技术领域

本发明涉及一种新的美拉德（Maillard）反应抑制剂。

技术背景

美拉德反应是发生在生物体内的一种反应，其化学反应是在像葡萄糖这样的还原糖的醛基上与蛋白质中的游离氨基发生的亲核反应，生成席夫碱，也称醛亚胺。然后醛亚胺发生连续的分子重排，形成更稳定的Amadori化合物（非酶促糖化作用）。Amadori化合物与其它蛋白质氨基进而发生一系列的反应，由此形成一种棕色荧光物质，可导致蛋白质间的交联。早在1912年，据Maillard报道，氨基酸和还原糖的混合溶液加热时变为棕色（L.C.Maillard，Compt.Rend.Soc.Biol.，72，599（1912）），从那时起这种反应就称为美拉德反应。Maillard当时就已经提出：这种反应可以在生物体内进行。

1968年Rabber等人发现在糖尿病病人的血液中血红蛋白的一种很小的组分-血红蛋白A1C升高（S.Rabber et al，Clin.Chim.Acta.，22，296（1968）），进而又发现血红蛋白A1C是由葡萄糖和具有Amadori分子重排形式的血红蛋白β链N末端的缬氨酸结合而形成的（V.J.Stevens，H.Vlassara，A.Abati and A.Cerami，J.Biol.Chem.，252，-2998（1977）），等等诸如此类的报道，生物体内非酶促糖化作用的出现终于得到了证实。

最近已经证实各种生物蛋白可能都要经过美拉德反应。例如，据报道经糖化作用的血红蛋白在糖尿病病人中要增高三倍（E.C.Abrahamet    al，J.Lab.Clin.Med.，102，187（1983））。

另有报道糖尿病病人血清白蛋白中糖化的含量增高（R.Dolhofer    and    O.H.Wieland，Diabetes，29，417（1980）），也有报道糖尿病病人皮肤胶原的荧光强度增大（Vincent    M.Monnier    et    al，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，81，583（1984））。

非酶促糖化作用是在健康人体内观察到的一种现象，然而，棕色荧光物质积累实质上是一种代谢转化率下降的蛋白质，这种现象在衰老过程中和糖尿病血糖值升高状态时表现得更为明显。Patrick等人已报道了这种现象的机理，美拉德反应产物积累的数量取决于血糖值及其靶蛋白的代谢转化率等等（J.S.Patrick，S.R.Thorpe    and    J.W.Baynes，Journal    of    Gerontology，45，1，B18-23（1990））。

对于这种美拉德反应产物与糖尿病和老年病各种病因之间的关系已有讨论。例如，据报道经糖化处理的血清蛋白给小白鼠静脉注射12周可引起典型的糖尿病肾损害（B.A.McVerry    et    al，The    Lancet，5，738（1980））。也有人认为神经髓磷质蛋白的非酶促糖化作用是糖尿病神经系统病变的原因之一（V.M.Monnier    et    al，Clin    Endocrinol.Metab.，11，431（1982））。

眼球晶状体中的晶体蛋白是一种特殊蛋白，生物合成后不再发生代谢转化。Cerami等人发现晶体蛋白经糖化处理时，形成一种具有二硫键的无色交联化合物和一种可产生荧光的有色交联化合物（V.M.Monnier    and    A.Cerami，Science，211，491（1981）和V.M.Monnier    and    A.Cerami，Biochim.Biophys.Acta.，760，97（1983））。当 晶体蛋白经糖化处理时，出现的聚合现象、难溶现象、荧光强度增加和棕色变化与老年眼球晶状体的变化十分相似（S.H.Chiou    et    al，J.Biol.Chem.，256，5176（1981））。

构成结缔组织的胶原和弹性蛋白是代谢转化很低的蛋白，在肾小球基底膜、皮肤、肌腱等部位已经发现这种蛋白与葡萄糖的结合产物（V.M.Monnier    et    al，“Maillard    Reaction    in    Food”，Prog.Food    Nutr.Sci.，5，315，Pergamon    Press，London）。Brownlee等人提出糖尿病大鼠血管壁中胶原交联增加，从而荧光物质积累，同时还指出交联的出现是基于非酶促机理（M.Brownlee    et    al，Science，232，1629（1989）），也有人认为是与硬化的动脉管壁发生反应（H.Rosenburn    et    al，Biochem.Biophys.，Res.Commun.，91，498（1979））。

综上所述，目前认为美拉德反应在与糖尿病和衰老有关的各种疾病中均起作用。

基于这些观点，在与糖尿病和衰老有关的疾病治疗方面进行了大量研究。例如，EP-A-0    316    852和EP-A-0    222    313公开了抑制靶蛋白进一步糖苷化作用的合成物，JP-A-64-56614（“JP-A”这里系指“未经审查而发表的日本专利申请”）和EP-A-0    531    812公开了美拉德反应抑制剂。

另一方面含有噻唑烷基、噻唑啉基或噻唑基的各种化合物已有报道。例如，JP-B-30-3225（“JP-B”这里系指“经审查的日本专利发表”）、JP-B-30-8940、JP-B-41-11255和JP-B-41-1256公布了作为抗菌剂的含有噻唑烷基、噻唑啉基或噻唑基的化合物;JP-B-46-15936公布了作为抗病毒剂的含有噻唑烷基的化合物; JP-A-4-66579和WO    92/18501公布了作为具有低血脂活性和/或低血糖活性药物的含噻唑烷基的化合物;EP-A-0    476    455公布作为用于测定诸如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸这种还原物质试剂的含有噻唑基的化合物;Can.J.Chem.37，1597-1607（1978），J.Heterocyclic    Chem.，15，401（1978）和Z.Chem.，8（9），339-40报道了关于含有噻唑烷基、噻唑啉基和噻唑基化合物的合成方法。

发明的公开

本发明的目的是提供一种新的美拉德反应抑制剂。

根据本发明，提供的美拉德反应抑制剂作为一种活性成分至少含有一种选自由通式（1）表示的化合物或其可药用的盐：

其中

R1代表氢原子、低级烷氧羰基-低级烷基;苯环上可含有1-3个取代基的苯基-低级烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基及低级烷硫基;或者代表可含有1-3个取代基的苯基，所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基;

R2代表氨基;在苯环上可以含有一个取代基的苯磺酰氨基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基及低级烷酰氨基;或者代表-N＝R4（其中R4代表低级亚烷基、含有1或2个低级环烷基的 低级亚烷基、低级环亚烷基、二苯基-低级亚烷基或者苯基-低级亚烷基）;

R3代表：

氢原子，

低级烷基，

低级链烯基，

苯基-低级烷氧基-低级烷基，

可以含有一个羟基的苯基，

含有1或2个选自氮和硫杂原子的五元或六元不饱和杂环-低级烷基（该杂环可以和苯环稠合，并且可以有一个作为取代基的羟基位于该杂环和与之稠合的苯环中任一个或两者之上），

-W-（NH）b-CO-OR5（其中W代表低级亚烷基，R5代表氢原子、低级烷基或苯基-低级烷基，和b是0或1），

-Z-CO-Ra｛其中Z代表低级亚烷基，Ra代表-Tyr（ORa1）-ORb1、-Leu-ORb2、-Trp-ORb3、-Asp（ORa2）-ORb4、-Ph-Gly-ORb5（其中Ra1和Ra2各自代表氢原子或苯甲基，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4和Rb5各自代表氢原子或低级烷基）、或者代表-N（R6）-R7（其中R6代表低级烷基;羧基-低级烷基;低级烷氧羰基-低级烷基;苯基-低级烷基;低级环烷基;可以含有1至3个取代基的苯基基团，所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基羧基、低级烷氧羰基、苯基-低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、吗啉代、低级卤代烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氢吡喃基甲氧基和6-低级烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氢吡喃 基甲氧基;R6还代表萘基、3，4-二羟基羰苯乙烯基（carbostyryl）、吗啉代或者含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的五元或六元不饱和杂环-低级烷基;R7代表氢原子或低级烷基）｝，或者

下式的基团：

｛其中B代表低级亚烷基，R8代表羟基、硝基、氨基、卤素原子、低级烷基、低级烷氧基、苯氧基、苯基-低级烷基、低级烷硫基、可以含有卤素原子的苯硫基、苯基低级烷硫基、可以含有1至3个卤素原子的苯甲酰氨基、或-O-D-R9[其中D代表低级亚烷基;R9代表苯环上可以含有1至3个取代基的苯基（该苯基环可以与苯环或环己烷环稠合），所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基及低级烷硫基;代表含有选自氮、硫和氧杂原子的饱和或不饱和的五元或六元杂环基（该杂环可以和苯环稠合，并且可以有选自羟基和低级烷基的总数为1-5个的取代基位于该杂环和与之稠合的苯环中的一个或两个环上）;低级环烷基或萘醌基]，n是1至3的整数｝;

X代表-S-或-N（R10）-（其中R10代表氢原子或低级烷氧羰基-低级烷基）;

代表一个单键或双键;

当 是一个单键时，A代表羰基;当 是一个双键时，A代表＝C（R11）-｛其中R11代表可以含有1至3个卤原子的低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、吡啶基、噻吩基、 噻唑基、苯环上可以含有1或2个低级烷氧基的苯基氨甲酰基-低级烷基、或者R11代表下式基团：

（其中R12代表卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、苯硫基、或在苯环上可以含有1至3个卤素原子的苯基-低级烷氧基，和m是1至3的整数）｝;

和

上述的R4和R10可以相互结合形成六元至八元环（这种情况下其条件是A代表羰基）;R3和R11可以相互结合形成五元至八元环，其条件为：当R3代表氢原子和A代表羰基时，R1不代表氢原子或低级烷氧羰基-低级烷基。

本发明化合物及其盐通过抑制美拉德反应，适用于治疗和/或预防各种糖尿病并发症，例如冠心病、末梢循环疾病、脑血管病、糖尿病神经病变。肾病、动脉粥样硬化，关节硬化、白内障和视网膜炎、或者老年化引起的疾病动脉粥样硬化、老年性白内障等。此外，本发明化合物及其盐具有降低血糖效应，因此可用作抗糖尿病药物来治疗糖尿病。根据本发明，本发明化合物及其盐作为化合物具有多种优点，包括作用持久，良好的体内吸收特性、低毒性、高安全性、高稳定性而且制备方便。

本文所用的每个基团详述如下。

低级烷氧羰基-低级烷基的实例包括烷氧羰基烷基，其中烷氧基部分有1至6个碳原子，烷基部分也有1至6个碳原子，例如，甲氧 羰基甲基、乙氧羰基甲基、3-甲氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基、6-丙氧羰基己基、5-异丙氧羰基戊基、1，1-二甲基-2-丁氧羰基乙基、2-甲基-3-特下氧羰基丙基、2-戊氧羰基乙基、己氧羰基甲基，等等。

卤素原子的实例不管是独立存在还是存在于其它基团中都包括氟、氯、溴和碘原子。

低级烷基的实例不管是单独存在还是存在于其它基团中都包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、特丁基、戊基、己基等。

低级烷氧基的实例不管是单独存在还是存在于其它基团中，都包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、特丁氧基、戊氧基、己氧基等。

低级烷硫基包括烷基部分是1至6个碳原子的直链或支链烷基的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丙硫基、特丁硫基、戊硫基、己硫基等。

苯环上可以有1至3个选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基及低级烷硫基取代基的苯基-低级烷基，其实例包括这样的苯基-低级烷基：即其中苯基可以有1至3个取代基，所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基、有1至6个碳原子的直链或支链低级烷氧基和有1至6个碳原子的直链或支链低级烷硫基;并且其中烷基部分是有1至6个碳原子的直链或支链基。例如，苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-苯基丙基、 2-氟苯甲基、3-氟苯甲基、4-氟苯甲基、4-氯苯甲基、4-溴苯甲基、4-碘苯甲基、2-（2-氟苯基）乙基、3-（3-氯苯基）丙基、4-（溴苯基）丁基、5-（4-碘苯基）戊基、6-（3-氟苯基）己基、1，1-二甲基-2-（2-氯苯基）乙基、2-甲基-3-（4-氯苯基）丙基、2-（4-氟苯基）丙基、2，5-二氟苯甲基、2，3-二氯苯甲基、2-（2，4-二溴苯基）乙基、2-（2，6-二氟苯基）乙基、3-（3，4-二氯苯基）丙基、4-（3，5-二溴苯基）丁基、5-（3，4-二氟苯基）戊基、6-（3，5-二氯苯基）己基、2，4，5-三氟苯甲基、2-（2，4，6-三氯苯基）乙基、3-（3，4，5-三氟苯基）丙氧基、2-羟基苯甲基、3-羟基苯甲基、4-羟基苯甲基、2-（2-羟基苯基）乙基、3-（3-羟基苯基）丙基、4-（4-羟基苯基）丁基、5-（4-羟基苯基）戊基、6-（3-羟基苯基）己基、1，1-二甲基-2-（2-羟基苯基）乙基、2-甲基-3-（4-羟基苯基）丙基、2-（4-羟基苯基）丙基、2，5-二羟基苯甲基、2，3-二羟基苯甲基、2-（2，4-二羟基苯基）乙基、2-（2，6-二羟基苯基）乙基、3-（3，4-二羟基苯基）丙基、4-（3，5-二羟基苯基）丁基、5-（3，4-二羟基苯基）戊基、6-（3，5-二羟基苯基）己基、2，4，5-三羟基苯甲基、2-（2，4，6-三羟基苯基）乙基、3-（3，4，5-三羟基苯基）丙氧基、2-硝基苯甲基、3-硝基苯甲基、4-硝基苯甲基、2-（2-硝基苯基）乙基、3-（3-硝基苯基）丙基、4-（4-硝基苯基）丁基、5-（4-硝基苯基）戊基、6-（3-硝基苯基）己基、1，1-二甲基-2-（2-硝基苯基）乙基、2-甲基-3-（4 -硝基苯基）丙基、2-（4-硝基苯基）丙基、2，5-二硝基苯甲基、2，3-二硝基苯甲基、2-（2，4-二硝基苯基）乙基、2-（2，6-二硝基苯基）乙基、3-（3，4-二硝基苯基）丙基、4-（3，5-二硝基苯基）丁基、5-（3，4-二硝基苯基）戊基、6-（3，5-二硝基苯基）己基、2，4，5-三硝基苯甲基、2-（2，4，6-三硝基苯基）乙基、3-（3，4，5-三硝基苯基）丙氧基、2-甲基苯甲基、3-乙基苯甲基、4-丙基苯甲基、4-丁氧基苯甲基、4-戊基苯甲基、4-己基苯甲基、4-异丙基苯甲基、4-特丁基苯甲基-2-（2-甲基苯基）乙基、1-（3-甲基苯基）乙基、3-（4-甲基苯基）丙基、4-（4-丙基苯基）丁基、5-（4-丁基苯基）戊基、6-（4-戊基苯基）己基、1，1-二甲基-2-（2-甲基苯基）乙基、2-（3-甲基苯基）丙基、2，3-二甲基苯甲基、2-（2，4-二甲基苯基）乙基、3-（2，5-二乙基苯基）丙基、4-（2，6-二乙基苯基）丁基、5-（3，4-二甲基苯基）戊基、6-（3，5-二乙基苯基）己基、3，4，5-三甲基苯甲基、2-（2，4，5-三甲基苯基）乙基、3-（2，4，6-三甲基苯基）丙基、2-甲氧基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、4-乙氧基苯甲基、4-丙氧基苯甲基、4-异丙氧基苯甲基、4-丁氧基苯甲基、4-特丁氧基苯甲基、4-戊氧基苯甲基、4-己氧基苯甲基、2，3-二甲氧基苯甲基、2，4-二甲氧基苯甲基、2，5-二乙氧基苯甲基、2，6-二乙氧基苯甲基、3，4-二甲氧基苯甲基、3，5-二乙氧基苯甲基、2，3，4-三甲氧基苯甲基、2，3，5-三甲氧基苯甲基、2，3，6-三乙氧基苯甲基、3，4，5-三乙氧基苯甲基、2-（2-甲氧基苯基）乙基、1-（3-乙氧基苯基） 乙基、2-（4-甲氧基苯基）乙基、3-（4-乙氧基苯基）丙基、3-（4-丙氧基苯基）乙基、4-（4-丁氧基苯基）丁基、1，1-二甲基-2-（4-甲氧基苯基）乙基、5-（4-戊氧基苯基）戊基、6-（4-己氧基苯基）己基、2-（4-甲氧基苯基）丙基、2-（2，4-二甲氧基苯基）乙基、3-（3，4-二甲氧基苯基）丙基、2-2，4，5-三甲氧基苯基）乙基、3-（3，4，5-三乙氧基苯基）丙基、2-甲硫基苯甲基、3-（2-乙硫基）苯甲基、4-（3-丙硫基）苯甲基、2-（2-甲硫基苯基）乙基、3-（3-甲硫基苯基）丙基、4-（4-甲硫基苯基）丁基、5-（4-甲硫基苯基）戊基、6-（3-甲硫基苯基）己基、1，1-二甲基-2-（2-甲硫基苯基）乙基、2-甲基-3-（4-甲硫基苯基）丙基、2-（4-甲硫基苯基）丙基、2，5-二（4-丁硫基）苯甲基、2，3-二甲硫基苯甲基、2-（2，4-二甲硫基苯基）乙基、2-（2，6-二甲硫基苯基）乙基、4-（3，5-二甲硫基苯基）丁基、5-（3，4-二甲硫基苯基）戊基、6-（3，5-二甲硫基苯基）己基、2，4，5-三（6-己硫基）苯甲基、2-（2，4，6-三甲硫基苯基）乙基、3-（3，4，5-三甲硫基苯基）丙基等。

可以有1至3个选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基的取代基的苯基，其实例包括可以有1至3个取代基的苯基，所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、含有1至6个碳原子的直链或支链烷基、含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基和含有1至6个碳原子的直链或支链烷硫基。例如，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-磺苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、 2，5-二溴苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，3，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2，4，5-三羟基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2，4，5-三硝基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-丁基苯基、4-异丙基苯基、4-特丁基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-特丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二乙氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-丙硫基苯基、4-丁硫基苯基、4-戊硫基苯基、4-己硫基苯基、2，3-二甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、3，4-二甲硫基苯基、3，4，5-三甲硫基苯基等。

低级烷酰氨基无论是单独存在还是存在于其它基团中，其实例都包括含有1至6个碳原子的直链或支链烷酰基的氨基基团，例如，甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、特丁基羰基氨基、己酰氨基等。

苯环上可以含有一个选自卤素原子、羟基、氨基及低级烷酰氨基 取代基的苯磺酰氨基的实例包括苯磺酰氨基、2-氟苯磺酰氨基、3-氟苯磺酰氨基、4-氟苯磺酰氨基、2-氯苯磺酰氨基、3-氯苯磺酰氨基、4-氯苯磺酰氨基、4-溴苯磺酰氨基、4-碘苯磺酰氨基、2-羟基苯磺酰氨基、3-羟基苯磺酰氨基、4-羟基苯磺酰氨基、2-氨基苯磺酰氨基、3-氨基苯磺酰氨基、4-氨基苯磺酰氨基、2-乙酰氨基苯磺酰氨基、3-乙酰氨基苯磺酰氨基、4-乙酰氨基苯磺酰氨基、2-丁酰氨基苯磺酰氨基、3-丁酰氨基苯磺酰氨基、4-丁酰氨基苯磺酰氨基等。

低级亚烷基的实例包括含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基基团，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、特亚丁基、亚戊基、亚己基等。

含有1或2个低级环烷基的低级亚烷基的实例包括含有具有3至8个碳原子的1或2个环烷基和具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基基团，例如，2-环丙基亚乙基、1-环丁基亚乙基、3-环戊基亚丙基、4-环己基亚丁基、1，1-二甲基-2-环戊基亚乙基、5-环辛基亚戊基、6-环己基亚己基、2-甲基-3-环己基亚丙基、二环丙基亚甲基、2-二环丙基亚乙基等。

低级亚环烷基的实例包括有3至8个碳原子的亚环烷基基团，例如，亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚环辛基等。

二苯基-低级亚烷基的实例包括二苯基亚烷基基团，其中亚烷基部分是含有1至6个碳原子的直链或支链基团，例如，2，2-二苯基亚乙基、1，1-二苯基亚乙基、3，3-二苯基亚丙基、4，4-二苯基亚丁基、5，5-二苯基亚戊基、6，6-二苯基亚己基等。

苯基-低级亚烷基的实例包括苯基亚烷基基团，其中亚烷基部分是含有1至6个碳原子的直链或支链基团，例如苯基亚甲基、2-苯基亚乙基、1-苯基亚乙基、3-苯基亚丙基、4-苯基亚丁基、1，1-二甲基-2-苯基亚乙基、5-苯基亚戊基、6-苯基亚己基、2-甲基-3-苯基亚丙基、2-苯基亚丙基等。

低级链烯基的实例包括含有2至6个碳原子的直链或支链烯基基团，例如，乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等。

苯基-低级烷氧基-低级烷基的实例包括苯基烷氧烷基基团，其中烷氧基部分是具有1至6个碳原子的直链或支链基团，且烷基部分也是具有1至6个碳原子的直链或支链基团，例如苄氧基甲基、2-苯基乙氧基甲基、1-苯基乙氧基甲基、3-苯基丙氧基甲基、4-苯基丁氧基甲基、1，1-二甲基-2-苯基乙氧基甲基、5-苯基戊氧基甲基、6-苯基己氧基甲基、2-苄氧基乙基、3-苄氧基丙基、4-苄氧基丁基、1，1-二甲基-2-苄氧基乙基、5-苄氧基戊基、6-苄氧基己基、2-甲基-3-苄氧基丙基等。

可以含有羟基的苯基实例包括2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基等。

含有1或2个选自氮和硫杂原子的不饱和五元或六元杂环-低级烷基（该杂环可以和苯环稠合，且羟基作为取代基可以位于该杂环和与之稠合的苯环中一个或两个环上），其实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基连有不饱和的五元或六元杂环，杂环中的杂原子选自氮原子和硫原子，例如，2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-（3-吡啶基）乙基、3-（3-吡啶 基）丙基、4-（3-吡啶基）丁基、5-（3-吡啶基）戊基、6-（3-哌啶基）己基、1-甲基-2-（3-吡啶基）丙基、2-羟基-3-吡啶基甲基、4-羟基-3-吡啶基甲基、6-羟基-3-吡啶基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、2-（2-噻吩基）乙基、3-（2-噻吩基）丙基、4-（2-噻吩基）丁基、5-（2-噻吩基）戊基、6-（2-噻吩基）己基、1-甲基-2-（2-噻吩基）丙基、3-羟基-2-噻吩基甲基、5-羟基-2-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、5-咪唑基甲基、2-（4-咪唑基）乙基、3-（4-咪唑基）丙基、4-（4-咪唑基）丁基、5-（4-咪唑基）戊基、6-（4-咪唑基）己基、1-甲基-2-（4-咪唑基）丙基、2-羟基-4-咪唑基甲基、1-吲哚基甲基、2-吲哚基甲基、2-（3-吲哚基）乙基、3-（3-吲哚基）丙基、4-（3-吲哚基）丁基、5-（3-吲哚基）戊基、6-（3-吲哚基）己基、4-羟基-3-吲哚基甲基、2-羟基-3-吲哚基甲基、6-羟基-3-吲哚基甲基、2-吡咯基甲基、5-吡唑基甲基、2-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻唑基甲基、2-喹啉基甲基、2-苯并咪唑基甲基、3-苯并噻吩基甲基等。

低级亚烷基的实例包括具有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基基团，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。

苯基-低级烷基的实例包括其中烷基部分是有1-6个碳原子直链或支链的苯基烷基，例如，苯甲基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、 3-苯基丙基、4-苯基丁基、1，1-二甲基-2-苯基乙基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-苯基丙基等等。

羧基-低级烷基的实例包括其中烷基部分是具有1至6个碳原子的直链或支链的羧基烷基，例如，羧基甲基、2-羧基甲基、1-羧基乙基、3-羟基丙基、4-羧基丁基、1，1-二甲基-2-羧基乙基、5-羧基戊基、6-羧基己基、2-甲基-3-羧基丙基等。

低级环烷基的实例包括含3至8个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

低级烷氧羰基的实例包括，其中烷氧基部分是含有1至6个碳原子的直链或支链基团的烷氧羰基，例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、特丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等。

苯基-低级烷氧基的实例包括其中烷基部分是含有1至6个碳原子的直链或支链基团的苯基烷氧基，例如，苄氧基、2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、1-苯基异丙氧基、4-苯基丁氧基、5-苯基戊氧基、6-苯基己氧基、2-甲基-3-苯基丙氧基等。

卤代低级烷基的实例包括含有1至3个卤素原子的直链或支链卤代烷基，其中烷基部分是含1至6个碳原子的直链或支链基团，例如，氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-氟乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氟乙基、1-氯-2-氟乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5-氯戊基、6-溴己基、3-氟-2-甲基丙基等。

低级亚烷基二氧基的实例包括有1至3个碳原子的亚烷基二氧基， 例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基、亚丙二氧基等。

可以含有1至3个取代基的苯基，所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、苯基-低级烷氧基、低级亚烷二氧基、吗啉代、卤代低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氢吡喃基甲氧基和6-低级烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氢吡喃基甲氧基，其实例包括可以含有1至3个取代基的苯基基团，所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、1-6个碳原子的直链或支链烷基、1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、1-6个碳原子的直链或支链烷硫基、羧基、烷氧基部分是含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的烷氧羰基、烷氧基部分是含1-6个碳原子的直链或支链基团的苯基烷氧基、亚烷基二氧基、吗啉代、烷基部分是含1-6个碳原子的直链或支链基团且含有1至3个卤素原子的卤代烷基，其中烷基部分是含1-6个碳原子的直链或支链基团的羧基烷基、其中烷氧基部分含有1-6个碳原子的且烷基部分含有1-6个碳原子的烷氧羰基烷基、6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氢吡喃基甲氧基和其中烷酰氧基部分含有1-6个碳原子的6-烷酰氧基-2，5，7，8-四甲基-2-苯并二氢吡喃基甲氧基。例如，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，3，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-（2-羟基）苯基、3-（3-羟基）苯基、 4-（4-羟基）苯基、5-（4-羟基）苯基、6-（3-羟基）苯基、1，1-二甲基-2-（2-羟基）苯基、2-甲基-3-（4-羟基）苯基、2-（4-羟基）苯基、2，5-二羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2-（2，4-二羟基）苯基、2-（2，6-二羟基）苯基、3-（3，4-二羟基）苯基、4-（3，5-二羟基）苯基、5-（3，4-二羟基）苯基、6-（3，5-二羟基）苯基、2，4，5-二羟基苯基、2-（2，4，6-三羟基）苯基、3-（3，4，5-三羟基）苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-（2-硝基）苯基、3-（3-硝基）苯基、4-（4-硝基）苯基、5-（4-硝基）苯基、6-（3-硝基）苯基、1，1-二甲基-2-（2-硝基）苯基、2-甲基-3-（4-硝基）苯基、2-（4-硝基）苯基、2，5-二硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2-（2，4-二硝基）苯基、2-（2，6-二硝基）苯基、3-（3，4-二硝基）苯基、4-（3，5-二硝基）苯基、5-（3，4-二硝基）苯基、6-（3，5-二硝基）苯基、2，4，5-三硝基苯基、2-（2，4，6-三硝基）苯基、3-（3，4，5-三硝基）苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-丁基苯基、4-异丙基苯基、4-特丁基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，5-三甲基丙基、3，4，5-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-特丁氧基苯基、、4-戊基苯 基、4-己基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲基氧苯基、3，5-乙氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-丙硫基苯基、4-丁硫基苯基、4-戊硫基苯基、4-己硫基苯基、2，3-二甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2，6-二甲硫基苯基、2，4，6-三甲硫基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2，3-二羧基苯基、3，4-二羧基苯基、2，4-二羧基苯基、2-甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、2-乙氧羰基苯基、3-乙氧羰基苯基、4-乙氧羰基苯基、4-异丙氧羰基苯基、4-戊氧羰基苯基、4-丙氧羰基苯基、4-特丁氧羰基苯基、4-己氧羰基苯基、3，4-二甲氧羰基苯基、2，4-二甲氧羰基苯基、2，3-二甲氧羰基苯基、3-甲氧羰基-4-乙氧羰基苯基、3，4-二乙氧羰基苯基、2，4-二乙氧羰基苯基、2，3-二乙氧羰基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、2，4-二苄基苯基、4，6-二苄基苯基、4-（2-苯乙氧基）苯基、4-（3-苯丙氧基）苯基、4-（4-苯丁氧基）苯基、4-（5-苯戊氧基）苯基、4-（6-苯己氧基）苯基、2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、2，3-亚丙二氧基苯基、3，4-亚丙二氧基苯基、2-吗啉代苯基、3-吗啉代苯基、4-吗啉代苯基、2-氯甲基苯基、3-溴甲基苯基、4-碘甲基苯基、2-氟甲基苯基、2-二氯甲基苯基、4-二溴甲基苯基、3-二氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4- （1，2-二氯乙基）苯基、2-（3-氟丙基）苯基、3-（4-氯丁基）苯基、4-（5-氯戊基）苯基、4-（6-溴己基）苯基、2-（2-氯乙基）-4-二溴甲基苯基、2，3，4-三（氯甲基）苯基、2-羧甲基苯基、3-羧甲基苯基、4-羧甲基苯基、3，5-二（羧甲基）苯基、4-（2-羧乙基）苯基、3-（4-羧丁基）苯基、4-（6-羧己基）苯基、2-甲氧羰基甲基苯基、3-甲氧羰基甲基苯基、4-甲氧羰基甲基苯基、2，6-二（甲氧羰基甲基）苯基、4-乙氧羰基甲基苯基、3-丁氧羰基甲基苯基、4-（4-乙氧羰基丁基）苯基、3-（6-己氧羰基己基）苯基、3-（6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基）甲氧基苯基、4-（6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基）甲氧基苯基、3-（6-丙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基）甲氧基苯基、4-（6-己酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基）甲氧基苯基、4-（6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基）甲氧基苯基、2-羧基-4-甲基苯基、3-羧基-6-甲基苯基、4-羧基-6-甲基苯基、2-羧基-4-乙基苯基、2-羧基-4-氯苯基、3-羧基-6-溴苯基、4-羧基-6-氯苯基、2-羧基-4-溴苯基、2-甲氧羰基-5-甲基苯基、3-甲氧羰基-6-甲基苯基、2-甲氧羰基-4-乙基苯基、4-乙氧羰基-6-甲基苯基、2-甲氧羰基-6-氯苯基、3-甲基-5-氟苯基、2-羧基-3-氟-4-甲基苯基、2-羧基-4-甲基-6-甲氧基苯基等。

含有1或2个选自氮、氧和硫杂原子的不饱和五元或六元杂环一低级烷基的实例包括烷基部分含有1-6个碳原子的不饱和杂环-低 级烷基基团，例如，2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-（3-吡啶基）乙基、3-（3-吡啶基）丙基、4-（3-吡啶基）丁基、5-（3-吡啶基）戊基、6-（3-吡啶基）己基、1-甲基-2-（3-吡啶基）丙基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、4-噻吩基甲基、2-（2-噻吩基）乙基、3-（2-噻吩基）丙基、4-（2-噻吩基）丁基、5-（2-噻吩基）戊基、6-（2-噻吩基）己基、1-甲基-2-（2-噻吩基）丙基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、4-咪唑基甲基、5-咪唑基甲基、2-（1-咪唑基）乙基、3-（4-咪唑基）丙基、4-（4-咪唑基）丁基、5-（4-咪唑基）戊基、6-（4-咪唑基）己基、1-甲基-2-（1-咪唑基）丙基、2-吡咯基甲基、2-嘧啶基甲基、2-吡嗪基甲基、2-噻唑基甲基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-（2-呋喃基）乙基、3-（3-呋喃基）丙基、4-（2-呋喃基）丁基、5-（3-呋喃基）戊基、6-（2-呋喃基）己基等。

可以含有卤素原子的苯硫基的实例包括2-氯苯硫基、3-氯苯硫基、4-氯苯硫基、2-溴苯硫基、4-溴苯硫基、3-氟苯硫基、4-氟苯硫基、4-碘苯硫基等。

苯基-低级烷硫基的实例包括其中烷基部分是含1-6个碳原子的直链或支链基团的苯基烷硫基，例如，苄硫基、2-苯基乙硫基、1-苯基乙硫基、3-苯基丙硫基、4-苯基丁硫基、1，1-二甲基-2-苯基乙硫基、5-苯基戊硫基、6-苯基己硫基、2-甲基-3-苯基丙硫基、2-苯基丙硫基等。

可以含有1至3个卤素原子的苯甲酰氨基的实例包括可以含有1 至3个卤素原子的苯甲酰氨基，例如，苯甲酰氨基、2-氟苯甲酰氨基、3-氟苯甲酰氨基、4-氟苯甲酰氨基、2-氯苯甲酰氨基、3-氯苯甲酰氨基、4-氯苯甲酰氨基、4-溴苯甲酰氨基、4-碘苯甲酰氨基、2，3-二氯苯甲酰氨基、3，4-二氯苯甲酰氨基、2，4-二氯苯甲酰氨基、3，4，5-三氯苯甲酰氨基等。

苯环上可以有1至3个选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基的低级烷硫基的取代基的苯基（该苯基环可以和苯环或环己烷稠合），其实例包括苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氯苯基、2，3，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-（2-羟基）苯基、3-（3-羟基）苯基、4-（4-羟基）苯基、5-（4-羟基）苯基、6-（3-羟基）苯基、1，1-二甲基-2-（2-羟基）苯基、2-甲基-3-（4-羟基）苯基、2-（4-羟基）苯基、2，5-二羟基苯基、2，3-二羟基苯基、2-（2，4-二羟基）苯基、2-（2，6-二羟基）苯基、3-（3，4-二羟基）苯基、4-（3，5-二羟基）苯基、5-（3，4-二羟基）苯基、6-（3，5-二羟基）苯基、2，4，5-三羟基苯基、2-（2，4，6-三羟基）苯基、3-（3，4，5-三羟基）苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-（2-硝基）苯基、3-（3-硝基）苯基、4-（4-硝基）苯基、5-（4-硝基）苯基、6-（3-硝基）苯基、1，1-二甲基-2-（2-硝基）苯基、2-甲基-3-（4-硝基）苯基、2- （4-硝基）苯基、2，5-二硝基苯基、2，3-二硝基苯基、2-（2，4-二硝基）苯基、2-（2，6-二硝基）苯基、3-（3，4-二硝基）苯基、4-（3，5-二硝基）苯基、5-（3，4-二硝基）苯基、6-（3，5-二硝基）苯基、2，4，5-三硝基苯基、2-（2，4，6-三硝基）苯基、3-（3，4，5-三硝基）苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、4-丁基苯基、4-异丙基苯基、4-特丁基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二乙基苯基、2，3，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-特丁氧基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二乙氧基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二乙氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-乙硫基苯基、4-丙硫基苯基、4-丁硫基苯基、4-戊硫基苯基、4-己硫基苯基、2，3-二甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2，6-二甲硫基苯基、2，4，6-三甲硫基苯基、1-萘基、2-萘基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基等。

具有选自氮、硫和氧杂原子的饱和或不饱和的五元或六元杂环基团（该杂环可以和苯环稠合，且选自羟基和低级烷基的1至5个取代基可以位于该杂环或与该杂环稠合的苯环上），其实例包括2-吡咯 基、3-吡咯基、2-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-四氢噻吩基、2-四氢呋喃基、3-哌啶基、2-四氢噻喃基、2-四氢吡喃基、3-吲哚基、2-二氢苯并吡喃基、3-二氢苯并吡喃基、5-甲基-2-吡咯基、5-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-吡啶基、3，5-二甲基-2-吡啶基、4，6-二羟基-2-吡啶基、6，8-二羟基-2-二氢苯并吡喃基、6-羟基-2，5，7-三甲基-2-二氢苯并吡喃基等。

在其苯环上可以有1或2个低级烷氧基的苯基氨甲酰基-低级烷基的实例包括在其苯环上可以有1或2个烷氧基的苯基氨甲酰基烷基，其中烷氧基部分有1至6个碳原子且烷基部分也有1至6个碳原子，例如，苯基氨甲酰基甲基、苯基氨甲酰基乙基、苯基氨甲酰基丙基、苯基氨甲酰基丁基、苯基氨甲酰基戊基、苯基氨甲酰基己基、2-甲氧基苯基氨甲酰基甲基、3-甲氧基苯基氨甲酰基甲基、4-甲氧基苯基氨甲酰基甲基、4-乙氧基苯基氨甲酰基甲基、4-丁氧基苯基氨甲酰基甲基、4-丙氧基苯基氨甲酰基甲基、2-乙氧基-4-丁氧基苯基氨甲酰基甲基、4-戊氧基苯基氨甲酰基甲基、4-己氧基苯基氨甲酰基甲基、2，6-二甲氧基苯基氨甲酰基甲基、2-（2，4-二甲氧基苯基氨甲酰基）乙基等。

本文所用的氨基酸等的缩写是按照IUPAC和IUB说明书，或者本领域常用的方法来表示，例如：Tyr表示酪氨酸，Leu表示亮氨酸，Trp表示色氨酸，Asp表示天门冬氨酸，Ph-Gly表示苯基甘氨酸。

在通式（1）化合物中，当R1是氢原子而且A是羰基时，该化合物可以有下列（1A）至（1E）的异构体结构：

通式（1）的化合物包括上述异构体及其它立体异构体、旋光异构体和几何异构体的所有异构体形式。

由通式（1）所表示的化合物部分是已知的，但大多数是新的化合物。

通式（1）的化合物可用各种方法合成，例如，可用下述反应步骤所示的方法来制备。

反应步骤1：

在上式中，R1、R2、R3和R10与上述的定义相同，R13代表常见的酯残基。

由R13表示的酯残基的实例包括1-6个碳原子的低级烷基和苯基-低级烷基。

由通式（2）表示的化合物或其酸加成盐与通式（3）表示的化合物或其酸加成盐之间的反应可在适当的溶剂中进行，反应有无脱氧剂存在均可，温度在室温至200℃，最好是60℃至100℃。酸加成盐的实例包括盐酸盐和硫酸盐，脱氧剂的实例包括醇的碱金属盐（如甲醇钠和乙醇钠）和碱性化合物（例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉、4-二甲氨基吡啶和醋酸钠）。适用于上述反应的溶剂有低级醇（如甲醇、乙醇、异丙醇等），醚类（如二噁烷、四氢呋喃、乙烯乙二醇二甲醚、二乙醚等），芳烃类（如苯、甲苯、二甲苯等），叔胺（如三乙胺、三丙胺等）和极性溶剂（如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等）等等。由通式（3）表示的化合物及其酸加成盐的用量至少要与通式（2）表示的化合物及其酸加 成盐等摩尔较为适宜，按摩尔计最好是后者的1-3倍。上述反应在15～200℃的温度下可顺利进行，最好是60-100℃，一般可在1-24小时内完成。

反应步骤2：

在上式中，R1、R2和R3与上述的定义相同，R14代表常用的酯残基，Y代表卤素原子或低级烷磺酰氧基。

R14代表的酯残基实例包括有1-6个碳原子的低级烷基和苯基-低级烷基。

低级磺酰氧基的实例包括烷磺酰氧基类，如甲烷磺酰氧基和乙烷磺酰氧基。

通式（4）的化合物与通式（5）的化合物之间的反应在脱氧剂存在下于常用的溶剂中进行。至于脱氧剂，在上述反应步骤1化合物（2）和化合物（3）的反应中采用的脱氧剂均可使用。至于溶剂，常用的各种溶剂以及在上述反应步骤1化合物（2）和化合物（3）的反应中所用的溶剂均可使用。反应温度可在室温至150℃左右，最 好是50℃至100℃。通过（5）表示的化合物的用量至少要与通式（4）表示的化合物等摩尔较为适宜，按摩尔计最好是后者的1-3倍。脱氧剂的用量至少是通式（4）表示的化合物1-10倍摩尔较为适宜，最好是后者的约1-3倍摩尔。反应时间通常在1-36小时左右的范围内。

反应步骤3：

在上式中，R1，R2和Ra与上述定义相同。R15代表-Z-COOH，R16代表-Z-CO-Ra，其中Z与上述定义相同。

按照反应步骤3所示的反应，由通式（6）表示的胺化合物通过常规的酰胺键形成反应与由通式（Ic）表示的羧酸反应。目前已知的酰胺键形成反应条件可以很容易地用于这一酰胺键形成反应。这些方法的实例包括：

（a）混合酸酐法：此法包括将羧酸（Ic）与卤代羧酸烷基酯反应，由此生成混合酸酐，然后以此产物与胺（6）反应;

（b）活性酯法：此法包括将羧酸（Ic）转化成活性酯，例如对 -硝基苯酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯成1-羟基苯并三唑酯，然后再与胺（6）反应;

（c）碳化二亚胺法：此法包括在活化剂（如二环己基碳化二亚胺、水溶的碳化二亚胺或羰基二咪唑等）存在下将羧酸（Ic）与胺（6）缩合;

（d）其它方法：例如，用诸一种方法是用脱水剂（如醋酸酐）将羧酸（Ic）转化成羧酸酐，然后再与胺（6）反应;另一种方法是酸（Ic）与低级醇或苯基低级醇形成的酯与胺（6）在高温高压条件下反应;或再一方法，它是将卤化的羧酸（Ic），即羧酰卤，与胺（6）反应。

在上述混合酸酐方法（a）中所用的混合酸酐可由通常的Schotton-Baumann反应制得，它通常与胺（6）反应不必分离，因此可以生成通式（Id）的化合物。Schotton-Baumann反应需在碱性化合物存在下进行。这里所用的碱性化合物的实例包括Schotton-Baumann反应中采用的常规试剂，例如，有机碱[如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环[4，3，0]壬烯-5[DBN]、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳烯-7（DBU）和1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷（DABCO）]和无机碱（如碳酸钾、，碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸氢钠）。这种反应通常在-20℃至100℃左右的温度下进行，最好是0℃至50℃左右反应时间为5分钟至10小时，最好是5分钟至2小时。用这种方法获得的混合酸酐与胺（6）的反应通常在-20℃至150℃左右的温度下进行，最好是10℃至50℃左右。反应时间为5分钟至10小时，最好是5分钟至5小时。混合酸酐法通常在溶剂中进行。关于溶剂，在合成混合酸酐中使用的任何常规溶剂均 可采用。溶剂的具体实例包括卤代烃（如氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷）芳烃（如苯、甲苯和二甲苯）醚类（如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二甲氧乙烷）、酯类（如醋酸甲酯和醋酸乙酯）疏质子极性溶剂（如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈和六甲基磷酰三胺）和上述溶剂的混合物。用于混合酸酐法的卤代羧酸烷基酯的实例包括氯甲酸甲酯、溴甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯和甲酸异丁酯。采用这种方法尽管卤代羧酸烷基酯和羧酸（Ic）各自的用量可以是胺（6）的1至1.5倍摩尔，但是羧酸（Ic）的用量通常是与卤代羧酸烷基酯和胺（6）等摩尔的。

在上述其它方法（d）中，酰卤与胺（6）的反应可以在适当的溶剂中于碱性化合物存在下进行。至于碱性化合物，公知的所有化合物均可应用。碱性化合物的实例不仅包括氢氧化钠、氢氧化钾氢化钠和氢化钾，而且也包括上述Schotton-Baumann反应中所用的碱性化合物。溶剂的实例不仅包括醇类（如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基乙二醇-乙醚和甲基乙二醇-乙醚等）、吡啶、丙酮和水，而且还包括上述混合酸酐法中所用的溶剂。胺（6）与酰卤的比例并没有严格的限制，其选择范围很大。通常是前一化合物的用量至少要与后-化合物等摩尔量，最好是后者的1至5倍摩尔量。这种反应需在-20℃至180℃左右的温度，下进行，最好是0℃至150℃左右。一般在5分钟至30小时即可完成。

此外，上述反应步骤3所示的酰胺键形成反应可通过羧酸（Ic）与胺（6）的反应来进行，此反应需有磷化合物缩合剂存在，例如三苯膦、氯化二苯基氧膦、氯苯基-N-苯基磷酰胺、氯磷酸二乙酯、基氰基磷酸二乙酯、二苯基化磷酸叠氮化物和双（2-氧代-3-噁 唑烷基）膦酰氯。

此反应是在碱性化合物存在下于溶剂中进行，碱性化合物和溶剂各自均与上述酰卤和胺（6）的反应中所用的相同，反应温度通常是-20℃至150℃左右，最好是0℃至100℃左右。此反应通常在5分钟至30小时内完成。优选的方案是缩合剂和羧酸（Ic）各自的用量至少要与胺（6）等摩尔最好是胺的1至2倍摩尔。最好是上述羧酸（Ic）和胺（6）中的羧基除了进行反应的之外，均应加以保护。

反应步骤4：

在上式中，R2和R15与上述定义相同，R18代表低级烷氧羰基-低级烷基或其苯环上可以有1至3个取代基的苯基-低级烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基和低级烷硫基。

通式（Ie）表示的化合物和通式（7）表示的化合物之间的反应是在适当的溶剂中于脱氧剂存在下进行的。至于脱氧剂，在上述反应步骤1化合物（2）和化合物（3）的反应中所用的任何脱氧剂均可 使用。至于溶剂，常规溶剂均可应用，例如，在上述反应步骤1的化合物（2）与化合物（3）的反应中所用的任何溶剂均可使用。对于通式（Ie）化合物与通式（7）化合物的比例并无特殊限制，可在很大的范围内适当选择。通常后-化合物的用量至少要与前者等摩尔，最好是前者的1至3倍摩尔量。此反应可在15℃至200℃左右的温度下顺利进行，最好是30℃至80℃左右。通常在1至24小时内即可完成。

含有羰基的本发明化合物可用常规方法水解其相应的酯而制得。以实例的方式给出下列反应。

反应步骤5

在上式中，R1，R2和Z与上述定义相同，R19代表由Ra定义的基团中具有酯残基的基团，R20代表由Ra定义的基团中含有羧基残基的基团。

通式（Ih）的化合物是在适当的溶剂中在强碱存在下水解通式（Ig）的化合物生成的。强碱的实例包括氢氧化钠和氢氧化钾。至于溶剂，可广范地使用常规溶剂，其实例包括甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃和水。强碱的适宜用量是通式（Ig）化合物的1至3倍摩尔。这种水解作用通常在15℃至200℃左右的温度下可顺利进行，最好是30℃至60℃左右。一般在1至24小时内即可完成。

反应应步骤6：

在上式中，R2和R3与上述定义相同，R21代表低级烷氧羰基-低级烷基或其苯环上可以具有1至3个取代基的苯基-低级烷基，所述取代基选自卤素原子、低级烷基和低级烷氧基。

通式（Ii）化合物与通式（8）化合物的反应是在适当的溶剂中在脱氧剂存在的条件下进行的。至于脱氧剂，在上述反应步骤1的化合物（2）与化合物（3）的反应中所用的任何脱氧剂均要使用溶剂 可从多种常用溶剂中选择，例如，在上述反应步骤1的化合物（2）与化合物（3）之间的反应中所用的任何溶剂均可使用。通式（Ii）化合物与通式（8）化合物的比例并无特殊限制，可在很大的范围内适当选择。后一化合物的适宜用量至少要与前一化合物等摩尔，最好是前者的1-3倍摩尔量。此反应在15℃至200℃左右的温度下可顺利进行，最好是60℃至100℃左右。一般在1至24小时内即可完成。

反应步骤7：

在上式中，R2、R3、R11和Y与上述的定义相同，＝X′代表＝S或＝NH。

通式（9）化合物与通式（10）化合物之间的反应是在适当的溶剂中在脱氧剂存在的条件下进行的。至于脱氧剂，在上述反应步骤1的化合物（2）与化合物（3）之间的反应中所用的任何脱氧剂均可使用。溶剂可从多种常用溶剂中选择。例如，在上述反应步骤1的化合物（2）与化合物（3）之间的反应中所用的任何溶剂均可使用。 通式（9）化合物与通式（10）化合物的比例并无特殊限制，可在很大的范围内适当选择。后一化合物的适宜用量至少要与前一化合物等摩尔，最好是前一化合物的1-3倍摩尔。此反应在15℃至200℃左右的温度下可顺利进行，最好是60℃至100℃左右。一般在1至24小时左右即可完成。

反应步骤8：

在上式中，R1和Y与上述的定义相同，R3′除氢原子外与R3定义相同，R22代表低级烷氧羰基-低级烷基、其苯环上可以含有1至3个选自卤素原子、低级烷基和低级烷氧基的取代基的苯基-低级烷基或可以含有1至3个选自卤素原子、低级烷基和低级烷氧基的取代的苯基，P是整数1至3。

通式（11）化合物与通式（12）化合物之间的反应是在适当溶剂中于强碱化合物存在的条件下进行的，强碱化合物的实例包括烷基锂 化合物（如丁基锂和特丁基锂等。溶剂可从多种常规溶剂中选择，其实例包括醚类（如四氢呋喃、二噁烷和二乙醚等）、烃类（如己烷）和六甲基磷酰三胺等。至于通式（11）化合物与通式（12）化合物的比例，后一化合物的适宜用量至少要与前一化合物等摩尔量，最好是前一化合物的1至3倍摩尔量。此反应可在-70℃至15℃左右的温度下顺利进行，最好是-70℃至-30℃左右。一般在1至24小时左右即可完成。

反应步骤9：

在上式中，R2、R13、R22、Y和P与上述的定义相同，R23 代表低级烷氧羰基-低级烷基。

通式（13）化合物与通式（14）化合物之间的反应在与上述反应步骤1中的化合物（2）和化合物（3）之间的反应的相同条件下进行。

通式（15）化合物与通式（16）化合物之间的反应进行的条件与上述反应步骤6的化合物（Ii）与化合物（8）的反应条件相同。

由通式（17）化合物制得通式（11）化合物的反应是在有机或无机酸性化合物存在下进行的。至于有机或无机酸性化合物，可采用盐酸、硫酸、三氟醋酸、醋酸或甲酸。在这些化合物中，稀释的强酸（如盐酸和硫酸）是尤其优选的。至于溶剂，在酸性溶液中稳定的溶剂均可使用，其实例包括甲醇、乙醇、二噁烷、四氢呋喃和水。酸性化合物的用量一般是通式（17）化合物的1至20倍摩尔。此反应通常在30℃至120℃左右的温度下进行5至6分钟左右。

通式（5）的化合物，在上述反应步骤2中用做起始物质，其中R3是R6NHCOZ-，Y是烷磺酰氧基，该化合物可用诸如下列方法来制备：

反应步骤10：

在上式中，R6、R14和Z与上述的定义相同，R24代表低级烷基，X1代表卤素原子。

通式（18）化合物与通式（6）化合物之间的反应在适当的溶剂中即可进行，溶剂的实例包括水、醚类（如四氢呋喃和二噁烷等）、二甲基甲酰胺和所述溶剂的混合物。此反应通常在-10℃至40℃左右的温度下进行，最好是在室温下进行。此反应通常在大约5分钟至1小时内完成。

通式（19）化合物与通（20）化合物之间的反应在适当的溶剂中于脱氧剂存在的条件下进行，溶剂的实例包括卤代烃（如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳等）、芳烃（如苯和甲苯等）、醚类（如二噁烷、四氢呋喃和二乙醚等）和这些溶剂和混合物。至于脱氧剂，在上述反应步骤1的化合物（2）与化合物（3）之间的反应中所用的任何脱氧剂均可使用。此反应通常在-20℃至30℃左右的温度下进行，最好是-5℃至10℃。此反应通常在大约10至30分钟内完成。当此反应中的起始物质（18）是旋光活性化合物时，则获得的相应产物也是旋光活性化合物。

通式（1）的化合物包括其与酸或碱性化合物生成的可药用的加成盐。用酸或碱与本发明的化合物反应很容易生成这些盐。用于生成这种盐的酸包括例如无机酸（如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等）和有机酸（如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸等）。此外，用于生成这些盐的碱性化合物包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钾等。

当R11是其苯环上可以有1或2个低级烷基的苯基氨甲酰基-低级烷基时，将相应的R11有羧基-低级烷基的化合物与在其苯环上可 以有1或2个低级烷氧基的苯胺反应即可获得，其反应方式与反应步骤3中的酰胺键形成反应相同。

用上述各种方法制备的通式（1）化合物及其盐类可以很容易地从反应系统中分离出来而且可用常规的分离方法来纯化，例如，蒸馏法，重结晶法、柱色谱法、制备性薄层色谱法、溶剂萃取法等等。

本发明的美拉德反应抑制剂通常以药物制剂的形式来应用。这种制剂是用本领域常用的稀释剂或赋形剂来制备的、例如，填充剂、膨胀剂、粘合剂、湿化剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。至于药物制剂，可根据治疗目的选择不同的类型。典型的制剂实例是片剂、丸剂、粉剂、溶液、混悬液、乳剂、粒剂、胶囊、栓剂、注射液（溶液、混悬液等）、软膏等。制备片剂时可用下列物质作为载体，诸如乳溏、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸等赋形剂;诸如水、乙醇、丙醇、基本糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、片胶、甲基纤维素磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂;诸如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯十二烷基硫酸钠、硬脂酸甘油-酸酯、淀粉-乳糖等崩解剂;诸如蔗糖、可可脂、氢化油等崩解抑制剂;诸如季铵碱、十二烷基硫酸钠等吸收加速剂;诸如甘油、淀粉等保湿剂;诸如淀粉、乳糖、陶土、皂土、胶体硅酸等吸收剂;诸如纯净滑石、硬脂酯盐、硼酸粉、聚乙烯乙二醇等润滑剂。此外，必要时，服用的片剂可用一般的方法来包衣制成例如糖衣片、胶衣、肠衣片、双层包衣片和多层包衣片。制备丸剂时，可用下列物质作为载体，诸如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、陶土、滑石等赋形剂;诸如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶橡胶粉、明胶、乙醇等粘合剂; 诸如昆布糖、琼脂等崩解剂。制备栓剂时，聚乙烯乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯等可用作载体。将本发明的化合物与上述各种载体混合并用常规的方法将混合物装入硬明胶胶囊、硬胶囊等中即可制备胶囊剂。制备注射液时，液体、乳剂或混悬液需灭菌而且最好是与血液等渗。水、乳酸水溶液、乙醇、丙烯乙二醇、乙氧基异硬脂酰醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等可用作稀释剂来制备注射液。在这种情况下，要制备等渗溶液可在药物制剂中加入足量的氯化钠、葡萄糖或甘油，或者也可在制剂中助溶剂、缓冲剂、减痛剂等。此外，必要时可在药物制剂中加入发色剂、防腐剂、香料、调味剂、甜味剂等和其它的药物辅剂。在制备糊剂、膏剂和凝胶剂时，可用白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙烯甘油、硅酮、皂土等作为稀释剂。

本发明的药物制剂中本发明化合物的含量可在很大的范围内选择，并无限制，但在药物制剂中其含量以重量计通常为1%至70%。

尽管本发明药用制剂的给药方法并无特殊限制，而且根据病人的年龄、性别及其它状况、病情和制剂和类型可选择各种方法，但本发明制剂通常是以口服或非肠道方式全身或局部给药。例如，本发明化合物可以片剂、丸剂、液体、混悬液、乳剂、粒剂或胶囊的形式口服给药或注射给药，或者与其它辅液混合后以混合液静脉注射、肌肉注射、皮下注射或腹膜内注射给药。此外，本发明制剂还可以栓剂形式直肠给药或者作为软膏应用。

本发明药用制剂的剂量可根据病人的年龄、体重、病情、治疗效果、给药方法、治疗时间等因素适当确定，但给药剂量通常在每日每公斤体重0.1至100毫克左右的范围内。每日可以给药一次至数次。当 然，剂量大小需根据上述不同条件而定，因此根据情况剂量可以高于或低于上述范围。

起始化合物的制备以下述的参考实施例来说明，用于本发明的化合物的制备如下述实施例所示，这些化合物的药学实验结果和制备实施例也介绍如下。

参考实施例1

2-苯亚甲基亚联氨基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮的制备：

在150ml甲醇中溶解2.30g金属钠制成甲醇钠的甲醇溶液，加入5.70g的苯亚甲基氨基胍，将混合液在室温下搅拌1小时后向其中加入11.35g的亚氨二醋酸二乙酯，然后加热回流17小时。反应混合液冷却后加入水和氯仿使混合液分配在水层和有机溶液层，然后用氯仿萃取水层三次，有机溶液便含有萃取物。用无水硫酸镁干燥后，将混合物减压浓缩，将剩余部分装入硅胶色谱柱用氯仿和甲醇混合溶剂（100∶1（v/v））进行洗脱，这样即可得到2.61g的2-苯亚甲基亚联氨基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮。

m.p.149-153℃.

NMR（CDCl3）δ ppm：

3.77（s，3H），

4.01（s，2H），

4.23（s，2H），

7.32-7.68（m，5H），

8.26（s，1H）.

参考实施例2

2-苯亚甲基亚联氨基-3-乙氧羰基甲基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮的制备：

将96毫克的氢化钠悬于20毫升用冰冷存的二甲基甲酰胺中，向其中缓慢滴入上述参考实施例1中获得的2-苯亚甲基亚联氨基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮，80℃搅拌1小时，将反应混合液冷却、加入水和氯仿使混合物分配在水层和有机层，然后用氯仿萃取水层三次，有机层中含有萃取物。用无水硫酸镁干燥后将混合物减压浓缩，将剩余部分从氯仿/正己烷中至结晶，这样便获得320毫克2-苯亚甲基亚联氨基-3-乙氧羰基甲基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮。

NMR（CDCl3）δ ppm：

1.29（t，J＝7.0Hz，3H），

3.71（s，3H），

4.17（q，J＝5.9Hz，2H），

4.14（s，2H），

4.41（s，2H），

4.71（s，2H），

7.25-7.60（m，5H），

8.13（s，1H）.

参考实施例3

7-乙氧羰基甲基-1，4，5，7-四氮杂二环[4.3.0]壬烷-5-烯-3，8-二酮的制备：

取230毫克在上述参考实施例2中获得的2-苯亚甲基亚联氨基-3-乙氧羰基甲基-1-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮，加入10毫升0.5当量盐酸，将混合液汽馏40分钟，冷却后将反应混合液减压浓缩，将剩余物装入硅胶色谱柱，然后用氯仿和乙基醋酸的混合溶剂（1∶2（v/v））洗脱，这样便获得60毫克的7-乙氧羰基甲基-1，4，5，7-四氮杂二环[4.3.0]壬烷-5-烯-3，8-二酮。

m.p.188-193℃.

NMR（DMSO-d6）δ ppm：

1.20（t，J＝6.81Hz，3H），

3.98（s，2H），

4.04（q，J＝6.91Hz，2H），

4.20（s，2H），

10.24（s，1H）.

实施例1

5-（4-苄氧苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

将1.69克金属钠溶于60毫升甲醇中制备成甲醇钠甲醇溶液，向其中加入3.00克硫酸异亚丙基氨基胍，将混合液室温下搅拌1小时后，向其中加入11.83克O-苄-L-酪氨酸甲酯盐酸盐，加热回流6小时，将反应混合液冷却至室温后滤去不溶物，将滤过液减压浓缩，将剩余部分用硅胶色谱纯化（洗脱剂：氯肪），再从乙醇中重结晶，这样便获得2.15克上述目标化合物，白色结晶。

m.p.172-173℃

m.p.172-173℃.

NMR（DMSO-d6）δ ppm：

1.82，

1.92（s，s，6H），

2.8-3.0（m，2H），

4.15-4.30（m，1H），

5.04（s，2H），

6.90（d，2H），

7.10（d，2H），

7.25-7.50（m，5H）.

实施例2

2-异亚丙基亚联氨基-5-甲基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法便可获得上述目标化合物，不同的只是用L-丙氨酸乙酯盐酸盐代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

m.p.126-128℃.

NMR（DMSO-d6）δ ppm：

1.22（d，3H，J＝6.8Hz），

1.89

1.94（s，s，6H），

3.96（q，1H，J＝6.8Hz），

7.51（s，1H），

10.42（brs，1H）.

实施例3

5-苄基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

m.p.148-149℃

NMR（DMSO-d6）δ ppm：

1.84，

1.93（s，s，6H），

2.8-3.1（m，2H），

4.13-4.38（m，1H），

7.26（s，5H）.

实施例4

5-（4-羟基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用L-酪氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

m.p.218-219℃

NMR（DMSO-d6）δ ppm：

1.85，

1.93（s，s，6H），

2.7-3.0（m，2H），

4.08-4.38（m，1H），

6.68（d，2H），

7.01（d，2H），

7.31（s，1H），

9.38（brs，1H）.

实施例5

5-[4-（2，6-二氯苄氧基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用O-2，6-二氯苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（CDCl3）δppm：

1.99（s，3H），

2.05（s，3H），

2.75（dd，1H，J＝9.57，14.19Hz），

3.27（dd，1H，J＝3.30，13.85Hz），

4.17（dd，1H，J＝3.63，9.56Hz），

5.26（d，2H），

6.98-7.38（m，7H）.

实施例6

5-[4-（4-氯苄氧基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的 只是用O-4-氯苄基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.82，

1.92（2s，6H），

2.85（dd，1H，Jgem＝13.86Hz，J＝4.62Hz），

2.95（dd，1H，J＝4.95Hz），

4.20（dd，1H），

5.04（s，2H），

6.86-7.13（m，4H），

7.39-7.49（m，5H），

10.50（brs，1H）.

实施例7

5-（4-羟基苯基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用D-苯甘氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.92，

1.94（2s，6H），

4.85（s，1H），

6.69-7.17（m，4H），

7.98（s，1H），

9.57（bs，1H）.

实施例8

2-异亚丙基亚联氨基-5-（4-苯硫基苄基）咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-苯硫基苯丙氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.99，

2.12（2s，6H），

3.09（m，2H），

4.66（m，1H），

7.20-7.37（m，9H）.

实施例9

5-[N-（4-乙氧羰基苯基）氨甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

将0.37克按照JP-B-46-15936所述方法合成的5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷基-4-酮和0.26克4-氨基苯甲酸乙酯溶于10毫升N，N-二甲基甲酰胺中，向此溶液中加入0.27克盐酸1-羟基苯并三唑，再加入0.34克盐酸1-乙基-3-（3′-二甲 氨基丙基）碳化二亚胺，将混合液室温下搅拌16小时，然后将反应混合液倾入100毫升2当量盐酸和100毫升醋酸乙酯的混合液中，收集分层的有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸发后，剩余部分用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）。获得0.37克上述目标化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.31（t，3H，J＝7.26Hz），

1.93（s，3H），

1.95（s，3H），

2.93（dd，1H，J＝9.23，16.82Hz），

3.20（dd，1H，J＝3.96，16.5Hz），

4.24-4.36（m，3H），

7.69（d，2H，J＝8.90Hz），

7.92（d，2H，J＝8.91Hz），

10.46（s，1H），

11.71（brs，1H）.

实施例10

2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-丙基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用丙胺代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

0.83（t，3H，J＝7.26Hz），

1.36-1.44（m，2H），

1.94（brs，6H），

2.56（dd，1H，J＝10.23，16.17Hz），

2.86-3.05（m，3H），

4.21（dd，1H，J＝3.63，9.9Hz），

7.99（t，1H，J＝5.61Hz），

11.59（brs，1H）.

实施例11

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基）氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-氨基-2，3-二氢喹啉-2（1H）-酮来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.95（s，3H），

1.94（s，3H），

2.51-3.32（m，4H），

4.23-4.27（m，1H），

4.41-4.51（m，1H），

6.86-7.22（m，4H），

8.43（m，1H），

10.34（d，1H，J＝2.31Hz），

11.66（brs，1H）.

实施例12

5-（N-环己基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用环己胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.10-1.74（m，10H），

1.94（s，6H），

2.53（dd，1H），

2.87（dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝3.96Hz），

3.49（m，1H），

4.20（dd，1H，J＝10.06Hz），

7.90（d，1H，J＝7.92Hz），

11.62（brs，1H）.

实施例13

5-（N-乙氧羰基甲基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用甘氨酸乙酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.20（t，3H），

1.94（s，6H），

2.68（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝6.26Hz），

2.97（dd，1H，J＝3.63Hz），

3.83（dd，2H），

4.09（q，2H），

4.21（dd，1H），

8.50（t，1H，J＝5.94Hz），

11.66（s，1H）.

实施例14

5-[N-（4-羧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

将2.73克上述实施例9中生成的5-[N-（4-乙氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮溶于30毫升的二噁烷中，加入6.46毫升2当量的氢氧化钠，将混合液加热至50℃。1小时后将溶剂蒸发，将剩余部分溶解于100毫升水中并用2当量盐酸将其pH调至2，过滤回收由此形成的结晶，获得2.02克上述目标化合物。

NMR（DMSO-d6）：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.92（dd，1H，J＝9.23，16.82Hz），

3.19（dd，1H，J＝3.96，16.83Hz），

4.34（dd，1H，J＝4.04，9.23Hz），

7.67（d，2H，J＝8.90Hz），

7.89（d，2H，J＝8.58Hz），

10.43（s，1H）.

实施例15

5-羧甲基-3-乙氧羰基甲基-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

将1.15克5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基-噻唑烷-4-酮溶解于30毫升二甲基甲酰胺，在用冰冷存条件下按份数加入0.24克60%的氢化钠，30分钟后加入0.74克氯代醋酸乙酯，将混合液室温下搅拌15小时。将反应混合物倾入200毫升冰水中并用200毫升醋酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，然后将溶剂蒸发。剩余用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂∶己烷∶醋酸乙酯＝1∶1）。获得0.36克上述目标化合物。

NMR（CDCl3）δppm：

1.29（t，3H，J＝6.92Hz），

2.02（s，3H），

2.04（s，3H），

2.97（dd，1H，J＝9.9，17.48Hz），

3.35（dd，1H，J＝3.63，17.82Hz），

4.23（q，2H，J＝7.26Hz），

4.31（dd，1H，J＝3.63，9.9Hz），

4.66（s，2H）.

实施例16

2-异亚丙基亚联氨基-3-苯基噻唑烷-4-酮的制备：

将0.19克丙酮4-苯基-3-硫代半卡巴腙溶于7毫升乙醇中，再加入0.13克氯代醋酸乙酯和0.09克醋酸钠。加热回流15小时后将混合液冷却，由此沉淀的结晶经过滤回收。获得0.13克上述目标化合物，白色产物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.74（s，3H），

1.93（s，3H），

4.03（s，2H），

7.32-7.53（m，5H）.

实施例17

2-异亚丙基亚联氨基-4-甲基噻唑的制备：

0.79克丙酮硫代半卡巴腙溶于20毫升乙醇中，向其中顺序加入0.69克氯代丙酮和0.59克醋酸钠。加热回流3小时后混合液可以冷却，然后滤去不溶物，滤液减压浓缩，其剩余部分用硅胶色谱纯化（洗脱剂∶二氯甲烷∶甲醇＝10∶1），获得0.18克上述目标化合物。

NMR（CDCl3）δppm：

1.91（s，3H），

2.04（s，3H），

2.23（s，3H），

6.13（s，1H）.

实施例18

2-异亚丙基亚联氨基-4-苯基噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-溴乙酰苯来代替氯代丙酮。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.96（s，3H），

7.21（s，1H），

7.25-7.42（m，3H），

7.84-7.87（m，2H），

10.95（brs，1H）.

实施例19

4-（4-氯苯基）-2-异亚丙基联氨基噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-溴-4′-氯代乙酰苯来代替氯代丙酮。

NMR（CDCl3）δppm：

1.76（s，3H），

2.01（s，3H），

6.81（s，1H），

7.30-7.36（m，2H），

7.66-7.73（m，2H），

8.99（brs，1H）.

实施例20

2-异亚丙基亚联氨基-4-（4-苯硫基苯基）噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-溴-4′-苯硫基乙酰苯来代替氯代丙酮。

NMR（CDCl3）δppm：

1.83（s，3H），

2.03（s，3H），

6.83（s，1H），

7.22-7.36（m，7H），

7.68-7.72（m，2H），

8.67（brs，1H）.

实施例21

4-（3，4-二羟基苯基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氯-3′，4′-二羟基乙酰苯来代替氯代丙酮。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.92（s，3H），

1.94（s，3H），

6.73（d，1H，J＝8.25Hz），

6.85（s，1H），

7.12（d，1H，J＝7.82Hz），

7.23（s，1H），

10.52（brs，1H）.

实施例22

4-[4-（4-氯苄氧基）苯基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-（4-氯苄氧基）苯酰甲基溴来代替氯代丙酮。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.89（s，3H），

1.93（s，3H），

5.12（s，2H），

6.99-7.05（m，3H），

7.43-7.58（m，4H），

7.75-7.89（m，2H），

10.58（s，1H）.

实施例23

2-异亚丙基亚联氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氯代环己酮来代替氯代丙酮。

NMR（CDCl3）δppm：

1.73-1.84（m，4H），

1.87（s，3H），

2.02（s，3H），

2.53-2.61（m，4H）.

实施例24

3-苄基-5-（4-羟基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

将0.26克上述实施例4制备的5-（4-羟基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮溶解于5毫升N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入0.18克苄基溴和0.07克碳酸钾，将混合液置80℃油浴中加热8小时，将反应混合液倾入50毫升冰水中，用100毫升醋酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发，剩余部分用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1），这样便获得了0.11克上述目标化合物。

NMR（CDCl3）δppm：

1.95（s，3H），

1.96（s，3H），

2.77（dd，1H，J＝7.92Hz，13.86Hz），

3.12（dd，1H，J＝3.96Hz，14.18Hz），

4.23（dd，1H，J＝3.63Hz，7.92Hz），

4.70（d，2H，J＝2.64Hz），

6.61-6.64（m，2H），

6.96-6.99（m，2H），

7.22-7.28（m，5H）.

实施例25

5-（4-羟基苄基）-2-异亚丙基次联氨基-3-（4-甲氧苄基）咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例24相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用对-甲氧基苄基氯代代替苄溴。

NMR（CDCl3）δppm：

1.96（s，3H），

1.99（s，3H），

2.75（dd，1H，J＝7.92Hz，13.86Hz），

3.09（dd，1H，J＝3.95Hz，14.18Hz），

4.21（dd，1H，J＝3.63Hz，7.92Hz），

4.61（d，2H，J＝2.97Hz），

6.59（d，2H，J＝8.58Hz），

6.79（d，2H，J＝8.57Hz），

6.95（d，2H，J＝8.25Hz），

7.23（d，2H，J＝8.57Hz）.

实施例26

5-（4-苄氧基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

将1.28克3-（4-苄氧基苯基）-2-氯丙酸乙酯溶解于20毫升乙醇中，加入0.63克丙酮硫代半卡巴腙和0.40克醋酸钠后将混合液加热回流20小时，然后将反应混合液减压浓缩，加入50毫升水后用100毫升醋酸乙酯萃取混合液，用无水硫酸钠干燥萃取液并将溶剂减压蒸发，剩余部分再用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂∶己烷∶醋酸乙酯＝1∶1）。这样便可获得0.4克上述目标化合物。

NMR（CDCl3）δppm：

1.99（s，3H），

2.02（s，3H），

2.94（dd，1H，J＝10.23，14.19Hz），

3.48（dd，1H，J＝3.63，14.19Hz），

4.21（dd，1H，J＝3.63，10.23Hz），

5.04（s，2H），

6.90-7.41（m，9H）.

实施例27

2-异亚丙基亚联氨基-5-（4-甲硫基苄基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例26相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氯-3-（4-甲硫基苯基）丙酸乙酯来代替3-（4-苄氧基苯基）-2-氯丙酸乙酯。

NMR（CDCl3）δppm：

1.99（s，3H），

2.02（s，3H），

2.47（s，3H），

2.95（dd，1H，J＝10.23，14.19Hz），

3.49（dd，1H，J＝3.96，14.19Hz），

4.22（dd，1H，J＝3.63，10.23Hz），

10.04（brs，1H），

7.15-7.21（m，4H）.

实施例28

9-苄氧甲基-1，4，5，7-四氮杂二环[4，3，0]壬烷-5-烯-3，8-二酮的制备：

1，4，5，7-四氮杂二环[4，3，0]壬烷-5-烯-3，8-二酮是用与参考实施例3所述的相同方法制得的，取其0.21克悬浮于4毫升四氢呋喃与1毫升六甲基磷酰三胺的混合液中，然后在干冰/丙酮浴冷却条件下逐滴加入2.86毫升1.6摩尔的丁基锂己烷溶液并在同样温度下搅拌2小时。向此反应混合液中滴入由0.28毫升苄基氯甲基醚和1ml六甲基磷酰三胺组成的溶液。然后将此反应混合液置-30℃至-40℃冷却1小时，进而用冰冷却90分钟，同时搅拌。向反应混合液中加入20毫升1当量盐酸，用80毫升醋酸乙酯萃取，萃取物用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，剩余部分用制备性硅胶薄层层析来纯化（展开剂∶氯仿∶甲醇＝10∶1）。这样获得了0.05克上述目标化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

3.65-3.80（m，4H），

4.07-4.08（m，1H），

4.52（s，2H），

7.23-7.39（m，5H），

10.15（d，1H），

11.13（brs.，1H）.

实施例29

2-异亚丙基亚联氨基-5-（4-硝基苄基）-咪唑烷-4-酮的 制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-硝基苯丙氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.82，

1.92（s，s，6H），

3.06（dd，1H，Jgem＝13.70，J＝4.83Hz），

3.154（dd，1H），

4.32（t，1H），

7.48（d，2H），

8.14（d，2H），

7.63（brs，1H），

10.62（brs，1H）.

实施例30

5-[4-（环己基甲氧基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑啉-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用O-环己基甲基-L-酪氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

2.83（dd，1H，Jgem＝14.02Hz，J＝4.78Hz），

2.93（dd，1H），

3.71（d，2H，J＝5.94Hz），

4.18（t，1H），

6.78（d，2H），

7.08（d，2H），

7.39（brs，1H），

10.50（brs，1H）.

实施例31

5-（4-苄基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑啉-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-苄基苯基丙氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.99，

2.13（2s，6H），

3.03（m，2H），

3.83（dd，2H），

4.65（t，1H），

6.99-7.30（m，10H），

12.15（brs，1H）.

实施例32

5-[4-（4-氯苄酰氨基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑 烷-4-酮的制备：

在40毫升乙醇中和在20毫克10%碳化钯存在的条件下，用Pearl装置将200毫克上述实施例29中生成的2-异亚丙基亚联氨基-5-（4-硝基苄基）咪唑烷-4-酮在室温和3kg/cm2压力下催化还原。3小时后滤去催化剂并将溶剂减压蒸发，然后将剩余部分溶解于10毫升氯仿中，再加入0.1毫升三甲胺，将得到的混合液用冰冷却并滴入0.1毫升4-氯苄酰基氯，室温下搅拌2小时后，将混合液按顺序用1%盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁将其干燥。将溶剂减压蒸发后，剩余部分用制备薄层层析来纯化（展开剂∶氯仿∶甲醇＝8∶2）。这样便获得了50毫克上述目标化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.82，

1.92（s，s，6H），

2.93，

2.98（dd，dd，2H），

4.23（m，1H），

7.15-7.98（m，4H），

7.53-7.64（m，4H），

10.24（brs，1H）.

实施例33

2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的 只是用苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.95（2s，6H），

2.87（dd，1H，Jgem＝16.5Hz，J＝9.57Hz），

3.16（dd，1H，J＝3.95Hz），

4.33（dd，1H），

7.0-7.6（m，5H），

10.11（brs，1H），

11.70（brs，1H）.

实施例34

5-（N-异丙基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用异丙胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.03，

1.05（2s，6H），

1.94（s，6H），

2.86（dd，1H，Jgem＝16.2Hz，J＝3.63Hz），

3.15（dd，1H），

3.81（m，1H），

4.20（dd，1H，J＝9.9Hz），

7.90（d，1H），

11.64（s，1H）.

实施例35

5-（N-苄基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用苄胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94

1.95（2s，6H），

2.67（dd，1H，Jgem＝16.2Hz，J＝9.6Hz），

2.97（dd，1H，J＝4.0Hz），

4.25（m，3H），

7.27（m，5H），

8.54（t，1H，J＝5.9Hz），

11.65（brs，1H）.

实施例36

5-[4-（4-氯苯硫基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

将含有0.68克2-氯-3-[4-（4-氯苯硫基）苯基]丙酸甲酯、0.32克丙酮硫代半卡巴腙、0.20克醋酸钠和20毫升乙醇的混 合物加热回流24小时。使其冷却后滤去不溶物，将溶液减压蒸发，其剩余部分用硅胶色谱纯化（洗脱剂∶己烷∶醋酸乙酯＝2∶1）。这样便获得了0.25克上述目标化合物。

NMR（CDCl3）δppm：

1.99（s，3H），

2.07（s，3H），

3.00（dd，1H，J＝10.23，14.19Hz），

3.52（dd，1H，J＝3.63，14.19Hz），

4.22（dd，1H，J＝3.63，10.23Hz），

7.18-7.35（m，4H）.

实施例37

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基-4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基-5-甲基甲苯酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.94（2s，6H），

2.31（s，3H），

2.96（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24Hz），

3.18（dd，1H，J＝3.63Hz），

3.83（s，3H），

4.31（dd，1H），

7.39-7.96（m，3H，ph-），

10.44（brs，1H），

11.70（brs，1H）.

实施例38

5-[N-（2-羧基-4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基-4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.95（2s，6H），

2.30（s，3H），

3.00（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝8.91Hz），

3.19（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.32（dd，1H），

7.38（d，1H），

7.78（d，1H），

8.25（s，1H），

11.07（brs，1H）.

实施例39

5-（N-羧甲基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用实施例13中获得的5-（N-乙氧羰基甲基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，6H），

2.61（dd，2H，Jgem＝9.90Hz，J＝3.30Hz），

4.07（dd，1H），

4.20，

4.25（2dd，2H），

8.24（t，1H）.

实施例40

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用对-甲苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.94（2s，6H），

2.24（s，3H），

2.83（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.57Hz），

3.13（dd，1H，J＝3.63Hz），

4.32（dd，1H），

7.09，7.44（2d，4H），

10.00（brs，1H），

11.67（brs，1H）.

实施例41

2-异亚丙基亚联氨基-5-[4-（3-吡啶基甲氧基）苄基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例26相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氯-3-[4-（3-吡啶基甲氧基）苯基]丙酸甲酯来代替3-（4-苄氧基苯基）-2-氯丙酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.91（s，6H），

2.91（dd，1H，J＝14.19Hz，J＝9.57Hz），

4.46（dd，1H，J＝4.29Hz，J＝9.24Hz），

5.12（s，2H），

6.97（d，2H，J＝8.58Hz），

7.18（d，2H，J＝8.58Hz），

7.40-7.45（m，1H），

7.84-7.89（m，1H），

8.53-8.56（m，1H），

8.66（d，1H，J＝1.65Hz），

11.68（s，1H）.

实施例42

2-异亚丙基亚联氨基-5-[4-（2-苯基乙氧基）苄基]咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用O-2-苯乙基酪氨酸甲酯来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（CDCl3）δppm：

1.93（s，3H），

2.01（s，3H），

2.72（dd，1H，J＝8.91Hz，J＝14.19Hz），

3.05（t，2H，J＝6.93Hz），

3.16（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝14.19Hz），

4.10（dd，1H，J＝7.26Hz，J＝11.22Hz），

4.11（t，2H，J＝6.93Hz），

6.81（d，2H，J＝8.58Hz），

7.10（d，2H，J＝8.58Hz），

7.18-7.32（m，5H）.

实施例43

5-（3-吲哚甲基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的 只是用L-色氨酸甲酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.80（s，3H），

1.90（s，3H），

3.00-3.16（m，2H），

4.23（t，1H，J＝4.29Hz），

6.91-7.06（m，2H），

7.11（s，1H），

7.31（s，1H），

7.29（d，1H，J＝8.01Hz），

7.56（d，1H，J＝7.92Hz），

10.48（brs，1H），

10.82（brs，1H）.

实施例44

2-异亚丙基亚联氨基-5-[4-（2-噻吩甲氧基）苄基]咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用O-2-噻吩甲基-L-酪氨酸乙酯来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.82，

1.92（2s，6H），

2.85（dd，1H，Jgem＝13.86Hz，J＝4.62Hz），

2.95（dd，1H，J＝4.95Hz），

4.19（t，1H），

5.22（s，2H），

6.87-7.55（m，7H），

7.54（d，1H），

10.52（brs，1H）.

实施例45

5-（5-羟基-3-吲哚甲基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法，获得了上述目标化合物，不同的只是用DL-5-羟基色氨酸甲酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.82（s，3H），

1.91（s，3H），

2.93（dd，1H，J＝5.27Hz，14.84Hz），

3.04（dd，1H，J＝4.62Hz，14.85Hz），

4.19（t，1H，J＝4.95Hz），

6.57（dd，1H，J＝2.31Hz，8.58Hz），

6.86（d，1H，J＝1.98Hz），

7.02（d，1H，J＝2.31Hz），

7.27（s，1H），

8.58（brs，1H），

10.51（brs，1H）.

实施例46

5-（3，4-二羟基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用DL-3-（3，4-二羟基苯基）丙氨酸乙酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.83（s，3H），

1.91（s，3H），

2.71（dd，1H，J＝4.95Hz，13.86Hz），

2.83（dd，1H，J＝4.95Hz，13.85Hz），

4.12（t，1H，J＝4.29Hz），

6.44（dd，1H，J＝1.98Hz，7.92Hz），

6.57-6.59（m，2H），

7.24（brs，1H），

7.47（brs，1H）.

实施例47

5-[N-（3，4-二氟苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的 只是用3，4-二氟苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94，

1.95（2s，6H），

2.89（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz），

3.15（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.33（dd，1H），

7.23-7.79（m，3H），

10.37（brs，1H），

11.72（brs，1H）.

实施例48

5-[N-（4-苄氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-苄氧基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

2.08，

2.09（2s，6H），

2.97（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.57Hz），

3.27（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.46（dd，1H），

5.21（s，2H），

7.09-7.63（m，9H），

10.12（brs，1H），

11.82（brs，1H）.

实施例49

5-[N-（4-氯苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-氯苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.94（2s，6H），

2.87（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.57Hz），

3.15（dd，1H，J＝3.95Hz），

4.32（dd，1H），

7.36，

7.58（2d，4H），

10.25（brs，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例50

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用对-甲氧基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93

1.94（2s，6H），

2.82（dd，1H，Jgem＝16.16Hz，J＝9.57Hz），

3.11（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.72（s，3H），

4.31（dd，1H），

6.87，

7.86（2d，4H），

9.97（brs，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例51

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲硫基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-甲硫基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.95（2s，6H），

2.44（s，3H），

2.85（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24Hz），

3.14（dd，1H，J＝3.95Hz），

4.31（dd，1H），

7.22（d，2H），

7.52（d，2H），

10.11（brs，1H），

11.68（brs，1H）.

实施例52

5-[N-（4-溴苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-溴苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.94（2s，6H），

2.87（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz），

3.15（dd，1H，J＝3.95Hz），

4.33（m，1H），

7.46-7.56（m，4H），

10.25（brs，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例53

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（3，4，5-三氯苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的 只是用3，4，5-三氯苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94，

1.95（2s，6H），

2.94（dd，1H，Jgem＝16.83Hz，J＝8.90Hz），

3.16（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.33（dd，1H），

7.82（s，2H），

10.54（brs，1H），

11.71（brs，1H）.

实施例54

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（3，4-亚甲二氧基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3，4-亚甲二氧基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94，

1.95（2s，6H），

2.83（dd，1H，Jgem＝16.33Hz，J＝9.40Hz），

3.12（dd，1H，J＝3.80Hz），

4.31（dd，1H），

5.97（s，2H），

6.82-6.97（m，3H），

7.28（s，1H），

10.17（s，1H）.

实施例55

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（1-萘基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用1-萘胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.95（s，6H），

3.03（dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝9.57Hz），

4.39（dd，1H，J＝3.63Hz），

7.46-8.12（m，7H），

10.10（brs，1H），

11.71（brs，1H）.

实施例56

5-[N-（3，5-二氯苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3，5-二氯苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94，

1.95（2s，6H），

2.92（dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝8.91Hz），

3.16（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.33（dd，1H），

7.28（t，1H），

7.61（s，1H），

7.62（s，1H），

10.47（s，1H），

11.72（brs，1H）.

实施例57

2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-甲基-N-苯基-氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用N-甲基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（CDCl6）δppm：

1.98，

2.02（2s，6H），

2.55（dd，1H，Jgem＝17.16Hz，J＝10.56Hz），

2.99（dd，1H，J＝3.30Hz），

3.29（s，3H），

4.29（dd，1H），

7.16-7.45（m，5H）.

实施例58

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（3-吡啶甲基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-氨基甲基吡啶来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（2s，6H），

2.68（dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝9.57Hz），

2.98（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.26（dd，1H），

4.31（d，2H，J＝5.94Hz），

7.32-8.48（m，4H），

8.61（t，1H），

11.66（brs，1H）.

实施例59

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（3-咪唑-1-基）丙基氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用1-（3-氨基丙基）咪唑来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.76-1.99（m，8H），

2.60（dd，1H，J＝9.57Hz，J＝14.84Hz），

2.90（dd，1H，J＝3.96Hz，J＝15.84Hz），

3.00-3.48（m，2H），

3.96（t，2H，J＝6.93Hz），

4.24（dd，1H，J＝3.96Hz，J＝9.24Hz），

6.88（s，1H），

7.16（s，1H），

7.61（s，1H），

8.10（t，1H，J＝5.28Hz），

11.65（brs，1H）.

实施例60

2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-吗啉代-氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用N-氨基吗啉来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.94（2s，6H），

2.72（m，4H），

2.82（m，1H），

2.85（m，1H），

3.60（m，4H），

4.19（m，1H），

8.77，

9.10（2s，1H），

11.64（brs，1H）.

实施例61

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-噻吩基甲基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-噻吩基甲胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（2s，6H），

2.62（dd，1H，Jgem＝16.16Hz，J＝9.90Hz），

2.94（dd，1H，J＝3.63Hz），

4.24（dd，1H），

4.43（m，2H），

6.93-7.40（m，3H），

8.64（t，1H），

11.64（brs，1H）.

实施例62

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-吗啉代苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-吗啉代苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93，

1.94（2s，6H），

2.81（dd，1H，Jgem＝16.16Hz，J＝9.57Hz），

3.03（m，4H），

3.11（dd，1H，J＝3.63Hz），

3.72（m，4H），

4.30（dd，1H），

6.88，

7.42（2d，4H，苯基），

9.90（s，1H），

11.67（brs，1H）.

实施例63

2-异亚丙基联氨基-4-（3-吡啶基）噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-溴乙酰吡啶来代替氯代丙酮。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94，

1.96（2s，6H），

7.40-9.03（m，4H，吡啶基），

10.74（brs，1H）.

实施例64

4-（4-羧基苯基）-2-异亚丙基联氨基噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-溴乙酰苯甲酸来代替氯代丙酮。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94，

1.96（2s，6H），

7.43（s，1H），

7.96（d，4H，苯基）.

实施例65

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（1-苯基乙基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用α-甲基苄胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.32，

1.35（2s，3H），

1.93，

1.94（2s，6H），

2.56-2.68（m，1H），

2.92-3.00（m，1H），

4.18-4.22（m，1H），

4.88-4.93（m，1H），

7.20-7.31（m，5H，苯基），

8.46-8.49（m，1H），

11.62（brs，1H）.

实施例66

5-（4-苄氧基苄基）-2-亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

取5.3克上述实施例1中制备的5-（4-苄氧基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮，向其中加入54毫升0.5当量盐酸，将得到的混合液汽馏15分钟，然后将反应混合液冷却，由此产生的白色沉淀结晶过滤回收，得到4.6克上述目标化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

2.92-3.07（m，2H），

4.51-4.60（brt，1H），

5.05（s，2H），

6.92（d，2H，J＝8.57Hz），

7.10-7.17（m，2H），

7.29-7.47（m，5H），

9.66（brs，1H）.

实施例67

2-亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例66相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例33中制备的2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

2.84-2.94（m，1H），

3.14-3.30（m，1H），

4.36-4.42（m，1H），

7.05（t，1H，J＝7.25Hz），

7.30（t，2H，J＝7.92Hz），

7.55（d，2H，J＝8.25Hz），

10.13（s，1H），

11.77（d，1H，J＝13.85Hz）.

实施例68

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲基-5-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.95（s，6H），

2.28（s，3H），

2.92（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24hz），

3.25（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.84（s，3H），

4.34（dd，1H），

7.35-8.09（m，3H，phenyl），

9.60（brs，1H），

11.70（brs，1H）.

实施例69

2-异亚丙基联氨基-4-三氟甲基噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用1-溴-3，3，3-三氟丙酮来代替氯代丙酮。

NMR（CDCl3）δppm：

1.87（s，3H），

2.05（s，3H），

7.07（t，1H），

8.54（brs，1H）.

实施例70

4-乙氧羰基甲基-2-异亚丙基联氨基噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-氯乙酰乙酸乙酯来代替氯代丙酮。

NMR（CDCl3）δppm：

1.26（t，3H），

1.86（s，3H），

2.04（s，3H），

3.59（2s，2H），

4.18（q，2H）

6.45（s，1H）.

实施例71

4-羧甲基-2-异亚丙基联氨基噻唑的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例70中制备的4-乙氧羰基甲基-2-异亚丙基联氨基噻唑作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.88（s，3H），

1.92（s，3H），

3.46（s，2H），

6.49（s，1H），

11.34（brs，1H）.

实施例72

2-环戊亚基亚联氨基-5-（4-苄氧基苄基）咪唑烷-4-酮的制备：

将100毫克在实施例66中制备的盐酸5-（4-苄氧基苄基）-2-亚联氨基咪唑烷-4-酮溶解于10毫升甲醇中，再向其中加入82毫克环戊酮。室温下搅拌1小时后将反应混合液减压浓缩并将剩余物用硅胶柱色谱纯化（洗脱剂∶氯仿∶甲醇＝60∶1）。获得了87毫克上述目标化合物，白色结晶。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.65-1.68（m，4H），

2.26-2.32（m，4H），

2.85（dd，1H，J＝4.29Hz，J＝13.86Hz），

2.94（dd，1H，J＝4.94Hz，J＝14.18Hz），

4.17（brt，1H），

5.03（s，2H），

6.88（d，2H，J＝8.25Hz），

7.10（d，2H，J＝8.58Hz），

7.29-7.45（m，5H），

7.60（brs，1H），

10.55（brs，1H）.

实施例73

2-二环丙基亚甲亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例72相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例67中制备的盐酸2-亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

0.61-1.09（m，10H），

2.86（dd，1H，J＝9.90Hz，J＝16.83Hz），

3.17（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝16.50Hz），

4.29（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝9.57Hz），

7.05（t，1H，J＝7.26Hz），

7.30（t，2H，J＝7.59Hz），

7.56（d，2H，J＝7.59Hz），

10.10（s，1H），

11.67（brs，1H）.

实施例74

2-环己基亚甲亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例72相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例67中制备的盐酸2-亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑-4-酮和环己烷甲醛作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.07-1.76（m，10H），

2.18-2.26（m，1H），

2.85（dd，1H，J＝9.90，16.83Hz），

3.17（dd，1H，J＝3.30Hz，J＝16.17Hz），

4.34（dd，1H，J＝3.30Hz，J＝9.23Hz），

7.00-7.61（m，6H），

10.11（s，1H），

11.78（brs，1H）.

实施例75

5-（4-苄氧羰基氨基丁基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮（化合物A）和2-异亚丙基亚联氨基-5-（4-甲氧羰基氨基丁基）咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸甲酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

化合物A：

Rf值：0.54（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.25-1.71（m，6H），

1.88（s，3H），

1.93（s，3H），

2.94-2.99（m，2H），

3.89（t，1H，J＝4.95Hz），

5.00（s，2H），

7.22（m，6H），

7.47（s，1H），

10.67（brs，1H）.

化合物B：

Rf值：0.48（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.25-1.70（m，6H），

1.87（s，3H），

1.93（s，3H），

2.91-2.95（m，2H），

3.50（s，1H），

3.89（t，1H，J＝4.95Hz），

7.08（brs，1H），

7.45（brs，1H），

10.67（brs，1H）.

实施例76

2-异亚丙基亚联氨基-5-（2-甲基丙基）咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用L-亮氨酸甲酯盐酸盐来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

0.87（s，3H），

0.89（s，3H），

1.86-1.94（m，1H），

1.88（s，3H），

1.93（s，3H），

3.88（t，1H，J＝4.61Hz），

7.52（s，1H），

10.63（brs，1H）.

实施例77

5-异丙基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用盐酸L-缬氨酸甲酯来代替盐酸O-苄基-L-酪氨酸甲酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

0.83（d，3H，J＝6.59Hz），

0.93（d，3H，J＝6.93Hz），

1.89-2.06（m，1H），

1.88（s，3H），

1.94（s，3H），

3.81（d，1H，J＝2.97Hz），

7.41（brs，1H），

10.80（brs，1H）.

实施例78

2-异亚丙基亚联氨基-5-[2-（N-苯基氨基甲酰基）乙基]咪唑烷-4-酮的制备：

（步骤Ⅰ）

将10克α-Nα-特丁氧羰基-L-谷氨酸甲酯[Muraki and Mizoguchi，Chem.Phare.Bull.，19，1708（1971）]、4.28克苯胺和6.21克N-羟基苯并三唑溶解于50毫升二甲基甲酰胺中，在冰冷却下向其中加入水溶性碳化二亚胺，将得到的混合液在室温下搅拌18小时，然后将反应混合液倾入醋酸乙酯与水的混合液中（每份250毫升）使其分配在水和有机层中，将有机层顺序用1%盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压蒸发后，将剩余固体物于醋酸乙酯和正己烷混合物中重结晶，得到1.48克Nα-特丁氧羰基-L-（γ-苯基）谷氨酰胺甲酯。

NMR（CDCl3）δppm：

1.46（s，9H），

1.94（m，1H），

2.32（m，1H），

2.46（m，2H），

3.74（s，3H），

4.38（m，1H），

5.36（brs，1H），

7.07-7.60（m，5H），

8.52（brs，1H）.

（步骤Ⅱ）

将11.42克在以上步骤Ⅰ制备成的化合物加入35毫升4.5当量氯化氢的醋酸乙酯溶液，室温下搅拌20分钟，将反应混合液减压浓缩，得到8.9克盐酸L-（γ-苯基）谷氨酰胺甲酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

2.13（m，2H），

2.59（m，2H），

3.74（s，3H），

4.06（m，1H），

7.00-7.62（m，5H），

8.63（brs，3H）.

（步骤Ⅲ）

按照与上述实施例1相似的方法，获得了上述目标化合物，不同的只是用在以上反应步骤Ⅱ中得到的盐酸L-（γ-苯基）谷氨酰胺甲酯作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.88（s，3H），

1.93（s，3H），

1.87-2.06（m，2H），

2.26-2.48（m，2H），

4.09（dd，1H，J＝5.28Hz，J＝10.56Hz），

7.01（t，1H，J＝7.26Hz），

7.27（t，2H，J＝7.59Hz），

7.59（d，2H，J＝7.59Hz），

9.92（s，1H），

10.77（brs，1H）.

实施例79

5-苄氧羰基甲基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮（化合物C）和2-异亚丙基亚联氨基-5-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮（化合物D）的制备：

按照与上述实施例1相似的方法，获得了上述目标化合物，不同的只是用盐酸α-L-天门冬氨酸甲酯和盐酸β-L-天门冬氨酸苄酯来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

化合物C：

Rf值：0.60（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.88（s，3H），

1.93（s，3H），

2.76（d，2H，J＝5.61Hz），

4.19（t，1H，J＝5.28Hz），

5.09（s，2H），

7.31-7.41（m，6H），

10.65（brs，1H）.

化合物D：

Rf值：0.51（二氯甲烷∶甲醇＝9∶1）

NMR（CDCl3）δppm：

2.02（s，3H），

2.12（s，3H），

2.54（dd，2H，J＝10.56Hz，J＝17.49Hz），

3.03（dd，1H，J＝2.97Hz，J＝17.49Hz），

3.74（s，3H），

4.28（dd，1H，J＝2.64Hz，J＝10.56Hz）.

实施例80

5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例79中制备的2-异亚丙基亚联氨基-5-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.88（s，3H），

1.92（s，3H），

2.61（dd，2H，J＝0.99Hz，J＝4.95Hz），

4.13（t，1H，J＝5.28Hz），

7.29（brs，1H），

11.55（brs，1H）.

实施例81

2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例80中制备的5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮和苯胺作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.88（s，3H），

1.91（s，3H），

2.63（dd，2H，J＝6.92，15.50Hz），

2.81（dd，1H，J＝4.95，15.83Hz），

4.24（t，1H，J＝5.28Hz），

7.03（t，2H，J＝7.26Hz），

7.29（t，2H，J＝7.59Hz），

7.58（d，2H，J＝7.59Hz），

10.01（s，1H），

10.74（brs，1H）.

实施例82

5-（N-环丙基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例80中制备的5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮和环丙胺作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

0.50-0.82（m，4H），

2.01（s，3H），

2.07（s，3H），

2.37（dd，1H，J＝10.23Hz，J＝15.51Hz），

2.59-2.73（m，1H），

2.91（dd，1H，J＝2.97Hz，J＝15.84Hz），

4.29（dd，1H，J＝2.97Hz，J＝9.90Hz）.

实施例83

5-（4-苄氧基苄基）-2-（4-溴苯磺酰基）亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

将173毫克在上述实施例66中制备的5-（4-苄氧基苄基）-2-亚联氨基咪唑烷-4-酮溶解于10毫升四氢呋喃和5毫升水的混合溶剂中，用冰冷却，向其中顺序加入42毫克碳酸氢钠和180毫克4-溴苯磺酰氯，将得到的混合液在同样温度下搅拌30分钟，室温下再搅拌1小时。将反应混合液减压浓缩，剩余物加入水和二氯甲烷中分配，用无水硫酸镁将有机层干燥，并将其再一次减压浓缩， 将剩余部分装入硅胶柱色谱，用氯仿和甲醇混合溶剂（50∶1（v/v））洗脱。得到82毫克上述目标化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

2.87（dd，1H，J＝4.61Hz，J＝14.18Hz），

2.93（dd，1H，J＝4.95Hz，J＝14.19Hz），

4.06（brt，1H），

5.05（s，2H），

5.91（s，1H），

6.80（d，2H，J＝8.58Hz），

6.99（d，2H，J＝8.25Hz），

7.33-7.49（m，5H），

7.74-7.85（m，4H），

8.93（s，1H）.

实施例84

2-（4-乙酰氨基苯磺酰基亚联氨基）-5-（4-苄氧基苄基）咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例83相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-乙酰氨基苯磺酰氯来代替4-溴苯磺酰氯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

2.05（s，3H），

2.78（dd，1H，J＝4.94Hz，J＝14.18Hz），

2.93（dd，1H，J＝4.94Hz，J＝14.18Hz），

4.05（t，1H，J＝4.95Hz），

5.02（s，2H），

5.76（s，1H），

6.81（d，2H，J＝8.58Hz），

7.02（d，2H，J＝8.58Hz），

7.31-7.45（m，5H），

7.73（d，2H，J＝9.24Hz），

7.86（d，2H，J＝8.91Hz），

8.78（s，1H），

10.39（s，1H）.

实施例85

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（1-苯基乙基）氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例80中制备的5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮和α-甲基苄胺作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.34（d，3H，J＝6.93Hz），

1.88（s，3H），

1.91（s，3H），

2.36-2.49（m，1H），

2.51-2.68（m，1H），

4.15（brt，1H），

4.88-4.91（m，1H），

7.08（d，1H，J＝27.71Hz），

7.18-7.31（m，5H），

8.38（d，1H，J＝7.59Hz），

10.73（brs，1H）.

实施例86

5-（4-咪唑甲基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例1相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用L-组氨酸甲酯盐二盐酸来代替O-苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.87（s，3H），

1.92（s，3H），

2.75（dd，1H，J＝6.93Hz，J＝14.85Hz），

2.97（dd，1H，J＝4.29Hz，J＝14.84Hz），

4.14（dd，1H，J＝4.62Hz，J＝6.93Hz），

6.80（s，1H），

7.26（s，1H），

7.54（s，1H），

10.70（brs，1H）.

实施例87

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.94（s，3H），

2.99（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24Hz），

3.17（dd，1H，J＝3.62Hz），

3.84（s，3H），

4.32（dd，1H），

7.19-8.09（m，4H，phenyl），

10.56（brs，1H），

11.71（brs，1H）.

实施例88

5-[N-（2-羧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例87中制备的2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

3.04（dd，1H，Jgem＝16.67Hz，J＝8.91Hz），

3.22（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.34（dd，1H），

7.14-8.39（m，4H，phenyl），

11.14（brs，1H），

11.90（brs，1H）.

实施例89

5-[N-（5-羧基-2-甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例68中制备的2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（5-甲氧羰基-2-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.95（s，6H），

2.27（s，3H），

2.91（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.57Hz），

3.24（dd，1H，J＝3.63Hz），

4.34（dd，1H），

7.32-8.09（m，3H），

9.59（brs，1H），

12.00（brs，1H）.

实施例90

5-[N-（3，4-二甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3，4-二甲氧基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.83（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.57Hz），

3.12（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.71（s，3H），

3.72（s，3H），

4.31（dd，1H），

6.86-7.29（m，3H），

9.98（brs，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例91

3-乙氧羰基甲基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的 只是用在上述实施例15中制备的化合物和苯胺作原料。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.20（t，3H），

1.92（s，3H），

1.95（s，3H），

2.87（dd，1H，J＝9.90Hz），

4.15（q，2H），

4.46（d，2H，J＝2.97Hz），

4.54（dd，1H，J＝3.63Hz），

7.03-7.57（m，5H，苯基），

10.16（brs，1H）.

实施例92

2-异亚丙基联氨基-4-（3-噻吩基）噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-溴乙酰硫基苯来代替氯代丙酮。

NMR（CDCl3）δppm：

1.85（s，3H），

2.04（s，3H），

6.72（s，1H），

7.00-7.33（m，3H，噻吩基），

8.66（brs，1H）.

实施例93

4-[N-（3，4-二甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基联氨基噻唑的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例71中制备的4-羧甲基-2-异亚丙基联氨基噻唑和3，4-二甲氧基苯胺作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.88（s，3H），

1.92（s，3H），

3.52（brs，2H），

3.71（s，6H），

6.51（brs，1H），

6.86-7.33（m，3H），

9.92（brs，1H），

10.46（brs，1H）.

实施例94

2-异亚丙基联氨基-4-（2-噻唑基）噻唑的制备：

按照与上述实施例17相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-溴乙酰基噻唑来代替氯代丙酮。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.96（s，3H），

7.39（s，1H），

7.69（d，1H，J＝3.13Hz），

7.85（d，1H），

10.88（brs，1H）.

实施例95

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基-4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例80中制备的5-羧甲基-2-异亚丙基联氨基咪唑烷-4-酮和2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯作为起始物质。

NMR（CDCl3）δppm：

2.02（s，3H），

2.08（s，3H），

2.34（s，3H），

2.66（dd，1H，J＝10.89Hz，J＝16.49Hz），

3.21（dd，1H，J＝2.31Hz，J＝16.50Hz），

3.92（s，3H），

4.44（dd，1H，J＝2.31Hz，J＝10.89Hz），

6.87（s，1H），

7.26（s，1H），

7.37（dd，1H，J＝1.97Hz，J＝8.57Hz），

7.84（brs，1H），

8.51（d，1H，J＝8.58Hz），

11.07（brs，1H）.

实施例96

5-[N-（1-乙氧羰基-3-甲基丁基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用L-亮氨酸乙酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

0.82-0.91（m，6H），

1.15-1.22（m，3H），

1.44-1.91（m，3H），

1.94（brs，6H），

2.63（ddd，1H，J＝2.31Hz，J＝10.22Hz，J＝16.16Hz），

2.95（dd，1H，J＝3.30Hz，J＝16.16Hz），

4.03-4.12（m，2H），

4.13-4.24（m，2H），

8.43（dd，1H，J＝5.27Hz，J＝7.58Hz），

11.65（brs，1H）.

实施例97

5-[N-（3-乙氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-氨基苯甲乙酸酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.32（t，3H），

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.90（dd，1H，Jgem＝1.65Hz，J＝9.24Hz），

3.17（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.25-4.37（m，3H），

7.15-8.25（m，4H，phenyl），

10.36（brs，1H），

11.70（brs，1H）.

实施例98

5-｛N-[1-乙氧羰基-2-（4-苄氧基苯基）乙基]氨基甲酰甲基｝-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用O-苄基-L-酪氨酸乙酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.11（t，3H，J＝6.93Hz），

1.93（brs，6H），

2.51-2.62（m，1H），

2.65-2.98（m，3H），

4.03（q，2H，J＝7.26Hz），

4.14（dd，0.5H，J＝3.63Hz，J＝9.89Hz），

4.18（dd，0.5H，J＝3.63hz，J＝9.89Hz），

4.31-4.40（m，1H），

5.06（s，2H），

6.92（d，2H，J＝8.57Hz），

7.13（d，2H，J＝7.26Hz），

7.14-7.44（m，5H），

8.52（d，1H，J＝7.92Hz），

11.65（brs，1H）.

实施例99

5-｛N-[1-羧基-2-（4-苄氧基苯基）乙基]氨基甲酰甲基｝-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用5-｛N-[1-乙氧羰基-2-（4-苄氧基苯基）乙基]氨基甲酰甲基｝-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（brs，6H），

2.53-2.65（m，1H），

2.75-3.01（m，3H），

4.15（ddd，1H，J＝2.96Hz，J＝10.22Hz，

J＝22.43Hz），

4.30-4.34（m，1H），

5.05（s，2H），

6.90（d，2H，J＝8.58Hz），

7.12（d，2H，J＝8.58Hz），

7.29-7.44（m，5H），

8.27（d，1H，J＝7.92Hz）.

实施例100

2-异亚丙基亚联氨基-5-｛N-[1-甲氧羰基-2-（3-吲哚基）乙基]氨基甲酰甲基｝噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用L-色氨酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（CDCl3）δppm：

1.93（s，1H），

1.98（d，3H，J＝3.63Hz），

2.51-2.60（m，1H），

2.89-2.97（m，1H），

3.21-3.24（m，2H），

4.13-4.17（m，1H），

4.84-4.90（m，1H），

6.79-7.10（m，2H），

7.23-7.35（m，2H），

7.67-7.73（m，1H），

8.89（d，1H，J＝12.20Hz）.

实施例101

5-[N-（1-羧基-3-甲基丁基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例96中制备的5-[N-（1-乙氧羰基-3-甲基丁基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

0.81-0.89（m，6H），

1.46-1.51（m，2H），

1.57-1.68（m，1H），

1.94（brs，6H），

2.49-2.66（m，1H），

2.95（dd，1H，J＝3.30Hz，J＝16.49Hz），

4.17-4.23（m，2H），

8.27（dd，1H，J＝5.28Hz，J＝7.91Hz）.

实施例102

5-｛N-[1-羧基-2-（3-吲哚基）乙基]氨基甲酰甲基｝ -2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在上述实施例100中制备的2-异亚丙基亚联氨基-5-｛N-[1-甲氧羰基-2-（3-吲哚基）乙基]氨基甲酰甲基｝噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（brs，6H），

2.53-2.67（m，1H），

2.89-3.24（m，3H），

4.18（ddd，1H，J＝3.30Hz，J＝10.22Hz），

J＝22.43Hz），

4.44-4.51（m，1H），

6.95-7.15（m，3H），

7.33（d，1H，J＝7.92Hz），

7.53（d，1H，J＝7.58Hz），

8.38（d，1H，J＝7.59Hz），

10.85（s，1H），

11.76（brs，1H）.

实施例103

5-[N-（3-羧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同 的只是用在上述实施例97中获得的5-[N-（3-乙氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.90（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz），

3.17（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.34（dd，1H），

7.40-8.22（m，4H，苯基），

10.32（brs，1H）.

实施例104

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基苯基乙酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（2s，6H），

2.81（dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝9.90Hz），

3.16（dd，1H，J＝3.63Hz），

3.60（s，3H），

3.68（s，2H），

4.29（dd，1H），

7.16-7.37（m，4H，苯基），

9.60（brs，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例105

5-[N-（2-羧甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用以上实施例104中获得的2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作为起始物质。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，6H），

2.83（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.89Hz），

3.17（dd，1H，J＝3.63Hz），

3.54（s，2H），

4.31（dd，1H），

7.07-8.20（m，6H），

10.33（brs，1H）.

实施例106

2-异亚丙基亚联氨基-5（R）-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

（步骤1）

取1克按照Journal    of    the    Organic    Chemistry，47，4928，（1982）中介绍的方法合成的2（S）-羟基琥珀酰胺甲酯和0.69克苯胺溶解于四氢呋喃和水的混合液（每份溶质10毫升溶剂）中，向其中加入2.59克水溶性碳化二亚按盐酸盐，然后加入10%盐酸将混合液的pH值保持在4至5之间，使混合液在室温下反应10分钟，继而，用30毫升醋酸乙酯萃取反应混合液并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠将其干燥，将溶剂减压蒸发后，得到1.5克2（S）-羟基-N-苯基琥珀酰胺甲酯，油状物质。

NMR（CDCl3）δppm：

2.8-2.9（m，2H），

3.83（s，3H），

4.58（dd，1H，J＝6.93Hz，J＝3.96Hz），

7.08-7.51（m，5H，phenyl），

7.87（brs，1H）.

（步骤2）

将以上步骤1制备的化合物溶解于30毫升二氯甲烷中，在用冰冷却条件下向其中加入1.41毫升三乙胺和0.78毫升甲磺酰氯，获得的混合液在冰冷却条件下搅拌10分钟，然后将反应混合液顺序用0.1当量盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，溶剂经减压蒸发后得到1.82克2（S）-甲磺酰氧基-N-苯基琥珀酰胺甲酯，油状物质。

NMR（CDCL3）δppm：

3.03-3.06（m，2H），

3.17（s，3H），

3.85（s，3H），

5.46-5.51（m，1H），

7.13-7.52（m，5H，苯基），

7.58（brs，1H）.

（步骤3）

将以上步骤2制备的化合物溶解于20毫升乙醇中，向其中加入1.06克丙酮硫代半卡巴腙和0.66克无水醋酸钠。将由此得到的混合液加热回流3小时，然后将反应混合液冷却，过滤回收由此形成的固体物质，用水洗涤，于甲醇中重结晶，得到0.56克上述目标化合物，白色结晶。

[α]25D＝+2.61°（c＝1.53，四氢呋喃）

NMR（DMSO-d6）的数据与上述实施例33的化合物数据相同。

实施例107

2-异亚丙基亚联氨基-5（S）-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例106相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2（R）-羟基琥珀酰胺甲酯来代替2（S）-羟基琥珀酰胺甲酯。

[α]25D＝-2.58°（c＝1.50，四氢呋喃）

NMR（DMSO-d6）的数据与上述实施例33的化合物数据相同。

实施例108

5-[N-（4-氯-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.94（s，3H），

2.98（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝8.90Hz），

3.20（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.84（s，3H），

4.31（dd，1H），

7.65-8.06（m，3H，苯基），

10.50（brs，1H），

11.71（brs，1H）.

实施例109

5-[N-（2-羧基-4-氯苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在实施例108中制备的5-[N-（4-氯-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.95（s，3H），

2.98（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.08Hz），

3.17（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.32（dd，1H），

7.49-8.40（m，3H，phenyl），

12.49（brs，1H）.

实施例110

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2，3-二甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2，3-二甲基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，6H），

2.06（s，3H），

2.24（s，3H），

2.85（dd，1H，J＝9.90Hz，J＝16.17Hz），

3.18（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝16.17Hz），

4.32（dd，1H，J＝3.95Hz，J＝9.56Hz），

6.99-7.14（m，3H），

9.53（s，1H），

11.67（s，1H）.

实施例111

5-[N-（2-呋喃甲基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-呋喃甲胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（2s，6H），

2.62（dd，1H，Jgem＝16.17Hz，J＝9.57Hz），

2.94（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.21-4.34（m，3H），

6.25-7.58（m，3H），

8.50（t，1H，J＝5.28Hz），

11.71（brs，1H）.

实施例112

5-[N-（2，6-二甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2，6-二甲基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.95（s，6H），

2.13（s，6H），

2.85（dd，1H，J＝9.57Hz，J＝16.17Hz），

3.18（dd，1H，J＝3.96Hz，J＝16.17Hz），

4.33（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝9.56Hz），

7.06（s，3H），

9.44（s，1H），

11.68（brs，1H）.

实施例113

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.96（dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝8.91Hz），

3.82（s，3H），

3.92（s，3H），

4.32（dd，1H，J＝3.95Hz），

7.15-8.62（m，3H，苯基），

9.53（brs，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例114

5-[N-（5-羧基-2-甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在实施例113中制备的2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧基-5-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.95（dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝9.24Hz），

3.28（dd，1H，J＝3.63Hz），

4.31（dd，1H），

7.11-8.57（m，3H，苯基），

9.50（brs，1H）.

实施例115

5-[N-（4，5-二甲氧基-2-乙氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸乙酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.33（t，3H，J＝6.93Hz），

1.93（s，3H），

1.95（s，3H），

3.01（dd，1H，J＝9.24Hz，J＝16.83Hz），

3.20（dd，1H，J＝3.96Hz，J＝16.83Hz），

3.77（s，3H），

3.81（s，3H），

4.27-4.35（m，3H），

7.39（s，1H），

7.98（s，1H），

10.73（s，1H），

11.71（brs，1H）.

实施例116

5-[N-（2-羧基-4，5-二甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用实施例115中制备的5-[N-（4，5-二甲氧基-2-乙氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

3.02（dd，1H，J＝8.91，16.50Hz），

3.19（dd，1H，J＝3.96，16.83Hz），

3.76（s，3H），

3.81（s，3H），

4.33（dd，1H，J＝3.63，8.90Hz），

7.44（s，1H），

8.18（s，1H），

11.54（brs，1H）.

实施例117

5-[N-（2-苄氧羰基-1（S）-甲氧羰基乙基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用α-甲基，β-苄基天门冬氨酸酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.92（s，3H），

1.93（s，3H），

2.57-2.99（m，2H），

3.61（s，3H），

4.18-4.35（m，1H），

4.69（dd，1H，J＝6.93Hz，J＝13.53Hz），

5.11（s，2H），

7.36（brs，5H），

8.65（dd，1H，J＝3.30Hz，J＝7.59Hz），

11.67（brs，1H）.

实施例118

5-[N-（α-乙氧羰基苄基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用DL-苯基甘氨酸乙酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.10-1.14（m，3H），

1.93（s，3H），

1.94（s，3H），

2.66-2.76（m，1H），

2.99-3.09（m，1H），

4.04-4.13（m，2H），

4.15-4.25（m，1H），

5.38（t，1H，J＝5.27Hz），

7.38（s，5H），

8.91（t，1H，J＝6.27Hz），

11.65（brs，1H）.

实施例119

5-[N-（α-羧基苄基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在实施例118中制备的5-[N-（α-乙氧羰基苄基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.94（s，3H），

2.69（dd，1H，J＝10.23Hz，J＝16.50Hz），

3.07（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝16.83Hz），

4.22（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝10.22Hz），

5.34（d，1H，J＝7.59Hz），

7.32-7.39（m，5H），

8.84（d，1H，J＝7.26Hz）.

实施例120

5-[N-（2-羟基-5-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.97（dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝9.24Hz），

3.28（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.80（s，3H），

4.32（dd，1H），

6.94-8.54（m，3H，苯基），

9.47（brs，1H），

10.83（brs，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例121

5-[N-（5-羧基-2-羟基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用实施例120中制备的5-[N-（2-羟基-5-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.98（dd，1H，J＝16.49Hz，J＝8.91Hz），

3.27（dd，1H，J＝16.49Hz，J＝3.96Hz），

4.32（dd，1H，J＝8.91Hz，J＝3.96Hz），

6.99-8.74（m，3H），

9.48（brs，1H），

10.86（brs，1H），

11.52（brs，1H）.

实施例122

5-[N-（4-氟苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-氟苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.85（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝9.24Hz），

3.14（dd，J＝3.96Hz），

4.32（dd，1H），

7.11-7.60（m，4H，苯基），

10.17（brs，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例123

5-[N-（2-羧基-4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法，但需用在实施例80制备的5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮和2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯作为起始化合物，制得2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基-4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮，将这一产物用与实施例14相同的方法处理，制得以上目标化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.89（s，3H），

1.91（s，3H），

2.29（s，3H），

2.77-2.81（m，2H），

4.25（t，1H，J＝5.61Hz），

7.38（dd，1H，J＝1.98Hz，J＝8.57Hz），

7.78（d，1H，J＝1.98Hz），

8.31（d，1H，J＝8.25Hz），

11.13（s，1H）.

实施例124

5-[N-（4-羟基-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.94（s，3H），

2.88（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz），

3.13（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.81（s，3H），

4.28（dd，1H），

6.96-7.74（m，3H，苯基），

9.69（brs，1H），

10.15（brs，1H），

11.68（brs，1H）.

实施例125

5-[N-（2-羧基-4-羟基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与上述实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用实施例124制备的5-[N-（4-羟基-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，6H），

2.93（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.23Hz），

3.14（m，1H），

4.29-4.31（m，1H），

6.97-8.09（m，3H，苯基），

9.60（brs，1H），

10.67（brs，1H），

11.68（brs，1H）.

实施例126

5-[N-[4-[（6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基）甲氧基]苯基]氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用根据T.Yoshioka，T.Fujita，T.Kanai，Y.Aizawa，T.Kurumada，K.Hasegawa，H.Horikoshi，J.Med.Chem.，32，421（1989）所介绍的方法制备的6-乙酰氧基-2-[（4-氨基苯氧基）甲基]-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.33（s，3H），

1.8-2.1（m，17H），

2.30（s，3H），

2.62（t，2H，J＝6.60Hz），

2.82（dd，1H，J＝9.57Hz，J＝16.49Hz），

3.12（dd，1H，J＝3.96Hz，J＝16.49Hz），

3.97（q，2H），

4.31（dd，1H，J＝3.96Hz，J＝9.57Hz），

6.92（d，2H，J＝8.90Hz），

7.45（d，2H，J＝9.24Hz），

9.97（s，1H），

11.69（brs，1H）.

实施例127

5-[N-[4-[（6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基）甲氧基]苯基]氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

将0.6克在实施例126中制备的5-[N-[4-[（6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-基）甲氧基]苯基]氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮溶解于10毫升甲醇中，加1当量氢氧化钠水溶液后将混合液室温下搅拌2小时，然后用醋酸乙酯与0.1当量盐酸的混合液来萃取反应混合液，收集有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，溶剂经减压蒸发后便可得到0.49克以上目标化合物，淡黄色非晶体粉末。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.29（s，3H），

1.8-2.1（m，17H），

2.56（t，2H），

2.82（dd，1H，J＝9.57Hz，J＝16.49Hz），

3.12（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝16.49Hz），

3.92（q，2H），

4.31（dd，1H，J＝3.63Hz，J＝9.57Hz），

6.91（d，2H，J＝9.24Hz），

7.45（d，2H，J＝8.91Hz），

9.96（s，1H），

11.70（brs，1H）.

实施例128

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-[3-（三氟甲基）苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-（三氟甲基）苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94，

1.95（s，s，6H），

2.92（dd，1H，J＝9.23，16.83Hz），

3.18（dd，1H，J＝3.96，16.83Hz），

4.34（dd，1H，J＝3.96，9.23Hz），

7.41（d，1H，J＝7.59Hz），

7.56（t，1H，J＝7.92Hz），

7.72（d，1H，J＝8.25Hz），

8.07（s，1H），

10.47（s，1H），

11.72（brs，1H）.

实施例129

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲氧基-2-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-甲氧基-2-甲基苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，6H），

2.15（s，3H），

2.81（dd，1H，Jgem＝16.16Hz，J＝9.57Hz），

3.15（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.72（s，3H），

4.30（dd，1H），

6.70-7.20（m，3H，苯基），

9.38（brs，1H），

11.68（brs，1H）.

实施例130

5-[N-（4-氟-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.94（s，3H），

2.95（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz），

3.18（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.84（s，3H），

4.31（dd，1H），

7.45-7.98（m，3H，苯基），

10.39（brs，1H），

11.70（brs，1H）.

实施例131

5-[N-（2-羧基-4-氟苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在实施例130中制备的5-[N-（4-氟-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

3.01（dd，1H，Jgem＝16.83Hz，J＝8.90Hz），

3.20（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.32（dd，1H），

7.44-8.34（m，3H，苯基），

10.91（brs，1H），

11.60（brs，1H）.

实施例132

5-[N-（3-氟-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基-6-氟苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.86（dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝9.24Hz），

3.14（dd，1H，J＝3.63Hz），

3.79（s，3H），

4.28（dd，1H），

7.08-7.57（m，3H，苯基），

10.21（brs，1H），

11.68（brs，1H）.

实施例133

5-[N-（2-羧基-3-氟苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只 是用在实施例132中制备的5-[N-（3-氟-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（2s，6H），

2.88（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.57Hz），

3.17（dd，1H，J＝3.63Hz），

4.29（dd，1H），

7.04-7.59（m，3H，苯基），

10.26（brs，1H），

11.75（brs，1H）.

实施例134

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基-5-甲基-苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.95（s，3H），

2.35（s，3H），

3.01（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝8.91Hz），

3.20（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.84（s，3H），

4.31（dd，1H），

7.02-8.04（m，3H，苯基）.

实施例135

5-[N-（2-羧基-5-甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在实施例134制备的5-[N-（2-甲氧羰基-5-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.35（s，3H），

3.05（dd，Jgem＝16.50Hz，J＝8.58Hz），

3.20（m，1H），

4.32（dd，1H，J＝3.96Hz），

6.97-8.28（m，3H，苯基），

11.18（brs，1H），

11.73（brs，1H），

13.42（brs，1H）.

实施例136

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-[（3-甲氧羰基-5-（三氟 甲基）苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用3-氨基-5-（三氟甲基）苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.96（dd，1H，Jgem＝16.82Hz，J＝8.91Hz），

3.19（dd，1H，J＝3.96Hz），

3.91（s，3H），

4.35（dd，1H），

7.87（brs，1H），

8.26（brs，1H），

8.42（brs，1H），

10.71（brs，1H），

11.72（brs，1H）.

实施例137

5-[N-[3-羧基-5-（三氟甲基）苯基]氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在实施例136中制备的2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-[（3-甲氧羰基-5-（三氟甲基）苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷 -4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.94（s，3H），

1.95（s，3H），

2.96（dd，1H，Jgem＝16.49Hz，J＝8.91Hz），

3.20（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.35（dd，1H），

7.85（brs，1H），

8.26（brs，1H），

8.37（brs，1H），

10.68（brs，1H），

11.76（brs，1H）.

实施例138

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-4-（三氟甲基）苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用4-（三氟甲基）苯胺来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.95（s，3H），

2.93（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz），

3.20（dd，1H，J＝3.96Hz），

4.35（dd，1H），

7.66-7.79（m，4H，苯基），

10.49（brs，1H），

11.71（brs，1H）.

实施例139

2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲氧基-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例9相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯来代替4-氨基苯甲酸乙酯。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.94（s，3H），

2.91（dd，1H，Jgem＝16.50Hz，J＝9.24Hz），

3.16（dd，1H，J＝16.50Hz，J＝3.63Hz），

3.78（s，3H），

3.83（s，3H），

4.30（dd，1H，J＝9.24Hz，J＝3.63Hz），

7.17-7.84（m，3H，苯基），

10.24（brs，1H），

11.70（brs，1H）.

实施例140

5-[N-（2-羧基-4-甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异 亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮的制备：

按照与实施例14相似的方法获得了上述目标化合物，不同的只是用在实施例139中制备的2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲氧基-2-羧基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮作为起始化合物。

NMR（DMSO-d6）δppm：

1.93（s，3H），

1.94（s，3H），

2.96（dd，1H，J＝16.50Hz，J＝9.24Hz），

3.17（dd，1H，J＝16.50Hz，J＝3.63Hz），

3.77（s，3H），

4.31（dd，1H，J＝9.24Hz，J＝3.63Hz），

7.17-8.21（m，3H，苯基），

10.76（brs，1H），

11.72（brs，1H），

13.60（brs，1H）.

药理学试验

由通式（1）表示的本发明化合物抑制美拉德反应的效果可用下列筛选系统来验证。

将溶菌酶和果糖溶解于0.2摩尔的磷酸钠缓冲液（pH7.4）中，各自浓度分别为10毫克/毫升和100毫摩尔。经37℃孵育3天后取一定量的混合液用SDS-PAGE进行电游，电游完成后用0.2%的考马 斯亮蓝R-250将凝胶染色便可测定由此形成的二聚物的量。

每一个检测化合物均需在孵育开始之前加入，可检测不同浓度时抑制二聚物形成的效果，这样便可获得IC50值。氨基胍是已知的糖化作用抑制剂，用作阳性对照，计算出检测化合物与氨基胍的抑制作用比值（氨基胍的IC50/检测化合物的IC50）。

检测化合物如下：

1.5-（4-苄氧基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

2.2-异亚丙基亚联氨基-5-甲基咪唑烷-4-酮

3.5-苄基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

4.5-（4-羟基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

5.5-[4-（2，6-二氯苄氧基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

6.5-[4-（4-氯苄氧基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

7.5-（4-羟基苯基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

8.5-（4-羟基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基-3-（4-甲氧基苄基）咪唑烷-4-酮

9.3-苄基-5-（4-羟基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

10.2-异亚丙基亚联氨基-5-（4-苯硫基苄基）咪唑烷-4-酮

11.2-异亚丙基亚联氨基-5-（甲硫基苄基）噻唑烷-4-酮

12.5-（4-苄氧基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4- 酮

13.5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

14.2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-丙基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮

15.5-[N-（4-乙氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

16.5-[N-（4-羧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

17.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

18.5-（N-环己基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

19.5-（N-乙氧羰基甲基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

20.5-羧甲基-3-乙氧羰基甲基-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

21.2-异亚丙基亚联氨基-3-苯基噻唑烷-4-酮

22.2-异亚丙基联氨基-4-苯基噻唑

23.2-异亚丙基联氨基-4-甲基噻唑

24.4-（4-氯苯基）-2-异亚丙基联氨基噻唑

25.2-异亚丙基联氨基-4-（4-苯硫基苯基）噻唑

26.4-（3，4-二羟基苯基）-2-异亚丙基联氨基噻唑

27.4-[4-（4-氯苄氧基）苯基]-2-异亚丙基联氨基噻唑

28.2-异亚丙基联氨基-4，5，6，7-四氢苯并噻唑

29.9-苄氧基甲基-1，4，5，7-四氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯-3，8-二酮

30.5-（N-苄基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

31.5-（N-异丙基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

32.2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮

33.2-异亚丙基亚联氨基-5-（4-硝基苄基）咪唑烷-4-酮

34.5-[4-（4-氯苯硫基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

35.5-[4-（环己基甲氧基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

36.2-异亚丙基亚联氨基-5-[4-（2-噻吩基甲氧基）苄基]咪唑烷-4-酮

37.5-（4-苄基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

38.2-异亚丙基亚联氨基-5-[4-（2-苯基乙氧基）苄基]咪唑烷-4-酮

39.5-[4-（4-氯苄酰氨基）苄基]-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

40.5-（3-吲哚基甲基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

41.5-（5-羟基-3-吲哚基甲基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

42.5-（3，4-二羟基苄基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

43.2-异亚丙基亚联氨基-5-甲氧羰基甲基咪唑烷-4-酮

44.5-苄氧羰基甲基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

45.5-羧甲基-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

46.2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）咪唑烷-4-酮

47.5-（N-羧甲基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

48.2-异亚丙基亚联氨基-5-[4-（3-吡啶基甲氧基）苄基]噻唑烷-4-酮

49.5-[N-（3，4-二氟苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

50.5-[N-（4-苄氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

51.5-[N-（4-氯苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

52.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

53.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

54.5-[N-（2-羧基-4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

55.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲硫基苯基）氨基甲 酰甲基]噻唑烷-4-酮

56.5-[N-（4-溴苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

57.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（3，4，5-三氯苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

58.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（3，4-亚甲二氧基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

59.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（1-萘基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

60.5-[N-（3，5-二氯苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

61.3-乙氧羰基甲基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

62.5-（4-苄氧羰基氨基丁基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

63.2-异亚丙基亚联氨基-5-（4-甲氧羰基氨基丁基）咪唑烷-4-酮

64.5-（N-环丙基氨基甲酰甲基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

65.2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-甲基-N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮

66.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（3-吡啶甲基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

67.2-异亚丙基亚联氨基-5-（2-甲基丙基）咪唑烷-4-酮

68.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（3-咪唑-1-基）丙基氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

69.2-异亚丙基亚联氨基-5-（N-吗啉基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮

70.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-噻吩基甲基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

71.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-吗啉基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

72.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（1-苯基乙基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

73.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（1-苯基乙基）氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮

74.5-（4-苄氧苄基）-2-亚联氨基咪唑烷-4-酮盐酸盐

75.5-（4-苄氧基苄基）-2-（4-溴苯磺酰基亚联氨基）咪唑烷-4-酮

76.2-（4-乙酰氨基苯磺酰亚联氨基）-5-（4-苄氧基苄基）咪唑烷-4-酮

77.2-环戊亚基亚联氨基-5-（4-苄氧基苄基）咪唑烷-4-酮

78.5-（4-咪唑甲基）-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

79.5-异丙基-2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮

80.2-异亚丙基亚联氨基-5-[2-（N-苯基氨基甲酰甲基）乙基]咪唑烷-4-酮

81.2-亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮

82.2-二环丙基亚甲基亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮

83.2-环己基亚甲基亚联氨基-5-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮

84.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲基-5-甲氧基羰基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

85.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基-4-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

86.2-异亚丙基亚联氨基-4-三氟甲基噻唑

87.4-乙氧羰基甲基-2-异亚丙基亚联氨基噻唑

88.4-羧甲基-2-异亚丙基联氨基噻唑

89.2-异亚丙基联氨基-4-（3-吡啶基）噻唑

90.5-[N-（3，4-二甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

91.5-[N-（5-羧基-2-甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

92.5-[N-（2-羧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

93.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

94.4-[N-（3，4-二甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

95.2-异亚丙基联氨基-4-（2-噻唑基）噻唑

96.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基-4-甲基 苯基）氨基甲酰甲基]咪唑烷-4-酮

97.5-[N-（1-乙氧羰基-3-甲基丁基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

98.4-（4-羧基苯基）-2-异亚丙基联氨基噻唑

99.2-异亚丙基联氨基-4-（3-噻吩基）噻唑

100.5-｛N-[1-乙氧羰基-2-（4-苄氧基苯基）乙基]氨基甲酰甲基｝-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

101.5-｛N-[1-羧基-2-（4-苄氧基苯基）乙基]氨基甲酰甲基｝-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

102.2-异亚丙基亚联氨基-5-｛N-[1-甲氧羰基-2-（3-吲哚基）乙基]氨基甲酰甲基｝噻唑烷-4-酮

103.5-[N-（1-羧基-3-甲基丁基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

104.5-｛N-[1-羧基-2-（3-吲哚基）乙基]氨基甲酰甲基｝-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

105.5-[N-（3-乙氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

106.5-[N-（3-羧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

107.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（2-甲氧羰基甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

108.5-[N-（2-羧甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

109.2-异亚丙基亚联氨基-5（R）-（N-苯基氨基甲酰甲基） 噻唑烷-4-酮

110.2-异亚丙基亚联氨基-5（S）-（N-苯基氨基甲酰甲基）噻唑烷-4-酮

111.5-[N-（2-羧基-4-氯苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

112.5-[N-（2，6-二甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

113.5-[N-（5-羧基-2-甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

114.5-[N-（2-羧基-4，5-二甲氧基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

115.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-[3-（三氟甲基）苯基]氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

116.2-异亚丙基亚联氨基-5-[N-（4-甲氧基-2-甲基苯基）氨基甲酰甲基]噻唑烷-4-酮

117.5-[N-（2-羧基-4-氟苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

118.5-[N-（3-氟-2-甲氧羰基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

119.5-[N-（2-羧基-3-氟苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

120.5-[N-（2-羧基-5-甲基苯基）氨基甲酰甲基]-2-异亚丙基亚联氨基噻唑烷-4-酮

下面表1中列出了检测结果。

表1

检测化合物 氨基胍的IC50/检测化合物的IC50

1    3.6

2    2.8

3    1.6

4    4.8

5    8.0

6    8.3

7    1.1

8    1.8

9    1.3

10    5.4

11    1.2

12    1.1

13    2.5

14    3.1

15    1.2

16    1.9

17    3.5

18    1.5

19    4.8

20    3.0

21    0.8

22    3.1

23    3.0

24    2.8

表1(续)

检测化合物 氨基胍的IC50/检测化合物的IC50

25    11.4

26    4.4

27    1.8

28    4.4

29    0.6

30    3.5

31    2.5

32    5.5

33    2.4

34    0.6

35    0.8

36    3.5

37    1.7

38    4.2

39    1.7

40    2.6

41    4.5

42    78.9

43    5.4

44    5.2

45    4.8

46    5.7

47    0.3

48    11.0

表1(续)

检测化合物 氨基胍的IC50/检测化合物的IC50

49    7.4

50    0.3

51    5.3

52    10.2

53    0.8

54    9.2

55    0.8

56    1.2

57    1.3

58    1.8

59    0.6

60    1.1

61    0.91

62    5.7

63    5.3

64    4.5

65    6.8

66    4.6

67    2.6

68    3.5

69    5.0

70    3.6

71    5.8

72    7.0

表1(续)

检测化合物 氨基胍的IC50/检测化合物的IC50

73    1.3

74    0.6

75    1.5

76    1.4

77    2.2

78    4.0

79    1.5

80    3.1

81    0.8

82    2.3

83    1.8

84    7.9

85    0.25

86    3.4

87    3.3

88    0.94

89    1.6

90    4.2

91    3.7

92    2.0

93    2.6

94    33.7

95    3.9

96    2.3

表1(续)

检测化合物 氨基胍的IC50/检测化合物的IC50

97    4.2

98    1.1

99    1.5

100    4.3

101    1.7

102    1.7

103    1.0

104    0.7

105    3.2

106    2.8

107    3.1

108    4.5

109    5.8

110    5.6

111    8.8

112    6.4

113    8.5

114    5.4

115    12.0

116    7.3

117    7.0

118    6.1

119    10.5

120    5.3

制剂实施例1

将下列成分按常规方法混合制成片剂，得100片，每片含有活性成分50毫克：

5-（4-苄氧基苄基）-2-

异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮    5克

月桂基硫酸钠    0.2克

硬脂酸镁    0.2克

微晶纤维素    4.6克

制剂实施例2

5-[4-（4-氯苄氧基）苄基]-

2-异亚丙基亚联氨基咪唑烷-4-酮    5克

聚乙二醇（分子量：4，000）    0.3克

氯化钠    0.9克

聚氧乙烯山梨醇单油酸酯    0.4克

偏亚硫酸氢钠    0.1克

对羟基苯甲酸甲酯    0.18克

对羟基苯甲酸丙酯    0.02克

注射蒸馏水    10.0毫升

将以上的对羟基苯甲酸酯、偏亚硫酸氢钠和氯化钠溶解于大约一半的80℃蒸馏水中，同时搅拌，将由此获得的混合液冷却至40℃，然后向溶液中顺序加入本发明活性化合物、聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，并使其溶解，然后再向溶液中加入注射用蒸发水，调整至最终体积，用适当的滤纸过滤，灭菌后便制得注射剂。