可作为药物的新颖抗胆碱能制剂及其制备方法
阅读：395发布：2021-06-14
专利汇可以提供可作为药物的新颖抗胆碱能制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 是有关通式1的新颖抗胆 碱 能制剂，其中A，X－及R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7基具有如 权利要求 及 说明书 中所述定义，其制法及其作为药物组合物的用途。，下面是可作为药物的新颖抗胆碱能制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种通式 1的化合物 其中 A 表示双键基，它选自 和 X- 表示具有单一负电荷的阴离子， R1及R2 表示C1-C4-烷基，其可视需要被羟基或卤原子取代； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，
羟基，CF3，CN，NO2或卤原子； R7 表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-卤原
子，卤原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-OH，CF3，-C1-C4-
亚烷基-C1-C4-烷氧基，-O-CO-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-
卤原子，-O-COCF3或卤原子，
视需要可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合物 形式存在， 其中，若A表示 时， R1及R2表示甲基以及 R3，R4，R5及R6表示氢， R7不可同时为氢。
2.如权利要求1的通式 1化合物， 其中 A表示双键基，它选自 和 X- 表示带有单一负电荷的阴离子，选自氯阴离子、溴阴离子、
甲基硫酸根、4-甲苯磺酸根及甲烷磺酸根； R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基、乙基、正丙基及异
丙基的基团，其可视需要被羟基或氟取代； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，
羟基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F
，-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-
CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-
COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴，
视需要地可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合 物形式存在。
3.如权利要求1或2中任一项的通式 1化合物， 其中 A 表示双键基，选自 和 X- 表示带有单一负电荷的阴离子，选自氯阴离子、溴阴离子及
甲烷磺酸根； R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，其可
视需要被羟基或氟取代； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，
羟基，氟，氯或溴； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟，
视需要地可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合 物形式存在。
4.如权利要求1，2或3中任一项的通式 1化合物，其中
A表示双键基，它选自 和 X- 表示溴阴离子； R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，甲氧基，氯或氟； R7 表示氢，甲基或氟，
视需要地可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合 物形式存在。
5.如权利要求1至4中任一项的通式 1化合物，其中
A表示双键基，它选自 和 X- 表示溴阴离子； R1及R2 可相同或相异，分别表示甲基或乙基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢或氟； R7 表示氢，甲基或氟，
视需要地可以其个别光学异构物、个别对映异构物混合物或外消旋混合 物形式存在。
6.一种如权利要求1至5中任一项的通式 1化合物的用途，它用作药 物。
7.一种如权利要求1至5中任一项的通式 1化合物的用途，它用于制备 用于治疗疾病的药物，其中，对抗胆碱有治疗效果。
8.一种如权利要求1至5中任一项的通式 1化合物的用途，其用于制备 治疗气喘、COPD(慢性阻塞性肺疾)、迷走神经诱发的窦性心博徐缓、心律 障碍、胃肠道痉挛、泌尿道痉挛及月经不适的治疗用药。
9.一种药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种权利要求1至5 中任一项的通式 1化合物或其生理上可接受的盐，视需要可与熟知赋形剂及 /或载剂组合。
10.如权利要求9的药物制剂，其特征在于，除了一种或多种式 1化合 物外，还含有至少另一种选自β-模拟剂、抗过敏剂、PAF拮抗剂、白三烯 拮抗剂及类固醇的活性物质。
11.一种制备通式 1化合物的方法， 其中A，X-及R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7基具有权利要求1至5的定义，其特 征在于，在第一步骤，通式 3化合物 与式 2化合物反应 式 3中R3，R4，R5，R6及R7基定义如权利要求1至5中所述并且R表示氯或 C1-C4-烷氧基， 式 2中A及R1定义如权利要求1至5中所述，
而获得式 4化合物 其中A及R1，R3，R4，R5，R6及R7基定义如权利要求1至5中所述，然后这种 化合物通过与式R2-X化合物(其中R2及X定义如权利要求1至5中所述)反 应而获得式 1化合物。
12.一种通式 4的中间产物， 其中A及R1，R3，R4，R5，R6及R7基定义如权利要求1至5中所述，
但
若A表示
则R1表示甲基及
R3，R4，R5及R6表示氢，
则R7不可为正丙基。
本发明是有关通式 1的新颖抗胆碱能制剂
其中A，X-及R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7基具有如权利要求及说明中所述 定义、其制法及其用作药物的用途。
发明背景
抗胆碱能剂可用于多种疾病而具有治疗效果。特别值得一提的为治疗气 喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。用于治疗这种疾病的，由WO 92/16528提出 具有东莨菪醇(scopin)、莨菪烯醇(Torpenol)或莨菪醇(Tropin)基本结构的抗胆 碱能剂。
WO 92/16528的目的是为了制备具有长期持续活性特征的抗胆碱能作 用有效的制剂。为了解决这任务，WO 92/16528揭示东莨菪醇、莨菪烯醇或 莨菪醇的二苯乙醇酸酯。
用于治疗慢性病，经常希望制备具有长效的药物。原则上，要确保在有 机体内较长时间具有疗效所需的活性物质浓度而不必经常再度投药。此外， 于较长时间间隔给予活性物质可大大增进病人健康。特别希望制备一种可通 过每日投药一次(单剂)的治疗有用的药物。每日用药一次的优点使病人很快 习惯于在一天的某个时间常规服用药物。
为了每日投药一次，活性物质必须满足特定要求。首先，于投药后须相 当快速开始产生预定活性，以及理想上于随后相当长一段时间应尽可能具有 恒定效果。另一方面，药物的活性持续时间实质上不超过约一日时间。理想 上，活性物质表明具有这样的活性特性，以致可控制制备每日投药一次的药 物，该药物含有治疗有益剂量的活性物质。
发明WO 92/16528揭示的东莨菪醇、莨菪烯醇及莨菪醇的二苯乙醇酸酯 不符合这种高的要求。由于其作用时期极长，显著超过上述的约一日的时 间，故无法用于每日一剂的治疗性投药。
因此，本发明的目的是提供新颖抗胆碱能制剂，新颖抗胆碱能剂由于其 活性性质，可制备每日投药一次的药物。本发明的又一目的是制备一种以相 当快速进入作用为其特征的化合物。本发明再一个目的是提供化合物，该化 合物于快速开始作用后，于随后的冗长时间具有尽可能恒定的作用。本发明 的又一目的是提供其活性持续时间以治疗有效的剂量实质上不超过约一日 的时间。最后，本发明提供的化合物其具有的活性性质可确保对疗效的良好 控制(换言之总疗效不会因物质于体内积聚而引发副作用)。
发明的详细说明
出乎意外地发现上述目的可通过通式 1化合物而解决，其中R7基不是 羟基。
这样本发明是关于通式 1化合物 其中 A表示双键基，它选自
和 X- 表示具有单一负电荷的阴离子， R1及R2 表示C1-C4-烷基，其可视需要而由羟基或卤原子取代； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，
羟基，CF3，CN，NO2或卤原子； R7 表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-卤原
子，卤原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-OH，CF3，-C1-C4-
亚烷基-C1-C4-烷氧基，-O-COC1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-
卤原子，-O-COCF3或卤原子，
但 若A 表示 时， R1及R2 表示甲基以及 R3，R4，R5及R6 表示氢， 而R7不可同时为氢。
优选通式 1化合物为 其中 A表示双键基，它选自
和 X- 表示带有单一负电荷的阴离子选自氯阴离子、溴阴离子、
甲基硫酸根、4-甲苯磺酸根及甲烷磺酸根，优选为溴阴
离子， R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基、乙基、正丙基及
异丙基的基团，其可视需要由羟基或氟取代，优选为
未经取代的甲基； R3，R3，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧
基，羟基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，
-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-
CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-
COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴。
特佳的通式 1化合物为： 其中 A表示双键基，选自
和 X- 表示带有单一负电荷的阴离子，选自氯离子、溴离子及甲
烷磺酸根，优选为溴离子， R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，其
可视需要由羟基或氟取代，优选为未经取代的甲基； R3，R3，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧
基，羟基，氟，氯或溴； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。
根据本发明优选的通式 1化合物为，其中 A表示双键基，它选自
和 X- 表示溴阴离子； R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，优
选为甲基； R3，R3，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，甲氧基，氯或氟； R7 表示氢，甲基或氟。
根据本发明特别重要的通式 1化合物为，其中 A 表示双键基，它选自
和 X- 表示溴离子； R1及R2 可相同或相异分别表示甲基或乙基，优选为甲基； R3，R3，R5及R6 可相同或相异分别表示氢或氟，优选为氢； R7 表示氢，甲基，或氟，优选为甲基或氟并最佳为甲基。
本发明是关于式 1化合物，视需要，呈个别光学异构体、个别对映异构 体混合物或外消旋混合物形式。
通式 1化合物中R3，R4，R5及R6基若不是氢则可相对于“-C-R7”基的键 而位于邻、间或对位的位置。若R3，R4，R5及R6基中没有一个基表示氢，则 R3及R5优选键连于对位而R4及R6优选键连于邻位或间位并最佳位于间位。 若R3及R4基之一及R5及R6基之一表示氢，则于各例中的另一基优选联结 在间位或对位，最佳为对位。若R3，R4，R5及R6基都不是氢，则根据本发明 的通式 1化合物其中R3，R4，R5及R6以具有相同定义的为特佳。
根据本发明特别重要的通式 1化合物，其中酯取代基在氮-双环基的α 位。这种化合物相应于通式 1-α
根据本发明下列化合物特别重要：
-莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物；
-东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物；
-东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物；
-莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物；
除非另有说明，否则烷基为含1至4个碳原子的直链或支链基。例如： 甲基，乙基，丙基或丁基。某些情况下分别使用缩写Me，Et，Prop或Bu来表 示甲基，乙基，丙基或丁基。除非另有说明，否则丙基及丁基的定义包括这 些基团全部可能的异构形式。这样，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异 丁基、仲丁基及叔丁基，等。
除非另有说明，否则亚烷基为含1至4个碳原子的支链及直链的双键烷 基桥。例如：亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基。
除非另有说明，否则亚烷基-卤基团为含1至4个碳原子的支链及直链 的双键烷基桥并通过卤原子而一-、二-或三取代且优选为一取代。除非另有 说明，否则亚烷基-OH基为含1至4个碳原子的支链及直链的双键烷基桥其 被羟基所一-、二-或三取代且优选为一取代。
除非另有说明，否则烷氧基表示通过氧原子键联的含1至4个碳原子的 支链及直链烷基。例如包括：甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。缩写MeO-， EtO-，PropO-或BuO-用于某些情况下表示甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。 除非另有说明，否则丙氧基及丁氧基的定义包括这些基团全部可能的异构形 式。这样例如丙氧基包括正丙氧基及异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁 氧基及叔丁氧基等。有时，在本发明的范围内，使用烷氧基一词替代烷基氧 基一词。如此甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基也表示甲基氧基、乙基氧基、 丙基氧基或丁基氧基。
除非另有说明，否则亚烷基-烷氧基表示含1至4个碳原子的支链及直 链双键烷基桥，它通过一个烷氧基所一-、二-或三取代且优选为一取代。
这样除非另有说明，否则-O-CO-烷基表示通过酯基键联的含1至4个碳 原子的支链及直链烷基。烷基是直接键联至酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基- 卤基也表示相同意义。-O-CO-CF3其表示三氟乙酸根。
于本发明范围内的卤原子表示氟、氯、溴或碘。除非另有说明，否则氟 及溴为优选的卤原子。CO基表示羰基。
本发明化合物如后文说明部分可以类似于现有技术的已知程序制备(反 应图1)。式 3羧酸衍生物为现有技术已知的或可使用现有技术已知的合成方 法制得。若只有经过适当取代的羧酸为现有技术所已知，则式 3化合物也可 由这些化合物使用对应的醇并通过酸或碱催化的酯化反应而直接制得，或通 过使用对应卤化剂而卤化直接制得。 反应图1：
开始于式 2化合物，通式 4的酯可通过与式 3羧酸衍生物直接反应而获 得，其中R例如表示氯或C1-C4-烷氧基。当R表示C1-C4-烷氧基时，这种反 应例如可在钠熔体中于升高温度优选在约50-150℃及最佳于约90-100℃并 于低压，优选低于500毫巴及最佳低于75毫巴下进行。另外替代衍生物3 其中R表示C1-C4-烷氧基，可使用对应酰氯(R表示Cl)。
这样得到的式 4化合物可通过与其中R2及X定义如上反应的式R2-X反 应而被转化成式 1目标化合物。这合成步骤也可以类似WO 92/16528揭示的 合成实例进行。
除了反应图1举例说明的合成式 4化合物的程序外，其中氮双环基为东 莨菪醇衍生物则衍生物4可通过氧化(环氧化)而获得。其中氮-双环基为莨菪 烯基的式 4化合物。这反应可根据本发明进行如下。
化合物4，其中A表示-CH＝CH-悬浮于极性有机溶剂，优选悬浮于选自 N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺，优选为二甲基甲 酰胺的溶剂，以及然后在约30-90℃加热，优选40-70℃温度。然后加入适 当氧化剂，混合物于恒温搅拌2至8小时，优选3至6小时。作为氧化剂为 五氧化钒混合过氧化氢，最佳为过氧化氢-尿素配合物并组合五氧化钒。混合 物以通常方式处理。产物依据结晶倾向而决定通过结晶或层析法纯化。
另外，其中R7表示卤原子的式 4化合物也可通过反应图2所示方法获 得。 反应图2：
这里是式 5二苯乙醇酸酯类使用适当卤化剂转化成其中R7表示卤原子 的式 4化合物。根据反应图2进行的卤化反应在现有技术中是众所周知的。
式 5的二苯乙醇酸酯类可根据现有技术已知方法或类似方法(参考例如 WO 92/16528)获得。
如反应图1所示，通式 4的中间产物具有关键性意义。这样在另一方面， 本发明是关于式 4中间产物 其中 A 表示双键基，它选自
和 R1 表示C1-C4-烷基，其可视需要被羟基或卤原子所取代； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧
基，羟基，CF3，CN，NO2或卤原子； R7 表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-卤原
子，卤原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-OH-，CF3，-C1-
C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基，-O-COC1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷
基-卤原子，-O-COCF3或卤原子， 但 若A 表示 R1 表示甲基以及 R3，R4，R5及R6 表示氢， 则R7不是正-丙基。
优选通式 4化合物为 其中 A 表示双键基，它选自
和 R1 可相同或相异，分别表示一个选自甲基、乙基、正丙基及
异丙基的基团，其可视需要被羟基或氟取代，优选为未经
取代的甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧
基，羟基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，
-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-
CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-
COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴。
特优选的为通式 4化合物， 其中 A 表示双键基，它选自
和 R1 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，其
可视需要由羟基或氟取代，较佳为未经取代的甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧
基，羟基，氟，氯或溴； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。
根据本发明的优选通式 4化合物为，其中
A表示双键基，它选自
和 R1 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，优
选为甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，甲氧基，乙氧基，氯
或溴； R7 表示氢，甲基或氟。
根据本发明特别重要的为通式 1化合物，其中 A 表示双键基，它选自
和 R1 可相同或相异，分别表示甲基或乙基，优选为甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢或氟，优选为氢； R7 表示氢，甲基，或氟，优选为甲基或氟及最佳为甲基。
如同式 1化合物，于式 4中间物中，R3，R4，R5及R6基若不表示氢则可 相对于“-C-OH”基的键，位于邻、间或对位位置。若R3，R4，R5及R6基中 没有一个基表示氢，则R3及R5优选键联于对位而R4及R6优选键联于邻位 或间位及最佳位于间位。基R3及R4基中之一及R5及R6基中之一表示氢， 则于各例中的另一基优选联结于间位或对位，最佳为对位。若R3，R4，R5及 R6基都不表示氢，则根据本发明的通式 4化合物，其中R3，R4，R5及R6具有 相同定义的为特佳。
后文叙述的合成例用于进一步举例说明本发明。但仅作为说明本发明的 程序实例而非使本发明限于举例说明的主题中。 实例1：东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物： 1.1.：2，2-二苯基丙酰氯3a：
52.08克(0.33摩尔)草酰氯于20℃缓慢滴加至25.0克(0.11摩尔)2，2-二苯 基丙酸的二氯甲烷(100毫升)及4滴二甲基甲酰胺的悬浮液中。混合物于20 ℃搅拌1小时及于50℃搅拌0.5小时。蒸馏去除溶剂，留下的残余物可不经 进一步纯化而用于下一步骤。 1.2.：东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯4a：
步骤1.1.所得的残余物溶解于100毫升二氯甲烷，于40℃逐滴加入51.45 克(0.33摩尔)东莨菪醇于200毫升二氯甲烷溶液。所得悬浮液于40℃搅拌2 小时，然后生成的沉淀经抽吸过滤，滤液首先使用水然后使用盐酸水溶液进 行酸性萃取。合并水相以水性碳酸钠溶液调节为碱性，以二氯甲烷萃取，有 机相以硫酸钠脱水，蒸干及盐酸盐由残余物中沉淀出。产物由乙腈通过再结 晶纯化。 产率：20.85克(＝47％理论值) TLC：Rf值：0.24(洗脱液：仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)； 熔点：203-204℃ 1.3.：东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物：
11.98克(0.033摩尔) 4a，210毫升乙腈，70毫升二氯甲烷及20.16克(0.1 摩尔)46.92％溴甲烷于乙腈于20℃混合且任其放置3日。溶液蒸发至干及残 余物由异丙醇再结晶。 产率：11.34克(＝75％理论值)；熔点：208-209℃。 C24H28NO3×Br(458.4)； 元素分析：计算值：C(62.89)H(6.16)N(3.06)
实测值：C(62.85)H(6.12)N(3.07)。 实例2：东莨菪醇2-氟2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物： 21：东莨菪醇二苯乙醇酸酯5a：
东莨菪醇二苯乙醇酸酯的制备为现有技术所已知。描述于WO 92/16528。 2.2.：东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯4b：
2.66克(0.02摩尔)三氟化二甲基氨基硫于10毫升二氯甲烷的溶液冷却至 0℃，逐滴加入5.48克(0.015摩尔)东莨菪醇二苯乙醇酸酯 5a于100毫升二 氯甲烷溶液。然后混合物又于0℃搅拌30分钟及于20℃搅拌30分钟。于 冷却时溶液混入水，加入碳酸氢钠(至pH7-8)并分离有机相。水相以二氯甲 烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸钠脱水及蒸发至干。盐酸盐由残余物 中沉淀并由乙腈再结晶。 产率：6.90克(＝85％理论值) 熔点：227-230℃。 2.3.：东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物：
2.88克(0.0078摩尔)东莨菪醇二苯乙醇酸酯的游离态碱以类似步骤1.3 的程序反应。产物由异丙醇再结晶纯化。产率：2.62克(＝73％理论值)； TLC：Rf值：0.31(洗脱液同步骤1.2)；熔点：130-134℃。 实例3：莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物： 3.1.：2，2-二苯基丙酸甲酯3b：
37.60克(0.247摩尔)DBU于20℃逐滴添加至50.8克(0.225摩尔)2，2-二 苯基丙酸及200毫升乙腈的悬浮液中。70.10克(0.494摩尔)甲基碘于30分 钟内滴加至形成的溶液。然后混合物于20℃搅拌过夜。蒸发去除溶剂，残 余物使用乙醚/水萃取。有机相以水洗涤，以硫酸钠脱水及蒸发至干。 产率：48.29克粘稠残余物32(＝89％理论值) 3.2：莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯4c：
4.80克(0.02摩尔)2，2-二苯基丙酸甲酯 3b，2.78克(0.02摩尔)莨菪烯醇 及0.046克呈熔体的钠于沸水浴上于75毫巴加热4小时，偶尔振摇。冷却后， 钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氢甲烷/水萃取。有机相以 水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
由残余物， 4c呈盐酸盐沉淀及由丙酮再结晶。 产率：5.13克(＝67％理论值) TLC：Rf值：0.28(洗脱液：仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)； 熔点：134-135℃。 3.3.：莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物：
2.20克(0.006摩尔) 4c以类似实例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经 抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然后由甲醇/乙醚再结晶。 产率：1.84克(＝66％理论值)； TLC：Rf值：0.11(洗脱液同步骤1.2)；熔点：222-223℃。 C24H28NO3×Br(442.4)； 元素分析：计算值：C(65.16)H(6.38)N(3.17)
实测值：C(65.45)H(6.29)N(3.16)。 实例4：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 4.1.：3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c：
格利雅试剂(Grignard reagent)由2.24克(0.092摩尔)镁屑，数小粒碘及 17.80克(0.092摩尔)1-溴-3，4-二氟-苯于100毫升THF中在50℃下制备。卤 化物全部加入后，混合物再搅拌1小时。这样得到的格利雅试剂于10℃-15 ℃下滴加至18.81克(0.088摩尔)3，4-二氟苯基乙醇酸乙酯于80毫升THF溶 液中并将所得混合物于5℃搅拌2小时。白色悬浮液倒至冰/硫酸中进行后续 处理，使用乙酸乙酯萃取，有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。粗 产物通过柱层析方法纯化(洗脱液：甲苯)。 产率：10.80克油1(＝38％理论值)。 4.2.：莨菪烯醇3，3′-4，4′-四氟二苯乙醇酸酯5b：
4.27克(0.013摩尔)3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c，1.81克(0.013摩尔) 莨菪醇烯醇及0.03克呈熔体的钠于沸水浴槽上于75毫巴加热4小时，偶尔 振摇。冷却后钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氢甲烷/水萃 取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
留下的残余物和1∶9乙醚/石油醚混合，抽吸过滤并洗涤。 产率：2.50克(＝46％理论值) TLC：Rf值：0.29(洗脱液：仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)； 熔点：147-148℃。 4.3.：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯4d：
2.66克(0.012摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫置于10毫升二氯甲烷 中，于20分钟内于15-20℃滴加入0.01摩尔 5b于65毫升二氢甲烷的溶液中。
混合物于周围温度搅拌20小时，冷却至0℃，在彻底搅拌下小心混合 80毫升水。然后混合物以碳酸氢钠水溶液小心调整至pH8，分离有机相， 水相再度以二氯甲烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至 干。盐酸盐沉淀出及由乙腈/乙醚再结晶。 产率：2.60克白色晶体(＝57％理论值)； 熔点：233℃。 4.4：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
2.20克(0.0052摩尔) 4d以类似实例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体 经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水及然后由甲醇/乙醚再结晶。 产率：1.95克(＝72％理论值)； TLC：Rf值：0.17(洗脱液：正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷 36∶15∶15∶15∶5)；熔点：247℃ C23H21F5NO2×Br(518.3)； 元素分析：计算值：C(53.30)H(4.08)N(2.70)
实测值：C(53.22)H(4.19)N(2.69)。 实施例5：东莨菪醇-2，2-二苯基丙酸酯-乙基溴化物：
1.81克(0.005摩尔) 4a，35毫升乙腈及1.64克(0.015摩尔)乙基溴于20℃ 下混合并放置3日。溶液经蒸发至干及残余物由乙醇再结晶。
产率：1.38克(＝58％理论值)；熔点：208-209℃。
TLC：Rf值：0.33(洗脱液同步骤1.2)；熔点：210-211℃。 C25H30F5NO3×Br(472.42)； 元素分析：计算值：C(63.56)H(6.40)N(2.96)
实测值：C(63.49)H(6.24)N(2.88)。 实施例6：东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 6.1.：东莨菪醇3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸酯5c：
3.61克(0.011摩尔)3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯 3c，1.71克(0.011摩尔) 东莨菪醇及0.03克呈熔体的钠于沸水浴槽上于75毫巴加热4小时，偶尔振 摇。冷却后钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氯甲烷/水萃 取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
留下的残余物加入1∶9乙醚/石油醚中，抽吸过滤并洗涤。 产率：1.75克(＝36％理论值)； 熔点：178-179℃。 6.2.：东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯4e：
0.6毫升(0.0033摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与1.2克(0.0028摩 尔) 5c以类似实例4步骤4.3的方式反应。 产率：1.15克无色油(＝95％理论值) 6.3.：东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
1.15克(0.0026摩尔) 4e及1.5克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实 例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水 然后由丙酮再结晶。 产率：0.88克(＝63％理论值) TLC：Rf值：0.27(洗脱液：正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷 36∶15∶15∶15∶5)；熔点：212℃。 C23H21F5NO3×Br(535.33)； 实施例7：莨菪烯醇2-氟2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 7.1.：4，4′-二氟二苯乙醇酸甲酯3d： 7.1.1.：4，4′-二氟二苯乙醇酸
于约100℃，将24.62克(0.1摩尔)4，4′-二氟偶苯酰于250毫升二噁烷的 溶液滴加至49.99克(1.25摩尔)氢氧化钠薄片于300毫升水溶液中并搅拌2 小时。二噁烷大部分被蒸馏去除，剩余水溶液以二氯甲烷萃取。当水溶液以 硫酸酸化时，生成的沉淀经抽取过滤，洗涤及脱水。滤液以二氯甲烷萃取， 有机相以硫酸钠脱水及蒸发至干。 产率：25.01克(＝95％理论值)；熔点：133-136℃ 7.1.2.：4，4′-二氟二苯乙醇酸甲酯
使25.0克(0.095摩尔)4，4′-二氟二苯乙醇酸于20℃添加至由2.17克(0.095 摩尔)钠及200毫升乙醇新鲜制备的乙醇钠溶液并搅拌3小时。溶液蒸发至 干，残余物溶解于DMF，于20℃滴加入22.57克(0.16摩尔)甲基碘，混合 物搅拌24小时。以类似化合物3b的方式进行后续处理及纯化。 产率：21.06克11(＝80％理论值) 7.2.：莨菪烯醇4，4′-二氟二苯乙酸酯5d：
11.13克(0.04摩尔)4，4′-二氟二苯乙醇酸乙酯 3d及5.57克(0.04摩尔)莨 菪醇烯醇与0.09克钠以类似实例3步骤3.2的方式反应。产物由乙腈再结晶。 产率：10.43克(＝62％理论值)； 熔点：233-235℃。 7.3：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)-乙酸酯4f：
2.94克(0.013摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与3.85克(0.01摩尔) 5d 以类似实施例4步骤4.3与100毫升二氯甲烷反应。产物由乙腈呈盐酸盐形 式再结晶。 产率：2.93克(＝69％理论值)。 7.4：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
2.6克(0.0067摩尔) 4f及1.9克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实施 例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体经抽取过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水 及然后由甲醇/乙醚再结晶。 产率：2.82克白色晶体(＝87％理论值) TLC：Rf值：0.55(洗脱液：根据实施例1步骤1.2)； 熔点：230-231℃。 C23H23F3NO2×Br(482.34)； 元素分析：计算值：C(57.27)H(4.81)N(2.90)
实测值：C(57.15)H(4.84)N(2.96)。 实施例8：东莨菪醇2-氟2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 8.1.：东莨菪醇-4，4′-二氟二苯乙醇酸酯5e：
4.22克(0.01摩尔)莨菪醇烯醇-4，4′-二氟二苯乙醇酸酯 5d悬浮于80毫升 DMF中。于内温约40℃时，加入2.57克(0.0273摩尔)过氧化氢-尿素于20 毫升水以及0.2克(0.0011摩尔)氧化钒-(V)，所得混合物于60℃搅拌4.5小 时。冷却至20℃后，形成的沉淀经抽吸过滤，滤液以4N盐酸调整至pH3 并混合硫代硫酸钠溶解于水。所得绿色溶液蒸发至干，残余物以二氯甲烷/ 水萃取。酸性水相以碳酸钠调整为碱性，以二氯甲烷萃取及有机相以硫酸钠 脱水及浓缩。
然后于约15℃加入0.5毫升乙酰氯及搅拌1.5小时。使用0.1N盐酸萃 取后，水相调整为碱性，以二氯甲烷萃取，有机相以硫酸钠脱水及蒸发至干。 盐酸盐由残余物沉淀出及由甲醇/乙醚再结晶。 产率：3.61克白色晶体(＝78％理论值)； 熔点：243-244℃。 8.2.：东莨菪醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯4g：
1.48克(0.0067摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与2.0克(0.005摩 尔) 5e以类似实施例4步骤4.3的方式在80毫升二氯甲烷中反应。产物由乙 醇以盐酸盐形式再结晶。 产率：2.07克(＝94％理论值)；熔点：238-239℃。 8.3.：东莨菪醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
1.6克(0.004摩尔) 4g及1.14克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实例 1步骤1.3的方式反应。生成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然 后由乙腈再结晶。 产率：1.65克白色晶体(＝61％理论值) TLC：Rf值：0.25(洗脱液：根据实施例1步骤1.2)； 熔点：213-214℃。 C23H23F3NO3×Br(498.34)； 元素分析：计算值：C(55.43)H(4.65)N(2.81)
实测值：C(54.46)H(4.67)N(2.80)。 实施例9：莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物： 9.1：莨菪烯醇二苯乙酸酯5f：
莨菪烯醇二苯乙酸酯及其制法由WO 92/16528为已知。 9.2：莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯4h：
15.86毫升(0.086摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与25克(0.072摩 尔) 5f以类似实例4步骤4.3的方式在480毫升氯仿反应。产物由丙酮以其盐 酸盐形式再结晶。产率：18.6克白色晶体(＝67％理论值)； 熔点：181-182℃。 9.3：莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物：
11.12克(0.032摩尔) 4h及18.23克(0.096摩尔)50％甲基溴溶液以类似实 施例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体由乙腈再结晶。 产率：11.91克白色晶体(＝83％理论值)； TLC：Rf值：0.4(洗脱液：根据实施例4步骤4.4)； 熔点：238-239℃。 C23H25FNO2×Br(446.36)； 元素分析：计算值：C(61.89)H(5.65)N(3.14)
实测值：C(62.04)H(5.62)N(3.17)。 实施例10：莨菪烯醇2-氟-2，2-(3-氯苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 10.1：3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯3e： 10.1.1.：3，3′-二氯偶苯酰：
取100毫升乙醇于周围温度并加入50.0克(0.356摩尔)3-氯苯甲醛及4.54 克(0.018摩尔)溴化3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓。然后滴加入10.7克 (0.11摩尔)三乙醇胺。混合物回流3小时及蒸发至干。残余物置于乙酸乙酯 并用水、焦亚硫酸钠于水的溶液及碳酸钠溶液萃取。以硫酸镁脱水后蒸发至 干。所得产物由异丙醇及石油醚再结晶。 产率：13.2克白色晶体(＝13％理论值)；熔点：69-70℃。
13.0克这样制得的偶姻(Acyloin)于室温溶解于460毫升乙腈中，加入 0.0867克三氯氧化钒-(V)并通入氧气。1.5小时后，溶液蒸发至干，以乙酸 乙酯及水以及碳酸钠溶液萃取，以硫酸镁脱水及蒸发至干。剩余残余物与石 油醚/乙酸乙酯95∶5一起搅拌。 产率：12.59克黄色晶体(＝97％理论值)；熔点：116-117℃。 10.1.2.：3，3′-二氯二苯乙醇酸：
51.45克(1.286摩尔)氢氧化钠于1000毫升水中置于沸水浴内并彻底搅 拌，逐滴加入28.5克(0.102摩尔)3，3′-二氯偶苯酰于700毫升二噁烷的溶液， 然后又搅拌1小时。冷却后蒸发去除二噁烷，残余物以水稀释并以乙醚萃取。 有机相经酸化，以二氯甲烷萃取，以硫酸镁脱水，蒸发至干。 产率：32.7克(＝71％理论值) 10.1.3.：3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯：
由100毫升乙醇及1.97克(0.0855摩尔)钠制备乙醇钠溶液，于其中逐滴 加入26.6克(0.0855摩尔)3，3′-二氯二苯乙醇酸于50毫升乙醇的溶液。然后混 合物于周围温度搅拌4小时。蒸馏去除溶剂后，残余物溶解于150毫升DMF 及逐滴加入24.27克(0.171摩尔)甲基碘，然后再搅拌24小时。以冰冷却下 逐滴加入300毫升水及200毫升乙醚，分离各相，水相以乙醚萃取，然后有 机相以碳酸钠溶液洗涤并与水振摇至成中性为止。以硫酸钠脱水后，混合物 蒸发至干。 产率：22.91克黄色油(＝82％理论值) 10.2.：莨菪烯醇3，3′-二氯二苯乙醇酸酯5g：
22.9克(0.074摩尔)3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯 3e，15.37克(0.11摩尔)莨 菪烯醇及0.17克呈熔体的钠于沸水浴上于75毫巴加热4小时并伴以偶尔振 摇。冷却后，钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干，残余物以二氯甲烷/水萃 取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
产物由乙腈以其盐酸盐形式再结晶。产率：16.83克白色晶体(＝50％理 论值)； 熔点：184-185℃。 10.3.：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3-氯苯基)乙酸酯4i：
1.48克(0.0067摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫于10毫升二氯甲烷 以及于15-20℃于20分钟内逐滴加入2.09克5g于65毫升二氯甲烷的溶液。
混合物于周围温度搅拌20小时，冷却至0℃，充分搅拌下小心混合80 毫升水。然后混合物以碳酸氢钠水溶液小心调整至pH8，分离有机相，水相 再以二氯甲烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。盐酸 盐沉淀出及由乙腈/乙醚再结晶。 产率：1.20克白色晶体(＝53％理论值)； 熔点：136-137℃。 10.4.：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3-氯苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
1.0克(0.002摩尔) 4h以类似实例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经 抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然后由甲醇/乙醚再结晶。 产率：0.82克白色晶体(＝80％理论值)； TLC：Rf值：0.14(洗脱液：正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷 36∶15∶15∶15∶5)；熔点：180-181℃。 C23H23Cl2FNO2×Br(515.25)；
已经发现通式 1化合物在治疗方面具有多种用途的特征。特别值得一提 的，根据本发明的式 1化合物基于其药物的有效性优选用作抗胆碱能制剂。 这些用途包括例如治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。通式 1化合物也可 用于治疗迷走神经诱发的窦性心搏徐缓以及治疗心律障碍。通常本发明化合 物也可用于治疗痉挛例如胃肠道痉挛而具有疗效。也可用于治疗尿路痉挛及 月经不适。上述列举的适应症范围内以使用本发明式 1化合物治疗气喘及 COPD特别重要。
通式 1化合物可单独使用或组合其它本发明式 1有效物质使用。
通式 1化合物也可视需要组合其它药理活性物质。特别包括β-模拟剂、 抗过敏剂、PAF-拮抗剂、白三烯拮抗剂以及皮质甾醇及这些活性物质的组 合。
可与本发明式 1化合物组合使用的β模拟剂包括选自下列列出的化合 物：间羟舒喘灵酯(bambuterol)，双甲苯喘定(bitolterol)，脲喘定(carbuterol)， 克喘素(clenbuterol)，酚丙喘宁(fenoterol)，福莫特罗(formoterol)，息喘酚 (hexoprenaline)，三丁喘宁(ibuterol)，吡布特罗(pirbuterol)，普洛美喘清 (procaterol)，利浦特罗(reproterol)，沙美特罗(salmeterol)沙芬特罗 (sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，丁氯喘(tulobuterol)，4-羟-7-[2-{[2- {[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2-(3H)-苯并噻唑酮，1-(2- 氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧苄 基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5- 羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2- 丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯 基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]- 2-[3-(4-正丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4- 苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙 醇，5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4- 氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇以及1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰 基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，视需要可呈其外消旋混合物、其对映异构 体、非对映异构体及视需要地其药物可接受的酸加成盐及水合物形式。特佳 的是作为β-模拟剂与本发明式 1化合物组合使用的是选自下列活性物质： 丙喘宁(fenoterol)，福莫特罗，沙美特罗，1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯 基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H- 1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇， 1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙 基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯 基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]- 2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，视需要地可 呈其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及视需要其药物上可接受的 酸加成盐及水合物形式。上述β模拟剂中，以化合物福莫特罗及沙美特罗视 需要地其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及视需要的其药物上可 接受的酸加成盐及水合物形式特别重要。
本发明优选的β-模拟剂的酸加成盐优选的是选自氢氯酸盐、氢溴酸 盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐及辛那芬盐(xinafoate)。特别优 选的，以沙美特罗为例，是选自氢氯酸盐、硫酸盐及辛那芬盐的盐，尤其是 硫酸盐及辛那芬盐。本发明特别重要的盐类为沙美特罗×1/2硫酸盐及沙美 特罗辛那芬盐。以福莫特罗为例，以选自氢氯酸盐、硫酸盐及富马酸盐的盐 为特佳，尤其是氢氯酸盐及富马酸盐。根据本发明特别重要的为福莫特罗富 马酸盐。
于本发明范围内，可视需要与式 1化合物组合使用的皮质甾醇表示选自 下列化合物：9-去氟肤轻松(flunisolide)，氯地米松(beclonethasone)，氟羟脱 氢皮质醇(triamcinolone)，布地缩松(budesonide)，氟地松(fluticasone)，糠酸 毛他松(mometasone)，夕可萘德(ciclesonide)，罗福萘德(rofleponide)，GW 215864，KSR 592，ST-126及地塞米松(dexamethasone)。在本发明范围的优选 皮质甾醇是选自9-去氟肤轻松、氯地米松、氟羟脱氢皮质醇、布地缩松、氟 地松、糠酸毛他松、夕可萘德和地塞米松，其中，布地缩松、氟地松、糠酸 毛他松和夕可萘德，特别是布地缩松和氟地松特别重要。有时本发明范围可 仅使用类固醇替代皮质甾醇。于本发明范围述及的类固醇也包括述及由有关 类固醇形成的盐类或衍生物。可作为盐类或衍生物的实例包括：钠盐、磺基 苯甲酸酯，磷酸盐，异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐，棕榈酸盐， 新戊酸盐或糠酸盐。皮质甾醇视需要也可以其水合物形式存在。
于本发明范围内，可视需要与式 1化合物组合使用的多巴胺激动剂是选 自溴麦亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergolin)、α-二氢麦角环肽(alpha- dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、硫丙麦角林(pergolide)、布来米帕 索(pramipexol)、洛辛朵(roxindol)、洛平尼罗(ropinirol)、他里培克索 (talipexol)、特麦角脲(tergurid)及皮渥札(viozan)的化合物。于本发明范围内作 为式 1化合物的组合配物以选自布来米帕索、麦角乙脲及皮渥札的多巴胺激 动剂为佳，以布来米帕索为特别重要。于本发明范围内，涉及上述多巴胺激 动剂也包括可能存在的药物上可接受的酸加成盐及其水合物。由上述多巴胺 激动剂形成的生理上可接受的酸加成盐例如是选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸甲烷磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸的 盐类的药物上可接受性盐。
根据本发明可与式 1化合物组合使用的抗过敏剂例如包括依匹那丁 (epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，费索芬那定 (fexofenadin)，左卡巴司汀(levocabastin)，氯雷他定(loratadine)，米卓拉丝汀 (mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，伊美达丝汀(emedastin)，迪美汀登 (dimetinden)，氯马斯丁(clemastine)，巴米平(bamipin)，西克罗芬拉明 (cexchloropheniramine)，屈米通(pheniramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，氯 苯氧胺(chlorophenoxamine)，萘苯拉明(dimenhydrinate)，苯海拉明 (diphenhydramine)，异丙嗪(promethazine)，艾巴停(ebastin)，迪罗拉堤定 (desloratidine)氯苯甲嗪(meclizine)。在本发明范围和本发明式 1化合物组合 使用的抗过敏剂优选选自依匹那丁、西替立嗪、氮斯丁、费索芬那定、左 卡巴司汀、氯雷他定、艾巴停、迪罗拉堤定及米卓拉丝汀，其中，以依匹那 丁及迪罗拉堤定为特佳。在本发明范围内涉及的上述抗过敏剂，也包括有关 其存在的药理上可接受的酸加成盐。
以下为与本发明式 1化合物组合使用的PAF拮抗剂实例：
4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2- f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂，
6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊基并-[4，5] 噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂。
若式 1化合物和其它活性物质组合使用，则优选在于前述各类化合物中 以与类固醇类或β-模拟剂类组合使用。以和β-模拟剂，特别是具有长效 作用的β-模拟剂组合特别重要。本发明式 1化合物和沙美特罗或福莫特罗 相组合的为特佳，而与福莫特罗组合最佳。
使用式 1化合物的适当制剂包括片剂、囊剂、栓剂、液剂等。
根据本发明特别重要的(特别用于治疗气喘或COPD时)是通过吸入方式 给药本发明化合物。药物有效化合物的比例为总组合物的0.05至90％重量， 优选0.1至50％重量。适当片剂例如通过混合活性物质与已知赋形剂而获 得，已知赋形剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀 粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂 例如羧甲基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可由多层 组成。
类似的，包衣片可通过使用通常用于片剂包衣的物质例如可力丁 (collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖，对类似片剂的方式制造 的片芯进行包衣而制备。为了达到延迟释放或防止不相容，片芯也可由多层 组成。同样，片剂包衣也可由多层组成以达到延迟释放，其中，可使用上文 对片剂所述及的赋形剂即可。
含本发明的活性物质或其组合物的糖浆剂或酏剂可另外含有甜味剂如 糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖以及口味促进剂如芳香物质如香 草素或橙萃取物。此外，也可含有悬浮助剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠，湿 润剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或保藏剂如对羟苯甲酸酯。
液剂是以通常方式制备，例如添加等渗剂，防腐剂如对羟苯甲酸酯类， 或稳定剂如亚乙基二胺四乙酸的碱金属盐类，视需要可使用乳化剂及/或分散 剂，其中，如使用水作为稀释剂，或视需要以有机溶剂也可作为溶剂或助溶 剂；以及将溶液移至注射小瓶或安瓿或输注瓶内。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合物的胶囊剂例如也可通过混 合活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇并充填入明胶胶囊内而制备。
适当栓剂例如可通过与用于此项目的载体例如中性脂肪或聚乙二醇或 其衍生物混合而制备。
作为赋形剂包括例如水，药物上可接受的有机溶剂例如链烷烃类(如石油 馏分)，植物源油类(例如花生油或芝麻油)，一-或多官能醇类(如乙醇-或甘 油)，载体如天然矿石粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)，合成矿石粉(例如 高度分散的硅酸及硅酸盐类)，糖类(如蔗糖，乳糖及葡萄糖)，乳化剂(例如木 质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)，及润滑剂(例 如硬胶酸镁、滑石、硬胶酸及月桂基硫酸钠)。
制剂给药可通过通常方法进行，用于治疗气喘或COPD时优选通过吸入 给药。
经口投药时，片剂当然除了上述载剂外还可含有添加剂如柠檬酸钠、碳 酸钙及磷酸二钙以及多种添加剂如淀粉优选为马铃薯淀粉、明胶等一起。此 外，润滑剂如硬胶酸镁、月桂基硫酸钠及滑石可同时用于制片。以水性悬浮 液剂为例，活性物质除了上述赋形剂外可与多种口味促进剂或色素组合。
根据本发明化合物的剂量当然大大依据投药途径及要治疗的疾病决 定。当以吸入投药时，式 1化合物因具有效果高的特征，即使于微克范围的 剂量也有效。式 1化合物也可有效用于高于微克范围，例如剂量是以克的范 围。特别是当通过吸入以外的方法投药时，本发明化合物可以较高剂量投药 (例如1至1000毫克的范围，但并不限于该范围)。
下列配方实例说明本发明而非限制其范围：
药物制剂实例 A) 片剂 每片
活性物质 100毫克
乳糖 140毫克
玉米淀粉 240毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克
硬胶酸镁 5毫克
500毫克
经过精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合。混合物经过筛， 然后以聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液湿润、混练、湿造粒及干燥。颗粒、剩余 玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并混合。混合物经压制而造成具有适当形状及大小 的片剂。 B) 片剂 每片
活性物质 80毫克
乳糖 55毫克
玉米淀粉 190毫克
微晶纤维素 35毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克
羧甲基淀粉钠 23毫克
硬胶酸镁 2毫克
400毫克
经过精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯 基吡咯烷酮混合，混合物经过筛，且使用剩余玉米淀粉及水加工成颗粒，颗 粒经干燥及过筛。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并混合，混合物经压制形成 适当大小的片剂。 C) 安瓿溶液剂
活性物质 50毫克
氯化钠 50毫克
注射用水 5毫升
活性物质溶解于水本身的pH或视需要地溶解于pH5.5至6.5的水并添 加氯化钠作为等渗剂。所得溶液以无热源过滤，滤液于无菌条件下移入安瓿 内然后灭菌及熔封。安瓿含有5毫克、25毫克及50毫克活性物质。 D) 定量气雾剂
活性物质 0.005
脱水山梨醇三油酸酯 0.1
一氟三氯甲烷及二氟二氯甲烷2∶3 加至100
悬浮液移至附有定量阀的通常气雾剂容器内。优选每次喷出50微升悬 浮液。若有所需，活性物质可以更高剂量定量(例如0.02％重量比)。 E) 液剂(以毫克/100毫升表示)
活性物质 333.3毫克
福莫特罗富马酸盐 333.3毫克
氯苄烷铵 10.0毫克
EDTA 50.0毫克
盐酸(1N) 添加至pH3.4
这种液剂可以通常方式制备。 F) 吸入用粉剂
活性物质 6微克
福莫特罗富马酸盐 6微克
乳糖一水合物 加至25毫克
吸入用粉末是由个别成分混合而以通常方式制造。 G) 吸入用粉剂
活性物质 10微克
乳糖一水合物 加至5毫克
吸入用粉末是通过个别成分混合而以通常方式制造。
WO 92/16528的目的是为了制备具有长期持续活性特征的抗胆碱能作 用有效的制剂。为了解决这任务，WO 92/16528揭示东莨菪醇、莨菪烯醇或 莨菪醇的二苯乙醇酸酯。
用于治疗慢性病，经常希望制备具有长效的药物。原则上，要确保在有 机体内较长时间具有疗效所需的活性物质浓度而不必经常再度投药。此外， 于较长时间间隔给予活性物质可大大增进病人健康。特别希望制备一种可通 过每日投药一次(单剂)的治疗有用的药物。每日用药一次的优点使病人很快 习惯于在一天的某个时间常规服用药物。
为了每日投药一次，活性物质必须满足特定要求。首先，于投药后须相 当快速开始产生预定活性，以及理想上于随后相当长一段时间应尽可能具有 恒定效果。另一方面，药物的活性持续时间实质上不超过约一日时间。理想 上，活性物质表明具有这样的活性特性，以致可控制制备每日投药一次的药 物，该药物含有治疗有益剂量的活性物质。
发明WO 92/16528揭示的东莨菪醇、莨菪烯醇及莨菪醇的二苯乙醇酸酯 不符合这种高的要求。由于其作用时期极长，显著超过上述的约一日的时 间，故无法用于每日一剂的治疗性投药。
因此，本发明的目的是提供新颖抗胆碱能制剂，新颖抗胆碱能剂由于其 活性性质，可制备每日投药一次的药物。本发明的又一目的是制备一种以相 当快速进入作用为其特征的化合物。本发明再一个目的是提供化合物，该化 合物于快速开始作用后，于随后的冗长时间具有尽可能恒定的作用。本发明 的又一目的是提供其活性持续时间以治疗有效的剂量实质上不超过约一日 的时间。最后，本发明提供的化合物其具有的活性性质可确保对疗效的良好 控制(换言之总疗效不会因物质于体内积聚而引发副作用)。
发明的详细说明
出乎意外地发现上述目的可通过通式 1化合物而解决，其中R7基不是 羟基。
这样本发明是关于通式 1化合物 其中 A表示双键基，它选自
和 X- 表示具有单一负电荷的阴离子， R1及R2 表示C1-C4-烷基，其可视需要而由羟基或卤原子取代； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，
羟基，CF3，CN，NO2或卤原子； R7 表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-卤原
子，卤原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-OH，CF3，-C1-C4-
亚烷基-C1-C4-烷氧基，-O-COC1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-
卤原子，-O-COCF3或卤原子，
但 若A 表示 时， R1及R2 表示甲基以及 R3，R4，R5及R6 表示氢， 而R7不可同时为氢。
优选通式 1化合物为 其中 A表示双键基，它选自
和 X- 表示带有单一负电荷的阴离子选自氯阴离子、溴阴离子、
甲基硫酸根、4-甲苯磺酸根及甲烷磺酸根，优选为溴阴
离子， R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基、乙基、正丙基及
异丙基的基团，其可视需要由羟基或氟取代，优选为
未经取代的甲基； R3，R3，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧
基，羟基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，
-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-
CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-
COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴。
特佳的通式 1化合物为： 其中 A表示双键基，选自
和 X- 表示带有单一负电荷的阴离子，选自氯离子、溴离子及甲
烷磺酸根，优选为溴离子， R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，其
可视需要由羟基或氟取代，优选为未经取代的甲基； R3，R3，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧
基，羟基，氟，氯或溴； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。
根据本发明优选的通式 1化合物为，其中 A表示双键基，它选自
和 X- 表示溴阴离子； R1及R2 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，优
选为甲基； R3，R3，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，甲氧基，氯或氟； R7 表示氢，甲基或氟。
根据本发明特别重要的通式 1化合物为，其中 A 表示双键基，它选自
和 X- 表示溴离子； R1及R2 可相同或相异分别表示甲基或乙基，优选为甲基； R3，R3，R5及R6 可相同或相异分别表示氢或氟，优选为氢； R7 表示氢，甲基，或氟，优选为甲基或氟并最佳为甲基。
本发明是关于式 1化合物，视需要，呈个别光学异构体、个别对映异构 体混合物或外消旋混合物形式。
通式 1化合物中R3，R4，R5及R6基若不是氢则可相对于“-C-R7”基的键 而位于邻、间或对位的位置。若R3，R4，R5及R6基中没有一个基表示氢，则 R3及R5优选键连于对位而R4及R6优选键连于邻位或间位并最佳位于间位。 若R3及R4基之一及R5及R6基之一表示氢，则于各例中的另一基优选联结 在间位或对位，最佳为对位。若R3，R4，R5及R6基都不是氢，则根据本发明 的通式 1化合物其中R3，R4，R5及R6以具有相同定义的为特佳。
根据本发明特别重要的通式 1化合物，其中酯取代基在氮-双环基的α 位。这种化合物相应于通式 1-α
根据本发明下列化合物特别重要：
-莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物；
-东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物；
-东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物；
-莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物；
除非另有说明，否则烷基为含1至4个碳原子的直链或支链基。例如： 甲基，乙基，丙基或丁基。某些情况下分别使用缩写Me，Et，Prop或Bu来表 示甲基，乙基，丙基或丁基。除非另有说明，否则丙基及丁基的定义包括这 些基团全部可能的异构形式。这样，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异 丁基、仲丁基及叔丁基，等。
除非另有说明，否则亚烷基为含1至4个碳原子的支链及直链的双键烷 基桥。例如：亚甲基，亚乙基，亚丙基或亚丁基。
除非另有说明，否则亚烷基-卤基团为含1至4个碳原子的支链及直链 的双键烷基桥并通过卤原子而一-、二-或三取代且优选为一取代。除非另有 说明，否则亚烷基-OH基为含1至4个碳原子的支链及直链的双键烷基桥其 被羟基所一-、二-或三取代且优选为一取代。
除非另有说明，否则烷氧基表示通过氧原子键联的含1至4个碳原子的 支链及直链烷基。例如包括：甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。缩写MeO-， EtO-，PropO-或BuO-用于某些情况下表示甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。 除非另有说明，否则丙氧基及丁氧基的定义包括这些基团全部可能的异构形 式。这样例如丙氧基包括正丙氧基及异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁 氧基及叔丁氧基等。有时，在本发明的范围内，使用烷氧基一词替代烷基氧 基一词。如此甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基也表示甲基氧基、乙基氧基、 丙基氧基或丁基氧基。
除非另有说明，否则亚烷基-烷氧基表示含1至4个碳原子的支链及直 链双键烷基桥，它通过一个烷氧基所一-、二-或三取代且优选为一取代。
这样除非另有说明，否则-O-CO-烷基表示通过酯基键联的含1至4个碳 原子的支链及直链烷基。烷基是直接键联至酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基- 卤基也表示相同意义。-O-CO-CF3其表示三氟乙酸根。
于本发明范围内的卤原子表示氟、氯、溴或碘。除非另有说明，否则氟 及溴为优选的卤原子。CO基表示羰基。
本发明化合物如后文说明部分可以类似于现有技术的已知程序制备(反 应图1)。式 3羧酸衍生物为现有技术已知的或可使用现有技术已知的合成方 法制得。若只有经过适当取代的羧酸为现有技术所已知，则式 3化合物也可 由这些化合物使用对应的醇并通过酸或碱催化的酯化反应而直接制得，或通 过使用对应卤化剂而卤化直接制得。 反应图1：
开始于式 2化合物，通式 4的酯可通过与式 3羧酸衍生物直接反应而获 得，其中R例如表示氯或C1-C4-烷氧基。当R表示C1-C4-烷氧基时，这种反 应例如可在钠熔体中于升高温度优选在约50-150℃及最佳于约90-100℃并 于低压，优选低于500毫巴及最佳低于75毫巴下进行。另外替代衍生物3 其中R表示C1-C4-烷氧基，可使用对应酰氯(R表示Cl)。
这样得到的式 4化合物可通过与其中R2及X定义如上反应的式R2-X反 应而被转化成式 1目标化合物。这合成步骤也可以类似WO 92/16528揭示的 合成实例进行。
除了反应图1举例说明的合成式 4化合物的程序外，其中氮双环基为东 莨菪醇衍生物则衍生物4可通过氧化(环氧化)而获得。其中氮-双环基为莨菪 烯基的式 4化合物。这反应可根据本发明进行如下。
化合物4，其中A表示-CH＝CH-悬浮于极性有机溶剂，优选悬浮于选自 N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺，优选为二甲基甲 酰胺的溶剂，以及然后在约30-90℃加热，优选40-70℃温度。然后加入适 当氧化剂，混合物于恒温搅拌2至8小时，优选3至6小时。作为氧化剂为 五氧化钒混合过氧化氢，最佳为过氧化氢-尿素配合物并组合五氧化钒。混合 物以通常方式处理。产物依据结晶倾向而决定通过结晶或层析法纯化。
另外，其中R7表示卤原子的式 4化合物也可通过反应图2所示方法获 得。 反应图2：
这里是式 5二苯乙醇酸酯类使用适当卤化剂转化成其中R7表示卤原子 的式 4化合物。根据反应图2进行的卤化反应在现有技术中是众所周知的。
式 5的二苯乙醇酸酯类可根据现有技术已知方法或类似方法(参考例如 WO 92/16528)获得。
如反应图1所示，通式 4的中间产物具有关键性意义。这样在另一方面， 本发明是关于式 4中间产物 其中 A 表示双键基，它选自
和 R1 表示C1-C4-烷基，其可视需要被羟基或卤原子所取代； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧
基，羟基，CF3，CN，NO2或卤原子； R7 表示氢，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-卤原
子，卤原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亚烷基-OH-，CF3，-C1-
C4-亚烷基-C1-C4-烷氧基，-O-COC1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷
基-卤原子，-O-COCF3或卤原子， 但 若A 表示 R1 表示甲基以及 R3，R4，R5及R6 表示氢， 则R7不是正-丙基。
优选通式 4化合物为 其中 A 表示双键基，它选自
和 R1 可相同或相异，分别表示一个选自甲基、乙基、正丙基及
异丙基的基团，其可视需要被羟基或氟取代，优选为未经
取代的甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧
基，羟基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，
-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-
CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-
COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴。
特优选的为通式 4化合物， 其中 A 表示双键基，它选自
和 R1 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，其
可视需要由羟基或氟取代，较佳为未经取代的甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧
基，羟基，氟，氯或溴； R7 表示氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。
根据本发明的优选通式 4化合物为，其中
A表示双键基，它选自
和 R1 可相同或相异，分别表示一个选自甲基及乙基的基团，优
选为甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢，甲基，甲氧基，乙氧基，氯
或溴； R7 表示氢，甲基或氟。
根据本发明特别重要的为通式 1化合物，其中 A 表示双键基，它选自
和 R1 可相同或相异，分别表示甲基或乙基，优选为甲基； R3，R4，R5及R6 可相同或相异，分别表示氢或氟，优选为氢； R7 表示氢，甲基，或氟，优选为甲基或氟及最佳为甲基。
如同式 1化合物，于式 4中间物中，R3，R4，R5及R6基若不表示氢则可 相对于“-C-OH”基的键，位于邻、间或对位位置。若R3，R4，R5及R6基中 没有一个基表示氢，则R3及R5优选键联于对位而R4及R6优选键联于邻位 或间位及最佳位于间位。基R3及R4基中之一及R5及R6基中之一表示氢， 则于各例中的另一基优选联结于间位或对位，最佳为对位。若R3，R4，R5及 R6基都不表示氢，则根据本发明的通式 4化合物，其中R3，R4，R5及R6具有 相同定义的为特佳。
后文叙述的合成例用于进一步举例说明本发明。但仅作为说明本发明的 程序实例而非使本发明限于举例说明的主题中。 实例1：东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物： 1.1.：2，2-二苯基丙酰氯3a：
52.08克(0.33摩尔)草酰氯于20℃缓慢滴加至25.0克(0.11摩尔)2，2-二苯 基丙酸的二氯甲烷(100毫升)及4滴二甲基甲酰胺的悬浮液中。混合物于20 ℃搅拌1小时及于50℃搅拌0.5小时。蒸馏去除溶剂，留下的残余物可不经 进一步纯化而用于下一步骤。 1.2.：东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯4a：
步骤1.1.所得的残余物溶解于100毫升二氯甲烷，于40℃逐滴加入51.45 克(0.33摩尔)东莨菪醇于200毫升二氯甲烷溶液。所得悬浮液于40℃搅拌2 小时，然后生成的沉淀经抽吸过滤，滤液首先使用水然后使用盐酸水溶液进 行酸性萃取。合并水相以水性碳酸钠溶液调节为碱性，以二氯甲烷萃取，有 机相以硫酸钠脱水，蒸干及盐酸盐由残余物中沉淀出。产物由乙腈通过再结 晶纯化。 产率：20.85克(＝47％理论值) TLC：Rf值：0.24(洗脱液：仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)； 熔点：203-204℃ 1.3.：东莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物：
11.98克(0.033摩尔) 4a，210毫升乙腈，70毫升二氯甲烷及20.16克(0.1 摩尔)46.92％溴甲烷于乙腈于20℃混合且任其放置3日。溶液蒸发至干及残 余物由异丙醇再结晶。 产率：11.34克(＝75％理论值)；熔点：208-209℃。 C24H28NO3×Br(458.4)； 元素分析：计算值：C(62.89)H(6.16)N(3.06)
实测值：C(62.85)H(6.12)N(3.07)。 实例2：东莨菪醇2-氟2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物： 21：东莨菪醇二苯乙醇酸酯5a：
东莨菪醇二苯乙醇酸酯的制备为现有技术所已知。描述于WO 92/16528。 2.2.：东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯4b：
2.66克(0.02摩尔)三氟化二甲基氨基硫于10毫升二氯甲烷的溶液冷却至 0℃，逐滴加入5.48克(0.015摩尔)东莨菪醇二苯乙醇酸酯 5a于100毫升二 氯甲烷溶液。然后混合物又于0℃搅拌30分钟及于20℃搅拌30分钟。于 冷却时溶液混入水，加入碳酸氢钠(至pH7-8)并分离有机相。水相以二氯甲 烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸钠脱水及蒸发至干。盐酸盐由残余物 中沉淀并由乙腈再结晶。 产率：6.90克(＝85％理论值) 熔点：227-230℃。 2.3.：东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物：
2.88克(0.0078摩尔)东莨菪醇二苯乙醇酸酯的游离态碱以类似步骤1.3 的程序反应。产物由异丙醇再结晶纯化。产率：2.62克(＝73％理论值)； TLC：Rf值：0.31(洗脱液同步骤1.2)；熔点：130-134℃。 实例3：莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物： 3.1.：2，2-二苯基丙酸甲酯3b：
37.60克(0.247摩尔)DBU于20℃逐滴添加至50.8克(0.225摩尔)2，2-二 苯基丙酸及200毫升乙腈的悬浮液中。70.10克(0.494摩尔)甲基碘于30分 钟内滴加至形成的溶液。然后混合物于20℃搅拌过夜。蒸发去除溶剂，残 余物使用乙醚/水萃取。有机相以水洗涤，以硫酸钠脱水及蒸发至干。 产率：48.29克粘稠残余物32(＝89％理论值) 3.2：莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯4c：
4.80克(0.02摩尔)2，2-二苯基丙酸甲酯 3b，2.78克(0.02摩尔)莨菪烯醇 及0.046克呈熔体的钠于沸水浴上于75毫巴加热4小时，偶尔振摇。冷却后， 钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氢甲烷/水萃取。有机相以 水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
由残余物， 4c呈盐酸盐沉淀及由丙酮再结晶。 产率：5.13克(＝67％理论值) TLC：Rf值：0.28(洗脱液：仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)； 熔点：134-135℃。 3.3.：莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物：
2.20克(0.006摩尔) 4c以类似实例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经 抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然后由甲醇/乙醚再结晶。 产率：1.84克(＝66％理论值)； TLC：Rf值：0.11(洗脱液同步骤1.2)；熔点：222-223℃。 C24H28NO3×Br(442.4)； 元素分析：计算值：C(65.16)H(6.38)N(3.17)
实测值：C(65.45)H(6.29)N(3.16)。 实例4：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 4.1.：3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c：
格利雅试剂(Grignard reagent)由2.24克(0.092摩尔)镁屑，数小粒碘及 17.80克(0.092摩尔)1-溴-3，4-二氟-苯于100毫升THF中在50℃下制备。卤 化物全部加入后，混合物再搅拌1小时。这样得到的格利雅试剂于10℃-15 ℃下滴加至18.81克(0.088摩尔)3，4-二氟苯基乙醇酸乙酯于80毫升THF溶 液中并将所得混合物于5℃搅拌2小时。白色悬浮液倒至冰/硫酸中进行后续 处理，使用乙酸乙酯萃取，有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。粗 产物通过柱层析方法纯化(洗脱液：甲苯)。 产率：10.80克油1(＝38％理论值)。 4.2.：莨菪烯醇3，3′-4，4′-四氟二苯乙醇酸酯5b：
4.27克(0.013摩尔)3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c，1.81克(0.013摩尔) 莨菪醇烯醇及0.03克呈熔体的钠于沸水浴槽上于75毫巴加热4小时，偶尔 振摇。冷却后钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氢甲烷/水萃 取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
留下的残余物和1∶9乙醚/石油醚混合，抽吸过滤并洗涤。 产率：2.50克(＝46％理论值) TLC：Rf值：0.29(洗脱液：仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)； 熔点：147-148℃。 4.3.：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯4d：
2.66克(0.012摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫置于10毫升二氯甲烷 中，于20分钟内于15-20℃滴加入0.01摩尔 5b于65毫升二氢甲烷的溶液中。
混合物于周围温度搅拌20小时，冷却至0℃，在彻底搅拌下小心混合 80毫升水。然后混合物以碳酸氢钠水溶液小心调整至pH8，分离有机相， 水相再度以二氯甲烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至 干。盐酸盐沉淀出及由乙腈/乙醚再结晶。 产率：2.60克白色晶体(＝57％理论值)； 熔点：233℃。 4.4：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
2.20克(0.0052摩尔) 4d以类似实例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体 经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水及然后由甲醇/乙醚再结晶。 产率：1.95克(＝72％理论值)； TLC：Rf值：0.17(洗脱液：正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷 36∶15∶15∶15∶5)；熔点：247℃ C23H21F5NO2×Br(518.3)； 元素分析：计算值：C(53.30)H(4.08)N(2.70)
实测值：C(53.22)H(4.19)N(2.69)。 实施例5：东莨菪醇-2，2-二苯基丙酸酯-乙基溴化物：
1.81克(0.005摩尔) 4a，35毫升乙腈及1.64克(0.015摩尔)乙基溴于20℃ 下混合并放置3日。溶液经蒸发至干及残余物由乙醇再结晶。
产率：1.38克(＝58％理论值)；熔点：208-209℃。
TLC：Rf值：0.33(洗脱液同步骤1.2)；熔点：210-211℃。 C25H30F5NO3×Br(472.42)； 元素分析：计算值：C(63.56)H(6.40)N(2.96)
实测值：C(63.49)H(6.24)N(2.88)。 实施例6：东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 6.1.：东莨菪醇3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸酯5c：
3.61克(0.011摩尔)3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯 3c，1.71克(0.011摩尔) 东莨菪醇及0.03克呈熔体的钠于沸水浴槽上于75毫巴加热4小时，偶尔振 摇。冷却后钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干及残余物以二氯甲烷/水萃 取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
留下的残余物加入1∶9乙醚/石油醚中，抽吸过滤并洗涤。 产率：1.75克(＝36％理论值)； 熔点：178-179℃。 6.2.：东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯4e：
0.6毫升(0.0033摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与1.2克(0.0028摩 尔) 5c以类似实例4步骤4.3的方式反应。 产率：1.15克无色油(＝95％理论值) 6.3.：东莨菪醇2-氟-2，2-双(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
1.15克(0.0026摩尔) 4e及1.5克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实 例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水 然后由丙酮再结晶。 产率：0.88克(＝63％理论值) TLC：Rf值：0.27(洗脱液：正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷 36∶15∶15∶15∶5)；熔点：212℃。 C23H21F5NO3×Br(535.33)； 实施例7：莨菪烯醇2-氟2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 7.1.：4，4′-二氟二苯乙醇酸甲酯3d： 7.1.1.：4，4′-二氟二苯乙醇酸
于约100℃，将24.62克(0.1摩尔)4，4′-二氟偶苯酰于250毫升二噁烷的 溶液滴加至49.99克(1.25摩尔)氢氧化钠薄片于300毫升水溶液中并搅拌2 小时。二噁烷大部分被蒸馏去除，剩余水溶液以二氯甲烷萃取。当水溶液以 硫酸酸化时，生成的沉淀经抽取过滤，洗涤及脱水。滤液以二氯甲烷萃取， 有机相以硫酸钠脱水及蒸发至干。 产率：25.01克(＝95％理论值)；熔点：133-136℃ 7.1.2.：4，4′-二氟二苯乙醇酸甲酯
使25.0克(0.095摩尔)4，4′-二氟二苯乙醇酸于20℃添加至由2.17克(0.095 摩尔)钠及200毫升乙醇新鲜制备的乙醇钠溶液并搅拌3小时。溶液蒸发至 干，残余物溶解于DMF，于20℃滴加入22.57克(0.16摩尔)甲基碘，混合 物搅拌24小时。以类似化合物3b的方式进行后续处理及纯化。 产率：21.06克11(＝80％理论值) 7.2.：莨菪烯醇4，4′-二氟二苯乙酸酯5d：
11.13克(0.04摩尔)4，4′-二氟二苯乙醇酸乙酯 3d及5.57克(0.04摩尔)莨 菪醇烯醇与0.09克钠以类似实例3步骤3.2的方式反应。产物由乙腈再结晶。 产率：10.43克(＝62％理论值)； 熔点：233-235℃。 7.3：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)-乙酸酯4f：
2.94克(0.013摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与3.85克(0.01摩尔) 5d 以类似实施例4步骤4.3与100毫升二氯甲烷反应。产物由乙腈呈盐酸盐形 式再结晶。 产率：2.93克(＝69％理论值)。 7.4：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
2.6克(0.0067摩尔) 4f及1.9克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实施 例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体经抽取过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水 及然后由甲醇/乙醚再结晶。 产率：2.82克白色晶体(＝87％理论值) TLC：Rf值：0.55(洗脱液：根据实施例1步骤1.2)； 熔点：230-231℃。 C23H23F3NO2×Br(482.34)； 元素分析：计算值：C(57.27)H(4.81)N(2.90)
实测值：C(57.15)H(4.84)N(2.96)。 实施例8：东莨菪醇2-氟2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 8.1.：东莨菪醇-4，4′-二氟二苯乙醇酸酯5e：
4.22克(0.01摩尔)莨菪醇烯醇-4，4′-二氟二苯乙醇酸酯 5d悬浮于80毫升 DMF中。于内温约40℃时，加入2.57克(0.0273摩尔)过氧化氢-尿素于20 毫升水以及0.2克(0.0011摩尔)氧化钒-(V)，所得混合物于60℃搅拌4.5小 时。冷却至20℃后，形成的沉淀经抽吸过滤，滤液以4N盐酸调整至pH3 并混合硫代硫酸钠溶解于水。所得绿色溶液蒸发至干，残余物以二氯甲烷/ 水萃取。酸性水相以碳酸钠调整为碱性，以二氯甲烷萃取及有机相以硫酸钠 脱水及浓缩。
然后于约15℃加入0.5毫升乙酰氯及搅拌1.5小时。使用0.1N盐酸萃 取后，水相调整为碱性，以二氯甲烷萃取，有机相以硫酸钠脱水及蒸发至干。 盐酸盐由残余物沉淀出及由甲醇/乙醚再结晶。 产率：3.61克白色晶体(＝78％理论值)； 熔点：243-244℃。 8.2.：东莨菪醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯4g：
1.48克(0.0067摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与2.0克(0.005摩 尔) 5e以类似实施例4步骤4.3的方式在80毫升二氯甲烷中反应。产物由乙 醇以盐酸盐形式再结晶。 产率：2.07克(＝94％理论值)；熔点：238-239℃。 8.3.：东莨菪醇2-氟-2，2-双(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
1.6克(0.004摩尔) 4g及1.14克(0.0079摩尔)50％甲基溴溶液以类似实例 1步骤1.3的方式反应。生成的晶体经抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然 后由乙腈再结晶。 产率：1.65克白色晶体(＝61％理论值) TLC：Rf值：0.25(洗脱液：根据实施例1步骤1.2)； 熔点：213-214℃。 C23H23F3NO3×Br(498.34)； 元素分析：计算值：C(55.43)H(4.65)N(2.81)
实测值：C(54.46)H(4.67)N(2.80)。 实施例9：莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物： 9.1：莨菪烯醇二苯乙酸酯5f：
莨菪烯醇二苯乙酸酯及其制法由WO 92/16528为已知。 9.2：莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯4h：
15.86毫升(0.086摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫与25克(0.072摩 尔) 5f以类似实例4步骤4.3的方式在480毫升氯仿反应。产物由丙酮以其盐 酸盐形式再结晶。产率：18.6克白色晶体(＝67％理论值)； 熔点：181-182℃。 9.3：莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物：
11.12克(0.032摩尔) 4h及18.23克(0.096摩尔)50％甲基溴溶液以类似实 施例1步骤1.3的方式反应。生成的晶体由乙腈再结晶。 产率：11.91克白色晶体(＝83％理论值)； TLC：Rf值：0.4(洗脱液：根据实施例4步骤4.4)； 熔点：238-239℃。 C23H25FNO2×Br(446.36)； 元素分析：计算值：C(61.89)H(5.65)N(3.14)
实测值：C(62.04)H(5.62)N(3.17)。 实施例10：莨菪烯醇2-氟-2，2-(3-氯苯基)乙酸酯-甲基溴化物： 10.1：3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯3e： 10.1.1.：3，3′-二氯偶苯酰：
取100毫升乙醇于周围温度并加入50.0克(0.356摩尔)3-氯苯甲醛及4.54 克(0.018摩尔)溴化3-乙基-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓。然后滴加入10.7克 (0.11摩尔)三乙醇胺。混合物回流3小时及蒸发至干。残余物置于乙酸乙酯 并用水、焦亚硫酸钠于水的溶液及碳酸钠溶液萃取。以硫酸镁脱水后蒸发至 干。所得产物由异丙醇及石油醚再结晶。 产率：13.2克白色晶体(＝13％理论值)；熔点：69-70℃。
13.0克这样制得的偶姻(Acyloin)于室温溶解于460毫升乙腈中，加入 0.0867克三氯氧化钒-(V)并通入氧气。1.5小时后，溶液蒸发至干，以乙酸 乙酯及水以及碳酸钠溶液萃取，以硫酸镁脱水及蒸发至干。剩余残余物与石 油醚/乙酸乙酯95∶5一起搅拌。 产率：12.59克黄色晶体(＝97％理论值)；熔点：116-117℃。 10.1.2.：3，3′-二氯二苯乙醇酸：
51.45克(1.286摩尔)氢氧化钠于1000毫升水中置于沸水浴内并彻底搅 拌，逐滴加入28.5克(0.102摩尔)3，3′-二氯偶苯酰于700毫升二噁烷的溶液， 然后又搅拌1小时。冷却后蒸发去除二噁烷，残余物以水稀释并以乙醚萃取。 有机相经酸化，以二氯甲烷萃取，以硫酸镁脱水，蒸发至干。 产率：32.7克(＝71％理论值) 10.1.3.：3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯：
由100毫升乙醇及1.97克(0.0855摩尔)钠制备乙醇钠溶液，于其中逐滴 加入26.6克(0.0855摩尔)3，3′-二氯二苯乙醇酸于50毫升乙醇的溶液。然后混 合物于周围温度搅拌4小时。蒸馏去除溶剂后，残余物溶解于150毫升DMF 及逐滴加入24.27克(0.171摩尔)甲基碘，然后再搅拌24小时。以冰冷却下 逐滴加入300毫升水及200毫升乙醚，分离各相，水相以乙醚萃取，然后有 机相以碳酸钠溶液洗涤并与水振摇至成中性为止。以硫酸钠脱水后，混合物 蒸发至干。 产率：22.91克黄色油(＝82％理论值) 10.2.：莨菪烯醇3，3′-二氯二苯乙醇酸酯5g：
22.9克(0.074摩尔)3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯 3e，15.37克(0.11摩尔)莨 菪烯醇及0.17克呈熔体的钠于沸水浴上于75毫巴加热4小时并伴以偶尔振 摇。冷却后，钠残余物以乙腈溶解，溶液蒸发至干，残余物以二氯甲烷/水萃 取。有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。
产物由乙腈以其盐酸盐形式再结晶。产率：16.83克白色晶体(＝50％理 论值)； 熔点：184-185℃。 10.3.：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3-氯苯基)乙酸酯4i：
1.48克(0.0067摩尔)三氟化双-(2-甲氧乙基)-氨基硫于10毫升二氯甲烷 以及于15-20℃于20分钟内逐滴加入2.09克5g于65毫升二氯甲烷的溶液。
混合物于周围温度搅拌20小时，冷却至0℃，充分搅拌下小心混合80 毫升水。然后混合物以碳酸氢钠水溶液小心调整至pH8，分离有机相，水相 再以二氯甲烷萃取，合并有机相以水洗涤，以硫酸镁脱水及蒸发至干。盐酸 盐沉淀出及由乙腈/乙醚再结晶。 产率：1.20克白色晶体(＝53％理论值)； 熔点：136-137℃。 10.4.：莨菪烯醇2-氟-2，2-双(3-氯苯基)乙酸酯-甲基溴化物：
1.0克(0.002摩尔) 4h以类似实例1步骤1.3的方式反应。形成的晶体经 抽吸过滤，以二氯甲烷洗涤，脱水然后由甲醇/乙醚再结晶。 产率：0.82克白色晶体(＝80％理论值)； TLC：Rf值：0.14(洗脱液：正丁醇/水/甲酸(浓)/丙酮/二氯甲烷 36∶15∶15∶15∶5)；熔点：180-181℃。 C23H23Cl2FNO2×Br(515.25)；
已经发现通式 1化合物在治疗方面具有多种用途的特征。特别值得一提 的，根据本发明的式 1化合物基于其药物的有效性优选用作抗胆碱能制剂。 这些用途包括例如治疗气喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。通式 1化合物也可 用于治疗迷走神经诱发的窦性心搏徐缓以及治疗心律障碍。通常本发明化合 物也可用于治疗痉挛例如胃肠道痉挛而具有疗效。也可用于治疗尿路痉挛及 月经不适。上述列举的适应症范围内以使用本发明式 1化合物治疗气喘及 COPD特别重要。
通式 1化合物可单独使用或组合其它本发明式 1有效物质使用。
通式 1化合物也可视需要组合其它药理活性物质。特别包括β-模拟剂、 抗过敏剂、PAF-拮抗剂、白三烯拮抗剂以及皮质甾醇及这些活性物质的组 合。
可与本发明式 1化合物组合使用的β模拟剂包括选自下列列出的化合 物：间羟舒喘灵酯(bambuterol)，双甲苯喘定(bitolterol)，脲喘定(carbuterol)， 克喘素(clenbuterol)，酚丙喘宁(fenoterol)，福莫特罗(formoterol)，息喘酚 (hexoprenaline)，三丁喘宁(ibuterol)，吡布特罗(pirbuterol)，普洛美喘清 (procaterol)，利浦特罗(reproterol)，沙美特罗(salmeterol)沙芬特罗 (sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，丁氯喘(tulobuterol)，4-羟-7-[2-{[2- {[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2-(3H)-苯并噻唑酮，1-(2- 氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧苄 基-氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5- 羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2- 丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯 基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]- 2-[3-(4-正丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4- 苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙 醇，5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4- 氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇以及1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰 基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，视需要可呈其外消旋混合物、其对映异构 体、非对映异构体及视需要地其药物可接受的酸加成盐及水合物形式。特佳 的是作为β-模拟剂与本发明式 1化合物组合使用的是选自下列活性物质： 丙喘宁(fenoterol)，福莫特罗，沙美特罗，1-[3-(4-甲氧苄基-氨基)-4-羟苯 基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H- 1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇， 1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙 基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯 基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羟基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]- 2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，视需要地可 呈其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及视需要其药物上可接受的 酸加成盐及水合物形式。上述β模拟剂中，以化合物福莫特罗及沙美特罗视 需要地其外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体及视需要的其药物上可 接受的酸加成盐及水合物形式特别重要。
本发明优选的β-模拟剂的酸加成盐优选的是选自氢氯酸盐、氢溴酸 盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、甲烷磺酸盐及辛那芬盐(xinafoate)。特别优 选的，以沙美特罗为例，是选自氢氯酸盐、硫酸盐及辛那芬盐的盐，尤其是 硫酸盐及辛那芬盐。本发明特别重要的盐类为沙美特罗×1/2硫酸盐及沙美 特罗辛那芬盐。以福莫特罗为例，以选自氢氯酸盐、硫酸盐及富马酸盐的盐 为特佳，尤其是氢氯酸盐及富马酸盐。根据本发明特别重要的为福莫特罗富 马酸盐。
于本发明范围内，可视需要与式 1化合物组合使用的皮质甾醇表示选自 下列化合物：9-去氟肤轻松(flunisolide)，氯地米松(beclonethasone)，氟羟脱 氢皮质醇(triamcinolone)，布地缩松(budesonide)，氟地松(fluticasone)，糠酸 毛他松(mometasone)，夕可萘德(ciclesonide)，罗福萘德(rofleponide)，GW 215864，KSR 592，ST-126及地塞米松(dexamethasone)。在本发明范围的优选 皮质甾醇是选自9-去氟肤轻松、氯地米松、氟羟脱氢皮质醇、布地缩松、氟 地松、糠酸毛他松、夕可萘德和地塞米松，其中，布地缩松、氟地松、糠酸 毛他松和夕可萘德，特别是布地缩松和氟地松特别重要。有时本发明范围可 仅使用类固醇替代皮质甾醇。于本发明范围述及的类固醇也包括述及由有关 类固醇形成的盐类或衍生物。可作为盐类或衍生物的实例包括：钠盐、磺基 苯甲酸酯，磷酸盐，异烟碱酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐，棕榈酸盐， 新戊酸盐或糠酸盐。皮质甾醇视需要也可以其水合物形式存在。
于本发明范围内，可视需要与式 1化合物组合使用的多巴胺激动剂是选 自溴麦亭(bromocriptine)、卡麦角林(cabergolin)、α-二氢麦角环肽(alpha- dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、硫丙麦角林(pergolide)、布来米帕 索(pramipexol)、洛辛朵(roxindol)、洛平尼罗(ropinirol)、他里培克索 (talipexol)、特麦角脲(tergurid)及皮渥札(viozan)的化合物。于本发明范围内作 为式 1化合物的组合配物以选自布来米帕索、麦角乙脲及皮渥札的多巴胺激 动剂为佳，以布来米帕索为特别重要。于本发明范围内，涉及上述多巴胺激 动剂也包括可能存在的药物上可接受的酸加成盐及其水合物。由上述多巴胺 激动剂形成的生理上可接受的酸加成盐例如是选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸甲烷磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸及马来酸的 盐类的药物上可接受性盐。
根据本发明可与式 1化合物组合使用的抗过敏剂例如包括依匹那丁 (epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，费索芬那定 (fexofenadin)，左卡巴司汀(levocabastin)，氯雷他定(loratadine)，米卓拉丝汀 (mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，伊美达丝汀(emedastin)，迪美汀登 (dimetinden)，氯马斯丁(clemastine)，巴米平(bamipin)，西克罗芬拉明 (cexchloropheniramine)，屈米通(pheniramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，氯 苯氧胺(chlorophenoxamine)，萘苯拉明(dimenhydrinate)，苯海拉明 (diphenhydramine)，异丙嗪(promethazine)，艾巴停(ebastin)，迪罗拉堤定 (desloratidine)氯苯甲嗪(meclizine)。在本发明范围和本发明式 1化合物组合 使用的抗过敏剂优选选自依匹那丁、西替立嗪、氮斯丁、费索芬那定、左 卡巴司汀、氯雷他定、艾巴停、迪罗拉堤定及米卓拉丝汀，其中，以依匹那 丁及迪罗拉堤定为特佳。在本发明范围内涉及的上述抗过敏剂，也包括有关 其存在的药理上可接受的酸加成盐。
以下为与本发明式 1化合物组合使用的PAF拮抗剂实例：
4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2- f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂，
6-(2-氯苯基)-8，9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰基]-4H，7H-环戊基并-[4，5] 噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂。
若式 1化合物和其它活性物质组合使用，则优选在于前述各类化合物中 以与类固醇类或β-模拟剂类组合使用。以和β-模拟剂，特别是具有长效 作用的β-模拟剂组合特别重要。本发明式 1化合物和沙美特罗或福莫特罗 相组合的为特佳，而与福莫特罗组合最佳。
使用式 1化合物的适当制剂包括片剂、囊剂、栓剂、液剂等。
根据本发明特别重要的(特别用于治疗气喘或COPD时)是通过吸入方式 给药本发明化合物。药物有效化合物的比例为总组合物的0.05至90％重量， 优选0.1至50％重量。适当片剂例如通过混合活性物质与已知赋形剂而获 得，已知赋形剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀 粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或延迟释放剂 例如羧甲基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可由多层 组成。
类似的，包衣片可通过使用通常用于片剂包衣的物质例如可力丁 (collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖，对类似片剂的方式制造 的片芯进行包衣而制备。为了达到延迟释放或防止不相容，片芯也可由多层 组成。同样，片剂包衣也可由多层组成以达到延迟释放，其中，可使用上文 对片剂所述及的赋形剂即可。
含本发明的活性物质或其组合物的糖浆剂或酏剂可另外含有甜味剂如 糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖以及口味促进剂如芳香物质如香 草素或橙萃取物。此外，也可含有悬浮助剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠，湿 润剂如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或保藏剂如对羟苯甲酸酯。
液剂是以通常方式制备，例如添加等渗剂，防腐剂如对羟苯甲酸酯类， 或稳定剂如亚乙基二胺四乙酸的碱金属盐类，视需要可使用乳化剂及/或分散 剂，其中，如使用水作为稀释剂，或视需要以有机溶剂也可作为溶剂或助溶 剂；以及将溶液移至注射小瓶或安瓿或输注瓶内。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合物的胶囊剂例如也可通过混 合活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇并充填入明胶胶囊内而制备。
适当栓剂例如可通过与用于此项目的载体例如中性脂肪或聚乙二醇或 其衍生物混合而制备。
作为赋形剂包括例如水，药物上可接受的有机溶剂例如链烷烃类(如石油 馏分)，植物源油类(例如花生油或芝麻油)，一-或多官能醇类(如乙醇-或甘 油)，载体如天然矿石粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)，合成矿石粉(例如 高度分散的硅酸及硅酸盐类)，糖类(如蔗糖，乳糖及葡萄糖)，乳化剂(例如木 质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)，及润滑剂(例 如硬胶酸镁、滑石、硬胶酸及月桂基硫酸钠)。
制剂给药可通过通常方法进行，用于治疗气喘或COPD时优选通过吸入 给药。
经口投药时，片剂当然除了上述载剂外还可含有添加剂如柠檬酸钠、碳 酸钙及磷酸二钙以及多种添加剂如淀粉优选为马铃薯淀粉、明胶等一起。此 外，润滑剂如硬胶酸镁、月桂基硫酸钠及滑石可同时用于制片。以水性悬浮 液剂为例，活性物质除了上述赋形剂外可与多种口味促进剂或色素组合。
根据本发明化合物的剂量当然大大依据投药途径及要治疗的疾病决 定。当以吸入投药时，式 1化合物因具有效果高的特征，即使于微克范围的 剂量也有效。式 1化合物也可有效用于高于微克范围，例如剂量是以克的范 围。特别是当通过吸入以外的方法投药时，本发明化合物可以较高剂量投药 (例如1至1000毫克的范围，但并不限于该范围)。
下列配方实例说明本发明而非限制其范围：
药物制剂实例 A) 片剂 每片
活性物质 100毫克
乳糖 140毫克
玉米淀粉 240毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克
硬胶酸镁 5毫克
500毫克
经过精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合。混合物经过筛， 然后以聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液湿润、混练、湿造粒及干燥。颗粒、剩余 玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并混合。混合物经压制而造成具有适当形状及大小 的片剂。 B) 片剂 每片
活性物质 80毫克
乳糖 55毫克
玉米淀粉 190毫克
微晶纤维素 35毫克
聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克
羧甲基淀粉钠 23毫克
硬胶酸镁 2毫克
400毫克
经过精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯 基吡咯烷酮混合，混合物经过筛，且使用剩余玉米淀粉及水加工成颗粒，颗 粒经干燥及过筛。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并混合，混合物经压制形成 适当大小的片剂。 C) 安瓿溶液剂
活性物质 50毫克
氯化钠 50毫克
注射用水 5毫升
活性物质溶解于水本身的pH或视需要地溶解于pH5.5至6.5的水并添 加氯化钠作为等渗剂。所得溶液以无热源过滤，滤液于无菌条件下移入安瓿 内然后灭菌及熔封。安瓿含有5毫克、25毫克及50毫克活性物质。 D) 定量气雾剂
活性物质 0.005
脱水山梨醇三油酸酯 0.1
一氟三氯甲烷及二氟二氯甲烷2∶3 加至100
悬浮液移至附有定量阀的通常气雾剂容器内。优选每次喷出50微升悬 浮液。若有所需，活性物质可以更高剂量定量(例如0.02％重量比)。 E) 液剂(以毫克/100毫升表示)
活性物质 333.3毫克
福莫特罗富马酸盐 333.3毫克
氯苄烷铵 10.0毫克
EDTA 50.0毫克
盐酸(1N) 添加至pH3.4
这种液剂可以通常方式制备。 F) 吸入用粉剂
活性物质 6微克
福莫特罗富马酸盐 6微克
乳糖一水合物 加至25毫克
吸入用粉末是由个别成分混合而以通常方式制造。 G) 吸入用粉剂
活性物质 10微克
乳糖一水合物 加至5毫克
吸入用粉末是通过个别成分混合而以通常方式制造。
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