日本专利申请公开No.5-208946公开了由式(3)代表的化合物 及其盐，它们是用于制备芳族脒衍生物的中间体：

其中R1代表氢原子或烷基；R2代表氢原子、烷基、甲酰基、烷 酰基、氨基甲酰基、一烷基氨基甲基、二烷基氨基甲酰基、亚氨代 甲酰基、亚氨代烷酰基、亚氨代苯甲基、羧基、烷氧羰基、羧基烷 基、烷基羰基烷基、氨基烷基、烷酰氨基、烷酰氨基烷基、芳烷基 或芳烷氧基羰基。该专利申请也公开了制备该化合物及其盐的方 法。
该方法包括下列步骤：


其中R1和R2具有上述相同定义，Et代表乙基。也就是说，该方 法包括在一种酸的存在下，将由式(1)代表的化合物(以下称之为腈 化合物(1))或其盐与乙醇反应；将由此生成的由式(4)代表的化合 物或其盐与氨反应，从而生成由式(3)代表的化合物(以下称之为脒 化合物(3))或其盐。
不过在该方法中，若R2是一种被酸裂解的取代基(例如烷氧羰 基，如叔丁氧羰基)，则有副产物生成。此外，部分的差向异构化 作用会降低脒化合物(3)的光学纯度。为了抑制差向异构化作用，必 须保持较低的反应温度，这就需要一周或以上的时间来从腈化合物 (1)或其盐合成脒化合物(3)。而且，该方法不适合进行大规模生产， 因为必须使用大量的氯化氢气和氨气。
发明的公开
有鉴于上述原因，本发明人进行了认真的研究，并找到了一种工 业上先进的用于制备脒化合物(3)或其盐的方法，该方法使该化合物 的大规模生产成为可行，并且产量高，反应时间短，也不降低目标 化合物的光学纯度。
按照本发明的方法由下列反应流程I或II表示：
反应流程I

反应流程II


其中R3代表氢原子、烷基或烷酰基；R1和R2具有上述相同定义。
因此，本发明涉及制备脒化合物(3)或其盐-或由式(III)代表 的化合物(以下称之为脒化合物(III))或其盐的方法，该方法包括 将腈化合物(1)或其盐-或由式(I)代表的化合物(以下称之为腈化 合物(I))或其盐-与一种羟胺化合物反应；还原由此生成的由式(2) 代表的化合物(以下称之为偕胺肟化合物(2))或其盐、或由此生成 的由式(II)代表的化合物(以下称之为偕胺肟化合物(II))或其盐。
本发明也涉及偕胺肟化合物(2)或其盐-或偕胺肟化合物(II) 或其盐-该化合物和盐在按照本发明的方法中是有用的中间体。
实施本发明的最佳方式
下面将对本发明进行详细描述。首先要描述的是本发明化合物的 取代基。
R1代表氢原子或烷基。烷基的例子包括直链、支链或环状C1- C6烷基。具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。其中对 R1来说，烷基是优选的，而甲基或乙基是更优选的。
R2代表氢原子、烷基、甲酰基、烷酰基、氨基甲酰基、一烷基氨 基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、亚氨代甲酰基、亚氨代烷酰基、亚 氨代苯甲基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷基羰基烷基、氨基烷 基、烷酰氨基、烷酰氨基烷基、芳烷基、芳烷氧基羰基或烷酰基。
若R2为烷基，其例子包括与关于R1所述相同的烷基。烷酰基的 例子包括由直链、支链或环状C1-C6烷基和羰基所构成的基团。具 体例子包括乙酰基和丙酰基。
一烷基氨基甲酰基的例子包括其中一个氢原子被直链、支链或环 状C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。具体例子包括一甲基氨基甲酰 基、一乙基氨基甲酰基和一异丙基氨基甲酰基。
二烷基氨基甲酰基的例子包括其中两个氢原子被直链、支链或环 状C1-C6烷基取代的氨基甲酰基，该取代基可以是彼此相同或不同 的。具体例子包括二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和乙基甲 基氨基甲酰基。
亚氨代烷酰基是由烷基和-C(＝NH)-所构成的基团。例子包括- C(＝NH)-C1-6烷基，例如亚氨代乙酰基。
烷氧羰基的例子包括由直链、支链或环状C1-C6烷氧基和羰基 所构成的基团。具体例子包括甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。
羧基烷基的例子包括由羧基和直链、支链或环状C1-C6亚烷基 所构成的基团。具体例子包括羧甲基和羧乙基。
烷基羰基烷基的例子包括由直链、支链或环状C1-C6烷基、羰 基和直链、支链或环状C1-C6亚烷基所构成的基团。具体例子包括 甲基羰基甲基、甲基羰基乙基和乙基羰基甲基。
氨基烷基的例子包括由氨基和直链、支链或环状C1-C6亚烷基 所构成的基团。具体例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基。
烷酰氨基的例子包括由上述烷酰基和亚氨基所构成的基团。具体 例子包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。
烷酰氨基烷基的例子包括由上述烷酰氨基和直链、支链或环状 C1-C6亚烷基所构成的基团。具体例子包括甲酰氨基甲基、乙酰氨 基甲基、丙酰氨基乙基。
芳烷基的例子包括由诸如苯基或萘基的芳基和直链、支链或环状 C1-C6亚烷基所构成的基团。具体例子包括苄基、苯乙基、三苯甲 基和萘甲基。
芳烷氧基羰基的例子包括由上述芳烷基和氧羰基所构成的基 团。具体例子包括苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基。
本发明中，优选的R2的例子包括氢原子、烷酰基、烷氧羰基、 亚氨代烷酰基、芳烷基或芳烷氧基羰基。其中，氢原子、乙酰基、 叔丁氧羰基、亚氨代乙酰基、苄基和苄氧基羰基是更优选的。
R3代表氢原子、烷基或烷酰基。若R3为烷基或烷酰基，烷基例 子和烷酰基例子与关于R1所述的相同。本发明中，R3优选为氢原子。
下面将描述按照本发明的方法。
(步骤A)制备偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II) 或其盐的方法
偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐可以通过 羟胺化合物与腈化合物(1)或其盐、或腈化合物(I)或其盐的反应进 行制备，其中腈化合物(1)或其盐、或腈化合物(I)或其盐是例如通 过日本专利申请公开No.5-208946所述的方法制备的。
羟胺化合物的例子包括羟胺或其盐和O-烷基羟胺或其盐，例如 O-甲基羟胺或O-乙基羟胺。这样的羟胺可以由式NH2OR3代表，其中 R3具有与上述相同的定义。这些羟胺在反应中可以以本身的形式使 用；例如以液体、固体或气体的形式。当羟胺化合物为液体时，可 以使用该化合物与一种适当溶剂的混合物，而当该化合物为固体 时，可将该化合物溶于一种适当溶剂，制成溶液使用。
本发明中优选的羟胺化合物的例子包括羟胺和其盐。具体例子包 括羟胺、氯化羟铵和硫酸羟铵。当它们用在反应中时，优选将羟胺、 氯化羟铵和/或硫酸羟铵溶于氢氧化钠水溶液，制成含水溶液。
羟胺化合物与腈化合物(1)或其盐、或腈化合物(I)或其盐的反 应优选在一种溶剂中进行。
该溶剂的例子包括C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇； 醚，例如四氢呋喃和二异丙醚；质子惰性的极性溶剂，例如二甲基 甲酰胺和二甲基亚砜；酮，例如丙酮；和水。这些溶剂可以单独使 用，也可以将两种或几种结合使用。
本发明中，溶剂优选为C1-C6醇或含有C1-C6醇的溶剂混合 物，更优选为乙醇或含有乙醇的溶剂混合物。
基于1g腈化合物(1)或其盐、或腈化合物(I)或其盐来说，溶剂 的用量为2-50ml，优选为5-15ml。反应在0℃至所用溶剂沸点的 温度范围内进行0.1-48小时。优选地，将反应混合物回流1-6小 时。
由此生成的偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)可通过结晶 法分离，通过冷却反应混合物进行结晶。或然地，偕胺肟化合物(2) 或偕胺肟化合物(II)也可以从反应混合物中以盐的形式结晶出来。 盐的例子包括无机酸盐、例如盐酸盐和硫酸盐，和有机磺酸盐、例 如甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
可选地，可以用一种溶剂对反应混合物进行萃取，萃取溶剂例如 乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯或丁醇。所得含有偕 胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)的萃取物可以直接用在下面的 步骤中。
(步骤B)制备脒化合物(3)或其盐、或脒化合物(III)或其盐的 方法
脒化合物(3)或其盐可以通过偕胺肟化合物(2)或其盐的还原反 应来制备，脒化合物(III)或其盐可以通过偕胺肟化合物(II)或其盐 的还原反应来制备。具体地说，偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟 化合物(II)或其盐可以通过下列反应还原：1)利用一种金属催化剂 进行氢化；或2)在一种金属的存在下进行还原，金属例如锌、铁或 钛。
用在氢化反应中的金属催化剂的例子包括镍催化剂、钯催化剂、 铂催化剂和铑催化剂。镍催化剂指的是镍化合物和被碳、硫酸钡或 硅藻土携带的镍化合物。这同样适用于其他金属催化剂的情况，例 如钯、铂和铑催化剂。
该方法中，优选使用钯催化剂。钯催化剂的例子包括钯黑、钯- 硫酸钡和钯-碳，其中的硫酸钡起到载体的作用。其中，优选使用钯 -碳。
金属催化剂在该方法中的用量可以适当地加以决定，例如对1g 偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐来说，可以使 用0.001-0.5g的10％钯-碳。
至于利用金属催化剂进行的氢化反应，氢源的例子包括氢气、异 丙醇、硅烷、甲酸和甲酸盐。其中，优选使用甲酸。氢源的用量可 以是1当量或以上，例如当氢源是甲酸时，甲酸的用量可以是2-10 当量。
氢化反应优选在一种溶剂中进行。溶剂的例子包括氯仿；二氯甲 烷；二氯乙烷；甲苯；C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇 和丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃；酯，例如乙酸乙 酯和甲酸乙酯；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；和水。这些溶剂 可以单独使用，也可以将两种或几种结合使用。该方法中，优选使 用C1-C6醇和酯，其中乙醇或乙酸乙酯是特别优选的。
基于1g偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐 来说，溶剂在反应中的用量为2-25ml，优选为2-15ml。反应温度 在0℃与所用溶剂的沸点之间，优选在5与30℃之间。反应时间为 0.1-24小时，优选为0.5-5小时。
在诸如锌、铁或钛等金属存在下的还原反应是在一种酸的存在下 进行的，例如盐酸或硫酸，或者是在一种盐的存在下进行的，例如 盐酸铵，该金属的用量为1当量或以上。在金属存在下的还原反应 优选是在一种溶剂中进行的。溶剂的例子包括C1-C6醇，例如甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；和 水。这些溶剂可以单独使用，也可以将两种或几种结合使用。该方 法中，优选使用C1-C6醇，其中甲醇或乙醇是特别优选的。
基于1g偕胺肟化合物(2)或其盐、或偕胺肟化合物(II)或其盐 来说，溶剂的用量为2-50ml，优选为5-15ml。反应温度在0℃与 所用溶剂的沸点之间，优选为回流温度。反应时间为0.1-24小时， 优选为2-8小时。当还原反应在金属的存在下进行时，优选使用一 种质子源。质子源的例子包括无机酸，例如盐酸、硫酸和硝酸；无 机酸盐；有机酸，例如甲酸和乙酸；和有机酸盐。其中，优选使用 盐酸盐，例如盐酸铵。
根据需要，还原后的反应混合物可以利用萃取溶剂进行萃取，例 如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和丁醇，随后用水 洗涤，以除去不必要的酸和盐，由此处理过的反应混合物可以用在 下一步骤中。
脒化合物(3)或脒化合物(III)可以从反应混合物或上述处理过 的反应混合物中以盐的形式结晶出来，藉此进行纯化。脒化合物(3) 或脒化合物(III)的盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸 盐、氢碘酸盐、四氟硼酸盐、高氯酸盐、硝酸盐和硫酸盐；有机磺 酸盐，例如甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐； 和羧酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、新戊酸盐、草 酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马 来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐和苯甲酸盐。其中，优选使用甲磺酸 盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐和苯甲酸 盐，特别优选地使用马来酸盐。
若R3指的是氢原子，偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)的还 原反应可以在利用一种酰化剂的o-酰化反应后进行。o-酰化反应 后，还原反应是容易进行的，这是优选的方法。在这种情况下，预 先酰化的偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)可以被还原，或者这 些化合物可以在一种酰化剂的存在下被还原。为方便计，还原反应 优选地是在一种酰化剂的存在下进行的。
酰化剂的例子包括酸酐，例如乙酸酐、苯甲酸酐、马来酸酐和邻 苯二甲酸酐；从不同的羧酸或从羧酸和酸酐制得的混合酸酐；和酰 氯，例如苯甲酰氯和乙酰氯。混合酸酐的具体例子包括从甲酸和乙 酸酐制得的混合物。该方法中，优选使用一种酸酐和混合酸酐作为 酰化剂。
对偕胺肟化合物(2)或偕胺肟化合物(II)来说，酰化剂在酰化反 应中的用量为1当量或以上。该方法中，优选使用乙酸酐或从甲酸 和乙酸酐制得的混合酸酐，该酰化剂的用量等效于偕胺肟化合物(2) 或偕胺肟化合物(II)。
为了将脒化合物(3)或其盐、或脒化合物(III)或其盐的吡咯烷 基氮原子上的取代基(R2)转化为氢原子，可以对脒化合物((3)或 (III))或其盐进行去保护作用，其中R2是一种吡咯烷环氮原子的保 护基团，包括烷氧羰基，例如叔丁氧羰基；芳烷基，例如苄基；芳 烷氧基羰基，例如苄氧基羰基；和烷酰基，例如乙酰基。具体地说， 去保护作用可以利用已知的反应和方法进行，例如T.W.Green和 P.G.M.Wuts著《有机合成中的保护基团》第2版中所述的方法。 例如，在烷氧羰基的情况下，通过与一种酸的反应，很容易进行去 保护作用。所用酸的例子包括无机酸，例如盐酸和硫酸；和有机酸， 例如甲磺酸和对甲苯磺酸。酸的用量可以是等量或以上的，或者大 大过量于脒化合物((3)或(III))。反应优选在一种溶剂中进行， 所用溶剂的例子包括乙醇、乙酸乙酯、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺。 这些溶剂可以单独使用，也可以将两种或几种结合使用。反应温度 在-10℃与所用溶剂的沸腾温度之间，反应时间在5分钟与10小时 之间。
例如，当在去保护作用中使用盐酸时，对1g脒化合物(3)或其 盐、或脒化合物(III)或其盐来说，使用1-10ml含有30重量％盐酸 的乙醇溶液。在这种情况下，去保护作用可以在室温或低于室温下 进行五分钟至两小时。当在去保护作用中使用硫酸、甲磺酸或对甲 苯磺酸时，酸的用量为1-5当量，去保护作用可以在回流下、在乙 醇中进行1-5小时。
下式(3’)代表的化合物相当于吡咯烷基氮原子上的取代基(R2) 是氢原子的脒化合物(3)：

其中R1与上述相同。
下式(III’)代表的化合物相当于吡咯烷基氮原子上的取代基(R2) 是氢原子的脒化合物(III)：

其中R1与上述相同。
反应后或浓缩后，通过上述反应制得的化合物可以分离为该化合 物的一种盐，藉此进行纯化。盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、四氟硼酸盐、高氯酸盐、硝酸盐和硫酸盐； 有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯 磺酸盐；和羧酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、新戊 酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石 酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐和苯甲酸盐。
该方法中，化合物和/或该化合物的盐包含该化合物的溶剂化物 和该化合物的盐的溶剂化物。溶剂的例子包括水和C1-C6醇。
将由此得到的醚化合物((3’)或(III’))或其盐与亚氨代乙酸烷 基酯或其盐反应，从而生成2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯 烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸烷基酯(一种亚氨代乙酰基 化合物)、或该化合物的盐，该化合物是其中吡咯烷环氮原子或亚 氨代乙酰基被取代的脒化合物((3’)或(III’))。另外，水解由此生 成的亚氨代乙酰基化合物或其盐，从而制得2-[4-[[(3S)-1-亚氨代 乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸或其盐。在 这种情况下，在一种适当溶剂中，在诸如三乙胺、氢氧化钠或氢氧 化钾等一种碱的存在下，通过脒化合物(3’)或其盐与烷基亚氨代乙 酸酯或其盐之间的反应进行亚氨代乙酰基化作用。在-20℃至回流 温度下，在诸如盐酸或硫酸等无机酸、或诸如对甲苯磺酸等有机酸 的存在下，水解由此制得的亚氨代乙酰基化合物或其盐。上述亚氨 代乙酰基化作用和水解反应描述在日本专利申请公开No.5- 208946中。
实施例1
(2S)-3-[7-氨基(肟基)甲基-2-萘基]-2-[4-[[(3S)-1-叔丁 氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸乙酯
在室温下将硫酸羟铵(32.83g)溶于氢氧化钠的5N水溶液(76ml) 中。在搅拌下将该溶液加入到乙醇(520ml)中。在室温下将(2S)-2- [4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-氰基-2- 萘基)丙酸乙酯(51.46g)悬浮在所得溶液中，然后在搅拌下加热回流 2小时。经TLC(氯仿∶丙酮＝3∶1)确认反应完全后，使所得混合物冷 却，过滤除去沉淀出来的无机盐。在室温下使滤液在搅拌下结晶过夜。 向由此生成的混悬液中加入水(520ml)，所得混合物在室温下进一步 搅拌3小时。用吸滤法收集所生成的晶体。空气干燥一天后，晶体在 50℃、减压下干燥8小时，从而得到53.14g目标化合物(无色晶体)。
1H-NMR(DMSO-d6，ref.TMS＝0.00ppm)δ：
1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.38(9H，d，J＝5Hz)，
1.9～2.2(2H，m)，3.1～3.6(6H，m)，
3.9～4.1(3H，m)，4.95(1H，m)，5.91(2H，br)
6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，
7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，s)，
7.7～7.9(3H，m)，8.09(1H，s)，
9.76(1H，br).
FAB-MS：548(M+1)，532
实施例2
(2S)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3- 吡咯烷基]氧]苯基]丙酸乙酯马来酸盐
将(2S)-3-[7-氨基(肟基)甲基-2-萘基]-2-[4-[[(3S)-1-叔 丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸乙酯(5.476g)和10％钯-碳 (0.548g)悬浮在乙醇(50ml)中。在室温下，在搅拌下向该混悬液中 加入乙酸酐(0.95ml)和甲酸(1.90ml)。所得混合物在室温下搅拌2 小时。确认反应完全后，过滤除去钯-碳。滤液在减压下浓缩后，向 残余物中加入乙酸乙酯(100ml)和马来酸(1.161g)。在搅拌下将所得 混合物在85℃下加热10分钟。混合物冷却后，过滤收集沉淀出来的 晶体。晶体在50℃、减压下干燥，从而得到5.168g目标化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，ref.TMS＝0.00ppm)δ：
1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.29(9H，d，J＝6Hz)，
1.9～2.2(2H，m)，3.1～3.6(6H，m)，
3.9～4.2(3H，m)，4.95(1H，m)，6.02(2H，s)，
6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.29(2H，d，J＝9Hz)，
7.62(1H，dd，J＝8，1Hz)，
7.74(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.85(1H，s)，
7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)
8.34(1H，s)，8.96，9.40(each 2H，br)
实施例3
(2S)-3-(7-脒基-2-萘基)-2-[4-[[(3S)-3-吡咯烷基]氧]苯 基]丙酸乙酯二盐酸盐
在室温下将硫酸羟铵(1.64g)溶于氢氧化钠的5N水溶液(3.8ml) 中。在搅拌下将所得溶液加入到乙醇(52ml)中。将(2S)-2-[4- [[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基) 丙酸乙酯(5.15g)悬浮在所得混合物中。该混悬液在搅拌下加热回流 4小时。经TLC(氯仿∶丙酮＝3∶1)确认反应完全后，使所得混合物冷 却，在减压下浓缩。加入乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)溶解残余物。 分离乙酸乙酯相，用水(50ml)洗涤，从而得到(2S)-3-[7-氨基(肟 基)甲基-2-萘基]-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯 基]丙酸乙酯的乙酸乙酯溶液。将10％钯-碳(0.548g)悬浮在该溶液 中。在15℃下，在搅拌下向由此生成的混悬液中加入乙酸酐(0.95ml) 和甲酸(1.90ml)。混合物在15℃下搅拌2小时并确认反应完全后， 加入30％氯化氢-乙醇(27ml)，所得混合物进一步在15℃下搅拌30 分钟。经HPLC确认反应完全后，溶剂在减压下浓缩至约一半量。向 由此浓缩的溶液中加入乙醇(27ml)，使所得混合物稀释，然后过滤 除去钯-碳。滤液在减压下浓缩。将残余物加入到水(50ml)中，使其 在室温下溶解。由此生成的溶液经柱色谱法纯化，该方法使用多孔聚 合物型合成吸附剂(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物；DIAION HP-20)， 并使用水与乙腈的混合物作溶剂。向含有目标化合物的部分中加入少 量稀盐酸。所得混合物在减压下干燥至固结，从而得到4.62g目标化 合物。我们发现由此得到的(2S)-3-(7-脒基-2-萘基)-2- [4-[[(3S)-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸乙酯二盐酸盐等同于从日本 专利申请公开No.5-208946实施例34中所述的合成法得到的化合 物。
参照例1
(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基] -3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐
利用(2S)-2-[4-[[(3S)-1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯 基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙酯(123.1g，光学纯度：99.7％)， 通过日本专利申请公开No.5-208946实施例34、40或46中所述 的方法得到(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧] 苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐(103.6g)。在上述公开说 明书实施例46中所述的HPLC条件下测量由此得到的化合物的光学 纯度为94.8％de。
实施例4
(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基] -3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐
在日本专利申请公开No.5-208946实施例40或46中所述的 方法中使用从实施例3中所述的合成法得到的(2S)-3-(7-脒基-2- 萘基)-2-[4-[[(3S)-3-吡咯烷基]氧]苯基]丙酸乙酯二盐酸盐，从 而得到目标化合物(4.35g)。在上述公开说明书实施例46中所述的 HPLC条件下测量由此得到的化合物的光学纯度为99.1％de。而且， 通过类似于上述公开说明书实施例52中所述的方法进行处理，得到 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3- (7-脒基-2-萘基)丙酸盐酸盐五水合物。
工业适用性
通过日本专利申请公开No.5-208946中公开的方法，即：

(其中Et代表乙基，Boc代表叔丁氧羰基)
从光学纯度为99.7％de的、由(Ia)代表的(2S)-2-[4-[[(3S) -1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-氰基-2-萘基)丙酸乙 酯衍生出由式(IIIa)代表的(2S)-2-[4-[[(3S)-1-亚氨代乙酰基 -3-吡咯烷基]氧]苯基]-3-(7-脒基-2-萘基)丙酸二盐酸盐。在这种 情况下，所得化合物(IIIa)的光学纯度为94.8％de(见参照例1)。
相形之下，通过按照本发明的方法，即：


(其中Et和Boc具有上述相同定义)
从光学纯度为99.7％de的化合物(Ia)衍生出化合物(IIIa)。在 这种情况下，所得化合物(IIIa)的光学纯度为99.1％de，因此保持 了较高的光学纯度(见实施例4)。简单地说，在按照本发明的方法 中没有观察到实质上的差向异构化作用。
按照本发明的方法的优点在于，它能够以工业规模生产用于制备 日本专利申请公开No.5-208946中所述的芳族脒衍生物的中间 体，且不降低光学纯度。