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咪唑并(4,5-B)喹啉衍生物及其作为NO-合酶抑制剂的应用

阅读:1050发布:2020-06-18

专利汇可以提供咪唑并(4,5-B)喹啉衍生物及其作为NO-合酶抑制剂的应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且式I的化合物是一种新型有效的INOS 抑制剂 ,其中R1、R2、R3和A具有 说明书 中给出的含义。,下面是咪唑并(4,5-B)喹啉衍生物及其作为NO-合酶抑制剂的应用专利的具体信息内容。

1.式I的化合物

其中
R1是1-4C-烷基;
A是1-4C-亚烷基;
R2是氢;卤素;羟基;硝基;基;1-7C-烷基;三氟甲基;3-7C-环 烷基;3-7C-环烷基-1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;全部或主要被氟取代 的1-4C-烷氧基;1-4C-烷氧基-1-4C-烷基;1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧 基;单-或二-1-4C-烷基氨基羰基;单-或二-1-4C-烷基氨基磺酰 基;1-4C-烷基羰基氨基;1-4C-烷基磺酰氨基;苯基;苯基-1-4C-烷基; 苯基-1-4C-烷氧基;R21-和/或R22-取代的苯基;苯基-1-4C-烷基,其 中苯基部分取代上了R23;Het;R24-取代的Het-1-4C-烷基;Het-1- 4C-烷基,其中Het部分取代上R25;其中
R21是氰基;卤素;羧基;1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;羟基-1-4C-烷 基;1-4C-烷氧基-1-4C-烷基;3-7C-环烷氧基;3-7C-环烷基甲氧基; 完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基;氨基羰基;单-或二-1-4C-烷基 氨基羰基;1-4C-烷基羰基氨基;1-4C-烷氧基羰基;氨基磺酰基;单- 或二-1-4C-烷基氨基磺酰基;氨基;三氟甲基;羟基;苯磺酰氨基;或 者苯基-1-4C-烷氧基;
R22是卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
或者其中R21和R22一起是1-2C-亚烷基二氧基基团;
R23是卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
Het代表单-或双环单一或稠合的含有1~3个杂原子的5~10元 杂芳基基团,每个杂原子选自氮、氧和硫;
R24是卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
R25是卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
R3是氢;卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
这些化合物的盐;N-氧化物;以及N-氧化物的盐。
2.权利要求1的式I的化合物,其中
R1是1-4C-烷氧基;
A是1-4C-亚烷基;
R2是氢;卤素;1-7C-烷基;三氟甲基;1-4C-烷氧基;完全或主要 被氟取代的1-2C-烷氧基;苯基;R21-和/或R22-取代的苯基;或者Het; 其中
R21是1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;羟基-1-4C-烷基;1-2C-烷氧基- 1-2C-烷基;完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基;
R22是1-4C-烷氧基;
Het代表双环稠合的含有1~3个杂原子的9-或10-元杂芳基基 团,每个杂原子选自氮、氧和硫;
R3是氢;
这些化合物的盐;N-氧化物;以及N-氧化物的盐。
3.权利要求1的式I的化合物,其中
R1是甲氧基;
A是亚乙基;
R2是氢;卤素;1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;R21-和/或R22-取代的 苯基;或者Het;
其中
R21是1-4C-烷氧基;
R22是1-4C-烷氧基;
Het是苯并呋喃基;或者苯并噻吩基;
R3是氢;
或者
R1是甲氧基;
A是亚乙基;
R2是氢;卤素;1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;R21-取代的苯基;或者 Het,其中
R21是羟基-1-4C-烷基;
Het是苯并呋喃基;或者苯并噻吩基;
R3是氢;
这些化合物的盐;N-氧化物;以及N-氧化物的盐。
4.权利要求1的式I的化合物,其选自:
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]喹啉,
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]喹 啉,
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]喹 啉,
7-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b] 喹啉,
7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]喹 啉,
7-(4-羟甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑 并[4,5-b]喹啉,
7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并 [4,5-b]喹啉,和
7-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H- 咪唑并[4,5-b]喹啉,
或者这些化合物的盐,N-氧化物以及N-氧化物的盐。
5.权利要求1的式I的化合物,其中R1是甲氧基并且A是亚乙 基。
6.权利要求1的式I的化合物,用于治疗疾病
7.包含一种或多种权利要求1的式I的化合物连同常用药物助剂 和或赋形剂的药物组合物。
8.权利要求1的式I的化合物用于制造治疗急性炎症疾病的药物 组合物的应用。
9.权利要求1的式I的化合物用于制造治疗周围器官和中枢神经 系统的慢性炎症疾病的药物组合物的应用。
10.一种治疗哺乳类疾病或失调的方法,包括给所述哺乳类服用 治疗活性和药物有效并且可耐受数量的权利要求1的式I化合物。

说明书全文

技术领域

发明涉及可在制药工业中用于生产药物组合物的新型咪唑并 [4,5-b]喹啉衍生物

背景技术

在德国专利申请DE 2504252和欧洲专利申请EP 0125756中,描 述了具有抗溃疡活性的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物。
发明叙述
现已发现,下面将要更详细地描述的新型咪唑并[4,5-b]喹啉衍 生物具有令人惊奇、出乎意料和特别优越的性能。
因此,本发明涉及式I的化合物

其中
R1是1-4C-烷基;
A是1-4C-亚烷基;
R2是氢;卤素;羟基;硝基;基;1-7C-烷基;三氟甲基;3-7C-环 烷基;3-7C-环烷基-1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;全部或主要被氟取代 的1-4C-烷氧基;1-4C-烷氧基-1-4C-烷基;1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧 基;单-或二-1-4C-烷基氨基羰基;单-或二-1-4C-烷基氨基磺酰 基;1-4C-烷基羰基氨基;1-4C-烷基磺酰基氨基;苯基;苯基-1-4C-烷 基;苯基-1-4C-烷氧基;R21-和/或R22-取代的苯基;苯基-1-4C-烷 基,其中苯基部分取代上了R23;Het;R24-取代的Het-1-4C-烷 基;Het-1-4C-烷基,其中Het部分取代上R25;其中
R21是氰基;卤素;羧基;1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;羟基-1-4C-烷 基;1-4C-烷氧基-1-4C-烷基;3-7C-环烷氧基;3-7C-环烷基甲氧基; 完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基;氨基羰基;单-或二-1-4C-烷基 氨基羰基;1-4C-烷基羰基氨基;1-4C-烷氧基羰基;氨基磺酰基;单- 或二-1-4C-烷基氨基磺酰基;氨基;三氟甲基;羟基;苯磺酰氨基;或 者苯基-1-4C-烷氧基;
R22是卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
或者其中R21和R22一起是1-2C-亚烷基二氧基基团;
R23是卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
Het代表单-或双环单一或稠合的含有1~3个杂原子的5~10元 杂芳基基团,每个杂原子选自氮、氧和硫;
R24是卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
R25是卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
R3是氢;卤素;1-4C-烷基;或1-4C-烷氧基;
这些化合物的盐;N-氧化物;以及N-氧化物的盐。
1-4C-烷基是具有1~4个原子的直链或支链烷基基团。例子是 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基基团。
1-7C-烷基是具有1~7个碳原子的直链或支链烷基基团。例子是 庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基 (3,3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2,2-二甲 基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和 甲基基团。
1-4C-亚烷基是具有1~4个碳原子的直链亚烷基基团。在本文中 可举出的例子是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基( -CH2-CH2-CH2-)和四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)基团。
1-4C-烷氧基是除了氧原子之外还含有1~4个碳原子的直链或 支链基团的基团。在本文中可举出的具有1~4个碳原子的烷氧基基 团例如是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙 氧基、乙氧基和甲氧基基团。
1-2C-亚烷基二氧基代表例如亚甲基二氧基[-O-CH2-O-]以及亚 乙基二氧基[-O-CH2-CH2-O-]基团。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基, 其中环丙基、环丁基和环戊基是优选的。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基 和环庚氧基,其中环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基是优选的。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基代表取代上上述3-7C-环烷基基团之一 的上述1-4C-烷基基团之一。可举出的例子是环丙基甲基、环己基甲 基和环己基乙基基团。
3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基 甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基,其中环丙基甲氧基、环丁 基甲氧基和环戊基甲氧基是优选的。
本发明意义上的卤素是溴、氯或氟。
完全或主要被氟取代的1-C-烷氧基是例如2,2,3,3,3-五氟丙氧 基、全氟乙氧基、1,2,2-三氟乙氧基,并特别是1,1,2,2-四氟乙氧 基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基基团,其中二氟 甲氧基基团是优选的。“主要”在此是指1-4C-烷氧基的一半以上氢 原子已被氟原子所置换。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表被相同或另一种上述1-4C-烷氧 基基团取代的上述1-4C-烷氧基基团之一。可举出的例子是2-(甲氧 基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH3)和2-(乙氧基)乙氧基基团( -O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表被上述1-4C-烷氧基基团之一取代 的上述1-4C-烷基基团之一。可举出的例子是2-甲氧基乙基、2-乙 氧基乙基和3-甲氧基丙基基团。
羟基-1-4C烷基代表取代上羟基基团的上述1-4C烷基基团之 一。可举出的例子是1-羟甲基、2-羟乙基和3-羟丙基基团。
单-或二-1-4C-烷氨基基团除了包含氮原子之外还包含一个或两 个上述1-4C-烷基基团。优选二-1-4C-烷氨基基团,尤其是二甲氨 基、二乙氨基和二异丙氨基基团。
单或二-1-4C-烷氨基羰基基团除了包含羰基基团之外还包含上 述单-或二-1-4C-烷氨基基团之一。可举出的例子是N-甲基-、N,N- 二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N,N-二乙基-和N-异丙基氨基羰基基 团。
单-或二-1-4C-烷氨基磺酰基代表磺酰基基团,其上键合有上述 单-或二-1-4C-烷氨基基团之一。可举出的例子是甲氨基磺酰基、二 甲氨基磺酰基和乙氨基磺酰基基团。1-4C-烷基羰基氨基基团例如是 丙酰氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰氨基基团[CH3C(O)NH-]。
1-4C-烷基磺酰氨基基团例如是丙基磺酰氨基[C3H7S(O)2NH-]和 甲基磺酰氨基基团[CH3S(O)2NH-]。
1-4C-烷氧羰基是上述1-4C-烷氧基基团之一键合在其上的羰基 基团。例子是甲氧基羰基[CH2O-C(O)-]以及乙氧基羰基[ CH3CH2O-C(O)-]基团。
苯基-1-4C-烷氧基代表被苯基基团取代的上述1-4C-烷氧基基 团。可举出的例子是苄氧基和苯乙氧基基团。
苯基-1-4C-烷基代表被苯基基团取代的上述1-4C-烷基基团。可 举出的例子是苯乙基和苄基基团。
N-氧化物代表取代上R1基团的吡啶上的N-氧化物。
Het代表单-或双环单一或稠合的含有1~3个杂原子的5~10元 杂芳基基团,每个杂原子选自氮、氧和硫,并且包括例如但不限于 呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 咪唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、哒嗪基、其苯并-稠合的类似物,例如苯并呋喃基、吲哚基、 苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或喹啉基,或咪 唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基。优选地可举出双环稠合的9-或10元杂 芳基基团,例如苯并-稠合的类似物(例如苯并呋喃基、吲哚基、苯 并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或喹啉基)或者咪 唑并吡啶基或咪唑并哒嗪基,由此所述苯并-稠合的类似物是特别优 选的。
Het-1-4C烷基代表取代上了上述Het基团的上述1-4C-烷基基团 之一。可举出的例子是Het-乙基和Het-甲基基团,尤其是吡啶基乙 基和吡啶基甲基基团。
本领域技术人员凭其专业知识可以看出,关于R24-取代的或 R25-取代的Het基团,取代基R24或R25与Het基团的某些组合将 得到一种化学上较不稳定的化合物。这可能适用于例如某些取代上 富电子的基团,例如1-4C-烷氧基基团的5-元Het基团。关于R24- 取代的或R25-取代的Het基团,因此其中取代基R24或R25与Het 基团的组合不产生化学上较不稳定的化合物的符合本发明的那些化 合物是优选的。如果Het代表R24-取代的或R25-取代的苯并-稠合 的Het基团,则该Het基团优选被取代在苯并环上。
可举出的示例性未取代的杂芳基基团是呋喃-2-基、呋喃-3-基、 噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、吡唑-3-基、 吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-4-基、噁唑 -5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噁唑-4-基、异噁唑 -5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、[1,2,3]噻二唑 -4-基、[1,2,3]噻二唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、 嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-4-基、哒嗪-3-基、吡嗪 -2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、 苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基。
式I化合物的合适盐,取决于取代基,是所有酸加成盐或所有与 的加成盐。特别要提到的是制药惯用的药物容许的无机和有机酸 和碱。一方面,合适的那些化合物是溶性和水不溶性的酸加成盐, 其中酸例如是盐酸氢溴酸磷酸硝酸硫酸、乙酸、柠檬酸、 D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、 来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸草酸酒石酸、4,4’- 亚甲基双(3-羟基-2-甲酸)(embonic acid)、硬脂酸甲苯磺 酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸,其中这些酸在盐制备中的使用视涉 及的是单-或多元酸,和视所要求的盐是等摩尔或不等摩尔数量比的 而定。
另一方面,视取代情况,与碱的盐也是适合的。与碱的盐的例子 可举出锂、钠、、镁、、铵、葡甲胺(meglumine)或 胍鎓(guanidinium)盐,这里同样碱在盐制备中按照等摩尔或不等 摩尔数量比使用。
药物不容许的盐,例如在本发明化合物的工业规模制备中作为过 程产物生成的那些,将通过本领域技术人员公知的方法转变为药物 容许的盐。
根据本领域技术人员的知识,本发明的化合物及其盐可含有例如 当以结晶形式分离时不同含量的溶剂。因此,本发明范围涵盖式I化 合物的所有溶剂化物,特别是水合物,以及式I化合物的盐的所有溶 剂化物,特别是水合物。
要强调的式I化合物是这样的化合物,其中:
R1是1-4C-烷氧基;
A是1-4C-亚烷基;
R2是氢;卤素、1-7C-烷基;三氟甲基;1-4C-烷氧基;完全或主要 被氟取代的1-2C-烷氧基;苯基;R21-和/或R22-取代的苯基;或者Het;
其中
R21是1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;羟基-1-4C-烷基;1-2C-烷氧基- 1-2C-烷基;完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基;
R22是1-4C-烷氧基;
Het代表双环稠合的含有1~3个杂原子的9-或10-元杂芳基基 团,每个杂原子选自氮、氧和硫;
R3是氢;
这些化合物的盐;N-氧化物;以及N-氧化物的盐。
优选的式I化合物是这样的化合物,其中
或者
R1是甲氧基;
A是亚乙基;
R2是氢;卤素;1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;R21-和/或R22-取代的 苯基;或Het;其中
R21是1-4C-烷氧基;
R22是1-4C-烷氧基;
Het是苯并呋喃基;或苯并噻吩基;
R3是氢;
或者
R1是甲氧基;
A是亚乙基;
R2是氢;卤素;1-4C-烷基;1-4C-烷氧基;R21-取代的苯基;或 Het;其中
R21是羟基-1-4C-烷基;
Het是苯并呋喃基;或苯并噻吩基;
R3是氢;
这些化合物的盐;N-氧化物;以及N-氧化物的盐。
本发明范围内的咪唑并[4,5-b]喹啉化合物的例子是:
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]喹啉,
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]喹 啉,
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]喹 啉,
7-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b] 喹啉,
7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]喹 啉,
7-(4-羟甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑 并[4,5-b]喹啉,
7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并 [4,5-b]喹啉,
7-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H- 咪唑并[4,5-b]喹啉,
这些化合物的盐,N-氧化物,以及N-氧化物的盐。
本发明化合物的一种特定实施方案包括其中R1是甲氧基的式1 化合物。
本发明化合物的另一种特定实施方案包括其中A是亚乙基的式1 化合物。
本发明化合物的又一种特定实施方案包括其中R3是氢的式1化 合物。
本发明化合物进一步的特定实施方案包括其中R1是甲氧基并且 A是亚乙基的式1化合物。
本发明化合物进一步的特定实施方案包括其中R1是甲氧基、R3 是氢并且A是亚乙基的式1化合物。
本发明式I的化合物例如可以如在下面的实施例中所述按照下列 反应方案或者按照本领域技术人员所知,例如用类似于本领域公知 的方法来制备。
在反应方案1中描述了式I化合物的合成,其中R1是1-4C-烷氧 基,A是亚乙基,并且R2和R3彼此独立地具有上面给出的含义,其 中每一反应步骤可按照在下面实施例中作为例子规定的方式或者按 照与之类似或相近或者如本领域技术人员所知的方式来实施。
在第一反应步骤中,市售供应的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物 的硝基基团与1-4C-烷氧基基团进行交换。生成的4-(1-4C)-烷氧基 -2-甲基吡啶-N-氧化物(式VI I I的化合物)随后通过重排转化为式VI 的化合物,后者被氧化生成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-甲基(式VI 的化合物)。
式VI化合物的2-位上的碳链通过例如(与丙二酸衍生物)缩合并 随后进行氢化反应而加长。替代地,该碳链可利用Wittig(维悌希) 反应随后进行氢化反应来加长。
在最后一步中,3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式IV 的化合物)或相应的酸(式III的化合物)利用2,3-二氨基喹啉衍生物 (式II的化合物)转化而生成式I的化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-甲醛基(式VI的化合物)的合成描述在例如 Ashimori等人的Chem Pharm Bull 38,2446~2458(1990)中。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式III的化合物)的合成描述在下 面的实施例中或者可按照本领域技术人员所知来实施。     反应方案1:

a.)NaR1/R1H  b.)1.Ao2O 2.NaOH c.)4-甲氧基-TEMPO/NaOCl
d.)丙二酸单甲酯钾盐/哌啶/吡啶
e.)H2/Pd/C(10%)   f.)NaOH    g.)多磷酸
式II的化合物或者是公知的或者可例如如在下面实施例中所述 按照反应方案2或3来制备。
在反应方案2和3中,示例性描述了式II的化合物的合成,其中 R2和R3彼此独立地具有上面给出的含义,其中每一反应步骤可按照 在下面实施例中通过举例的方式所述的或者按照本领域技术人员所 知的方式或者按照与之类似或相近的方式来实施。
在第一反应步骤中,市售供应的粘溴酸被转化为式XIII的含硝 基二醛化合物,后者随后利用市售供应的或者以本领域公知的方法 合成的式XIV的苯胺衍生物(其中R2和R3具有上面给出的含义)转 化为式XII的丙烯醛衍生物。这些式XII的化合物通过闭环反应转化 为式XI的相应喹啉衍生物。随后的N-氧化物生成反应生成式X的相应 喹啉N-氧化物衍生物,对后者依次实施氯化反应、以氨基基团取代 氯原子的取代反应和硝基基团的还原反应,从而得到所要求的式II 的2,3-二氨基喹啉衍生物。
反应方案2:

a.)NaNO2 b.)HCl c.)乙酸d.)H2O2 e.)POCl3f.)NH3g.)Pd/C/H2或FeCl3/C/NH2NH2
替代地,式IX的化合物,其中R2和R3彼此独立地具有上面给出 的含义,也可按照反应方案3制备。市售供应的或者通过本领域公 知的方法合成的式XV的喹啉N-氧化物衍生物,其中R2和R3具有上 面给出的含义,依次进行硝化反应和氯化反应从而获得所要求的式 IX的化合物。
反应方案3:

a.)AgNO3 b.)POCl3
式I的化合物地借助例如过氧化氢在甲醇中或者借助间氯过氧苯 甲酸在二氯甲烷中而可任选地转化为其N一氧化物。本领域技术人员 凭借其专业知识熟悉实施N一氧化反应具体需要的反应条件。
本领域技术人员公知,如果在原料或中间体化合物上存在多个反 应中心,则有必要借助保护基团暂时封闭一个或多个反应中心以便 让反应专在所要求的反应中心进行。有关大量成熟保护基团的应 用的详细描述可见诸于例如T.W.Greene,有机合成中的保护基团 (Protective Groups in Organic Synthesis),John Wiley & Sons,1991。
本发明物质按照本身公知的方式,例如通过将溶剂在真空中蒸馏 出去以及将获得的残余物从适当溶剂中重结晶,或者对其实施惯用 提纯方法之一,例如在适当载体材料上的柱色谱术来分离和提纯。
盐是这样获得的:将游离化合物溶解在适当溶剂(例如,像丙 酮、甲基乙基酮或甲基异丁基甲酮,醚,像乙醚、四氢呋喃或二噁烷, 氯化,例如二氯甲烷或氯仿,或者低分子量脂族醇,例如乙醇、 异丙醇)中,该溶剂中含有要求的酸或者随后向其中加入要求的酸。 通过过滤、以加成盐的非溶剂再沉淀、沉淀,或者通过溶剂的蒸发 而获得盐。获得的盐可通过碱化而转化为游离化合物,后者又可转 化为盐。以这种方式,药物不容许的盐便可转化为药物容许的盐。
下面的实施例用于更详细地说明本发明但不构成对它的限制。适 宜地,转化按照类似于本身对于本领域技术人员来说是熟知的方法 实施,例如按照在下面的实施例中描述的方式。同样,另一些式I的 化合物,其制备方法虽未具体地描述,但可按照类似方式或者可按 照本领域技术人员已知的方式采用惯用制备方法制备。
虽然已结合本发明实施方案详细描述了本发明,但是本发明的范 围不仅仅局限于那些描述过的实施方案。正如对于本领域技术人员 而言是显而易见的,可在本发明公开内容(例如明确、隐含或者内在 的公开内容)的基础上制定出针对所描述的本发明的修改、变化和调 整,而仍不偏离本发明的精神和范围。
在实施例中提到的化合物以及其盐、其N-氧化物及其N-氧化物 的盐是本发明优选的化合物。
实施例:
最终产物:
合成化合物1~5的一般程序:
将1mmol 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(被称作化合物F1)在 100~110℃分批添加到1mmol适当的2,3-二氨基喹啉化合物(被称 作化合物A1、化合物B1、化合物C1、化合物D1或化合物E1)在1.2 g多磷酸中的溶液中。在120~165℃搅拌5~10h后,将反应混合 物冷却至室温,以2g处理并以5N氢氧化钠水溶液中和。萃取化 合物3次,每次用5mL二氯甲烷。有机相利用硫酸镁进行干燥,过 滤并在真空中浓缩。残余物采用色谱术在胶上提纯。最终化合物 1~5以无色固体形式获得。
1. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]喹琳
EF:C18H16N4O
MS:计算:304.3  测定:305.1[MH+]
2. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]喹 啉
EF:C18H10N4O
MS:计算:318.4  测定:319.3[MH+]
3. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]喹 啉
EF:C19H18N4O
MS:计算:318.4  测定:319.3[MH+]
4. 7-甲氧基-2-[2-(4-甲氢基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b] 喹啉
EF:C19H18N4O2
MS:计算:334.4  测定:335.3[MH+]
5. 7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]喹啉
EF:C18H15BrN4O
MS:计算:383.2  测定:385.2[MH+]
合成化合物6~8的一般程序:
将1mmol7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并 [4,5-b]喹啉(化合物5)和1mmol适当的市售供应的本领域技术人员 公知的酸溶解在32mL二噁烷中。在加入3.6mL 2N氢氧化钠水溶 液和50mg反式-二氯-双-(环己基膦)合钯以后,将反应混合物在回 流下搅拌过夜。获得的沉淀经过滤,以二噁烷洗涤并在甲醇中进行搅 拌。收集固体并干燥,获得无色晶体形式的最终化合物6~8。
6. 7-(4-羟甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并 [4,5-b]喹啉
EF:C25H22N4O2
MS:计算:410.5测定:411.4[MH+],843.0[2MNa+]
7. 7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并 [4,5-b]喹啉
EF:C26H20N4O2
MS:计算:420.5测定:421.3[MH+]
8. 7-3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪 唑并[4,5-b]喹啉
EF:C26H24N4O3
MS:计算:440.5测定:441.4[MH+]
原料化合物:
A1. 2,3-二氨基喹琳
化合物A1可按照K.S.Sharma等人,Synthesis,1981,4,316~ 318和Ochial,Kaneko等人,Chem.Pha rm.Bu11.1959,7,267,272, 273,275,以市售喹啉N-氧化物为原料开始制备。
A2. 2,3-二氨基-8-甲基喹琳
将0.4g活性炭载钯(5%Pd)加入到1.1g 2-氨基-3-硝基-8-甲 基喹啉(化合物B1)在50mL甲醇/四氢呋喃1∶1中的溶液中,形成的 悬浮液进行1h水合反应。过滤出催化剂,滤液放在真空中蒸发。 残余物在硅胶上采用10∶1的二氯甲烷/甲醇进行色谱处理,得到0.79 g标题化合物,为无色固体。
EF:C10H11N3
TLC:Rf=0.13(二氯甲烷/甲醇10∶1)
MS:计算:173.2  测定:174.3[MH+]
A3. 2,3-二氨基-6-甲基喹啉
将0.24g活性炭载钯(10%Pd)加入到1.32g 2-氨基-3-硝基-6- 甲基喹啉(化合物B2)在100mL甲醇/四氢呋喃1∶1中的溶液中。经 1.5h水合反应后过滤出催化剂,滤液放在真空中浓缩。残余物在硅 胶上(8∶1的二氯甲烷/甲醇)进行色谱处理。得到1.02g标题化合 物,为无色固体。
EF:C10H11N3
TLC:Rf=0.43(二氯甲烷/甲醇10∶1)
A4. 2,3-二氨基-6-甲氧基喹啉
将10mg活性炭载钯(10%Pd)加入到0.64g 2-氨基-3-硝基-6- 甲氧基喹啉(化合物B3)在40mL甲醇/四氢呋喃1∶1中的溶液中。经 0.5h水合反应后过滤出催化剂,滤液放在真空中浓缩。得到0.38g 标题化合物,为浅黄色固体。
EF:C10H11NO3
TLC:Rf=0.36(二氯甲烷/甲醇6∶1)
A5. 6-溴-2,3-二氨基喹琳
将76mg三氯化和125mg活性炭相继加入到0.5g 2-氨基- 6-溴-3-硝基喹啉(化合物B4)在15mL甲醇中的溶液中。在回流下, 滴加0.4mL水合肼(hydrazinium)并继续回流3h。冷却至室温后, 滤出固体,滤液在真空中浓缩。将残余物再溶解在15mL二氯甲烷/ 甲醇1∶1中,并萃取3次,每次用15mL0.25M乙二胺四乙酸(EDTA) 水溶液。有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸发从而得到0.32g 标题化合物,为褐色残余物。
EF:C9H8N3Br
TLC:Rf=0.71(二氯甲烷/甲醇9∶1)
MS:计算:237.2  测定:238.3[M+]
B1. 2-氨基-3-硝基-8-甲基喹琳
将1.6g 2-氯-8-甲基-3-硝基喹啉(化合物C1)溶解在70mL氨- 乙醇溶液中并在130℃在高压釜中搅拌18h。冷却至室温后,反应 混合物在真空中浓缩,残余物从乙酸乙酯中重结晶。获得1.2g标 题化合物,为红色固体。
EF:C10H9N3O2
TLC∶Rf=0.55(甲苯/丙酮9∶1)
MS:计算:203.2  测定:204.0[MH+]
R2. 2-氨基-6-甲基-3-硝基喹琳
将2.0g 2-氨基-6-甲基-3-硝基喹啉(化合物C2)溶解在100mL 氨-乙醇溶液中并在130℃在高压釜中搅拌6h。冷却至室温后,反 应混合物在真空中浓缩,残余物再溶解在50mL乙酸乙酯中并进行2 次萃取,每次用50mL半饱和的碳酸钾水溶液。有机相利用硫酸镁 进行干燥,过滤并在真空中蒸发。残余物在硅胶(二氯甲烷)上过滤。 获得1.5g标题化合物,为紫色固体。
EF:C10H9N3O2
TLC:Rf=0.20(二氯甲烷)
B3. 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基喹啉
将0.75g 2-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉(化合物C3)溶解在70mL 氨-乙醇溶液中并在125℃在高压釜中搅拌6h。冷却至室温后,反 应混合物在真空中浓缩,残余物再溶解在30mL乙酸乙酯中并进行2 次萃取,每次用30mL半饱和的碳酸钾水溶液。有机相利用硫酸镁 进行干燥,过滤并在真空中蒸发。残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇8∶2) 上过滤。获得0.64g标题化合物,为紫色固体。
EF:C10H9N3O3
TLC:Rf=0.15(二氯甲烷)
B4. 2-氨基-6-溴-3-硝基喹啉
将0.8g 2-氯-6-溴-3-硝基喹啉(化合物C4)溶解在12mL氨- 乙醇溶液中并在120℃在高压釜中搅拌2.5h。在冰浴中冷却,从反 应混合物中沉淀出0.55g标题化合物,为红色晶体。
EF:C9H6N3O2Br
TLC:Rf=0.55(石油醚/乙酸乙酯7∶3)
MS:计算:267.2  测定:268.2[MH+]
C1. 2-氯-8-甲基-3-硝基喹啉
将2.0g 3-硝基-8-甲基-喹啉-1-氧化物(化合物D1)在15mL 磷酰氯中的悬浮液在100℃搅拌1h。冷却至室温后,反应混合物加 入到40mL冰水中并以50mL乙酸乙酯稀释。利用固体碳酸钾将pH 值调节到pH8,混合物进行2次萃取,每次用30mL乙酸乙酯。合并 的有机相利用硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸发。残余物从乙醚中 重结晶,获得1.3g标题化合物,为紫色固体。
EF:C10H7N2O2Cl
TLC:Rf=0.75(甲苯/丙酮9∶1)
MS:计算:222.6  测定:223.0[MH+]
C2. 2-氯-6-甲基-3-硝基喹琳
将0.43g 6-甲基-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D2)在4mL磷 酰氯中的悬浮液在100℃搅拌15min。冷却至室温后,将反应混合 物加入到10mL冰水中并以15mL二氯甲烷稀释,并以20mL半饱 和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层以硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸 发。残余物从乙醚中重结晶,获得0.44g标题化合物,为紫色固体。
EF:C10H7N2O2Cl
TLC:Rf=0.72(二氯甲烷)
MS:计算:222.6  测定:223.2[MH+]
C3. 2-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉
将8.0g 6-甲氧基-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D3)在80mL 磷酰氯中的悬浮液在100℃搅拌30min。冷却至室温后,将反应混 合物加入到500mL冰水中并以250mL二氯甲烷稀释,并进行3次 萃取,每次用250mL半饱和碳酸钾水溶液。有机层以硫酸镁干燥, 过滤并在真空中蒸发。残余物从乙醚中重结晶,获得5.6g标题化 合物,为紫色固体。
EF:C10H7N2O3Cl
TLC:Rf=0.75(二氯甲烷)
C4. 2-溴-2-氯-3-硝基喹啉
将1.0g 6-溴-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D4)在7mL磷酰氯 中的悬浮液在120℃搅拌1.5h。冷却至室温后,反应混合物加入到 15mL冰水中并以20mL乙酸乙酯稀释,并以20mL半饱和碳酸氢钠 水溶液萃取。有机层以硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸发。残余物 从乙醚中重结晶,获得0.82g标题化合物,为紫色固体。
EF:C9H4N2O2Br
MS:计算:287.5  测定:288/286[M+]
D1. 3-硝基-8-甲基-喹啉-1-氧化物
将0.5mL苯甲酰氯滴加到1.4g硝酸在15mL二氯甲烷中的 悬浮液中。搅拌45min后,过滤出沉淀,滤液放入到0℃下的1.0g8- 甲基喹啉-1-氧化物(化合物E1)在15mL二氯甲烷中的溶液中。反应 混合物回流1h。冷却至室温后,反应混合物以20mL二氯甲烷稀释 并进行2次萃取,每次用50mL半饱和的碳酸氢钠水溶液。有机层 经硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸发。残余物从乙腈中重结晶,获 得0.65g标题化合物,为黄色晶体。
EF:C10H8N2O3
TLC:Rf=0.55(二氯甲烷/甲醇95∶5)
MS:计算:204.2  测定:205.0[MH+]
D2. 6-甲基-3-硝基喹啉-1-氧化物
将46克间氯过苯甲酸在19mL二氯甲烷中的溶液滴加到17.6g 6-甲基-3-硝基喹啉(化合物E2)在400mL二氯甲烷中的溶液中。搅 拌反应混合物70h,以20mL二氯甲烷稀释并萃取2次,每次用800 mL半饱和碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空中 蒸发。残余物在硅胶(二氯甲烷/甲醇98∶2)上进行色谱处理。获得 8.25g标题化合物,为黄色晶体。
EF:C10H8N2O4
TLC:Rf=0.38(二氯甲烷/甲醇95∶1)
MS:计算:204.2  测定:204.0[MH+]
D3. 6-甲氧基-3-硝基喹琳-1-氧化物
将19.2g苯甲酰氯在15℃滴加到46.5g硝酸银在80mL二氯 甲烷中的悬浮液中。反应混合物在室温搅拌0.5h并在沸腾温度搅 拌1h。过滤出沉淀,滤液放入到10℃下的24.0g 6-甲氧基喹啉- 1-氧化物(化合物E3)在80mL二氯甲烷中的溶液中。反应混合物回 流1.5小时。冷却至室温后,反应混合物以200mL二氯甲烷稀释并 进行2次萃取,每次用200mL半饱和的碳酸氢钠水溶液。有机层经 硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸发。残余物从乙酸乙酯中重结晶, 获得8.2g标题化合物,为黄色晶体。
EF:C10H8N2O4
TLC:Rf=0.73(乙酸乙酯)
MS:计算:220.2  测定:220.0[M+]
D4. 6-溴-3-硝基喹琳-1-氧化物
将22.5mL苯甲酰氯在0℃滴加到66.0g硝酸银在300mL二氯 甲烷中的悬浮液中。反应混合物在室温搅拌1h。过滤出沉淀,滤液 放入到10℃下的43.1g 6-溴喹啉-1-氧化物(化合物E4)在800mL 二氯甲烷中的溶液中。反应混合物回流2h。冷却至室温后,反应混 合物以800mL半饱和的碳酸氢钠水溶液萃取2次。有机层经硫酸镁 干燥,过滤并在真空中蒸发。残余物从乙酸乙酯中重结晶,获得32.8 g标题化合物,为黄色晶体。
EF:C9H5N2O3Br
TLC:Rf=0.76(二氯甲烷/甲醇98∶2)
MS:计算:269.1  测定:268[M+]
E1. 8-甲基-喹啉-1-氧化物
将2.45g间氯过苯甲酸在15mL二氯甲烷中的溶液滴加到1g 市售8-甲基喹啉在15mL二氯甲烷中的溶液中。反应混合物搅拌过 夜,以30mL二氯甲烷稀释并萃取2次,每次用50mL半饱和碳酸 氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥,过滤并在真空中蒸发。残余物 在硅胶(二氯甲烷/甲醇98∶2)上进行色谱处理。获得1g标题化合 物,为无色固体。
EF:C10H9NO
TLC:Rf=0.38(二氯甲烷/甲醇95∶5)
MS:计算:159.2测定:160.1[MH+]
E2. 6-甲基-3-硝基喹琳
该标题化合物按照Morley;Simpson;J.Chem.Soc. 1948,2024,2026制备。
E3. 6-甲氧基喹啉-1-氧化物
该标题化合物有市售供应。
E4. 6-溴喹啉-1-氧化物
该标题化合物按照Hamana;Nagayoshi;Chem.Pha rm.Bull. 1986,14319、321、322;Ochial;Okamoto;Yakugaku Zasshi 1948,68,88;Chem.Abstr.,1953,8073制备。
F1. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸
将41.95g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(化合物F2)溶解 在700mL四氢呋喃中,并加入217mL 1N氢氧化钠溶液。化合物在 室温搅拌直至不再能检测到起始材料(TLC)。化合物采用217mL 1N 盐酸溶液中和,采用旋转蒸发器蒸发至干,并在高真空下进行干燥。 研磨无色残余物并以二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取4次。将合并的萃取 液蒸发至干。这样便获得33.2g标题化合物,为无色粉末,熔点131~ 132℃。质谱显示分子峰MH+在182Da。
F2. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯
43.1g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(起始材料F3)在600 mL甲醇中的溶液经3.0g Pd/C(10%)进行氢化反应,直至起始材料 消失(TLC)。过滤掉催化剂,随后混合物进行浓缩和在高真空下干 燥。这样便获得41.95g标题化合物,为浅黄色油状物。质谱显示 分子峰MH+在196Da。
F3. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
将45g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人,Chem.Pharm. Bu11.38,2446~2458(1990))、75.80g吡啶盐酸化物、102.45g 丙二酸单甲酯钾盐和4.1mL哌啶在700mL吡啶中的混合物在搅拌 下慢慢加热至120℃。当开始放出气体时,暂时移开加热源以避免反 应过分激烈。一旦反应归于平息,在120℃进一步搅拌混合物2.5h, 随后,吡啶在减压下被蒸馏出去。残余物在乙酸乙酯/水之间进行分 配,并用水洗涤有机相和进行干燥。浓缩后获得的残余物在硅胶柱 上采用乙酸乙酯/石油醚2∶1进行色谱处理。由此起初得到43.2g 黄色油状标题化合物,其在静置时结晶,并随后显示80~82℃的熔 点。质谱显示分子峰(MH+)在194Da。
                       商业应用
本发明化合物具有可在商业上利用的宝贵药理学性质。它们是酶 可诱导氧化氮合酶的选择性抑制剂。氧化氮合酶(NO-合酶,NOS)是 从氨基酸精氨酸产生NO和瓜氨酸的酶。在某些病理生理学情况下, 例如精氨酸耗损或四氢生物蝶呤耗损,据报道由NO-合酶替代或与NO一起产生O2-。早就知道NO是大多数活有机体,包括哺乳类和人类中 的信号分子。NO最突出的作用是其平滑肌松弛活性,这是由可溶性 苷酸环化酶的激活而在分子水平上造成的。近年来,据证明许多 其它酶受NO或NO的反应产物的调节。
存在3种分为两类并且在其生理功能和分子性质方面不同的NO- 合酶亚型。第一类,被称作组成NO-合酶,包含皮内NO-合酶和神经 元NO-合酶。这两种亚酶在组成上表达在各种细胞类型中,但最主要 表达在血管壁皮内细胞(因此被称作皮内NO-合酶,eNOS或NOS-III) 和神经元细胞(因此被称作神经元NO-合酶、nNOS或NOS-I)中。这两 种酶的激活依赖于细胞内游离Ca2+浓度的瞬间增加产生的Ca2+/钙调 蛋白。组成亚型的激活导致NO的瞬间猝发,从而导致纳摩尔细胞或 组织NO浓集。皮内亚型涉及血压的生理调节。神经元亚型产生的NO似乎具有神经传导功能,并且神经元亚型除了涉及其它调节过程之 外尤其涉及记忆功能(长期增强作用)。与组成亚型相反,可诱导NO- 合酶(INOS,NOS-II),第二类的唯一成员的激活是由INOS-促进剂的 转录激活完成的。炎症前期(proinflammatory)刺激子导致可诱导 NO-合酶的基因的转录,它是催化活性的而无细胞内Ca2+-浓度的增 加。由于可诱导NO-合酶的半衰期长并且该酶的活性未受调节,故在 较长时间内产生高的NO微摩尔浓度。这样的高NO-浓度单独或者与 其它活性自由基如O2-一起是分子毒性的。因此,在微生物感染的情 况下,INOS涉及在早期非特异免疫响应期间细胞被巨噬细胞和其它 免疫细胞杀死。
存在尤其以可诱导NO-合酶的高表达和伴随的高NO或O2-浓度为 特征的大量病理生理学情况。现已证明,这些高NO浓度单独或者与 其它自由基物种结合导致组织和器官损伤,从病因上涉及此类病理 生理学。由于炎症以炎症前期酶,包括可诱导NO-合酶的表达为特 征,故急性和慢性炎症过程预示着应用可诱导NO-合酶的选择性抑制 剂来治疗疾病的前景。其它具有由可诱导NO-合酶产生高NO的病理 生理学是几种休克形式(脓毒性、出血性和细胞因子-诱导型)。
显然,由于组成NO-合酶亚型的伴随抑制,非选择性NO-合酶抑 制剂将导致心血管和神经元副作用
现已证明,在脓毒性休克的动物体内模型中,由NO-清除剂或可 诱导NO-合酶的抑制造成的循环血清NO-水平的下降能恢复系统的血 压、减少器官损伤和增加成活率(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother. 19~29,1999;Redl等人,Shock8,Suppl.51,1997;Strand等人, Crit.Care Med.26,1490~1499,1998)。现已证明,脓毒性休克期 间NO产生的增加助长心脏抑制和心机失常(Sun等人,J.Mol.Cell Cardiol.30,989~997,1998)。另外,还有一些报道指出,在NO- 合酶抑制剂存在下左前冠状动脉的闭塞后梗塞尺寸的缩小(Wang等 人,Am.J.Hyperttens.12,174~182,1999)。在人类心脏病和 心肌炎中发现的相当多的可诱导NO-合酶活性支持下面的假设,即NO至少部分地造成此类病理生理学的扩张和减退性收缩(de Belder等 人,Br.Heart J.4,426~430,1995)。
在急慢性炎症的动物模型中,以亚型选择性和非选择性抑制剂或 基因阻断来切断可诱导NO-合酶能改善治疗结果。据报道,实验关节 炎(Connor等人,Eur.J.Pharmacol.273,15~24,1995)和骨关节 炎(Pelletier等人,Arthritis & Rheum.41,1275~1286,1998)、 胃肠道实验炎症(Zingarell等人,Gut45,199~209,1999)、实验 肾小球肾炎(Narita等人,Lab.Invest.72,17~24,1995)、实验 糖尿病(Corbett等人,PNAS 90,8992~8995,1993)、LPS-诱导的 实验损伤,通过对可诱导NO-合酶或者在INOS-击昏的老鼠中的抑 制而减轻(Kristof等人,Am.J.Crit.Care.Med.158,1883- 1889,1998)。可诱导NO-合酶衍生的NO或O2-的病理生理学作用也 在慢性炎症疾病,例如哮喘、支气管炎和COPD中讨论过。
另外,在CNS的神经元退行性疾病的模型中,例如MPTP-诱导的 帕金森氏病、淀粉肽诱导的老年痴呆症(Ishii等人,FASEB J.14, 1485~1489,2000)、丙二酸酯诱导的Huntington氏疾病(Connop等 人,Neuropharmacol.35,459~465,1996)、实验 menengitis(Korylko & Boje Neuropharmacol.35,231~237,1996) 和实验脑炎(Parkinson等人,J.Mol.Med.75,174~186,1997) 中,已证明NO和可诱导NO-合酶作为病因的参与。
INOS表达的增加已在滋病人的脑中发现,并且可合理地假设 INOS在艾滋病相关的智衰退中的作用(Bagasra等人,J. Neurovirol.3 153~167,1997)。
其它研究暗示,氧化氮作为格子细胞依赖的主要脱髓鞘作用的潜 在介质,多发性硬化的标志(Parkinson等人,J.Mol.Med.75,174~ 186,1997)。
伴随着可诱导NO-合酶的表达的炎症反应也发生在大脑缺血和 再灌注中(Ladecola等人,Stroke 27,1373~1380,1996)。产生 的NO与来自渗透的中性白细胞的O2-一起被认为是造成细胞和器官损 伤的原因。还有,在脑创伤损伤的模型(Mesenge等人,J.Neurotrauma 13,209~214,1996;Wada等人,Neurosurgery,43,1427~1436, 1998)中,已证明NO-合酶抑制剂具有保护性能。对于可诱导NO-合 酶的调节作用已见诸于各种肿瘤细胞线的报道(Tozer & Everett Clin.Oncol.9.357~264,1997)。
考虑到它们的可诱导NO-合酶-抑制性能,本发明化合物可用于 人类及兽医和疗法中,其中涉及由于可诱导NO-合酶活性增强导致的 NO或O2-的过量。它们可不受限制地用于下列疾病的治疗和预防
急性炎症疾病:脓毒性休克、脓毒病、全身炎症反应综合、出血 性休克、由细胞因子疗法(IL-2、TNF)诱导的休克状态、器官移植和 移植排斥、头部创伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、炎症皮 肤病如日光灼伤、炎症性眼病如眼色素层炎和结膜炎。
周围器官和中枢神经系统的慢性炎症疾病:胃肠道炎症疾病如克 隆氏病、肠炎疾病、溃疡性结肠炎,肺炎疾病如哮喘和慢阻肺,关 节炎疾病如湿性关节炎、骨关节炎和通风关节炎,心脏疾病如心 脏病和心肌炎,动脉粥样硬化,神经性炎症,皮肤病如皮癣、皮 炎和湿疹,糖尿病,特发性肾小球肾炎;智力衰退如老年痴呆型智力 衰退、血管性智力衰退、由系统性疾病如艾滋病、帕金森症引起的 智力衰退、Huntington氏诱导智力衰退、肌萎缩侧索硬化、多重铁 尘肺;坏死性血管炎如结节性多动脉炎、血清病、韦格纳肉芽肿瘤、 Kawasaki氏综合征;头痛如偏头痛、慢性紧张性头痛、簇集性和血管 性头痛、创伤后应力失调;痛病,例如神经痛;心肌和脑缺血/再灌注 损伤。
该化合物也可用于治疗表达氧化氮合酶的癌症。
本发明还涉及治疗罹患上述疾病的哺乳类包括人类的方法。该方 法的特征在于一种治疗活性和药理学有效的及可耐受数量的一种或 多种本发明化合物被给予生病的哺乳类服用。
本发明还涉及用于治疗和/或预防疾病,尤其是上述疾病的本发 明化合物。
本发明还涉及本发明化合物用于生产可用来治疗和/或预防上述 疾病的药物组合物的应用。
本发明还涉及本发明化合物用于生产具有INDS抑制活性的药物 组合物的应用。
本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物的用于治疗和/或预 防上述疾病的药物组合物。
该药物组合物采用本身已知并且为本领域技术人员所熟悉的方 法制备。作为药物组合物,或者原样使用本发明化合物(=活性化合 物),或者优选地与适当药物助剂和/或赋形剂组合使用,例如以片 剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、栓剂、药垫(例如作为TTS)、乳剂、悬 浮剂、凝胶或溶液的形式,活性化合物的含量优选介于0.1~95%, 且其中,通过恰当选择助剂和/或赋形剂,可制成恰好适合活性化合 物和/或要求起始作用时间的给药形式(例如缓释形式或肠形式)。
本领域技术人员凭借其专业知识熟悉适合所要求的药物制剂的 助剂或赋形剂。除了溶剂之外,还可使用凝胶形成剂、软膏基质和 其它活性化合物赋形剂,例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、 稳定剂、着色剂、络合剂或渗透促进剂。
本发明药物组合物的服用可采用本领域现有的任何被普遍接受 的给药模式实施。适当给药模式的例子包括静脉注射、口服、非经 肠给药、局部给药、经皮和直肠给药。优选口服和非经肠给药。
为治疗呼吸道疾病,本发明化合物优选也以气溶胶形式吸入给药; 固体、液体或混合组合物的气溶胶颗粒优选地具有0.5~10μm,有 利地2~6μm的直径。
气溶胶的产生例如可通过压力推动的喷射雾化器或超声雾化 器,但有利地借助来自吸入胶囊的微粒化活性化合物的推进剂驱带 动的计量气溶胶或无推进剂给药。
视所用吸入系统而定,除了活性化合物之外,该给药形式另外还 包含要求的赋形剂,例如推进剂(例如在计量气溶胶情况下的氟利根 (Frigen))、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、风味剂、 填料(例如在粉末吸入剂的情况下的乳糖)或者,恰当的话,其它活 性化合物。
为达到吸入的目的,有大量现成器具供应,用此种器具可产生最 佳粒度的气溶胶并服用,采用的吸入技术尽可能适合患者情况。除 了适配器(间隔件、扩张器)和梨形容器(例如Nebulator, Volumatic),以及发出喷雾的自动器具(Autohaler)用于计量的 气溶胶之外,特别地在粉末吸入剂的情况下,有大量现成技术方案 可供选用(例如Diskhaler,Rotadisk,Turbohaler或者在欧洲 专利申请EP 0 505 321中描述的吸入器),采用此类器具可达到活 性化合物的最佳给药。
为治疗皮肤病,本发明化合物以一种专门适合局部给药的药物组 合物形式给药。为生产本发明药物组合物,本发明化合物(=活性化 合物)优选地与适当药物助剂进行混合并进一步加工成为适当药物 制剂。合适的药物制剂例如是粉末、乳剂、悬浮剂、喷雾剂、油、 软膏、脂肪软膏、霜剂、药膏、凝胶或溶液。
本发明药物组合物采用那些本身公知的方法制备。活性化合物的 剂量被分成适合INOS吸入器惯用的大小。因此,治疗皮肤病的局部 给药形式(例如软膏)含有浓度例如介于0.1~99%的活性化合物。通 过吸入给药的剂量习惯上介于0.1~10mg每日。在系统疗法情况下 的惯用剂量(p.o.)介于0.3~30mg/kg每天,(i.v.)介于0.3~30 mg/kg/h。
                         生物学研究
可诱导NO-合酶活性的测定
化验是在96孔微滴定管F-板(Greiner,Frickenhausen,FRG) 上,总体积为100μl时,在100nM钙调蛋白、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM黄素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黄素单核苷酸(FMN)、 0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES存在下, 在pH7.2进行的。精氨酸的浓度是0.1μM,用于酶抑制实验。向化 验混合物中加入150000dpm[3H]精氨酸。酶反应通过加入4μg含 人类可诱导NO-合酶的粗细胞溶质的馏分而开始,反应混合物在37 ℃培育45~60min。通过加入10μl 2M pH5.0 MES-缓冲剂而终止 酶反应。50μl孵化混合物转移到MADP N65过滤微滴定板(Millpore, Eschborn,FRG)中,其中已装有50μl AG-50W-X8阳离子交换树脂 (Biorad,München,FRG)。载钠形式的树脂在水中进行预平衡并在 激烈搅拌下用8通道吸移管向该过滤板中转移70μl(对应于50μl 干珠粒)。吸移50μl酶反应混合物到过滤板上以后,将板放在过滤 歧管上(Porvair,Shepperton,UK),流过的液体被收集在Pico闪烁 板中(Packard,Meriden,CT)。用75μl水(1×50μl和1×25μl) 洗涤过滤板中的树脂,洗涤液也收集在与样品相同的板上。125μl 的总流过量与175μl的Microscint-40闪烁混合液(Packard)进行 混合,然后用TopSeal p-foll(Packard)封上闪烁板。闪烁板在闪烁 计数器中计数。
为测定化合物的可诱导NO-合酶-抑制能力,将浓度递增的抑制 剂加入到培育混合物中。采用非线性最小二乘法拟合由给定浓度的 抑制百分数计算出IC50值。
从本发明化合物上测定的抑制值载于下表A,表中化合物代号对 应于实施例代号。
表A
INOS活性的抑制[以logIC50(mol/l)衡量]   化合物  -logIC50   1   7.05   2   6.93   3   6.87   4   6.99   5   7.11   6   6.44
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