神经肌肉阻断剂的稳定水性组合物
阅读：95发布：2020-05-13
专利汇可以提供神经肌肉阻断剂的稳定水性组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 水 性组合物，包含：(i)一季铵神经肌肉阻断剂；以及(ii)一赋形剂，选自一下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或两者混合：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数。进一步地，本发明涉及一种包含或由所述水性组合物组成的液体药物组合物，以及制备所述水性组合物的方法，所述方法包含步骤：a)提供一季铵神经肌肉阻断剂，其中所述季铵神经肌肉阻断剂可选地是冻干的；b)提供一赋形剂，选自一下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或两者混合：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数，其中所述赋形剂可选地是冻干的；c)在水中混合所述步骤a)的季铵神经肌肉阻断剂与所述步骤b)的赋形剂，以生成一水性组合物。此外，本发明涉及下列分子式的多羟 羧酸 、所述多羟酸的分子内内酯或其混合物在稳定包含一季铵神经肌肉阻断剂的水性组合物中的应用：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数。本发明还涉及一种包含本发明所述水性组合物或液体药物组合物的容器。此外，本发明还涉及一包含所述组合物的 试剂 盒 。从从属 权利要求 可以明显看出优选 实施例 。，下面是神经肌肉阻断剂的稳定水性组合物专利的具体信息内容。
1.一种水性组合物，包含：
(i)一季铵神经肌肉阻断剂；以及
(ii)一赋形剂，选自一下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：
HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数。
2.如权利要求1所述的水性组合物，其中所述季铵神经肌肉阻断剂是一下列分子式的化合物：
1 3 1 3
其中R和R 分别选自叔胺基和季铵基，优选地，R 和R 分别选自环叔胺基团和环季铵
1
基团，其中环结构可选地进一步包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂环原子，更优选地，R
3
和R是下列分子式之一的取代基：
其中m是1至5的整数，X＝CH2、NR7、N+R7R8、O或S(其中R7和R8分别是H或C1-C4烷基，优选H或Me)，R5＝C1-C10烷基或C2-C10烯基；优选地，m＝1或2，X＝CH2、NR7、N+R7R8或O(其中R7和R8分别是H或C1-C4烷基)，以及，R5＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
2 4 6
仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基；R和R 分别选自羟基或 其中R是一C1-C10烷基，且R2和R4中至少一个是
3.如权利要求1或2所述的水性组合物，其中，所述季铵神经肌肉阻断剂是一罗库溴铵盐，所述赋形剂选自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的一分子内内酯，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯，或其混合物。
4.如权利要求1至3所述的水性组合物，其中，所述赋形剂是一D-葡萄糖酸及其分子内内酯的混合物，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯。
5.如权利要求1至3所述的水性组合物，进一步包含一缓冲剂，其中所述缓冲剂优选地选自一基于柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其组合的缓冲剂，优选地选自一基于柠檬酸盐和醋酸盐的缓冲剂。
6.一种液体药物组合物，包含权利要求1至5所述的水性组合物。
7.权利要求6所述的药物组合物在麻醉中的应用或作为一肌肉松弛剂的应用。
8.一种制备权利要求1至5中任一所述水性组合物的方法，包含步骤：
a)提供一季铵神经肌肉阻断剂，其中所述季铵神经肌肉阻断剂可选地是冻干的；
b)提供一赋形剂，选自一下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数，其中所述赋形剂可选地是冻干的；
c)在水中混合所述步骤a)的季铵神经肌肉阻断剂与所述步骤b)的赋形剂，以生成一水性组合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中，基于所述水性组合物的总体积，所述季铵神经肌肉阻断剂的浓度范围在1至100mg/mL之间，优选在5至50mg/mL之间，最优选在5至15mg/mL之间；所述赋形剂的浓度范围在1至100mg/mL之间，优选在5至50mg/mL之间，最优选在15至30mg/mL之间。
10.如权利要求8或9所述的方法，进一步包含：
-加入一缓冲剂，优选一基于柠檬酸盐及醋酸盐的缓冲剂；
-调节所述水性组合物的pH值，优选将pH值调节在2.0至7.0之间，更优选地在3.0至5.0之间，最优选地在3.8至4.0之间；以及，
-可选地，调节所述水性组合物的渗透压，优选地将渗透压调节在270至340mOsm/kg之间，更优选在285至315mOsm/kg之间。
11.如权利要求8至10所述的方法，其中，所述季铵神经肌肉阻断剂是一罗库溴铵盐，所述赋形剂是D-葡萄糖酸-δ-内酯。
12.下列分子式的多羟羧酸、所述多羟酸的分子内内酯或其混合物在稳定包含一季铵神经肌肉阻断剂的水性组合物中的应用：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数。
13.如权利要求12所述的应用，其中D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的一分子内内酯，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯，或其混合物用于稳定包含一罗库溴铵盐的水性组合物。
14.含有权利要求1至5或6至7中任一所述组合物的容器，其中所述容器优选由有机聚合物或玻璃制成，更优选由半渗透塑料聚烯烃制成，更优选由聚乙烯、聚丙烯或其混合物制成。
15.一种包含权利要求1至5或6至7中任一所述组合物的试剂盒，其中所述试剂盒可选地进一步包含一额外的麻痹剂、一全身麻醉剂、一局部麻醉剂、一镇静剂、一安眠药和或止痛药。
神经肌肉阻断剂的稳定水性组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种包含一季铵阻断剂和一多羟酸基的赋形剂的水性组合物，以及用于生产所述组合物的方法。此外，本发明涉及一种包含所述水性组合物的液态药物组合物。本发明的组合物可以进一步包含于一由玻璃或有机聚合物制成的容器内。此外，本发明涉及一包含本发明所述组合物的药物试剂盒(pharmaceutical kit)。
背景技术
[0002] 麻醉通常被定义为消除患者某些身体机能，从而使患者可以忍受诊断程序或手术治疗。传统上，麻醉包含疼痛缓解(止痛)、意识丧失(催眠)、植物神经功能以及肌肉松弛(麻痹)的组成部分。这些效果可以通过一单一药物获得，该药物可单独提供正确的效果组合；或者通过药物组合(诸如安眠药、镇静剂、麻痹剂(paralytics)及镇痛药)以获得非常特殊的效果组合。
[0003] 通常，使用神经肌肉阻断剂使骨骼肌舒张。其起效快和短效性能是这些药物成功的关键特性。例如，除了使骨骼肌总体松弛以排除手术中患者的不可控运动外，神经肌肉阻断剂还可以用于麻痹声带以允许气管插管或用于抑制自主呼吸。
[0004] C.Lee在《英国麻醉学杂志》2001年第87卷第5期第755至769页公开课一篇关于现有神经肌肉阻断药物的结构、构造及作用的综述论文。目前可用的大部分神经肌肉阻断剂都具有一季铵盐结构。这种结构允许绑定突触后的烟碱型乙酰胆碱受体，从而抑制或妨碍乙酰胆碱与所述受体绑定，最终引发肌肉松弛。
[0005] 通常，通过静脉注射应用所述神经肌肉阻断剂。这需要将大部分包含活性成分和赋形剂的冻干粉溶解于包含注射用水及可选的共溶剂的溶剂中。近年来，发展了提供已溶解即用型产品的新剂型。然而，这些包含药物化合物的预稀释产品极其不稳定，并且需要冷链装运和储存。这极其不便且昂贵。
[0006] 在过去，已经解决了溶液中神经肌肉阻断剂的稳定性问题。例如，EP-B-0707853公开了一种药物组合物，包含一有效剂量的神经肌肉阻断剂以及0.01～30％的至少一种两性离子物质作为稳定剂。这种稳定的两性离子物质包含：等离子点低于7的氨基酸，尤其是，甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羟脯胺酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、半胱氨酸。
[0007] EP-A-1874319公开了肌肉松弛剂配方，包含一种或多种季铵神经肌肉阻断剂，降低了水解降解性，并因而在与一种或多种具有6个碳原子且pKa低于4.0的有机阴离子结合时具有更长的保存稳定性。所述阴离子可选自龙胆酸、糖精、甘氨胆酸、苯磺酸、甲苯磺酸、N-乙酰基-D-色氨酸(N-acetyltryptophan)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dimyristoyl phosphatidylglycerol)。
[0008] WO2008/065142公开了一种肠胃外投药的水溶液药物组合物，包含罗库溴铵和一磺基烷基醚-β-环糊精(sulfoalkylether-beta-cyclodextrin)衍生物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物可以在室温下和/或较高pH值下储存，并保持足够的保质期。
[0009] CN1864667B公开了冻干药物组合物，包含罗库溴铵和甘露醇。然而，由其形成的水性制剂依然存在高温下长期稳定性不足的问题。
[0011] 图1是显示含有不同赋形剂的溶液中所形成的水解性罗库溴铵的浓度与时间的图形。
[0012] 详细描述
[0013] 除非另有说明，mg/mL表示的浓度是以水性组合物的总体积为基础，％表示的浓度相当于基于各自组合物总重量的wt.％。
[0014] 本申请中所有的表达式“Me”都表示甲基。
[0015] 季铵神经肌肉阻断剂
[0016] 本发明的水性组合物包含一季铵神经肌肉阻断剂。
[0017] 优选地，所述季铵神经肌肉阻断剂选自甾体类神经肌肉阻断剂。
[0018] 甾体类神经肌肉阻断剂由一硬性大体积甾体结构衍生而来(请见下列分子式)，具有类似乙酰胆碱结构的取代基，也即，典型地，所述甾体结构被一个或多个季铵基和一个或多个羧酸盐取代。
[0019] 甾体化合物的基础结构为：
[0020] 其中p＝1或2，Y和Z分别选自CH2、O、NH或S，并且
[0021] 是一单键或一双键。
[0022] 乙酰胆碱：
[0023] 在一实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂由下列甾体结构衍生而来：
[0024] 其中p＝1或2，Y和Z分别选自CH2、O、NH或S，优选地，Y和Z均为CH2， 是一单键或一双键；并且，其中所述甾体结构进一步被至少一羧酸盐、至少一季铵基，以及，可选地选自烷基和叔胺基中的一个或多个基团，或其组合，取代。
[0025] 在一较优实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂是下列分子式的化合物：
[0026]
[0027] 其中R1和R3分别选自叔胺基和季铵基，优选地，R1和R3分别选自环叔胺基和环季铵基，其中环结构可选地进一步包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂环原子(也即，环结构1 3
中的一个或多个CH2基团可选地被取代杂环原子取代)，更优选地，R 和R 是下列分子式的取代基：
中的一个或多个CH2基团可选地被取代杂环原子取代)，更优选地，R 和R 是下列分子式的取代基：
[0028]7 + 7 8 7 8
[0029] 其中m是1至5的整数，X＝CH2、NR、NRR、O或S(其中R和R 分别是H或C1-C45 7
烷基，优选H或Me)，以及，R＝C1-C10烷基或C2-C10烯基；优选地，m＝1或2，X＝CH2、NR、+ 7 8 7 8 5
NRR或O(其中R 和R 分别是H或C1-C4烷基，优选H或Me)，以及，R ＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基。
1
烷基，优选H或Me)，以及，R＝C1-C10烷基或C2-C10烯基；优选地，m＝1或2，X＝CH2、NR、+ 7 8 7 8 5
NRR或O(其中R 和R 分别是H或C1-C4烷基，优选H或Me)，以及，R ＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基。
1
[0030] 在一较优实施例中，R选自：
[0031]
[0032] 以及，R3选自：
[0033]
[0034] R2和R4分别选自羟基或 其中R6是一C1-C10烷基，优选C1-C4烷基，更优选2 4
甲基或乙基，且R和R 中至少一个是
甲基或乙基，且R和R 中至少一个是
[0035] 本发明的所述季铵神经肌肉阻断剂的范例是泮库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵和哌库溴铵(图表1)。
[0036] 图表1.选择的季铵神经肌肉阻断剂
[0037]
[0038] 在一最优实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂是罗库溴铵盐。
[0039] 显然，上述神经肌肉阻断剂的结构可以作为铵盐而存在。药学上可接受的反阴离子(counter-anions)包括诸如氯化物、溴化物及碘化物的卤化物、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸酯(tosylates)、葡萄糖酸盐、醋酸盐、甲酸盐、酒石酸盐等。最优选是卤化物。
[0040] 在本发明一较优实施例中，所述季铵神经肌肉阻断剂是罗库溴铵。
[0041] 根据所述水性组合物的pH值，所述季铵神经肌肉阻断剂可以被质子化或去质子化。例如，当pH值达到约6时，罗库溴铵主要以质子化形态存在，而当pH高于12时，罗库溴铵可被去质子化：
[0042]
[0044] 优选地，基于所述水性组合物的总体积，所述季铵神经肌肉阻断剂的浓度范围在约1至约100mg/mL之间，更优选在约5至约50mg/mL之间，最优选在约5至约15mg/mL之间。
[0045] 通过形成水解产物，显著缩短了季铵神经肌肉阻断剂水溶液在室温(25℃)下的保质期。特别地，所述羧酸盐部分易于水解为相应的羧酸和醇类(请见下列罗库溴铵的水解范例)。在酸性条件下，所述水解是可逆的。然而，当水过量时(例如在水溶解中)，平衡几乎完全在所述水解产物一侧。在碱性条件下，所述水解几乎是不可逆的(皂化)。为了抑制所述季铵神经肌肉阻断剂的水解，通常需冷却所述溶液。然而，这种冷却在环境和经济方面都是不利的。
[0046] 罗库溴铵的水解范例
[0047]
[0048] 多羟基酸及相应的内酯
[0049] 意外地，研究发现，添加选自多羟基酸及其相应的内酯或两者组合的赋形剂可以显著稳定所述季铵神经肌肉阻断剂的水溶液，这是由于抑制了水解降解。
[0050] 所述溶液的稳定不仅可以使剂型的冷却变得多余，还可以使用高温灭菌工艺(例如在一高压灭菌锅内)。由于因存在赋形剂而获得的溶液热稳定性，这种高温灭菌工艺不会负面影响产品稳定性。
[0051] 因此，本发明的水性组合物包含一赋形剂，选自下列分子式的多羟酸、其分子内内酯或两者混合：HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数。
[0052] 优选地，n是2至6的整数；更优选地，n是3至5的整数；最优选地，n是4。
[0053] 本发明所述的多羟酸优选醛糖酸(aldonic acid)，即由醛糖氧化制得的多羟酸(其中，所述醛糖的醛结构被羟酸氧化)。所述醛糖酸可以以D-或L-形态存在。从经济角度考虑，优选自然存在的D-形态。
[0054] 优选地，本发明的所述多羟酸是与诸如赤藓糖、苏糖的丁醛糖(aldotetrose，n＝2)对应的醛糖酸；与诸如阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖的戊醛糖(n＝3)对应的醛糖酸；与诸如阿洛糖、阿卓糖(altrose)、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖的己醛醣(n＝4)对应的醛糖酸；或与一庚醛糖(n＝5)对应的醛糖酸。更优选地，本发明的所述多羟酸是一与己醛醣的对应醛糖酸；最优选地，所述多羟酸是一D-葡萄糖酸。
[0055] 根据所述水性组合物的pH值，所述多羟酸可以以各自的阴离子形态存在(羧酸盐和/或醇盐)。因此，本说明书全文中提及的多羟酸包括任何质子化形态和去质子化形态。优选地，反阳离子(counter-cations)是钠、钙和钾。例如，在pH值约为4的水中，D-葡萄糖酸以D-葡萄糖酸与D-葡萄糖酸盐按2:3的比例的混合物形式存在。
[0056] 所述多羟酸与相应的羧酸盐的比例范围优选在约(100:1)至约(1:100)之间，更优选地在约(50:1)至约(1:50)之间，更加优选在约(20:1)至约(1:20)之间，最优选在约(1:5)至约(1:5)之间。
[0057] 可选地，本发明的水性组合物包含上述多羟酸的内酯。内酯是一环酯，所述环酯可被视为是同一分子内的一羟基-OH和一羧酸基-COOH的缩合产物。内酯的最稳定结构是五元γ-内酯(5-membered gamma-lactones)和六元δ-酯(6-membered delta-lactones)，因为在所有有机环中，五元环和六元环的键角张力最小。
[0058] 优选地，本发明所述的水性组合物包含一己醛醣(n＝4)的醛糖酸的δ内酯，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯。
[0059] 在水溶液中，内酯可被水解为相应的羟基酸，形成恒定平衡的混合物。此过程受溶液的浓度及温度影响。因此，在本发明一进一步的实施例中，所述水性组合物包含所述多羟酸及其分子内内酯。优选地，本发明的所述水性组合物包含D-葡萄糖酸及D-葡萄糖酸-δ-内酯的混合物。
[0060] 所述多羟酸与相应的内酯的比例范围优选在约(100:1)至约(1:100)之间，更优选地在约(50:1)至约(1:50)之间，更加优选在约(20:1)至约(1:20)之间，最优选在约(1:5)至约(1:5)之间。
[0061] 基于所述水性组合物的总体积，所述赋形剂的浓度范围优选在约1至约100mg/mL之间，更优选地在约5至约50mg/mL之间，最优选在约15至约30mg/mL之间。
[0062] 特别优选的实施例
[0063] 在一实施例中，本发明涉及一水性组合物，包含：
[0064] (i)一下列分子式的季铵神经肌肉阻断剂
[0065]
[0066] 其中R1和R3分别选自 其中m＝1或2，X＝CH2、NR7、N+R7R87 8 5
或O(其中R和R 分别是H或C1-C4烷基)，以及，R ＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
2 4 6
仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基；R和R 分别选自羟基或 其中R
2 4
是一C1-C10烷基，且R 和R 中至少一个是 以及，
或O(其中R和R 分别是H或C1-C4烷基)，以及，R ＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
2 4 6
仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基；R和R 分别选自羟基或 其中R
2 4
是一C1-C10烷基，且R 和R 中至少一个是 以及，
[0067] (ii)一赋形剂，选自下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：
[0068] HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是3至5的整数。
[0069] 在本发明一进一步的实施例中，涉及一水性组合物，包含：
[0070] (i)一罗库溴铵盐；以及
[0071] (ii)一赋形剂，选自下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：
[0072] HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是3至5的整数。
[0073] 在另一实施例中，本发明涉及一水性组合物，包含：
[0074] (1)一下列分子式的季铵神经肌肉阻断剂
[0075]
[0076] 其中R1和R3分别选自 其中m＝1或2，X＝CH2、NR7、N+R7R87 8 5
或O(其中R和R 分别是H或C1-C4烷基)，以及，R ＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
2 4 6
仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基；R和R 分别选自羟基或 其中R
2 4
是一C1-C10烷基，且R 和R 中至少一个是 以及，
或O(其中R和R 分别是H或C1-C4烷基)，以及，R ＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
2 4 6
仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基；R和R 分别选自羟基或 其中R
2 4
是一C1-C10烷基，且R 和R 中至少一个是 以及，
[0077] (ii)一赋形剂，选自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸分子内内酯，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯，或其混合物。
[0078] 在另一实施例中，本发明涉及一水性组合物，包含：
[0079] (i)一罗库溴铵盐；以及
[0080] (ii)一赋形剂，选自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸分子内内酯，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯，或其混合物。
[0081] 溶剂
[0082] 本发明的所述水性组合物的主要溶剂是水。进一步地，除了水之外还存在共溶剂。
[0084] 在一较优实施例中，基于溶剂的总量，所述溶剂中的水量至少是50wt.％，更优选为至少80wt.％，尤其优选为至少95wt.％。最优选地，水是存在于本发明所述水性组合物的唯一溶剂。
[0085] 缓冲剂
[0086] 此外，本发明的水性组合物包含一可选的缓冲剂。一缓冲剂通常包含一弱酸及其共轭碱或一弱碱及其共轭酸。优选地，本发明的所述缓冲剂是一基于柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其组合的缓冲剂。更优选地，本发明的所述缓冲剂是一基于柠檬酸盐和醋酸盐的缓冲剂。
[0087] 研究发现，在pH值从中性调节为酸性时，优选诸如pH值低于7或低于6的酸性时，本发明的所述水性组合物可以更稳定。优选地，本发明的所述水性组合物的pH值范围在约2.0或以上至约7.0或以下之间；更优选地，在约3.0或以上至约5.0或以下之间；最优选地，在约3.8或以上至约4.0或以下之间。
[0088] 本领域技术人员公知的，可以通过加入合适的酸和碱，诸如醋酸和氢氧化钠，调节所述组合物的pH值。
[0089] 进一步的赋形剂
[0090] 进一步地，本发明的所述组合物可以包含本领域常规的医学上合适的赋形剂，所述赋形剂包括油、防腐剂、增溶剂，助悬剂，乳化剂或增稠剂、螯合剂、抗氧化剂和还原剂、抗菌防腐剂、膨松剂、保护剂、张力调节剂(tonicity adjustors)和特殊赋形剂等。优选地，所述赋形剂适用于肠胃外投药。
[0092] 合适的增溶剂、助悬剂、乳化剂或增稠剂为例如阿拉伯树胶(acacia gum)、硬脂酸铝、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、脱氧胆酸钠、卵磷脂、水解胶原蛋白、聚氧乙烯脂肪酸、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯80和20、十二烷基硫酸钠(SDS)和山梨醇。
[0093] 合适的螯合剂为例如各种EDTA盐。
[0094] 合适的抗氧化剂和还原剂为例如抗坏血酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)和半胱氨酸。
[0095] 合适的抗菌防腐剂为例如苯扎氯铵、苄乙氧胺氯、苯甲醇、氯丁醇(chlorobutanol)、对羟基苯甲酸酯(parabens)、苯酚、2-苯氧基乙醇和硫柳汞(thimerosal)。
[0096] 合适的膨松剂、保护剂或张力调节剂为例如诸如氯化钠、氯化钾、硫酸钠、氯化镁、硫酸镁及氯化钙的盐，诸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、甘氨酸及组氨酸的氨基酸，以及白蛋白、水解胶原蛋白、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、肌醇、山梨醇、乳糖、柠檬酸、PEG3350、PVP及聚山梨酯80。
[0098] 优选地，基于所述组合物总量，所述进一步的赋形剂的总量通常低于10wt.％，更优选低于5wt.％，尤其低于1wt.％。
[0099] 制备
[0100] 可以容易地制得本发明的组合物。
[0101] 制备本发明所述水性组合物的方法包括：
[0102] -提供一季铵神经肌肉阻断剂，其中所述季铵神经肌肉阻断剂可选地是冻干的。
[0103] -提供一赋形剂，选自一下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：
[0104] HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是1至8的整数；其中所述赋形剂可选地是冻干的；
[0105] -在水(优选注射用水)中混合所述季铵神经肌肉阻断剂与所述赋形剂，以生成一液体水性组合物(优选溶液)。
[0106] 关于所述季铵神经肌肉阻断剂和所述赋形剂的优选实施例如上述详细描述。
[0107] 冻干对于非常敏感(特别是对温度敏感的)的季铵神经肌肉阻断剂及赋形剂的保存尤其有用。
[0108] 优选地，基于所述水性组合物的总体积，所述季铵神经肌肉阻断剂的添加浓度为约1至约100mg/mL，优选是约5至约50mg/mL，最优选是约5至约15mg/mL。优选地，所述赋形剂的添加浓度为约1至约100mg/mL，优选是约5至约50mg/mL，最优选是约15至约30mg/mL。
[0109] 优选地，所述季铵神经肌肉阻断剂与所述赋形剂的重量比范围在约(0.5:1)至约(1:5)之间，更优选地在约(1:1)至约(1:4)之间，最优选在约(1:2)至约(1:3)之间。
[0110] 可选地，可以加入一诸如柠檬酸钠与醋酸钠之混合物的缓冲剂。优选地，基于所述水性组合物的总体积，所述缓冲剂的浓度范围在约0.5至约50mg/mL之间，更优选在约1至约25mg/mL之间，最优选在约5至约10mg/mL之间。优选地，调节所述组合物的pH值在约2.0或以上至约7.0或以下之间，更优选地在约3.0或以上至约5.0或以下之间，最优选地在约3.8或以上至约4.0或以下之间。可以通过加入合适的酸和碱，诸如醋酸和氢氧化钠，调节所述组合物的pH值。
[0111] 此外，可选地，可以调节所述组合物的渗透压。例如，可以通过调节所述赋形剂的浓度和/或通过添加诸如NaCl的进一步张力剂来实现调节。所述水性组合物的渗透压范围优选在约270至约340mOsm/kg之间，更优选在约285至约315mOsm/kg之间。
[0112] 在制备所述组合物时的温度范围优选在约5至约50℃之间，更优选在约15至约50℃之间，更优选在约18至约30℃之间。
[0113] 特别优选的实施例
[0114] 在一特别优选的实施例中，制备本发明所述水性组合物的方法包括：
[0115] -提供一下列分子式的季铵神经肌肉阻断剂：
[0116]1 3
[0117] 其中R和R 分别选自7 + 7 8 7 8
[0118] 其中m是1或2，X＝CH2、NR、NRR或O(其中R 和R 分别是H或C1-C4烷基)，5
以及，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基；R2和R4分别选自羟基或 其中R6是一C1-C10烷基，且R2和R4中至少一个是[0119] -提供一赋形剂，选自下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：
以及，R＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或丁烯基；R2和R4分别选自羟基或 其中R6是一C1-C10烷基，且R2和R4中至少一个是[0119] -提供一赋形剂，选自下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：
[0120] HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是3至5的整数；
[0121] -在注射用水中混合所述季铵神经肌肉阻断剂与所述赋形剂，以生成一液体水性组合物(优选溶液)，其中，基于所述水性组合物的总体积，所述季铵神经肌肉阻断剂的浓度范围在约1至约100mg/mL之间，所述赋形剂的浓度范围在约1至约100mg/mL之间。
[0122] 在一进一步的实施例中，制备本发明所述水性组合物的方法包括：
[0123] -提供一下列分子式的季铵神经肌肉阻断剂：
[0124]
[0125] 其中R1和R3分别选自
[0126] 其中m是1或2，X＝CH2、NR7、N+R7R8或O(其中R7和R8分别是H或C1-C4烷基)，以及，R5＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基或2 4 6 2 4
丁烯基；R和R 分别选自羟基或 其中R是一C1-C10烷基，且R 和R 中至少一个是[0127] -提供一赋形剂，选自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的分子内内酯，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯，或其混合物；
丁烯基；R和R 分别选自羟基或 其中R是一C1-C10烷基，且R 和R 中至少一个是[0127] -提供一赋形剂，选自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的分子内内酯，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯，或其混合物；
[0128] -在注射用水中混合所述季铵神经肌肉阻断剂与所述赋形剂，以生成一液体水性组合物(优选溶液)，其中，基于所述水性组合物的总体积，所述季铵神经肌肉阻断剂的浓度范围在约1至约100mg/mL之间，所述赋形剂的浓度范围在约5至约50mg/mL之间。
[0129] 在另一实施例中，制备本发明所述水性组合物的方法包括：
[0130] -提供一罗库溴铵盐；
[0131] -提供一赋形剂，选自下列分子式的多羟酸、一所述多羟酸的分子内内酯或其混合物：
[0132] HO-CH2-[CH(OH)]n-COOH，其中n是3至5的整数；
[0133] -在注射用水中混合所述罗库溴铵盐与所述赋形剂，以生成一液体水性组合物(优选溶液)，其中，基于所述水性组合物的总体积，所述罗库溴铵盐的浓度范围在约5至约50mg/mL之间，所述赋形剂的浓度范围在约1至约100mg/mL。
[0134] 在一优选实施例中，制备本发明所述水性组合物的方法包括：
[0135] -提供一罗库溴铵盐；
[0136] -提供一赋形剂，选自D-葡萄糖酸、D-葡萄糖酸的分子内内酯，优选D-葡萄糖酸-δ-内酯，或其混合物；
[0137] -在注射用水中混合所述罗库溴铵盐与所述赋形剂，以生成一液体水性组合物(优选溶液)，其中，基于所述水性组合物的总体积，所述罗库溴铵盐的浓度范围在约5至约50mg/mL之间，所述赋形剂的浓度范围在约5至约50mg/mL之间。
[0138] 药物组合物
[0139] 本发明的所述水性组合物适合于作为一药物组合物。由此，本发明一进一步的实施例涉及一液体药物组合物，所述药物组合物包含或由本发明的所述水性组合物组成。为了药物学应用，本发明的所述水性组合物优选是一溶液且可注射，并且特别地，所述药物组合物可以肠外投药。此外，所述水性组合物的渗透压范围优选在约270至约340mOsm/kg之间，更优选地，所述水性组合物的渗透压范围在约285至约315mOsm/kg之间。
[0140] 所述药物组合物可以在麻醉中使用，尤其用于例如手术或机械通气中为易化气管插管所必需的骨骼肌松弛。然而，由于病人在肌肉完全松弛后依然会感知疼痛，需要给病人输注全身麻醉药和/或止痛药以防止麻醉觉醒。
[0141] 在一特别优选的实施例中，本发明涉及一用于肠胃外投药的液体药物组合物，包含：
[0142] 基于所述液体药物组合物总体积，水中包含5-20mg/mL的罗库溴铵、15-35mg/mL的D-葡萄糖酸及其各自内酯的混合物，以及1-10mg/mL包含醋酸盐及柠檬酸盐的缓冲剂；其中所述组合物的pH范围在3.8至4.0之间，渗透压范围在285至315mOsm/kg之间。
[0143] 所述药物组合物可以通过例如注射或输注投药。
[0144] 此外，本发明的所述水性组合物可以作为临床使用备用的药物试剂盒的一部分。这种试剂盒通常包含两个或多个隔间，所述隔间包括供给品及可选的直接临床使用的设备。本发明的所述试剂盒可以，例如，包含附加的相关药物，诸如附加的麻痹剂、全身麻醉剂、局部麻醉剂、镇静剂、安眠药和/或止痛药。
[0145] 容器
[0146] 本发明的所述水性组合物可以包含于一由玻璃或诸如聚乙烯和/或聚丙烯的有机聚合物制成的可渗氧的容器内。因为由有机聚合物制成的药瓶或安瓶的容器不会破碎且更易于处理，因此这些容器是有优势的。优选地，所述有机聚合物是可渗氧的。
[0147] 优选地，所述容器不含PVC(聚氯乙烯)、DEHP(邻苯二酸二-(2-乙基己基)酯)和乳胶(天然橡胶)。合适的容器为例如商品名是 (B博朗·梅尔松根(BBraunMelsungen)，德国)。
实施例
实施例
[0148] 下列材料来自商业供应商，并且使用时不经任何额外处理：
[0149] 罗库溴铵：法码埃西班牙股份公司(Farmahispania S.A.)，西班牙，注射级，[0150] 醋酸钠·3H2O：范德特私人有限公司(Verdugt B.V.)，德国，
[0151] NaOH：1mol/l(1N)，潘瑞克个人责任有限公司(PANREAC QUIMICA S.L.U.)，西班牙，
[0152] 醋酸(冰醋酸)：(Reag.Ph.Eu)PA-ACS-ISO，潘瑞克个人责任有限公司(PANREAC QUIMICA S.L.U.)，西班牙，
[0153] 氯化钠：伊思寇法国公司(Esco France S.A.S.)，法国，
[0154] D-水合葡萄糖：嘉吉个人责任有限公司(Gargill S.L.U.)，西班牙，[0155] D-甘露醇：罗盖特股份公司(Roquette,S.A.)，法国，
[0156] D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯：西格玛-奥德里奇化学股份公司(Sigma-Aldrich Quimica SA)，西班牙，
[0157] 甘油磷酸钠·5H2O(Sodium glycerophosphate·5H2O)：保罗罗曼博士有限责任公司(Dr.Paul Lohmann GmbH KG)，德国，
[0158] L-丝氨酸：99％PS，潘瑞克个人责任有限公司(PANREAC QUIMICA S.L.U.)，西班牙，
[0159] 甘氨酸：(RFE,USP,BP,Ph.Eur.)PRS-CODEX,潘瑞克个人责任有限公司(PANREAC QUIMICA S.L.U.)，西班牙，
[0161] 从BASF(德国)获得 HS15及 12PF。
[0162] 所述增溶剂 HS15(聚乙二醇660-12-羟基硬脂酸)是一非离子型表面活性剂，由12-羟基硬脂酸和环氧乙烷制得。 12PF包含可溶性聚乙烯吡咯烷酮。
[0163] 注射用水(WFI)从B布劳恩鲁比(BBraun Rubí)(西班牙)获得。
[0164] 实施例1
[0165] 罗库溴铵的水解(48天，40℃/50℃)
[0166] 在20mL无色玻璃药瓶中，将罗库溴铵(10mg/mL)、所述赋形剂(见表1)和醋酸钠·3H2O(2.0mg/mL)溶于水中。在HES、 及 条件下，将0.33％的NaCl作为张力剂加入到溶液中。通过添加醋酸(50％v/v)或氢氧化钠(1.0M)将所述溶液的pH值调节至4.0。然后，利用过度灭菌周期(121℃，15分钟)对剂型进行高压灭菌。然后，将样本储存在一稳定室内，温度为40±2℃和55±3℃，并在6、17、33和48天后分析其配方(formulations)。基于所述溶液的外观、pH值、渗透压、HPLC测定的罗库溴铵及其各自的水解产物(17-脱乙酰基-罗库溴铵，Des-17-Acetyl-Rocuronium)的浓度，评价所述溶液的稳定性(适用于罗库溴铵的方法，英国药典2008)。
[0167] 表1所示的是48天研究的相关稳定性结果。
[0168] 表1.48天稳定性研究
[0169]
[0170] 保质期预估(25℃)
[0171] 通过建立基于罗库溴铵48天水解研究数据(见表2)的Arrhenius模型，预估25℃下样品的保质期(丧失效力10％)。
[0172] 使用特性动力学绘图，获得了保质期的近似估算。通过实验测量所述罗库溴铵的浓度如何随着所述水解反应的进行而变化。这种方法是一近似法，实验数据受随机误差影响，且没有对不同温度下配方的初次筛选进行研究。
[0173] 利用时间与罗库溴铵浓度的散点图，通过一动力学零级反应确定每一温度下的速率常数，以及，利用时间与罗库溴铵浓度的自然对数的散点图，通过一动力学一级反应及其积分速率定律(Integrated rate law)确定每一温度下的速率常数。
[0174]
[0175] [ROC]＝罗库溴铵浓度，[ROC]0＝初始罗库溴铵浓度，K＝速率常数，t＝时间，T＝温度，A＝指前因子，E＝活化能。
[0176] 从Arrhenius曲线可以确定A和E的值。利用Arrhenius公式及这些参数，可以表达任何温度下的速率常数。
[0177] 一旦获取了所需温度下(诸如25℃)的速率常数，可以通过各自动力学反应级数预估保质期。
[0178] 表2.保质期预估
[0179]
[0180] 实施例2
[0181] 罗库溴铵水解(9周，55℃)
[0182] 在5mL的 药瓶中，将罗库溴铵(10mg/mL)、所述赋形剂(见表3)和醋酸钠·3H2O(2.0mg/mL)溶于水中。通过添加醋酸(50％v/v)或氢氧化钠(1.0M)调节所述溶液的pH值。然后，以为配方所优化的周期对剂型进行高压灭菌，并放入55±3℃的稳定室内。在7、18、20、32、33、46、47及61天后分析其配方。基于所述溶液的外观、pH值、渗透压、HPLC测定的罗库溴铵及其各自的水解产物(17-脱乙酰基-罗库溴铵)的浓度，评价所述溶液的稳定性(适用于罗库溴铵的方法，英国药典2008)。
[0183] 表3.实施例2的配方
[0184]
[0185]
[0186] 通过HPLC测定的各个样品中水解罗库溴铵(17-脱乙酰基-罗库溴铵)的浓度由图1所示。由图1可以明显看出，含有D-葡萄糖酸-δ-内酯的罗库溴铵溶液明显比含有其他赋形剂的溶液在水解方面更稳定。
[0187] 实施例3
[0188] 将常用赋形剂-甘露醇与D-葡萄糖酸-δ-内酯在同一浓度水平作比较：
[0189] 在10mL的 药瓶中，将罗库溴铵(10mg/mL)、所述赋形剂(见表4)和醋酸钠·3H2O(2.0mg/mL)溶于水中。然后，以为配方所优化的对剂型进行高压灭菌，将所述剂型放入25±2℃/60±5％R.H、40±2℃/75±5％R.H及55±3℃的稳定室内。在0、7、19和33天后分析其配方。基于所述溶液的外观、pH值、渗透压、HPLC测定的罗库溴铵及其各自的水解产物(17-脱乙酰基-罗库溴铵)的浓度，评价所述溶液的稳定性(适用于罗库溴铵的方法，英国药典2008)。
[0190] 表4.实施例3的配方
[0191]
[0192] 通过HPLC测定的各个样品中水解罗库溴铵(17-脱乙酰基-罗库溴铵)的浓度由图2所示。由图2可以明显看出，含有D-葡萄糖酸-δ-内酯的罗库溴铵溶液明显比含有甘露醇的溶液在水解方面更稳定。
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