在化疗领域，已有人进行研究以开发对各种类型的癌症有效的抗肿瘤 剂。但不幸的是，现已开发并发现对癌细胞有效的抗肿瘤剂对正常的细胞 也有毒性。这种毒性表现在，在对需要进行癌症化疗的患者给药抗肿瘤剂 后，会造成体重下降、恶心、呕吐、脱毛、疲乏、瘙痒、幻觉、缺乏食欲 等。此外，常规采用的化疗剂还可能不具有所需的效果，或者不能根据需要 广泛有效地用于对不同类型的癌症进行治疗。因此，目前仍需要找到不仅 对各种类型的癌症更有效，而且在杀死癌细胞方面具有更高选择性的化疗 剂，其对正常的健康细胞没有或只有很少的作用。此外，还需要尤其是针 对以下癌症高度有效和选择性的抗肿瘤剂：结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、 胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、脑癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、 皮肤癌、阴道癌和小肠癌。此外，由于目前还没有任何特殊有效的治疗手 段，因此特别期望针对结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌以及黑素瘤的抗 肿瘤活性。
(+)-海绵内酯是由Harbor Branch Oceano-graphic Institution(HBOI) 的研究人员从海洋的海绵动物深海海绵(Discodermolide dissolute)的提取物 中分离出的一种新的聚酮化合物天然产物[Gunasekera SP，Gunasekera M， Longley RE，Schulte GK.“海绵内酯：一种来自海洋的海绵动物深海海绵 Discodermia dissolute的新的生物活性的多羟基化内酯。”，J.Org.Chem. 1990；55：4912-15(公开的勘误表见J.Org.Chem.1991；56：1346)]。海绵 内酯与紫杉醇的结构没有明显的相似之处，但它却与紫杉醇(药物Taxol_ 中的活性物质)一样具有稳定微管的能力。在基于机理的实验中，海绵内酯 比紫杉醇更有效。由于已证实紫杉醇可用于治疗某些癌症，其它具有相同 机械分类的化合物也对高增殖性疾病有用。
由于缺乏可靠的化合物天然来源或可行的合成路线，对海绵内酯或结 构相关的类似物的进一步开发受到阻碍。天然的海绵内酯非常稀少并且收 获生产生物存在后勤方面的问题。因此，需要一种改进的合成方法，以能 够生产出大量的海绵内酯和结构相关的类似物。
发明概述
本发明提供了一类新的针对各种癌细胞有效的抗肿瘤剂。更具体地说， 本发明涉及某些取代的聚酮化合物，其对杀死癌细胞具有很高的选择性。 此外，本发明还提供了用于治疗肿瘤的药物组合物，该组合物含有治疗有 效量的取代的聚酮化合物。此外，本发明还提供了一种治疗肿瘤的方法， 该方法包括向患有肿瘤疾病的哺乳动物给药治疗有效量的某些取代的聚酮 化合物或其与一种或多种其它治疗剂的组合。
发明详述
本发明的实质是发现了某些取代的聚酮化合物可用于治疗肿瘤。在一 个实施方案中，本发明提供了式I的新的抗肿瘤剂：

其中，A为H、(C1-6)烷基、(C1-6)羟基烷基、-(CH2)qCH(CO2R1)R4、

或
B    为-CH2CH(OR1)-、-CH2CH(OC(O)R1)-、-OCH(R4)-、-N(R1)C(O)-、
     -CH2C(O)-或-CH2CH2-；
C    为-C(R4)＝C(R4)-、-OCH(R4)-、-N(R1)CH2-、-N(R1)C(O)-或-CH2CH2-；
D    为-CH＝C(R4)CH2-；
E    为-CH(R4)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4)R5、-CH(R4)CH＝CHR1、
     -CH(R4)CH＝CHC(O)OR5、-CH(R4)CH＝CHC(O)N(R4)R1、
     -CH(R4)CH2OR5或Ar；
F    为H、-C(O)N(R1)2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2或
     -C(O)NHCH2(CH2)n-4-吗啉代；
R1  为H、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-Ar或Ar；
Ar为芳环或杂芳环，选自

和
R2和R3彼此独立地为H、(C1-6)烷基、OH、O(C1-6)烷基、OCH2(CH2)nOH、 O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-吗啉代、F、 Cl、Br或CF3；
R4   为H或(C1-6)烷基；
R5   为(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-Ar或Ar；
m     为0或1；
n     为1或2；且
q     为0-6；
条件是，当A为Ar或
时，
其中，R4a和R5a均为(C1-6)烷基，
则或者：
B不能是-CH2CH(OH)-或-CH2C(O)-，
或者C不能是-CH＝CH-，
或者D不能是-CH＝C(CH3)CH2-，
或者E不能是-CH(CH3)CH＝CHCH＝CH2，
或者F不能是-C(O)NH2，
并且，条件是，当A为如下基团时
或
则B不能是-OCH(R4)-或-N(R1)C(O)-，
并且，当B为-CH2CH(OH)-或-OCH(R4)-时，
则C不能是-OCH(R4)-、-N(R1)CH2-或-N(R1)C(O)-，
并且，进一步的条件是，式I化合物不是下式的化合物

和
或者当可能时，其酸或碱加成盐。
优选的化合物为式Ia的化合物：

其中，A’为H、(C1-6)烷基，

或
B’  为-CH2CH(OR1′)-、-CH2CH(OC(O)R1′)-、-OCH2-、-N(R1’)C(O)-、
     -CH2C(O)-或-CH2CH2-；
C’  为-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1’)CH2-、-N(R1’)C(O)-或-CH2CH2-；
D’  为-CH＝C(R4’)CH2-；
E’  为-CH(R4’)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4’)R5’、-CH(R4’)CH＝CHR1’、
     -CH(R4’)CH＝CHC(O)OR5’、-CH(R4’)CH＝CHC(O)N(R4’)R1’、
     -CH(R4’)CH2OR5’或Ar’；
F’  为H、-C(O)N(R1’)2、-C(O)NHCH2(CH2)nN(CH3)2或
     -C(O)NHCH2(CH2)n-4-吗啉代；
R1’为H、(C1-3)烷基、(C1-3)烷基-Ar’或Ar’；
Ar’ 选自
和
R2’和R3’彼此独立地为H、(C1-6)烷基、OH、O(C1-3)烷基、OCH2(CH2)nOH、 O(CH2)nCO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-吗啉代、F、 Cl、Br或CF3；
R4’为H或(C1-3)烷基；
R5’ 为(C1-6)烷基、(C1-3)烷基-Ar’或Ar’；
m     为0或1；且
n     为1或2；
并且，其中，应用前述条件；
或者当可能时，其酸或碱加成盐。
更优选的化合物为式Ib的化合物

其中，A”为H、(C1-6)烷基，

或
B”   为-CH2CH(OR1”)-、-CH2CH(OC(O)R1”)-、-OCH2-、-N(R1”)C(O)-、
      -CH2C(O)-或-CH2CH2-；
C”   为-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1”)CH2-、-N(R1”)C(O)-或-CH2CH2-；
D”   为-CH＝C(R4”)CH2-；
E”   为-CH(R4”)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4”)R5”、-CH(R4”)CH＝CHR1”、
      -CH(R4”)CH＝CHC(O)OR5”、-CH(R4”)CH＝CHC(O)N(R4”)R1”、
      -CH(R4”)CH2OR5”或Ar”；
R1” 为H、(C1-3)烷基、CH2-Ar”或Ar”；
Ar”  选自
和
R2”和R3”彼此独立地为H、(C1-6)烷基、OH、OCH3、OCH2CH2OH、 OCH2CO2H、OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-吗啉代、F、Cl、 Br或CF3；
R4”为H或CH3；
R5”为(C1-6)烷基、-CH2-Ar”或Ar”；
m    为0或1；且
n    为1或2；
并且，其中，应用前述条件；
或者当可能时，其酸或碱加成盐。
进一步优选的化合物为式Ic的化合物：

其中，A_为H、(C1-6)烷基、

或
B_  为-CH2CH(OR1_)-、-CH2CH(OC(O)R1_)-、-OCH2-、-N(R1_)C(O)-、
     -CH2C(O)-或-CH2CH2-；
C_  为-CH＝CH-、-OCH2-、-N(R1_)CH2-、-N(R1_)C(O)-或-CH2CH2-；
E_  为-CH(R4_)CH＝CHCH＝CH2、-CH(R4_)R5_、-CH(R4_)CH＝CHR1_、
     -CH(R4_)CH＝CHC(O)OR5_、-CH(R4_)CH＝CHC(O)N(R4_)R1_、
     -CH(R4_)CH2OR5_或Ar_；
R1_为H、-CH3、CH2-Ar_或Ar_；
Ar_选自
和
R2_和R3_彼此独立地为H、(C1-4)烷基、OH、OCH3、OCH2CO2H、 OCH2(CH2)nN(CH3)2、OCH2(CH2)n-4-吗啉代、F、Cl、Br或CF3；
R4” 如前所定义；
R5_ 为(C1-6)烷基、-CH2-Ar_或Ar_；
m    为0或1；且
n    为1或2；
并且，其中，应用前述条件；
或者当可能时，其酸或碱加成盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗肿瘤的药物组合物，其 包含可药用载体或稀释剂和治疗有效量的上式I化合物或当可能时其可药 用的酸或碱加成盐，优选上述式Ia的化合物或当可能时其可药用的酸或碱 加成盐，更优选上述式Ib的化合物或当可能时其可药用的酸或碱加成盐， 更为优选的是上述式Ic的化合物或当可能时其可药用的酸或碱加成盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗肿瘤的方法，包括向需 要治疗的哺乳动物给药治疗有效量的上式I化合物或当可能时其可药用的 酸或碱加成盐，优选上述式Ia的化合物或当可能时其可药用的酸或碱加成 盐，更优选上述式Ib的化合物或当可能时其可药用的酸或碱加成盐，更为 优选的是上述式Ic的化合物或当可能时其可药用的酸或碱加成盐，包括单 独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药。
在上述定义中：1)包含1-6个碳原子的烷基为直链或支链的，或者为 环烷烃，其实例包括异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、 3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1，2，2-四甲基乙基、环戊 基和环己基。
虽然优选可药用酸或碱加成盐，但应当理解，所有式I化合物的酸或 碱加成盐均包括在本发明的范围内。
式I化合物的酸加成盐可为那些可药用有机或无机酸的加成盐。虽然 优选的酸加成盐为盐酸盐和甲磺酸盐，但也可采用硫酸盐、磷酸盐、柠檬 酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、 乳酸盐和乙酸盐。
类似地，式I化合物的碱加成盐可为那些可药用有机或无机碱的加成 盐。优选的碱加成盐是得自可药用无机碱的盐，更优选得自氢氧化铵或碱 金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、 氢氧化镁和氢氧化锰的盐。
式I的取代的聚酮化合物可按照如下所示制备。当基团A-F包含游离 的羟基时，星号(例如A*)是指这些基团用酸不稳定的保护基团(例如TBS) 保护。用星号代表的所有酸不稳定的保护基团在最后的步骤中除去(HCl)。
反应路线1

其中，A、D、E和F均如前所定义。
如在反应路线1的单个步骤中所述，步骤A涉及用式 1的膦酸酯烯化 式 2的醛获得式 3的烯烃。烯化反应在下述物质存在下进行：1)强碱，优 选钾盐如六甲基二硅氮烷钾；2)冠醚如18-冠-6；和3)惰性有机溶剂，优选 烃如甲苯，反应温度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟至 48小时，优选3小时。
步骤B涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 3 的烯烃得到式 4的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下 述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在 极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃， 优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。 当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时， 氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂存在下，优选卤化 溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为5 分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进行： 在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾的存 在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至72小 时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及还原氨基甲酸酯 4得到式 5的羟基化合物。还原反应在下 述物质的存在下进行：1)氢化物，优选硼烷如儿茶酚硼烷；2)催化剂，优选 手性烷基硼催化剂如(R)-四氢-1-丁基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并 [1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊二烯；和3)惰性有机溶剂，优选烃如甲苯，反应 温度为-78℃至25℃，优选-20℃，反应时间为10小时至7天，优选1-4 天。
步骤D涉及水解羟基化合物 5得到式 6的取代的聚酮化合物。水解反 应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤化氢 水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物，优选 脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃至 40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小时， 更优选24至48小时。
与还原反应不同，步骤C’涉及水解氨基甲酸酯 4得到式 7的不同的取 代的聚酮化合物。水解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子 酸水溶液，优选卤化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有 机溶剂的混合物，优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物， 反应温度为-20℃至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天， 优选16至72小时，更优选24至48小时。
反应路线2

关于反应路线2的单个步骤，步骤A涉及将式 EtO2CCH2(CH2)nC(O)CH3的酮(其中n如前所定义)与式 1的醛加成得到式 2的羟基酮。相对于醛 1，加成反应需要1至20当量的酮 EtO2CCH2(CH2)nC(O)CH3，优选5至15当量的酮 EtO2CCH2(CH2)nC(O)CH3。偶联反应在下述物质的存在下进行：1)二烷基 硼卤化物或三氟甲磺酸盐，优选手性硼氯化物或三氟甲磺酸盐，更优选B- 氯二异松莰烷基(pinocampheyl)硼烷；2)碱，优选胺，更优选三乙胺；和3) 极性有机溶剂，优选醚，更优选乙醚，反应温度为-100℃至20℃，优选-78℃ 至-20℃，反应时间为2至72小时，优选16小时。
步骤B涉及还原式 2的羟基酮的酮基，获得式 3的1，3-二醇化合物。 还原反应在下述物质的存在下进行：1)酮还原剂，优选硼氢化物如四甲基 铵三乙酰氧基硼氢化物；2)极性有机溶剂，优选腈；和3)质子溶剂，优选 羧酸，如乙酸，反应温度为-78℃至20℃，优选-40℃至-10℃，反应时间 为2至72小时，优选16小时。
步骤C涉及水解和环化1，3-二醇化合物 3得到式 4的取代的聚酮化合 物。水解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优 选卤化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合 物，优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为 -20℃至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16 至72小时，更优选24至48小时。
反应路线3

关于反应路线3的各个步骤，步骤A涉及采用酰化化合物、优选氯甲 酸酯如4-硝基苯基氯甲酸酯酰化式 1的醇，获得式 2的碳酸酯。酰化反应 在下述物质的存在下进行：1)弱碱，优选胺，更优选三乙胺；2)酰化催化剂， 优选吡啶如4-二甲基氨基吡啶；和3)极性有机溶剂，如二氯甲烷或乙酸乙 酯，反应温度为-10℃至50℃，优选-5℃至20℃，反应时间为10分钟至 24小时，优选2小时。
步骤B涉及氨基甲酰化式 2的碳酸酯，获得式 3的氨基甲酸酯化合物。 氨基甲酰化反应在下述物质的存在下进行：1)式A*NHR1*的胺，其中，A* 和R1*如前所定义；和2)极性有机溶剂，如二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温 度为-78℃至50℃，优选-20℃至25℃，反应时间为2至72小时，优选 16小时。
步骤C涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 3的氨基甲酸酯，得到式 4的双(氨基甲酸酯)。当采用F*NCO时，氨基甲 酰化反应在下述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺 的存在下，在极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为 -20℃至100℃，优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1 小时至24小时。当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的 聚酮化合物)时，氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂， 优选卤化溶剂如二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃， 反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下 述条件下进行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸 盐如碳酸钾的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时。
步骤D涉及水解式 4的双(氨基甲酸酯)得到式 5的取代的聚酮化合物。 水解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤 化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物， 优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线4

关于反应路线4中的各个步骤，步骤A涉及氨基甲酰化式 1的二醇， 获得式 2的氨基甲酸酯化合物。氨基甲酰化反应在下述物质的存在下进行： 1)式A*NCO的异氰酸酯，其中，A*如前所定义；2)极性有机溶剂，如二 氯甲烷或乙酸乙酯；和3)路易斯酸催化剂如二丁基锡二乙酸盐或弱碱如三 乙胺，反应温度为-78℃至60℃，优选0℃至40℃，反应时间为2至72 小时，优选16小时。
步骤B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 2的氨基甲酸酯得到式 3的双(氨基甲酸酯)。当采用F*NCO时，氨基甲酰 化反应在下述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的 存在下，在极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃ 至100℃，优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时 至24小时。当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮 化合物)时，氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选 卤化溶剂如二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃， 反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下 述条件下进行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸 盐如碳酸钾的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及水解式 3的双(氨基甲酸酯)得到取代的式 4的聚酮化合物。 水解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤 化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物， 优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线5

关于反应路线5中的各个步骤，步骤A涉及烷基化式 1的醇得到式 2 的醚化合物。烷基化反应在下述物质的存在下进行：1)式A*OH的醇，其 中，A*如前所定义；2)偶联剂如偶氮二甲酸二乙酯；3)膦如三苯膦；和 4)极性有机溶剂，如四氢呋喃，反应温度为-78℃至60℃，优选-20℃至 40℃，反应时间为2至72小时，优选16小时。
步骤B涉及水解式 2的醚得到式 3的取代的聚酮化合物。水解反应在 下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤化氢水溶液， 如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物，优选脂族醇和 醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃至40℃，优 选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小时，更优选 24至48小时。
反应路线6

关于反应路线6中的各个步骤，步骤A涉及用式 1的膦酸酯烯化式 2 的醛得到式 3的烯烃。烯化反应在下述物质存在下进行：1)强碱，优选钾 盐如六甲基二硅氮烷钾；2)冠醚如18-冠-6；和3)惰性有机溶剂，优选烃如 甲苯，反应温度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟至48小 时，优选3小时。
步骤B涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 3 的烯烃得到式 4的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下 述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在 极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃， 优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。 当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时， 氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤化溶剂如 二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进 行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾 的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至 72小时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及水解式 4的氨基甲酸酯得到式 5的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤化 氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物，优 选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线7

关于反应路线7中的各个步骤，步骤A涉及用式 1的鏻盐烯化式 2的 醛得到式 3的烯烃。烯化反应在下述物质存在下进行：1)强碱，优选碱金 属盐如六甲基二硅氮烷钾或丁基锂；和2)惰性有机溶剂，优选烃如甲苯， 或醚如四氢呋喃，反应温度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为10分 钟至48小时，优选3小时。
步骤B涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 3 的烯烃得到式 4的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下 述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在 极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃， 优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。 当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时， 氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤化溶剂如 二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进 行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾 的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至 72小时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及水解式 4的氨基甲酸酯得到式 5的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤化 氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物，优 选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线8

关于反应路线8中的步骤，其涉及氢化式 1的取代的聚酮化合物得到 式 2的取代的聚酮化合物。氢化在下述物质的存在下进行：1)氢气；2)过渡 金属催化剂如钯或铂氧化物；和3)有机溶剂，优选醇如甲醇，或酯如乙酸 乙酯，反应温度为0℃至35℃，优选25℃，反应时间为1小时至72小时， 优选24小时。
反应路线9

关于反应路线9中的各个步骤，步骤A涉及氧化式 1的醇得到式 2的 醛。氧化反应在下述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选温和的氧化剂如 下述物质的组合：草酰氯、DMSO和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO 和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯； 和2)惰性有机溶剂，优选极性有机溶剂如二氯甲烷，反应温度为-78℃至 40℃，优选-20℃至25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤B涉及还原胺化式 2的醛得到式 3的胺。还原胺化反应在下述物 质的存在下进行：1)式R1*NH2的胺，其中，R1*如前所定义；2)还原剂， 优选氢化物，更优选硼氢化物盐如硼氢化钠；和3)极性有机溶剂，优选质 子有机溶剂如乙醇，反应温度为0℃至40℃，优选5℃至25℃，反应时 间为10分钟至48小时，优选16小时。
步骤C涉及采用酰化化合物、优选氯甲酸酯如4-硝基苯基氯甲酸酯酰 化式 3的胺得到式 4的碳酸酯。酰化反应在下述物质的存在下进行：1)弱碱， 优选胺，更优选三乙胺；2)酰化催化剂，优选吡啶如4-二甲基氨基吡啶；和 3)极性有机溶剂，如二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为-10℃至50℃，优 选-5℃至20℃，反应时间为10分钟至24小时，优选2小时。
步骤D涉及酰胺化式 4的氨基甲酸酯得到式 5的脲化合物。氨基甲酰 化反应在下述物质的存在下进行：1)式A*NHR1*的胺，其中，A*和R1* 如前所定义；和2)极性有机溶剂，如二氯甲烷或乙酸乙酯，反应温度为 -78℃至50℃，优选-20℃至25℃，反应时间为2至72小时，优选16小 时。
步骤E涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 5 的脲，得到式 6的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下 述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在 极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃， 优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。 当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时， 氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤化溶剂如 二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进 行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾 的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至 72小时，优选1小时至8小时。
步骤F涉及水解式 6的氨基甲酸酯得到式 7的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤 化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物， 优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线10

关于反应路线10中的各个步骤，步骤A涉及酰化式 1的醇得到式 2 的酯。酰化反应在下述物质的存在下进行：1)式A*CH2CO2H的羧酸，其 中，A*如前所定义；2)羧酸偶联剂，优选二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐，和适宜的用于二亚胺偶联反应中的活化剂，优选取 代的吡啶如4-二甲基氨基吡啶；和3)惰性有机溶剂，优选氯代烷烃如二氯 甲烷，反应温度为-78℃至25℃，反应时间为1至24小时。
步骤B涉及用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 2 的酯，得到式 3的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下 述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在 极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃， 优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。 当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时， 氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤化溶剂如 二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进 行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾 的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至 72小时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及水解式 3的氨基甲酸酯得到式 4的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤 化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物， 优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线11

关于反应路线11中的各个步骤，步骤A涉及酰化式 1的胺得到式 2 的酰胺。酰化反应在下述物质的存在下进行：1)式A*CH2CO2H的羧酸， 其中，A*如前所定义；2)羧酸偶联剂，优选二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，和适宜的用于二亚胺偶联反应的活化剂，如1- 羟基苯并三唑；和3)极性有机溶剂，优选低分子量的酰胺如DMF，反应 温度为0℃至40℃，优选25℃，反应时间为1至24小时。
步骤B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 2的酰胺，得到式 3的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在 下述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下， 在极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至 100℃，优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至 24小时。当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化 合物)时，氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤 化溶剂如二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反 应时间为5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述 条件下进行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐 如碳酸钾的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5 分钟至72小时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及水解式 3的氨基甲酸酯得到式 4的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤化 氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物，优 选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线12

关于反应路线12中的各个步骤，步骤A涉及烷基化式 1的醇获得式 2 的醚。烷基化反应在下述物质的存在下进行：1)式A*CH2CH2I的烷基碘， 其中，A*如前所定义；2)强碱，如氢化钠、LDA或氧化银；和3)极性有 机溶剂，如DMF或四氢呋喃，反应温度为-78℃至40℃，优选-20℃至 25℃，反应时间为1至24小时。
步骤B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 2的醚，得到式 3的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下 述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在 极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃， 优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。 当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时， 氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤化溶剂如 二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进 行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾 的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至 72小时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及水解式 3的氨基甲酸酯得到式 4的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤 化氢水溶液，如盐酸；2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物，优 选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线13

关于反应路线13中的各个步骤，步骤A涉及采用式 1的胺进行还原 胺化反应获得式 2的胺。还原胺化反应在下述物质的存在下进行：1)式 A*CHO的醛，其中，A*如前所定义；2)还原剂，优选氢化物，更优选硼 氢化物盐如硼氢化钠；和3)极性有机溶剂，优选质子有机溶剂如乙醇，反 应温度为0℃至40℃，优选5℃至25℃，反应时间为10分钟至48小时， 优选16小时。
步骤B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 2的胺，得到式 3的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下 述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在 极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃， 优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。 当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时， 氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤化溶剂如 二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进 行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾 的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至 72小时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及水解式 3的氨基甲酸酯得到式 4的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤 化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物， 优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线14

关于反应路线14中的各个步骤，步骤A涉及氧化式 1的醛得到式 2 的羧酸。氧化反应在下述物质的存在下进行：1)氧化剂如亚氯酸钠；2)磷 酸盐，优选磷酸二氢钠；3)质子有机溶剂，优选醇如叔丁醇；和4)烯烃， 优选2-甲基丙烯，反应温度为0℃至40℃，优选25℃，反应时间为10分 钟至8小时，优选1小时。
步骤B涉及酰化式 2的羧酸得到式 3的酰胺。酰化反应在下述物质的 存在下进行：1)式A*CH2CH2NHR1*的胺，其中，A*和R1*如前所定义；2) 羧酸偶联剂，优选二亚胺如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐， 和适宜的用于二亚胺偶联反应的活化剂，如1-羟基苯并三唑；和3)极性有 机溶剂，优选低分子量的酰胺如DMF，反应温度为0℃至40℃，优选25℃， 反应时间为1至24小时。
步骤C涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 3的酰胺，得到式 4的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在 下述条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下， 在极性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至 100℃，优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至 24小时。当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化 合物)时，氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤 化溶剂如二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反 应时间为5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述 条件下进行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐 如碳酸钾的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5 分钟至72小时，优选1小时至8小时。
步骤D涉及水解式 4的氨基甲酸酯得到式 5的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤 化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物， 优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线15

关于反应路线15中的各个步骤，步骤A涉及钯介导的式 1的烷基碘 和式 2的乙烯基碘的偶联，得到式 3的烯烃。钯介导的偶联反应在下述物 质的存在下进行：1)受阻有机金属试剂，优选受阻有机锂试剂如叔丁基锂； 2)卤化锌如氯化锌或受阻硼试剂如9-甲氧基-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；3)钯 试剂如四(三苯膦)钯(0)或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)；和4) 极性有机溶剂，优选醚如乙醚，反应温度为-78℃至25℃，反应时间为1 小时至72小时。
步骤B涉及氧化水解式 3的烯烃得到式 4的二醇。氧化水解反应在下 述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2) 水；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-20℃至 40℃，优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选1小时。
反应路线16

关于反应路线16中的各个步骤，步骤A涉及采用式 1的鏻盐烯化式 2 的醛得到式 3的烯烃。烯化反应在下述物质的存在下进行：1)强碱，优选 碱金属盐如六甲基二硅氮烷钾或丁基锂；和2)惰性有机溶剂，优选烃如甲 苯，或醚如四氢呋喃，反应温度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为 10分钟至48小时，优选3小时。
步骤B涉及氧化水解式 3的烯烃得到式 4的二醇。氧化水解反应在下 述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2) 水；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-20℃至 40℃，优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选1小时。
反应路线17

关于反应路线17中的各个步骤，步骤A涉及采用式 2的鏻盐烯化式 1 的醛得到式 3的烯烃。烯化反应在下述物质的存在下进行：1)强碱，优选 碱金属盐如六甲基二硅氮烷钾或丁基锂；和2)惰性有机溶剂，优选烃如甲 苯，或醚如四氢呋喃，反应温度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为 10分钟至48小时，优选3小时。
步骤B涉及氧化水解式 3的烯烃得到式 4的二醇。氧化水解反应在下 述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2) 水；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-20℃至 40℃，优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选1小时。
反应路线18

关于反应路线18中的各个步骤，步骤A涉及采用式 2的膦酸酯烯化 式 1的醛得到式 3的烯烃。烯化反应在下述物质的存在下进行：1)强碱， 优选钾盐如六甲基二硅氮烷钾；2)冠醚如18-冠-6；和3)惰性有机溶剂， 优选烃如甲苯，反应温度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟 至48小时，优选3小时。
步骤B涉及氧化水解式 3的烯烃得到式 4的二醇。氧化水解反应在下 述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2) 水；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-20℃至 40℃，优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选1小时。
反应路线19

关于反应路线19中的各个步骤，步骤A涉及采用式 2的膦酸酯烯化 式 1的醛得到式 3的烯烃。烯化反应在下述物质的存在下进行：1)强碱， 优选钾盐如六甲基二硅氮烷钾；2)冠醚如18-冠-6；和3)惰性有机溶剂， 优选烃如甲苯，反应温度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟 至48小时，优选3小时。
步骤B涉及氧化水解式 3的烯烃得到式 4的二醇。氧化水解反应在下 述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2) 水；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-20℃至 40℃，优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选1小时。
反应路线20

反应路线20中所述的合成方法适用于当E*不是 -CH(R7)CH＝CH-CH＝CH2或-CH(R7)CH＝CH2时的情况。关于反应路线20 中的各个步骤，步骤A涉及加成丁烯基团至式 1的醛得到式 2的醇。加成 反应在下述物质的存在下进行：1)巴豆基硼试剂，优选手性巴豆基硼试剂， 更优选由酒石酸二异丙酯得到的Z-巴豆基硼酸酯；2)选择性存在的干燥剂 如分子筛；和3)惰性有机溶剂，优选烃如甲苯，反应温度为-100℃至5℃， 优选-78℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤B涉及烷基化式 2的醇得到式 3的醇。烷基化反应在下述物质的 存在下进行：1)反应性苄基化试剂，优选反应性对甲氧基苄基化试剂如对 甲氧基苄基-2，2，2-三氯亚氨基乙酸酯；2)质子源，优选磺酸如对甲苯磺酸 吡啶鎓；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-78℃ 至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤C涉及两阶段氧化裂解式 3的醇得到式 4的醛。氧化裂解的第一 阶段在下述物质的存在下进行：1)二羟基化试剂，优选锇试剂如四氧化锇； 2)共氧化剂如N-吗啉-N-氧化物；和3)非质子极性和质子溶剂的混合物， 如丙酮、水和叔丁醇的混合物，反应温度为-20℃至40℃，优选25℃，反 应时间为10分钟至48小时，优选3小时。氧化裂解的第二阶段在下述物 质的存在下进行：1)高碘酸盐如高碘酸钠；和2)非质子极性和质子溶剂 的混合物，如四氢呋喃和水的混合物，反应温度为-20℃至40℃，优选25℃， 反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤D涉及加成丁烯基团至式 4的醛获得式 5的醇。加成反应在下述 物质的存在下进行：1)巴豆基加成试剂，优选巴豆基锡试剂如巴豆基三丁 基锡；2)路易斯酸如三氟化硼醚合物；和3)惰性有机溶剂，优选卤代烃如 二氯甲烷，反应温度为-100℃至5℃，优选-78℃，反应时间为10分钟至 48小时，优选2小时。
步骤E涉及甲硅烷基化式 5的醇得到式 6的甲硅烷基醚。甲硅烷基化 反应在下述物质的存在下进行：1)甲硅烷基化试剂，优选叔丁基二甲基甲 硅烷基化试剂如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱碱，优选含氮 碱，更优选吡啶碱如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有机溶剂，优选卤代烃如 二氯甲烷，反应温度为-100℃至5℃，优选-20℃，反应时间为10分钟至 48小时，优选2小时。
反应路线21

反应路线21中所述的合成过程适用于E*不是 -CH(R7)CH＝CH-CH＝CH2或-CH(R7)CH＝CH2时的情况。关于反应路线21 中的各个步骤，步骤A涉及两阶段氧化裂解式 1的烯烃得到式 2的醛。氧 化裂解的第一阶段在下述物质的存在下进行：1)二羟基化试剂，优选锇试 剂如四氧化锇；2)共氧化剂如N-吗啉-N-氧化物；和3)非质子极性和质子 溶剂的混合物如丙酮、水和叔丁醇的混合物，反应温度为-20℃至40℃， 优选25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。氧化裂解的第二 阶段在下述物质的存在下进行：1)高碘酸盐如高碘酸钠；2)非质子极性和 质子溶剂的混合物如四氢呋喃和水的混合物，反应温度为-20℃至40℃， 优选25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤B涉及还原式 2的醛得到式 3的醇。还原反应在下述物质的存在 下进行：1)氢化物还原剂，优选氢化铝如氢化铝锂或二异丁基氢化铝，或 硼氢化物如硼氢化钠；和2)极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度 为-100℃至40℃，优选-20℃至25℃，反应时间为10分钟至48小时， 优选2小时。
步骤C涉及碘化式 3的醇得到式 4的碘化物。碘化反应在下述物质的 存在下进行：1)碘化试剂如I2；2)含磷化合物如三苯膦；3)弱碱，优选弱 的含氮碱如咪唑；和4)极性有机溶剂，优选酯如乙酸乙酯，反应温度为 -10℃至40℃，优选25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选2小时。
步骤D涉及两阶段羟基化式 1的烯烃得到式 5的醇。羟基化反应的第 一阶段在下述物质的存在下进行：1)硼烷如9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；和2) 极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度为-10℃至40℃，优选0℃， 反应时间为1小时至48小时，优选24小时。羟基化反应的第二阶段在下 述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选过氧化物如过氧化氢；2)强碱，优 选氢氧化物碱如氢氧化钠；和3)极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应 温度为-10℃至40℃，优选0℃，反应时间为10分钟至8小时，优选1小 时。
步骤E涉及碘化式 5的醇得到式 6的碘化物。碘化反应在下述物质的 存在下进行：1)碘化试剂如I2；2)含磷化合物如三苯膦；3)弱碱，优选弱 的含氮碱如咪唑；和4)极性有机溶剂，优选酯如乙酸乙酯，反应温度为 -10℃至40℃，优选25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选2小时。
步骤F涉及两阶段碘化式 1的烯烃得到式 6的碘化物。碘化反应的第 一阶段在下述物质的存在下进行：1)硼烷如9-硼杂二环[3.3.1]壬烷和2)极 性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度为-10℃至40℃，优选0℃， 反应时间为1小时至48小时，优选24小时。碘化反应的第二阶段在下述 物质的存在下进行：1)I2；和2)极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应 温度为-10℃至40℃，优选0℃，反应时间为10分钟至8小时。
步骤G涉及对式 6的碘化物进行膦加成反应得到式 7的碘化鏻盐。膦 加成反应在下述物质的存在下进行：1)磷试剂如三苯膦；2)碱，优选胺碱 如二异丙基乙基胺；和3)有机溶剂，优选极性非质子溶剂如腈，反应温度 为25℃至150℃，优选90℃，反应时间为1小时至72小时，优选18小 时。
反应路线22

关于反应路线22中的各个步骤，步骤A涉及采用式 2的酰氯酰化式 1 的膦酸酯得到式 3的酮基膦酸酯。酰化反应在下述物质的存在下进行：1) 强碱，优选胺盐，更优选二取代的胺盐如二异丙基氨基锂或六甲基二硅氮 烷锂；和2)极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度为-100℃至0℃， 优选-100℃至-40℃，反应时间为10分钟至8小时，优选2小时。
步骤B涉及采用式 4的酰胺酰化式 1的膦酸酯得到式 3的酮基膦酸酯。 酰化反应在下述物质的存在下进行：1)强碱，优选胺盐，更优选二取代的 胺盐如二异丙基氨基锂或六甲基二硅氮烷锂；和2)极性有机溶剂，优选醚 如四氢呋喃，反应温度为-100℃至20℃，优选-78℃至0℃，反应时间为 10分钟至8小时，优选2小时。
反应路线23

关于反应路线23中的各个步骤，步骤A涉及烷基化式 1的醇得到式 2 的醚。烷基化反应在下述物质的存在下进行：1)反应性苄基化试剂，优选 反应性对甲氧基苄基化试剂如对甲氧基苄基-2，2，2-三氯亚氨基乙酸酯；2) 质子源，优选磺酸如对甲苯磺酸吡啶鎓；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃 如二氯甲烷，反应温度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟至 48小时，优选3小时。
步骤B涉及还原式 2的醚得到式 3的醇。还原反应在下述物质的存在 下进行：1)金属氢化物，优选氢化铝如氢化铝锂或二异丁基氢化铝；和2) 极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度为-100℃至10℃，优选-78℃ 至0℃，反应时间为10分钟至8小时，优选2小时。
步骤C涉及烷基化式 3的醇得到式 4的醚。烷基化反应在下述物质的 存在下进行：1)式A*OH的醇，其中，A*如前所定义；2)偶联剂如偶氮二 甲酸二乙酯；3)膦如三苯膦；和4)极性有机溶剂，如四氢呋喃，反应温度 为-78℃至60℃，优选-20℃至40℃，反应时间为2至72小时，优选16 小时。
步骤D涉及氧化水解式 4的醚得到式 5的醇。氧化水解反应在下述物 质的存在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；2)水； 和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-20℃至40℃， 优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选1小时。
步骤E涉及氧化式 5的醇得到式 6的醛。氧化反应在下述物质的存在 下进行：1)氧化剂，优选温和的氧化剂如下述物质的组合：草酰氯、DMSO 和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1- 哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有机溶剂，优选极性有 机溶剂如二氯甲烷，反应温度为-78℃至40℃，优选-20℃至25℃，反应 时间为10分钟至48小时，优选3小时。
反应路线24

关于反应路线24中的各个步骤，步骤A涉及钯介导的式 1的烷基锌 溴化物和式 2的乙烯基碘的偶联，得到式 3的烯烃。钯介导的偶联反应在 下述物质的存在下进行：1)钯试剂如四(三苯膦)钯(0)；和2)极性有机溶 剂，优选醚如乙醚或四氢呋喃，反应温度为-78℃至25℃，反应时间为1 小时至72小时。
步骤B涉及酰胺化式 3的烯烃得到式 4的酰胺。酰胺化反应在下述物 质的存在下进行：1)O，N-二烷基化的羟基胺如N，N-二甲基羟基胺盐酸盐；2) 有机金属试剂，优选烷基镁卤化物或三烷基铝试剂如三甲基铝；和3)有机 溶剂，优选烃如甲苯或己烷，或两者的混合物，反应温度为-20℃至40℃， 优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选1小时。
步骤C涉及式 4的酰胺与金属烷烃、优选烷基锂或烷基镁卤化物试剂 如乙基溴化镁的加成反应，得到式 5的酮。加成反应在极性有机溶剂如四 氢呋喃的存在下进行，反应温度为-100℃至0℃，优选-78℃，反应时间为 1小时至72小时，优选4小时。
步骤D涉及式 5的酮与式E*CHO的醛的加成反应，得到式 6的羟基 酮。加成反应在下述物质的存在下进行：1)路易斯酸，优选硼或钛试剂如 三异丙氧基钛氯化物；和2)极性有机溶剂，优选醚如乙醚或四氢呋喃，反 应温度为-100℃至0℃，优选-78℃，反应时间为1小时至72小时，优选 16小时。
步骤E涉及烷基化式 6的羟基酮得到式 7的醚。烷基化反应在下述物 质的存在下进行：1)反应性苄基化试剂，优选反应性对甲氧基苄基化试剂 如对甲氧基苄基-2，2，2-三氯亚氨基乙酸酯；2)质子源，优选磺酸如对甲苯磺 酸吡啶鎓；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-78℃ 至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤F涉及还原式 7的醚得到式 8的醇。还原反应在下述物质的存在 下进行：1)还原剂，优选氢化铝或硼氢化物，如三叔丁氧基氢化铝锂；2)极 性有机溶剂，优选醚如乙醚或四氢呋喃，反应温度为-100℃至0℃，优选 -78℃，反应时间为1小时至72小时，优选16小时。
步骤G涉及甲硅烷基化式 8的醇获得式 9的醚。甲硅烷基化反应在下 述物质的存在下进行：1)甲硅烷基化试剂，优选叔丁基二甲基甲硅烷基化 试剂如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱碱，优选含氮碱，更优 选吡啶碱如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷， 反应温度为-100℃至5℃，优选-20℃，反应时间为10分钟至48小时，优 选2小时。
反应路线25

关于反应路线25中的各个步骤，步骤A涉及采用式F*NCO或 Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 1的烯烃得到式 2的氨基甲酸酯。 当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在路易斯酸如 Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在极性非质子溶剂中，优选卤化 溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃，优选0℃至50℃，反应时 间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。当采用Cl3C(O)NCO(可生 成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时，氨基甲酰化反应在下述条件 下进行：在极性非质子溶剂，优选卤化溶剂如二氯甲烷的存在下，反应温 度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小 时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进行：在质子有机溶剂，优选 醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾的存在下，反应温度为0℃ 至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至8小 时。
步骤B涉及还原式 2的氨基甲酸酯得到式 3的醇。还原反应在下述物 质的存在下进行：1)还原剂，优选氢化铝或硼氢化物，如三叔丁氧基氢化 铝锂；和2)极性有机溶剂，优选醚如乙醚或四氢呋喃，反应温度为-100℃ 至0℃，优选-78℃，反应时间为1小时至72小时，优选16小时。
步骤C涉及使式 3的醇进行甲硅烷基化反应获得式 4醚。甲硅烷基化 反应在下述物质的存在下进行：1)甲硅烷基化试剂，优选叔丁基二甲基甲 硅烷基化试剂如叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱碱，优选含氮 碱，更优选吡啶碱如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有机溶剂，优选卤代烃如 二氯甲烷，反应温度为-100℃至5℃，优选-20℃，反应时间为10分钟至 48小时，优选2小时。
反应路线26

关于反应路线26中的各个步骤，步骤A涉及使式 1的醇进行甲硅烷 基化反应获得式 2的醚。甲硅烷基化反应在下述物质的存在下进行：1)甲 硅烷基化试剂，优选叔丁基二甲基甲硅烷基化试剂如叔丁基二甲基甲硅烷 基三氟甲磺酸酯；2)弱碱，优选含氮碱，更优选吡啶碱如2，6-二甲基吡啶； 和3)惰性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-100℃至5℃， 优选-20℃，反应时间为10分钟至48小时，优选2小时。
步骤B涉及采用式F*NCO或Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 2的醚得到式 3的氨基甲酸酯。当采用F*NCO时，氨基甲酰化反应在下述 条件下进行：在路易斯酸如Bu2Sn(OAc)2或弱碱如三乙胺的存在下，在极 性非质子溶剂中，优选卤化溶剂如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃， 优选0℃至50℃，反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至24小时。 当采用Cl3C(O)NCO(可生成其中F＝H的式I的取代的聚酮化合物)时， 氨基甲酰化反应在下述条件下进行：在极性非质子溶剂，优选卤化溶剂如 二氯甲烷的存在下，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃，反应时间为 5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下述条件下进 行：在质子有机溶剂，优选醇如甲醇的存在下，在碱例如碳酸盐如碳酸钾 的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间为5分钟至 72小时，优选1小时至8小时。
步骤C涉及水解式 3的氨基甲酸酯得到式 4的取代的聚酮化合物。水 解反应在下述物质的存在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤 化氢水溶液，如盐酸；和2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物， 优选脂族醇和醚的混合物，如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃ 至40℃，优选20℃至25℃，反应时间为8小时至7天，优选16至72小 时，更优选24至48小时。
反应路线27

关于反应路线27中的各个步骤，步骤A涉及使式 1的烯烃进行加成 反应获得式 2的酮。加成反应在下述物质的存在下进行：1)O，N-二烷基化 的羟基胺如N，N-二甲基羟基胺盐酸盐；2)有机金属试剂，优选乙基溴化镁； 和3)有机溶剂，如甲苯、己烷或四氢呋喃，反应温度为-20℃至40℃， 优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选1小时。
步骤B涉及使式 2的酮与2-甲基丙烯醛进行加成反应得到式 3的羟基 酮。加成反应在下述物质的存在下进行：1)路易斯酸、优选锡试剂如三氟 甲磺酸锡(II)；和2)极性有机溶剂，优选醚如乙醚或四氢呋喃，反应温度 为-100℃至0℃，优选-78℃，反应时间为1小时至72小时，优选16小时。
步骤C涉及还原式 3的羟基酮得到式 4的醇。还原反应在下述物质的 存在下进行：1)还原剂，优选氢化铝，如二异丁基氢化铝；和2)极性有机 溶剂，优选醚如乙醚或四氢呋喃，反应温度为-100℃至0℃，优选-78℃， 反应时间为1小时至72小时，优选16小时。
步骤D涉及氧化式 4的醇得到式 5的环醚。氧化反应在下述物质的存 在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；和2)极性 有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-40℃至20℃，优选0℃， 反应时间为1小时至72小时，优选16小时。
步骤E涉及使式 5的醇进行甲硅烷基化反应，获得式 6的甲硅烷基醚。 甲硅烷基化反应在下述物质的存在下进行：1)甲硅烷基化试剂，优选三乙 基甲硅烷基化试剂如三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯；2)弱碱，优选含氮碱， 更优选吡啶碱如2，6-二甲基吡啶；和3)惰性有机溶剂，优选卤代烃如二氯 甲烷，反应温度为-100℃至5℃，优选-20℃，反应时间为10分钟至48 小时，优选2小时。
步骤F涉及两阶段羟基化式 6的甲硅烷基醚得到式 7的醇。第一阶段 羟基化反应在下述物质的存在下进行：1)硼烷如9-硼杂二环[3.3.1]壬烷； 和2)极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度为-10℃至40℃，优 选0℃，反应时间为1小时至48小时，优选24小时。第二阶段羟基化反 应在下述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选过氧化物如过氧化氢；2)强 碱，优选氢氧化物碱如氢氧化钠；和3)极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃， 反应温度为-10℃至40℃，优选0℃，反应时间为10分钟至8小时，优选 1小时。
步骤G涉及氧化式 7的醇得到式 8的醛。氧化反应在下述物质的存在 下进行：1)氧化剂，优选温和的氧化剂如下述物质的组合：草酰氯、DMSO 和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1- 哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有机溶剂，优选极性有 机溶剂如二氯甲烷，反应温度为-78℃至40℃，优选-20℃至25℃，反应 时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤H涉及烯化式 8的醛得到式 9的二烯。烯化反应在下述物质存在 下进行：1)卤化的甲硅烷基丙烯如1-溴-1-三甲基甲硅烷基-2-丙烯；2)铬 (II)试剂如氯化铬(II)；和3)极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度 为-100℃至40℃，优选20℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小 时。
步骤I涉及还原水解式 9的二烯获得式 10的醇。还原水解反应在下述 物质的存在下进行：1)路易斯酸性氢化物，优选氢化铝如二异丁基氢化铝； 和2)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-100℃至5℃， 优选-78℃，反应时间为10分钟至48小时，优选1小时。
步骤J涉及碘化式 10的醇得到式 11的碘化物。碘化反应在下述物质 的存在下进行：1)碘化试剂如碘；2)含磷化合物如三苯膦；3)弱碱，优选 弱的含氮碱如咪唑；和4)极性有机溶剂，优选酯如乙酸乙酯，反应温度为 -10℃至40℃，优选25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选2小时。
反应路线28

关于反应路线28中的各个步骤，步骤A涉及钯介导的式 1的乙烯基 碘和式 2的烷基碘的偶联得到式 3的烯烃。钯介导的偶联反应在下述物质 的存在下进行：1)受阻有机金属试剂，优选受阻有机锂试剂如叔丁基锂；2) 卤化锌如氯化锌或受阻硼试剂如9-甲氧基-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；3)钯试 剂如四(三苯膦)钯(0)或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)；和4) 极性有机溶剂，优选醚如乙醚，反应温度为-78℃至25℃，反应时间为1 小时至72小时。
步骤B涉及水解式 3的烯烃得到式 4的醇。水解反应在下述物质的存 在下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，更优选卤化氢水溶液如盐酸；和 2)极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物，更优选脂族醇和醚的混合 物如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃至40℃，优选20℃至 25℃，反应时间为5分钟至24小时，优选0.5和12小时。
步骤C涉及采用式Cl3C(O)NCO的异氰酸酯氨基甲酰化式 4的醇得到 式 5的氨基甲酸酯。氨基甲酰化反应在下述物质的存在下进行：极性非质 子溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-20℃至100℃，优选25℃， 反应时间为5分钟至72小时，优选1小时至8小时；该步骤的后处理在下 述条件下进行：在质子有机溶剂、优选醇如甲醇的存在下，在碱、例如碳 酸盐如碳酸钾的存在下，反应温度为0℃至100℃，优选25℃，反应时间 为5分钟至72小时，优选1小时至8小时。
步骤D涉及氧化水解式 5的氨基甲酸酯得到式 6的取代的聚酮化合物。 氧化水解反应在下述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6- 二氰基-1，4-苯醌；2)水；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反 应温度为-20℃至40℃，优选25℃，反应时间为1小时至72小时，优选 1小时。
本发明特别涉及制备式Id化合物或当可能时其酸或碱加成盐的方法

其中，A具有如上关于式I化合物所定义的含义，其特征在于， 在第一步中，使式II的碘化物

其中，PMB代表对甲氧基苄基并且TES是指三乙基甲硅烷基，在Pd介导 的偶联反应中与式(III)的乙烯基碘反应

其中，PMB代表对甲氧基苄基并且A具有权利要求1中关于式I化合物所 定义的含义，
在第二步中，在质子酸的存在下从获得的偶联产物中水解掉TES保护基团， 得到含一个游离羟基的中间体，
在第三步中，通过与异氰酸酯进行反应将游离羟基转化成氨基甲酰氧基， 并且
在最后一步中，通过氧化水解除去PMB保护基团得到式Id化合物。
反应路线29

关于反应路线29中的各个步骤，步骤A涉及还原式 1的酰亚胺获得 式 2的醇。还原反应在下述物质的存在下进行：1)氢化物还原剂如硼氢化 锂；2)质子有机溶剂，优选低级链烷醇如乙醇；和3)极性有机溶剂，优选 醚如四氢呋喃，反应温度为-20℃至40℃，优选25℃，反应时间为10分 钟至48小时，优选18小时。
步骤B涉及氧化式 2的醇获得式 3的环醚。氧化反应在下述物质的存 在下进行：1)氧化剂，优选醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；和2)极性 有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-40℃至20℃，优选0℃， 反应时间为1小时至72小时，优选16小时。
步骤C涉及两阶段羟基化式 3的环醚获得式 4的醇。第一阶段的羟基 化反应在下述物质的存在下进行：1)硼烷如9-硼杂二环[3.3.1]壬烷；和2) 极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度为-10℃至40℃，优选0℃， 反应时间为1小时至48小时，优选24小时。第二阶段的羟基化反应在下 述物质的存在下进行：1)氧化剂，优选过氧化物如过氧化氢；2)强碱，优 选氢氧化物碱如氢氧化钠；和3)极性有机溶剂，优选醚如四氢呋喃，反应 温度为-10℃至40℃，优选0℃，反应时间为10分钟至8小时，优选1小 时。
步骤D涉及碘化式 4的醇获得式 5的碘化物。碘化反应在下述物质的 存在下进行：1)碘化试剂如碘；2)含磷化合物如三苯膦；3)弱碱，优选弱 的含氮碱如咪唑；和4)极性有机溶剂，优选酯如乙酸乙酯，反应温度为 -10℃至40℃，优选25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选2小时。
步骤E涉及式 5的碘化物的膦加成得到式 6的磷鎓碘盐。膦加成反应 在下述物质的存在下进行：1)磷试剂如三苯膦；2)碱，优选胺碱如二异丙 基乙基胺；和3)有机溶剂，优选极性非质子溶剂如乙腈，反应温度为25℃ 至150℃，优选90℃，反应时间为1小时至72小时，优选18小时。
步骤F涉及采用式 6的磷鎓碘盐烯化式 7的醛得到式 8的烯烃。烯化 反应在下述物质存在下进行：1)强碱，优选碱金属盐如六甲基二硅氮烷钾 或丁基锂；和2)惰性有机溶剂，优选烃如甲苯，或醚如四氢呋喃，反应温 度为-78℃至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小 时。
步骤G涉及还原水解式 8的烯烃获得式 9的醇。还原水解反应在下述 物质的存在下进行：1)路易斯酸性氢化物，优选氢化铝如二异丁基氢化铝； 和2)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-100℃至5℃， 优选-78℃，反应时间为10分钟至48小时，优选1小时。
步骤H涉及氧化式 9的醇获得式 10的醛。氧化反应在下述物质的存 在下进行：1)氧化剂，优选温和的氧化剂如下述物质的组合：草酰氯、 DMSO和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6- 四甲基-1-哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有机溶剂，优 选极性有机溶剂如二氯甲烷，反应温度为-78℃至40℃，优选-20℃至 25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤I涉及烯化式 10的醛获得式 11的碘代烯烃。烯化反应在下述物 质的存在下进行：1)烷基三苯基磷鎓盐如乙基三苯基磷鎓碘化物；2)强 碱，优选碱金属盐如六甲基二硅氮烷钾或丁基锂；3)碘化剂如碘；和4)惰 性有机溶剂，优选烃如甲苯，或醚如四氢呋喃，反应温度为-78℃至25℃， 优选-20℃，反应时间为10分钟至48小时，优选1小时。
反应路线30

关于反应路线30中的各个步骤，步骤A涉及式 1的醛的加成反应得 到式 2的炔烃。加成反应在下述物质的存在下进行：1)炔丙醇，甲磺酸盐 如3-丁炔-2-醇，甲磺酸盐；2)钯试剂如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯 化钯(II)；3)铟试剂如碘化铟(I)；和4)极性有机溶剂的混合物如四氢呋喃 和六甲基磷酰胺的混合物，反应温度为-10℃至20℃，优选0℃，反应时 间为10分钟至48小时，优选2小时。
步骤B涉及使式 2的炔与式ACH2CHO的醛进行加成反应得到式 3 的炔丙醇。炔烃加成反应在下述物质的存在下进行：1)路易斯酸，优选路 易斯酸锌如三氟甲磺酸锌；2)羟基胺，优选乙醇胺如N-甲基-麻黄碱；3) 碱，优选胺碱如三乙胺；和4)惰性有机溶剂，优选烃如甲苯，反应温度为 0℃至50℃，优选25℃，反应时间为10分钟至48小时，优选1小时。
步骤C涉及部分氢化式 3的炔丙醇获得式 4的烯烃。氢化反应在下述 物质的存在下进行：1)氢气；2)过渡金属催化剂如钯；3)任选存在的钯中 毒物质如喹啉；和4)有机溶剂，优选醇如甲醇，或酯如乙酸乙酯，反应温 度为0℃至35℃，优选25℃，反应时间为1分钟至12小时，优选30分 钟。
步骤D涉及烷基化式 4的烯烃获得式 5的醚。烷基化反应在下述物质 的存在下进行：1)反应性苄基化试剂，优选反应性对甲氧基苄基化试剂如 对甲氧基苄基-2，2，2-三氯亚氨基乙酸酯；2)质子源，优选磺酸如对甲苯磺 酸吡啶鎓；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-78℃ 至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤E涉及水解式 5的醚得到式 6的醇。水解反应在下述物质的存在 下进行：1)质子酸，优选质子酸水溶液，优选卤化氢水溶液如盐酸；和2) 极性有机溶剂，优选极性有机溶剂的混合物，更优选脂族醇和醚的混合物 如甲醇和四氢呋喃的混合物，反应温度为-20℃至40℃，优选20℃至25℃， 反应时间为5分钟至24小时，优选0.5至12小时。
步骤F涉及氧化式 6的醇得到式 7的醛。氧化反应在下述物质的存在 下进行：1)氧化剂，优选温和的氧化剂如下述物质的组合：草酰氯、DMSO 和三乙胺；三氧化硫-吡啶配合物、DMSO和三乙胺；以及2，2，6，6-四甲基-1- 哌啶基氧基自由基和二乙酰氧基碘代苯；和2)惰性有机溶剂，优选极性有 机溶剂如二氯甲烷，反应温度为-78℃至40℃，优选-20℃至25℃，反应 时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤G涉及烯化式 7的醛获得式 8的碘代烯烃。烯化反应在下述物质 存在下进行：1)烷基三苯基磷鎓盐如乙基三苯基磷鎓碘化物；2)强碱，优 选碱金属盐如六甲基二硅氮烷钾或丁基锂；3)碘化剂如碘；和4)惰性有 机溶剂，优选烃如甲苯，或醚如四氢呋喃，反应温度为-78℃至25℃，优 选-20℃，反应时间为10分钟至48小时，优选1小时。
反应路线31

关于反应路线31中的各个步骤，步骤A涉及酰胺化式 1的羧酸得到 式 2的酰胺。酰胺化反应在下述物质的存在下进行：1)O，N-二烷基化的羟 基胺如N，N-二甲基羟基胺盐酸盐；2)羧酸偶联剂，优选二亚胺如1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，和适宜的用于二亚胺偶联反应的活 化剂，如1-羟基苯并三唑；和3)极性有机溶剂，优选低分子量的酰胺如 DMF，反应温度为0℃至40℃，优选25℃，反应时间为1至24小时。
步骤B涉及烷基化式 2的酰胺得到式 3的醚。烷基化反应在下述物质 的存在下进行：1)反应性苄基化试剂，优选反应性对甲氧基苄基化试剂如 对甲氧基苄基-2，2，2-三氯亚氨基乙酸酯；2)质子源，优选磺酸如对甲苯磺 酸吡啶鎓；和3)极性有机溶剂，优选卤代烃如二氯甲烷，反应温度为-78℃ 至25℃，优选0℃，反应时间为10分钟至48小时，优选3小时。
步骤C涉及还原式 3的醚得到式 4的醛。还原反应在下述物质的存在 下进行：1)金属氢化物，优选氢化铝如二异丁基氢化铝；和2)极性有机溶 剂，优选醚如四氢呋喃，反应温度为-100℃至10℃，优选-78℃至0℃， 反应时间为10分钟至8小时，优选2小时。
虽然上述每一反应中的产物如果需要时均可通过常规技术如色谱法或 重结晶(如果是固体的话)进行纯化，但有利的是，一个反应的粗产物可不经 纯化而用于下一反应。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，式I化合物含有不对称碳原 子。因此，可以理解，各个立体异构体均应被视为包括在本发明的范围内。
如以上所指出的，所有式I化合物均为抗肿瘤剂，并且因此可用于抑 制各种淋巴瘤、肉瘤、癌、骨髓瘤和白血病细胞系的生长。式I化合物的 抗肿瘤活性可通过贴壁依赖性生长单层实验(ADGMA)进行证明，该实验测 定试验化合物对贴壁细胞单层增殖的生长抑制作用。该实验是按照改进的 国家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)使用的60细胞系实验而 进行的，所作的改动如下：
1)采用4种代表重要肿瘤类型即MIP101结肠癌、HCT116结 肠癌、1A9卵巢癌和1A9PTX22卵巢癌的细胞系；和
2)使用四氮唑衍生物、即MTT来测定细胞密度。
ADGMA可对暴露于试验化合物3天后的存活细胞数与加入试验化合 物时存在的细胞数进行比较。用四氮唑衍生物，即溴化3-[4，5-二甲基噻唑 -2-基]-2，5-二苯基-四氮唑(MTT)测定细胞的存活能力，所述MTT在电子偶 联剂(PMS；吩嗪硫酸甲酯)存在下可被活细胞代谢还原成水溶性的甲_衍 生物。甲_衍生物在540nm处的吸光度(A540)与存活细胞数成正比。试验 化合物的IC50是指将最终细胞数减少到最终对照细胞数的50％所需的化 合物浓度。如果细胞增殖受到抑制，所述实验可进一步将化合物定义为抑 制细胞化合物(化合物培育3天后的细胞数＞加入化合物时的细胞数)或细胞 毒性化合物(化合物培育3天后的细胞数＜加入化合物时的细胞数)。
HCT116结肠癌细胞系得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC)，Rockville，MD)。MIP101结肠癌细胞系由 Robert Kramer博士(Bristol Meyers Squibb)提供并且以前曾有记载(Niles RM，Wilhem SA，Steele GD JR，Burke B，Christensen T，Dexter D， O’Brien MJ，Thomas P，Zamcheck N.“未分化的人结肠癌细胞系 (MIP-101)的分离及鉴定”，Cancer Invest.1987；5(6)：545-52.)。1A9和 1A9PTX22卵巢肿瘤细胞系得自Tito Fojo博士(国家癌症研究所，国家卫 生研究所，临床科学部，药学分部，Bethesda，MD 20892)。1A9是卵巢癌 细胞系A2780的克隆(Giannakakou P，Sackett，DL，Kang Y-K，Zhan Z， ButersJTM，Fojo T，Poruchynsky MS.“紫杉醇耐药性的人卵巢癌细胞具 有可削弱紫杉醇诱导的聚合作用的突变β-微管蛋白”，J.Biol.Chem.1997， 272(4)：17118-17125)。1A9PTX22亚系是通过在5μg/mL的维拉帕米存在 下将1A9细胞系暴露于5ng/mL紫杉醇进行的单步选择反应中作为单个克 隆从1A9细胞系中分离得到的。所有细胞系在解冻后传代4至20次时使 用。使MIP101结肠癌、HCT116结肠癌、1A9卵巢癌和1A9PTX22卵巢 癌细胞系保持并接种在含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基的平板上。
将细胞用胰蛋白酶消化并用血细胞计数器计数以测定细胞浓度。然后 将细胞接种于96孔板中的它们各自的维持培养基中(200μL/孔)，浓度如下： MIP101，2000个细胞/孔；HCT116，2000个细胞/孔；1A9，10000个细 胞/孔；1A9PTX22，10000个细胞/孔。在预实验中测定每孔的细胞数，并 在平板接种后的第4天得到75至90％的融合。平板接种后1天时测量的 初始细胞密度比培养基空白大约0.10至0.20个A540吸光度单位。在第0 天接种96孔平板并在第1天加入试验化合物。A行仅接受培养基，B至E 行每行接受一个细胞系，由此制得“0时间”平板。接种24小时后(当将药 物加到实验平板中时)对“0时间”平板进行如下处理：向每孔中加入5μL 的MTT储备液(0.5mg/ml的PBS溶液)，然后在37℃、5％CO2、潮湿的 环境中培育3小时。然后小心地将培养基完全除去。使平板在暗处干燥。 向每孔中加入DMSO(二甲亚砜)(100μl/孔)并将平板置于定轨摇摆器上摇 摆2小时。将平板置于Molecular Devices平板读数器中的96孔平板读数 器中，使用2.35版的Softmax，以吸收模式-终点L-1于540nm处读数， 以DMSO作为空白。平板接种1天后，向试验平板中加入试验化合物(最 终稀释度为1∶10)然后连续稀释10次。对照平板仅接受溶剂的1∶10稀释物 (10％DMSO/90％RPMI1640)。加入试验化合物3天后，按照以上处理“0 时间”平板的方法对所有试验平板和对照平板进行处理。从净生长百分数 相对化合物浓度所作的图中确定IC50值。净生长百分数按照以下公式计算： [(细胞+药物)A540-初始A540]/[(细胞+药物赋形剂)A540-初始A540]。
可以得到以下IC50值(平均值±S.E.M.)，单位为μM：  化合物     MIP101     HCT116     1A9     1A9PTX22  实施例1     0.06±0.01     0.007±0.005     0.006±0.002     0.007±0.002  实施例2     3.2*     0.4*     0.5*     0.4*  实施例3     0.4±0.1     0.2±0.1     0.3±0.09     0.1±0.04  实施例4     3.2*     0.8*     0.5*     0.4*  实施例5     0.6*     0.3*     0.4*     0.08*  紫杉醇  (已知的抗肿  瘤化合物)     0.2±0.06     0.0003±0.0002     0.047±0.007     0.001±0.001
*两次独立实验的平均值
用于抑制肿瘤的式I化合物的精确剂量取决于多种因素，包括宿主、 所治疗病症的性质和严重性、给药方式和所使用的具体化合物。然而，一 般而言，当式I化合物以每周期(每周期＝3至6周)1至300mg/kg体重的 单剂量或对于大多数大型灵长类动物以每治疗周期50至5000mg的单剂量 经胃肠外(例如经腹膜内、静脉内、肌内、皮下、肿瘤内)或经直肠或肠道(例 如经口服)、优选经静脉内或经口服、更优选经静脉内施用时，可得到满意 的肿瘤抑制效果。优选的每3至6周治疗周期的静脉单剂量为1至75mg/kg 体重，或对于大多数大型灵长类动物的日剂量为50至1500mg。通常的静 脉内剂量为45mg/kg，每3周1次。
通常，最初施用小剂量，然后逐渐增加剂量直到所治疗宿主的最佳剂 量被确定。剂量的上限为产生副作用时的剂量，并可通过对所治疗的宿主 进行试验而确定。
式I化合物可以和一种或多种可药用的载体以及任选地一种或多种其 它常用的药物辅料组合使用，并以片剂、胶囊、囊形片等的形式经肠道例 如经口服施用，或以无菌注射液或混悬液的形式经胃肠外(例如经腹膜内或 经静脉内)施用。可通过常规方法制备经肠道和经胃肠外施用的组合物。
式I化合物可配制成包含抑制肿瘤有效量的活性物质的经肠道和经胃 肠外施用的药物组合物，该组合物为单位剂量的形式且含有可药用的载体。
式I化合物可单独给药或和其它治疗剂联合给药，可能的联合治疗采 用固定组合的形式，或者本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂的给药 交错进行或彼此独立地进行，或者将固定组合与一种或多种其它治疗剂联 合进行给药。具体而言，在治疗肿瘤时，例如可将式I化合物与化疗、放 射疗法、免疫疗法、外科介入术以及这些治疗方法的组合进行联合给药。 在如上所述的其它治疗策略中，长期治疗同样可以作为辅助治疗手段。其 它可能的治疗是肿瘤消退后保持患者状态的治疗，甚至是例如对于有危险 的患者的化学预防性治疗。
用于可能的组合的治疗剂尤其为一种或多种抗增殖化合物、细胞抑制 或细胞毒性化合物，例如化疗剂或多种选自下列的试剂，其包括但不限于： 多胺生物合成抑制剂；蛋白激酶抑制剂，特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶如 蛋白激酶C的抑制剂，或者是酪氨酸蛋白激酶如EGF受体酪氨酸激酶(例 如PKI166)、VEGF受体酪氨酸激酶(例如PTK787)或PDGF受体酪氨酸激 酶(例如STI571)的抑制剂；细胞因子；负生长调节剂如TGF-β或IFN-β； 芳香酶抑制剂如来曲唑或阿那曲唑；SH2结构域和磷酸化蛋白相互作用的 抑制剂；抗雌激素药物；拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康；拓扑异构酶II 抑制剂；微管活化剂如紫杉醇、海绵内酯或埃坡霉素(epothilone)；烷化剂； 抗肿瘤的抗代谢药物，如吉西他滨或卡培他滨；铂化合物，如卡铂或顺铂； 抗血管生成化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药物；二膦酸酯例如 AREDIA_或ZOMETA_以及曲妥珠单抗(trastuzumab)。以编号、通用名 或商品名标识的活性药物的结构可从现行版本的标准目录“默克索引(The Merck Index)”或从数据库例如国际专利数据库(例如IMS World Publications)中得到。因此其相应的内容在此引入作为参考。
此外，本发明还涉及本文所述的化合物和当可能时其可药用的酸或碱 加成盐在治疗人或动物体的方法中的用途或在生产用于治疗肿瘤疾病的药 物制剂中的用途。
以下实施例对本发明所包含的代表性化合物及其合成进行了说明。然 而，应该清楚地知道，该实施例仅仅起说明的作用。
实施例1：6-[(2S，3Z，8Z，11S，12R，13S，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧 基]-2，6，12-三羟基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯基]四氢 -(6R)-2H-吡喃-2-酮
a)(7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21Z)-19-[(氨基羰基)氧 基]-11，17-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-7-羟基 -10，12，14，16，18，20-六甲基-5-氧代-8，13，21，23-二十四碳四烯酸乙酯的制备
在0℃下，向搅拌中的(+)-DIPCl(484mg，10当量，1.51mmol)的Et2O (2.0mL)溶液中加入蒸馏的三乙胺(0.23mL，11当量)，随后通过注射器加 入5-氧代己酸乙酯(239mg，1.51mmol，10当量)。在0℃下搅拌120分钟后， 将混合物冷却至-78℃。经套管加入(2R，3S，4R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基 甲硅烷基]氧基]-N-甲氧基-N，2，4-三甲基-5-氧代-己酰胺(100mg，0.151mmol) 的Et2O(1.0mL)溶液。在-78℃下3小时后，将混合物转移至冰箱(-27℃) 中，使其在该温度下放置16小时。通过在0℃下加入MeOH(1mL)、pH＝ 7的缓冲溶液(2mL)和过氧化氢溶液(50％水溶液，1mL)使反应终止。在室 温下搅拌2小时后，分层并将水层用二氯甲烷萃取(3×10mL)。将合并后的 有机层干燥(MgSO4)，真空蒸发并通过快速色谱纯化(biotage，硅胶，梯度 10-30％EtOAc/己烷)得到目的化合物，为一种无色高粘性的油。 1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.61(1H，ddd，J＝16.6，10.6，10.5Hz)，6.03 (1H，t，J＝11.0)，5.58(1H，t，J＝10.1Hz)，5.37(1H，dd，J＝10.6，11.2Hz)， 5.35(2H，m)，5.22(1H，d，J＝17.0Hz)，5.13(1H，d，J＝10.2Hz)，4.98(1H，d， J＝9.8Hz)，4.70(3H，m)，3.40(1H，dd，J＝5.7，3.8Hz)，3.26(1H，dd，J＝6.8， 3.8Hz)，2.99(2H，m)，266(1H，m)，2.60-2.51(2H，m)，2.35(2H，m)，2.13(1H， t，J＝12.4Hz)，1.90-1.87(2H，m)，1.59(1H，m)，0.99(3H，d，J＝6.8Hz，Me)， 0.94-0.83(21H，m)，0.70(3H，d，J＝6.8Hz)，0.10-0.01(4×3H，m)；13C NMR (75MHz，CDCl3)，δ173.6，157.3，135.6，133.9，132.4，132.2，131.2，129.2， 128.8，118.2，80.79，80.9，78.6，77.2，64.5，60.7，49.5，42.5，38.1，37.2，36.8， 36.7，34.9，34.6，33.4，26.4(6C)，23.1，19.3，18.8，18.7，18.6，17.8，17.6，14.4， 13.5，10.3，-2.9，-3.1，-3.2，-3.6。
b)(5R，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21Z)-19-[(氨基羰基)氧 基]-11，17-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7-二羟基 -10，12，14，16，18，20-六甲基-8，13，21，23-二十四碳四烯酸乙酯的制备
向250mg(0.95mmol)四甲基铵三乙酰氧基硼氢化物的0.52mL无水腈 溶液中加入0.52mL无水乙酸并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物 冷却至-29℃，加入50mg(0.453mmol) (7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21Z)-19-[(氨基羰基)氧 基]-11，17-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-7-羟基 -10，12，14，16，18，20-六甲基-5-氧代-8，13，21，23-二十四碳四烯酸乙酯的0.5mL 无水腈溶液。将混合物在-29℃下搅拌18小时。用1mL的0.5N酒石酸钾 钠水溶液使反应停止，将混合物缓慢升温至室温。将混合物用CH2Cl2稀释， 用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用CH2Cl2返萃取四次。将合并后的 有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到白色固体状的粗产物； m/z(ESI+)846(100(M+Na+))。
c)6-[(2S，3Z，8Z，11S，12R，13S，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-2，6，12-三羟 基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯基]四氢-(6R)-2H-吡喃-2-酮 的制备
向(5R，7S，8Z，10S，11S，12S，13Z，16S，17R，18R，19S，20S，21Z)-19-[(氨基羰 基)氧基]-11，17-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7-二羟基 -10，12，14，16，18，20-六甲基-8，13，21，23-二十四碳四烯酸乙酯(来自上一步骤b) 的粗产物)(50mg，0.452mmol)的THF(56mL)溶液中加入4N HCl(56mL)。 将形成的溶液在室温下搅拌24小时，加入MeOH(10mL)，将混合物再搅 拌24小时。向溶液中加入EtOAc(50mL)，再在0C下加入NaHCO3至 pH＝8。将有机溶液用盐水洗涤。水层用EtOAc(3×30mL)萃取，将合并 的萃取液用Na2SO4干燥，过滤、浓缩并通过HPLC纯化(50％ CH2Cl2-EtOAc，然后是100％EtOAc)得到目的化合物。
1H NMR(499MHz，CD3CN)，δ6.68(ddd，J＝16.7，10.9，10.5Hz，1H)，6.08 (t，J＝11.0，Hz，1H)，5.54(t，J＝10.7Hz，1H)，5.48(t，J＝10.6，1H)，5.38(dd， J＝10.3，8.6Hz，1H)，5.25(d，J＝16.8，Hz，1H)，5.15(d，J＝10.1Hz，1H)， 5.07(br，CONH22H)，4.98(d，J＝10.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝8.0，4.2Hz， 1H)，4.50(m，1H)，4.41(m，1H)，3.14(dd，J＝7.0，3.8Hz，1H)，3.08(m，2H)， 2.63(m，1H)，2.50(m，1H)，2.35(t，J＝7.9Hz，1H)，2.30(m，1H)，1.91-1.87 (m，1H)，1.85-1.83(m，1H)，1.63(m，1H)，1.62(m，2H)，1.61(s，3H)， 1.55-1.50(m，1H)，1.01(d，J＝7.0Hz，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d， J＝6.8Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)，0.74(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR (124.75MHz，CD3CN)，δ172.9，158.7，134.7，134.6，134.4，134.1，133.6， 131.5，130.9，118.9，80.2，79.7，77.8，76.4，63.9，45.2，38.9，37.4，36.7，36.5， 35.1，34.7，30.5，29.5，23.7，20.1，19.6，18.6，17.8，15.9，9.5；HRMS 572.3564 (M+Na+)，计算值572.3565。
实施例2：环己基氨基甲酸(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧 基]-3，9-二羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯
a)环己基氨基甲酸(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-双[[(1，1-二甲 基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六 碳三烯基酯的制备
将(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲 基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯-1，11-二醇 (215mg，0.36mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。向反应混合物中加入二乙酸二丁 基锡(113mg，0.90mmol)并搅拌5分钟。然后，向反应混合物中滴加异氰酸 环己酯。将形成的混合物搅拌过夜。除去溶剂。将粗产物进行色谱处理(己 烷至10％EtOAc的己烷溶液)得到目的化合物a)，为无色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.60(m，1H)，6.09(t，J＝7，1H)，5.29-4.94(m， 4H)，3.99-3.98(bs，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.55-3.53(m，1H)，3.52-3.24(m， 3H)，2.76-2.53(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.15(t，J＝8，1H)，1.85-1.51(m， 6H)，1.27-1.00(m，6H)，0.89-0.62(m，34H)，-0.01--0.11(m，12H)；质谱(ESI)， m/z 722，739(m+NH3)。
b)环己基氨基甲酸(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧 基]-3，9-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基 -5，13，15-十六碳三烯基酯的制备
将环己基氨基甲酸(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-双[[(1，1- 二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15- 十六碳三烯基酯(100mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。向反应混合物中 滴加三氯乙酰基异氰酸酯(40mg，0.21mmol)并搅拌30分钟。真空除去溶剂， 加入甲醇(3mL)，然后加入碳酸钾(50mg)。将混合物搅拌2小时。然后除去 溶剂。将粗产物进行色谱处理(己烷至10％EtOAc的己烷溶液)得到无色油 状目的化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.63(m，1H)，6.04(t，J＝7，1H)，5.38(m，4H)， 4.71(m，3H)，4.05-3.75(m，2H)，3.45(m，3H)，3.00(m，1H)，2.49(m，1H)， 2.13(m，6H)，1.72(m，8H)，1.39-1.07(m，6H)，0.98(m，34H)，0.07(m，12H)； 质谱(ESI)，m/z 765，782(m+NH3)。
c)环己基氨基甲酸(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-二 羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基酯的制备
将环己基氨基甲酸(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰 基)氧基]-3，9-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲 基-5，13，15-十六碳三烯基酯(32mg，0.04mmol)溶解于异丙醇(1mL)。在5分 钟内向反应混合物中滴加入4N HCl(0.75mL)。将混合物溶液搅拌48小时。 将溶剂浓缩至干。将粗产物进行HPLC纯化得到白色粉末状的目的化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ6.59(m，1H)，5.98(t，J＝10.8，1H)，5.30(t，J ＝10.4，1H)，5.16(d，J＝16.7，1H)，5.10(m，2H)，4.80(bs，1H)，4.65(m，3H)， 4.07(bs，2H)，3.39(m，6H)，2.97(m，1H)，2.54(m，1H)，1.97(m，7H)，1.65(m， 5H)，1.30(m，2H)，1.12(m，3H)，0.97(m，12H)，0.83(m，3H)；13C NMR(125 MHz，CDCl3)，δ157.65，156.73，134.27，134.01，132.58，130.36，130.18， 118.27，79.24，78.41，75.85，67.31，50.39，37.72，36.67，36.22，35.92，35.22， 33.79，33.17，25.87，25.21，23.64，17.71，16.51，15.59，13.73，9.51。HRMS计 算值C30H52N2O6Na(M+Na)+559.3723，实测值559.3723。
实施例3：(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-4，6，8，10，12，14-六甲基-1-苯氧基 -2，7，15，17-十八碳四烯-5，1 1，13-三醇-13-氨基甲酸酯
a)(3Z，5S，7S，7R，8R，9S，11Z，13S，14S，15S，16Z)-8，14-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲 基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-18-苯氧基-1，3，11，16-十八碳四烯 -6-醇氨基甲酸酯的制备
在N2及-78℃下，将Ph3P(118mg，0.452mmol)的THF溶液用DEAD (78mg，0.452mmol)处理。10分钟后，加入PhOH和 (2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-5，11-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲 基甲硅烷基]氧基]-4，6，8，10，12，14-六甲基-2，7，15，17-十八碳四烯-1，13-二醇 -13-氨基甲酸酯。将溶液在2小时内升温至23℃并搅拌12小时。真空除 去THF，加入EtOAc(20mL)。将有机溶液用H2O(1×10mL)和盐水(1× 10mL)洗涤。水层用Et2O(3×20mL)萃取，将合并后的萃取液干燥(Na2SO4) 并浓缩。经色谱处理(SiO2，0-30％EtOAc-己烷梯度洗脱)得到目的化合物。 13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ159.0，157.2，136.3，133.6，132.9，132.2，130.8， 130.0，129.8，129.6，124.5，120.8，115.5，114.8，81.1，79.1，77.4，64.4，38.2， 37.4，37.2，36.3，35.1，34.6，26.4，23.1，19.2，18.8，18.7，18.4，17.7，14.0，10.3， -3.0，-3.1，-3.3，-3.4；HRMS ESI m/z 536.3354(M+Na+，C31H47O5NNa，计算 值536.3351)。
b)(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-4，6，8，10，12，14-六甲基-1-苯氧基 -2，7，15，17-十八碳四烯-5，11，13-三醇-13-氨基甲酸酯的制备
向(3Z，5S，6S，7R，8R，9S，11Z，13S，14S，15S，16Z)-8，14-双[[(1，1-二甲基乙基) 二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-18-苯氧基-1，3，11，16-十八碳 四烯-6-醇氨基甲酸酯(140mg，0.19mmol，1当量)的MeOH(10mL)溶液中加 入HCl的MeOH溶液(15.5mL，15mL MeOH+0.5mL 12N HCl)。将形成的 溶液在23℃下搅拌36小时。在0℃加入固体NaHCO3调节pH至8。将 溶液真空干燥，将残余物溶解于CH2Cl2(10mL)中，用硅藻土过滤。进行 色谱处理(SiO2，50％CH2Cl2-EtOAc，然后100％EtOAc)，得到白色固体 状目的化合物：Rf＝0.6(SiO2，EtOAc)；[α]25D+66.215°(c 1.1，CH2Cl2)； HRMS ESI m/z 536.3354(M+Na+，C31H47O5NNa计算值536.3351)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ7.28(m，2H)，6.95(t，J＝7.32Hz，1H)，6.90 (m，3H)，6.60(ddd，J＝16.8，10.6，10.6Hz，1H)，6.03(t，J＝10.92Hz，1H)， 5.70(m，1H)，5.69(t，J＝11.1Hz，1H)，5.35(t，J＝10.2Hz，1H)，5.22(d，J＝ 16.9Hz，1H)，5.12(dd，J＝12.1，10.1Hz，2H)，4.72(dd，J＝7.17，4.73Hz， 1H)，4.51(d，J＝5.95Hz，2H)，4.48(br s，2H)，3.23(m，2H)，3.04-2.95(m， 1H)，2.67(m，1H)，2.51(m，1H)，1.99-1.84(m，3H)，1.80(dd，J＝12.21，8.24 Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.61(s，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.5 Hz，3H)，0.97(d，J＝2.14Hz，3H)，0.96(d，J＝2.14Hz，3H)，0.80(d，J＝2.14 Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)，δ158.7，156.9，135.3，133.7，132.2， 129.9，129.5，125.6，120.8，117.9，114.7，79.4，78.9，76.4，64.1，37.0，36.0，35.8， 34.7，33.0，23.1，18.4，17.4，16.5，13.84，8.7。
实施例4：(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-二羟 基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基2，7，15，17-十八碳四烯酰胺 a)(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-5，11-双[[(1，1-二甲基乙基)二 甲基甲硅烷基]氧基]-13-羟基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基-2，7，15，17-十 八碳四烯酰胺的制备
在2分钟内，向-20℃下的双(2，2，2-三氟乙基)(N-甲基-N-苯基胺羰基甲 基)膦酸酯(269mg，0.674mmol，2.67当量)和18-冠-6(134mg，0.506mmol，2 当量)的甲苯(10mL)溶液中加入KHMDS(1.35mL，0.5M甲苯溶液， 0.674mmol，2.67当量)。将溶液升温至0℃(10分钟)然后再冷却至-20℃。 向该溶液中滴加(2R，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-双[[(1，1-二甲基 乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳 三烯醛(150mg，0.253mmol，1当量)的甲苯溶液。将溶液在在0℃下搅拌(3 小时)，用饱和NH4Cl(10mL)停止反应，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。将 有机萃取液合并，干燥(MgSO4)并浓缩成油。进行色谱处理(SiO2，10％ EtOAc-己烷)得到无色油状的目的化合物。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ166.3，148.6，144.4，135.0，132.34，132.27， 131.11，131.06，129.58，127.38，127.31，119.25，118.52，80.85，78.87，76.37， 60.53，38.05，37.59，37.53，37.14，36.48，36.06，35.15，26.34，23.44，18.59， 18.39，17.53，17.31，13.66，9.67，-3.26，-3.42(2C)，-3.71。
b)(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-双 [[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基 -2，7，15，17-十八碳四烯酰胺的制备
在23℃下，将(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-5，11-双[[(1，1- 二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-13-羟基-N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯 基-2，7，15，17-十八碳四烯酰胺(110mg，0.152mmol，1当量)的CH2Cl2(2mL) 溶液用三氯乙酰基异氰酸酯(43mg，0.228mmol，1.5当量)处理(20分钟)。将 溶液浓缩，将残余物溶解于CH3OH(2mL)。向溶液中加入K2CO3(0.1g) 并将混合物在23℃下搅拌(2小时)。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于 Et2O(5mL)。将有机溶液用H2O(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。水层 用Et2O(3×5mL)萃取，将合并后的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。进行色 谱处理(SiO2，30-50％EtOAc-己烷梯度洗脱)得到目的化合物。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ166.3，157.2，148.6，144.4，135.8，132.21， 132.15，130.92，129.89，129.50，127.30，127.21，119.24，118.04，80.67，78.88， 76.81，60.49，37.92，37.58，37.15，37.07，35.92，35.34，34.59，26.28，23.02， 18.58，18.52，17.98，17.63，17.55，13.79，10.32，-3.37，-3.45，-3.52，-3.84。
c)(2Z，7Z，10S，11R，12S，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧基]-5，11-二羟基 -N，4，6，8，10，12，14-七甲基-N-苯基2，7，15，17-十八碳四烯酰胺的制备
向(2Z，4S，5S，6S，7Z，10S，11R，12R，13S，14S，15Z)-13-[(氨基羰基)氧 基]-5，11-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-N，4，6，8，10，12，14-七甲 基-N-苯基-2，7，15，17-十八碳四烯酰胺(70mg，0.091mmol，1当量)的MeOH (10mL)溶液中加入HCl的MeOH溶液(15.5mL，15mL MeOH+0.5mL 12N HCl)。将形成的溶液在23℃下搅拌(36小时)。在0℃下加入固体NaHCO3将pH调节至8。将溶液真空干燥，将残余物溶解于CH2Cl2(10mL)并用硅 藻土过滤。进行HPLC纯化得到白色固体状的目的化合物：[α]25D＝ +225.738°(c 0.25，CH2Cl2)；HRMS ESI m/z 541.3588(M+H+，C32H50O5N2计算值541.3641)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.3Hz， 1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，2H)，6.62(ddd，J＝17.0，10.6，10.4Hz，1H)，6.02(t， J＝10.8Hz，1H)，5.75(t，J＝11.3Hz，1H)，5.67(d，J＝11.4Hz，1H)，5.38(m， 2H)，5.18(d，J＝16.8Hz，1H)，5.08(d，J＝10.1Hz，1H)，4.70(m，3H)，3.41 (m，1H)，3.35(m，1H)，3.33(s，3H)，3.19(m，1H)，3.01(m，1H)，2.71(m，1H)， 2.43(d，J＝5.5Hz，1H)，2.15(dd，J＝12.7，6.9Hz，1H)，1.98-1.91(m，2H)， 1.80(dd，J＝12.9，7.8Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.02(d，J＝2.1Hz，3H)，1.00(d， J＝2.3Hz，6H)，0.99(d，J＝2.1Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例5：N-[(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-(2-氨基-2-氧代乙基)-3，9-二羟 基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-环己烷乙酰胺的合 成
a)(3Z，5S，6S，7R，8R，9S，11Z，13S，14R，15S)-8，14-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基 甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-16-(甲基氨基)-1，3，11-十六碳三烯-6- 醇的制备
在23℃下，向搅拌中的甲基胺的THF溶液(2M，1.01mL，4当量， 2.02mmol)中加入(2R，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-双[[(1，1-二甲基 乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳 三烯醛(300mg，0.505mmol，1当量)的THF(10mL)溶液。在搅拌20分钟后， 加入NaBHAc3，随后加入1滴AcOH。将溶液再搅拌2小时，用EtOAc (10mL)稀释，用饱和Na2CO3水溶液(2×5mL)、盐水洗涤，用Na2SO4干 燥并真空浓缩。将残余物进行快速色谱纯化(硅胶，梯度10-30％ MeOH/EtOAc)得到无色油状的目的化合物。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ135.31，132.56，132.5，131.49，131.27，118.74， 80.54，79.25，76.45，55.03，38.52，38.29，37.06，36.85，36.75，36.67，35.32， 26.64(3C)，26.58(3C)，23.89，18.90，18.81，17.91，17.65，13.83，9.97，9.92， -2.87，-3.09，-3.26，-3.46；HRMS：ESI m/z 610.5070(M+H+)，计算值 610.5051。
b)N-[(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲 基甲硅烷基]氧基]-11-羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N- 甲基-环己烷乙酰胺的制备
在0℃下，将环己烷乙酸(30.2mg，0.222mmol)和BOP(131mg， 0.296mmol)的DMF(2mL)溶液滴加至搅拌中的(3Z，5S，6S，7R，8R，9S，11Z， 13S，14R，15S)-8，14-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧 基]-5，7，9，1l，13，15-六甲基-16-(甲基氨基)-1，3，11-十六碳三烯-6-醇(90mg， 0.148mmol)和DIEA(77μL，0.444mmol)的DMF(3mL)溶液中。将溶液升温 至23℃，再搅拌l小时。真空除去DMF，将残余物溶解于EtOAc(10mL)。 将有机溶液用H2O(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。水层用Et2O(3× 20mL)萃取，将合并后的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。进行色谱处理(SiO2， 0-30％EtOAc-己烷梯度洗脱)得到目的化合物。HRMS：ESI m/z 734.5906 (M+H+)，计算值734.5939。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.62(ddd，J＝16.7，10.9，10.5Hz，1H)，6.14 (t，J＝10.9Hz，1H)，5.32(t，J＝10.2Hz，1H)，5.24(d，J＝16.9，Hz，1H)，5.15 (d，J＝9.8Hz，1H)，5.02(d，J＝10.2Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.32(m，2H)， 2.81(m，1H)，2.80(s，3H)，2.61(m，1H)，2.52(m，1H)，2.37(m，1H)，2.20(m， 1H)，2.03(d，J＝5.3Hz，1H)，1.65-1.95(m，9H)；1.59(m，4H)，1.15(m，5H)， 1.05(m，2H)，1.00-0.94(m，9H)，0.93(s，9H)，0.90(s，9H)，0.74(d，J＝6.7， 3H)，0.10-0.00(m，12H)。
c)N-[(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9-双 [[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十 六碳三烯基]-N-甲基-环己烷乙酰胺的制备
在23℃下，将N-[(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-双[[(1，1- 二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-11-羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15- 十六碳三烯基]-N-甲基-环己烷乙酰胺(70mg，0.096mmol，1当量)的CH2Cl2(2.0mL)溶液用三氯乙酰基异氰酸酯(27.2g，0.145mmol，1.5当量)处理(20分 钟)。将溶液浓缩，将残余物溶解于CH3OH(2.0mL)。向溶液中加入K2CO3(10mg)并将混合物在23℃下搅拌(2小时)。将反应混合物浓缩并将残余物 溶解于Et2O(10mL)。将有机溶液通过硅藻土过滤并浓缩。进行色谱处理 (SiO2，0-30％EtOAc-己烷梯度洗脱)得到目的化合物：HRMS ESI m/z 777.5984(M+H+，C44H85O5N2Si2计算值777.5997)。
13C NMR(75.5MHz，CDCl3)，δ173.04，157.15，133.86，133.00，132.23， 130.11，129.83，118.16，80.58，78.57，77.16，50.50，40.92，38.28，37.03，36.97， 36.14，35.38，34.75，34.54 33.63，33.54，33.11，26.49，26.38(6C)，23.13，19.24， 18.71，18.68，18.62，18.58，17.59，15.23，13.66，10.26，-3.22，-3.26，-3.44， -3.61。
d)N-[(5Z，8S，9R，10S，11S，12S，13Z)-11-(2-氨基-2-氧代乙基)-3，9-二羟基 -2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯基]-N-甲基-环己烷乙酰胺的制备
向N-[(2S，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-11-[(氨基羰基)氧基]-3，9- 双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15- 十六碳三烯基]-N-甲基-环己烷乙酰胺(70mg，0.452mmol，1当量)的MeOH (10mL)溶液中加入HCl的MeOH溶液(15.5mL，15mL MeOH+0.5mL 12N HCl)。将形成的溶液在23℃下搅拌(36小时)。在0℃下，通过加入固体 NaHCO3将pH调节至8。将溶液浓缩，将残余物溶解于CH2Cl2(10mL) 并通过硅藻土过滤。进行色谱处理(SiO2，50％CH2Cl2-EtOAc，然后是 100％EtOAc)得到白色固体状目的化合物：[α]25D+35.93°(c 1.88，CH2Cl2)。 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ6.62(ddd，J＝15.9，10.7，10.4Hz，1H)，6.02 (t，J＝10.8Hz，1H)，5.36(t，J＝10.4Hz，1H)，5.22(d，J＝7.0，1H)，5.20(d，J ＝15.1Hz，1H)，5.10(d，J＝10.1，Hz，1H)，4.72(m，3H)，3.91(br，1H)，3.74 (dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.3(m，2H)，3.15(dd，J＝14.1，4.9Hz，1H)，3.01 (s，3H)，2.99(m，1H)，2.55(m，1H)，2.31(br s，1H)，2.20(dd，J＝6.8，3.3Hz， 1H)，2.01-1.60(m，15H)，1.26(m，3H)，1.14(m，1H)，1.02-0.8(m，18H)； HRMS ESI m/z 549.4282(M+H+)，计算值549.4267。
实施例6：(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基 -5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯 的合成
a)(3-环戊基-2-氧代丙基)-双(2，2，2-三氟乙基)膦酸酯的制备
在-20℃下，用5分钟的时间将六甲基二硅氮烷(13.24mL，62.74mmol， 2.3当量)滴加至n-BuLi(37.5mL，60mmol，1.6M，2.2当量)和THF(50mL) 的溶液中。将溶液升温至0℃并搅拌20分钟。然后将溶液冷却至-100℃ 并在10分钟内滴加预冷却的(-78℃)环戊基乙酰氯(4g，27.28mmol，1当量) 和双(2，2，2-三氟乙基)甲基膦酸酯(7.09g，27.28mmol，1当量)的THF(20mL) 溶液。将反应混合物在-100℃下再搅拌20分钟并在-30℃下贮藏过夜。将 冷却的反应混合物倒入搅拌中的50mL 2N HCl和等体积的冰及100mL CH2Cl2的混合物中。分离出有机层，水层用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将 有机萃取液合并，干燥(Na2SO4)并浓缩成油。进行色谱处理(SiO2，5％ EtOAc-己烷)得到无色油状的(3-环戊基-2-氧代丙基)-双(2，2，2-三氟乙基)膦 酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ4.26(m，4H)，3.18(d，J＝21.5Hz，2H)，3.07 (d，J＝7.1Hz，2H)，2.04(m，1H)，1.65(m，9H)，1.40(m，4H)，0.90(m，2H)。 b)(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基-6，12-双[[(1，1-二甲 基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-14-羟基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十 九碳四烯-2-酮的制备
在2分钟内，向-20℃下的(3-环戊基-2-氧代丙基)-双(2，2，2-三氟乙基) 膦酸酯(0.654g，1.768mmol，2.1当量)和18-冠-6(0.445g，1.684mmol，2当量) 的甲苯(10mL)溶液中加入KHMDS(3.54mL，0.5M的甲苯溶液，1.768mmol， 2.1当量)。将溶液升温至0℃(10分钟)然后再冷却至-20℃。向该溶液中滴 加(2R，3R，4S，5Z，8S，9R，10R，11S，12S，13Z)-3，9-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅烷基]氧基]-11-羟基-2，4，6，8，10，12-六甲基-5，13，15-十六碳三烯醛(0.5g， 0.842mmol，1当量)的甲苯溶液。将溶液在0℃下搅拌(3小时)，用饱和 NH4Cl(10mL)停止反应，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机萃取液合 并，干燥(MgSO4)并浓缩成油。进行色谱处理(SiO2，10％EtOAc-己烷)得到 无色油状的(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基-6，12-双 [[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-14-羟基-5，7，9，11，13，15-六甲基 -3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ201.05，150.59，134.80，132.77，132.23，131.13， 130.67，125.85，118.61，80.78，78.90，76.53，50.72，38.15，37.86，36.40，36.30， 35.96，35.00，32.81，32.77，26.38(6C)，25.11，23.28，18.63，18.20，18.15，17.42， 13.78，9.61，-3.22，-3.26，-3.36，-3.55；HRMS ESI m/z 703.5664(M+H+， C42H79O4Si2计算值704.2675)。
c)(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-1-环戊 基-6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基 -3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮的制备
在23℃下，将(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基 -6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-14-羟基-5，7，9，11，13，15-六 甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮(420mg，0.60mmol，1当量)的CH2Cl2(10mL)溶液用三氯乙酰基异氰酸酯(135mg，0.72mmol，1.2当量)处理(20分 钟)。将溶液浓缩，将残余物溶解于CH3OH(10mL)。向溶液中加入K2CO3(0.2g)，将混合物在23℃下搅拌(3小时)。将反应混合物浓缩，将残余物溶 解于Et2O(20mL)。将有机溶液用H2O(1×10mL)和盐水(1×20mL)洗涤。 水层用Et2O(3×10mL)萃取，将合并后的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。进 行色谱处理(SiO2，30-50％ EtOAc-己烷梯度洗脱)得到 (3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰基)氧基]-1-环戊基 -6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基 -3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮。
13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ201.04，157.16，150.66，133.64，132.66，132.22， 130.63，130.12，125.84，118.23，80.67，79.08，76.97，50.74，38.03，37.94，37.77， 35.99，35.41，34.55，32.84，32.81，26.40(6C)，25.15，23.04，18.71，18.65，18.24， 18.07，17.73，14.24，10.27，-3.26，-3.55；HRMS ESI m/z 746.5551(M+H+， C43H80O5NSi2计算值746.5575)。
d)(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基-6，12-双[[(1，1-二 甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四 烯-2，14-二醇-14-氨基甲酸酯的制备
在-78℃下，将(3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-14-[(氨基羰 基)氧基]-1-环戊基-6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧 基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2-酮(190mg，0.255mmol，1 当量)的甲苯(2.0mL)溶液用(R)-1-丁基四氢-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并 [1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊二烯(1.27mL，0.255mmol，1.0当量)和儿茶酚硼 烷(215mg，1.79mmol，7当量)处理(20分钟)。在3小时内将溶液升温至-20℃ 后，在0℃下加入CH2Cl2(5mL)和1N HCl(5mL)，然后在室温下搅拌30 分钟。将有机溶液用Na2CO3(1×5mL)和盐水(1×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4) 并浓缩。进行色谱处理(SiO2，30-50％EtOAc-己烷梯度洗脱)得到 (2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基-6，12-双[[(1，1-二甲 基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯 -2，14-二醇-14-氨基甲酸酯。
13C NMR(125MHz，MeOD3)，δ157.5，1345.5，133.8，132.5，131.6，130.3， 121.1，118.4，115.7，80.9，79.3，77.3，68.0，44.4，38.3，37.5，36.8，36.6，35.4， 34.8，33.7，32.9 26.6(18H)，25.5，23.3，19.6，18.9，17.8，17.5，14.3，10.4，-2.7， -3.0，-3.5；HRMS ESI m/z 770.5456(M+Na+，C43H81O5NSi2计算值 770.5551)。
e)(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基-5，7，9，11，13，15-六 甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯的制备
在室温下，将(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基 -6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-5，7，9，11，13，15-六甲基 -3，8，16，18-十九碳四烯-2，14-二醇-14-氨基甲酸酯(500mg，0.67mmol)的 MeOH(120mL)溶液用4N HCl(20mL)处理20分钟。在将溶液搅拌16小 时后，在0℃下加入EtOAc(200mL)和Na2CO3至pH＝7。将有机溶液干 燥(Na2SO4)并浓缩。进行HPLC纯化(对称C18，30-95％H2O-MeCN梯度 洗脱)得到(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环戊基 -5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯： [α]+35.808 C＝1.4/MeOH。
1H NMR(500MHz，MeOD3)，δ6.69(ddd，J＝16.7，10.8，10.6Hz，1H)，6.03 (t，J＝11.2Hz，1H)，5.44(t，J＝10.6Hz，1H)，5.38(d，J＝8.4Hz，2H)，5.21(d， J＝16.8Hz，1H)，5.12(d，J＝10.0Hz，2H)，4.77(t，J＝6.6Hz，1H)，4.57(br， 2H)，4.31(m，1H)，3.23(t，J＝6.0Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.09(t，J＝5.7Hz， 1H)，2.62(m，1H)，2.50(m，1H)，2.00(t，J＝12.6Hz，1H)，1.89-1.73(m，3H)， 1.65(s，3H)，1.60-1.52(m，2H)，1.36(m，1H)，1.12(m，1H)，0.99(d，J＝6.8 Hz，3H)，0.97(d，J＝3.7Hz，3H)，0.96(d，J＝3.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz， 3H)，0.79(d，J＝6.6Hz，3H)；HRMS ESI m/z 520.4008(M+H+，C31H54O5N计算值520.4002)。
实施例7：(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-异丙基 -5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲酸酯 的合成
以与实施例6中对(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1-环 戊基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基甲 酸酯所述相同的方式制备(2S，3Z，5S，6S，7S，8Z，11S，12R，13R，14S，15S，16Z)-1- 异丙基-5，7，9，11，13，15-六甲基-3，8，16，18-十九碳四烯-2，6，12，14-四醇-14-氨基 甲酸酯，所不同的是用(3-异丙基-2-氧代丙基)-双(2，2，2-三氟乙基)膦酸酯代 替(3-环戊基-2-氧代丙基)-双(2，2，2-三氟乙基)膦酸酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ6.62(ddd，J＝16.7，10.8，10.6Hz，1H)，6.04 (t，J＝11.0Hz，1H)，5.53-5.32(m，3H)，5.23(d，J＝15Hz，1H)，5.18(d，J＝ 9.1Hz，1H)，5.13(d，J＝10.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝6.8，4.9Hz，1H)，4.61(br， 2H)，4.45(m，1H)，3.29(t，J＝5.3Hz，1H)，3.20(dd，J＝5.8，4.9Hz，1H)， 3.01(m，1H)，2.77(m，1H)，2.59(m，1H)，1.94-1.73(m，5H)，1.64(s，3H)， 1.51(m，1H)，1.25(m，1H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(d，J＝7.1Hz，3H)， 0.98(d，J＝7.2Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(s，3H)，0.93(s，1H)， 0.84(d，J＝6.0Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)，δ157.3，134.4，134.0， 133.7，133.5，132.3，130.1，129.9，118.2，79.2，79.0，76.2，66.6，47.0，37.3，35.9， 35.8.35.1，34.9，33.3，24.6，23.8，23.7，23.4，22.3，18.7，17.6，15.6，14.3，8.8； HRMS ESI m/z 516.3654(M+Na+，C29H51O5NNa计算值516.3665)。