作为用于糖尿病的11βHSD1抑制剂的四氢噌啉类
阅读：938发布：2020-05-13
专利汇可以提供作为用于糖尿病的11βHSD1抑制剂的四氢噌啉类专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中A和R1至R3具有 权利要求 1中给出的含义，可以以药物组合物形式使用。，下面是作为用于糖尿病的11βHSD1抑制剂的四氢噌啉类专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物
其中
a b
A是 CRR 或-CH2-CH2-；
1
R 是 氢或烷基；
2
R 是 氢或烷基；
3
R 是 烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，取代的芳基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的芳基是被1至3个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素和卤代烷基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：烷基和芳基；
a
R 是 氢或甲基；
b
R 是 氢或甲基；或
a b
R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环丙基，环丁基或环戊基；
a b 3
条件是在R 和R 同时都是氢或都是甲基的情况下，则R 是(1-甲基环丙基)甲基；
及其药用盐和酯。
a b a b
2.根据权利要求1的化合物，其中A是CRR 并且其中R 和R 与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中A是-CH2-CH2-。
1
4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R 是氢或甲基。
2
5.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R 是氢或甲基。
3
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R 是烷基，环烷基，环烷基-烷基，苯基，取代的苯基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素和卤代烷基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：烷基和苯基。
3
7.根据权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R 是二甲基丙基，叔丁基，环丙基，甲基环丙基，(甲基环丙基)甲基，苯基，取代的苯基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：甲基，氟，氯和三氟甲基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：甲基，叔丁基和苯基。
3
8.根据权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R 是二甲基丙基，叔丁基，环丙基，甲基环丙基，(甲基环丙基)甲基，苯基，被甲基取代的苯基，被三氟甲基取代的苯基，被氟和三氟甲基取代的苯基，被氯和三氟甲基取代的苯基，被氯和氟取代的苯基，被甲基和苯基取代的1H-吡唑基或被叔丁基和甲基取代的1H-吡唑基。
9.根据权利要求1至8中任何一项的化合物，所述化合物选自
(5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′R，8′S)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′S，8′R)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，
2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′R，8′S)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′S，8′R)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-[(1-甲基环丙基)甲基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(1-甲基环丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，
2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′R，8′S)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′S，8′R)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-环丙基-4′-甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
3-环丙基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
3-(2，2-二甲基丙基)-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
3-叔丁基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
(5′RS，8′SR)-3′-(1-甲基环丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-[(1-甲基环丙基)甲基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，
2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，
2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5RS，8SR)-9，9-二甲基-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉；
(5R，8S)-8，9，9-三甲基-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉；
(5RS，8SR)-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉；
(5′RS，8′SR)-3′-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(2-氯-4-氟苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-[2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
(5′RS，8′SR)-3′-(2-甲基苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(2-氯-4-氟苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(2-甲基苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；和
(5′RS，8′SR)-3′-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]。
10.根据权利要求1至9中任何一项的化合物，所述化合物选自
(5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′R，8′S)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′S，8′R)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，
2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′R，8′S)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′S，8′R)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-[(1-甲基环丙基)甲基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-(1-甲基环丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
(5′RS，8′SR)-3′-环丙基-4′-甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，
9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
3-环丙基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
3-(2，2-二甲基丙基)-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；和
3-叔丁基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉。
11.一种用于制备根据权利要求1至10中任何一项的化合物的方法，所述方法包括下列步骤之一：
a)根据式(IIa)或(IIb)的化合物在肼存在下的反应，
得到根据权利要求1至10中任何一项的式(I)化合物；或
b)根据式(VIII)的化合物在氧化剂存在下的反应，
得到根据权利要求1至10中任何一项的式(I)化合物；
其中A，R1，R2和R3如权利要求1中定义。
12.用作治疗活性物质的根据权利要求1至10中任何一项的化合物。
13.用于制备药物的根据权利要求1至10中任何一项的化合物，所述药物用于预防和治疗与酶11β-羟类固醇脱氢酶1相关的障碍引起的疾病。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任何一项的化合物和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至10中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防糖尿病，肥胖，进食障碍或异常脂肪血症。
16.根据权利要求1至10中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
17.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其用作用于治疗或预防糖尿病，肥胖，进食障碍或异常脂肪血症的药物。
18.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其用作用于治疗或预防II型糖尿病的药物。
19.由根据权利要求11的方法制备的根据权利要求1至10中任何一项的化合物。
20.一种治疗或预防糖尿病、肥胖、进食障碍和异常脂肪血症的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至10中任何一项所定义的化合物。
21.一种治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1至
10中任何一项所定义的化合物。
22.如前所述的本发明。
作为用于糖尿病的11β HSD1抑制剂的四氢噌啉类
[0002] 本发明特别涉及式(I)化合物
[0003]
[0004] 其中a b
[0005] A是 CRR 或-CH2-CH2-；1
[0006] R 是 氢或烷基；2
[0007] R 是 氢或烷基；3
[0008] R 是 烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，取代的芳基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的芳基是被1至3个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：
烷基，卤素和卤代烷基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：烷基和芳基；
a
烷基，卤素和卤代烷基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：烷基和芳基；
a
[0009] R 是 氢或甲基；b
[0010] R 是 氢或甲基；或a b a b
[0012] 及其药用盐和酯。
[0013] 糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成分。糖皮质激素经由细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受体起作用；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于主要决定糖皮质激素与活化形式的受体的接近程度的胞内酶。11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD′s)催化主要的活性11-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的无活性11-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。
[0014] 酶11β-羟类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)使无活性和活性糖皮质激素互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中，并且因此在靶组织中皮质类固醇受体的激活中起主要作用。在霍夫曼-拉罗奇有限公司的最近研究中，使用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体脂肪组织中的11β-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂肪细胞中11β-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science.2001 Dec 7；294(5549)：2166-70.)。总之，这些数据非常强烈地表明了11β-HSD1在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡及脂类参数的损害中的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。
[0015] 对人的11β-HSD1抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮(carbenoxolone)获得的，生胃酮是同时抑制11β-HSD1和相关酶11β-HSD2的抗溃疡药。用生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明抑制11β-HSD1可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。(Walker等，1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80，31155-3159)。
[0016] 11β-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与11β-HSD2比较)。组织中的11β-HSD1是均匀的，并且在纯化时是双向的，同时表现出11β-脱氢酶和11β-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高(P.M.Stewart和Z.S.Krozowski，Vitam.Horm.57(1999)，249-324页)。然而，当在完整细胞中测试酶活性时，11β-还原酶活性是主要的，其从惰性的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将增加有效的细胞内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。
[0017] 11β-HSD1的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状，而且还应当是安全的和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了开发特异性11β-HSD1抑制剂的重要性。11β-HSD2酶的抑制是很难容忍的，并且导致血压升高。相反，
11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD1敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)：14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近的报导表明，11β-HSD1抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)：83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)：481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Apr.27；101(17)：6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的挽救和有效的方法。
11β-HSD1的抑制应当具有相当的容忍性，因为11β-HSD1敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci U S A.1997 Dec 23；94(26)：14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近的报导表明，11β-HSD1抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest.2003 July；112(1)：83-90；Rauz S.等，QJM.2003 July；96(7)：481-90)、提高认知(Sandeep TC.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Apr.27；101(17)：6734-9)、或改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，11β-HSD1抑制可能是治疗糖尿病、肥胖和其它疾病症状的挽救和有效的方法。
[0018] 式(I)化合物及其药用盐和酯是新型的，并且具有有价值的药理学性能。特别是，它们是11b-HSD1抑制剂(T2D)并且对相关的11β-HSD2酶具有选择性。因此，作为特异性11β-HSD1抑制剂(T2D)的这种化合物代表一种例如通过调节靶组织(肝、脂肪组织)中活性糖皮质激素皮质醇的局部浓度而在2型糖尿病患者中降低血糖水平和使脂类参数正常化的方法。
[0019] 本发明的化合物可用于预防和/或治疗代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症(dyslipidemia)和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
[0020] 本发明的化合物还可用于预防和/或治疗高眼压、认知、高血压、早老性痴呆和/或神经退化。
[0021] 此外，本发明的化合物可用于促进伤口愈合，特别是通过局部施用促进伤口愈合。而且，本发明的化合物可用于改善认识损伤，特别是随着年龄发展的损伤，以及改善记忆。
[0022] 本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐和酯，所述化合物、酯和盐用于预防和/或治疗疾病的用途，尤其是在进食障碍(eating disorder)、肥胖、异常脂肪血症和/或糖尿病，特别是II型糖尿病的治疗或预防中的用途，和所述化合物、盐和酯在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防代谢疾病、肥胖、异常脂肪血症和/或糖尿病，特别是II型糖尿病。
[0023] 本发明的化合物还可以与PPAR(α、γ和δ)激动剂、DHEA(脱氢表雄酮)、DPPIV抑制剂、胰岛素和/或脂酶抑制剂特别是奥利司他组合。
[0024] 在本发明的说明书中，术语″烷基″，单独或组合地，表示含有1到8个碳原子的直链或支链烷基，优选含有1到6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选含有1到5个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链的C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基，2，2-二甲基丙基和叔丁基。
[0025] 术语″环烷基″，单独或组合地，表示含有3到8个碳原子的环烷基环，优选含有3到6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、环己基、甲基-环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基。优选的环烷基是环丙基，甲基-环丙基，并且特别是1-甲基-环丙基。
[0026] 术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有一个或多个、优选1、2或3个取代基的苯基，所述取代基各自独立地选自卤素、卤代烷基和烷基。实例是任选被1到3个、优选1或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自甲基，氟，氯和三氟甲基。
[0027] 术语″卤素″，单独或组合地，例如在卤代烷基中，表示氟，氯，溴或碘，优选氟或氯。
[0028] 术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸(oxylic acid)，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式(I)化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式(I)化合物的药用盐是盐酸盐。
[0029] 式(I)化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式(I)化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语“药用盐”还包括生理学上可接受的溶剂化物。
[0030] “药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这些化合物的实例包括生理学上可接受的和在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都属于本发明的范围内。
[0031] 式(I)化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
[0032] 术语“不对称碳原子”表示具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
[0033] 优选的是式(I)化合物及其药用盐，特别是式(I)化合物。
[0034] 特别优选的是式(I)化合物，其中Ra是氢或甲基。
[0035] 还优选的是式(I)化合物，其中Rb是氢或甲基。
[0036] 此外，优选的是式(I)化合物，其中Ra和Rb同时都是氢或都是甲基。
[0037] 优选的是式(I)化合物，其中Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成环丙基或环戊基。
[0038] 特别优选的是式(I)化合物，其中Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
[0039] 进一步优选的是式(I)化合物，其中Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成环丁基。
[0040] 还优选的是式(I)化合物，其中Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成环戊基。
[0041] 再还优选的是式(I)化合物，其中A是-CH2-CH2-。
[0042] 此外，优选的是式(I)化合物，其中R1是氢或甲基，并且特别是式(I)化合物，其1
中R 是氢。
中R 是氢。
[0043] 还优选式(I)化合物，其中R2是氢或甲基。特别优选的是式(I)化合物，其中R2是氢。
[0044] 优选的是式(I)化合物，其中R3是烷基，环烷基或环烷基-烷基。
[0045] 还优选的是式(I)化合物，其中R3是二甲基丙基，叔丁基，环丙基，甲基环丙基或(甲基环丙基)甲基。
[0046] 进一步优选的是式(I)化合物，其中R3是2，2-二甲基丙基，叔丁基，环丙基，1-甲基环丙基或(1-甲基环丙基)甲基。
[0047] 优选的是式(I)化合物，其中R3是苯基，取代的苯基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素和卤代烷基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：烷基和苯基。
[0048] 还优选式(I)化合物，其中R3是苯基，取代的苯基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：甲基，氟，氯和三氟甲基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：甲基，叔丁基和苯基。
[0049] 进一步优选的是式(I)化合物，其中R3是烷基，环烷基，环烷基-烷基，芳基，取代的芳基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的芳基是被1至3个取代基取代的芳基，所述的取代基独立地选自：甲基，氟，氯和三氟甲基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：甲基，叔丁基和苯基。
[0050] 优选的是式(I)化合物，其中R3是烷基，环烷基，环烷基-烷基，苯基，取代的苯基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：烷基，卤素和卤代烷基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：烷基和苯基。
[0051] 还优选的是式(I)化合物，其中R3是二甲基丙基，叔丁基，环丙基，甲基环丙基，(甲基环丙基)甲基，苯基，取代的苯基，1H-吡唑基或取代的1H-吡唑基，其中取代的苯基是被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：甲基，氟，氯和三氟甲基，并且其中取代的1H-吡唑基是被1至3个取代基取代的1H-吡唑基，所述的取代基独立地选自：甲基，叔丁基和苯基。
[0052] 优选的是式(I)化合物，其中R3是二甲基丙基，叔丁基，环丙基，甲基环丙基，(甲基环丙基)甲基，苯基，被甲基取代的苯基，被三氟甲基取代的苯基，被氟和三氟甲基取代的苯基，被氯和三氟甲基取代的苯基，被氯和氟取代的苯基，被甲基和苯基取代的1H-吡唑基或被叔丁基和甲基取代的1H-吡唑基。
[0053] 还优选式(I)化合物，其中R3是2，2-二甲基丙基，叔丁基，1-甲基环丙基，(1-甲基环丙基)甲基，环丙基，(三氟甲基)苯基，氟-(三氟甲基)苯基，氯-(三氟甲基)苯基，5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基，1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基，氯-氟苯基或甲基苯基。
[0054] 还优选的是式(Ia)化合物
[0055]
[0056] 其中A，R1，R2和R3如上面所定义。在(Ia)中，根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳1具有(S)构型，并且不对称碳2具有(R)构型。
[0057] 还优选的是式(Ib)化合物
[0058]
[0059] 其中A，R1，R2和R3如上面所定义。在(Ib)中，根据Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳1具有(R)构型，并且不对称碳2具有(S)构型。
[0060] 优选的是式(I)化合物，所述化合物选自：
[0061] (5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0062] (5′R，8′S)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0063] (5′S，8′R)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0064] (5′RS，8′SR)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0065] (5′R，8′S)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0066] (5′S，8′R)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0067] (5′RS，8′SR)-3′-[(1-甲基环丙基)甲基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0068] (5′RS，8′SR)-3′-(1-甲基环丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0069] (5′RS，8′SR)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0070] (5′R，8′S)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0071] (5′S，8′R)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0072] (5′RS，8′SR)-3′-环丙基-4′-甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0073] 3-环丙基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
[0074] 3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
[0075] 3-(2，2-二甲基丙基)-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
[0076] 3-叔丁基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
[0077] (5′RS，8′SR)-3′-(1-甲基环丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0078] (5′RS，8′SR)-3′-[(1-甲基环丙基)甲基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0079] (5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0080] (5′RS，8′SR)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0081] (5′RS，8′SR)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0082] (5RS，8SR)-9，9-二甲基-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉；
[0083] (5R，8S)-8，9，9-三甲基-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉；
[0084] (5RS，8SR)-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉；
[0085] (5′RS，8′SR)-3′-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0086] (5′RS，8′SR)-3′-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0087] (5′RS，8′SR)-3′-(2-氯-4-氟苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0088] (5′RS，8′SR)-3′-[2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0089] (5′RS，8′SR)-3′-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0090] (5′RS，8′SR)-3′-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0091] 3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
[0092] (5′RS，8′SR)-3′-(2-甲基苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0093] (5′RS，8′SR)-3′-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0094] (5′RS，8′SR)-3′-(2-氯-4-氟苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0095] (5′RS，8′SR)-3′-(2-甲基苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0096] (5′RS，8′SR)-3′-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0097] (5′RS，8′SR)-3′-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；和
[0098] (5′RS，8′SR)-3′-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]。
[0099] 特别优选的是式(I)化合物，所述化合物选自：
[0100] (5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0101] (5′R，8′S)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0102] (5′S，8′R)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0103] (5′RS，8′SR)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0104] (5′R，8′S)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0105] (5′S，8′R)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0106] (5′RS，8′SR)-3′-[(1-甲基环丙基)甲基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0107] (5′RS，8′SR)-3′-(1-甲基环丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0108] (5′RS，8′SR)-3′-环丙基-4′-甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]；
[0109] 3-环丙基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
[0110] 3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；
[0111] 3-(2，2-二甲基丙基)-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉；和
[0112] 3-叔丁基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉。
[0113] 本发明式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本发明的合成显示在以下方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和标志具有上面给出的含义。
[0114] 通常，式(I)化合物可以容易地通过用肼处理式(II)化合物而得到：可以将不同的反应条件用来进行缩合反应，例如：在甲苯中，在酸如对甲苯磺酸存在下，加热(II)与一水合肼；(ii)在水/乙酸的混合物中，在回流温度加热(II)和一水合肼，(iii)在溶剂如乙醇中，在回流温度，在碱如三乙胺存在下，加热(II)和一水合肼。
[0115] 不同条件的应用取决于使用的相应原料并且示于实验部分中。(II)类化合物的双键的几何形状可以是E或Z，或E和Z的混合物。独立于双键几何形状，通过选择上面所示的并且如在实验部分中示例的最适宜反应条件，可以将它们转化成(I)。
[0116] 方案1
[0117]
[0118] 在方案1中作为原料采用的(II)类化合物可以如方案2中概述地制备。
[0119] 通过使式(III) 的1，2-二酮与式(IV)的 膦酸酯在Horner-Emmons( 或Wittig-Horner)反应中反应，这得到式(II)化合物。可以使用的条件是例如：(i)叔丁醇钾作为碱，在作为溶剂的叔丁醇中，在回流条件下，或(ii)用NaH作为碱，在作为溶剂的THF中，于0℃。
[0120] 式(II)化合物的双键的几何形状可以是E或Z，或E和Z的混合物，这取决于R1，2 3
R，R 基团和反应条件。在大多数情况下，得到混合物，所述混合物可以由色谱分离或以混合物的形式用于成环反应中。对于式(II)化合物，双键的立体化学可以由NMR指定。代替(IV)类膦酸酯的是，还可以使用相应的α-卤代酮类似物并且进行Reformatsky反应，之后是水消除(对于此类反应的一个实例：Huang，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，2397)。
R，R 基团和反应条件。在大多数情况下，得到混合物，所述混合物可以由色谱分离或以混合物的形式用于成环反应中。对于式(II)化合物，双键的立体化学可以由NMR指定。代替(IV)类膦酸酯的是，还可以使用相应的α-卤代酮类似物并且进行Reformatsky反应，之后是水消除(对于此类反应的一个实例：Huang，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，2397)。
[0121] 对于其中R1等于烷基的式(III)化合物，优选作为主要产物得到式(II)化合物，1
原因在于与R 相邻的羰基由于立体位阻而反应性更低。在得到混合物的情况下，它们可以容易地由色谱而分离并且相应地进一步处理。
原因在于与R 相邻的羰基由于立体位阻而反应性更低。在得到混合物的情况下，它们可以容易地由色谱而分离并且相应地进一步处理。
[0122] 方案2
[0123]
[0124] 式(IV)的膦酸酯或者是文献中已知的，或者可以由标准程序制备。用于制备化合物(IV)的一个实例由以下组成：在作为溶剂的THF中，在-78℃，将烷基-膦酸二甲酯用碱如正丁基锂处理，接着与羧酸烷基酯反应得到(IV)。备选地，可以将甲基-膦酸二甲酯2 2 2
(R ＝H)用于所述反应，随后的烷基化步骤引入R ；使(IV)(R＝H)与烷基化试剂(R-卤素)在碱如叔丁醇钾或正丁基锂或碳酸钾存在下反应(对于类似的反应：B.Kirschberger，Synthesis，1986，11，926)。
(R ＝H)用于所述反应，随后的烷基化步骤引入R ；使(IV)(R＝H)与烷基化试剂(R-卤素)在碱如叔丁醇钾或正丁基锂或碳酸钾存在下反应(对于类似的反应：B.Kirschberger，Synthesis，1986，11，926)。
[0125] 方案2中使用的1，2-二酮(III)或是商业的，文献中已知的，或可以由本领域中已知的方法的组合制备(方案3)。制备二酮(III)的优选方法由以下组成：在乙酸中，于回流温度，将相应的一酮(V)用SeO2氧化。备选地，该转化可以通过如下进行：首先使(V)与亚硝酸烷基酯反应以生成相应的肟，随后将肟水解成式(III)化合物(对于通用方法：B.E.Love等，Synth.Communications；1999；16；2831)。
[0126] 方案3
[0127]
[0128] 制备其中R2是H的式(II)化合物的备选方式由以下组成：式(V)的酮与式(VI)化合物根据方案4的反应。该反应可以以类似于由Mukaiyama所述的方法(J.Am.Chem.Soc.，1974，96，7503)经由交叉羟醛反应实现；使(V)经由其预先形成的甲硅烷基烯醇-醚2
与式(IV)的甲酰基羰基在四氯化钛存在下反应，在初步偶联产物脱水后得到(II)，其中R是H。(VI)化合物或是可商购的，或以类似于文献中所述的方法制备，例如由相应的甲基酮和SeO2氧化制备(对于文献实例：K.C.Joshi，Heterocycles，1981，16，1545)，或由α-卤代酮和Swern氧化制备(对于实例；D.Swern，Synthesis，1981，165)。
与式(IV)的甲酰基羰基在四氯化钛存在下反应，在初步偶联产物脱水后得到(II)，其中R是H。(VI)化合物或是可商购的，或以类似于文献中所述的方法制备，例如由相应的甲基酮和SeO2氧化制备(对于文献实例：K.C.Joshi，Heterocycles，1981，16，1545)，或由α-卤代酮和Swern氧化制备(对于实例；D.Swern，Synthesis，1981，165)。
[0129] 方案4
[0130]
[0131] 制备式(I)化合物的再一种备选方式示于方案5中：它由以下组成：使式(VII)的1，4-二酮与肼在上述条件下反应，得到式(VIII)的二氢哒嗪(绘出了几种可能的异构体形式中的一种)。然后，可以将这些用披Pd的炭或另一种氧化试剂如Br2芳构化(对于类似的程序：Baumgarten，J.Am.Chem.Soc.1958，80，6609)，得到式(I)化合物。式(VII)的
1，4二酮是广泛使用的合成单元并且用于它们制备的大量方法在文献中是已知的(例如：
Corey J.Am.Chem.Soc.1969，91，4926；Katritzky，J.Org.Chem.1991，56，6917)。一种制备这些化合物的更近实例是：使用由A.Baba公布的程序(J.Org.Chem，1997，62，8282)：它由以下组成：使酮(V)，经由向相应的烯醇锡的预先转化，与α-卤代酮(IX)在催化量的ZnCl2存在下反应。
1，4二酮是广泛使用的合成单元并且用于它们制备的大量方法在文献中是已知的(例如：
Corey J.Am.Chem.Soc.1969，91，4926；Katritzky，J.Org.Chem.1991，56，6917)。一种制备这些化合物的更近实例是：使用由A.Baba公布的程序(J.Org.Chem，1997，62，8282)：它由以下组成：使酮(V)，经由向相应的烯醇锡的预先转化，与α-卤代酮(IX)在催化量的ZnCl2存在下反应。
[0132] 方案5
[0133]
[0134] 用于制备式(I)化合物的方法是本发明的一个目的。
[0135] 特别优选的是一种用于制备式(I)化合物的方法，所述方法包括下列步骤之一：
[0136] a)根据式(IIa)或(IIb)的化合物在肼存在下的反应，
[0137]
[0138] 得到式(I)化合物；或
[0139] b)根据式(VIII)的化合物在氧化剂存在下的反应，
[0140]
[0141] 得到式(I)化合物；
[0142] 其中A，R1，R2和R3如上定义。
[0143] 步骤b)的氧化剂可以是例如披Pd炭或Br2。
[0144] 用作治疗活性物质的上述的式(I)化合物是本发明的另一个目的。
[0145] 本发明的另外的目的是用于制备预防和治疗疾病的药物的如上所述的式(I)化合物，所述疾病由与酶11β-羟类固醇脱氢酶1(11bHSD1)相关的障碍引起。
[0146] 另外，本发明的一个目的是药物组合物，其包含如上所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。
[0147] 本发明进一步优选的实施方案是如上所述的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防糖尿病、肥胖、进食障碍或异常脂肪血症。
[0148] 本发明进一步优选的目的是用作药物的式(I)化合物，所述药物用于治疗或预防糖尿病、肥胖、进食障碍或异常脂肪血症。
[0149] 特别优选的是如上所述的根据式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
[0150] 特别优选的是用作药物的式(I)化合物，所述药物用于治疗或预防II型糖尿病。
[0151] 本发明的另外的目的包括根据任何上述方法制备的如上所述根据式(I)化合物。
[0152] 再有，本发明的目的是治疗或预防糖尿病、肥胖、进食障碍和异常脂肪血症的方法，该方法包括给药有效量的如上所述式(I)化合物。
[0153] 特别优选的是用于治疗或预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给药有效量的如上所述根据式(I)化合物。
[0154] 试验程序
[0155] 瞬时表达和部分纯化：
[0156] 将编码人11β-HSD1蛋白的cDNA克隆到表达载体pcDNA3(Stratagene)中。利用脂转染胺，将该构建体(详见Alex Odermatt等；J Biol Chem.，1999，Vol.274，Issue 40，28762-28770)用于在HEK293细胞(ATCC编号：CRL-1 573，描述于Graham，F.L.，Smiley，J.，Russell，W.C.，Nairn，R.；(1977)中)瞬时表达该蛋白。转染48h后，用冰冷的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次。向1倍体积的细胞在PBS中的悬液中加入2倍体积的冰冷的溶胞缓冲液(50mM Tris；pH7.5；1mM EDTA；100mM NaCl)。采用Potter均化器(20次振动)溶解细胞。将得到的匀浆用尖端超声波仪(10％输出；2x30秒)超声处理，并且通过低速离心(10minx9000g；4℃)使其清澈。通过高速离心(60minx110′000g)收集微粒体部分。将得到的粒状物重新悬浮在储存缓冲液(20mM Tris pH 7.5；1mM EDTA；10％甘油)中，并且重复离心。将得到的含有微粒体部分的粒状物再次置于储存缓冲液中，分成等份在液氮中冷冻保存直至使用。
[0157] 表达11β-HSD1的稳定细胞系的产生：
[0158] 将用于瞬时表达人11β-HSD1的相同构建体也用于建立稳定表达该蛋白的细胞系。简言之，根据制造商的说明使用脂转染胺试剂(Gibco BRL)，用11β-HSD1构建体转染(HEK293)细胞。转染2天后，开始遗传霉素选择(0.8mg/ml)，分离数个稳定克隆。将一个克隆进一步用于药理学表征。
[0159] 微粒体试验
[0160] 将由瞬时表达人11β-HSD1的HEK293细胞分离的微粒体(详见上文)在试验缓冲液(100mM NaCl；1mM EDTA；1mM EGTA；1mM MgCl；250mM蔗糖；20mM Tris pH 7.4；可的松50-200nM和NADPH 1mM)中与不同浓度的测试物质一起温育。在37℃温育60分钟后，通过加热到80℃(5分钟)并且加入抑制剂生胃酮(1μM)终止试验。使用可商购的基于ELISA的皮质醇检测试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测定该试验中产生的皮质醇的量。抑制剂用它们的IC50值表征，即皮质醇的生成减少50％的浓度。
[0161] 细胞试验
[0162] 为了测量抑制剂在完整细胞中的作用，在96孔板上将稳定表达人11β-HSD1的HEK293细胞(见上)在DMEM中培养。向细胞中加入第一抑制剂，60分钟后加入可的松。在5％CO2气氛中于37℃温育60分钟后，除去部分培养基，并且使用可商购的ELISA试剂盒(由Assay Design，Inc.销售)测量可的松向皮质醇的转化。
[0163] 在使用本发明代表性化合物作为测试化合物的微粒体试验中获得的结果示于下表中：
[0164]
[0165]
[0166] 如上所述的化合物的IC50值低于1nM。优选化合物的IC50值在0.1nM和0.001nM之间。更优选化合物的IC50值在0.06nM和0.001nM之间。
[0167] 式(I)化合物及它们的药用盐和酯可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内服，如口服(例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)，经鼻给药(例如以鼻腔喷雾剂的形式)或者直肠给药(例如以栓剂的形式)。然而，还可以肠胃外实施给药，如肌内或静脉内给药(例如以注射液的形式)。
[0168] 式(I)化合物及它们的药用盐和酯可以与药学上惰性的、无机或有机辅料一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的辅料。
[0170] 制造溶液和糖浆的合适辅料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0171] 注射液的合适辅料为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。
[0172] 栓剂的合适辅料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0173] 此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
[0174] 根据本发明，式(I)化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，并且特别是进食障碍和肥胖。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情形中，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如，约300mg/人)的日剂量应当是适当的，该日剂量分成优选1-3个单独剂量，其可以例如由相同量组成。但是，当显示需要治疗时，很清楚可以超过如上给出的上限。
[0175] 以下通过实施例举例说明本发明，这些实施例没有限制特性。实施例
[0176] 实施例1
[0177] (5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0178] 步骤A]：(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯
[0179] 在氩气气氛下，将甲基-膦酸二甲酯(9.53g)在THF(50mL)中的溶液冷却至-65℃，并且用48mL的正丁基锂在己烷中的1.6M溶液滴加处理，同时保持反应混合物的温度低于-65℃。在搅拌15分钟后，3，3-二甲基-丁酸甲酯(5g，在5ml THF中)慢慢地加入，并且将混合物搅拌30分钟(保持反应温度低于-65℃)。允许反应混合物温热至0℃，用1N HCl水溶液猝灭，然后在AcOEt和水之间分配。层分离，将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯(9.21g)，为淡黄色液+体。MS(ESI)：223.2(MH)。
[0180] 步骤B]：螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮
[0181] 将8.6g的螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2-酮(rac)(合 成：N.J.Turro，JACS，1980，102，6056)在38ml的乙酸中的溶液于RT用SeO2(16.15g)处理，然后将悬浮液在回流加热12h。将反应混合物冷却至RT，过滤并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。
用3N NaOH水溶液使滤液为碱性，并且加入更多的AcOEt。层分离，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由急骤色谱(庚烷/AcOEt：100％至90％)纯化，得到螺[二环+
[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，(2.5g)，为黄色固体。MS(ESI)：168(M+NH4)。
用3N NaOH水溶液使滤液为碱性，并且加入更多的AcOEt。层分离，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由急骤色谱(庚烷/AcOEt：100％至90％)纯化，得到螺[二环+
[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，(2.5g)，为黄色固体。MS(ESI)：168(M+NH4)。
[0182] 步骤C]：(3E)-3-(4，4-二甲基-2-氧代亚戊基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2-酮和(3Z)-3-(4，4-二甲基-2-氧代亚戊基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7，
1′-环丙烷]-2-酮
1′-环丙烷]-2-酮
[0183] 在氩气气氛下，将(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯(1.249g)在THF(40ml)中的溶液冷却至0℃，并且将氢化钠(0.268g)以4个部分加入。然后将溶解于THF(30ml)中的螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮(1.023g)滴加到反应混合物中。然后将混合物于0℃搅拌另外15分钟(直到根据TLC分析，反应完成)。将反应混合物在水/3N HCl和AcOEt之间分配，层分离，将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由用庚烷/AcOEt：100％至95％作为洗脱剂的急骤色谱纯化，分别得到(3E)-3-(4，4-二甲基-2-氧代亚戊基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2-酮(0.284g)和(3Z)-3-(4，4-二甲基-2-氧代亚戊基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2-酮(0.287g)，为黄色油状物，将它们直接用于下一步骤。E/Z异构体的指认由NMR进行。
[0184] 步骤D]：(5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0185] 将(3E)-3-(4，4-二甲基-2-氧代亚戊基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2-酮(0.284g)在乙醇(15ml)中的溶液于RT用一水合肼(0.237g)和三乙胺(0.234g)处理，然后将混合物加热至回流12 h(油浴温度：105℃)。将反应混合物在水和AcOEt之间分配。然后分离层；将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由急骤色谱(庚烷/AcOEt：100％至65％)纯化，得到(5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉](0.188g)，+
为淡黄色固体。MS(ESI)：243.1(MH)。
为淡黄色固体。MS(ESI)：243.1(MH)。
[0186] 在上述相同的反应条件下，将(3Z)-3-(4，4-二甲基-2-氧代亚戊基)螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2-酮(0.287 g)转化为需要的化合物(5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉](0.191g)。
[0187] 实施例1a，b
[0188] (5′R，8′S)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]和(5′S，8′R)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0189] 使用用庚烷/异丙醇：95/2作为洗脱剂的手性柱Chiralpak AD，将实施例1的化合物进行制备型HPLC，以旋光纯的形式得到两种对映异构体，为白色固体。
[0190] 下列化合物根据实施例1步骤A]至D]制备：
[0191] 实施例2
[0192] (5′RS，8′SR)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0193] 灰白色固体MS(ESI)：229.0(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0194] 实施例2a，b
[0195] (5′R，8′S)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]和(5′S，8′R)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0196] 使用用庚烷/异丙醇：95/2作为洗脱剂的手性柱Chiralpak AD，将实施例2的化合物进行制备型HPLC，以旋光纯的形式得到两种对映异构体，为白色固体。
[0197] 实施例3
[0198] (5′RS，8′SR)-3′-[(1-甲基环丙基)甲基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0199] 淡黄色固体MS(ESI)：241.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，[3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0200] 原料的制备：
[0201] 3.1)3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲酯的制备：
[0202] 此根据实施例1步骤A]，由甲基-膦酸二甲酯(7.44 g)，正丁基锂(1.6M，37.5ml)和(1-甲基-环丙基)-乙酸乙酯(4.266g)制备，在由用庚烷/AcOEt：60-40％作为洗脱剂的急骤色谱纯化后，为淡黄色液体(2.4g)。
[0203] 3.2)(1-甲基-环丙基)-乙酸乙酯的制备：
[0204] 将悬浮在二乙醚(20ml)中的Zn-Cu偶合体(couple)(10.726g)于RT、在氩气气氛下用CH2I2(14.86g)和3-甲基-丁-3-烯酸乙酯(3.9g)处理，并且在密闭的反应小瓶中、于60℃加热20h。然后将混合物冷却至RT，加入AcOEt(50ml)，并且将反应混合物过滤。将滤饼用AcOEt洗涤，将合并的滤液用水(125ml)洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发(采用40mbar真空)。这得到需要的(1-甲基-环丙基)-乙酸乙酯(4.4g)，为褐色液体，其基本上是纯的(根据NMR)并且直接用于下一反应步骤。
[0205] 实施例4
[0206] (5′RS，8′SR)-3′-(1-甲基环丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0207] 淡黄色固体MS(ESI)：227.0(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，[2-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0208] 实施例5
[0209] (5′RS，8′SR)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0210] 淡黄色粘性油状物MS(ESI)：213.0(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，(2-环丙基-2-氧代-乙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0211] 实施例5a，b
[0212] (5′R，8′S)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]和(5′S，8′R)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0213] 使用用庚烷/异丙醇：95/5作为洗脱剂的手性柱Chiralpak AD，将实施例5的化合物进行制备型HPLC，以旋光纯的形式得到两种对映异构体，为白色固体。
[0214] 实施例6
[0215] (5′RS，8′SR)-3′-环丙基-4′-甲基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0216] 淡黄色油状物MS(ESI)：227.2(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，(2-环丙基-1-甲基-2-氧代-乙基)-膦酸二乙酯，一水合肼制备。
[0217] 实施例7
[0218] 3-环丙基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉
[0219] 白色固体MS(ESI)：201.1(MH+)。由二环[2.2.2]辛烷-2，3-二酮，(2-环丙基-2-氧代-乙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0220] 原料的制备
[0221] 7.1)二环[2.2.2]辛烷-2，3-二酮的制备
[0222] 类似于实施例1步骤B]：由二环[2.2.2]辛-2-酮，1.416g，(合成：JOC.，1993，58，7622)，SeO2(2.218g)，在乙酸(8ml)中，通过于130℃加热12h，粗制产物由急骤色谱(庚烷/AcOEt 100-75％)纯化，得到二环[2.2.2]辛烷-2，3-二酮(0.396g)，为黄色固体。
+
MS(ESI)：156(M+NH4)。
+
MS(ESI)：156(M+NH4)。
[0223] 实施例8
[0224] 3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉
[0225] 淡黄色固体MS(ESI)：229.2(MH+)。由二环[2.2.2]辛烷-2，3-二酮，[3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0226] 实施例9
[0227] 3-(2，2-二甲基丙基)-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉
[0228] 白色固体MS(ESI)：231.1(MH+)。由二环[2.2.2]辛烷-2，3-二酮，(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0229] 实施例10
[0230] 3-叔丁基-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉
[0231] 白色固体MS(ESI)：217.1(MH+)。由二环[2.2.2]辛烷-2，3-二酮，(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0232] 实施例11
[0233] (5′RS，8′SR)-3′-(1-甲基环丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0234] 淡黄色固体MS(ESI)：255.2.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，2-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0235] 原料的制备：
[0236] 11.1)螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2-酮的制备
[0237] 将 二 环[2.2.1] 庚-5-烯 -2-酮-7-螺 -1 ′-环 戊 烷(1.063g)(合 成：A.P.Marchand等，JOC，1985，50，396)在乙醇(15ml)中的溶液用10％Pd/C(35mg)处理，然后于RT，在大气压下氢化12h。将催化剂通过过滤除去，并且将滤液真空(30℃，85巴)中浓缩，得到需要的螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2-酮(1.05g)，为无色油状物，其基本上是纯的并且直接用于下一步骤。
[0238] 11.2)螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮的制备
[0239] 如实施例1步骤B]中所述：由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2-酮：，1.05g，SeO2(1.56g)，在乙酸(5ml)中，通过于120℃加热12h，粗制产物由急骤色谱(庚烷/AcOEt 100-90％)纯化，得到螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮(0.88g)，+
为黄色固体。MS(ESI)：196.2(M+NH4)。
为黄色固体。MS(ESI)：196.2(M+NH4)。
[0240] 实施例12
[0241] (5′RS，8′SR)-3′-[(1-甲基环丙基)甲基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0242] 灰白色固体MS(ESI)：269.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，[3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0243] 实施例13
[0244] (5′RS，8′SR)-3′-(2，2-二甲基丙基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0245] 灰白色固体MS(ESI)：271.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，(4，4-二甲基-2-氧代-戊基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0246] 实施例14
[0247] (5′RS，8′SR)-3′-叔丁基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0248] 灰白色固体MS(ESI)：257.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，(3，，3-二甲基-2-氧代-丁基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0249] 实施例15
[0250] (5′RS，8′SR)-3′-环丙基-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0251] 灰白色油状物MS(ESI)：241.2(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，(2-环丙基-2-氧代-乙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0252] 实施例16
[0253] (5RS，8SR)-9，9-二甲基-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉
[0254] 淡黄色固体MS(ESI)：243.1(MH+)。由7，7-二甲基-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮(R.F.Childs等，J.Am.Chem.Soc.；1980；102；4159)，[3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0255] 实施例17
[0256] (5R，8S)-8，9，9-三甲基-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉
[0257] 淡黄色固体MS(ESI)：257.1(MH+)。由(1S，4R)-1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二酮(可商购)，[3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0258] 实施例18
[0259] (5RS，8SR)-3-[(1-甲基环丙基)甲基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚甲基噌啉[0260] 淡黄色固体MS(ESI)：215.2(MH+)。由(1S，4R)-二环[2.2.1]庚-2，3-二酮(M.Hanack等，Justus Liebigs Annalen der Chemie；1973；1557)，[3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-丙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0261] 实施例19
[0262] (5′RS，8′SR)-3′-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0263] 灰白色固体MS(ESI)：335.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0264] 实施例20
[0265] (5′RS，8′SR)-3′-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0266] 黄色泡沫MS(ESI)：329.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0267] 实施例21
[0268] (5′RS，8′SR)-3′-(2-氯-4-氟苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0269] 黄色固体MS(ESI)：301.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0270] 实施例22
[0271] (5′RS，8′SR)-3′-[2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0272] 淡黄色固体MS(ESI)：317.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，2-氧代-2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0273] 实施例23
[0274] (5′RS，8′SR)-3′-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0275] 黄色固体MS(ESI)：309.2(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，[2-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0276] 实施例24
[0277] (5′RS，8′SR)-3′-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0278] 黄色无定形固体MS(ESI)：351.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0279] 实施例25
[0280] 3-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5，6，7，8-四氢-5，8-亚乙基噌啉
[0281] 白色固体MS(ESI)：323.1(MH+)。由二环[2.2.2]辛烷-2，3-二酮，[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0282] 实施例26
[0283] (5′RS，8′SR)-3′-(2-甲基苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环丙烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0284] 淡黄色油状物MS(ESI)：363.0(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环丙烷]-2，3-二酮，(2-氧代-2-邻甲苯基-乙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0285] 实施例27
[0286] (5′RS，8′SR)-3′-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0287] 灰白色固体MS(ESI)：363.2(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0288] 实施例28
[0289] (5′RS，8′SR)-3′-(2-氯-4-氟苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0290] 灰白色固体MS(ESI)：329.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，[2-(2-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0291] 实施例29
[0292] (5′RS，8′SR)-3′-(2-甲基苯基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0293] 灰白色固体MS(ESI)：291.0(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，(2-氧代-2-邻甲苯基-乙基)-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0294] 实施例30
[0295] (5′RS，8′SR)-3′-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0296] 淡白色固体MS(ESI)：357.2(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0297] 实施例31
[0298] (5′RS，8′SR)-3′-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0299] 黄色固体MS(ESI)：337.2(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮[2-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0300] 实施例32
[0301] (5′RS，8′SR)-3′-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-5′，6′，7′，8′-四氢螺[环戊烷-1，9′-[1′，2′]二氮杂[5′，8′]亚甲基噌啉]
[0302] 黄色无定形固体MS(ESI)：379.1(MH+)。由螺[二环[2.2.1]庚烷-7，1′-环戊烷]-2，3-二酮，[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-膦酸二甲酯，一水合肼制备。
[0303] 实施例A
[0304] 可以采用本身已知的方式，使用式(I)化合物作为活性成分制备具有如下组成的片剂：
[0305] 每个片剂
[0306] 活性成分 200mg
[0308] 玉米淀粉 25mg
[0309] 滑石 25mg
[0310] 羟丙基甲基纤维素 20mg
[0311] 425mg
[0312] 实施例B
[0313] 可以采用本身已知的方式，使用式(I)化合物作为活性成分制备具有如下组成的胶囊：
[0314] 每个胶囊
[0315] 活性成分 100.0mg
[0316] 玉米淀粉 20.0mg
[0317] 乳糖 95.0mg
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