一直以来，抗血栓药(血栓溶解剂、抗凝固剂、血小板凝集抑制剂)都被 作为脑梗塞急性期的治疗用药，其治疗主要针对血管内血栓和改善循环， 是治疗策略中的重要药物。已知的抗血栓药有组织纤维蛋白溶酶原活化因 子(以下，有时简称t-PA)、尿激酶(UK)、肝素、阿加曲班、奥扎格雷钠、阿 司匹林、噻氯匹定等。
然而，据报道，大量给予抗血栓药或给予抗血栓药不及时的情况下， 会引起脑出血等副作用，从而使症状进一步恶化。因此，还有不少课题有 待解决。
此外，近年开发的自由基清除剂-Edaravone(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5- 酮)(特公平5-35128号公报)具有除自由基作用和细胞膜脂质的过氧化抑制 作用，因此可以保护缺血周边部位的神经细胞，使缺血障碍降低到最低限 度。需要指出的是，由于Edaravone对血液凝固，血小板凝集等无影响， 因此，出血性副作用少是其特性之一。

本发明要解决的课题是为缺血性疾病的治疗和/或预防提供副作用少， 安全，并且临床效果明显的药物。
为了提高上述抗血栓药的临床安全性和效果，本发明的发明者进行了 各种研究，结果发现：并用式(I)所示的吡唑啉酮衍生物和抗血栓药即能为 缺血性疾病的治疗和/或预防提供副作用少，安全，并且临床效果明显的药 物，从而完成本发明。
即，本发明提供含有抗血栓药和如下式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其 可药用盐、或它们的水合物或溶剂化物的组合药物。

(式中，R1表示氢原子、芳基、碳原子数为1～5的烷基或总碳原子数 为3～6的烷氧羰基烷基；R2表示氢原子、芳氧基、芳基巯基、碳原子数为 1～5的烷基或碳原子数为1-3的羟烷基；或者，R1及R2共同表示碳原子数 为3～5的亚烷基；R3表示从氢原子、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数 为5～7的环烷基、碳原子数为1～3的羟烷基、苄基、萘基、或者非取代 或取代的苯基，所述取代基是选自下列基团中的相同或不同的1～3个基团： 碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～3的 羟烷基、总碳原子数为2～5的烷氧羰基、碳原子数为1～3的烷基巯基、 碳原子数为1～4的烷氨基、总碳原子数为2～8的二烷基氨基、卤原子、 三氟甲基、羧基、氰基、羟基、硝基、氨基及乙酰胺基)。
此外，该发明还提供将抗血栓药和如下式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或 其可药用盐、或它们的水合物或溶剂化物同时、分别或经时给药的组合药 物。
抗血栓药的优选例子可以列举血栓溶解剂、抗凝固剂、血小板凝集抑 制剂。血栓溶解剂的优选例子可以列举t-PA，抗凝固剂的优选例子可以列 举抗凝血酶剂，血小板凝集抑制剂的优选例子可以列举血栓素合成酶抑制 剂。抗凝血酶的具体例子如下：(2R，4R)-4-甲基-1-[N2((RS)-3-甲基-1，2，3，4- 四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物(通用名：阿加曲班)。

血栓素合成酶抑制剂的具体例子如下：(E)-3-[对-(1H-咪唑-1-基甲基)苯 基]-2-丙烯酸钠(通用名：奥扎格雷钠)

本发明中的抗血栓药特别优选的例子可以列举t-PA、(2R，4R)-4-甲基 -1-[N2((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一 水合物及(E)-3-[对-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸钠，进一步优选 (2R，4R)-4-甲基-1-[N2((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰 基]-2-哌啶羧酸一水合物及(E)-3-[对-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸钠。
优选式(I)所示的吡唑啉酮衍生物为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
本发明的组合药物用于治疗和/或预防缺血性疾病。缺血性疾病具体指 各种缺血性疾病或由此引起的各种疾病，即，脑梗塞、脑中风等脑血管障 碍及由此引起的脑功能低下、血管性痴呆、年龄伴随性脑血管组织病变等 各种脑疾病；由心肌梗塞、心衰等心肌缺血引起的各种心脏疾患及各种末 梢循环障碍等。优选的病例如下：脑梗塞急性期伴随的神经综合征、日常 行为障碍、机能障碍；脑血栓急性期发病48小时内伴随的神经综合征(运动 麻痹)、日常行为(步行、起立、保持坐姿、进食)障碍；脑血栓(急性期)伴随 的运动障碍。
此外，该发明还提供同时、分别或经时给予含有抗血栓药和如式(I)所 示的吡唑啉酮衍生物或其可药用盐、或它们的水合物或溶剂化物的缺血性 疾病的治疗剂和/或预防剂。
本发明还提供含有如式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其可药用盐、或它 们的水合物或溶剂化物的抗血栓药给药时的功能预后改善剂。
本发明另一方面提供治疗和/或预防缺血性疾病的方法。该方法包括对 含人在内的哺乳动物同时、分别或经时给予药学有效量的抗血栓药和药学 有效量的如式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其可药用盐、或它们的水合物或 溶剂化物。
本发明另一方面提供抗血栓药和式(I)所示的吡唑啉酮衍生物或其可药 用盐、或它们的水合物或溶剂化物在制备组合药物中的应用。
本发明的最佳实施形态
以下，就本发明的实施形态进行详细说明。
本发明的组合药物包含抗血栓药及本说明书中定义的如式(I)所示的吡 唑啉酮衍生物或其可药用盐。
本发明中所用的抗血栓药是组织纤维蛋白溶酶原活化因子(t-PA)、尿激 酶(UK)、肝素、阿加曲班、奥扎格雷钠、阿司匹林、噻氯匹定等，但不仅 限于此。特别优选的抗血栓药可以列举组织纤维蛋白溶酶原活化因子 (t-PA)，其他特别优选的抗血栓药可以列举抗凝血酶剂及/或血栓素合成酶抑 制剂，具体可以列举：(2R，4R)-4-甲基-1-[N2((RS)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉 磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物(阿加曲班)及/或(E)-3-[对-(1H-咪 唑-1-基甲基)苯基]-2-丙烯酸钠(奥扎格雷钠)。
本发明所用的式(I)所示的化合物可以具有如下式(I’或I”)所示结构。因 此，具有式(I’)或(I”)结构的化合物包括在本发明中的有效成分中。

式(I)，R1定义中的芳基可以列举苯基和被甲基、丁基、甲氧基、丁氧 基、卤原子及羟基等取代的苯基等。
R1、R2、R3定义中的碳原子数为1～5的烷基可以列举甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。
R1定义中的总碳原子数为3～6的烷氧羰基烷基可以列举甲氧羰基甲 基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基，甲氧羰基乙基、甲氧羰基丙基等。
R2定义中的芳氧基可以列举苯氧基、对-甲苯氧基、对-甲氧基苯氧基、 对-氯苯氧基、对-羟基苯氧基，芳香巯基可以列举苯巯基、对-甲基苯巯基、 对-甲氧基苯巯基、对-氯苯巯基、对-羟基苯巯基等。
R2及R3定义中的碳原子数为1～3的羟烷基可以列举羟甲基、2-羟乙 基、3-羟丙基等。R3定义中的碳原子数为5～7的环烷基可以列举环戊基、 环己基、环庚基。
R3的定义中，苯基取代基中，碳原子数为1～5的烷氧基可以列举甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基等，总碳原子数为2～5 的烷氧羰基可以列举甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等，碳原 子数为1～3的烷巯基可以列举甲巯基、乙巯基、丙巯基等，碳原子数为1～ 4的烷氨基可以列举甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等，总碳原子数为2～ 8的二烷基氨基可以列举二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等。 本发明所用的式(I)化合物的具体例子如下：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(2-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(3-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(3，4-二甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-乙基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(4-丙基苯基)-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-丁基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-乙氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(4-丙氧基苯基)-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(2-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-溴苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3-氯4-甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3-甲巯基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-甲巯基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
4-(3-甲基-5-氧-2-吡唑啉-1-基)苯甲酸
1-(4-乙氧羰基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-硝基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
1-苯基-3-丙基-2-吡唑啉-5-酮
1，3-二苯基-2-吡唑啉-5-酮
3-苯基-1-(对-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-吡唑啉-5-酮
3，4-二甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
4-异丁基-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
4-(2-羟乙基)-3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-4-苯氧基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-4-苯巯基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
3，3’，4，5，6，7-六氢-2-苯基-2H-吲唑-3-酮
3-(乙氧羰甲基)-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
1-苯基-2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1，3-二甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-乙基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-丁基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(2-羟乙基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-环己基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-苄基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(α-萘基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-甲基-3-苯基2-吡唑啉-5-酮
3-甲基-1-(4-甲基苯基)-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-丁基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-丁氧基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-氯苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-羟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3，4-二羟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(2-羟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3-羟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-羟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(3，4-二羟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-羟苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-羟甲基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-甲氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-乙氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-丁氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-二甲氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(乙酰氨基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
1-(4-氰基苯基)-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮
作为本发明药物的有效成分，除了式(I)所示的游离型化合物外，还可 用生理学上可接受的盐。
生理学上可接受的盐可以列举与盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸等无机酸 形成的盐；与甲磺酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸、醋酸、羟乙酸、葡糖醛酸、 马来酸、富马酸、草酸、抗坏血酸、枸橼酸、水杨酸、烟酸、酒石酸等有 机酸形成的盐；与钠、钾等碱金属形成的盐；与镁、钙等碱土金属等形成 的盐；与氨、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1- 丙醇、乙醇胺、N-甲基谷氨酰胺、L-谷氨酰胺等胺形成的盐等。另外，也 可用与甘氨酸等氨基酸形成的盐。
本发明药物的有效成分可用式(I)所示的化合物或其生理学上可接受的 盐的水合物，或式(I)所示的化合物或其生理学上可接受的盐的溶剂化物。 对形成溶剂化物的有机溶剂的种类无特殊限定，可举例如下：甲醇、乙醇、 乙醚、二噁烷、四氢呋喃等。另外，上式(I)所示化合物由于取代基种类的不 同，有时有1个或1个以上的不对称碳原子，有时存在光学异构体或非对 映异构体等立体异构体。本发明药物的有效成分可用单纯的立体异构体、 立体异构体的任意混合物、外消旋体等。
此外，本发明所用的式(I)所示的化合物是公知化合物，例如，特公平 5-31523号公报、特公平5-35128号公报等中已有记载。
本发明中所用的抗血栓药的给予量一般为：非口服：0.01～ 100mg/kg·日，优选0.1～10mg/kg·日；口服：0.1-1000mg/kg·日，优选 0.5-50mg/kg·日，优选上述给药量以一日1～3次给药。另外，上述给药量优 选根据年龄、病情、症状进行适当的增减。
本发明中所用的式(I)所示的吡唑啉酮衍生物的给药量一般为非：口服： 0.01～100mg/kg·日，优选0.1～10mg/kg·日；口服：0.1～1000mg/kg·日，优 选0.5～50mg/kg·日，优选上述给药量以一日1～3次给药。另外，上述给药 量优选根据年龄、病情、症状进行适当的增减。
本发明的组合药物中，抗血栓药和式(I)所示的吡唑啉酮衍生物可以制 剂后分别使用。该情形下，既可同时给予抗血栓药和式(I)所示的吡唑啉酮 衍生物，也可分别或经时给予上述药物。或者，可以将抗血栓药和式(I)所 示的吡唑啉酮衍生物制成单一制剂后同时使用。
本发明中，可以直接给予抗血栓药和式(I)所示的化合物或其生理学上 可接受的盐或它们的水合物或溶剂化物。一般情况下，优选将其调制成含 有作为有效成分的上述物质和药理学及制剂学上可接受的添加剂的组合药 物后再给药。
药理学及制剂学上可接受的添加剂有：赋形剂、崩解剂及崩解辅助剂、 粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、溶解剂及溶解辅助剂、 等张剂、pH调节剂、稳定剂、推进剂及胶粘剂等。
适合口服的组合药物中，添加剂可以使用：葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、 淀粉或结晶纤维素等赋形剂；羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钙等崩 解剂及崩解辅助剂；羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或 明胶等粘合剂；硬脂酸镁及滑石粉等润滑剂；羟丙甲基纤维素、白糖、聚 乙二醇或氧化钛等包衣剂；凡士林、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、白陶土、 甘油、精制水或固体脂肪等基质。
适用于注射或点滴的组合药物中，可以使用下列添加剂：注射用蒸馏 水、生理盐水、丙二醇等可以构成水性或用时溶解型注射剂的溶解剂或溶 解辅助剂，葡萄糖、氯化钠、D-甘露醇、甘油等等张剂；无机酸、有机酸、 无机碱或有机碱等pH调节剂。
对本发明药物的形态无特殊限定，从业者可以利用可能获得的各种形 态。适合口服的药物可以列举：采用固体制剂用添加剂的片剂、散剂、颗 粒剂、硬胶囊、栓剂及含片等；采用液体制剂用添加剂的糖浆剂、乳剂、 软胶囊等。另外，适合非口服的药物有：注射剂、点滴剂、吸入剂、栓剂、 经皮吸收剂、经粘膜吸收剂等。此外，由于以上式(I)中的化合物作为有效 成分的脑保护剂(点滴剂)已经在临床上使用(通用名：Edaravone；商品名： Radicut；Mitsubishi Pharma有限公司制造销售)，故可以直接用上述市售制 剂作为本发明药物中式(I)所示的吡唑啉酮衍生物。
下面，就实施例对本发明进行进一步说明，但本发明并不仅限于下述
实施例。
下述实施例中，t-PA、奥扎格雷钠、阿加曲班分别采用市售的Grtpa(注 册商标：Mitsubishi Pharma有限公司制造销售)、Xanbon(注册商标，Kissei 药品工业株式会社制造销售)、Novastan(注册商标，Mitsubishi Pharma有限 公司制造销售)。只要含t-PA、奥扎格雷钠、阿加曲班作为有效成分的药物， 无论哪家公司生产销售，都可使用。
实施例
合成例：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(以下称Edaravone)的合成
在50ml乙醇中加入13.0g乙酰乙酸乙酯及10.8g苯肼，搅拌回流3小 时。冷却反应液，过滤取出析出的结晶，用乙醇重结晶，得到11.3g标题化 合物(无色结晶)。
收率：67％
熔点：127.5～128.5℃
实施例1：
(实验方法)
将Wistar大鼠用乌拉坦(1.2g/kg，i.p.)麻醉，通过插入大腿静脉内的插 管持续注入生理盐水或t-PA 1mg/kg(1mg＝58万IU；4mL/kg，1mL/hr)，持续 注入开始55分钟后，静脉内给予Edaravone(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5- 酮)3mg/kg或生理盐水，之后5分钟，将距尾顶端2毫米处用剃刀快速切断。 每隔15秒，用滤纸将尾部的出血拭去，测定止血时间，最长不超过30分 钟。
(实验结果)
t-PA对出血时间的影响结果如表1所示(表中数值都为平均值±S.E.)。
t-PA给药组与对照组(生理盐水)相比，出血时间明显延长。相反，与 Edaravone单独给药组相比，Edaravone并用组的出血时间无明显影响。因 此可知，Edaravone可以与t-PA并用，不会带来副作用。
                     表1 t-PA对出血时间的影响 药物     例数     出血时间(分) 对照     10     9.33+2.36 Edaravone 3mg/kg     10     11.55+2.31 t-PA 1mg/kg(1mg＝58万IU)     10     17.70+2.85* Edaravone 3mg/kg+t-PA 1mg/kg     10     15.40+2.77
*：p＜0.05(对对照组的t检验)
实施例2：
(实验方法)
将37名诊断为脑梗塞的患者如表2所示进行分组给药。给药量与给药 方法如下所示。
奥扎格雷钠：将80mg奥扎格雷钠溶解于适量电解质溶液或糖液中，持 续静注2周，每日2次，早晚各1次，每次2小时。
阿加曲班：最初两日用适量输液将60mg/120ml阿加曲班进行稀释，持 续静脉滴注24小时，之后5天内，用适量输液稀释10mg/20ml阿加曲班， 静脉滴注，每日2次，早晚各一次，每次3小时。
奥扎格雷钠+Edaravone：将80mg奥扎格雷钠溶于适量电解质溶液或糖 液中，持续静注2周，每日2次，早晚各1次，每次2小时。与此同时， 用适量生理盐水将30mg/20ml Edaravone稀释，静脉滴注2周，每日2次， 早晚各1次，每次30分钟。
阿加曲班+Edaravone：最初两日，用适量输液将60mg/120ml阿加曲班 稀释，持续静脉滴注24小时，之后5天内，用适量输液将10mg/20ml阿加 曲班稀释，静脉滴注，每日2次，早晚各1次，每次3小时。与此同时， 用适量生理盐水将30mg/20ml Edaravone稀释，静脉滴注2周，每日2次， 早晚各1次，每次30分钟。
(实验结果)
给药开始1个月之内出院时(住院的话，1个月后)，通过Modified Rankin Scale评价得到的机能预后结果如表2所示。
                                     表2     分级     0     1     2     3     4     5     6     总计     OZA*     NOV*     5     1     2     1     1     2     1     1     0     0     0     3     0     0     9     8     抗血栓药单独给药     6     3     3     2     0     3     0     17     Edaravone+OZA*     Edaravone+NOV*     2     9     1     1     0     2     1     0     1     0     0     2     1     0     6     14     Edaravone+抗血栓药     11     2     2     1     1     2     1     20
*：OZA表示奥扎格雷钠，NOV表示阿加曲班
下面就分级的意义进行简单说明。分级0：完全无症状、分级1：有 症状，但无大问题障碍(可以进行日常生活及活动)、分级2：轻度障碍(以 前有活动障碍，但无须借助外力，可自理)、分级3：中度障碍(必须借助外 力，能够独自行走)、分级4：较重度障碍(步行及日常生活需借助外力)、 分级5：重度障碍(只能床上生活、失禁、经常需要人看护和注意)、分级6： 死亡。
(比较例)
Edaravone单独给药时的Modified Rankin Scale评价结果已刊登在 Theapeutic Research，Vo1.19(4)，1333-1345，1998。
评价方法及其结果：将Edaravone(30mg/20ml)用100ml生理盐水进行稀 释，给8名脑梗塞急性期患者进行持续静脉滴注。每日2次(早晚)，每次30 分钟，共进行14日。给药期间避免使用可能对药效评价带来影响的药物。 给药开始后3个月或3个月内出院时的Modified Rankin Scale评价结果如下 所示。 分级     0     1     2     3     4     5     6     总     计 Edaravone单独给药     0     2     3     0     3     0     0     8
分级1：有症状，但无特别障碍。
分级2：轻度障碍
分级3：较重度障碍
实施例与比较例的Modified Rankin Scale评价时间不同，在实施例中是 给药开始后1个月内，而在比较例中为3个月以内，但其他方面无异。因 此，通过该结果和实施例中所得到的结果可以看出，分级0的比率如下： 抗血栓药单独给药，35.3％；Edaravone单独给药，0％；抗血栓药和Edaravone 并用，55.0％。由此可见，抗血栓药和Edaravone并用不是简单的相加效果， 而是发挥了协同效果，并表现出良好的机能预后。
产业适应性
本发明中所用的吡唑啉酮衍生物与抗血栓药合并使用，可增强抗血栓 药的机能障碍抑制作用，并可将抗血栓药的副作用和再灌注障碍导致的症 状恶化控制到最低限度，从而可以获得安全性高的优良临床效果。
本发明的组合药物适用于治疗和/或预防各种缺血性疾病或由此引起的 各种疾病，即，脑梗塞、脑中风等脑血管障碍及由此引起的脑机能低下、 血管性痴呆、年龄伴随性脑血管组织病变等各种脑疾病；由心肌梗塞、心 衰等心肌缺血引起的各种心脏疾病及各种末梢循环障碍等。
作为本申请要求的优先权的基础的申请为特愿2001-279645及特愿 2001-365032，其说明书中记载的内容全部引入作为本说明书内容的一部分。