本发明是关于具有极好疗效的噁唑烷酮衍生物。

据说，包括轻微病人在内，目前在20到30个人中有一个患抑 郁症的病人。而且，许多人为一种抑郁状态所苦恼，这种抑郁状态是 脑血管损伤或类似情况的后遗症之一，因此可以把抑郁状态和抑郁症 算在现代疾病内。

为了缓解抑郁症或抑郁状态，以前使用三环类抗抑郁药，如丙咪 嗪和阿米替林。但是这些三环类抗抑郁药不很令人满意，因为它们对 近40％的病人无效，并且有有害的副作用，象心动过速，低血压， 头痛，手指颤抖，便秘和尿痛。这些副作用妨碍了它们的服用，特别 是老年人。

另一方面，很早以前人们就知道单氨氧化酶(此后以MAO代 表)抑制剂具有抗抑郁作用，且指出它的有效范围比三环类抗抑郁药 的更广。然而，酰胼类MAO抑制剂现在没有被使用，因为发现它们 引起肝功能紊乱，同时非酰肼类MAO抑制剂也极小被应用，因为它 们的MAO抑制作用是不可逆的。

进一步研究后发现MAO分成两类，即A型和B型，有害的副作 用如起立性低血压，头痛，头昏及通过与酪胺含量高的食物作用引起 高血压突发的所谓乳酪作用，主要由抑制MAO—B的作用引起。

在为寻找有可逆作用同时无严重的有害副作用或不与食物相作用 及在这些条件下在一个广泛的范围内对病人有效的功能这个目的进行 了广泛的研究后，发明人留意了MAO—A的抑制作用，并对具有这 种作用的化合物作了进一步的研究。

结果，发明人发现这个目标可通过下面描述的这些噁唑烷酮衍生 物达到。本发明据此发现的基础上而完成。

尽管噁唑烷酮衍生物用作药物，已在如日本专利公开特许B的 40428/1985，5391/1988，54710/1988， 63671/1988，56071/1989，37354/1990， 61465/1990，9106/1991及日本专利特许A的 63671/1988揭示过，但是，它们在结构上与本发明中的化 合物是不同的。

本发明提出由下述通式(I)代表的一类噁唑烷酮衍生物或其药 理上可接受的盐：

{这里A和B各自代表氮原子、硫原子或氧原子，以至少A和B 之一是氮原子为前提。

R1代表氢原子，卤素原子，氰基，低级烷基，环烷基，羟烷 基，烷氧烷基，氰烯基，由式： 代表的基团， (其中n和m各自代表0(零)或1到4的整数，R3和R4可 能是相同的或相互不同，各自代表氢原子，羟基，低级烷基，低级烷 氧基，或由式 代表的一个基团，(其中R7和R8可能是 相同的或相互不同，各自代表氢原子或低级烷基，或R7和R8可能 同它们键合的氮原子一起形成一个环，这个环可被取代)〕，一个 由式 代表的基团〔其中p和 q各自代表0(零)或1到4的整数，X代表一个氧原子，一个硫原 子或由式＝N-OR9代表的一个基团(R9为一个氢原子或一个低 级烷基)〕，一个由式 代表的基团(其中R5和R6可 一样或相互不同，各自代表一个氢原子，一个低级烷基，或一个氰烷 基，或R5和R6与它们键合的氮原子一起形成一个环，这个环可 被取代)，一个由式NC—(CH2)r—Y—(CH2)s—代表的 基团(其中r和s各自代表0(零)或1到4的整数，Y代表一个氧 原子，一个硫原子，一个式为—NH—的基团)，一个可能被取代的 芳香基，一个可能被取代的芳烷基，一个可能被取代的杂环芳基烷 基，一个氨基甲酰基烷基或一个氰烷基氨基甲酰基，

R2代表一个氢原子或一个低级烷基，

由 代表的键代表一个单键或双键}。

本发明也提供了一种用于预防和治疗单氨氧化酶抑制对其有效的 疾病的药物，它以上述通式(I)的一种噁唑烷酮衍生物或其药理上 可接受的盐作为活性成份组成。

本发明进一步提供一种药物组合物，该组合物由治疗剂量的 上述通式(I)的恶唑酮衍生物和(或)其药理上可接受的盐及药理 上可接受的赋形剂组成；使用上述通式(I)的一种恶唑烷酮衍生物 或其药理上可接受的一种盐制备某种治疗单氨氧化酶抑制对其有 效的疾病的制剂；也提供了一种治疗方法：将治疗剂量的上述 通式(I)的恶唑烷酮衍生物和(或)其药理上可接受的一种盐给患 单氨氧化酶抑制对其有效的疾病的病人服用。

本发明对单氨氧化酶A抑制对其有效的疾病，特别是服用抗抑郁 剂有效的疾病有用。

现在将详细描述本发明。

上述通式(I)中的R1，R2，R3，R4，R5，R6， R7，R8，R9为低级烷基时则是1到8个碳原子的直链或支链烷 基，如：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁 基，戊基，异戊基，新戊基，1—甲基丁基，2—甲基丁基，1，1 —二甲基丙基，1，2—二甲基丙基，已基，异己基，1—甲基戊 基，2—甲基戊基，3—甲基戊基，1，1—二甲基丁基，1，2— 二甲基丁基，2，2—二甲基丁基，1，3—二甲基丁基，2，3— 二甲基丁基，3，3—二甲基丁基，1—乙基丁基，2—乙基丁基， 1，1，2—三甲基丙基，1，2，2—三甲基丙基，1—甲—1— 乙—丙基，1—乙—2—甲—丙基，庚基和辛基。其中，甲基，乙 基，丙基和异丙基令人满意。

R3，R4中的低级烷氧基是有一到八个碳原子的直链或支链烷 氧基，如：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁 氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，1—甲基丁氧基，2—甲基丁氧基， 1，2—二甲基丙氧基及己氧基。其中，甲氧基和乙氧基令人满意。

在R1的定义中烷氧烷基是从上面描述的低级烷基衍生出的烷氧 烷基。

在R1定义中的可能被取代的芳基包括苯基，萘基，甲苯基及二 甲苯基。

在R1定义中的可能被取代的芳烷基是从上面描述的芳基衍生出 的芳烷基。

在R1定义中的可能被取代的杂芳基是有1个或2个氮、硫或氧 原子的饱和或不饱和5员或7员环。

在R1定义中的可能被取代的杂芳烷基是从上面描述的杂芳基衍 生出的杂芳烷基。

在“可能被取代的芳基”“可能被取代的芳烷基”，“可能被 取代的杂芳基”，“可能被取代的杂芳烷基”中的取代基包括羟基， 低级烷基，氰基，低级烷氧基，氨基，硝基，羧基，羟烷基，烷氧烷 基，氰烷基和氰烯基。

在R1定义中的羟烷基是上面描述的低级烷基进一步有一个或2 个羟基键合在它们的任意碳原子上。

在R1定义中的氰烯基的烯基是上面描述的在其两个碳原子间有 一个或多个双键的低级烷基，氰基可键合在烯基的任一碳原子上。

R1定义中的氨基甲酰烷基是从上面描述的低级烷基衍生出的。

R1定义中的氰烷基氨基甲酰基是从上述的氰烷基衍生出的。

R1定义中的卤素原子包括氟、氯、溴、碘原子。

R1定义中的环烷基包括有3到10个碳原子的环烷基，如：环 丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸 基。

R5和R6或R7和R8定义中的术语“可能与同它们键合的氮 原子一起形成环”特指哌啶基和吡咯烷基及进而含有一个氮、氧或硫 原子的哌啶子基和吗啉代基。

它们的取代基包括羟基，氰基，羧基，氨基，硝基，低级烷基， 低级烷氧基，羟烷基，氰烷基和氰烯基。

本发明中的药理上可接受的盐包括无机酸盐，如：盐酸盐，氢溴 酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，如：乙酸盐，马来酸盐，酒石酸 盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐及甲苯磺酸盐；及氨基酸盐，如：天冬氨酸 盐和谷氨酸盐。

这些化合物的某一些可能与金属如：Na、K、Ca和Mg形成 盐，这些盐被包括在本发明中的药理上可接受的盐内。

本发明中的化合物取决于取代基可能形成或光学异构体，这些异 构体被理所当然的包括在本发明中。

本发明中较好的化合物例子将在下面特地给出，以便有利于理解 本发明，这决不会限制这个发明。

较好的化合物的例子是由下列的通式(A)代表的化合物及它们 药理上可接受的盐： (这里R2，R3，R4，n和m定义同上)

R2为一个氢原子或一个甲基，乙基或正丙基是好的，其中一个 氢原子或一个甲基是较好的，而一个甲基是最好的。

R3和R4可能相同或相互不同，各自代表一个氢原子或一个羟 基或低级烷基是好的，其中一个氢原子，或一个羟基，甲基，乙基， 正丙基，正丁基或叔丁基是较好的，而一个氢原子或一个羟基或者一 个甲基是最好的。

R3和R4的最好组合是由一个氢原子和一个羟基组成。其次的 最好组合是由一个羟基和一个低级烷基组成，由二个氢原子组成的组 合是再其次的最好组合。

n、m各自代表0(零)或1到4的整数。n和m最好的组合包 括：n＝3和m＝0；n＝2和m＝1；n＝1和m＝2；n＝0和 m＝3；n＝2和m＝0；n＝1和m＝1；n＝0和m＝2，其中 较好的组合包括：n＝3和m＝0；n＝2和m＝0，而最好的组合 为n＝2和m＝0。

第二个较好的化合物例子是下列通式(B)代表的和其药理上可 接受的盐：

(这里R2、R5和R6定义同上)

R2为一个氢原子或一个甲基，乙基，或正丙基，其中一个氢原 子和一个甲基是较好的，而一个甲基是最好的。

R5和R6可能相同或相互不同，各自代表一个氢原子或一个氰 基，或是R5和R6与它们键合的氮原子共同形成一个环，特别当这 个环是哌啶基或吡咯烷基时，这种情况是好的。这个环可能有一或二 个取代基，而以一个取代基较好。较好的取代基例子包括氰基、羟基 和羧基。

再其次的较好化合物的例子为下列通式(C)和其药理上可接受 的盐：

(这里R2、X、p和q定义同上)

R2为一个氢原子或一个甲基，乙基或正丙基，其中一个氢原子 或一个甲基是较好的，而以甲基是最好的。

X为一个硫或氧原子而以一个氧原子是最好的。

p和q独自代表0或一个1到4间的整数。p和q好的组合包 括：p＝3和q＝0；p＝2和q＝1；p＝1和q＝2；p＝0和 q＝3；p＝2和q＝0；P＝1和q＝1；p＝0和q＝2，其 中，较好的组合包括：p＝3和q＝0；P＝2和q＝0，而最好的 组合为p＝2和q＝0。

在本发明的化合物中，下列化合物或其药理上可接受的盐具有特 别优秀的单氨氧化酶抑制效果： 1)3—〔2—(1—羟基—3—氰丙基)苯并噻唑—6—基〕—5 —甲氧甲基—2—噁唑烷酮， 2)3—〔2—(3—氰丙基)苯并噻唑—6—基〕—5—甲氧甲基 —2—噁唑烷酮， 3)3—〔2—(1—羟基—4—氰丁基)苯并噻唑—6—基〕—5 —甲氧甲基—2—噁唑烷酮，及 4)3—〔2—(4—氰丁基)苯并噻唑—6—基〕—5—甲氧甲 基—2—噁唑烷酮。

制备本发明中的化合物的典型方法现叙述如下：

制备方法1

(第一步) (这里A和B定义同上，Ra1代表从上述R1定义除卤素原子及 基团(这里R3，R4，m和 n定义同上)之外的基团中选出的一种基团，Hal代表卤素原子)

即，通式(II)的化合物在有碱或无碱条件下与通式(III) 的化合物反应生成通式(IV)的化合物。

可以使用任何种类的碱。较好的碱的例子包括：碱金属盐，如： 碳酸钾及碳酸氢钠，碱金属氢化物，如：氢化钠和氢化钾；胺，如三 乙胺。

这里使用的反应溶剂是不参加该反应的任何有机溶剂。较好的 是：醇溶剂，如：乙醇；醚溶剂，如：四氢呋喃和二噁烷；及二甲酰 胺。

反应温度从大约0℃到所用溶剂的回流温度。

(第二步)

(这里A、B和Ra1定义同上)

即，笫一步所得的通式(IV)的化合物用常规的方法硝化生成通 式(V)的化合物

(第三步)

(这里A、B和Ra1定义同上)

即，第二步所得的通式(V)的化合物用常规的催化氢化还原生 成通式(VI)的化合物。

较好的催化剂包括，如：钯/碳，氧化铂，阮内镍及铑/矾土 (氧化铝)。

此中所用的反应溶剂是不参加该反应的任何有机溶剂。较好的醇 溶剂，如：甲醇；烃溶剂，如：甲苯；醚溶剂，如四氢呋喃；N，N —二甲基甲酰胺；及乙酸乙酯。

反应温度从大约0℃到所用溶剂的回流温度

(第四步)

(这里Ra1，R2，A和B定义同上)

即，第三步所得的通式(VI)化合物用常规方法与通式(VII)的

缩水甘油衍生物缩合生成通式(VIII)的化合物，

根据“正四体通信”，31卷，32期，4661到4664页 (1990)中描述的一种方法，通过使用高氯酸镁，高氯酸钠或高 氯酸锂，化合物(VII)能以较高的收率产出。

反应溶剂可以是通常用于有机合成的任何有机溶剂，只要它不参 加该反应。当不使用高氯酸盐时，一种醇溶剂，如：甲醇，乙醇，正 丙醇，异丙醇和正丁醇较好，反之，当使用高氯酸盐时，乙腈较好。

反应温度从大约0℃到所用溶剂的回流温度。

当情况需要时，这一步也可通过使用封闭管的方法进行。

(第五步)

(这里Ra1，R2，A和B定义同上)

即，第四步所得的通式(VIII)的化合物与象N，N1—羰基一二 咪唑和二乙基羰酰这样的对称羰基化合物反应生成有一个环尿烷的 预想化合物(IX)

这里所用的反应溶剂是不参加该反应的任何有机溶剂。较好的是 如四氢呋喃这样的醚溶剂。

反应温度从大约0℃到所用溶剂的回流温度。

当R1是某卤素原子时，从第二步开始，能够得到预想的化 合物(I)。

制备方法2

当预想的化合物是由下述通式(X)代表的时，它也可通过下列 方法制得：

(这里Ra1和R2定义同上)

(第一步)

(这里Ra1定义同上)

即，邻氨基硫酚(XI)以常规方法与一种羧酸或其活性衍生物 (XII)反应生成通式(XIII)的苯并噻唑衍生物。

羧酸的活性衍生物的例子包括酰氯、酯和氰化物。

这里所用的反应溶剂是不参加该反应的任何有机溶剂。较好的是 苯、四氢呋喃、吡啶和氯仿。

反应温度介于大约-20℃至所用溶剂的回流温度之间。

形成的苯并噻唑衍生物(XIII)可经过与制备方法1中从第二步 到笫五步形式相同的反应，生成预想的化合物(X)。

制备方法3

当预想的化合物由下列通式(XIV)代表时，

(这里A，B和R2定义同上)

可通过合成通式(XV)的化合物来合成： 用制备方法2和下列的方法1或2合成通式(XV)的化合物：

(方法1)

化合物(XV)用一种金属氢化物的络合物来还原，如三叔丁氧 基氢化铝锂或三乙氧基氢化铝锂只还原内酯基的酮基，以生成一种乳 醇化合物(XVI)。尽管反应温度可以从冰冷却到所用溶剂的回流温 度，但室温较佳。只要不参加反应，任何有机合成常用的有机溶剂都 可使用。特别好的溶剂包括四氢呋喃，二乙醚和1，2—二甲氧基乙 烷。

乳醇化合物(XVI)在溶剂中与盐酸羟胺反应生成肟 (XVII)，尽管反应温度可以从冰冷却到所用溶剂的回流温度，但室 温较佳。只要不参加反应，任何有机合成常用的有机溶剂都可使用， 特别好的溶剂包括吡啶，水，甲醇和乙醇。这些溶剂可以单独使用或 二种或二种以上混合使用。

肟(XVII)在溶剂中与1—(三氟乙酰)咪唑反应生成预想的化 合物(XIV)。尽管反应温度从冰冷却到所用溶剂的回流温度，但冰 冷却温度较佳。只要不参加反应，任何有机合成常有的有机溶剂都可 使用。特别好的溶剂包括液氨，甲醇，乙醇，正丙醇和异丙醇。

(方法2)

化合物(XV)与氨反应生成酰胺(XVIII)，尽管反应温度 可以从冰点到所用溶剂的回流温度，但室温较佳，只要不参加反应， 任何常用于有机合成的溶剂都适用，特别好的溶剂包括四氢呋喃，二 乙醚和1，2—二甲氧基乙烷。

酰胺(XVIII)在溶剂中与三氟醋酸酐反应，然后用碳酸氢钠处 理生成预想的化合物(XIV)。尽管反应温度可以从冰冷却到所用溶 剂的回流温度，但室温为佳。只要不参加反应，任何常用于有机合成 的溶剂都适用。特别好的溶剂包括1，4—二噁烷，四氢呋喃和吡 啶。它们既可单独使用也可二种或二种以上混合使用。

虽然上面描述了根据本发明制备化合物的主要方法，但是本发明 的化合物也可通过上述主要方法的一种改进法来制备，在改进法中， 一个硝基被引入苯环上，然后在其2位上再引入一个取代基。

2位上的取代基可经如氧化，还原或缩合的常规方法而互换。

下述实验实例将进一步阐明本发明的作用。

实验实例 用大鼠前脑测定MAO抑制活性：

MAO抑制活性用Prada等的方法测定(J.Pharmacol. Exp.Ther.，248，400—414(1989))

酶反应在300微升具有下列成份的溶液中进行：

酶源                      20微升

14C标记的酶底物           80微升

试验化合物                200微升

总和                      300微升

所用酶源是1份体积的雄性Wistar大鼠的前脑在5份体积的 0.1M磷酸钾缓冲液(pH7.4)中的悬浮液。酶源与试验化合物 混合，混合物在37℃预温10分钟，然后加入酶底物开始酶反应。 10分钟后，加入200微升2N的盐酸结束该反应。

用14C标记的5—HT(血清素)和PEA(β—苯乙胺)被分 别用作MAO—A和MAO—B的底物。5—HT和PEA的比放射 性被分别调整为11.1MBq/mmol和29.6 MBq/mmol， 它们在反应中的浓度分别为200μM和20μM。

试验化合物溶解在蒸馏水中，以得到酶反应中的预期浓度。 当试验化合物不溶于水时，则溶解在二甲亚砜中，得到10％的 溶液。

二乙醚和正庚烷被分别用作MAO—A和MAO—B生成的放射 代谢物的溶剂。在结束酶反应后，向反应混合物中加入3毫升溶剂， 振摇10分钟。以每分3000转离心大约10分钟后，下层水层在 干冰/丙酮中冰冻。上层有机层经倾析得到，其放射活性用液体闪烁 计数器来测定。

结果列于表1和表2。试验化合物对MAO—A和MAO—B的 抑制活性，以10-7M和10-6M的浓度或IC50(半数抑制 浓度)值表示。

表1

    实例序号             抑制活性 MAO-A(％在10-7M) MAO-B(％在10-6M)     1     93     15     2     64     11     3     IC50 5nM     11     4     IC50 39nM     13     5     78     11     7     24     10     8     80     13     9     87     13     13     IC50 290nM     IC50 598μM     14     IC50 14nM     IC50 579μM     15     IC50 256nM     IC50 487μM     16     71     17     17     24     9     18     IC50 21nM     IC50 930μM     19     61     16     20     15     14     21     10     8     22     75     7     23     IC50 28nM     IC50＞100μM     24     IC50 137nM     IC50＞100μM     25     73     7     26     73     7     27     IC50 6.7nM     10     28     IC50 31nM     IC50 990μM

表2

    实例序号     抑制活性 MAO-A(％在10-7M) MAO-B(％在10-6M)     29     IC50 19nM     IC50 2235μM     30     42     15     31     54     12     32     23     7     33     5     10     34     11     8     35     27     0     36     IC50 6.8nM     1     37     IC50 45nM     35(at10-5M)     38     32     11     39     15     2     40     8     6     41     9     3     42     63     5     43     87(at10-6M)     14     44     6     4     45     40     10     46     7     3     47     52     9

上述的实验实例，明显表明本发明的化合物能够选择性地抑制 MAO—A。因此本发明的化合物，即噁唑烷酮衍生物在治疗MAO 抑制，特别是MAO—A抑制的疾病上是有效的。这些病包括抑郁 症，抑郁神经官能病，及脑血管损伤后遗症之一的抑郁状态。并且本 发明的化合物具有优秀的抗利血平作用，这提高了对上述疾病的治疗 效果。

此外，本发明中的化合物具有低毒性和高安全性，所以从这点来 讲本发明也有很高的价值。

本发明中的化合物可以片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂或 吸入剂的形式服用作为治疗或预防这些疾病的药物。取决于症状、年 龄、疾病种类等而变化的剂量通常约是0.1到1000毫克，成人 每天常为1到500毫克，较常用1到100毫克，最常用剂量为5 到50毫克，每天一次或分数次服用。

含有这些化合物的制剂是用普通的药剂填充剂经常规方法而制 得。

即，固体口服制剂的制作是将赋形剂，及在需要时，粘合剂，崩 解剂，润滑剂，着色剂，矫味剂等加入活性成份中，然后把混合物作 成片剂，包衣片剂，颗粒剂，粉剂或胶囊剂。

赋形剂包括乳糖，玉米淀粉，白糖，葡萄糖，山梨醇，结晶纤维 素及二氧化硅。粘合剂包括聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，甲基 纤维素，阿拉伯胶，西黄蓍胶，明胶，虫胶，羟丙基纤维素，羟丙甲 基纤维素，柠檬酸钙，糊精及果胶。润滑剂包括硬脂酸镁，滑石粉， 聚乙烯乙二醇，硅石及固化的植物油。着色剂是那些被允许作为医药 添加剂的物质。矫味剂包括可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片 和桂皮粉。

这些片剂和颗粒剂可以理所当然地用糖、明胶或类似物适当地包 衣。

在制备注射剂时，如需要，可将pH调节剂，缓冲剂，稳定剂，增 溶剂等加入到活性成份中，可经常规方法制得皮下注射剂，肌内或静 脉内注射剂。

                        实    例    

下列例子将进一步阐明本发明，而决不会限制该发明。

下面也给出了起始化合物的制备实例，而这些起始化合物则用于 制备本发明中的预想化合物。

在下列的例子中，“Me”和“Et”分别表示甲基和乙基。

制备例1

2—羟甲基苯并噻唑

60克2—氨基硫酚和36.6克羟基乙酸于一封闭管中在 130℃下加热12小时，反应产物溶解于乙酸乙酯中，用硫酸钠干 燥，溶剂在减压下浓缩。残留物用二异丙醚结晶，得到559白色结 晶的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：

3.54(1H，t)，5.08(2H，d)，7.38(1H，t)，7.47(1H，t)，7.88(1H，d)，7.97(1H，d)

制备例2

6—硝基—2—羟甲基苯并噻唑

制备实例1所得的4192—羟甲基苯并噻唑溶于55毫升浓硫 酸中。将24毫升浓硝酸(比重为1.42)滴加到上述溶液中，同 时维持反应温度在40℃或低于40℃。搅拌1小时后，将反应混合 物倒入冰水中并用乙酸乙酯提取，提取液用硫酸钠干燥，然后减压浓 缩得到一固体，此固体用乙酸乙酯重结晶得到15克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)δ：

 2.37(1H，s)，5.07(2H，s)，8.05(1H，d)，8.35(1H，dd)，8.86(1H，d)

制备例3 6—硝基—2—苯甲酰氧甲基苯并噻唑     在10℃时将9毫升苯甲酰氯滴加到含15克在制备例2得的6—硝 基—2—羟甲基苯并噻唑和11毫升三乙胺的四氢呋喃溶液中，反应 混合物室温搅拌1小时后加入水。用乙酸乙酯提取后，提取液用硫酸 钠干燥并减压浓缩，所获残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂为：二氯甲 醇/甲醇)可得10克的标题化合物。

制备例4

6—氨基—2—苯甲酰氧甲基苯并噻唑

将10克在制备例3中所得的6—硝基—2—苯甲酰氧甲基苯并 噻唑溶解于由乙酸乙酯和乙醇(1∶1)组成的溶液中，在有1克钯 /碳催化剂的条件下氢化10个小时。此反应完成后，催化剂通过 Celite硅藻土过滤除去，滤液减压浓缩，得到8.7克标题化合 物。

制备例5

N—(2—苯甲酰氧甲基苯并噻唑—6基)—2—羟基—3—甲氧丙 胺

将8.7克在制备例4中所得的6—氨基—2—苯甲酰氧甲基苯 并噻唑和3克缩水甘油甲醚在乙醇中回流3小时。反应混合物减压浓 缩，然后通过硅胶色谱柱(溶剂为：二氯甲烷/甲醇)纯化，得到 6.2克的标题化合物。

制备例6

2—(5—氧代四氢呋喃—2—基)苯并噻唑

将600克2—氨基硫酚溶于1500毫升吡啶中，把经625 克(S)—(+)—5—氧代—2—四氢呋喃羧酸与亚硫酰氯反应所 得的酰氯在用冰冷却状态下滴加入溶液中，室温搅拌3小时后，反应 混合物倾入冰/水中，生成的沉淀物用过滤法分离，先用水洗，然后 用乙醚洗涤。用丙酮和二异丙醚重结晶，得到504克的标题化合 物。     1H-NMR(COCl3)δ：  2.6～2.9(4H，m)，5.8～5.9(1H，m)，7.45(1H，t)，7.52(1H，t)，7.95(1H，d)，  8.04(1H，d)

制备例7    

6—硝基—2(5—氧代四氢呋喃基—2)苯并噻唑

将504克在制备例6中所得的2—(5—氧代四氢呋喃基— 2)苯并噻唑溶解于2000毫升浓硫酸中。在—5至0℃间将188 毫升浓硝酸滴加于上述溶液中，混合物在相同条件下搅拌30分钟。 在0℃继续搅拌2小时后，将反应混合物倾倒于30升冰/水中。沉 淀物用过滤法收集，先用水洗，然后用乙醇洗涤，干燥得到488克 的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  2.6～3.0(4H，m)，5.8～6.0(1H，m)，8.13(1H，d)，8.40(1H，dd)，8.88(1H，d)

制备例8

6—氨基—2—(5—氧代四氢呋喃基—2)苯并噻唑

将388克在制备例7中所得的6—硝基—2—(5—氧代四氢 呋喃基—2)苯并噻唑悬浮于6000毫升二噁烷中，在室温、大气 压力及30克10％的钯/碳催化剂存在的条件下氢化48小时。

通过过滤除去催化剂，蒸馏除去溶剂。所得固体用丙酮和二异丙 醚重结晶，得到300克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  2.6～2.9(4H，m)，6.8～5.9(1H，m)，7.08(1H，dd)，7.5a(1H，d)，7.85(1H，d)

制备例9

2—氯—6—硝基苯并噻唑

将300克2—氯苯并噻唑溶解于1500毫升浓硫酸中，然后 在0至10℃间将134毫升浓硝酸滴加于上述溶液中，搅拌1小时 后，将反应混合物倾倒于冰/水中，沉淀物用过滤法收集获得，先用 水洗，然后用丙酮洗涤，干燥得到380克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  8.07(1H，d)，8.39(1H，dd)，8.76(1H，d)

制备例10

N—(6—硝基苯并噻唑基—2)异哌啶甲酸乙酯

将68克在制备例9中所得的2—氯—6—硝基苯并噻唑和50 克异哌啶甲酸乙酯溶解于300毫升乙醇和300毫升四氢呋喃中， 将50克碳酸氢钠加入该溶液中，加热回流3小时后倾入冰/水中， 用乙酸乙酯提取后用食盐水溶液洗涤，所得溶液减压浓缩并用柱层离 纯化，得到106克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  1.27(3H，t)，1.8～2.0(2H，m)，2.0～2.1(2H，m)，2.6～2.7(1H，m)，  3.3～3.4(2H，m)，4.1～4.2(2H，m)，4.18(2H，quart)，7.50(1H，d)，  8.20(1H，dd)，8.50(1H，d)

制备例11

N—(6—硝基苯并噻唑基—2)异哌啶甲酸

将106克在制备例10中所得的N—(6—硝基苯并噻唑基— 2)—异哌啶甲酸乙酯溶于300毫升乙醇中。将150毫升5M的 氢氧化钠水溶液加入上述溶液中并将该混合物加热3小时。反应混合 物倒入稀盐酸中，过滤收集沉淀物，先用水洗，然后用乙醚洗涤，干 燥得到96克标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  1.6～1.8(2H，m)，1.8～2.1(2H，m)，2.5～2.7(1H，m)，3.2～3.5(2H，m)，  4.0～4.2(2H，m)，7.47(1H，d)，8.13(1H，dd)，8.70(1H，d)

制备例12

N—(6—硝基苯并噻唑基—2)异哌啶甲酰胺

将90克在制备例11中所得的N—(6—硝基苯并噻唑基— 2)—异哌啶甲酸悬浮于500毫升四氢呋喃和1000毫升的二甲 基甲酰胺中。将100毫升三乙胺加入该悬浮液中，然后将45毫升 氯甲酸异丁酯在低于-20℃下滴加入上述悬浮液中。搅拌20分钟 后，在-40℃时将100毫升浓氨水加入该混合物中并搅拌20分 钟。反应混合物倾入冰/水中，形成的沉淀物用过滤收集，先用水 洗，然后用乙醚洗涤，干燥，得到75克的标题化合物。 1H-NMR(d6-DMSO)δ：  1.5～1.7(2H，m)，1.9～2.0(2H，m)，2.5～2.7(1H，m)，3.2～3.4(2H，m)，  3.9～4.1(2H，m)，7.47(1H，d)，8.13(1H.dd)，8.78(1H，d)

制备例13

N—(6—硝基苯并噻唑基—2)—4—氰基哌啶

将75克在制备例12中所得的N—(6—硝基苯并噻唑基— 2)—异哌啶甲酰胺溶解于700毫升二甲基甲酰胺中。将50克对 苯磺酰氯加入该溶液中，该混合物在110℃加热20分钟，倾入 冰/水中，并用氢氧化钠中和。形成的沉淀物过滤收集，先用水洗， 然后用乙醚洗涤，干燥，得到60克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  2.0～2.2(4H，m)，3.0～3.1(1H，m)，3.7～3.8(2H，m)，3.9～4.0(2H，m)，  7.52(1H，d)，8.20(1H，dd)，8.50(1H，d)

制备例14

N—(6—氨基苯并噻唑基—2)—4—氰基哌啶

将60克在制备例13中所得的N—(6—硝基苯并噻唑基— 2)—4—氰基哌啶溶解于2000毫升的二噁烷中，在大气压，室 温及3克10％钯/碳催化剂存在的条件下氢化2小时。然后用过滤 法除去催化剂，溶液减压浓缩，得到51克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  1.9～2.1(4H，m)，2.8～3.0(1H，m)，3.5～3.6(2H，m)，3.70(2H，m)，  3.7～3.9(2H，m)，6.70(1H，dd)，6.85(1H，d)，7.37(1H，d)

实例1

3—(2—苯甲酰氧甲基苯并噻唑基—6)—5—甲氧甲基—2—噁 唑烷酮

制备例5所得的6.29N—(2—苯甲酰氧甲基苯并噻唑基— 6)—2—羟基—3—甲氧丙基胺和491，1′—羰基—二咪唑在 四氢呋喃中回流3小时。然后滴加0.5毫升水，再将该溶液回流1 小时。把反应混合物倾倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取，並用硫酸钠 干燥后，减压下浓缩溶液。残留物用硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙 酸乙酯)纯化，得到49标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：          3.45(3H，s)，3.68(2H，d)，4.03(1H，dd)，4.14(1H，t)，4.80(1H，m)，5.73(2H，s)，  7.49(2H，m)，7.82(2H，m)，8.08(1H，d)，8.13(2H，m)，8.28(1H，d)

实例2

3—(2—羟甲基苯并噻唑基—6)—5—甲氧甲基—2—噁唑烷酮

把例1中得到的4.7克3—(2—苯甲酰氧甲基苯并噻唑基— 6)—5—甲氧甲基—2—噁唑烷酮溶解在甲醇/二噁烷(1∶1) 的溶剂中。向该溶液中加入7.5毫升2N的NaOH水溶液，把混 合物充分搅拌2小时。在减压下除去甲醇，然后向残余物中加水。用 乙酸乙酯提取，接着用硫酸钠干燥后，减压下浓缩溶液，得到3.25 克标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  3.44(3H，s)，3.68(2H，d)，4.02(1H，dd)，4.14(1H，t)，4.80(1H，m)，5.06(2H，d)，  7.52(1H，dd)，7.90(1H，d)，8.21(1H，d)

实例3    

3〔(2—氰甲氧甲基苯并噻唑基)—6〕—5—甲氧甲基—2—噁 唑烷酮

例2中所得的3—(2—羟甲基苯并噻唑基—6)—5—甲氧甲 基—2—噁唑烷酮0.69，0.15毫升的溴乙腈和1.5毫升的 2N NaOH水溶液在四氢呋喃中室温下充分搅拌3小时，在加 水，並用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥后，减压下浓缩溶液。产品经 硅胶柱层析(溶剂：正己烷/乙酸乙酯)纯化得到0.35克的标题 化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  3.45(3H，s)，3.68(2H，d)，4.02(1H，dd)，4.14(1H，t)，4.46(2H，s)，4.80(1H，m)，  5.03(2H，s)，7.60(1H，dd)，8.00(1H，d)，8.28(1H，d)

实例4

3—〔(2—氰甲氨甲基苯并噻唑基—6〕—5—甲氧甲基—2— 噁唑烷酮

例2所得的3—(2—羟甲基苯并噻唑基—6)—5—甲氧甲基 —2—噁唑烷酮0.6克和五氯化磷0.47克在二氯甲烷中用冰冷 却下充分搅拌1小时，然后倒入冰/水中，用乙酸乙酯提取。有机层 用水洗，用硫酸钠干燥，再在减压下浓缩给出—油状残留物，残留物 用二甲基甲酰胺溶解。把盐酸氰甲胺0.21克和三乙胺0.61毫 升加到这个溶液中，该溶液在60℃加热下搅拌24小时，冷却，接 着加水，用乙酸乙酯提取，有机层在减压下浓缩，用硅胶柱层析(溶 剂：二氯甲烷/甲醇)纯化得到0.2克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  3.45(3H，s)，3.68(2H，d)，3.78(2H，d)，4.03(1H，dd)，4.16(1H，t)，4.37(2H，d)，  4.81(1H，m)，7.56(1H，dd)，7.97(1H，d)，8.28(1H，d)

实例5

3—〔2—(5—氧代四氢呋喃基—2)苯并噻唑基—6〕—5—甲 氧甲基—2—噁唑烷酮

把2,000毫升乙醇加到300克从制备例8所得的6—氨基 —2—(5—氧代四氢呋喃基—2)苯并噻唑和146克(S)— (—)缩甘油甲醚中，混合物回流加热10小时，溶剂在减压下蒸 走，加8升乙酸乙酯到残余物中。将所得溶液通过硅胶柱，流出液在 减压下浓缩，得到一油状的混合物，将其溶解于2,500毫升的四 氢呋喃中。把166克1，1—羰基二咪唑加到这个溶液中，混合物 加热回流2小时。然后小心地加入200毫升水，混合物加热回流1 小时，在减压下将反应液浓缩至约是原体积的1/3，然后倒入冰/ 水中，用乙酸乙酯提取后，溶液用稀盐酸，碳酸氢钠水溶液，食盐水 溶液洗涤，再用硫酸镁干燥。减压浓缩后，产品用硅胶柱层析(二氯 甲烷/乙醇)纯化得到166克标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  2.6～2.9(4H，m)，3.43(3H，5)，3.68(2H，d)，4.0～4.2(2H，m)，4.7～4.9(1H，m)，  5.8～5.9(1H，m)，7.88(1H，m)，8.00(1H，d)，8.24(1H，m)

实例6

3—〔2—(5—氧代四氢呋喃基—2(S))苯并噻唑基—6—5 (R)—甲氧甲基—2—噁唑烷酮

将2.1毫升的(S)—(—)—缩甘油甲基醚溶解在25毫升 的乙腈中，向该溶液中加入5.2克的高氯酸镁，混合物在室温下搅 拌10分钟。然后加入5克从制备例8所得的6—氨基—2—(5— 氧代四氢呋喃基—2)—苯并噻唑，所得混合物在室温下搅拌30分 钟。然后把反应液倒入水中，用乙酸乙酯提取后，有机层用饱和食盐 水洗并干燥。蒸走溶剂得到一油状物，将其溶解于30毫升四氢呋喃 中，向该溶液加入4.3克的1，1—羰基二咪唑，将所得溶液回流 加热1小时，冷却反应液，然后减压浓缩。用二氯甲烷进行溶剂替 换，接着水洗，干燥，之后减压蒸走溶剂。所得残余物用硅胶柱层析 纯制，然后用丙酮/异丙醚重结晶，得到3.8克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：

2.6～2.9(4H，m)，3.43(3H，s)，3.68(2H，d)，

4.0～4.2(2H，m)，4.7～4.9(1H，m)，5.8～5.9

(1H，m)，7.68(1H，m)，8.00(1H，d)，8.24(1H，m)

实例7

3—〔2—(5—羟基四氢呋喃基—2)苯并噻唑基—6〕—5—甲 氧甲基—2—噁唑烷酮

把160克从例5中得到的3—〔2—(5—氧代四氢呋喃基— 2)—苯并噻唑基—6〕—5—甲氧甲基—2—噁唑烷酮溶解在 3000毫升四氢呋喃中，然后把含1M的三叔丁氧基氢化铝锂的 900毫升四氢呋喃溶液滴加其中。混合物室温搅拌2小时，倒入冰 /水中，用稀盐酸中和，乙酸乙酯提取后，提取液用碳酸氢钠溶液， 然后用食盐水洗涤，硫酸镁干燥。减压浓缩后，残余物用硅胶柱色谱 (二氯甲烷/乙醇)纯制得到72克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  2.0～2.8(4H，m)，3.44(3H，s)，3.68(2H，d)，4.0～4.2(2H，m)，4.7～4.9  (1H，m)，5.42(1/2H，t)，5.80(1/2H，quart)，5.73(1/2H，br，s)，5.85(1/2H， br，s)，  7.5～7.6(1H，m)，7.9～8.0(1H，m)，8.2～8.3(1H，m)

实例8

3—〔2—(1—羟基—3—羟肟丙基)苯并噻唑基—6〕—5—甲 氢甲基—2—噁唑烷酮

将72克在例7中制得的3—〔2—(5—羟基四氢呋喃基—2) 苯并噻唑基—6〕—5—甲氧甲基—2—噁唑烷酮溶解于150毫升 吡啶中。在室温下将18.6克盐酸羟胺加入该溶液中，并搅拌10 分钟，然后倾入冰/水中。用乙酸乙酯提取后，依次用稀盐酸、碳酸 氢钠水溶液和食盐水溶液洗涤，产物用硫酸镁干燥。减压浓缩后，所 得固体用丙酮/二异丙醚重结晶，得到73克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  2.0～2.3(2H，m)，3.42(3H，s)，3.6～3.8(2H，m)，4.0～4.2(2H，m)，4.8～4.0  (1H，m)，5.0～5.1(1H，m)，5.85(1/4H，d)，6.00(3/4H，d)，7.5～7.7(1H，m)，  7.90(1H，d)，8.20(1H，d)，10.05((3/4H，s)，10.40(1/4H，s)

实例9

3—〔2—(1(S)—羟基—3—氰丙基)苯并噻唑基—6〕—5 (R)—甲氧甲基—2—噁唑烷酮

将73克在例8中所得的3—〔2—(1—羟基—3—羟肟丙 基)苯并噻唑基—6〕—5—甲氧甲基—2—噁唑烷酮溶解于800 毫升四氢呋喃中，在用冰冷却状态下将90克三氟乙酰咪唑滴加入该 溶液中，该混合物在室温搅拌4小时。将反应液倾入到碳酸氢钠的水 溶液中。用乙酸乙酯提取后，用食盐水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓 缩，所得固体用丙酮/水重结晶，得到51克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  2.1～2.4(2H，m)，2.5～2.7(2H，m)，3.42(3H，s)，3.6～3.7(2H，m)，3.9～4.1  (2H，m)，3.60(1H，d)，4，7～4.9(1H，m)，5.1～5.2(1H，m)，7.50(1H，dd)，7.83  (1H，d)，8.15(1H，d) 熔点：74至75℃

实例10

3—〔2—(1(S)—羟基—3—氨甲酰丙基)苯并噻唑基—6〕 —5(R)—甲氧甲基—2—噁唑烷酮

在-78℃将50毫升液氨放于一封闭管中，然后加入2.9克 的3—〔2—(5—羟基四氢呋喃基—2)苯并噻唑基—6〕—5— 甲氧甲基—2—噁唑烷酮，密封后在室温搅拌3小时，将氨慢慢蒸发 掉。将丙酮加入残余物中，过滤分出沉淀的晶体，干燥，得到2.6 克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：

1.90(1H，m)，2.20(3H，m)，3.35(3H，s)，3.60

(2H，m)，3.85(1H，t)，4.20(1H，t)，4.80～4.90

(2H，m)，6.25(1H，d)，6.80(1H，bs)，7.30(1H，

bs)，7.75(1H，d)，7.90(1H，d)，8.20(1H，s) 熔点：170～171℃

实例11

3—〔 2—(1(S)—羟基—3—氰丙基)苯并噻唑基—6〕—5 (R)—甲氧甲基—2—噁唑烷酮

将2.0克的3—〔2—(1(S)—羟基—3—氨甲酰丙基) —苯并噻唑基—6〕—5(R)—甲氧甲基—2—噁唑烷酮悬浮在 20毫升的1，4—二噁烷和3.6毫升的吡啶的液体混合物中。然 后冰冷却下，将2.0毫升的三氯醋酸酐在20分钟内滴加进去。所 得混合物室温下搅拌2小时，再把反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液 中。用乙酸乙酯萃取后，有机层先用稀盐酸洗，然后用饱和食盐水 洗，並干燥，蒸掉溶剂，所得残余物用丙酮/水结晶，得到1.6克 的标题化合物。

实例12

3—〔2—(1—羟基—4—氰丁基)苯并噻唑基—6〕—5—甲氧 甲基—2—噁唑烷酮

将3.48克在例5中制得的3—〔2—(5—氧代四氢呋喃基 —2)苯并噻唑基—6〕—5—甲氧甲基—2—噁唑烷酮溶解于20 毫升的无水四氢呋喃中，并将该溶液冷却至-50℃。然后将30毫 升1.0M的二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液滴加进去。搅拌30分 钟后进行常规处理并重结晶，得到2.8克的3—〔2—(1，4— 二羟丁基)苯并噻唑基—6〕—5—甲氧甲基—2—噁唑烷酮。 1H-NMR(CDCl3)δ：  1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，3.40(3H，s)，3.60～  3.80(4H，m)，3.95(1H，t)，4.10(1H，t)，4.80  (1H，m)，5.10(1H，m)，7.50(1H，dd)，7.80(1H，  d)，8.05(1H，d)

熔点：137～138℃

将所得的2.8克3—〔2—(1，4—二羟丁基)苯并噻唑基 —6〕—5—甲氧甲基—2—噁唑烷酮溶解于20毫升无水二氯甲烷 中，并将1毫升无水三乙胺加入该溶液中。在冰冷却下，将0.6毫 升甲磺酰氯缓慢加入该溶液中。搅拌30分钟后，将100毫升二乙 醚加入到该反应混合物中。滤除不溶物，然后蒸走溶剂。将所得粗产 物溶解于15毫升二甲亚砜中。将1.5克氰化钾加入该溶液中，并 在80℃反应3小时。将反应液冷却后，进行常规处理并纯化，得到 1.5克的标题化合物。 1H-NMR(CDCl3)δ：  1.90(2H，m)，2.0～2.2(2H，m)，2.40(2H，t)，  3.40(3H，s)，3.65(2H，m)，4.00(1H，t)，4.15  (1H，t)，4.80(1H，m)，5.10(1H，m)，7.50(1H，  m)，7.90(1H，t)，8.20(1H，m)

实例13

(R)—3—〔2—(4—氰基哌啶基)苯并噻唑基—6〕—5—甲 氧甲基—2—噁唑烷酮盐酸盐

将22克在制备例14中所得的N—(6—氨基苯并噻唑基— 2)—4—氰基哌啶和11.2毫升(R)—(—)缩水甘油甲基醚 溶于400毫升乙醇中，并将此溶液加热回流10小时。减压除去乙 醇后，先将300毫升四氢呋喃，再将17克1，1 ′—羰基—二咪 唑加到残余物中，并将此混合物加热回流30分钟，然后加入50毫 升水，所得溶液加热回流30分钟。把反应液浓缩至原始体积的1/3， 倾倒入冰/水中。用乙酸乙酯提取后，提取液用水洗，产物用硫酸镁 干燥。减压蒸掉溶剂。所得残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/乙醇) 纯化，得到6.2克的标题化合物(游离态)。

产物用含有氯化氢的甲醇处理，得到标题化合物(盐酸盐)。 1H-NMR(free，CDCl3)δ：

1.9～2.1(4H，m)，2.9～3.0(1H，m)，3.42(3H，

s)，3.6～3.7(4H，m)，3.8～4.1(4H，m)，4.7～

4.8(1H，m)，7.25(1H，dd)，7.50(1H，d)，8.08

(1H，d) 熔点：178到179℃

例14到例52

列于表3至表9的化合物系按实例1至例13相同的方法制得。

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9