氨基噻唑衍生物
阅读：634发布：2020-05-13
专利汇可以提供氨基噻唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)化合物及其药用盐和酯，其中R1至R3具有 权利要求 1中给出的含义，并且所述的化合物及其药用盐和酯可以以药物组合物的形式使用。，下面是氨基噻唑衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物
其中
1
R 是
或
7
X是S，N-R 或O；
2 3
R 和R 在每种情况下独立地选自：氢，烷基，烷氧基，环烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，杂环基，杂环烷基，卤素，
8 8 8 10 8 10 8 10 8
芳烷基，羟基，-S-R，-O-R，-N(R)2，-R -S-R，-R -O-R，-R -N(R)2，硝基，氰基和-C(O)
7 8 7
R，-R-C(O)R ；
或
2 3
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和环，其可以含有1或2个选自N、O和S中的杂原子，
9 9 9
其中所述环任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：R，-O-R，-O-CO-R
9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10 9 9
，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-COR，-R
10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
-S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R，-R -CO2-R，-R -CON(R)2和N(R)2；
4 5 2 3 4 5
条件是当X是S并且R 和R 不形成环时，R 不是氢并且R 不是卤素；R 和R 独立地选自：氢，烷基，烷氧基，环烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，杂环基，杂环烷基，卤素，芳烷基，羟基，氨基，硝基，
7 8 7 10 7
氰基或-C(O)R，-R-C(O)R 和R -O-C(O)R ；
或
4 5
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和或饱和环，其可以含有1或2个选自N、O和S中的杂原子，
9 9 9
其中所述环任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：R，-O-R，-O-CO-R
9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10 9 9
，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-COR，-R
10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
-S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R ；-R -CO2-R ；-R -CON(R)2，N(R)2，氰基，硝基和卤素；
6
R 是氢，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基或烷氧基烷氧基；
7
R 是氢，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，环烷基，杂环烷基，芳烷基，羟基或卤代烷基；
8
R 在每种情况下独立地选自：氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳烷基或卤代烷基；
9
R 在每种情况下独立地选自：氢或饱和和/或不饱和的、无环和/或环状的具有至多20个碳原子的有机残基，其可以包含至多5个选自N、S和/或O中的杂原子，其可以被以下基
7 8 7 10 7
团取代：卤素，羟基，烷氧基，-C(O)R，-R-C(O)R，R -O-C(O)R，羧基酯或羧基酰胺；
10
R 是亚烷基，亚芳基，亚芳烷基，亚烷芳基；
及其药用盐和酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中
1
R 是
或
7
X是S，N-R 或O；
2 3 8
R 和R 在每种情况下独立地选自：氢，烷基，烷氧基，芳基，烷氧基烷基，卤素和-S-R ；
或
2 3
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和环，其可以含有1个杂原子N，
9 9
其中所述环被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，R 和-O-R ；
4 5 2 3
条件是当X是S并且R 和R 不形成环时，R 不是氢并且R 不是卤素；
4 5 10 7
R 和R 独立地选自：氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基和R -O-C(O)R ；
或
4 5
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和或饱和环，其可以含有1个杂原子O，
其中所述环任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
9 9 9 9
R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，氰基和卤素；
6
R 是氢或烷基；
7
R 是氢，烷基或烷氧基烷基；
8
R 在每种情况下独立地是烷基或卤代烷基；
9
R 在每种情况下独立地选自：饱和和/或不饱和的、无环和/或环状的具有至多7个碳原子的有机残基，其可以包含1或2个选自N和O中的杂原子，其可以被以下基团取代：卤
7
素，羟基，烷氧基，-O-C(O)R，羧基酯或羧基酰胺；
10
R 是亚烷基。
3.根据权利要求1的化合物，
4 5
其中R 和R 与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和或饱和环，其可以含有1或2个选自N、O和S中的杂原子，
9 9 9
其中所述环任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：R，-O-R，-O-CO-R
9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10 9 9
，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-COR，-R
10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
-S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R ；-R -CO2-R ；-R -CON(R)2，N(R)2，氰基，硝基和卤素。
4.根据前述权利要求中任何一项的化合物，
1
其中按照权利要求1中的R 的定义，X被定义为N-R7或O。
5.根据权利要求1或2的化合物，
其中
2 3
R 和R 在每种情况下独立地选自：氢，直链或支链C1-C3-烷基，甲氧基，苯基，甲氧基甲
8 8
基，溴和-S-R，其中R 是烷基或卤代烷基；
或
2 3
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和环，其可以含有1个杂原子N，
9 9 9
其中所述环被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：氯，R 和-O-R，其中R是烷基；
4 5 2 3
条件是当X是S并且R 和R 不形成环时，R 不是氢并且R 不是卤素。
6.根据权利要求5的化合物，
其中
2 3
R 和R 在每种情况下独立地选自：氢，直链或支链甲基，乙基，异丙基，甲氧基，苯基，甲
8 8
氧基甲基，溴和-S-R，其中R 是甲基或氟代烷基；
或
2 3
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和烃环，其可以含有1个杂原子N，
9 9 9
其中所述环被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：氯，R 和-O-R，其中R是甲基；
4 5 2 3
条件是当X是S并且R 和R 不形成环时，R 不是氢并且R 不是卤素。
7.根据权利要求6的化合物，
其中所述氟代烷基是三氟代烷基。
8.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，
4 5 10 7
其中R 和R 独立地选自：氢，甲基，羟乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R -O-C(O)R，其中
10 7
R 是亚烷基并且R 是烷基；
或
4 5
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和或饱和环，其可以含有1个杂原子O，其中所述环任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
9 9 9 9 9
R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，其中R 是烷基，烷氧基或芳烷基，其中所述烷基任选被以下
7
基团取代：羟基，羧基酯，羧基酰胺或-O-C(O)R ；氰基，氯，氟和溴。
9.根据权利要求8的化合物，
4 5 10 7
其中R 和R 独立地选自：氢，甲基，羟乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R -O-C(O)R，其中
10 7
R 是亚乙基并且R 是甲基；
或
4 5
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和或饱和环，其可以含有1个杂原子O，其中所述环任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
9 9 9 9 9
R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，其中R 是甲基，乙基，甲氧基或苄基，其中甲基任选被以下
7
基团取代：羧基酯，羧基酰胺或-O-C(O)R，并且乙基被羟基取代；
氰基，氯，氟和溴。
10.根据权利要求9的化合物，
其中所述羧基酯是羧基乙酯并且所述羧基酰胺是乙酰胺。
6
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是氢或甲基。
7
12.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是氢，甲基或甲氧乙基。
8
13.根据权利要求1或2的化合物，其中R 在每种情况下独立地是甲基或氟代烷基。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述氟代烷基是三氟代烷基。
9
15.根据权利要求1或2的化合物，其中R 在每种情况下独立地选自：甲基，其任选被氯，羧基酰胺或羧基酯取代；
7 7
乙基，其被以下基团取代：羟基，甲氧基-O-C(O)R，其中R 是烷基；二甲基异噁唑基，吡啶基和芳烷基。
16.根据权利要求15的化合物，其中所述羧基酰胺是乙酰胺，所述羧基酯是羧基乙酯，所述烷基是甲基，并且所述芳烷基是苄基。
10
17.根据权利要求1或2的化合物，其中R 是亚乙基。
18.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其选自：
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
5-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-苯并噻吩-5-甲酸
甲酯；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰
胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-吡啶-4-基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
5-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰
胺；
3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
6-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰
胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-磺酰
胺；
3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰
胺；
7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋
喃-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰
胺；
7-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰
胺；
7-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰
胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲
哚-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺
酰胺；
N-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
2-{[3-({[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯；
7-(2-羟基乙氧基)-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲
哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吲
哚-3-磺酰胺；
{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲
哚-7-基]氧基}乙酸乙酯；
2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲
哚-7-基]氧基}乙酰胺；
7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲
哚-3-磺酰胺；
2-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；
5-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
2-[5-({[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰
基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
5-(2-羟基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰
基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基
噻吩-2-磺酰胺；
N-[(4-乙基-5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
2-[5-({[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲
基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
5-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-3-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-)氨基甲酰基]噻
吩-2-磺酰胺；
2-[5-({[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
2-[5-({[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲
基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基
噻吩-2-磺酰胺；
2-[3-甲基-5-({[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰
基)-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
2-[5-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲
基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
2-[5-({[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲
基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲
基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基
噻吩-2-磺酰胺；
2-[5-({[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲
基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
2-{5-[({[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲
基噻吩-2-磺酰胺；
2-{3-甲基-5-[({[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺
酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰
基}噻吩-2-磺酰胺；
2-{5-[({[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺
酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
5-(2-羟基乙基)-N-{[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰
基}-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰
基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(7-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲
基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-羟基乙基)-N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲
基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；和
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1，3-噻唑-2-基}
氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺。
19.根据前述权利要求中任何一项的化合物，其选自：
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰
胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰
胺；
N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺
酰胺；
2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲
哚-7-基]氧基}乙酰胺；
7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲
哚-3-磺酰胺；
2-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；
5-(2-羟基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰
基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基
噻吩-2-磺酰胺；
N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻
吩-2-磺酰胺；
N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲
基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰
基}噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-羟基乙基)-N-{[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰
基}-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰
基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
N-[(7-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲
基噻吩-2-磺酰胺；
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻
吩-2-磺酰胺；
N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
和
5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1，3-噻唑-2-基}
氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺。
20.一种用于制备根据权利要求1至19中任何一项的式I化合物的方法，
该方法包括：根据式II a或II b的化合物，
在碱、氯甲酸苯酯和根据式III的化合物存在下的反应，
1 6
其中R 至R 是根据权利要求1至19中任何一项定义的。
21.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
22.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其用于制备药剂，所述的药剂用于预防和/或治疗由与酶果糖-1，6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
24.根据权利要求1至19中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症和/或局部缺血。
25.权利要求24所述的应用，其用于制备用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或I型糖尿病的药物。
26.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其可由权利要求20所述的方法得到。
27.一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症和/或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至19中任何一项所定义的化合物。
28.权利要求26所述的方法，该方法用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或I型糖尿病。
29.如上所述的本发明。
氨基噻唑衍生物
[0002] 本发明具体涉及式(I)化合物，
[0003]
[0004] 其中1
[0005] R 是
[0006] 或
[0007] X是S，N-R7或O；
[0008] R2和R3在每种情况下独立地选自：氢，烷基，烷氧基，环烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，杂环基，杂环烷基，卤8 8 8 10 8 10 8 10 8
素，芳烷基，羟基，-S-R，-O-R，-N(R)2，-R -S-R，-R -O-R，-R -N(R)2，硝基，氰基和-C(O)
7 8 7
R，-R-C(O)R ；
素，芳烷基，羟基，-S-R，-O-R，-N(R)2，-R -S-R，-R -O-R，-R -N(R)2，硝基，氰基和-C(O)
7 8 7
R，-R-C(O)R ；
[0009] 或
[0011] 其中所述环任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：R9，-O-R9，-O-9 9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10 9
CO-R，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-CO
9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
R，-R -S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R，-R -CO2-R，-R -CON(R)2和N(R)2；
CO-R，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-CO
9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
R，-R -S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R，-R -CO2-R，-R -CON(R)2和N(R)2；
[0012] 条件是当X是S并且R4和R5不形成环时，R2不是氢并且R3不是卤素；
[0013] R4和R5独立地选自：氢，烷基，烷氧基，环烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，芳基，芳氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，杂环基，杂环烷基，卤素，7 8 7 10 7
芳烷基，羟基，氨基，硝基，氰基或-C(O)R，-R-C(O)R 和R -O-C(O)R ；
芳烷基，羟基，氨基，硝基，氰基或-C(O)R，-R-C(O)R 和R -O-C(O)R ；
[0014] 或
[0015] R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和或饱和环，其可以含有1或2个选自N、O和S中的杂原子，
[0016] 其中所述环任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：R9，-O-R9，-O-9 9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10 9
CO-R，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-CO
9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
R，-R -S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R ；-R -CO2-R ；-R -CON(R)2，N(R)2，氰基，硝基和卤素；
6
R 是氢，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基或烷氧基烷氧基；
CO-R，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-CO
9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
R，-R -S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R ；-R -CO2-R ；-R -CON(R)2，N(R)2，氰基，硝基和卤素；
6
R 是氢，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷基或烷氧基烷氧基；
[0017] R7是氢，烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，羟基烷基，环烷基，杂环烷基，芳烷基，羟基或卤代烷基；
[0018] R8在每种情况下独立地选自：氢，烷基，环烷基，杂环烷基，芳烷基或卤代烷基；
[0019] R9在每种情况下独立地选自：氢或饱和和/或不饱和的、无环和/或环状的具有至多20个碳原子的有机残基，其可以包含至多5个选自N、S和/或O中的杂原子，其可以被7 8 7 10 7
以下基团取代：卤素，羟基，烷氧基，-C(O)R，-R-C(O)R，R -O-C(O)R，羧基酯或羧基酰胺；
以下基团取代：卤素，羟基，烷氧基，-C(O)R，-R-C(O)R，R -O-C(O)R，羧基酯或羧基酰胺；
[0020] R10是亚烷基，亚芳基，亚芳烷基，亚烷芳基；
[0021] 及其药用盐和酯。
[0022] 本发明涉及作为果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂的新型化合物，所述的果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)是一种糖质新生的限速酶，所述的糖质新生是由AMP变构调节的，并且负责果糖-1，6-二磷酸酯至果糖-6-磷酸酯的水解。本发明的化合物代表新型FBPase AMP位抑制剂和具有适宜于人和兽医学的有价值药理性质。
[0023] 作为FBPase的抑制剂和产生可逆地转化为葡萄糖-6-磷酸酯的果糖-6-磷酸酯的抑制剂，所述的葡萄糖-6-磷酸酯是一种表示用于各种基本代谢途径的共同前体的代谢物，从而产生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷酸，NADPH等，本发明的化合物具有与体内稳态的管理和代谢功能失调的防止相关的大量不同指示。
[0024] 作为FBPase的抑制剂和在肝脏或在能够产生葡萄糖的其它器官如肾脏或肠中的糖质新生的抑制剂，本发明的化合物是降血糖药并且被指出用于治疗和/或预防葡萄糖体内稳态的病症，如糖尿病，特别是II型和I型糖尿病(NIDDM和IDDM)，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，并且用于防止代谢综合征(MetS，也称作综合征X或胰岛素抗性综合征)病症的发展，所述病症的最重要成分是胰岛素抗性(有或没有IGT)，肥胖，异常脂肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。如此，本发明的化合物还被指示用于防止和/或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动脉粥样硬化病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括视网膜病，白内障，盲和肾病，神经病(周围神经病和交感神经病症)，糖尿病性坏死，传染或抑郁，等。
[0025] 此外，作为导致能够增加ATP糖酵解生产的果糖-1，6-二磷酸酯的累积的FBPase抑制剂，本发明的化合物具有作为抗局部缺血剂的细胞保护作用，并且可以用于防止局部缺血-诱导的组织损坏。因此，本发明的化合物可以被用于组织损害的急性管理可能有益的各种局部缺血和炎性症状，如外伤，心肌梗死，充血性心力衰竭，中风，镰状细胞病等，并且进一步在心脏保护方面，在改善心脏功能和对运动的耐受性方面，在改善红血球和肺部内皮功能方面、在移植中的器官保护方面等具有功效。这样，本发明的化合物还可以被用来治疗哮喘发作，高血压，动脉粥样硬化(atheriosclerosis)等，并且被用于管理某些过量糖原贮积症如麦卡德尔病(GSD-V型)及其它疾病。
[0026] 同样作为FBPase抑制剂，及由果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯的葡糖新生途径生产的抑制剂，其中所述的果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯用作用于己醣代谢的其它途径(例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺聚糖的氨基-糖/己糖胺的合成，和得到葡糖醛酸的糖醛酸途径，所述的葡糖醛酸是蛋白多糖及共轭的葡糖苷酸的一种前体，等)的前体，或用于戊糖磷酸酯途径(PPP，也称作磷酸葡萄糖酸盐途径)的前体，所述的戊糖磷酸酯途径提供用于普通芳族生物合成途径(核苷酸和氨基酸合成)的碳源，并且产生用于还原生物合成(脂肪生成，甾体生成)的NADPH，本发明的化合物可以进一步在预防和/或管理一大组疾病方面具有功效，所述的疾病包括肥胖，动脉粥样硬化，炎症，阿尔茨海默病，癌症或呼吸病症，如过量粘液产生和变应性哮喘，过量表面活性物质合成，囊性纤维化等。
[0027] 此外，本发明的化合物可以被用于在明显不包括FBPase上调对于确保正常的身体功能可能有益的某些缺乏时发现与一种或另一种FBPase异型的表达和/或活性提高有关的任何疾病、综合征、症状或器官机能失调，如某些糖原贮积病，如GSD-0型(糖原合成酶缺乏)。
[0028] 式I化合物及它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理学性质。特别是，它们是FBPase抑制剂，并且可以被用于预防和/或治疗糖尿病如I型，II型和III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，代谢综合征，胰岛素抗性，异常脂肪血症，肥胖，高血压，动脉粥样硬化，糖尿病并发症，炎症，呼吸疾病或局部缺血。优选的是预防和/或进展性防止和/或治疗II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，代谢综合征，糖尿病并发症和局部缺血。特别优选的是预防和/或治疗II型糖尿病和I型糖尿病。
[0029] 本发明的目的在于式I化合物及它们的上述盐和酯本身；以及它们作为治疗活性物质的应用；制备所述化合物的方法；中间体；药用组合物；含有所述化合物、它们的药用盐和酯的药剂；所述化合物、酯和盐在预防和/或治疗疾病中的应用，特别是在治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，特别是II型糖尿病和I型糖尿病中的应用。
[0030] 可以将本发明的化合物与指示用于管理人和兽医学体内稳态的一种或多种另外的活性物质以任何适宜的比率组合。这些物质可以是胰岛素敏化剂，如过氧化物酶体增殖剂-活化的受体调节剂(PPARα、γ、δ激动剂，特别和噻唑啉二酮类如罗西格列酮和吡格列酮)，胰岛素促分泌剂(磺酰脲如格列本脲，格列美脲和格列吡嗪，和非-磺酰脲促分泌剂如美格列奈类瑞格列奈和那格列奈)，胰岛素，二甲双胍，α-糖苷酶抑制剂(如，阿卡波糖，米格列醇)，胰高血糖素样肽(GLP-1)类似物(如艾塞那肽(exenatide))，二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，糖原合酶激酶-3抑制剂，11β-羟基类固醇脱氢酶-1抑制剂，肉碱棕榈酰转移酶-1抑制剂，糖皮质激素受体拮抗剂，胰高血糖素受体拮抗剂，腺苷(A2B)受体激动剂，支链淀粉激动剂(如，普兰林肽)，脂酶抑制剂(如，奥利司他)，或具有可以用于治疗和/或预防代谢功能失调的有价值药理学性质的任何其它合成或天然物质。
[0031] 在本说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，乙基和异丙基，并且最优选甲基。
[0032] 术语″环烷基″，单独或组合地，是指具有3至8个碳原子的环烷基环，优选具有3至6个碳原子的环烷基环，并且最优选具有5或6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，并且优选环丙基。
[0033] 术语″烷氧基″，单独或组合地，表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有上面给出的含义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选甲氧基。
[0034] 术语″卤代烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中1至5个氢原子被卤素取代，优选被氟取代。优选的实例是五氟乙基，更优选三氟甲基和二氟甲基，并且最优选三氟甲基。
[0035] 术语“卤代烷氧基”，单独或组合地，表示式卤代烷基-O-的基团，其中术语“卤代烷基”如上定义。
[0036] 术语“羟基烷基”，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中1个或多个氢原子，优选1个氢原子被羟基代替。羟基烷基的实例是羟基甲基和羟基乙基，并且优选羟基乙基。
[0037] 术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有1个或多个，优选1至3个取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，环烷基，含有1或2个选自N和O中的杂原子的饱和5-或6-元环等。实例是苯基或萘基，特别是任选被1至3个，优选1或2个独立地选自烷基，卤素，烷氧基，三氟甲氧基，羧基酯，甲基磺酰基，烷氧基烷氧基，羟基烷氧基，氰基，二甲基异噁唑基，吡啶基和三氟甲基中的取代基取代的苯基。优选实例是苯基或被1至3个，优选1或2个独立地选自烷基，卤素和烷氧基中的取代基取代的苯基。
[0038] 术语“芳烷基”，单独或组合地，表示芳基-烷基，其中术语“芳基”和“烷基”如上定义。优选的是苄基。
[0039] 术语“烷芳基”，单独或组合地，表示烷基-芳基，其中术语烷基”和“芳基”如上定义。优选的是甲基苯基。
[0040] 术语″芳氧基″，单独或组合地，表示芳基-O-基团，其中术语″芳基″具有上面给出的含义。
[0041] 术语“芳烷基氧基”，单独或组合地，表示芳烷基-O-基团，其中术语″芳烷基″具有上面给出的含义。优选的是苄氧基。
[0042] 术语″烷氧基烷基″，单独或组合地，表示如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子，优选1个氢原子被如上定义的烷氧基代替。烷氧基烷基的实例是甲氧基甲基和甲氧基乙基。
[0043] 术语″烷氧羰基″，单独或组合地，表示烷氧基-CO-基团，其中术语″烷氧基″具有上面给出的含义。
[0044] 术语″烷氧基烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子，优选1个氢原子被如上定义的烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例是甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基，优选甲氧基乙氧基。
[0045] 术语″羟基烷氧基″，单独或组合地，表示如上定义的烷氧基，其中一个或多个氢原子，优选1个氢原子被羟基代替。羟基烷氧基的优选实例是羟基乙氧基。
[0046] 术语“杂环基”，单独或组合地表示含有选自氮、氧和硫中的一个或多个杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5-至10-元杂环。需要时，它可以例如由卤素，烷基，烷氧基，氧代等在一个或多个碳原子上取代，和/或由烷基，环烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基在仲氮原子(即-NH-)上取代，或由氧在叔氮原子(即＝N-)上取代，优选被卤素，烷基，环烷基和烷氧基取代。这些杂环基的实例是吡咯烷基，哌啶基，吡啶基(pyridinyl)，吡喃基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(例如，咪唑-4-基和1-苄基氧基羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基(pyridyl)，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吲哚基(如，2-吲哚基)，喹啉基(如，2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(如，1-异喹啉基和3-异喹啉基)，四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基和喹喔啉基。优选的是异噁唑基，噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基和吡喃基，其中噻唑基，噻吩基，呋喃基和吡咯基优选是苯并稠合的，或噻唑基，噻吩基，呋喃基，吡咯基和异噁唑基任选被1至3个取代基，优选1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：直链或支链烷基，烷硫基，烷氧基，烷氧基烷基，羟基烷基和亚烷基-羧基酯，特别是烷基。
[0047] 术语″杂环基烷基″，单独或组合地，表示杂环基-烷基，其中术语“杂环基”和“烷基”如上定义。
[0048] 术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子连接的伯，仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基，烷氧基烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个类似或不同的烷基，烷氧基烷基或环烷基取代基或两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
[0049] 术语″卤素″，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。
[0050] 术语″羰基″，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
[0051] 术语″氧基″，单独或组合地，表示-O-基团。
[0052] 术语″羟基″，单独或组合地，表示基团-OH。
[0053] 术语″硝基″，单独或组合地，表示-NO2基团。
[0054] 术语″氰基″，单独或组合地，表示基团-CN。
[0055] 术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。式I化合物的优选药用盐是钠盐。
[0057] ″药用酯″指的是通式(I)化合物可以在官能团处衍生而产生能够在体内转变回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，与代谢上不稳定的酯相似的、能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均属于本发明的范围。
[0058] 式I化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。
[0059] 优选的是式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。
[0060] 进一步优选的是式I化合物，
[0061]
[0062] 其中
[0063] R1是
[0064] 或
[0065] X是S，N-R7或O；
[0066] R2和R3在每种情况下独立地选自：氢，烷基，烷氧基，芳基，烷氧基烷基，卤素8
和-S-R
和-S-R
[0067] 或
[0068] R2和R3与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和环，其可以含有1个杂原子N，[0069] 其中所述环被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，R9和-O-R9；
[0070] 条件是当X是S并且R4和R5不形成环时，R2不是氢并且R3不是卤素；R4和R5独10 7
立地选自：氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基和R -O-C(O)R ；
立地选自：氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基和R -O-C(O)R ；
[0071] 或
[0072] R4和R5与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和或饱和环，其可以含有1个杂原子O，
[0073] 其中所述环任选被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选自：9 9 9 9
R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，氰基和卤素；
R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，氰基和卤素；
[0074] R6是氢或烷基；
[0075] R7是氢，烷基或烷氧基烷基；
[0076] R8在每种情况下独立地是烷基或卤代烷基；
[0077] R9在每种情况下独立地选自：饱和和/或不饱和的、无环和/或环状的具有至多7个碳原子的有机残基，其可以包含1或2个选自N和O中的杂原子，其可以被以下基团取
7
代：卤素，羟基，烷氧基，-O-C(O)R，羧基酯或羧基酰胺；
7
代：卤素，羟基，烷氧基，-O-C(O)R，羧基酯或羧基酰胺；
[0078] R10是亚烷基。
[0079] 进一步优选的是式I化合物，其中R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和或饱和环，其可以含有1或2个选自N、O和S中的杂原子，
[0080] 其中所述环任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：R9，-O-R9，-O-9 9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10 9
CO-R，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-CO
9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
R，-R -S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R ；-R -CO2-R ；-R -CON(R)2，N(R)2，氰基，硝基和卤素。
CO-R，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-CO
9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
R，-R -S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R ；-R -CO2-R ；-R -CON(R)2，N(R)2，氰基，硝基和卤素。
[0081] 其它优选的式I化合物是那些化合物，其中按照R1的上述定义，X被定义为N-R77 7
或O。特别优选的是N-R 中的R 是氢，烷基和烷氧基烷基，并且更优选氢，甲基和甲氧基乙基。
或O。特别优选的是N-R 中的R 是氢，烷基和烷氧基烷基，并且更优选氢，甲基和甲氧基乙基。
[0082] 特别优选的是式I化合物，其中R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元不饱和或饱和环，其可以含有1或2个选自N、O和S中的杂原子，
[0083] 其中所述环任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：R9，-O-R9，-O-9 9 9 9 9 9 9 9 10 9 10 9 10 9
CO-R，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-CO
9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
R，-R -S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R ；-R -CO2-R ；-R -CON(R)2，N(R)2，氰基，硝基和卤素。
CO-R，-NR-CO-R，-S-R，-SO-R，-SO2-R，-CO2-R，-CON(R)2，-R -O-R，-R -O-COR，-R -NR-CO
9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 9
R，-R -S-R，-R -SO-R，-R -SO2-R ；-R -CO2-R ；-R -CON(R)2，N(R)2，氰基，硝基和卤素。
[0084] 此外，优选的是式I化合物，其中R2和R3在每种情况下独立地选自：氢，直链或支8 8
链C1-C3-烷基，甲氧基，苯基，甲氧基甲基，溴和-S-R，其中R 是烷基或卤代烷基。更优选
2 3
R 和R 在每种情况下独立地选自：氢，直链或支链甲基，乙基，异丙基，甲氧基，苯基，甲氧基
8 8
甲基，溴和-S-R，其中R 是甲基或氟代烷基，其中所述氟代烷基最优选是三氟代烷基，并且再更优选为三氟甲基。
链C1-C3-烷基，甲氧基，苯基，甲氧基甲基，溴和-S-R，其中R 是烷基或卤代烷基。更优选
2 3
R 和R 在每种情况下独立地选自：氢，直链或支链甲基，乙基，异丙基，甲氧基，苯基，甲氧基
8 8
甲基，溴和-S-R，其中R 是甲基或氟代烷基，其中所述氟代烷基最优选是三氟代烷基，并且再更优选为三氟甲基。
[0085] 进一步优选的是那些式I化合物，其中R2是氢，甲基，乙基，异丙基，苯基或甲氧基3
甲基，并且R 是甲基，乙基，甲氧基，溴，甲硫基或三氟甲硫基。
甲基，并且R 是甲基，乙基，甲氧基，溴，甲硫基或三氟甲硫基。
[0086] 另外优选的是式I化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和环，其可以含有1个杂原子N，其中所述环被1或2个取代基取代，所述的取代基独立地选9 9 9
自：氯，R 和-O-R，其中R 是烷基。
自：氯，R 和-O-R，其中R 是烷基。
[0087] 本发明一个更优选的方面是根据式I的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和烃环，其可以含有1个杂原子N，其中所述环被1或2个取代基取代，9 9 9
所述的取代基独立地选自：氯，R 和-O-R，其中R 是甲基。
所述的取代基独立地选自：氯，R 和-O-R，其中R 是甲基。
[0088] 再更优选R2和R3与它们连接的碳原子一起形成被甲氧基或甲基单取代的或被甲氧基和氯双取代的苯环，或者它们形成被甲氧基单取代的吡啶基环。
[0089] 进一步优选的是那些根据式I的化合物，其中其中R4和R5独立地选自：氢，甲基，10 7 10 7
羟乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R -O-C(O)R，其中R 是亚烷基并且R 是烷基。更优选的是
4 5 10
那些化合物，其中R 和R 独立地选自：氢，甲基，羟乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R -O-C(O)
7 10 7
R，其中R 是亚乙基并且R 是甲基。
羟乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R -O-C(O)R，其中R 是亚烷基并且R 是烷基。更优选的是
4 5 10
那些化合物，其中R 和R 独立地选自：氢，甲基，羟乙基，甲氧甲基，甲氧乙基和R -O-C(O)
7 10 7
R，其中R 是亚乙基并且R 是甲基。
[0090] 进一步优选的是那些式I化合物，其中R4是甲基，羟基乙基，甲氧基乙基，甲氧基10 7 10 7
甲基或R -O-C(O)R，其中R 是亚乙基并且R 是甲基。进一步优选的是那些式I化合物，
5 10 7 10 7
其中R 是氢，甲基，甲氧基乙基，羟基乙基或R -O-C(O)R，其中R 是亚乙基并且R 是甲基。
甲基或R -O-C(O)R，其中R 是亚乙基并且R 是甲基。进一步优选的是那些式I化合物，
5 10 7 10 7
其中R 是氢，甲基，甲氧基乙基，羟基乙基或R -O-C(O)R，其中R 是亚乙基并且R 是甲基。
[0091] 进一步优选的是那些根据式I的化合物，其中R4和R5与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和或饱和环，其可以含有1个杂原子O，其中所述环任选被1或2个取代基取代，9 9 9 9 9
所述的取代基独立地选自：R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，其中R 是烷基，烷氧基或芳烷基，其
7
中所述烷基任选被以下基团取代：羟基，羧基酯，羧基酰胺或-O-C(O)R ；氰基，氯，氟和溴。
所述的取代基独立地选自：R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，其中R 是烷基，烷氧基或芳烷基，其
7
中所述烷基任选被以下基团取代：羟基，羧基酯，羧基酰胺或-O-C(O)R ；氰基，氯，氟和溴。
[0092] 再进一步优选的是那些根据式I的化合物，其中R4和R5与它们连接的碳原子一起形成6-元不饱和或饱和环，其可以含有1个杂原子O，其中所述环任选被1或2个取代基取9 9 9 9 9
代，所述的取代基独立地选自：R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，其中R 是甲基，乙基，甲氧基或苄
7
基，其中甲基任选被以下基团取代：羧基酯，羧基酰胺或-O-C(O)R，并且乙基被羟基取代；
氰基，氯，氟和溴。更优选所述羧基酯是羧基乙酯并且所述羧基酰胺是乙酰胺。
代，所述的取代基独立地选自：R，-O-R，-SO2-R，-CO2-R，其中R 是甲基，乙基，甲氧基或苄
7
基，其中甲基任选被以下基团取代：羧基酯，羧基酰胺或-O-C(O)R，并且乙基被羟基取代；
氰基，氯，氟和溴。更优选所述羧基酯是羧基乙酯并且所述羧基酰胺是乙酰胺。
[0093] 最优选R4和R5与它们连接的碳原子一起形成未取代的二氢吡喃环或苯环，其中所述苯环是未取代或被以下基团取代的：甲氧基，甲基，氯，苄氧基，甲氧基乙氧基，羟基乙氧基，氧基乙基乙酸酯，乙基氧基乙酸酯，氧基乙酰胺，-CO2-甲基，氟，溴，氯，氰基，-SO2-甲基，二甲基异噁唑基环或吡啶基环。
[0094] 进一步优选的是那些根据式I的化合物，其中R6是氢或甲基。
[0095] 进一步优选的是式I化合物，其中R7是氢，甲基或甲氧乙基。
[0096] 进一步优选的是式I化合物，其中R8在每种情况下独立地是甲基或氟代烷基，更优选三氟代烷基。
[0097] 本发明另一个优选的方面是式I化合物，其中R9在每种情况下独立地选自：甲基，其任选被以下基团取代：氯，羧基酰胺或羧基酯；乙基，其被以下基团取代：羟基，甲氧7 7
基-O-C(O)R，其中R 是烷基；二甲基异噁唑基；吡啶基；和芳烷基。再更优选所述羧基酰胺是乙酰胺，所述羧基酯是羧基乙酯，所述烷基是甲基，并且所述芳烷基是苄基.[0098] 本发明另一个优选的方面是式I化合物，其中R10是亚乙基。
基-O-C(O)R，其中R 是烷基；二甲基异噁唑基；吡啶基；和芳烷基。再更优选所述羧基酰胺是乙酰胺，所述羧基酯是羧基乙酯，所述烷基是甲基，并且所述芳烷基是苄基.[0098] 本发明另一个优选的方面是式I化合物，其中R10是亚乙基。
[0099] 优选的式I化合物的实例是：
[0100] 1.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0101] 2.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0102] 3.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0103] 4.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
[0104] 5.5-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0105] 6.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰胺；
[0106] 7.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
[0107] 8.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺；
[0108] 9.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0109] 10.3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-苯并噻吩-5-甲酸甲酯；
[0110] 11.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
[0111] 12.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
[0112] 13.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0113] 14.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0114] 15.7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0115] 16.N-[(5-溴-1，3- 噻 唑-2- 基)氨 基 甲 酰 基]-5-(3，5-二 甲 基 异 噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0116] 17.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0117] 18.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺；
[0118] 19.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0119] 20.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-2-磺酰胺；
[0120] 21.N-[(5-溴-1，3- 噻 唑-2- 基)氨 基 甲 酰 基]-7-(3，5-二 甲 基 异 噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0121] 22.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-吡啶-4-基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0122] 23.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0123] 24.5-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0124] 25.3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；
[0125] 26.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0126] 27.3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯；
[0127] 28.6-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0128] 29.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0129] 30.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0130] 31.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0131] 32.3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯；
[0132] 33.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0133] 34.7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0134] 35.N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺；
[0135] 36.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺；
[0136] 37.7-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0137] 38.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0138] 39.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0139] 40.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺；
[0140] 41.7-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0141] 42.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0142] 43.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0143] 44.7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0144] 45.N-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0145] 46.2-{[3-({[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯；
[0146] 47.7-(2-羟基乙氧基)-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0147] 48.2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯；
[0148] 49.N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0149] 50.{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酸乙酯；
[0150] 51.2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；
[0151] 52.7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0152] 53.2-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；
[0153] 54.5-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0154] 55.2-[5-({[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
[0155] 56.5-(2-羟基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0156] 57.N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0157] 58.N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0158] 59.N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0159] 60.N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0160] 61.N-[(4-乙基-5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0161] 62.N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0162] 63.N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0163] 64.2-[5-({[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
[0164] 65.5-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-3-磺酰胺；
[0165] 66.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺；
[0166] 67.2-[5-({[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
[0167] 68.2-[5-({[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
[0168] 69.N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0169] 70.N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0170] 71.N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0171] 72.N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0172] 73.2-[3-甲基-5-({[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
[0173] 74.2-[5-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
[0174] 75.2-[5-({[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
[0175] 76.5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺；
[0176] 77.N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0177] 78.N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0178] 79.N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0179] 80.2-[5-({[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯；
[0180] 81.N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0181] 82.N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0182] 83.2-{5-[({[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0183] 84.N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0184] 85.2-{3-甲基-5-[({[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0185] 86.5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0186] 87.2-{5-[({[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯；
[0187] 88.5-(2-羟基乙基)-N-{[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0188] 89.N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0189] 90.5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0190] 91.5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺；
[0191] 92.N-[(7-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0192] 93.5-(2-羟基乙基)-N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0193] 94.5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺；
[0194] 95.N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0195] 96.5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0196] 97.5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；和
[0197] 98.5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺。
[0198] 特别优选的式I的实例是：
[0199] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0200] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺；
[0201] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺；
[0202] 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0203] 2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；
[0204] 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺；
[0205] 2-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺；
[0206] 5-(2-羟基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0207] N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0208] N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0209] N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0210] N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；
[0211] N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0212] N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0213] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺；
[0214] 5-(2-羟基乙基)-N-{[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0215] 5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0216] N-[(7-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺；
[0217] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺；
[0218] N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺；和
[0219] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-({4-甲基-5-[(三氟甲基)硫基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)噻吩-2-磺酰胺。
[0220] 用于制备式I化合物方法是本发明的一个目的。
[0221] 可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。本发明的合成示于下列方案中。用于进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于本领域的技术人员是已知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具有上面给出的含义，除非有相反指示。
[0222] 式I化合物可以如在方案1至7中和在制备实施例1-98中所示制备。式II原料是已知化合物或可以由本领域中周知的方法制备。用于制备如上定义的式Ia和Ib的化合物的方法包括：
[0223] 在碱如三乙胺或许尼希(Hünig)碱存在下，在溶剂如乙腈中，将式IIa或IIb的化合物与光气衍生物如双光气和三光气或优选氯甲酸苯酯反应，
[0224]
[0225] 其中R4，R5和R6如本文上面所定义，然后将由此得到的中间体在没有将其分离的情况下，在相同的罐中，在高温与通用结构III的胺反应，
[0226]
[0227] 其中R2和R3如本文上面所定义。如果需要，可以将得到的化合物转变成药用盐。
[0228] 更详细而言，式Ia和Ib的化合物可以由下面给出的方法，由在实施例中给出的方法或由类似的方法制备。用于单个的反应步骤的适宜反应条件对于本领域的技术人员是已知的。原料或者是可商购的，或者可以由类似于下面给出的方法制备，由在本文中或在实施例中引用的文献中描述的方法或由本领域中已知的方法制备。
[0229] 具有通用结构Ia和Ib的化合物以及它们的相应中间体的合成描述于方案1至8中。
[0230] 在醇溶剂如乙醇中，在RT至回流的温度范围，将硫脲1与α-溴-酮2(α-氯-酮平等良好地适宜)缩合，得到2-氨基-噻唑III(方案1，步骤a)。然后将后者与中间体3a或3b通过使它们在稍微升高的温度(50℃-回流)一起反应并且反应延长的时间期限(2-24h)而合并，中间体3a或3b是由伯磺酰胺IIa或IIb，通过在惰性溶剂如乙腈中，在环境温度用氯甲酸苯酯和碱如三乙胺处理而产生的(方案1，步骤b)。
[0231] 方案1
[0232]
[0233] α-溴-酮3可以(对于R3＝H)通过酮1的区域选择性动力学脱质子化和随后的所得烯醇化物的甲硅烷基化而制备(方案2，步骤a)。然后，可以将由此得到的甲硅烷基-烯醇醚2溴化，以得到必须的结构单元3(参见：Eur.J.Org.Chem.2005，4141，方案2，步骤b)。
[0234] 方案2
[0235]3
[0236] 氨基噻唑III(R ＝H)可以例如通过在硫酸水溶液中，用溴处理而溴化(参见：Chem.Ber.1939，72，1470)，或例如通过在二氯甲烷中将它们与氯碘化物反应而碘化(参见：Bull.Soc.Chim.Fr.1954，1048)，以得到化合物1a或1b(方案3，步骤a)。
[0237] 方案3
[0238]
[0239] 然后将这些中间体原样使用或者例如，根据Chem.Pharm.Bull.35，823(1987)，经由与炔烃的钯催化偶联而进一步精心制作，以得到衍生物2。此反应可以用游离胺1b进行，或者任选地在保护后，例如保护为BOC-(苄氧羰基)-衍生物后进行(参见：J.Med.Chem.2005，48，1886)。另外的操作，如在惰性溶剂如乙酸乙酯中，在大气压下，在披钯炭上氢化，并且如果需要，脱保护，例如通过在二噁烷中用无水HCl处理或在CH2Cl2中用三氟乙酸处理，最后得到关键的结构单元3(方案3，步骤c)。
[0240] 5-烷氧基-取代的氨基噻唑III(R3＝烷氧基)最好由相应的5-溴-类似物III(R3＝Br)通过将它们与新鲜制备的醇钠在作为溶剂的相应醇中，在-20℃和RT之间反应而合成；足够令人感兴趣的是，与母体化合物相比，2-氨基-基团的存在急剧地提高此反应的速率(参见：J.C.S.Perkin II 1976，398，方案4)。
[0241] 方案4
[0242]
[0243] 可以类似地得到类似的5-硫代烷氧基-氨基噻唑III(R3＝SR8)。但是，更合宜的是这样的程序，该程序包括首先将4-单取代的2-氨基噻唑III(R3＝H)保护，例如通过用BOC2O和作为催化剂的4-二甲基氨基吡啶处理保护为BOC-衍生物(参见：J.Med.Chem.2005，48，1886，方案5，步骤a)，接着用强碱如nBuLi，在THF/己烷中，在-78°和0℃之间双脱质子化，并且随后用二烷基-或二芳基-二硫化物猝灭该二价阴离子，得到中间体2(方案5，步骤b)，其最终经由标准的酸性处理，尽管缓慢，但转化为所预想的目标III(R3＝SR8，参见：J.Heterocyclic Chem.28，1017(1991)，方案5，步骤c)。
[0244] 方案5
[0245]
[0246] 结构单元IIa可由前体1，取决于不同的残基R4，R5和R6通过如下合成：用强碱如nBuLi或tBuLi，在惰性溶剂如二乙醚或四氢呋喃中脱质子化，接着用二氧化硫猝灭中间体有机锂物种，以形成化合物2(方案6，步骤a)，并且将此化合物经由氯化例如用草酰氯或亚硫酰二氯转变成相应的磺酰氯3(方案6，步骤b)，并且最后将后者与氨反应成为IIa(方案6，步骤c)。备选地，化合物2可以通过将其与羟基胺-O-磺酸反应而直接转变成IIa(方案6，步骤d，参见：Synthesis 1986(12)，1031)。在第三种变体中，可以将芳族溴化物4进行金属/卤素交换，例如通过如下进行交换：用烷基锂化合物如nBuLi或tBuLi处理，并且如上所述通过用SO2猝灭芳基-Li中间体进行(方案6，步骤e)。
[0247] 方案6
[0248]
[0249] 结构单元IIb可以由溴化物1，以与如上所述的完全类似的方式得到(方案7，步骤a-d)，或者通常更合宜的，通过用三氧化硫N，N-二甲基甲酰胺配合物直接磺化(参见：J.Org.Chem.47，179(1982))，接着氯化并且与氨反应得到(方案7，步骤e)。
[0250] 方案7
[0251]
[0252] 取代的氨基苯并噻唑和它们的氮杂类似物如吡啶并-噻唑类，嘧啶并-噻唑类，吡嗪并-噻唑类等也是指向所需要的式I化合物的合成的有用中间体。到此为止，已经描述了大量的方法用于制备这样的稠环体系，并且它们合成的实例示于方案8中。芳基硫脲通过分子溴的作用的环化是一种通用方法(参见：J.Org.Chem.49，497(1984))。类似地，取代的3-氨基吡啶1与硫氰酸钾在乙酸中的反应是已知的，得到硫脲2(方案8，步骤a)，其通过用溴的处理进行环化，成为胺III(方案8，步骤b)。另外的双环体系可以通过使用官能化的吡嗪类和嘧啶类制备(参见：Heterocycles 26，689(1987)和专利申请WO2007007886)。氨基-溴嘧啶3和氨基-溴吡嗪5与异硫氰酸酯EW-NCS(例如，EW＝苯甲酰基或CO2Et)在作为溶剂的丙酮或甲醇中，在回流的条件下反应，导致直接环化为4和6，而没有分离相应的硫脲中间体(方案8，分别地，步骤c和e)。随后在碱性条件下除去苯甲酰基或氨基甲酸酯基(例如，NaOMe或NaOH，方案8，分别地，步骤d和f)产生用于制备式I化合物的必不可少的胺中间体。备选地，可以按照两步工艺，即，将氨基-吡嗪7转变成相应的硫脲衍生物8(方案8，步骤g)，接着酸催化环化，优选HCl水溶液催化环化(方案8，步骤h)。
[0253] 方案8
[0254]
[0255] 一种用于制备如上所述的式I化合物的优选方法包括：下列反应之一，[0256]
[0257] 其中R1至R6如上定义：
[0258] a)根据式II a或II b的化合物：
[0259]
[0260] 在碱、氯甲酸苯酯和根据式III的化合物的存在下的反应
[0261]
[0262] 优选的中间体是：
[0263] 1)5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺
[0264] 2)6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺
[0265] 3)7-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺
[0266] 4)7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0267] 5)5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺
[0268] 6)乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯
[0269] 7)5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺
[0270] 8)5-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0271] 9)4-乙基-5-甲氧基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0272] 10)4-甲基-5-甲硫基(methylsulfanyl)-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0273] 11)4-乙基-5-甲硫基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0274] 12)4，5-二乙基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0275] 13)5-乙基-4-甲基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0276] 14)5-乙基-4-苯基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0277] 15)5-甲基-4-苯基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0278] 16)5-乙基-4-异丙基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0279] 17)5-溴-4-乙基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0280] 18)4-甲基-5-三氟甲硫基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0281] 19)4-甲氧基甲基-5-甲硫基-2，3-二氢-噻唑-2-基胺
[0282] 20)4-甲氧基-2，3-二氢-苯并噻唑-2-基胺
[0283] 21)4-甲基-2，3-二氢-苯并噻唑-2-基胺
[0284] 22)7-氯-4-甲氧基-2，3-二氢-苯并噻唑-2-基胺
[0285] 23)乙酸2-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯
[0286] 24)7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0287] 25)7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺，和
[0288] 26)5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺
[0289] 用作治疗活性物质的如上所述的式I化合物是本发明的另一个目的。
[0290] 本发明的另一个目的是根据式I的化合物，所述的化合物用于制备用于预防和/或治疗由与酶果糖-1，6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病的药剂，所述的疾病优选为II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。
[0291] 同样优选的是药物组合物，其包含所述的式I化合物和治疗惰性载体。
[0292] 本发明的另一个优选实施方案是根据所述式I的化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，特别优选用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病。
[0293] 本发明的再一个目的是根据上面所述的方法中的任何一种制备的根据式I的化合物。
[0294] 同样优选的是一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的所述式I化合物。优选的是此用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病的方法。
[0295] 分析程序
[0296] FBPase分析描述：
[0297] 进行下列试验用于评价本发明化合物对于人肝FBPase(Swissprot数据库索引PO9467，条目F16P_HUMAN)的抑制活性。
[0298] 酶制剂：人肝FBPase cDNA(NM_000507)购自Origene Technologies，Inc，为了在大肠杆菌中表达亚克隆到载体上，并且测序。重组人肝FBPase(hlFBPase)根据使用类似于由El-Maghrabi等[El-Maghrabi，M.R.等，“人肝果糖-1，6-二磷酸酶cDNA的分离和该蛋白在大肠埃希氏菌中的表达(Isolationof a human liver fructose-1，6-bisphosphatase cDNA and expression of theprotein in Escherichia coli.)”J Biol Chem 268：9466-9472，1993.]所述的热变性的下列方案纯化。简言之，将瞬间表达非常高水平的可溶性和活性人肝FBPase的大肠杆菌细胞悬浮于20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，1mMDTT中，并且由French压力机溶胞。将可溶性抽提物在65℃热变性5min.，并且将不溶性的变性后的蛋白通过离心除去。然后将抽提物施加到用20mM Tris-HCl pH 7.5，1mM EDTA，1mM DTT平衡的BioRad Macro-PrepHigh Q柱上，并且将流过物(具有FBPase活性)收集，并且施加至用20mMHEPES pH 7.2，1mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep HS柱上。然后，将增大NaCl浓度的梯度应用至该HS柱上，并且收集级分。将含有活性FBPase的级分汇聚在一起，并且进一步由在20mM Tris-HCl pH 7.5，150mMNaCl，1mM EDTA，1mM DTT中平衡的Sephacryl S200柱的尺寸排阻色谱纯化。如由质谱评价的，酶制剂的纯度＞90％。
[0299] 体外活性：通过测量由果糖-1，6-二磷酸酯被酶的水解所导致的无机磷酸盐的释放，分析重组人肝FBPase(hlFBPase)活性。如由Baykov A.A.等在[Baykov A.A等，″用于正磷酸盐测定的孔雀绿方法及其在碱性磷酸酶-基酶免疫分析中的应用(Malachite Green procedure for orthophosphatedetermination and its use in alkaline phosphatase-based enzymeimmunoassays)″.Anal.Biochem.，171：266-270，1988]中所述，无机磷酸盐在与钼酸铵/孔雀绿试剂配合后可以容易地由分光光度法在620nm处定量。用由Wright S.W.等所述的程序[Wright S.W.等，″结合到新变构位的果糖-1，6-二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制剂：合成、体外表征和X射线结晶学(Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1，6-bisphophatase bind to a novelallosteric site：
synthesis，in vitro characterization，and X-ray crystallography) ″ .J.Med.Chem.45：3865-3877，2002]的改良，进行酶促反应。具体地，在96孔板中，以100μl的最终体积，在变构抑制剂存在或不存在下，进行反应。将25ng的hlFBPase加入到含有50mM HEPES-KOH缓冲液pH 7.2，2mMMgCl2，2mM EDTA，1mM DTT，50μM果糖-1，6-二磷酸酯和1％DMSO的反应混合物中，开始反应。于室温温育50分钟之后，通过加入含有0.03％孔雀绿，
0.2％钼酸铵，0.05％Triton X-100和0.7M H2SO4水溶液的150μl钼酸铵/孔雀绿试剂，使释放出的磷酸盐形成有色的配合物10min.，将其于室温搅拌30min.并且通过0.2μm过滤器过滤。在这些条件下，分析是与时间线性的并且能够在620nm分光光度读出后检测FBPase抑制率。
synthesis，in vitro characterization，and X-ray crystallography) ″ .J.Med.Chem.45：3865-3877，2002]的改良，进行酶促反应。具体地，在96孔板中，以100μl的最终体积，在变构抑制剂存在或不存在下，进行反应。将25ng的hlFBPase加入到含有50mM HEPES-KOH缓冲液pH 7.2，2mMMgCl2，2mM EDTA，1mM DTT，50μM果糖-1，6-二磷酸酯和1％DMSO的反应混合物中，开始反应。于室温温育50分钟之后，通过加入含有0.03％孔雀绿，
0.2％钼酸铵，0.05％Triton X-100和0.7M H2SO4水溶液的150μl钼酸铵/孔雀绿试剂，使释放出的磷酸盐形成有色的配合物10min.，将其于室温搅拌30min.并且通过0.2μm过滤器过滤。在这些条件下，分析是与时间线性的并且能够在620nm分光光度读出后检测FBPase抑制率。
[0300] 在使用本发明的代表性化合物作为试验化合物的上述试验中得到的结果示于下表中：
[0301]FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
1 0.089
2 0.434
3 2.732
4 0.212
5 1.465
6 0.528
7 0.122
8 1.105
9 0.088
10 0.446
11 0.624
12 0.37
13 0.111
14 0.161
15 0.141
16 0.83
17 0.167
18 0.208
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
19 0.268
20 0.134
21 0.447
22 0.44
23 0.385
24 0.683
25 0.731
26 0.341
27 0.45
28 0.363
29 0.74
30 0.523
31 2.253
32 0.653
33 0.071
34 0.296
35 0.258
36 0.315
37 0.972
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
38 0.179
39 0.105
40 0.329
41 0.124
42 0.375
43 4.06
44 1.316
45 0.402
46 3.501
47 0.734
48 0.429
49 0.104
50 0.212
51 0.137
52 0.771
53 0.764
54 1.283
55 0.616
56 0.534
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
57 0.188
58 0.155
59 0.434
60 0.341
61 0.466
62 0.214
63 0.393
64 0.188
65 0.3
66 0.16
67 0.215
68 0.149
69 0.34
70 0.417
71 0.159
72 0.224
73 0.128
74 0.454
75 0.256
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
76 0.28
77 0.366
78 0.168
79 0.188
80 0.161
81 0.102
82 0.144
83 0.134
84 0.078
85 0.16
86 0.071
87 0.501
88 0.369
89 0.263
90 0.842
91 0.375
92 0.038
93 0.141
94 0.064
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
95 0.594
96 0.637
97 0.652
98 0.177
化合物：实施例
IC50(uM)
1 0.089
2 0.434
3 2.732
4 0.212
5 1.465
6 0.528
7 0.122
8 1.105
9 0.088
10 0.446
11 0.624
12 0.37
13 0.111
14 0.161
15 0.141
16 0.83
17 0.167
18 0.208
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
19 0.268
20 0.134
21 0.447
22 0.44
23 0.385
24 0.683
25 0.731
26 0.341
27 0.45
28 0.363
29 0.74
30 0.523
31 2.253
32 0.653
33 0.071
34 0.296
35 0.258
36 0.315
37 0.972
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
38 0.179
39 0.105
40 0.329
41 0.124
42 0.375
43 4.06
44 1.316
45 0.402
46 3.501
47 0.734
48 0.429
49 0.104
50 0.212
51 0.137
52 0.771
53 0.764
54 1.283
55 0.616
56 0.534
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
57 0.188
58 0.155
59 0.434
60 0.341
61 0.466
62 0.214
63 0.393
64 0.188
65 0.3
66 0.16
67 0.215
68 0.149
69 0.34
70 0.417
71 0.159
72 0.224
73 0.128
74 0.454
75 0.256
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
76 0.28
77 0.366
78 0.168
79 0.188
80 0.161
81 0.102
82 0.144
83 0.134
84 0.078
85 0.16
86 0.071
87 0.501
88 0.369
89 0.263
90 0.842
91 0.375
92 0.038
93 0.141
94 0.064
FBPase分析
化合物：实施例
IC50(uM)
95 0.594
96 0.637
97 0.652
98 0.177
[0302]
[0303]
[0304]
[0305] 上述化合物的IC50值为1.0μM至10nM；优选化合物的IC50值为500至10nM。更优选化合物的IC50值为200至10nM。通过使用上述试验，得到了这些结果。
[0306] 体内活性：在雄性成年并且糖尿病性db/db小鼠急性处理后，证明本发明代表性化合物的葡萄糖降低活性。db/db小鼠(12-20周龄)购自Jackson实验室，并且使用氟计量法(Glucotrend系统(Roche AG))，由尾静脉采样测量化合物对血糖水平的时程(time-course)效果。
[0307] 式(I)化合物和它们的药用盐和酯可用作药物(例如以药物制剂形式)。所述的药物制剂可以内服给药，例如经口给药(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)；鼻内给药(例如以鼻内喷剂的形式)；作为气雾剂或直肠给药(例如，以栓剂形式)。但是，还可以肠胃外(parentally)进行给药，如肌内或静脉内进行给药(例如，以注射液形式)。
[0308] 式(I)化合物和它们的药用盐和酯将可以与药学上惰性的、无机或有机辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种辅剂使用。
[0310] 用于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。
[0311] 用于注射液的合适辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。
[0312] 用于栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0313] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其它的治疗有价值物质。
[0314] 根据本发明，式I化合物和它们的药用盐可以被例如用于预防和/或治疗II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情况下，约0.1mg至100mg/kg体重，优选约0.5mg至10mg/kg体重(如，约300mg/人)的日剂量，分成优选可以例如由相同量组成的1-3个单独的剂量，应当是适宜的。但是，显然上面给出的上限在其表明必须治疗时可以超过。
[0315] 下面由实施例举例说明本发明，所述的实施例不具有限制性特点。
[0316] 实施例
[0317] 实施例1
[0318] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺[0319] 向5-甲基-苯并[b]噻吩磺酰氯(Maybridge，CAS：90273-30-6，0.37g)在乙腈(5.0mL)中的悬浮液中，将氰酸钠(0.163g)以一份加入并且加入吡啶(0.60mL)。将反应混合物于rt搅拌3h，然后将2-氨基-5-溴噻唑氢溴酸盐(0.286g)以一份加入。将混合物于rt搅拌4h并且用70％乙酸(2.4mL)和水(4.0mL)猝灭。将悬浮液过滤，用水/乙醇和水洗涤，在高真空下用P2O5干燥，得到所需要的化合物(0.372g)，为奶油状固体。MS(ISN)：-
m/e430.1，432.0(M-H)
m/e430.1，432.0(M-H)
[0320] 实施例2
[0321] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0322] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(Maybridge，CAS：90001-64-2)，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e -416.1，418.0(M-H)
[0323] 实施例3
[0324] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0325] 如下制备标题化合物：类似于对于实施例1所述的程序，开始于5-氟-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(Apollo，CAS：404964-34-7)，得到所需要的化合物，为呈褐色的固-体。MS(ISN)：m/e 447.8，449.9(M-H)
[0326] 实施例4
[0327] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-3-磺酰胺
[0328] 如下制备标题化合物：类似于对于实施例1所述的程序，开始于苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(Maybridge，CAS：18494-87-6)，得到所需要的化合物，为无色固体。MS(ISN)：-
m/e 416.1，418.0(M-H)
m/e 416.1，418.0(M-H)
[0329] 实施例5
[0330] 5-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0331] 如下制备标题化合物：类似于对于实施例1所述的程序，开始于5-溴-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(Buttpark，CAS：338797-11-8)，得到所需要的化合物，为呈褐色的-固体。MS(ISN)：m/e 510.0，512.0(M-H)
[0332] 实施例6
[0333] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰胺
[0334] i)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰氯
[0335] 向三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(1.84g，12mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的悬浮液中，加入6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃(Yun，Sangmin；Kim，Eun Sook；Kim，Hee Seock；Ha，Tae Hee；Suh，Kwee-Hyun；Lee，Gwan Sun，WO 2005087779，1.4g，10mmol)。将反应混合物于rt搅拌1h，加入亚硫酰二氯(1.55g，12mmol)，并且将混合物于55-60℃搅拌3-4h，并且使用庚烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂直接在硅胶上进行色谱，得到6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰氯(2.17g)，淡黄色固体。
[0336] MS(EI)：m/e 238.1(H)
[0337] ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰胺酰胺.
[0338] 如下制备标题化合物：类似于对于实施例1所述的程序，开始于6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(ISN)：m/e 423.9，-425.9(M+H)
[0339] 实施例7
[0340] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺[0341] i)5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯
[0342] 如下制备此化合物：类似于对于实施例6a所述的程序，开始于5-甲氧基-苯并[b]噻吩(Marez-Silanes，S.，Journal of Heterocyclic Chemistry(2001)，38(6)，1469)，+得到5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯，为黄色固体。MS(ISP)m/e 263.1(M+H)
[0343] ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺
[0344] 如下制备标题化合物：类似于对于实施例1所述的程序，开始于5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e 445.9，-447.7(M-H)
[0345] 实施例8
[0346] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺
[0347] 如下制备标题化合物：类似于对于实施例1所述的程序，开始于1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯(Chan，Ming F.；Raju，Bore G.，US5594021)，得到所需要的化合物，为奶油状-固体。MS(ISN)：m/e 413.0，415.1，(M-H)
[0348] 实施例9
[0349] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺[0350] 如下制备标题化合物：类似于对于实施例1所述的程序，开始于6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(Graham，Samuel L.；Shepard，Kenneth L..，J.Med.Chem.(1989)，32(12)，2548-54)，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e 446.0，447.8，-
(M-H)
(M-H)
[0351] 实施例10
[0352] 甲基-3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-苯并噻吩-5-甲酸酯
[0353] i)3-氯磺酰基-苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯
[0354] 向苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(Hideki，T.，Tamai，Y.WO2002100850，0.39g，2mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中，加入三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(0.375g，
2.4mmol)。将反应混合物于70℃搅拌3h，并且加入亚硫酰二氯(0.31g，2.6mmol)。将混合物于80℃搅拌3h，冷却并且使用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到
3-氯磺酰基-苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(0.20g)，为无色固体。
2.4mmol)。将反应混合物于70℃搅拌3h，并且加入亚硫酰二氯(0.31g，2.6mmol)。将混合物于80℃搅拌3h，冷却并且使用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到
3-氯磺酰基-苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(0.20g)，为无色固体。
[0355] MS(ISP)：m/e 308.0(M+NH4)+
[0356] ii)甲基-3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-苯并噻吩-5-甲酸酯
[0357] 如下制备标题化合物：类似于对于实施例1所述的程序，开始于3-氯磺酰基-苯并[b]噻吩-5-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：m/e 474.1，-476.2(M-H)
[0358] 实施例11
[0359] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基-1-苯并噻吩-3-磺酰胺[0360] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于5-甲基-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(Pailer，M.，Romberger，E.，Monatshefte für Chemie，92，677-683，(1961))，-得到所需要的化合物，为无色固体。MS(ISN)：m/e430.2，432.3(M-H)
[0361] 实施例12
[0362] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺
[0363] i)5-氯-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯
[0364] 向5-氯-苯并[b]噻吩(Synchem，1.0g，6mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中，加入三氧化硫二甲基甲酰胺配合物(1.1g，7.2mmol)。将反应混合物于85℃搅拌3h，冷却至约50℃，并且加入亚硫酰二氯(0.92g，7.8mmol)。将混合物进一步于80℃搅拌
1h，冷却，并且使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到5-氯-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.25g)，为无色晶体。MS(EI)m/e 265.8(M)
1h，冷却，并且使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到5-氯-苯并[b]噻吩-3-磺酰氯(1.25g)，为无色晶体。MS(EI)m/e 265.8(M)
[0365] ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺[0366] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于5-氯-苯并[b]噻-吩-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e449.9，451.8(M-H)[0367] 实施例13
[0368] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0369] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于5-氯-苯并[b]噻 吩-2- 磺 酰 氯(Komoriya，Satoshi；Haginoya，Noriyasu，Bioorganic& Medicinal Chemistry(2005)，13(12)，3927-3954)，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：-
m/e 450.2，452.1(M-H)
m/e 450.2，452.1(M-H)
[0370] 实施例14
[0371] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺[0372] i)7-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
[0373] 如下制备此化合物：类似于在实施例15ii)中所述的程序，开始于7-甲基-苯并[b]噻吩(CAS：14315-15-2)，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(EI)m/e 246.0(M)[0374] ii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺[0375] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于7-甲基-苯并[b]-噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：m/e 430.0，431.9(M-H)[0376] 实施例15
[0377] 7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0378] i)2，7-二溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩
[0379] 向6-甲 氧 基 -苯 并[b]噻 吩(Hideki，T.，Tamai，Y.WO2002100850；2.0g，12.2mmol)和乙酸钠(1.5l，18.5mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中，在5分钟内，在
5℃滴加溴(2.02g，25.5mmol)。将反应混合物于rt搅拌5h，用冰/水猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到2，7-二溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩(1.3g)，为灰白色固体。MS(EI)：
m/e321.7(M)。
5℃滴加溴(2.02g，25.5mmol)。将反应混合物于rt搅拌5h，用冰/水猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥并且浓缩。将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到2，7-二溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩(1.3g)，为灰白色固体。MS(EI)：
m/e321.7(M)。
[0380] ii)7-溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
[0381] 向2，7-二溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩(1.1g，3.4mmol)在二乙醚(40mL)中的溶液中，于-75℃滴加n-BuLi(1.6N，2.35mL，3.75mmol)。将反应混合物于-75℃搅拌1h，然后使二氧化硫的流在溶剂的表面上通过，直到反应不再放热。然后将悬浮液于rt搅拌1h并且在真空下浓缩。将剩余物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)猝灭，并且于0-5℃加入N-氯琥珀酰亚胺(0.525g，3.95mmol)。将混合物于rt搅拌1h，用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥并且浓缩。将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到7-溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.57g)。MS(EI)m/e 339.9(M)
[0382] iii)7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0383] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于7-溴-6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：m/e 526.2，-528.1(M-H)
[0384] 实施例16
[0385] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0386] i)4-苯并[b]噻吩-5-基-3，5-二基-异噁唑.
[0387] 向5-溴-1-苯并噻吩(ABCR，CAS：133150-64-8，1.06g，5.0mmol)在二甲氧基乙烷(60mL)和乙醇(6.0mL)中的溶液中，加入3，5-二甲基-4-异噁唑基硼酸(1.0g，7.5mmol)和2m碳酸钠(2.0mL)。将反应混合物脱气2-3次，加入四-(三苯膦)钯(0.813g，0.7mmol)，并且将混合物于80℃搅拌6h，并且浓缩。将剩余物放入水中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩。将粗制产物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到4-苯并[b]噻吩-5-基-3，5-二甲基-异噁唑_(0.69g)，为淡黄色固体。MS(ISP)：
+
m/e 230.1(M+H)
+
m/e 230.1(M+H)
[0388] ii)5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
[0389] 向4-苯并[b]噻吩-5-基-3，5-二甲基-异噁唑_(0.37g，1.6mmol)在二乙醚(30mL)中的溶液中，于-20℃滴加n-BuLi(1.6N，1.05mL，1.65mmol)。将反应混合物于-20℃搅拌2h，然后将二氧化硫的流在溶剂的表面上通过，直到反应不再放热。将悬浮液于rt搅拌1h并且在真空下浓缩。将剩余物悬浮在二氯甲烷(50mL)中，并且加入N-氯琥珀酰亚胺(0.235g，1.75mmol)。将混合物于rt搅拌2h，用水猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将干燥的有机相浓缩，并且将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯(0.065g)，为发黄固体。MS(EI)：m/e 327.1(M)
[0390] iii)N-[(5-溴-1，3-噻 唑-2-基 )氨 基甲 酰 基]-5-(3，5-二 甲 基 异 噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0391] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于5-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：-
m/e 510.9，512.8(M-H)
m/e 510.9，512.8(M-H)
[0392] 实施例17
[0393] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺[0394] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于5-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯(Shepard，K.，Graham，S.，EP1294781984)，得到所需要的化合物，为奶油状-固体。MS(ISN)：m/e 446.2，448.1(M-H)
[0395] 实施例18
[0396] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰胺
[0397] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于7-氯-1-苯并噻吩-3-磺酰氯(Chapman，N.，Hughes，C.，JCS，Sec C Organic，2431-2435，1970)，得到所需-要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e451.7，453.8(M-H)
[0398] 实施例19
[0399] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0400] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于7-氯-1-苯并噻吩-2-磺酰氯(Mochida，E.，Murakami，K.，EP35827)，得到所需要的化合物，为无色固体。-
MS(ISN)：m/e 452.1，454.0(M-H)
MS(ISN)：m/e 452.1，454.0(M-H)
[0401] 实施例20
[0402] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1H-吲哚-2-磺酰胺
[0403] 向 1H- 吲 哚 -2- 磺 酸 酰 胺 (Graham，S.，Hoffman，J.Med.Chem.，33(2)，749-754(1990)；0.235g，1.2mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中，于10℃加入三乙胺(0.4mL)，接着在5分钟内滴加氯甲酸苯酯(0.22g，1.4mmol)在乙腈(2mL)中的溶液。将反应混合物于rt搅拌1h，并且加入2-氨基-5-溴噻唑(0.225g，1.3mmol)。将反应混合物于55℃搅拌2h。将形成的沉淀物过滤出，用乙腈和乙醚洗涤，并且干燥，得到标题化合物-
(0.18g)，为粉红色固体。MS(ISN)m/e 399.0，400.9(M-H)
(0.18g)，为粉红色固体。MS(ISN)m/e 399.0，400.9(M-H)
[0404] 实施例21
[0405] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0406] i)4-苯并[b]噻吩-7-基-3，5-二甲基-异噁唑
[0407] 如下制备此化合物：类似于在实施例16i)中所述的程序，开始于7-溴-苯并[b]噻吩(Focus synthesis，CAS：1423-61-6)，得到4-苯并[b]噻吩-7-基-3，5-二甲基-异+噁唑，为浅灰色固体。MS(ISP)m/e 230.1(M+H)
[0408] ii)7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
[0409] 如下制备此化合物：类似于在实施例16ii)中所述的程序，开始于4-苯并[b]噻吩-7-基-3，5-二甲基-异噁唑，得到所需要的化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/e +328.1(M+H)
[0410] iii)N-[(5-溴-1，3-噻 唑-2-基 )氨 基甲 酰 基]-7-(3，5-二 甲 基 异 噁唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0411] 如下制备标题化合物：类似于实施例1中所述的程序，开始于7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)m/-e 511.3，513.3(M-H)
[0412] 实施例22
[0413] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-吡啶-4-基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0414] i)4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶
[0415] 如下制备此化合物：类似于在实施例16i)中所述的程序，开始于7-溴-苯并[b]噻吩(Focus synthesis，CAS：1423-61-6)，使用4-吡啶硼酸作为试剂，得到4-苯并[b]噻+吩-7-基-吡啶，为灰色固体。MS(ISP)：m/e 212.1(M+H)
[0416] ii)7-吡啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺
[0417] 向4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶(0.28g)，1.32mmol)在THF(5mL)中的溶液中，于-75℃，在10分钟内加入n-丁基锂。将反应混合物于该温度搅拌1h，使SO2在该混合物的表面上通过，直到放热反应停止。将反应混合物在没有加热的情况下搅拌1h，在真空下除去溶剂。将剩余物悬浮于二氯甲烷(30mL)中，加入NCS(0.204g，0.15mmol)且于rt搅拌2h。将氨气引入5-10分钟。将混合物于rt搅拌过夜，用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩。将粗制化合物用乙醚处理。将固体过滤出，洗涤并干燥，得到7-吡-
啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺(0.125g)，为淡褐色固体。MS(ISN)m/e 289.0(M-H)[0418] iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-吡啶-4-基-1-苯并噻
吩-2-磺酰胺
啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺(0.125g)，为淡褐色固体。MS(ISN)m/e 289.0(M-H)[0418] iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-吡啶-4-基-1-苯并噻
吩-2-磺酰胺
[0419] 向7-吡啶-4-基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺(0.10g，0.34mmol)在乙腈(3mL)中的悬浮液中，加入三乙胺(0.11mL，0.8mmol)，并且于0-5℃加入氯甲酸苯酯(0.065g，0.40mmol)。将混合物于rt搅拌2h，并且加入5-溴-噻唑-2-基-胺(0.092g，0.50mmol)。
将反应混合物于55-60℃搅拌3h。在冷却至rt后，将溶液使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到标题化合物(0.045g)，为淡褐色固体。MS(ISN)m/e 492.8，-
494.8(M-H)
将反应混合物于55-60℃搅拌3h。在冷却至rt后，将溶液使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到标题化合物(0.045g)，为淡褐色固体。MS(ISN)m/e 492.8，-
494.8(M-H)
[0420] 实施例23
[0421] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0422] i)1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0423] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于1-甲基-1H-吲哚(Aldrich，CAS：603-76-9)，得到1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，为发黄固体。MS(EI)：m/e229.1(M)
[0424] ii)1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0425] 向1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯(0.86g，3.75mmol)在THF(40mL)中的溶液中，加入氨气，直到于约10℃饱和，然后将烧瓶盖住，并且将反应混合物于rt搅拌4h。然后，将反应混合物用水猝灭；将有机溶剂在真空下慢慢地蒸发。将形成的沉淀物过滤，用水洗涤并且在高真空下用P2O5干燥，得到1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺(0.64g)，为发黄固体。-
MS(ISN)：m/e 209.4(M-H)
MS(ISN)：m/e 209.4(M-H)
[0426] iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺[0427] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：m/e 412.9，-414.9(M-H)
[0428] 实施例24
[0429] 5-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0430] i)5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0431] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚(Salor，CAS：2439-68-1)，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(EI)：m/e335.0(M)
[0432] ii)5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺.
[0433] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为粉红色固体。MS(ISN)：m/e -315.4(M-H)
[0434] iii)5-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0435] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于5-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e -519.2，521.2(M-H)
[0436] 实施例25
[0437] 3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
[0438] i)3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
[0439] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(Robert John；Failli，Amedeo Arturo，WO2000046228)，得到所需要的化+合物，为黄色固体。MS(ISP)：m/e 287.8(M+H)
[0440] ii)1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
[0441] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e -267.1(M-H)
[0442] iii)3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
[0443] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，使用1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为无色固体。MS(ISN)：m/e 470.8，-472.8(M-H)
[0444] 实施例26
[0445] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺[0446] i)5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0447] 如下制备此化合物：类似于实施例6i)，开始于5-氟-1-甲基-1H-吲哚(Chemstep产品，CAS：116176-92-2)，得到所需要的化合物，为无色固体。MS(EI)：m/e 247.1(M)[0448] ii)5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺.
[0449] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于5-氟-1-甲-基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 227.4(M-H)[0450] iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0451] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，使用5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e 430.9，-432.8(M-H)
[0452] 实施例27
[0453] 3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
[0454] i)3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
[0455] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(Fluorochem，CAS：1204-32-6)，得到所需要的化合物，为灰白色晶体。+
MS(ISP)：m/e 287.9(M+H)
MS(ISP)：m/e 287.9(M+H)
[0456] ii)1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
[0457] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为灰白色固体。MS：m/e -267.1(M-H)
[0458] iii)3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
[0459] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，使用1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e 471.3，-473.2(M-H)
[0460] 实施例28
[0461] 6-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0462] i)6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0463] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚(Junino，Alex；Lang，Gerard；Vandenbossche，JeanJacques，DE 3930473)，得到所需要的化合物，为淡褐色固体。MS(EI)：m/e335.1(M)
[0464] ii)6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0465] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e -315.3(M-H)
[0466] iii)6-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0467] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，使用6-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e -519.2，521.2(M-H)
[0468] 实施例29
[0469] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0470] i)6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0471] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于1-甲基-1H-吲哚-6-腈(Maybridge，CAS：20996-87-6)，得到所需要的化合物，为淡黄晶体。MS(ISP)：m/+e 272.3(M+NH4)
[0472] ii)6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0473] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于6-氰基-1-甲-基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为无色固体。MS(ISN)：m/e 234.3(M-H)[0474] iii)N-[(5-溴-1.3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0475] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，使用6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e 438.1，-440.3(M-H)
[0476] 实施例30
[0477] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0478] i)6-甲磺酰基-1-甲基-1H-吲哚
[0479] 向氢化钠(60％，在矿物油中，0.90g，23mmol)的浆液中，在5分钟内，于5-10℃分份加入6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(4.0g，20mmol)。将反应混合物于rt搅拌1h，直到氢气逸出停止，并且在5分钟内，于10-20℃滴加甲基碘。将混合物于rt搅拌1h，用冰/水猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩。将剩余物从乙醚/己烷中结晶，+得到所需要的化合物(3.8g)，为发黄固体。MS(ISP)：m/e 210.1(M+H)
[0480] i)6-甲磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0481] 如下制备此化合物：类似于实施例6i)中的程序，开始于6-甲磺酰基-1-甲基-1H-吲哚，得到所需要的化合物，为发黄固体。M(EI)：m/e 307.1(M)
[0482] iii)6-甲磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0483] 如下制备此化合物：类似于实施例23ii)中的程序，开始于6-甲磺酰基-1-甲-基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e 287.3(M-H)[0484] iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-6-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0485] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，使用6-甲磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e -491.2，493.2(M-H)
[0486] 实施例31
[0487] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0488] i)1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚
[0489] 向氢化钠(0.932g，23.0mmol)在DMF(30mL)中的浆液中，于10-20℃，在5分钟内分份地加入吲哚(2.52g，21mmol)。将反应混合物于rt搅拌1.5h，并且在5分钟内加入在DMF(10mL)中的2-碘乙基甲基醚(4.8g，26mmol)。将混合物于rt搅拌2h，用冰/水猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。将有机物洗涤，干燥，并且浓缩。将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚(3.40g)，为发黄液体。+
MS(ISP)：m/e 176.4(M+H)
MS(ISP)：m/e 176.4(M+H)
[0490] ii)1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0491] 如下制备此化合物：类似于在实施例6ii)中所述的程序，开始于1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(EI)：m/e273.1(M)[0492] iii)1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0493] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为无色固体。MS(ISN)：m/e -253.1(M-H)
[0494] iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0495] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS：m/e 457.2，-459.4(M-H)
[0496] 实施例32
[0497] 3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
[0498] i)3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
[0499] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(Burgess，Walter J.；Jakas，Dalia；Huffman，WilliamF.；Miller，William H.；Newlander，Kenneth A.；Seefeld，Mark A.；Uzinskas，Irene N.，WO2003088897)，得到+所需要的化合物，为发黄固体。MS(ISP)：m/e 305.1(M+NH4)
[0500] ii)1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯
[0501] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为无色固体。MS：m/e -267.1(M-H)
[0502] iii)3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯.
[0503] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：-
m/e 471.1，473.2(M-H)
m/e 471.1，473.2(M-H)
[0504] 实施例33
[0505] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0506] i)7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0507] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚，(Burgess，Walter J.；Jakas，Dalia；Huffman，WilliamF.；Miller，William H.；Newlander，Kenneth A.；Seefeld，Mark A.；Uzinskas，Irene N.，WO2003088897)，得到所需要的化合物，为黄色固体。MS(EI)：m/e 259.1(M)
[0508] ii)7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0509] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e -239.3(M-H)
[0510] iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0511] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS：m/e -443.2，445.3(M-H)
[0512] 实施例34
[0513] 7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺[0514] i)7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0515] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于7-溴-1-甲基-1H-吲哚(Stadlwieser，Josef F.；Dambaur，Markus E.，Helv.Chim.Acta2006，89(5)，936-946)，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(EI)：m/e308.1(M)
[0516] ii)7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0517] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为黄色固体。MS(ISN)：m/e 287.1，-289.1(M-H)
[0518] iii)7-溴-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0519] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS：m/e 443.2，-445.3(M-H)
[0520] 实施例35
[0521] N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺
[0522] i)(3-甲基-呋喃-2-基)-甲醇
[0523] RO5193895-000-001
[0524] 在惰性气氛下，将氢化铝锂(6.77g，178.4mmol，2.5 equiv.)悬浮于无水四氢呋喃中。将混合物用冰浴冷却，然后滴加3-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(10g，71.4mmol，1.0 equiv.)在无水四氢呋喃中的溶液。将反应物于室温搅拌过夜，然后用稀释的酸猝灭，过滤，并且将滤液用二乙醚萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用二水硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到7.2g的标题化合物，为无色油状物。GC-MS(EI)：M＝112。
[0525] ii)2-甲氧基甲基-3-甲基-呋喃
[0526] 在惰性气氛下，将氢化钠(0.25g～60％，6.2mmol，1.1 equiv.)悬浮于无水四氢呋喃中。于5℃，滴加(3-甲基-呋喃-2-基)-甲醇(0.63g，5.6mmol)在无水四氢呋喃中的溶液。将混合物于室温搅拌1小时，然后滴加碘甲烷(0.9g，6.2mmol，1.1 equiv.)。将混合物于室温搅拌过夜，用稀释的酸猝灭，并且用二乙醚萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用二水硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到0.8g的标题化合物，为淡黄色油状物。GC-MS(EI)：M＝126。
[0527] iii)5-甲氧基甲基-4-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺
[0528] 类似于对于实施例22ii)所述的程序，使用2-甲氧基甲基-3-甲基-呋喃，制备标题化合物，MS：m/e 204.0(M-H)。
[0529] iv)N-[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺
[0530] 类似于对于实施例22iii)所述的程序，使用5-甲氧基甲基-4-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺和5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺，制备标题化合物，MS：m/e 421.9(M-H)。
[0531] 实施例36
[0532] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(甲氧基甲基)-4-甲基呋喃-2-磺酰胺
[0533] 类似于对于实施例22iii)所述的程序，使用5-甲氧基甲基-4-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺，制备标题化合物，MS：m/e 409.9(M-H)。
[0534] 实施例37
[0535] 7-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0536] i)7-苄氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
[0537] 如下制备此化合物：类似于在实施例16ii)中所述的程序，开始于7-苄氧基-苯并 [b] 噻 吩 (Binggeli，Alfred；Boehringer，Markus；Grether，Uwe；Hilpert，Hans；Maerki，Hans-Peter；Meyer，Markus；Mohr，Peter；Ricklin，Fabienne，WO 2002092084)，得到所需要的化合物，为微黄色固体。MS(EI)：m/e 338.1(M)
[0538] ii)7-苄氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺
[0539] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于7-苄氧基-苯-并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为微黄色固体。MS(ISN)：m/e 318.3(M-H)[0540] iii)7-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0541] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-苄氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为无色固体。MS：m/e 523.8，-521.9(M-H)
[0542] 实施例38
[0543] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0544] i)7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩
[0545] 向7-羟基-苯并[b]噻吩(Boot，J.R.；Brace，G.；Delatour，C.L.；Dezutter，N.；Fairhurst，J.；Findlay，J.；Gallagher，P.T.；Hoes，I.；Mahadevan，S.；Mitchell，S.N.；
Rathmell，R.E.；Richards，S.J.；Simmonds，R.G.；Wallace，L.；Whatton，M.A.；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(21)，5395-5399；1.0g，6.6mmol) 在 丙 酮(15mL)中的溶液中，加入2-碘乙基甲基醚(Ubichem，CAS：4296-15-5，2.47g，13.2mmol)和碳酸钾(1.84g，13.2g)。将反应混合物在回流下搅拌16h，用冰/水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩。将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩(1.29g)，为无色油状物。MS(ISP)：
+
m/209.1(M+H)
Rathmell，R.E.；Richards，S.J.；Simmonds，R.G.；Wallace，L.；Whatton，M.A.；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(21)，5395-5399；1.0g，6.6mmol) 在 丙 酮(15mL)中的溶液中，加入2-碘乙基甲基醚(Ubichem，CAS：4296-15-5，2.47g，13.2mmol)和碳酸钾(1.84g，13.2g)。将反应混合物在回流下搅拌16h，用冰/水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩。将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩(1.29g)，为无色油状物。MS(ISP)：
+
m/209.1(M+H)
[0546] ii)7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
[0547] 如下制备此化合物：类似于在实施例16ii)中所述的程序，开始于7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩，得到所需要的化合物，为黄色结晶固体。
[0548] iii)7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺
[0549] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为发黄结晶固体。MS(ISN)：-
m/e 286.1(M-H)
m/e 286.1(M-H)
[0550] iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0551] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-(2-甲氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为无色固体。MS：m/e -489.7，491.9(M-H)
[0552] 实施例39
[0553] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺[0554] i)7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯
[0555] 如下制备此化合物：类似于在实施例中16ii)所述的程序，开始于7-甲氧基-苯并[b]噻吩(FOCUS，CAS：88791-08-6)，得到所需要的化合物，为发黄结晶固体。MS(EI)：m/e 262.2(M)
[0556] ii)7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺
[0557] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为发黄结晶固体。MS：m/e 445.6，-447.6(M-H)
[0558] iii)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0559] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS：m/e 445.6，-447.6(M-H)
[0560] 实施例40
[0561] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺
[0562] i)7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯
[0563] 如下制备此化合物：类似于在实施例16ii)中所述的程序，开始于7-甲氧基 -1- 甲 基 -1H- 吲 哚 (Burgess，Walter J.；Jakas，Dalia；Huffman，WilliamF.；Miller，William H.；Newlander，Kenneth A.；Seefeld，Mark A.；Uzinskas，Irene N.WO
2003088897)，得到所需要的化合物，为黄色结晶固体。MS(E)：m/e 259.2(M)
2003088897)，得到所需要的化合物，为黄色结晶固体。MS(E)：m/e 259.2(M)
[0564] ii)7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸酰胺
[0565] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰氯，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(ISN)：m/e -239.1(M-H)
[0566] iii)N-[-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰胺
[0567] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS：m/e 442.9，-444.8(M-H)
[0568] 实施例41
[0569] 7-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0570] i)7-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0571] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于7-苄氧基-1-甲基-1-H-吲哚(Kozikowski，Alan P.；Gaisina，Irina N.；Yuan，Hongbin；Petukhov，Pavel A.；Blond，Sylvie Y.；Fedolak，Allison；Caldarone，Barbara；McGonigle，Paul.，Journal of the American Chemical Society 2007，129(26)，8328-8332)，得到所需要的化合物，为黄色半固体。MS(EI)：m/e335.1(M)
[0572] ii)7-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0573] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于7-苄氧-基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS：m/e 315.3(M-H)[0574] iii)7-(苄氧基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0575] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，使用7-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS：m/e -519.2，521.2(M-H)
[0576] 实施例42
[0577] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0578] i)7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚
[0579] 如下制备此化合物：类似于在实施例30i)中所述的程序，开始于7-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚(Cuny，Gregory D.；Yuan，Junying；Jagtap，Prakash；Degterev，+Alexei；US2005119260)，得到所需要的化合物，为发黄液体。MS(ISP)：m/e 206.3(M+H)[0580] ii)7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0581] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(EI)：m/e 303.1(M)[0582] iii)7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0583] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为灰白色固体。MS：(ISN)-m/e 283.4(M-H)
[0584] iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0585] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。-
MS(ISN)：m/e 487.4，489.2(M-H)
MS(ISN)：m/e 487.4，489.2(M-H)
[0586] 实施例43
[0587] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺[0588] i)1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰氯
[0589] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚(Mahboobi，Siavosh；Uecker，Andrea；Sellmer，Andreas；Cenac，Christophe；Hoecher，Heymo；Pongratz，Herwig；Eichhom，Emerich；Hufsky，Harald；Truempler，Antje；Sicker，Marit；Heidel，Florian；Fischer，Thomas；Stocking，Carol；
Elz，Sigurd；Boehmer，Frank-D.；Dove，Stefan.；Journal of Medicinal Chemistry 2006，
49(11)，3101-3115)，得到所需要的化合物，为无色固体。MS(EI)：m/e 385.0(M)[0590] ii)1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
Elz，Sigurd；Boehmer，Frank-D.；Dove，Stefan.；Journal of Medicinal Chemistry 2006，
49(11)，3101-3115)，得到所需要的化合物，为无色固体。MS(EI)：m/e 385.0(M)[0590] ii)1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺
[0591] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰氯，得到所需要的化合物，为灰白色固体。MS：(ISN)m/e -365.4(M-H)
[0592] iii)1-(苯磺酰基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺。
[0593] 如下制备此化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺，得到所需要的化合物，为淡褐色固体。MS(ISN)：m/-e 569.2，571.3(M-H)
[0594] iv)N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺[0595] 将1-(苯磺酰基)-N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-甲氧基-1H-吲哚-3-磺酰胺(参见：实施例43iii)，0.072g)在1n氢氧化钠(5mL)中的悬浮液至70℃加热4h。将反应混合物冷却并且用1N HCl酸化至pH 4-5。将沉淀物过滤出，用水洗涤并且-干燥，得到标题化合物，为淡褐色固体。MS(ISN)：m/e 429.3，431.3(M-H)
[0596] 实施例44
[0597] 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0598] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺(参见：实施例33ii))和2-氨基-5-甲氧基噻唑(Forlani，Luciano；Medici，Alessandro；Todesco，Paolo E.，Tetrahedron Letters 1976，-
3，201-2.)，得到所需要的化合物。MS(ISN)：m/e395.3(M-H)
3，201-2.)，得到所需要的化合物。MS(ISN)：m/e395.3(M-H)
[0599] 实施例45
[0600] N-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0601] i)2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩
[0602] 将来自2-溴-3-甲基噻吩(1.5g，8.5mmol)在无水二乙醚中的溶液的几滴加入到镁(308mg，12.7mmol，1.5equiv.)在无水二乙醚中的悬浮液中，直到该格利雅试剂开始形成，并且混合物开始回流。滴加余下的溶液。于室温滴加甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯(2.9g，12.7mmol，1.5 equiv.)在无水二乙醚中的溶液，并且将混合物回流2小时。在冷却至室温后，将混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，用二水硫酸镁干燥，过滤并且蒸发得到黄色油状物。在硅胶上纯化之后，得到490mg的标题化合物，为淡黄色油状物。GC-MS(EI)：M＝156
[0603] ii)5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺
[0604] 类似于对于22ii)所述的程序，使用2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩，制备标题化合物，MS：m/e 233.8(M-H)。
[0605] iii)N-[(5-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0606] 类似于对于22iii)所述的程序，使用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基胺，制备标题化合物，MS：m/e 440.2(M-H)。
[0607] 实施例46
[0608] 2-{[3-({[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯
[0609] i)2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙醇
[0610] 向1-甲基-1-H-吲哚-7-醇(Chemstep，CAS：47577-33-4，0.98g，6.8mmol)和2-碘乙醇(Fluka，1.60g，8.6mmol))在无水DMF(10mL)中的溶液中，加入碳酸钾(1.84g，
13mmol)。反应混合物于rt 20h，然后于70℃24h，用冰/水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩，将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到+
所需要的化合物(0.82g)，为奶油状固体。MS(ISP)：m/e 192.3(M+H)
13mmol)。反应混合物于rt 20h，然后于70℃24h，用冰/水猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩，将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得到+
所需要的化合物(0.82g)，为奶油状固体。MS(ISP)：m/e 192.3(M+H)
[0611] ii)乙酸2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯
[0612] 将2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙醇(0.78g，4mmol)在吡啶(10mL)中的溶液用乙酸酐(5mL)处理。将反应混合物于rt搅拌4h并且浓缩。将剩余物用冰/水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物用2N硫酸，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥并且浓缩。将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，以制备所需要的化合物(0.90g)，+为灰白色固体。MS(ISP)：m/e 234.1(M+H)
[0613] iii)乙酸2-(3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯
[0614] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于乙酸2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯，得到所需要的化合物，为呈褐色的粘性油状物。MS(ISP)：+
m/e 332.0(M+H)
m/e 332.0(M+H)
[0615] iv)乙酸2-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯
[0616] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于乙酸2-(3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(ISN)：-
m/e 311.5(M-H)
m/e 311.5(M-H)
[0617] v)2-{[3-({[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯
[0618] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于乙酸2-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯，得到所需要的化合物，为淡褐色固-
体。MS(ISN)：m/e 467.4(M-H)
体。MS(ISN)：m/e 467.4(M-H)
[0619] 实施例47
[0620] 7-(2-羟基乙氧基)-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0621] 将2-{[3-({[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯(0.065g)在THF(10mL)中的溶液用2N碳酸钠(2mL)和2N氢氧化钠(2mL)处理。将反应混合物于rt搅拌60h，并且酸化至约pH 4。慢慢地蒸发有机溶剂，留下固体，将其过滤，洗涤和干燥，得到标题化合物(0.055g)，为呈褐色的-
固体。MS(ISN)：m/e 425.3(M-H)
固体。MS(ISN)：m/e 425.3(M-H)
[0622] 实施例48
[0623] 2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯
[0624] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于乙酸2-(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酯(参见：实施例46d)和5-溴-噻唑-2-基胺(Astatech，CAS：3024-22-8)，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：
-
m/e 514.9，516.9(M-H)
-
m/e 514.9，516.9(M-H)
[0625] 实施例49
[0626] N-[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-7-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0627] 如下制备标题化合物：类似于在实施例47中所述的程序，开始于2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲
哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：m/e -
473.2，475.2(M-H)
哚-7-基]氧基}乙基乙酸酯，得到所需要的化合物，为呈褐色的固体。MS(ISN)：m/e -
473.2，475.2(M-H)
[0628] 实施例50
[0629] {[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酸乙酯
[0630] i)(1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯
[0631] 向1-甲基-1-H-吲哚-7-醇(Chemstep，CAS：47577-33-4，2.5g，17mmol)和碘乙酸乙酯(Fluka，CAS：623-48-3，4.58g，21mmol)在无水DMF(25mL)中的溶液中，加入碳酸钾(4.23g，31mmol)。将反应混合物于rt搅拌20h，用冰/水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机物洗涤，干燥并且浓缩，将剩余物使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上进行色谱，得+到所需要的化合物(3.37g)，为奶油状固体。MS(ISP)：m/e 234.1(M+H)
[0632] ii)(3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯
[0633] 如下制备此化合物：类似于在实施例6i)中所述的程序，开始于1-甲基-1H-吲+哚-7-基氧基)-乙酸乙酯，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(ISP)：m/e 332.2(M+H)[0634] iii)(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯
[0635] 如下制备此化合物：类似于在实施例23ii)中所述的程序，开始于(3-氯磺酰基-1-甲基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯，得到所需要的化合物，为发黄固体。MS(ISN)：-
m/e 311.3(M-H)
m/e 311.3(M-H)
[0636] iv){[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酸乙酯
[0637] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯，得到所需要的化合物，为奶油状固体。-
MS(ISN)：m/e 515.3，517.2(M-H)
MS(ISN)：m/e 515.3，517.2(M-H)
[0638] 实施例51
[0639] 2-{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺
[0640] 将{[3-({[(5-溴-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酸乙酯(0.050g，0.09mmol)在7N氨/甲醇，(5mL)中的溶液于40℃加热5h。将反应混合物浓缩至干燥并且在高真空下干燥，得到标题化合物(0.040g)，为灰色-无定形固体。MS(ISN)：m/e 486.4，488.3(M-H)
[0641] 实施例52
[0642] 7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0643] i)5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺
[0644] 将5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺(0.5g，2.59mmol)溶解于无水甲醇(10mL)中。将溶液用冰浴冷却，然后在搅拌下分份地加入甲醇钠(140mg，2.59mmol)。将黑色反应混合物于rt搅拌30min.，然后倾倒入二氯甲烷/水的混合物中。将水层用两份的二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下蒸发，得到粗制产物，其在没有进一步纯化的情况下使用。MS(EI)：m/e 144.1。
[0645] ii)7-甲氧基-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酰胺
[0646] 如下制备标题化合物：类似于在实施例33中所述的程序，开始于7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-磺酸酰胺(145mg，0.60mmol)和5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺(405mg，-1.80mmol)，得到所需要的化合物，为淡褐色无定形固体：7mg，MS(ISN)：m/e 409.1(M-H)[0647] 实施例53
[0648] 2-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺
[0649] i){[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酸乙酯
[0650] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于(1-甲基-3-氨磺酰基-1H-吲哚-7-基氧基)-乙酸乙酯和5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺，-得到所需要的化合物，为微橙色固体。MS(ISN)：m/e 481.1(M-H)
[0651] ii)2-{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲醚基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]氧基}乙酰胺
[0652] 如下制备标题化合物：类似于在实施例51中所述的程序，开始于{[3-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-1-甲基-1H-吲哚-7-基]-氧基}乙酸乙酯，得到所需要的化合物，为微橙色无定形固体。MS(ISN)：m/e 452.3(M-H)[0653] 实施例54
[0654] 5-甲氧基-N-[(5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-1-苯并噻吩-2-磺酰胺
[0655] 如下制备标题化合物：类似于在实施例22iii)中所述的程序，开始于7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-磺酸酰胺(参见：实施例39ii)和2-氨基-5-甲氧基噻唑(Forlani，Luciano；Medici，Alessandro；Todesco，Paolo E.，TetrahedronLetters 1976，3，201-2)，-得到所需要的化合物，为奶油状固体。MS(ISN)：m/e 398.1(M-H)
[0656] 实施例55
[0657] 2-[5-({[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0658] i)乙酸2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯
[0659] 在～30min内，将2-溴-3-甲基噻吩(35.4g，200mmol，ALFA)在二乙醚(200mL)中的溶液以这样的速率滴加到Mg屑(5.35g，220mmol)，所述的速率保持温和回流(开始时，将反应用2滴Br2引发)。在回流1h后，于0℃，在1h内滴加2.0M在THF中的环氧乙烷(150mL，300mmol)，并且将搅拌于n继续20h。在冷却至0℃后，于0℃，在15min内滴加乙酰氯(22.8mL，320mmol)，并且将悬浮液于rt搅拌18h。将反应混合物用二乙醚(200mL)稀释，并且用1M HCl(200mL)和10％盐水(200mL)洗涤。将水层用二乙醚(100mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供49g呈褐色的油状物，其由蒸馏纯化，提供32.8g(89.0％，GC 96.4％)无色油状物，bp～120℃/10毫巴。
[0660] ii)乙酸2-(5-氯磺酰基-3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯
[0661] 将上面制备的乙酸2-(3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯(32.6g，177mmol)在DCM(180mL)中的溶液加入到SO3-DMF配合物(33.5g，212.4mmol)在DCM(330mL)中的悬浮液中，并且将反应混合物回流2h。现在在30min内加入草酰氯(30.0mL，354mmol)，并且将褐色溶液回流3h。在冷却至rt后，将反应混合物用10％盐水(2x300mL)洗涤，将水层用DCM(250mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供53，4g粗制产物，为
1
褐色油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。H NMR(CDCl3，250MHz)2.09(s，
3H)，2.25(s，3H)，3.14(t，2H)，4.29(t，2H)，7.61(s，1H)。
1
褐色油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。H NMR(CDCl3，250MHz)2.09(s，
3H)，2.25(s，3H)，3.14(t，2H)，4.29(t，2H)，7.61(s，1H)。
[0662] iii)乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯
[0663] 向上面制备的粗制乙酸2-(5-氯磺酰基-3-甲基-噻吩-2-基)-乙酯(53.3g，约177mmol)在DCM(180mL)中的溶液中，加入25％NH3水溶液(53mL，～700mmol)，并且将双相反应混合物于rt强力搅拌18h。在加入DCM(1200mL)后，将反应混合物用10％盐水(2x400mL)洗涤，并且将水层用DCM(600mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供48.5g黄色结晶剩余物，其从热的乙酸异丁酯(500mL)中结晶，提供34.8g(74.7％，GC + +97.9％)产品，为灰白色粉末。ESI-MS(m/z)286(M+Na，59)；264(M+H，19)。
[0664] iv)5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺
[0665] 在机械搅拌的情况下，将硫氰酸钾Fluka 60519(38.8g，400mmol，8.0 equiv.)和5-氨基-2-甲氧基吡啶Aldrich A6，120-9(6.2g，50mmol，1.0equiv.)加入至预冷却至5℃的100mL冰醋酸(半固体)中。在1.5hr内，于0℃将溶解于30mL冰醋酸中的溴(23.9g，
150mmol，3.0equiv.)滴加到反应混合物中。将稠的浆液于0℃搅拌2小时，并且于RT搅拌过夜。然后，将30mL水加入到橙色悬浮液中，将其加热至85℃并且热过滤。如上面一样，将剩余物再用乙酸处理，加热并且过滤。将合并的滤液冷却并且用NH4OH中和在pH 6。将红色沉淀物过滤，溶解于乙酸乙酯中，并且用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发并且使用木炭从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺m/e +
182.0(MH)。
150mmol，3.0equiv.)滴加到反应混合物中。将稠的浆液于0℃搅拌2小时，并且于RT搅拌过夜。然后，将30mL水加入到橙色悬浮液中，将其加热至85℃并且热过滤。如上面一样，将剩余物再用乙酸处理，加热并且过滤。将合并的滤液冷却并且用NH4OH中和在pH 6。将红色沉淀物过滤，溶解于乙酸乙酯中，并且用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发并且使用木炭从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺m/e +
182.0(MH)。
[0666] v)2-[5-({[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0667] 如下制备该化合物：类似于对于实施例45所述的程序，使用乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯和5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺，并且由色谱法在HPLC 75x30mm RP18 5μm柱上，用A＝0.1％HCOOH和B＝MeCN并且用在10min内20％至70％B的梯度纯化。将相应级分冻干，得到2-[5-(([(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯，80mg，-
m/e 469.1(MH)。
m/e 469.1(MH)。
[0668] 实施例56
[0669] 5-(2-羟基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0670] 将2-[5-({[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯(235mg，0.5mmol，1 equiv.)通过加入1N LiOH(1mL，1mmol，2 equiv.)皂化60min。将溶液由色谱法在HPLC75x30mm RP185μm柱上，用A＝0.1％HCOOH和B＝MeCN并且用在10min内20％至70％B的梯度纯化。将相应级分冻干，得到5-(2-羟基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲-酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺，47mg，m/e 427.0(MH)。
[0671] 实施例57
[0672] N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺[0673] i)4-乙基-噻唑-2-基胺
[0674] 向1-溴-2-丁酮(2.50g，15.7mmol)在25mL的乙醇中的溶液中，加入硫脲(1.20g，1.02eq.)，并且将混合物于55-60℃强力搅拌15h。倾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，留下2.10g的标题产物，为粘性淡黄色油状物，其对于用于下一步骤足够纯。
[0675] MS(ISP)：129.0[M+H]+。
[0676] ii)5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺
[0677] 将上面制备的4-乙基-噻唑-2-基胺(1.125g，8.77mmol)溶解于4.5mL的20％硫酸水溶液中，冷却至0℃，并且用Br2(0.494mL，1.1eq.)处理。10Min.后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。由此，得到1.306g的标题化合物，为淡褐色粘性油状物，其对于用于下一步骤足够纯。
[0678] MS(ISP)：207.0，209.1[M+H]+。
[0679] iii)5-甲基-噻吩-3-亚磺酸锂盐
[0680] 向4-溴-2-甲基-噻吩(1.594g，9.00mmol)在5.0mL的二乙醚中的溶液中，滴加2.1mL的在戊烷中的叔丁基锂(1.7M，09eq.)。于-78℃搅拌20Min.后，滴加二氧化硫(冷凝的，约4mL)，并且将反应混合物在此温度保持另外30min。将干冰冷却浴移走，并且将反应混合物用庚烷稀释；将沉淀的固体收集，用一些庚烷洗涤，并且在高真空干燥，得到1.100g的标题化合物，为白色固体。
[0681] MS(ISP)：161.3(M-H)-。
[0682] iv)5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺
[0683] 向上面制备的5-甲基-噻吩-3-亚磺酸锂盐(1.100g，6.03mmol)在5.0mL的水中的溶液中，加入0.792g的乙酸钠(1.6eq.)和1.024g的羟基胺-O-磺酸(1.5eq.)，并且将此混合物于室温搅拌2h。HPLC显示完全转化为产物。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，进行层分离，将有机相用柠檬酸(10％，在水中)，水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发溶剂。将剩余物由二氧化硅柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化，最后得到0.745g的标题化合物，为mp.105-106.5℃的淡黄色固体。
[0684] MS(ISP)：175.9(M-H)-。
[0685] v)N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺[0686] 将5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺(0.0496g，0.28mmol)溶解于1.5mL的无水乙腈中，并且相继用氯甲酸苯酯(0.0443g，1.01eq.)和三乙胺(0.097mL，2.5eq.)处理，并且将混合物保持于环境温度1.25h。然后加入溶解于微量乙腈中的上面制备的5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺(0.061g，1.05eq.)，并且将混合物加热至55-60℃过夜。冷却，倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，MeOH/乙酸乙酯＝1/99)，最后在从乙酸乙酯/庚烷中沉淀后得到0.038g的标题化合物，为灰白色固体。
[0687] MS(ISP)：410.0，412.0[M+H]+。
[0688] 实施例58
[0689] N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0690] 类似于实施例57，但是在步骤3中使用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制备标题化合物，为灰白色固体。
[0691] MS(ISP)：468.0，470.0(M+H)+。
[0692] 实施例59
[0693] N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0694] i)2-(2-甲基-噻吩-3-基)-乙醇
[0695] 向1.6M BuLi在己烷(98.4mL，157.5mmol)和THF(150mL)中的溶液中，于-78℃加入3-溴-2-甲基-噻吩(CAS 30319-05-2，26.6g，150mmol)在THF(50mL)中的溶液，并且将于-78℃的搅拌继续1h。于-70℃，滴加在THF中的2.0M环氧乙烷(112.5mL，225mmol)，然后滴加BF3-Et2O(20.4mL，165mmol)，并且将黄色溶液于-78℃搅拌1h。在温热至0℃后，将反应混合物用10％盐水(400mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(400+200mL)萃取。将有机层用10％盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供18.6g粗制产物，为黄色油状物。由用己烷-乙酸乙酯5∶1在二氧化硅上的色谱纯化，得到14.9g(70％，GC 94.7％)黄色油状物。
[0696] ii)3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-噻吩
[0697] 向NaOtBu(3.00g，31.3mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中，加入上面制备的2-(2-甲基-噻吩-3-基)-乙醇(3.56g，25mmol)，然后加入甲基碘(2.34mL，37.5mmol)。
于rt搅拌1h后，将反应混合物用TBME(150mL)稀释，并且用0.5M HCl(50mL)，0.1M Na2S2O3(50mL)和10％盐水洗涤。将水层用TBME(50mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供3.78g(96.7％，GC 96.0％)粗制产物，为黄色油状物，其在没有纯化的情况下用于下一步骤。
于rt搅拌1h后，将反应混合物用TBME(150mL)稀释，并且用0.5M HCl(50mL)，0.1M Na2S2O3(50mL)和10％盐水洗涤。将水层用TBME(50mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供3.78g(96.7％，GC 96.0％)粗制产物，为黄色油状物，其在没有纯化的情况下用于下一步骤。
[0698] iii)4-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯
[0699] 向上面制备的3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-噻吩(3.75g，24mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，加入SO3-DMF配合物(4.41g，28.8mmol)在DCM(50mL)中的悬浮液，并且将反应混合物回流2h。现在在30min内加入草酰氯(4.06mL，48mmol)，并且将褐色溶液回流1h。在冷却至rt后，将反应混合物用DCM(75mL)稀释，并且用H2O(75mL)和10％盐水(3x75mL)洗涤。将水层用DCM(40mL)萃取，并且将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供5.74g粗制产物，为深褐色油状物。由用庚烷-乙酸乙酯12∶1在二氧化硅上的色谱纯化，得到+
4.8g(78.5％，GC 96.2％)黄色油状物。ESI-MS(m/z)272(M+NH4，100)。
4.8g(78.5％，GC 96.2％)黄色油状物。ESI-MS(m/z)272(M+NH4，100)。
[0700] iv)4-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺
[0701] 向上面制备的4-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-噻吩-2-磺酰氯(4.59g，18mmol)在DCM(18mL)中的溶液中，加入25％NH3水溶液(9mL，～120mmol)，并且将双相反应混合物于rt强力搅拌3h。在加入DCM(120mL)后，将反应混合物用H2O(2x120mL)洗涤，并且将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且蒸发，提供5.0g粗制产物，为黄色粘性油状物，其由用己烷-乙酸乙酯2∶1在二氧化硅上的色谱纯化，提供3.62g(85％+GC 96.3％)黄色粘性油状物。ESI-MS(m/z)253(M+NH4，100)。
[0702] v)N-[(5-溴-4-乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0703] 类似于实施例57，但是在步骤3中使用4-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制备标题化合物，为灰白色固体。
[0704] MS(ISP)：465.9，468.0(M-H)-。
[0705] 实施例60
[0706] N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0707] i)5-碘-4-甲基-噻唑-2-基胺
[0708] 将4-甲基-噻唑-2-基胺(1.50g，13.14mmol)溶解于30mL的CH2Cl2和6mL的乙酸中，并且于0℃用一氯化碘(13.8mL在CH2Cl2中的1M，1.05eq.)处理，并且在此温度保持1h。倾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，提供3.10g的标题化合物，为褐色晶体，其对于用于下一步骤足够纯。
[0709] MS(ISP)：241.1[M+H]+。
[0710] ii)(5-碘-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0711] 上面制备的5-碘-4-甲基-噻唑-2-基胺(2.768g，12mmol)溶解于30mL的tBuOH中，并且相继用BOC2O(3.02g，1.2eq.)，DMAP(0.141g，0.1eq.)和NaHCO3(3.39g，3.5eq.)处理。于环境温度搅拌18h后，将反应混合物倾倒到冰水/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发至干燥。随后进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝8/2)，最后得到2.383g的标题化合物，为灰白色泡沫。
[0712] MS(ISP)：285.0[M+H-tBu]+，340.9[M+H]+。
[0713] iii)(4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0714] 在Ar的流下，将上面制备的(5-碘-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.913g，2.68mmol)溶解于17mL的乙腈中，并且相继用三乙胺(1.12mL，3eq.)，CuI(0.051g，0.1eq.)，(Ph3P)2PdCl2(0.188g，0.1eq.)和乙炔基三甲基硅烷(1.11mL，3eq.)处理。将烧瓶用隔膜密封，并且于32℃进行搅拌4h。然后将反应混合物倾倒到冰水/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝85/15)最后提供0.592g的标题化合物，为淡褐色泡沫。
[0715] MS(ISP)：255.3[M+H-tBu]+。
[0716] iv)(5-乙炔基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0717] 向溶解于10mL的MeOH中的上面制备的(4-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.592g，1.907mmol)中，加入K2CO3(0.395g，1.5eq.))，并且将混合物于环境温度搅拌2h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，接着进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝4/1)，制备0.391g的标题化合物，为淡褐色泡沫。
[0718] MS(ISP)：183.1[M+H-tBu]+。
[0719] v)(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0720] 将上面制备的(5-乙炔基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.420g，1.76mmol)溶解于12mL的乙酸乙酯中，并且在0.200g的披钯炭(10％)上，于大气压和环境温度氢化过夜。用硅藻土垫过滤并且蒸发掉所有溶剂，得到0.396g的标题产物，为淡褐色粘性油状物，其对于下一步骤足够纯。
[0721] MS(ISP)：187.1[M+H-tBu]+。
[0722] vi)5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基胺
[0723] 将上面制备的(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.394g，1.626mmol)溶解于8mL的CH2Cl2中，并且用1.5mL的TFA处理。于RT2h后，所有原料消失。
然后将反应混合物倾倒到冰水/NaHCO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到0.200g的标题化合物，为淡褐色粘性油状物。
然后将反应混合物倾倒到冰水/NaHCO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝1/1)得到0.200g的标题化合物，为淡褐色粘性油状物。
[0724] MS(ISP)：143.1[M+H]+。
[0725] vii)N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-碘酰胺
[0726] 将5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(0.1556g，0.661mmol)溶解于4mL的无水乙腈中，并且相继用氯甲酸苯酯(0.103g，1.00eq.)和三乙胺(0.229mL，2.5eq.)处理，且将混合物于环境温度保持1h。然后加入溶解于微量乙腈中的上面制备的
5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基胺(0.094g，1.00eq.)，并且将混合物加热至60℃过夜。冷却，倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，乙酸乙酯)，最后得到0.089g的标题化合物，为淡褐色固体。
5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基胺(0.094g，1.00eq.)，并且将混合物加热至60℃过夜。冷却，倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，乙酸乙酯)，最后得到0.089g的标题化合物，为淡褐色固体。
[0727] MS(ISP)：402.3(M-H)-。
[0728] 实施例61
[0729] N-[(4-乙基-5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0730] i)4-乙基-5-甲氧基-噻唑-2-基胺
[0731] 通过将0.186g(8.1mmol)的金属钠溶解于12mL的无水MeOH中，新鲜制备甲醇钠。在冷却至0℃后，加入5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺(0.519g，2.51mmol)，并且移走冷却浴。
45min后，TLC指示原料不存在。将反应混合物倾倒到碎冰上，用乙酸乙酯两倍萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至于燥。由此，得到0.298g的标题化合物，为褐色相当不稳定的油状物，其对于用于下一步骤足够纯；其应当被贮存在-28℃。
45min后，TLC指示原料不存在。将反应混合物倾倒到碎冰上，用乙酸乙酯两倍萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至于燥。由此，得到0.298g的标题化合物，为褐色相当不稳定的油状物，其对于用于下一步骤足够纯；其应当被贮存在-28℃。
[0732] MS(ISP)：159.1[M+H]+。
[0733] ii)N-[(4-乙基-5-甲氧基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0734] 类似于实施例57，但是在步骤3中使用4-乙基-5-甲氧基-噻唑-2-基胺代替5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺，制备标题化合物，为淡褐色粉末。
[0735] MS(ISP)：360.1(M-H)-。
[0736] 实施例62
[0737] N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺[0738] i)4-乙基-5-碘-噻唑-2-基胺
[0739] 将4-乙基-噻唑-2-基胺(0.960g，7.49mmol)溶解于17mL的CH2Cl2和3.5mL的乙酸中，并且于0℃用一氯化碘(7.86mL在CH2Cl2中的1M，1.05eq.)处理，并且在此温度保持1h。倾倒到碎冰/Na2CO3，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，提供1.67g的标题化合物，为几乎黑色的粘性油状物，其对于用于下一步骤足够纯。
[0740] MS(ISP)：255.1[M+H]+。
[0741] ii)4-乙基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-2-基胺
[0742] 在Ar的流下，将上面制备的4-乙基-5-碘-噻唑-2-基胺(1.67g，6.57mmol)溶解于40mL的乙腈中，并且相继用三乙胺(2.73mL，3eq.)，CuI(0.125g，0.1eq.)，(Ph3P)2PdCl2(0.46g，0.1eq.)和乙炔基三甲基硅烷(2.73mL，3eq.)处理。将烧瓶用隔膜密封，并且将其于环境温度搅拌15h。然后将反应混合物倾倒到冰水/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。急骤色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)最后提供0.598g的标题化合物，为褐色粘性油状物，其被一些脱(des)-碘-化合物污染。
[0743] MS(ISP)：225.3[M+H]+。
[0744] iii)4-乙基-5-乙炔基-噻唑-2-基胺
[0745] 向溶解于9mL的MeOH中的上面制备的4-乙基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-2-基胺(0.595g，2.651mmol)中，加入K2CO3(0.550g，1.5eq.)，并且将混合物于环境温度搅拌2h。倾倒到碎冰/NH4Cl，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，接着进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝7/3)，制备0.256g的标题化合物，为淡褐色固体。
[0746] MS(ISP)：153.3[M+H]+。
[0747] iv)4，5-二乙基-噻唑-2-基胺
[0748] 将上面制备的4-乙基-5-乙炔基-噻唑-2-基胺(0.255g，1.675mmol)溶解于8mL的乙酸乙酯中，并且在0.125g的披钯炭(10％)上于大气压和环境温度氢化过夜。用硅藻土垫过滤并且蒸发掉所有溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到0.184g的标题产物，为淡黄色固体。
[0749] MS(ISP)：157.3[M+H]+。
[0750] v)N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺[0751] 类似于实施例57，但是在步骤3中使用4，5-二乙基-噻唑-2-基胺代替5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺，制备标题化合物，为灰白色固体。
[0752] MS(ISP)：358.0(M-H)-。
[0753] 实施例63
[0754] N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0755] 类似于实施例62，但是在最后的步骤中使用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制备标题化合物，为灰白色固体。
[0756] MS(ISP)：416.1(M-H)-。
[0757] 实施例64
[0758] 2-[5-({[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0759] i)5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺
[0760] 将4-甲基-噻唑-2-基胺(4.00g，35.0mmol)溶解于17.5mL的20％硫酸水溶液中，冷却至0℃，并且用Br2(1.97mL，1.1eq.)滴加处理。于0℃10Min.并且于RT 60Min.后，将反应混合物小心地倾倒到碎冰/Na2CO3上，用AcOEt两倍萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。由此，分离出5.20g的标题化合物，为淡褐色固体，其对于用于下一步骤足够纯。
[0761] MS(ISP)：193.1，195.1[M+H]+。
[0762] ii)2-[5-({[(5-溴-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0763] 将乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯(0.120g，0.456mmol)溶解于4.5mL的无水乙腈中，并且相继用氯甲酸苯酯(0.057g，1.00eq.)和三乙胺(0.159mL，2.5eq.)处理，且将混合物于环境温度保持1h。然后加入溶解于微量乙腈中的5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺(0.088g，1.00eq.)，并且将混合物加热至60℃过夜。冷却，倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，乙酸乙酯/5％MeOH)，接着从乙酸乙酯/庚烷中结晶，最后得到0.089g的标题化合物，为淡褐色固体。
[0764] MS(ISP)：479.8，481.9(M-H)-。
[0765] 实施例65
[0766] 5-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-3-磺酰胺[0767] i)5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基胺
[0768] 向2-溴-1-苯基-丙-1-酮(3.64g，17.1mmol)在30mL的乙醇中的溶液中，加入硫脲(1.30g，1.00eq.)，并且将混合物于55-60℃强力搅拌4h。倾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着从乙酸乙酯/己烷中结晶，留下2.87g的标题产物，为灰白色晶体。
[0769] MS(ISP)：191.1[M+H]+。
[0770] ii)5-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-3-磺酰胺
[0771] 类似于实施例57，但是在最后的步骤中使用5-甲基-4-苯基-噻唑-2-基胺代替5-溴-4-乙基-噻唑-2-基胺，制备标题化合物，为白色晶体。
[0772] MS(ISP)：392.0(M-H)-。
[0773] 实施例66
[0774] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺
[0775] 类似于实施例65，但是在最后的步骤中使用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制备标题化合物，为灰白色晶体。
[0776] MS(ISP)：450.1(M-H)-。
[0777] 实施例67
[0778] 2-[5-({[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0779] 类似于实施例63，但是在最后的步骤中使用乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯代替5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺，制备标题化合物，为淡黄色固体。
[0780] MS(ISP)：444.0(M-H)-。
[0781] 实施例68
[0782] 2-[5-({[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0783] 类似于实施例60，但是在最后的步骤中使用乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯代替5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺，制备标题化合物，为黄色固体。
[0784] MS(ISP)：430.1(M-H)-
[0785] 实施例69
[0786] N-[(4，5-二乙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0787] 将实施例63(0.097g，0.218mmol)溶解于1mL的MeOH中，冷却至0℃，并且用NaOMe-溶液(0.089mL，5.4M，在MeOH中，2.2eq.)处理。于0℃30Min.后，TLC指示原料不存在；将反应混合物倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt两倍萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。从庚烷中研磨提供0.080g的标题产物，为黄色固体。
[0788] MS(ISP)：402.1(M-H)-。
[0789] 实施例70
[0790] N-[(5-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0791] 如下制备标题化合物：类似于实施例69，但是在最后的步骤中水解实施例68，得到黄色固体。
[0792] MS(ISP)：388.1(M-H)-。
[0793] 实施例71
[0794] N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺[0795] i)5-碘-4-苯基-噻唑-2-基胺
[0796] 将4-苯基-噻唑-2-基胺(0.881g，5.00mmol)溶解于10mL的CH2Cl2和2mL的乙酸中，并且于0℃用一氯化碘(5.25mL的在CH2Cl2中的1M，1.05eq.)处理，且于此温度保持0.5h。倾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥制备1.60g的标题化合物，为深褐色胶，其对于用于下一步骤足够纯。
[0797] MS(ISP)：302.9[M+H]+。
[0798] ii)4-苯基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-2-基胺
[0799] 在Ar的流下，将上面制备的5-碘-4-苯基-噻唑-2-基胺(1.60g，5.29mmol)溶解于30mL的乙腈中，并且相继用三乙胺(2.09mL，3eq.)，CuI(0.096g，0.1eq.)，(Ph3P)2PdCl2(0.353g，0.1eq.)，和乙炔基三甲基硅烷(2.09mL，3eq.)处理。将烧瓶用隔膜密封，并且将其于环境温度搅拌15h。然后将反应混合物倾倒到冰水/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝8/2)最后得到1.075g的标题化合物，为褐色泡沫。
[0800] MS(ISP)：273.3[M+H]+。
[0801] iii)5-乙炔基-4-苯基-噻唑-2-基胺
[0802] 向溶解于14mL的MeOH中的上面制备的4-苯基-5-三甲基硅烷基乙炔基-噻唑-2-基胺(1.070g，3.927mmol)中，加入K2CO3(0.814g，1.5eq.))，并且将混合物于环境温度搅拌2h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，接着进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到0.667g的标题化合物，为深褐色粘性油状物。
[0803] MS(ISP)：201.1[M+H]+。
[0804] iv)5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基胺
[0805] 将上面制备的5-乙炔基-4-苯基-噻唑-2-基胺(0.665g，3.321mmol)溶解于12mL的乙酸乙酯中，并且用0.330g的披钯炭(10％)于大气压和环境温度氢化过夜。用硅藻土垫过滤并且蒸发掉所有溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝65/35)，得到0.505g的标题产物，为黄色粘性油状物。
[0806] MS(ISP)：205.3[M+H]+。
[0807] v)N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0808] 将5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺(0.0789g，0.445mmol)溶解于4mL的无水乙腈中，并且相继用氯甲酸苯酯(0.0697g，1.00eq.)和三乙胺(0.154mL，2.5eq.)处理，且将混合物于环境温度保持1.h。然后加入溶解于微量乙腈中的上面制备的5-乙基-4-苯基-噻唑-2-基胺(0.0910g，1.00eq.)，并且将混合物加热至55-60℃过夜。冷却，倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到0.081g的标题化合物，为灰白色晶体。
[0809] MS(ISP)：406.2(M-H)-。
[0810] 实施例72
[0811] N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0812] 类似于实施例71，但是在最后的步骤中使用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制备标题化合物，为灰白色晶体。
[0813] MS(ISP)：464.1(M-H)-。
[0814] 实施例73
[0815] 2-[3-甲基-5-({[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0816] 类似于实施例65，但是在最后的步骤中使用乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制备标题化合物，为灰白色固体。
[0817] MS(ISP)：478.0(M-H)-。
[0818] 实施例74
[0819] 2-[5-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0820] i)5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺
[0821] 通过将0.408g(17.7mmol)的金属钠溶解于25mL的无水MeOH中，新鲜制备甲醇钠。在冷却至0℃后，加入5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺(1.00g，5.18mmol)，并且移走冷却浴。15Min.后，TLC指示原料不存在。将反应混合物倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到0.441g的标题化合物，为褐色油状物；其应当被贮存在-28℃。
[0822] MS(ISP)：145.1[M+H]+。
[0823] ii)2-[5-({[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0824] 类似于实施例64，但是在最后的步骤中使用5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺代替5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺，制备标题化合物，为褐色固体。
[0825] MS(ISP)：432.1(M-H)-。
[0826] 实施例75
[0827] 2-[5-({[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0828] i)三甲基-(2-甲基-1-亚甲基-丙氧基)-硅烷
[0829] 向新鲜制备的在THF/己烷中的LDA-溶液(1.05eq.)中，于-78℃慢慢地加入氯-三甲基-硅烷(7.59mL，60mmol，1.2eq.)，接着加入3-甲基-丁-2-酮(5.32mL，50mmol)。将反应容器于-78℃保持30Min.，然后使其达到RT。将反应混合物用200mL的戊烷稀释，并且过滤。然后将所有挥发性溶剂从滤液中蒸发，并且将剩余物在真空中蒸馏(50毫巴，bp.40-45℃)，得到4.38g的区域异构纯的标题化合物，为无色液体。
[0830] ii)1-溴-3-甲基-丁-2-酮
[0831] 将上面制备的三甲基-(2-甲基-1-亚甲基-丙氧基)-硅烷(4.30g，27.2mmol)溶解于120mL的戊烷中，并且经由滴液漏斗于-78℃用溴在戊烷中的溶液(9.05mL，3M)处理。将反应混合物于-78℃保持30Min.，然后使其达到RT。倾倒到碎冰上，用戊烷两倍萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发所有挥发性溶剂，留下3.58g的标题产物，为无色液体。
[0832] iii)4-异丙基-噻唑-2-基胺
[0833] 向上面制备的1-溴-3-甲基-丁-2-酮(3.58g，21.6mmol)在40mL的乙醇中的溶液中，加入硫脲(1.64g，1.00eq.)，并且将混合物于55-60℃强力搅拌3h。倾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝6/4)，留下2.996g的标题产物，为无色油状物。
[0834] MS(ISP)：143.1[M+H]+。
[0835] iv)5-碘-4-异丙基-噻唑-2-基胺
[0836] 将上面制备的4-异丙基-噻唑-2-基胺(1.020g，7.17mmol)溶解于14mL的CH2Cl2和2.8mL的乙酸中，并且于0℃用一氯化碘(7.53mL的在CH2Cl2中的1M，1.05eq.)处理，并且于此温度保持0.5h。倾倒到碎冰/Na2CO3上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥，得到1.922g的标题化合物，为深褐色粘性油状物，其对于用于下一步骤足够纯。
[0837] MS(ISP)：269.0[M+H]+。
[0838] v)2-[5-({[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0839] 类似于实施例67，但是用5-碘-4-异丙基-噻唑-2-基胺代替4-乙基-5-碘-噻唑-2-基胺开始所述反应序列，制备标题化合物，为淡黄色晶体。
[0840] MS(ISP)：458.2(M-H)-。
[0841] 实施例76
[0842] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺
[0843] 如实施例68中所述，由实施例73与NaOMe制备标题化合物，为白色晶体。
[0844] MS(ISP)：436.1(M-H)-。
[0845] 实施例77
[0846] N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0847] 类似于实施例75，但是在最后的步骤中使用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯，制备标题化合物，为灰白色晶体。
[0848] MS(ISP)：430.3(M-H)-。
[0849] 实施例78
[0850] N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0851] 类似于实施例75，但是在最后的步骤中使用5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺代替乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯，制备标题化合物，为灰白色晶体。
[0852] MS(ISP)：372.1(M-H)-。
[0853] 实施例79
[0854] N-[(5-乙基-4-异丙基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0855] 如实施例69中所述，由实施例75与NaOMe制备标题化合物，为白色晶体。
[0856] MS(ISP)：416.2(M-H)-。
[0857] 实施例80
[0858] 2-[5-({[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]氨基}磺酰基)-3-甲基-2-噻吩基]乙基乙酸酯
[0859] 类似于实施例71，但是在最后的步骤中使用乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，制备标题化合物，为淡褐色晶体。
[0860] MS(ISP)：492.0(M-H)-。
[0861] 实施例81
[0862] N-[(5-乙基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0863] 如实施例69中所述，由实施例80与NaOMe制备标题化合物，为白色晶体。
[0864] MS(ISP)：450.1(M-H)-。
[0865] 实施例82
[0866] N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0867] i)(4-乙基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0868] 将上面制备的4-乙基-噻唑-2-基胺(1.50g，11.7mmol)溶解于23mL的tBuOH中，并且相继用DMAP(0.143g，0.1eq.)，NaHCO3(2.46g，2.5eq.)和BOC2O(2.81g，1.1eq.)处理。在于40℃搅拌0.5h后，将反应混合物倾倒到冰水/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发至干燥。随后进行急骤色谱(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝85/15)，最后得到2.04g的标题化合物，为黄色固体。
[0869] MS(ISP)：173.3[M+H-tBu]+，229.1[M+H]+。
[0870] ii)(4-乙基-5-甲硫基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0871] 将上面制备的(4-乙基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.12g，4.90mmol)溶解于12mL的无水THF中，并且于-78℃用nBuLi在己烷中的溶液(6.53mL，1.5M，2eq.)处理。将反应混合物于-78℃保持15Min.，然后使其达到RT。在再冷却至-78℃后，加入甲基二硫基甲烷(0.870mL，2eq.)，并且将混合物于此温度保持30Min.，然后慢慢地温热至RT。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯两倍萃取，用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝85/15)，提供1.067g的标题产物，为灰白色固体。
[0872] MS(ISP)：219.1[M+H-tBu]+。
[0873] iii)4-乙基-5-甲硫基-噻唑-2-基胺
[0874] 将上面制备的(4-乙基-5-甲硫基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.067g，3.888mmol)用20mL的HCl(4M在二噁烷中)处理。于RT 48h后，将反应混合物蒸发至干燥，并且由于仍然存在一些原料，重复所述的程序，但是此时，将温度升高至30℃。小必蒸发并且干燥留下0.814g的标题化合物，为盐酸盐。
[0875] MS(ISP)：175.3(M+H)+。
[0876] iv)N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0877] 将5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(0.235g，1.00mmol)溶解于6mL的无水乙腈中，并且相继用氯甲酸苯酯(0.157g，1.00eq.)和三乙胺(0.348mL，2.5eq.)处理，并且将混合物于环境温度保持1.h。然后加入上面制备的4-乙基-5-甲硫基-噻唑2-基胺(0.211g，1.00eq.，为盐酸盐)，并且将混合物加热至60℃过夜。冷却，倾倒到碎冰上，用乙酸乙酯两倍萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，接着进行急骤色谱(SiO2，乙酸乙酯/MeOH＝95/5)并且用庚烷研磨，得到0.296g的标题化合物，为淡褐色固体。
[0878] MS(ISP)：434.0(M-H)-。
[0879] 实施例83
[0880] 2-{5-[({[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0881] 类似于实施例82，但是在最后的步骤中使用乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯代替5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺，制备标题化合物，为淡褐色固体。
[0882] MS(ISP)：462.0(M-H)-。
[0883] 实施例84
[0884] N-{[4-乙基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0885] 如实施例69中所述，由实施例83与NaOMe制备标题化合物，为白色晶体。
[0886] MS(ISP)：420.0(M-H)-。
[0887] 实施例85
[0888] 2-{3-甲基-5-[({[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0889] i)4-甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基胺
[0890] 将5-溴-4-甲基-噻唑-2-基胺(1.35g，7mmol，)溶解于无水甲醇(13.5mL)中，并且将甲硫醇钠(0.6g，7.7mmol)1.1equiv.)于rt分份地加入。搅拌过夜后，将深色的混合物在减压下浓缩，并且由50g二氧化硅筒(NH2-改性的)，用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化。+
将需要的级分蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体：180mg，MS(ISP)：m/e 161.1(M+H)[0891] ii)2-{3-甲基-5-[({[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯
将需要的级分蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体：180mg，MS(ISP)：m/e 161.1(M+H)[0891] ii)2-{3-甲基-5-[({[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0892] 如下制备标题化合物：类似于在实施例55中所述的程序，开始于4-甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基胺和乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯，得到所需要的化-合物，为白色无定形固体。MS(ISN)：m/e 448.2(M-H)
[0893] 实施例86
[0894] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-{[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}噻吩-2-磺酰胺
[0895] 如下制备标题化合物：类似于在实施例56中所述的程序，开始于2-{3-甲基-5-[({[4-甲基-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-2-噻-吩基}乙基乙酸酯，得到所需要的化合物，为白色无定形固体。MS(ISN)：m/e 406.4(M-H)[0896] 实施例87
[0897] 2-{5-[({[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0898] i)4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺
[0899] 将1，3-二溴-丙-2-酮(9g，42mmol)溶解于甲醇(90mL)中，接着加入硫脲(3.2g，42.5mmol)，并且将深色混合物回流过夜。然后在减压下移除溶剂，并且将剩余的油状物溶解于乙酸乙酯/水中。将混合物用1N HCl酸化至pH 1，并且用三部分的乙酸乙酯萃取。
然后将水层用固体碳酸钠处理至pH 8，并且再次用三部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗制产物。在硅胶(NH2-改性的)上，用乙酸乙酯/正庚烷作为洗脱剂纯化后，将需要的级分合并，并且在减压下浓缩，得到固体，将其在二乙醚中搅拌，过滤并且干燥，得到标题化合物，为淡褐色固体。
+
(0.53g，收率9％)MS(ISP)：m/e 145.1(M-H)
然后将水层用固体碳酸钠处理至pH 8，并且再次用三部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到粗制产物。在硅胶(NH2-改性的)上，用乙酸乙酯/正庚烷作为洗脱剂纯化后，将需要的级分合并，并且在减压下浓缩，得到固体，将其在二乙醚中搅拌，过滤并且干燥，得到标题化合物，为淡褐色固体。
+
(0.53g，收率9％)MS(ISP)：m/e 145.1(M-H)
[0900] ii)(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0901] 将4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺(16.7g，116mmol，约1.0equiv.粗)溶解于THF中，并且用硅藻土填料(dicalite)垫过滤。将滤液用冰浴冷却，并且分份地加入二碳酸二叔丁酯(30.3g，139mmol，1.2equiv.)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(1.4g，11.1mol)。然后将混合物于rt搅拌过夜，然后在减压下浓缩。在乙酸乙酯中用硫酸氢钾溶液5％和半饱和的碳酸钠溶液萃取处理后，将有机部分用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将粗制产物在硅胶上，用叔丁基甲基醚和正庚烷作为洗脱剂纯化，得到标题化合物，为淡橙色固-体。(1.0g，3.7％)MS(ISN)：m/e 243.1(M-H)
[0902] iii)(4-甲氧基甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
[0903] 将(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(840mg，3.4mmol)溶解于无水THF(21mL)中。于～-75℃，滴加在己烷中的正丁基锂溶液1.6M(8.6ml，13.7mmol)。将深红色混合物于～-75℃搅拌30min。然后，于～-70℃滴加二甲二硫(970mg，10.3mmol)。将得到的黄色混合物慢慢地温热至rt，并且进一步搅拌过夜。在用饱和氯化铵溶液猝灭反应后，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。在硅胶上用乙酸乙酯和正庚烷作为洗脱剂纯化后，得到标题化合物，为淡黄色固体。(630mg，59％)MS(ISP)：m/e +
291.3(M-H)
291.3(M-H)
[0904] iv)4-甲氧基甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基胺
[0905] 将(4-甲氧基甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(380mg，1.3mmol)溶解于4M HCl/1，4-二噁烷(7.2mL，28.8mmol)中，并且于50℃搅拌4小时。将反应物在减压下浓缩，并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，且用半饱和的碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。(238mg，86％)[0906] v)2-{5-[({[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}乙基乙酸酯
[0907] 如下制备标题化合物：类似于在实施例55中所述的程序，开始于4-甲氧基甲基-5-甲硫基-噻唑-2-基胺和乙酸2-(3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基)-乙酯，得到-所需要的化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 477.9(M-H)
[0908] 实施例88
[0909] 5-(2-羟基乙基)-N-{[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0910] 如下制备标题化合物：类似于在实施例56中所述的程序，开始于2-{5-[({[4-(甲氧基甲基)-5-(甲硫基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}氨基)磺酰基]-3-甲基-2-噻-吩基}乙基乙酸酯，得到所需要的化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 436.0(M-H)[0911] 实施例89
[0912] N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0913] 如下制备标题化合物：类似于在实施例45中所述的程序，开始于5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基胺，得到所需-要的化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 440.2(M-H)
[0914] 实施例90
[0915] 5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基[1，3]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0916] 如下制备标题化合物：类似于在实施例45中所述的程序，开始于5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺，得-到所需要的化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 441.3(M-H)
[0917] 实施例91
[0918] 5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺
[0919] 如下制备标题化合物：类似于在实施例45中所述的程序，开始于5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺和4-甲基-苯并噻唑-2-基胺，得到所需要的化+合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 424.3(M-H)
[0920] 实施例92
[0921] N-[(7-氯-4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0922] 如下制备标题化合物：类似于在实施例55中所述的程序，开始于乙酸3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基甲酯(89mg，0.34mmol)和7-氯-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(79.8mg，0.37mmol)，得到粗制的乙酸酯中间体。然后将此中间体以类似于在实施例56-中所述的程序转化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 460.4(M-H)[0923] 实施例93
[0924] 5-(2-羟基乙基)-N-[(4-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0925] 如下制备标题化合物：类似于在实施例55中所述的程序，开始于乙酸3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基甲酯(112mg，0.43mmol)和4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺(115mg，0.64mmol)，得到粗制的乙酸酯中间体。然后将此中间体以类似于在实施例56中所-述的程序转化，得到标题化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 426.2(M-H)
[0926] 实施例94
[0927] 5-(2-羟基乙基)-4-甲基-N-[(4-甲基-1，3-苯并噻唑-2-基)氨基甲酰基]噻吩-2-磺酰胺
[0928] 如下制备标题化合物：类似于在实施例55中所述的程序，开始于乙酸3-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-2-基甲酯(131mg，0.5mmol)和4-甲基-苯并噻唑-2-基胺(123mg，0.75mmol)，得到粗制的中间体。然后将此中间体以类似于在实施例56中所述的程序转化，-
得到标题化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 410.0(M-H)
得到标题化合物，为白色固体。MS(ISN)：m/e 410.0(M-H)
[0929] 实施例95
[0930] N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-3-磺酰胺
[0931] 如下制备标题化合物：类似于在实施例52中所述的程序，开始于5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺和5-甲氧基-4-甲基-噻唑-2-基胺，得到所需要的化合物，为淡褐色固-体。MS(ISN)：m/e 346.0(M-H)
[0932] 实施例96
[0933] 5-(2-甲氧基乙基)-N-[(5-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]-4-甲基噻吩-2-磺酰胺
[0934] 如下制备标题化合物：类似于在实施例52中所述的程序，开始于5-(2-甲氧
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