谱法和/或荧光成像。对于采用OCT的实施例，位于OPS的远端处的OCT显微内镜成像探针可包括将光朝向组织(例如肠壁)聚焦并引导的微光学器件(例如球透镜)。OPS的光纤的近端连接于使驱动轴且进而使光纤和OCT显微内镜成像探针旋转的光学旋转连结件(RJ)，围绕腔内器官的周界扫描束。RJ使从成像系统散发的静止
纤维发出的光与OPS中的旋转纤维光学耦合。
[0053] 通常在放置TNIT期间执行利用OPS的成像，以确定装置已进入胃肠道、具体是十二指肠。在插入之后，在某些实施例中，可以采取附加步骤来确认TNIT正确插入。可手动地(例如基于成像数据)检测该确认，或者可使用计算机
算法自动确定该确认，该计算机算法可以区分食管的各层与气管中的软骨环之间的解剖学差异。TNIT
位置的手动确认或自动确认消除了使用诸如
X射线之类的附加成像模式来确认在食道中的适当放置的需求。当探针的远端到达胃部时可开始成像，并继续进行直到远端到达十二指肠为止。图2示出了放置和可膨胀腔室膨胀过程的示意图。如图2中所示，可以先经鼻插入TNIT(第一分图)，然后将TNIT馈送至被试的胃部区域，在胃部区域处可膨胀腔室膨胀(第二分图)，最后将带有已膨胀的可膨胀腔室的TNIT插入到小肠中(第三分图)。通常，TNIT导管在GI道中的位置由临床医生或其他受过训练的操作员手动控制。
[0054] 除成像外，使用TNIT还允许获取活检样本。在某些实施例中，一旦可膨胀腔室已经
定位在GI道(例如肠)内，就可将活检探针插入到TNIT的通道中(图1)，直到活检探针的远端从TNIT的端部突出为止。可以将活检探针插入到TNIT的不同于OPS的通道中，或者可先移除OPS，然后将活检探针插入到该通道中。在一些实施例中，活检探针还可包含集成的光纤，当连接于RJ和成像系统时，该集成的光纤发射并收集来自纤维远端的光以生成M型OCT图像，该图像可用于确定活检探针何时与组织(例如肠壁)
接触(图1，右侧“活检”插图)。一旦接触，就获取活检物，在具体实施例中，该活检可在低温下执行，例如，用户可以将诸如氟利昂之类的冷却剂注入活检探针中以冷却末端，从而将被冷冻的周围组织固定至活检装置。然后可将活检探针与附连的组织一起通过TNIT撤回，以取回活检物。还可以通过对TNIT施加抽吸并机械地移除活检样本来获得腔内容物，如以下进一步论述的。
[0055] 经鼻引入管(TNIT)
[0056] 在用于成人的TNIT的一个实施例中，使用了具有已知功能和
生物相容性的市售NJ管；提供了一定长度的NJ管，使得其可到达成人的十二指肠，这相当于至少约110cm的长度。对于该具体实施例，外径被
指定为大约9弗伦奇(9F)，以便对成人仅造成最小程度的不适。
因此，满足这些标准的NJ管是由
硅树脂制成的125cm长的9F的NJ管。对于该具体实施例，末端被做成使得其在远侧末端附近包含光学透明的图像窗口，以允许成像光通过，并且管的远侧末端被封闭(参见图3A、3B中的插图)。在一些实施例中，末端还可包括位于成像窗口(图3A、3B)远侧的盖(例如由硅树脂制成)，并且在具体实施例中，盖可包括开口，诸如成像探针和/或活检探针之类的仪器可通过该开口突出(图1，右侧“活检”插图)。
[0057] 在其他实施例中，TNIT可包括在远端处开口的一个或多个通道，(一个或多个)仪器(例如光学/成像、治疗和/或活检仪器)可通过该通道突出。
[0058] 在各种实施例中，TNIT可包括肠管子系统(图3C)和近侧子系统(图3D)。肠管子系统可包括用于递送高密度液体(例如镓铟
锡合金(Galinstan))以使可膨胀腔室膨胀的通道，以及用于引入仪器(例如光学或活检仪器)的内通道。近侧子系统可包括Y形连接件、近侧盖和/或用于保护任何插入的仪器的保护套管。图3E1示出了其中插入有光学探针的TNIT的实施例，该TNIT包括光学探针芯(上部)和TNIT组件(下部)，并且图3E2示出了光学芯和TNIT的组件，其中光学芯联接于旋转连结部。
[0059] 在某些实施例中，包括可膨胀腔室的肠管件子系统可以是一次性物品，并且可使用环
氧乙烷(EtO)进行消毒，这是用于标准护理肠管的消毒方法。在各种其他实施例中，可使用 对导管进行消毒。通常，与被试接触的所有导管材料都是生物相容的。此外，该装置的实施例已经针对抗低pH性、拉伸强度和渗漏性进行了测试，并遵循FDA指南“可消化遥测胃肠囊状件成像系统；行业和FDA最终指南”。
[0060] 基于先前对拴系肠囊状件的研究，确定了直径11mm的囊状件允许对肠进行周向成像，并且重量为～6克的囊状件有助于囊状件传输通过幽门。因此，为了获取与本装置类似的性能，可膨胀腔室设计成使得在其膨胀时可具有与囊状件相当的外径和重量。然而，在其他实施例中，在膨胀时，可膨胀腔室的直径可在6mm至15mm的范围内，并且重量可在3g至12g的范围内。因此，在某些实施例中，在膨胀时，可膨胀腔室的直径为至少6mm、至少7mm、至少8mm、至少9mm、至少10mm、至少11mm、至少12mm、至少13mm、至少14mm或至少15mm。在某些其他实施例中，在膨胀时，可膨胀腔室的重量为至少3g、至少4g、至少5g、至少6g、至少7g、至少
8g、至少9g、至少10g、至少11g或至少12g。通常，在膨胀时，可膨胀腔室的重量和尺寸应足以有助于对于特定被试被动平移通过GI道特定部分(例如进入十二指肠)。在各种实施例中，如图3A和3B中所示，可膨胀腔室在远端附近附连于TNIT的外表面。在具体实施例中，可膨胀腔室由弹性套筒(例如由聚
氨酯或硅树脂制成)制成，该弹性套筒以流体密封连接方式附连于TNIT的外表面。在一种具体的实施例中，最初设计用于Foley导管的市售的硅树脂囊体粘结至在该实施例中用作TNIT管的NJ管。Foley导管囊体良好地粘结至硅树脂NJ管，从而承受压力、酸和
温度测试。在一些实施例中，相对非弹性的材料(例如某些类型的聚氨酯)可用于可膨胀腔室，使得可膨胀腔室以其最终尺寸被提供，并且使得在未膨胀状态下，任何额外的材料绕TNIT包裹。
[0061] 在已经产生了附连于TNIT的可膨胀腔室之后，用于匹配囊状件性能的附加特征是确保可膨胀腔室具有足够的重量(通常>3.0g)，以允
许可膨胀腔室在重力的作用下从胃被动地前进至十二指肠。最初，使用
水/
葡萄糖溶液以使可膨胀腔室膨胀，但是该溶液的密度不足以提供足够的重量。由于镓的高密度和低黏度而考虑镓。但是，由于镓的熔点高于室温，因此它会在体外
凝固的可能性为实施提供了潜在挑战。包括镓(Ga)、铟(In)和锡(Sn)的称为 的镓合金具有高密度(在20℃下为6.44g/cm3)，并且在室温下为液态。已经在婴儿
温度计中使用的镓铟锡合金被认为是生物安全的材料，因此在某些实施例中用于可膨胀腔室的注气(图3A、3B)。在各种实施例中，具有至少4.3g/cm3的密度的高密度液体将足以将可膨胀腔室填充至11mm并且提供大于3.0g的重量。通常，高密度液体的密度可在2.0－10.0g/cm3之间，并且黏度在20℃下小于0.003Pa-s，并且在具体实施例中，在20℃下的黏度约为0.0024Pa-s(镓铟锡合金的黏度)。在某些实施例中，高密度液体的密度可以为至少
2.0g/cm3、至少3.0g/cm3、至少4.0g/cm3、至少5.0g/cm3、至少6.0g/cm3、至少7.0g/cm3、至少
8.0g/cm3、至少9.0g/cm3或至少10.0g/cm3。
[0062] 位于近侧的高密度液体递送系统设计成用于通过TNIT 420递送高密度液体，以使可膨胀腔室膨胀(图4)。在各种实施例中，高密度液体递送系统包括用于容纳高密度液体的储存器404(例如包含诸如镓铟锡合金之类的液态金属的
注射器)、
阀(例如旋塞)、压力计408和
泄压阀414(例如设定成15个psi(磅每平方英寸)或其他合适的压力水平)。可以使用T形连接件412和其他合适的连接件410、416来连接压力计和/或泄压阀。泄压阀414可包括捕获装置(例如，如图4中所示的指状套)，以收集通过泄压阀414逸出的任何高密度液体。可使用Y形连接件418将各种仪器(例如成像、治疗和/或采样/活检仪器)联接到系统中，该Y形连接件418将高密度液体递送至TNIT420的通道并将一个或多个仪器递送至适当的(一个或多个)TNIT通道。可以使用诸如带倒钩的连接件、阀406或鲁尔
锁连接件之类的合适的连接件将各部件保持在一起。储存器404可填充有特定量的高密度液体，该高密度液体已经确定为将可膨胀腔室填充至合适的水平，以提供期望的尺寸(例如，外径)和重量特性。压力计408用于监测可膨胀腔室422在体内部署展开时的压力。在各种实施例中，可例如通过机动
泵机构来自动地向储存器404和从储存器404递送高密度液体，同时例如使用计算机控制的压力监测器来监测系统中的压力水平，机动泵机构可例如在计算机控制下向可膨胀腔室422或从可膨胀腔室422递送高密度液体。
[0063] 当压力(例如使用注射器
柱塞402)被施加至储存器404时，高密度液体被迫进入TNIT 420中的通道，并最终进入可膨胀腔室422。如上所述，在一些实施例中，标准管(例如鼻胃(NG)管或NJ管)可用作TNIT 420的起点。然而，在某些实施例中，TNIT 420可定制设计成与经鼻导管系统一起使用(图5A、5B)。因此，在各种实施例中，TNIT可由定制拉伸的管挤出件生成，使得装置可以制造得足够小，以便能在婴幼儿中使用，同时仍然提供用于高密度液体以及用于诸如OPS或活检探针之类的仪器的必要通道。使用定制设计的挤出件可以在使内通道的内径最大化(例如作为仪器至远端的路径)的同时维持外径，该外径适合于在诸如婴儿之类的非镇静被试中经鼻使用。定制TNIT挤出件的横截面轮廓的外径大约等于婴儿常用的6.5F(2.17mm)经鼻肠管的外径。定制设计的TNIT的一种具体实施例的附图在图5A中示出，其中图5A示出了TNIT挤出件的长度的区段502，并且图5B示出了TNIT挤出件的剖视图。
[0064] 在某些实施例中，定制挤出件可由各种生物相容的材料(例如硅树脂或聚氨酯)制成，比如当前用于标准肠管的那些材料。在图5A和5B中所示的实施例中，TNIT的大的主通道504或内腔(即图5B中具有圆形横截面的通道)可用作端口，成像、治疗和/或活检探针可插入该端口内。图5A和5B的实施例的大的主通道504或内腔具有1.5mm的内径，这允许TNIT容纳外径达到1.2mm的诸如成像或活检探针之类的仪器。在各种实施例中，新月形或回力镖形的侧腔506可通过提供与可膨胀腔室的流体连接而为TNIT的远侧可膨胀腔室的高密度液体膨胀提供单独的通道。在具体实施例中，出于其他目的，挤出件还可包括一个或多个较小的通道508、510。例如，图5B中所示的在大内腔504与高密度液体通道506之间的两个较小的孔洞508、510可用于抽吸、空气注入和/或保持远侧传感器的线材/纤维(如果需要的话)。在各种实施例中，TNIT的外径可以在6F(2mm)至12F(4mm)的范围内，其中所使用的尺寸取决于特定被试的大小；婴幼儿通常会使用较小直径的TNIT管，例如9F(3mm)或更小。在一些实施例中，TNIT的外径为约6F、约6.5F、约7F、约7.5F、约8F、约8.5F、约9F、约9.5F、约10F、约10.5F、约11F、约11.5F或约12F。在某些实施例中，较大的TNIT管可容纳附加的较大通道，并且可具有例如两个或更多个通道(例如具有圆形横截面)，以及用于将高密度液体递送至可膨胀腔室的通道，成像、活检和/或治疗仪器可插入到上述两个或更多个通道中。对于使用较小或较大直径的TNIT管的那些实施例，可对各种连接件(例如，对Y形连接件418)进行适当的调整，以适应不同尺寸的管件。
[0065] TNIT的、用于将高密度液体从近端递送至远端以用于可膨胀腔室的膨胀的通道506或内腔需要与储存器404和可膨胀腔室422两者流体联接。在各种实施例中，可膨胀腔室
422可由围绕TNIT管420(图4)的弹性材料的套筒(例如，由聚氨酯或硅树脂制成)制成。在一些实施例中，处于缩瘪状态的可膨胀腔室422可与TNIT管的外表面齐平，使得可膨胀腔室
422的直径(在膨胀之前)与TNIT的直径相同。如上所述，在一些实施例中，可膨胀腔室422可由相对无弹性的材料制成，当未膨胀时，该材料绕TNIT 420包裹。
[0066] 对于可膨胀腔室422由围绕TNIT的材料的套筒制成的那些实施例，可在TNIT的外侧上(例如，在图5B中的通道506的最右壁中；还可参见图21－25中的开口2102)制作开口，以提供与承载高密度液体的通道506的流体连接。在这样的实施例中，高密度液体通道506可在开口的远侧的点处被封闭，使得流过TNIT通道的高密度液体必须离开TNIT而进入到可膨胀腔室空间中以填充可膨胀腔室。将
正压力施加至高密度液体的储存器以迫使液体进入到可膨胀腔室中(例如，将可膨胀腔室的弹性材料拉伸成更大的膨胀构造)，并且在一些实施例中，可以维持正压力以将可膨胀腔室保持在膨胀状态。在其他实施例中，可关闭储存器与可膨胀腔室之间的阀，以维持可膨胀腔室中的正压力，从而将其保持在膨胀状态。当递送高密度液体时，可膨胀腔室径向向外(即远离TNIT的长轴线)扩张。在各种实施例中，可膨胀腔室在填充有高密度液体时可以是球形的(例如图3B)、梭形/纺锤形的(例如图4的插图)、”药丸形的”(例如细长的圆柱体，可选地具有钝圆端部)或其他合适的形状。
[0067] 为了移除高密度液体并使可膨胀腔室缩瘪，可向储存器施加
负压力(例如，通过拉动用于图4所示实施例的注射器
活塞)，以将高密度液体通过TNIT抽吸回储存器。进一步地，替代于或附加于施加负压力，可膨胀腔室的弹性可有助于可膨胀腔室的缩瘪。只要可膨胀腔室的初始膨胀拉伸了可膨胀腔室的弹性材料，则一旦移除或减小了诸如来自储存器的正压力之类的反作用力，被拉伸的可膨胀腔室就将倾向于迫使高密度液体出来。因此，即使TNIT高密度液体通道的壁的硬度不足以在不塌缩的情况下承受来自储存器的负压力，来自拉伸的可膨胀腔室的正压力也可能足以迫使高密度液体返回储存器，以使可膨胀腔室缩瘪。
[0068] TNIT的至少一个通道或内腔大到足以容纳诸如光学/成像探针、采样/活检探针或治疗探针之类的仪器。
[0069] 光学探针子系统(OPS)
[0070] 在一个实施例中，可提供一种光学探针子系统(OPS)，该OPS包括用于插入到TNIT中的光学探针，该TNIT联接于附加部件，以用于通过该探针获取数据并处理这些数据，例如，处理成一个或多个图像。
[0071] 在各种实施例中，OPS可基于
光学相干断层扫描(OCT)原理，不过如上所述，在其他实施例中，替代于或附加于OCT，可使用为其他光学技术而设计的探针，其他光学技术包括光谱编码共焦显微镜(SECM)、μOCT、白光和窄带成像、近红外光谱法(NIRS)、拉曼光谱法和/或荧光成像。OCT是以无创方式提供组织内部结构的高
分辨率显微图像的光学诊断方法。由于OCT光进入组织的穿透力有限，因此OCT探针通常直接递送至目标器官。样本中折射率的变化导致入射光根据目标相对于
波长的尺寸而后向散射或反射。从组织返回的光携带回有关其结构的信息，并与从参考臂返回的一部分光干涉。然后，该
信号被检测、数字化、处理并作为折射率变化的一维轴向轮廓(A线)显示在计算机屏幕上，其中较大的折射率变化将导致更大的反差。
[0072] 对于使用OCT进行的内腔器官的二维(2D)和三维(3D)成像，光束必须在人体内部递送并在组织的长度上被连续扫描以产生体积成像(三维立体成像)。包括内光学芯的腔内导管借助终止于带有微光学器件的远端处的光纤将光从患者体外的成像控制台递送至组织。微光学器件将光束引导至侧面并将光聚焦在组织上。在各种实施例中，经由使侧视光学芯连续旋转的、位于近侧的
旋转接头来实现2D圆形扫描。使用封装光纤的转矩线圈(驱动轴)将来自位于外部的马达的转矩递送至位于远侧的光学器件。旋转的芯被封装在静态防护外套管中。可以通过同时将聚焦的OCT束进行旋转和平移从而形成螺旋图案来获得内腔器官整个长度的三维OCT。
[0073] 为了在基于OCT的实施例中获取TNEM图像，与联接有驱动轴的光纤相联接的、自身可旋转地设置在TNIT中的通道内的光学探针发送和接收来自组织的周向扫描OCT光。在一个具体的实施例中，将光纤的远端的光学器件设计成以下规格，这旨在模仿用于拴系式囊状件内镜检查装置的那些光学器件：
[0074] 光点尺寸(分辨率)：<40μm
[0075] 作业距离：4.5mm，其中焦深超过2mm
[0076] 散光：在x和y平面中的差异<20％
[0077] 非均匀旋转
变形(NURD)：<周缘的20％
[0078] 光通量：>70％
[0079] 在图6A－6C中示出了OPS的设计的具体实施例。在该实施例中，OPS包括容纳在驱动轴612内部的单模光纤620，该驱动轴又可位于海波管610内(图6A)。光纤由包括玻璃间隔件622的壳体616终止于其远端614处，并联接于球透镜618，该球透镜618被
抛光以将聚焦束朝向胃肠道壁引导(图6B、6C)。OPS的近端连接于RJ，该RJ使驱动轴612和光纤620旋转以进行周向扫描；在一些实施例中，TNIT的远端614可包括透明光学窗口，可通过该透明光学窗口执行成像(参见图3A、3B)。在内表面上具有一层低摩擦涂料(例如PTFE)薄层的三层转矩线圈驱动轴可用于使不均匀的旋转变形(NURD)最小化。具有低插入损耗的高性能光学连接件604(例如E2000TM)与联接件606一起容纳在盖602内，并用于将OPS连接至旋转连结件以实现高光通量。
[0080] OPS包括RJ，以使在导管远端处的光学器件旋转。在一些实施例中，可提供具有增加的光通量的RJ。光学接头可以是现成的旋转接头(例如，由新泽西州汉密尔顿的Princetel公司制造的MJP系列)。在具体实施例中，将针对1310nm的运行波长和每分钟3000转的速度指定该RJ。
旋转机械可包括使用DC/BLDC马达运行的
齿轮驱动或带驱动的传动系，该传动系将在12VDC范围内运行，并经由封闭式马达
控制器通过闭环速度控制来进行控制。速度将以使旋转漂移最小化的方式进行精调。探针
接口将采用具有卡扣盖602设计(图6A中所示的连接件)的高
精度、主动对准的连接件，该连接件可包括用于与例如Y型连接件418上的匹配联接件交界的O形环608。可通过成像系统或外部插座提供电力。
[0081] 在各种实施例中，经鼻导管系统可包括连接至光学或活检探针以递送和接收来自样本(例如，诸如胃肠道壁之类的内腔样本)的光的成像系统，以及对探针发送和接收
光信号并处理这些光信号以提供关于样本(例如，诸如十二指肠之类的内腔样本)的信息的部件，信息包括一个或多个图像。各种实施例中的成像系统可以是紧凑的，并且可容易地运输至世界上任何地方的场所。在某些实施例中，成像系统可包括扫频源OCT(SS-OCT)系统，该SS-OCT系统是发达且成熟的成像技术。然而，也可通过TNIT使用其他成像技术，包括光谱域OCT(SD-OCT)(如下所述)。在各种其他实施例中，可使用TNIT来实现更高分辨率的成像技术，比如光谱编码共焦显微镜(SECM)、高清OCT(HD-OCT)和1μm分辨率OCT(μOCT)，以获得更高的分辨率和更大的图像细节。在各种实施例中，OPS可连接于提供成像所需的光学器件和电力的紧凑成像系统。
[0082] 表1列出了包括基于OCT的光学探针的TNEM装置的一种具体实施例的规格。参数 典型值 单位
光传输 单模纤维 －
光传输范围 1310+/-80 nm
在1310nm下的横向分辨率 25－40 μm
距光学器件的作业距离 <4 mm
扫描定向 侧视 －
扫描速度 20－40 Hz
导管长度 2 m
最大外径(包括膨胀腔室) <13 mm
[0083] 表1：TNEM装置的规格
[0084] 活检探针
[0085] 在一个实施例中，可使用若干种不同类型的活检探针中的一种来获取活检物，活检探针包括低温活检探针或基于抽吸的机械活检采样探针。在某些实施例中，任一类型的活检探针都可包括如上所述的光纤，上述光纤可以获取用于确定探针何时与组织接触的位置信息(例如，M-模式OCT图像)；在TNIT包括至少两个大到足以容纳仪器的通道的其他实施例中，可将活检探针插入到一个通道中，并且可将成像探针插入到另一通道中以监测活检程序。简而言之，低温活检探针可包括用于将冷却剂递送至探针末端的通道，使得可通过将组织冷冻到末端上并移除附连的组织来获取样本。在使用中，使用者可将诸如氟利昂之类的冷却剂注入到活检探针中以冷却末端，从而将冷冻的周围组织固定至活检装置。然后可通过TNIT将活检探针与附连的组织一起抽出而回收活检物(图1，右侧”活检”插图)。在2018年3月2日提交的题为“Devices,Systems,and Methods for Cryogenic Biopsy Sampling(用于低温活检采样的装置、系统和方法)”的美国申请第62/637,517号中公开了低温活检探针的实施例，其全文以参见的方式纳入本文。
[0086] 在某些实施例中，活检探针可以是基于抽吸的机械活检采样探针(图7－11)。通常，基于抽吸的机械活检探针使用抽吸将组织样本抽入到探针末端中，然后例如使用诸如旋转圆柱刀之类的刀从内腔表面切割组织样本来移除组织样本。然后可将切除的样本与活检探针一起移除(即，当从TNIT抽出活检探针时)。图7示出了基于抽吸的机械活检采样探针的实施例，该探针在探针的近端处包括柱塞，该柱塞在探针的远端处联接于圆柱刀。同样地，在探针的近端处是联接于探针管件的抽吸装置(例如注射器)，使得在装置的近端处生成的抽吸被传递至远端。通常，抽吸通过活检探针管件、例如通过中心通道传递，该中心通道还可容纳拉线，该拉线将柱塞联接至圆柱刀(参见图11A、11B)。
[0087] 图8示出了基于抽吸的机械活检采样探针的另一实施例。如图8中所示，在该实施例中的抽吸装置还可具有联接于其的压力计以监测系统中的压力水平。图8中的插图对应于探针的远端，该插图示出了在从活检探针管件的远端突出的拉线端部处的圆柱刀(在此实施例中，其外径为1mm)；拉线在探针的近端处联接于柱塞。图10示出了探针的远端的放大图，该探针的远端具有设置在探针末端1002内的可旋转的圆柱刀1112。在该实施例中的探针末端1002是圆筒状管，其在远端处具有半球形的钝圆部分，并且在远端附近具有开口部分1004。圆柱刀1112位于开口部分1004内，使得(例如通过抽吸)被抽入探针末端1002的开口部分1004中的组织样本可以被圆柱刀1112接合，圆柱刀1112由探针近端处的柱塞远程地驱动。图9示出了使用这种探针移除的(来自猪十二指肠的)活检样本的示例。图11A、11B示出了基于抽吸的机械活检采样探针1100的另一实施例，其中拉线1108的近端附连于高转矩马达1114，该高转矩马达1114使拉线1108旋转，拉线1108又使圆柱刀1112旋转。图11B示出了在图11A中的线11B－11B处通过圆柱刀1112的剖视图。图11A、11B的实施例包括在近端处通过联接件1102的分支1104连接于
抽吸泵的抽吸管1106。抽吸管1106在远端处联接于开口1110，圆柱刀1112位于该开口1110处(图11A)。
[0088] 在开发并验证了TNEM装置的
原型(样机)后，适当的IRB批准了针对成人志愿者的初步研究。这项研究的结果提供了概念证明，并证实了在正常成人中的安全性。TNEM用于对三名健康的非镇静成人被试(平均年龄23.3岁(23.3yo))的十二指肠进行成像，并且从插入装置到移除装置的平均持续时间为1.83小时。TNEM产生的图像与由拴系式囊状件内镜(TCE)获得的图像相当(图12A－12C)。在食道中，可以识别出鳞状黏膜的所有结构层，包括上皮(E)、固有层(LP)和肌层黏膜(MM)(图12A)。还清晰可见黏膜下层(SM)和固有肌层(MP)(图12A)。在整个十二指肠中可见大量肠绒毛(图12B、12C中的箭头)。
[0089] 尽管TNEM生成的图像通常与由TCE获得的图像大致相当，但由TNEM和TCE获得的数据之间存在一些差异。主要差异在于，由于没有囊状件的缘故，GI道壁绕TNIT成像窗口塌缩。这导致侧向分辨率降低，因为组织比所预期的更接近成像窗口，因此组织稍微脱焦。在各种实施例中，这可以通过使成像束朝向可膨胀腔室成
角度使得可以在器官或组织的鼓胀状态下对器官或组织进行成像(图1，左侧“成像”插图)来解决。
[0090] 如下所述，可通过TNIT的一个或多个通道插入各种探针，以对被试的GI道的一个或多个区域进行诊断、采样或治疗：
[0091] 诊断
[0092] 对TNIT的内腔的应用之一是医学诊断。可以通过内腔插入不同的成像探针以对GI道进行成像。对于该用途，TNIT将具有用于囊体膨胀的一个或多个内腔，以及用作成像的作业通道的另一个内腔。可以通过TNIT突出的成像窗口或在远端的外部执行成像。为了改进成像，可存在附加的腔，以利用空气使肠膨胀。
[0093] 光学相干断层扫描(OCT)
[0094] TNIT 420的作业通道可以用作OCT成像的进入端门，它提供GI道的实时显微结构信息(图13)。将探针插入穿过TNIT的作业通道，并使该作业通道旋转以通过束1302扫描GI道壁。当OCT探针旋转时，TNIT与OCT探针一起缩回以捕获体积图像。
[0095] 光谱编码共焦显微镜(SECM)
[0096] TNIT的作业通道还可以用作SECM成像的进入端门，在不移动部件的情况下，它通过使用波长扫频源照明以及在物镜(GRIN)1402的背面处的衍射光栅1404在一个维度上扫描样本，以产生光谱倾斜束1406(图14)。将探针插入穿过TNIT 420的作业通道，并使其旋转以扫描GI道壁。当SECM探针旋转时，与SECM探针结合的TNIT 420缩回以捕获GI道的整个表面微结构。
[0097] 白光和窄带成像
[0098] 微型内镜像机或纤维束可以插入穿过TNIT的作业通道。在其端部处具有透镜1502的这种探针可以发射宽带光1504(例如，从LED源)，该宽带光1504将有助于提供腔壁的明场成像，这可以用于对病变和可疑结构进行初步筛选(图15)。窄带成像还可以用于通过使用窄带过滤的蓝色和绿色波长生成束1302扫描样本来改进扫描细节(图16)。与标准护理相比，通过TNIT进行内镜检查将不需要镇静，并且成本会更低。
[0099] 近红外光谱法(NIRS)、拉曼光谱法和荧光成像
[0100] TNIT还可以用于双模态(OCT和NIRS)成像(图17，其可包括检测纤维1702和NIRS信号束1704)和拉曼光谱法(图18，其可包括双包层纤维1802和镜1804以生成扫描束1806)，以提供GI道的结构和分子组成。还可以通过在TNIT中添加另一个通道来
喷涂荧光团来使用荧光成像(图19，其示出了
荧光染料喷涂1902)。与标准护理相比，所有三种成像模式都是提高早期癌症筛查敏感性的潜在候选模式。
[0101] 气体/温度/pH传感器
[0102] 可以通过TNIT使用传感器探针来监测GI道的若干个生理参数，比如流体的相对气体成分、温度或pH值(图20，其示出了传感器2002)。
[0103] 采样/活检
[0104] 与已知程序相比，GI道的采样和/或活检可通过TNIT以侵入性较小的方式执行。可以经由TNIT将不同的采样探针插入并从远端伸出到GI道中，以获取活检物，然后可以通过作业通道将活检物收回。这提供了从GI道中的一个或多个位置获得多个样本的优点。TNIT可以包括双腔，以用于囊体膨胀和采样。它还可以具有用于像机或以上提及的成像探针中的一个的额外的腔以用于导引。胃液或胆汁的采样可以在具有或不具有附件管的情况下通过内腔执行。图21－25示出了各种采样/活检探针，并且还示出了与具有开口2102的高密度液体通道2104相邻的可膨胀腔室422，高密度液体可通过该开口2102进入和离开可膨胀腔室422。高密度液体通道2104的在开口2102远侧的部分可被阻挡(例如用
环氧树脂或其他材料)，以防止高密度液体从通道2104的端部逸出。在图21－25中所示的实施例中，TNIT包括第二仪器通道2106，成像探针插入到该第二仪器通道2106中以用于监测/查看活检/采样程序。
[0106] 可以将活检钳2108插入穿过TNIT的作业通道(图21)，以在具有或不具有来自成像探针的引导的情况下从GI道(例如肠壁2110)获取样本，成像探针可通过TNIT中的辅助通道2106插入。
[0107] 活检刷和细胞海绵
[0108] 活检刷2202(图22)或细胞海绵2302(图23)也可以插入穿过TNIT作业通道并刮擦GI道的黏膜壁。这允许对GI道的各个区段进行全面采样。细胞海绵还可以用于对胃液和胆汁进行采样，以用于微生物组和分子测定。
[0109] 冷冻活检
[0110] 通
过冷冻粘附来捕获组织的冷冻活检装置2502可以插入穿过TNIT的作业通道(图24)，以对GI道的关注区域2110进行采样。成像探针可在TNIT的辅助通道2106中使用以导引活检采样。
[0111] 抽吸采样
[0112] TNIT可以在借助或不借助任何辅助装置的情况下用于获取胃液或胆汁2504的样本。这可以通过在作业通道中施加负压力或通过使用穿过作业通道的独立的抽吸管件2502来完成(图25)。
[0113] 治疗
[0114] 与标准护理内镜，也可以通过TNIT进行治疗。这允许以微创方式对GI道进行局部治疗。通过辅助通道的成像导引可以用于精确选择关注的区域。
[0115] 馈送和药物递送
[0116] TNIT的作业通道可用于将重要的营养物2602(图26)或药物或其他传感器2702(图27)直接递送到胃或小肠中。
[0117] 烧灼、冷冻消融和射频消融
[0118] 可以将烧灼装置2802(图28A)、电烧灼装置2804(图28B)、冷冻消融装置2902(图29)或射频消融装置3002(图30)插入到TNIT的作业通道中以诱发患病组织的
坏死。通过辅助通道的成像导引可以用于精确选择关注的区域。
[0119] 异物回收
[0120] 可以通过TNIT的作业通道引入圈套件(勒除器)、罗斯(Roth)网或类似装置3102，以取回异物(图31)。通过辅助通道的成像导引(参见图21－25)可以用于精确选择关注的区域。
[0122] 可以将诸如光纤之类的光导介质插入到TNIT的作业通道中，以进行通过光实现的疗法，如光动力疗法(图32，其示出了光动力疗法探针3202)和光热疗法(图33，其示出了光热疗法探针3302)。也可以在需要将如
光敏剂的外源剂原位引入时使用TNIT的另一个通道或内腔(如果存在的话；参见图21－25)。
[0123] 内镜黏膜切除术(EMR)/内镜黏膜下剥离术(ESD)
[0124] 内镜黏膜切除术(EMR)(图34，其示出了EMR探针3402)或内镜黏膜下剥离术(ESD)(图35，其示出了ESD探针3502)，它们是经由内镜在GI道中进行的两种常见治疗，并且还可经由TNIT的作业通道执行这两个手术，以实现浅层病变的治疗或较深病变的整体切除。
[0125] 对本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本方发明的范围的情况下，可以对上述本发明的具体实施例进行许多改变和变型。因此，应以说明性而非限制性的意义来解释上述全部描述。
