本发明涉及的是新的苯甲酰胍衍生物及其制备方法和它们在制 备药物组合物中的应用。

根据本发明的一个方面，本发明提供了式(I)的化合物及其酸 加成盐 其中 A代表下述基团之一，该基团是通过氮原子连接在苯甲酰胍系上的： -CmH2m-NR4-    -CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′-    -NR4-CmH2m-NR4′ R1为F、Cl、CF3、R′-SO2-或R′-NH-SO2-(R′为C1-5烷基、卤素- 或苯基-取代的C1-5烷基；其中苯基基团可以含有多达三个选自卤 素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基)， R2为下式的基团： 其中 R3、R4、和R4′可以是相同或不同的，且为氢、C1-4烷基，或者R4和R4′ 还可以是苯基、苄基和C3-7环烷基； R5和R6可以是相同或不同的，且为氢、甲基、甲氧基、羟基或卤素； R7为氢、C1-4烷基、苄基或苄氧基； R8和R9可以是相同或不同的，且为氢、C1-4烷基、苯基或卤素； R10为氢或C1-6烷基，该烷基还可以被苯基或者甲基-、甲氧基-或 卤素-取代的苯基取代； R11和R12可以是相同或不同的，且为氢、甲基、甲氧基、苯基、苄基、 硝基、氰基、卤素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1- 吡唑啉基、1-咪唑烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基或氨基甲酰基，并 且R11也可以为稠合到这类环系上的苯环，至多可以有三个选自甲基、 甲氧基、卤素CF3和CN的取代基； R13为氢、卤素、C1-4烷基，该烷基还可以被苯基、苯氧基或苄氧基 取代；和 E和G可以是相同或不同的，且为N或CH， m为2、3、4、5或6， n为0或1，以及 p为2、3或4。

上述定义的烷基、烯基、炔基、亚烷基可以是直链或支链的， 低级基团具有1-4个碳原子，特别优选具有1-3个碳原子，尤其更 优选具有1或2个碳原子。在卤素中，氟、氯和溴，特别是氟和氯是 优选的。优选的不饱和烃基团是烯丙基和炔丙基。字母m优选2、3 和4，而p优选为2或3。

当新的化合物可以以不同的立体异构体或顺/反异构体形式存 在时，上述式代表的是纯的形式和它们的混合物。本发明包括所有 的立体异构体和顺/反异构体，无论是旋光纯的或是它们的混合物。

基团R2-A-通常具有如下代表的结构： 并且，如果A是通过氮原子连接到基团R2上的话，通常基团A存在时， 其中来自R2的键开始于一个碳原子，如在(II′)、(III′)和(IV′)中 一样。

新的化合物可以通过各种方法获得，这些方法包括了本发明的 另一特征。所说的这些方法包括本身是已知的各种方法。本发明方 法的实例是

a)使下式化合物 与下式胺反应

      R2-A-H(XVII) 其中R1和R2同前定义； b)为了制备式(I)中R2为式II、III或IV基团的那些化合物，用基团 R2上的另一个氮原子也能构成连接，例如通过使下列通式： 的胺与前文所述的下列通式： 的喹唑啉衍生物反应能够制备R2为II的化合物，其中A′为基团A， 通过氮原子连接到R2上，如在II′、III′或IV′中一样，和R1如前文 定义。

c，使下式化合物： 与胍反应，其中R为低级烷基或苄基，R1、R2和A的定义如前文。

在上述(a)的反应中，该反应通常是在高温和下列溶剂条件下 进行的：极性溶剂或溶剂混合物，如果可能为无水溶剂，特别是二 甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并优选有碱存在，如三乙基胺，N-甲 基哌啶或吡啶。

在上述(C)的反应中，该反应不限于其中R的定义如前文的酯， 本技术领域熟练人员能方便地用易制备的酯，如甲酯或乙酯、或一 种可制备醇的酯，只要当醇形成时不会影响反应或不产生问题。

优选在该酯基中也含有的醇作为反应溶剂，例如通过式XX的甲 酯在甲醇中在其沸点温度下进行反应。此方法特别适宜制备本发明 的化合物。

当式(I)化合物能产生立体异构体或其它异构体时，使用相应 的起始原料。另外，制备过程中可能形成的任何混合物可以被分离 成它们的组分。

那些不是已知的起始原料也能通过常规方法得到。例如，如果 用相应的酯代替式XVI或XVIII的N-脒基-甲酰胺，则得到式XX的 起始原料。

式I化合物能用作药物组合物的活性物质，或可用作制备这些 活性物质的中间产品。其中，该新化合物抑制Na+/H+-和Na+/Li+-的交换。本发明活性物质能用作抗高血压药、粘液溶解剂、利尿剂 和癌抑制剂；它们也能用于治疗与局部缺血(例如心、大脑、胃肠、 肺和肾的局部缺血，肝的局部缺血，或骨骼肌系统的局部缺血)有 关的疾病。相应的疾病包括：如冠心病，心绞痛，肺循环中的栓塞， 急性或慢性肾衰竭，慢性肾机能不全，脑梗塞(例如，已经疏通血 管阻塞以后，血液连同t-PA、链球菌激酶、尿激酶等通过脑区再 循环后)、在脑中急性和慢性血液流通障碍。在局部缺血的心脏再 灌注中(例如心绞痛或脑梗塞发病后)对已受影响区域的心肌细胞可 产生不可逆的损坏。本发明化合物尤其可以用于这类病例以保护心 脏。该新化合物的特征在于它们极小的副作用，特别值得注意的是 实质上不存在α1和/或α2效应。

关于局部缺血的应用领域还包括防止发生与移植术有关的移植 损伤(例如在移植器官植入期间和植入以后对其进行保护)。

活性物质可以常规剂型给药，如普通片剂或包衣片、胶囊、颗 粒、注射液或、可能的话，鼻腔给药制品，活性物质每单位剂量范 围通常为1至200mg，优选20至100mg。含有本发明化合物药物组 合物连同生理上可接受的载体、稀释剂或赋形剂构成本发明的另一 个特征。

这些药物形式可以用已知方法制备，并通过下列非限制性实例 加以说明。

药物实例

1、片剂(组合物)

实施例化合物       40.0mg

谷物淀粉          144.0mg

磷酸氢钙          115.0mg

硬脂酸镁            1.0mg

                  300.0mg

2、明胶胶囊

胶囊的含量组成为50.0mg的本发明化合物和150.0mg的谷物 淀粉。

下列合成的实施例解释了本发明。

以下各表列出了衍生于下式(Ia)： 的化合物。

实施例1

N-[2-(4-氨基-6，7-二甲氧基)喹唑啉基]-N′-[1-[4 -(N-脒基-氨基甲酰基)-2-甲基磺酰基]苯基]-N，N′-二甲 基-1，2-二氨基乙烷-盐酸化物

(a)在80℃，使11.65g N-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2 -喹唑啉基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷(40mmol)，99g 4-氯-3-甲基磺酰基-苯甲酸甲酯(40mmol)和6.1ml三乙基胺 在55ml二甲基亚砜中反应2小时。冷却后，加入90ml水，沉淀出 该反应产物，并通过抽吸过滤收集该反应产物，此产物不用进一步 纯化直接供下一步使用。得到14.7g固体物质。

(b)将由(a)得到的14.7g酯悬浮于200ml二甲基甲酰胺中，使 其与11.9g盐酸胍的过滤胍溶液、90ml甲醇和2.9g钠反应，并搅 拌30分钟，同时回流(100℃的油浴)，此期间蒸馏掉甲醇。将反应混 合物浓缩至残渣，在硅胶上用乙酸乙酯70/异丙醇30/二甲基甲酰胺 10/氨5纯化。将得到的产物溶解在丙酮/二甲基甲酰胺中，并使其转 化为二盐酸化物，产量16.2g，MP(熔点)＞250℃。

实施例2

N-[2-(4-氨基-6，7-二甲氧基)喹唑啉基]-N′-[1-[4 -(N-脒基-氨基甲酰基)-2-甲基-磺酰基]苯基]-N，N′-哌 嗪-二氢氯化物

a)使5.8g(19.44mmol)4-哌嗪基-3-甲基-磺酰基-苯甲 酸甲酯、4.65g(19.44mmol)1-氨基-3-氯-6，7-二甲氧喹唑 啉和2.02g(20mmol)三乙基胺在115ml正戊醇中回流1.5hr(小 时)，使其冷却至室温后，产物结晶出来并通过抽吸过滤收集产物 (6.37g)。

b)将2.06g经步骤a得到的酯加到从20mmol氢化钠40ml二甲 基甲酰胺中的和1.91g(20mmol)盐酸胍得到的胍溶液，在氮气下， 将得到的混合物加热到100-110℃至2hr。使其冷却至室温后，过 滤掉不溶部分，该滤液在真空下浓缩至干，该残渣在硅胶柱中用乙 酸乙酯70/异丙醇30/氨5的溶液作洗脱液色普纯化。

从甲醇氢氯化物溶液中得到熔点为Mp＝240-243℃的1.2g标 题化合物。

根据上述实施例和/或本说明书的数据能得到下表所示化合物。

          表1

式Ia化合物，其中R2-A-为式II′的基团  No.  m    R4′      R4   Mp.[℃]  1    2    H          H  2    2    CH3       H  3    2    H          CH3  4    2    CH3       CH3  5    2    CH3       C2H5  6    2    C2H5     CH3  7    2    C2H5     C2H5  8    2    i-C3H7   CH3  9    2    CH3       i-C3H7 10    2    i-C3H7   i-C3H7 11    3    H           CH3 12    3    CH3        H 13    3    CH3        CH3 14    3    C2H5      CH3 15    3    CH3        C3H5 16    3    C2H5      C2H5 17    3    i-C3H7    CH3 18    3    CH3        i-C3H7 19    3    i-C3H7    i-C3H7 20    3    n-C4H9    n-C4H9

            表2

式Ia的化合物，其中R2-A为式III′的基团 No.    R4′     R4′      构型     Mp.[℃] 1      H         H          顺式 2      CH3      H          顺式 3      H         CH3       顺式 4      CH3      CH3       顺式 5      n-CH3H7n-CH3H7) 顺式 6      H         H          反式 7      CH3      H          反式 8      H         CH3       反式 9      CH3      CH3      反式 10     n-CH3H7 n-CH3H7反式 11     i-C4H9  H         顺式/反式 12     H         t-C4H9  顺式/反式

               表3

式Ia的化合物，其中R2-A为式IV′基团  No.  m    n     R4   Mp.[℃]  1    2    0     H  2    2    0     CH3  3    2    0     C2H5  4    2    0     i-C3H7  5    2    0     C6H5  6    2    1     H  7    2    1     CH3  8    2    1     C2H5  9    2    1     i-C3H7 10    2    1     C6H5 11    3    0     H 12    3    0     CH3 13    3    0     C2H5 14    3    0     i-C3H7 15    3    0     C6H5 16    3    1     H 17    3    1     CH3 18    3    1     C2H5 19    3    1     i-C3H7 20    3    1     C6H5

          表4

式Ia的化合物，其中R2-A为V′基团，R3为H和P为2  No   m    R4′    R4    Mp.[℃]  1    2    H        H  2    2    CH3     CH3  3    2    C2H5   C2H5  4    2    i-C3H7 i-C3H7  5    2    C6H5   CH3  6    3    H        H  7    3    CH3     CH3  8    3    C2H5   C2H5  9    3    i-C3H7 i-C3H7 10    3    C6H5   CH3 11    2    n-C4H9 CH3 12    2    C6H5   C6H5

           表5

式Ia的化合物，其中R2-A是式VI′基团  No.  m    R4      R3   Mp.[℃]  1    2    H        H  2    2    CH3     CH3  3    2    C2H5   C2H5  4    2    i-C3H7 i-C3H7  5    2    C6H5   CH3  6    3    H        H  7    3    CH3     CH3  8    3    C2H5   C2H5  9    3    i-C3H7 i-C3H7 10    3    C6H5   CH3 11    2    n-C4H9 CH3 12    2    C6H5   C6H5-CH2

            表6

式Ia的化合物，其中R2-A是指式VII′基团  No.  R8    R9   Mp.[℃]  1    H      H  2    CH3   C  3    Cl     Cl  4    CH3   CH3

       表7

式Ia的化合物，其中R2-A是指式VIII′基团   No.  R9   Mp.[℃]   1    H   2    Cl   3    CH3

               表8

式Ia的化合物，其中R2-A表示式IX′基团(关于苯

      基的R11/R12的位置数据)  No.   R10   R11          R12   Mp[℃]  1     H      H             H  2     H      3-Cl          H  3     H      2-F           3-F  4     H      4-NO2        H  5     H      4-CN          H  6     H      3-OCH3       4-OCH3  7     H      CH3          H  8     H      4-F           3-C2H5  9     H      4-CH2-C6H5H 10     H      4-OCH3       2-CH2-C6N5 11     CH3   H             H 12     CH3   3-Cl          H 13     CH3   2-F           3-F 14     CH3   4-NO2        H 15     CH3   4-CN          H 16     CH3   3-OCH3       4-OCH3 17     CH3   CH3          H 18     CH3   4-F           3-C2H5 19     CH3   4-CH2-C6H5H 20     CH3   4-OCH3       2-CH2-C6N5 21     C2H5 H             H 22     C2H5 3-Cl          H 23     C2H5 2-F           3-F 24     C2H5 4-NO2        H No    R10        R11           R12          Mp.[℃] 25    C2H5     4-CN           H 26    C2H5     3-OCH3        4-OCH3 27    C2H5     CH3           H 28    C2H5     4-F            3-C2H5 29    C2H5     4-CH2-C6H5 H 30    C2H5     4-OCH3        2-CH2-C6N5 31    i-C3H7   H              H 32    n-C6H13  4-F            H 33    4-F-C6H4 4-F            H 34    CH2-C6H54-F            H 35    C2H5     4-F            H 36    n-C4H9   2-CH3         6-CH3

        表9

式Ia的化合物，其中R2-A为式X′基团 (R3和R9代表H) No.  R8          R13   Mp.[℃] 1    H            H 2    C2H5      H 3    H            CH3 4    i-C3H7    H 5    i-C3H7    CH3 6    H            Br 7    Br           H 8    CH3         H

        表9a

式Ia的化合物，其中R2-A为式X′基团 (R3和R9代表H) No.  R8        R13   Mp.[℃] 1    H          H 2    C2H5    H 3    H          CH3  4    i-C3H7  H 5    i-C3H7  CH3 6    H          Br 7    Br         H 8    CH3       H

         表10

式Ia的化合物，其中R2-A表示式XI′基团 No.  R11      R12   Mp.[℃] 1    NH2      H 2    CONH2    H 3    Cl        H 4    Cl        Cl 5    H         H 6    H         CH3 7    CH3      H 8    CH3      CH3

            表11

式Ia的化合物，其中R2-A表示式XII′或XIII′基团 其中R14和R15分别代表基团R3和R4，但 可一起另外代表-CH2-CH2-CH2-CH2-No.  R14      R15      构型    Mp.[℃] 1    H         CH3 2    CH3      H 3    CH3      CH3      顺式 4    CH3      CH3      反式 5    C2H5    CH3      顺式/反式 6    C2H5    C2H5    顺式 7    C2H5    C2H5    反式 8    H         H                   240-3 9    H         i-C3H7 10   -CH2-CH2-CH2-CH2-顺式 11   -CH2-CH2-CH2-CH2-反式

              表12

式Ia的化合物，其中R2-A表示式XIV′基团和有关喹

        唑啉酮环系的R5和R6的位置数据 No.   R7    R5      R6     Mp[℃] 1     H      H        H 2     H      6-OCH3  7-OCH3 3     H      8-OCH3  H 4     H      6-OH     7-OH 5     H      7-OH     H 6     H      8-OH     H 7     H      6-Cl     H 8     H      6-CH3   7-CH3 9     CH3   H        H 10    CH3   6-OCH3  7-OCH3 11    CH3   8-OCH3  H 12    CH3   6-OH     7-OH 13    CH3   7-OH     H 14    CH3   8-OH     H 15    CH3   6-Cl     H 16    CH3   6-CH3   7-CH3

      表13

式Ia的化合物，其中R2-A表示式XV′基团 No.   m    R3   Mp.[℃] 1     2    H 2     2    CH3 3     2    C2H5 4     2    n-C3H7 5     2    n-C4H9 6     2    i-C3H7 7     3    H 8     3    CH3 9     3    C2H5 10    3    n-C3H7 11    3    n-C4H9 12    3    i-C3H7

             表14

含有式R2各种基团和A的式Ia化合物，其中A表示1，4-哌嗪 No.  R2         Mp.[℃] 1    苯基        270-3 2    2-嘧啶基    200-3 3    2-吡嗪基    245-8