本发明涉及新的具有药理活性的苯并咪唑衍生物和它们的酸加成盐。本 发明的化合物具有中枢多巴胺能的活性并且可用于治疗中枢神经系统 (CNS)的疾病。本发明的化合物优选作用于D4多巴胺受体。

现有技术中人们普遍认同的是，多巴胺受体对于动物体内的多种功能都 有重要的作用。例如，这些受体的各种变化功能参与了精神病、上瘾、睡眠、 进食、学习、记忆、性行为的发生，以及参与了免疫应答的调节和血压的调 节。由于多巴胺受体控制了多种药理作用，而另一方面，目前尚未了解受多 巴胺控制的全部药理作用。因此，存在有这样的可能性，即优选作用于D4 多巴胺受体的化合物对于人体可能具有多种的治疗作用。

1993年2月3日公开的欧洲专利申请EP0526434是一类含有1-(芳 基和杂芳基)4-丙基-哌啶取代基的苯并咪唑-2-酮类化合物，并指出 这类化合物已被发现是中枢作用性的血清素激活剂。1993年6月30日公开 的欧洲专利申请EP0548813是一类含有1-[3-(4-芳基和杂芳基)哌嗪- 1-基]丙基取代基的取代的吲哚衍生物，并指出这类化合物已被发现是中枢 作用性的血清素激活剂。1970年10月15日公开的德国专利申请DE2017265 揭示了一类取代的1-[3-(4-芳基和杂芳基)哌嗪-1-基]丙基-2- 甲基-1H-苯并咪唑，并说明了用小鼠作试验，结果发现这类化合物具有 支气管扩张作用。1980年4月29日公告的美国专利4,200,641和1989年5 月11日公开的德国专利DE2714437揭示了一系列的1-[3-(4-二苯甲 基)哌嗪-1-基]丙基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮化合物。 用小鼠对这些化合物进行试验，发现这些化合物具有抗组胺活性。1991年 12月31日公开的美国专利4,954,503揭示了含有1-(芳基和杂芳基)4- 丙基-哌嗪取代基的吲唑衍生物的一系列化合物，并说明了用小鼠对这类化 合物进行试验，发现这些化合物显示有抗精神病活性和镇痛活性。

在制备各种对于CNS系统显示有活性的结构上不同类的化合物中，苯 并咪唑和苯并咪唑酮部分一直被用作同属取代基。具体的实例可以在下述的 专利和专利申请中找到：1986年12月18日公开的比利时专利申请BE904, 945；1991年12月31日公告的美国专利申请4,954,503；1990年2月28 日公开的欧洲专利申请EP200,322。

本发明人至今已合成了多种具有中枢多巴胺能活性的取代的1-[4-(芳 基或杂芳基)-哌嗪-1-基]-3-(2-丙基-苯并咪唑-1-基)-丙 -2-醇；1-{3-[4-(芳基或杂芳基)-哌嗪-1-基]-2-羟基丙基} -1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和1-{3-[4-(芳基或杂芳基)-哌嗪 -1-基]-丙基]-1H-苯并咪唑衍生物。这些化合物对于D4多巴胺受体是 优选的。

                  发明的简要说明

本发明涉及下述通式的化合物：

其中每条虚线表示是或不是双键；

X是碳或氮；

R1是苄基、选自苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基、或选自吡啶 基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、喹 啉基和咪唑基的杂芳基，其中上述每个芳基、杂芳基和(C1-C4)烷基及 苄基的苯基部分可以被一个或多个取代基，优选为被0至2个取代基取代或 不取代，所述的取代基分别选自卤素(如氯、氟、溴或碘)、被1至3个氟原 子取代或不取代的(C1-C6)烷基、被1至3个氟原子取代或不取代的(C1 -C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和杂芳基，其中所说的芳基 选自苯基、2，3-二氢化茚基和萘基的芳基以及所说的杂芳基选自吡啶 基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、喹 啉基和咪唑基；

或，当X是氮时，R1视情况可以与X、R17及相连于R17的碳原子一起 形成四氢喹啉环；

R2和R3分别选自氢、羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰 基、-CONH2和-NHC(＝O)R9，或R2和R3一起形成氧代基；

R4是氢、硫、氧、(C1-C6)烷基、氨基、-NHR10、-SR10、OR10或羟基；

R5、R6和R7分别选自氢、卤素(如氯、氟、溴或碘)、氰基、被1至3 个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、被1至3个氟原子取代或不取 代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)酰基氨基、 (苯基)[(C1-C6)酰基]氨基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1- C6)烷基氨基、芳基和杂芳基，其中所说的芳基选自苯基、2，3-二氢化 茚基和萘基的芳基、所说的杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、 异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、喹啉基和咪唑基；

R8、R9和R10分别选自氢和(C1-C6)烷基；和

R11是氢、(C1-C6)烷基或苄基，其中所说苄基的苯基部分可以被1 至3个取代基，优选为被0至2个取代基取代或不取代，所述的取代基分别 选自卤素(如氯、氟、溴或碘)、被1至3个氟原子取代或不取代的(C1- C6)烷基、被1至3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、氨基、 氰基、(C1-C6)烷基氨基和二(C1-C6)烷基氨基；

每个R15和R16分别选自氢、甲基、氰基、-(C＝O)-NH2和 -CH2-O-(C1-C6)烷基；

R17是氢或，当X是氮时，R17视情况可以与其相连的碳原子、R1和X 一起形成四氢喹啉环；

上述定义的前提条件是：(a)当R2、R3、R15和R16全部为氢时，R4 不能为氧或羟基；(b)当通式I的五元环含有双键时，R11不存在；(c)当 R4是硫或氧时，R4双键结合到与其相连的碳原子上且所述的碳原子单键结 合到两个相邻的环氮原子上；以及(d)当X是氮且双键结合到相邻的碳原 子上时，R1不存在。

呈碱性的通式I的化合物能够与各种无机或有机酸形成多种盐。这些酸 可以用于制备呈碱性的通式I化合物的药学上可接受的酸加成盐的是那些可 生成无毒性酸加成盐的酸，即可生成含有药学上可接受的阴离子的盐，如盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷 酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、 酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆 酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、甲酸 盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐 和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的酸。

本发明还涉及通式I化合物的药学上可接受的酸加成盐。

本文中使用的术语“一个或多个取代基”其含义包括1个至按可键合位 置的数量为基准的最多可能达到的取代基数量。

除非另有说明，本文中所用的术语“烷基”是指含有直链、支链或环状 部分或其各种组合的饱和单价烃基。

除非另有说明，本文中所用的术语“烷氧基”是指具有通式-O-烷基 的基，其中“烷基”定义如上所述。

本发明优选的化合物包括如下所述的化合物：

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-丙-2 -醇；

1-(5-氯-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪- 1-基]-丙-2-醇；

1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-三氟甲基-1H -苯并咪唑；

1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-苯并咪唑；

1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-3-甲基-1，3 -二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苯并咪唑-1-基-3-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-(4-间甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基)-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-{4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基}丙- 2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基]-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-萘-1-基-哌嗪-1-基]-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌嗪-1- 基]-丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-(4-苄基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-三氟甲基苄基)-哌嗪-1- 基]-丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2-乙氧基苄基)-哌嗪-1-基]- 丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-{4-[3-(3-三氟甲基苯基)丙基]-哌 嗪-1-基}-丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-{4-[2-(3-三氟甲基苯基)乙基]-哌 嗪-1-基}-丙-2-醇；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基 -1H-苯并咪唑-2-酮；和

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1 -基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；

本发明的其它化合物包括：

(4-氯-2-硝基苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基] 丙基}胺；

{3-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-(2-硝基-4-三 氟甲基苯基)胺；

4-氯-N1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}苯-1，2 -二胺；

1-(4，5-二氯-2-硝基苯基氨基)-3-[4-(4-氟苯基) 哌嗪-1-基]丙-2-醇；

1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-苯基-苯并咪唑- 1-基)丙-2-醇；

1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-丙基-苯并咪唑- 1-基)丙-2-醇；

1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲基-苯并咪唑- 1-基)丙-2-醇；

5-氟-1-(3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基〕-2-甲 基-1H-苯并咪唑；

5-氯-1-(3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙基〕 -1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

5-氟-1-(3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-羟基丙基〕 -1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]- 丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基]- 丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-(4-苯基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；

1-{4-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1- 基]苯基}乙酮；

1-(4-苯并[1，3]二氧-5-基甲基-哌嗪-1-基)-3-苯并 咪唑-1-基-丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3，4-二甲基苯基)-哌嗪-1 -基]-丙-2-醇；

4-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-苯 酚；

1-苯并咪唑-1-基-3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基〕-丙-2- 醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-基]- 丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(3-氯丙基)-哌嗪-1-基]-丙 -2-醇；

2-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-1 -吗啉-4-基乙酮；

1-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-3-苯并咪唑-1-基-丙-2 -醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-{4-[二(4-氟苯基)甲基]-哌嗪-1 -基}-丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基]- 丙-2-醇；

4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-羧酸；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-基]丙基}-1H- 苯并咪唑；

3-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基] -1-基]-1-苯基-丙-1-酮；

4-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基] -1-(4-氟苯基)丁-1-酮；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(四氢呋喃-2-基甲基)-哌嗪- 1-基]-丙-2-醇；

[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-(四 氢呋喃-2-基)甲酮；

[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-(2， 3-二氢-苯并[1，4]二氧-2-基)甲酮；

[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-(四 氢呋喃-2-基)甲酮；

[[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基]-2， 3-二氢-苯并[1，4]二英-2-基〕甲酮；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英 -2-基甲基)-哌嗪-1-基]-丙-2-醇；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-2-硝基丁基)-哌嗪-1- 基]-丙-2-醇；

3-[4-(3-苯并咪唑-1-基-2-羟基丙基)-哌嗪-1-基] -1-(4-氯苯基)-丙-1-酮；

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(5，5-二苯基-戊-3-苯基) -哌嗪-1-基]-丙-2-醇；

1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-苯基-苯并咪唑- 1-基)-丙-2-醇；

5，6-二氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H -苯并咪唑；

1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-丙基-苯并咪唑- 1-基)-丙-2-醇；

1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲基-苯并咪唑- 1-基)-丙-2-醇；

1-[3-(4-苄基-哌嗪-1-基)丙基]-5-氟-2-甲基-1H -苯并咪唑；

1-[3-(4-苯并[1，3]二氧-5-基甲基-哌嗪-1-基)丙基]-5 -氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；

1-{3-[4-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基〕-哌嗪-1- 基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；

1-[3-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基〕丙基]-4-(4-氟苯基) -哌啶-4-醇；

1-{3-[4-(4-氯苯基〕-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基] 丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；

1-{3-[4-(3，5-二氯-吡啶-2-基〕-哌嗪-1-基]丙基} -5-氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-2-甲基-1-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙基]-1H -苯并咪唑；

2-[3-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4， 9-四氢-1H-arboline；

1-{3-[4-(6-氯-哒嗪-3-基〕-哌嗪-1-基]丙基}-5- 氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；

1-{3-[4-(2-氯苯基〕-哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-2-甲 基-1H-苯并咪唑；

6，7-二氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；

3-[3-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4， 4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉；

1-{3-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]丙 基}-6，7-二氟-2-甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-1-{3-[4-(5-氟嘧啶-2-基〕-哌嗪-1-基]丙基} -2-甲基-1H-苯并咪唑；

5，6-二氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-2，2-二甲 基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；

乙酸2-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟 苯基)哌嗪-1-基甲基]乙酯；

1-(5-氟-2-甲基苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基) 哌嗪-1-基]丙-2-醇；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-2-甲基丙基} -2-甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-2-甲氧基丙 基}-2-甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-3，6-二氢-2H-吡啶-1 -基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-3-甲基丁基} -2-甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]-2-甲基丙基} -2-甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]丙基}-2-三 氟甲基-1H-苯并咪唑；

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]丁基}-2-甲 基-1H-苯并咪唑；和

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基〕-哌嗪-1-基]丁基}-2-甲 基-1H-苯并咪唑；

本发明的其它实施方案包括：

(a)通式I的化合物，其中R1是苯基并且是未取代的或被1个或2个 取代基所取代，所述的取代基选自卤素、被1至3个氟原子取代的(C1-C6) 烷基、被1至3个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和杂芳基；

(b)通式I的化合物，其中R1是2，3-二氢化茚基并且是未取代的 或被1个或2个取代基所取代，所述的取代基选自卤素、被1至3个氟原子 取代的(C1-C6)烷基、被1至3个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、 氰基、-C(＝O)R8、芳基和杂芳基；

(c)通式I的化合物，其中R1是萘基并且是未取代的或被1个或2个 取代基所取代，所述的取代基选自卤素、被1至3个氟原子取代的(C1-C6) 烷基、被1至3个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝O)R8、芳基和杂芳基；

(d)通式I的化合物，其中R1是杂芳基并且是未取代的或被1个或2 个取代基所取代，所述的取代基选自卤素、被1至3个氟原子取代的(C1 -C6)烷基、被1至3个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基、氰基、 -C(＝O)R8、芳基和杂芳基；

(e)通式I的化合物，其中R5、R6和R7分别选自被1至3个氟原子 取代或未取代的(C1-C6)烷基、被1至3个氟原子取代或未取代的(C1 -C6)烷氧基、氰基和卤素；

(f)通式I的化合物，其中R4是氢；

(g)通式I的化合物，其中R4是(C1-C6)烷基；

(h)通式I的化合物，其中R4是氨基；

(i)通式I的化合物，其中R4是-NHR10；

(j)通式I的化合物，其中R4是SR10；

(k)通式I的化合物，其中R4是-OR10；

(l)通式I的化合物，其中R4是羟基；

(m)通式I的化合物，其中R11不存在；

(n)通式I的化合物，其中R2和R3都为氢；

(o)通式I的化合物，其中R2和R3中的一个或两个都为羟基；

(p)通式I的化合物，其中R2和R3一起形成一个氧代基；

(q)通式I的化合物，其中R2和R3中的一个为(C1-C6)烷基；

(r)通式I的化合物，其中X是碳；

(s)通式I的化合物，其中X是氮；

(t)通式I的化合物，其中R4是氧；和

(v)通式I的化合物，其中R4是硫；

上述通式I的化合物含有手性中心，并因此存在有不同的对映体形式。 本发明涉及所有通式I化合物的旋光异构体和所有其它的立体异构体和这些 异构体的混合物。

本发明还涉及用于治疗和预防下述病症的药物组合物，所述的病症选自 睡眠紊乱、性病(包括性功能障碍)、胃肠疾病、精神病、感情性精神病、非 器质性精神病、性格失常、情绪失常、行为和神经冲动性疾病、精神分裂症 和情感性分裂症、烦渴症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、烦躁不 安的躁狂症、焦虑症及其有关的病症、肥胖症、呕吐、CNS的细菌感染疾病 如软膜蛛网膜炎、学习障碍症、记忆障碍症、帕金森病、抑郁症、由精神安 定剂引起的锥体束外副作用症、抗精神药恶性综合征、下丘脑垂体疾病、充 血性心力衰竭、化学药品依赖症如毒品瘾和酒瘾、血管和心血管疾病、眼部 疾病(包括青光眼)、张力障碍、迟发性运动障碍、痉挛性抽搐(Gilles De La Tourettte)综合症和其它运动机能亢进、痴呆、局部缺血症、帕金森病、运动 障碍症如静坐不能、高血压和由活动过强的免疫系统引起的疾病如哺乳动物 (包括人)的过敏和炎症，该组合物包含治疗和预防上述这些病症有效量的 通式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。

本发明还涉及治疗和预防下述病症的方法，所说的病症选自睡眠紊乱、 性病(包括性功能障碍)、胃肠疾病、精神病、感情性精神病、非器质性精神 病、性格失常、情绪失常、行为和神经冲动性疾病、精神分裂症和情感性分 裂症、烦渴症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、烦躁不安的躁狂症、 焦虑症及其有关的病症、肥胖症、呕吐、CNS的细菌感染疾病如软膜蛛网膜 炎、学习障碍症、记忆障碍症、帕金森病、抑郁症、由精神安定剂引起的锥 体束外副作用症、抗精神药恶性综合征、下丘脑垂体疾病、充血性心力衰竭、 化学药品依赖症如毒品瘾和酒瘾、血管和心血管疾病、眼部疾病、张力障碍、 迟发性运动障碍、痉挛性抽搐综合症和其它运动机能亢进、痴呆、局部缺血 症、帕金森病、运动障碍症如静坐不能、高血压和由活动过强的免疫系统引 起的疾病如哺乳动物(包括人)的过敏和炎症，该方法包括将治疗和预防上 述这些病症有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于所说的哺 乳动物。

本发明还涉及用于治疗和预防下述病症的药物组合物，所说的病症选自 睡眠紊乱、性病(包括性功能障碍)、胃肠疾病、精神病、感情性精神病、非 器质性精神病、性格失常、情绪失常、行为和神经冲动性疾病、精神分裂症 和情感性分裂症、烦渴症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、烦躁不 安的躁狂症、焦虑症及其有关的病症、肥胖症、呕吐、CNS的细菌感染疾病 如软膜蛛网膜炎、学习障碍症、记忆障碍症、帕金森病、抑郁症、由精神安 定剂引起的锥体束外副作用症、抗精神药恶性综合征、下丘脑垂体疾病、充 血性心力衰竭、化学药品依赖症如毒品瘾和酒瘾、血管和心血管疾病、眼部 疾病(包括青光眼)、张力障碍、迟发性运动障碍、痉挛性抽搐综合症和其它 运动机能亢进、痴呆、局部缺血症、帕金森病、运动障碍症如静坐不能、高 血压和由活动过强的免疫系统引起的疾病如哺乳动物(包括人)的过敏和炎 症，该组合物包含多巴胺能活性量的通式I的化合物或其药学上可接受的 盐，和药学上可接受的载体。

本发明还涉及治疗和预防下述病症的方法，所说的病症选自睡眠紊乱、 性病(包括性功能障碍)、胃肠疾病、精神病、感情性精神病、非器质性精神 病、性格失常、情绪失常、行为和神经冲动性疾病、精神分裂症和情感性分 裂症、烦渴症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、烦躁不安的躁狂症、 焦虑症及其有关的病症、肥胖症、呕吐、CNS的细菌感染疾病如软膜蛛网膜 炎、学习障碍症、记忆障碍症、帕金森病、抑郁症、由精神安定剂引起的锥 体束外副作用症、抗精神药恶性综合征、下丘脑垂体疾病、充血性心力衰竭、 化学药品依赖症如毒品瘾和酒瘾、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光 眼)、张力障碍、迟发性运动障碍、痉挛性抽搐综合症和其它运动机能亢进、 痴呆、局部缺血症、帕金森病、运动障碍症如静坐不能、高血压和由活动过 强的免疫系统引起的疾病如哺乳动物(包括人)的过敏和炎症，该方法包括 将多巴胺能活性量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于所说的哺 乳动物。

本发明还涉及用于治疗或预防疾病或病症的药物组合物，其包含多巴胺 能活性量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体， 所说疾病和病症的治疗或预防可以通过改变(即增加或减少)哺乳动物(包 括人)体内多巴胺介导的神经传递来进行或促进。

本发明还涉及治疗或预防疾病或病症的方法，其包括将多巴胺能活性量 的通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于所说哺乳动物，所说疾病和 病症的治疗或预防可以通过改变(即增加或减少)哺乳动物(包括人)体内 多巴胺介导的神经传递来进行或促进。

本发明还涉及用于治疗和预防下述病症的药物组合物，所说的病症选自 睡眠紊乱、性病(包括性功能障碍)、胃肠疾病、精神病、感情性精神病、非 器质性精神病、性格失常、情绪失常、行为和神经冲动性疾病、精神分裂症 和情感性分裂症、烦渴症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、烦躁不 安的躁狂症、焦虑症及其有关的病症、肥胖症、呕吐、CNS的细菌感染疾病 如软膜蛛网膜炎、学习障碍症、记忆障碍症、帕金森病、抑郁症、由精神安 定剂引起的锥体束外副作用症、抗精神药恶性综合征、下丘脑垂体疾病、充 血性心力衰竭、化学药品依赖症如毒品瘾和酒瘾、血管和心血管疾病、眼部 疾病(包括青光眼)、张力障碍、迟发性运动障碍、痉挛性抽搐综合症和其它 运动机能亢进、痴呆、局部缺血症、帕金森病、运动障碍症如静坐不能、高 血压和由活动过强的免疫系统引起的疾病如哺乳动物(包括人)的过敏和炎 症，该组合物包含D4受体结合有效量的通式I的化合物或其药学上可接受 的盐，和药学上可接受的载体。

本发明还涉及治疗和预防下述病症的方法，所说的病症选自睡眠紊乱、 性病(包括性功能障碍)、胃肠疾病、精神病、感情性精神病、非器质性精神 病、性格失常、情绪失常、行为和神经冲动性疾病、精神分裂症和情感性分 裂症、烦渴症、既有狂躁又有抑郁发作的情感性精神病、烦躁不安的躁狂症、 焦虑症及其有关的病症、肥胖症、呕吐、CNS的细菌感染疾病如软膜蛛网膜 炎、学习障碍症、记忆障碍症、帕金森病、抑郁症、由精神安定剂引起的锥 体束外副作用症、抗精神药恶性综合征、下丘脑垂体疾病、充血性心力衰竭、 化学药品依赖症如毒品瘾和酒瘾、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光 眼)、张力障碍、迟发性运动障碍、痉挛性抽搐综合症和其它运动机能亢进、 痴呆、局部缺血症、帕金森病、运动障碍症如静坐不能、高血压和由活动过 强的免疫系统引起的疾病如哺乳动物(包括人)的过敏和炎症，该方法包括 将D4受体结合有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于所说 的哺乳动物。

本发明还涉及用于治疗或预防疾病或病症的药物组合物，其包含D4受 体结合有效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载 体，所说疾病和病症的治疗或预防可以通过改变哺乳动物(包括人)体内多 巴胺介导的神经传递来进行或促进。

本发明还涉及治疗或预防疾病或病症的方法，其包括将D4受体结合有 效量的通式I的化合物或其药学上可接受的盐施用于所说哺乳动物，所说疾 病和病症的治疗或预防可以通过改变哺乳动物(包括人)体内多巴胺介导的 神经传递来进行或促进。

本文中所用的术语“多巴胺能活性量”是指化合物的量足以能抑制多巴 胺与多巴胺受体结合而改变(即增加或减少)哺乳动物(包括人)体内多巴 胺介导的神经传递作用。

                     发明的详细说明

下面描述了通式I化合物的制备方法。在下述的这些反应路线中和下文 的讨论中，所有通式中的X、R1至R11和R15至R17和虚线如上述定义。

反应路线1

反应路线2

反应路线2(续)

反应路线3

反应路线4

反应路线5

反应路线5(续)

反应路线6

反应路线6(续) (R13和R14＝H)

参见反应路线1，其中L是离去基团的通式II的化合物与通式III的化 合物反应生成相应的通式1的化合物。适宜的离去基团包括氯、溴、碘、 -O-(C1-C6)烷基磺酰基和-O-芳基磺酰基(如-O-苯基磺酰基、 -O-萘基磺酰基、或-O-对硝基苯磺酰基)。另外，化合物II的R2和 R3中有一个可以是氧并且可以和与其相连的碳原子及L一起形成环氧基团， 而在此情况下，R2和R3中的另一个则选自上述为这些取代基所给出的定 义。上述反应通常在惰性极性溶剂中，在约0℃-约150℃的温度下进行， 所说的惰性极性溶剂可以是，例如低级醇、环状的或无环的烷酮(如乙醇或 丙酮)、烷基酯(如乙酸乙酯)、环状的或无环的一或二烷基酰胺(如N-甲 基吡啶-2-酮或二甲基甲酰胺(DMF))、环状的或无环的烷基醚(如四 氢呋喃(THF)或异丙醚)或者二种或二种以上前述溶剂的混合物。反应优 选在乙醇中，在约0℃至约溶剂回流温度下进行。存在酸接受体如碱性碳酸 盐或叔胺是有用的。

参见反应路线2，通式I的化合物还可以按照下述方法来制备。通式IV 的化合物与通式III化合物反应生成通式V的中间体化合物，通式IV中， R12选自NO2、NH2、脲基、硫脲基和-NH(C＝O)-Q，其中Q是氢、 (C1-C4)烷基、芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基如上述R1的定义，Z 为一个氧原子或二个氢原子(每个都单键结合到与Z相连的碳原子上)和L 为如上述定义的适宜的离去基团。反应通常是在上述反应路线1中所述的惰 性非极性溶剂中，在约0℃-约150℃的温度下进行。优选的溶剂是乙醇， 优选的反应温度为约0℃至约溶剂的回流温度。如同反应路线1的反应一样， 可以在反应中添加酸接受剂如碱性碳酸盐和叔胺。

必须将其中Z是氧的通式V的中间体化合物转化成相应的其中Z是 (H，H)的化合物。可以使用任何一种现有技术中已知的标准还原方法， 如在四氢呋喃溶剂中，通过其中Z是氧的通式V化合物与四氢呋喃(优选含 有5摩尔当量)中的氢化铝锂进行反应来完成上述的转化。

Z是(H，H)的通式V中间体化合物通过其与L’是适宜离去基团(如 氯、溴、碘、氟、氨基、-O-(C1-C6)烷基磺酰基或O-芳基磺酰基， 其中芳基选自苯基、萘基和对硝基苯基)的通式R4-C(＝O)-L’化合 物及选择性存在的脱水剂的反应，可以就地或离析后，将其转化成相应的通 式I的化合物。适用于该反应的溶剂包括惰性极性溶剂如环状的或无环的烷 基醚(如异丙醚和四氢呋喃(THF))、烷基酯(如乙酸乙酯)、环状的或无 环的烷基酮(如乙醇和丙酮)、吡啶衍生物(二甲基吡啶和三甲基吡啶)、卤 化溶剂(如二氯甲烷和二氯乙烷)和环状的、无环的N，N-二烷基酰胺(如 DMF和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))、和无环的烷基酰胺(如甲酰胺 或乙酰胺)。反应温度可以为约0℃-约150℃。反应物(V和R4-C(＝O)-L’)优选最初在0℃下反应并且慢慢使反应温度升至反应混合物的回 流温度。反应中可以添加酸接受剂如碱性碳酸盐和叔胺。还可以添加脱水剂。

反应路线3是举例说明其中X是氮和R1不是氢的通式I化合物的制备 方法。这些出现在反应路线3的化合物以下将被称之为“通式IA化合物”。 参见反应路线3，这些化合物可以通过其中R1是氢的相应化合物与其中R1 不是氢且L’是如上述定义的适宜离去基团的通式R1L’化合物反应来制备。适 用于该反应的溶剂包括环状的和无环的一和二烷基酰胺(如DMF或N-甲 基-2-吡咯烷酮)、低级醇以及二种或二种以上选自上述各类溶剂的混合 物。乙醇和N-甲基-2-吡咯烷酮是优选的溶剂。该反应温度可以为约0 ℃-约150℃，优选为约0℃至溶剂的回流温度。反应中可以添加的酸接受 剂如碱性碳酸盐和叔胺。

反应路线4说明了另一种制备通式I化合物的方法。参见反应路线4， 其中L是离去基团的通式VII化合物与通式VIII化合物反应得到通式I的化 合物。适宜离去基团的实例是氯、溴、碘、-O-(C1-C6)烷基磺酰基 和-O-芳基磺酰基，其中芳基可以为例如苯基、萘基或对硝基苯基。另外， 通式VII的R2和R3中有一个可以是氧并且可以和与其相连的碳原子及L一 起形成环氧基团，而在此情况下，R2和R3中的另一个则选自上述为这些取 代基而给出的定义。该反应通常使用相似于上述反应路线3中所用的溶剂和 反应条件来进行。

通式II的化合物既可以商购也可以通过本技术领域内的普通技术人员 所熟知的方法，由通式IV化合物来制备。在实施例2中例举了从通式IV化 合物制备通式II化合物的方法。

通式IV化合物可以用相似于下列参考文献中所述的方法来制备：有机 化学杂志(J.Org.Chem.)，38，3498-502(1973)和化学协会杂志(J.Chem.Soc.) (C)，2364-66(1971)。例如，可以通过已知的在邻位上含有R12取代基 的苯胺衍生物与取代的或未取代的丙基转移剂的反应来进行通式IV化合物 的合成。在实施例8中描述了该合成方法。

其中X是氮的通式III的化合物可以通过下述的方法来制备，即商购的 哌嗪与芳基转移剂如4-硝基氟代苯、2-硝基氟代苯或类似的试剂进行反 应，接着用已知方法使硝基变换成其它取代基。其中X是氮的通式III的化 合物也可以通过商购的哌嗪与杂芳基转移试剂的反应来制备，所说的杂芳基 转移剂是例如2-氯或2-S-甲基巯基嘧啶衍生物、2-氯或2-溴吡啶 衍生物、2-氯或2-氟吡嗪衍生物、3-氯异苯并噻唑衍生物、3-氯异 苯并噁唑衍生物、3-氯吲唑衍生物或类似试剂。这些反应优选在混合物形 式的溶剂中，在约0℃-约150℃，优选在约0℃至反应混合物的回流温度 下进行，所说的混合溶剂，根据需要，可以含有如下这些物质的混合物：环 状的和无环的一和二烷基酰胺和(C1-C4)醇或惰性有机溶剂如环状的和 无环的烷基醚(如乙醚和四氢呋喃)、环状的和无环的烷基酯(如乙酸乙酯和 γ-丁内酯)、环状的和无环的烷基酮(如丙酮和环己酮)、吡啶衍生物或卤 化溶剂。反应中可以添加酸接受剂如碱性碳酸盐、叔胺或类似的试剂、以及 添加脱水剂。

其中X是碳的通式III的化合物可以通过这样的方法来制备，即商购的4 -哌啶酮与芳基转移剂如芳基格利雅试剂或类似试剂进行反应，并使相应的 苄醇中间体化合物脱水。其中X是CH的通式III化合物可以通过这样的方 法来制备，即商购的4-哌啶酮与芳基转移剂如芳基格利雅试剂或类似试剂 进行反应，并用二氧化铂或钯-碳使相应的苄醇中间体化合物加氢。

通式VI化合物可以通过实施例9中例举通式II化合物与哌嗪或1-叔 丁氧基羰基哌嗪的反应来制备，该反应优选在含有下述物质的混合溶剂中， 在约0℃-约150℃，优选在约0℃至反应混合物的回流温度下进行，所说 的混合溶剂含有如下这些物质的混合物：(C1-C4)醇和环状的和无环的一 和二烷基酰胺或惰性有机溶剂如环状的和无环的烷基醚、环状的和无环的烷 基酯、环状的和无环的烷基酮、吡啶衍生物或卤化溶剂。反应中可以添加酸 接受剂如碱性碳酸盐、叔胺或类似的试剂。相应的哌嗪中间体(具有不同取 代方式)可以通过这样的方法来生成，即上述反应的产物与适宜的芳基转移 试剂如4-硝基氟代苯、2-硝基氟代苯或类似试剂反应，接着用已知的方 法使硝基转化成其它取代基。这种相应的哌嗪中间体也可以通过这样的方法 来制备，即其它的中间体与杂芳基转移剂如2-氯或2-S-甲基巯基嘧啶 衍生物、2-氯或2-溴吡啶衍生物、2-氯或2-氟吡嗪衍生物、3-氯 异苯并噻唑衍生物、3-氯异苯并唑衍生物、3-氯吲唑衍生物或类似试 剂进行反应。进行这些反应的优选条件相似于实施例11中所述的优选反应条 件。

同样，通式VII化合物可以通过这样的方法来制备，即通式III化合物 与通式L2-CH2-CH(R2)CH(R3)-CH2-L3的化合物进行反应， 其中每个L2和L3是离去基团，例如其分别选自氯、溴、碘、O-烷基磺酰 基和O-芳基磺酰基，其中芳基可以是例如苯基、萘基或对硝基苯基。另外， 上述化合物的R2和R3中的一个可以是氧并且和与其相连的碳原子和L2或L3 一起形成环氧基，而在此情况下，R2和R3中的另一个则选自上述为这些取 代基而给出的定义。反应混合物可以含有一种或多种惰性有机溶剂如环状的 和无环的烷基醚、环状的和无环的烷基酯、环状的和无环的烷基酮、吡啶衍 生物、卤化溶剂或环状和无环的N，N-二烷基烷基酰胺。反应温度可以为 0℃-约150℃。反应优选在0℃至反应混合物的回流温度下进行。反应中 可以添加酸接受体如碱性碳酸盐、叔胺或类似的试剂。

通式VIII化合物可以按照现有文献如在化学协会杂志.，P.1396(1949)， 化学合成通讯(Synth.Commun.)，5，P461(1975)，美国化学协会杂志 (J.Amer.Chem.Soc.)，73.，p.4297(1951)或化学协会杂志(J.chem.Soc.)，39， p.3155(1951)中描述的已知方法来制备。

反应路线5说明了用于制备通式I化合物的另一种不同的方法。参见反 应路线5，通式IX化合物可以按照现有文献中如在下述参考文献中所述的 已知方法进行制备：化学协会杂志.，P1396(1949)，化学合成通讯.，5，P461 (1975)，美国化学协会杂志.，73.，p.4297(1951)或化学协会杂志.，39， p.3155(1951)。这些化合物也可以如反应路线5所示，通过通式XI的取 代或不取代的C3-C4烷基衍生物与通式III化合物的反应来制备。在结构式 XI中，L和L’如上述定义且当R13和R14两者都为氢时，L’视情况可以是硝 基或保护的氨基；R2和R3如上述定义，R2和R3中的一个可以是氧且可以 和与其相连的碳原子和L或L’一起形成环氧基；R13和R14两者都为氢，只 是-CL’R13R14部分视情况可以为氰基(即其中L’是氮及R13和R14代表键而 不是基团)。

上述这些反应可以在溶剂中，在0℃-约150℃。优选在0℃至溶剂的 回流温度下便利地进行，所说的溶剂是例如醇、环状和无环的烷基酮、环状 的和无环的烷基酯、环状的和无环的一和二烷基酰胺、乙腈、环状的和无环 的烷基醚、或这些溶剂的混合物。反应中可以存在有酸接受剂如碱性碳酸盐、 叔胺或类似的试剂。

对于反应路线5和6中描述的所有结构而言，R13和R14如上述定义。 因此，对于其中不含-CL’R13R14部分的所有这种结构而言，R13和R14两者 都为氢。

另外，通式IX的化合物还可以通过如上述定义的通式XI化合物与通式 XVI化合物的反应来制备：

其中L如上述定义。该反应中适用的和优选的溶剂及反应条件相似于上 面所述的或通式XI和III化合物反应的溶剂和反应条件。

通式XVI化合物可以用相似于实施例23A的方法来制备。

可以按如下方法将通式IX化合物转化成相应的通式X的化合物。当L’ 是保护的氨基时(例如当氮保护基是苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基或三 苯甲基)，可以使用加氢或酸性去保护条件除去该保护基。当L’是用酞亚氨 基保护的氨基时，可以使用标准的加氢条件除去该保护基。当L’是硝基时， 可以使用常用的还原方法还原通式IX化合物来制备通式X的化合物。例如， 可以使用氢化物试剂如氢化铝锂或硼烷，或在催化剂如阮内镍、氧化铂、钯/ 碳或其它适宜的催化剂存在下，使用氢气来进行还原反应。

当-CL’R13R14部分是氰基时，可以在氯化钴存在下，使用氢化物试剂 如氢化铝锂或硼氢化钠，或使用本领域内的普通技术人员熟知的常用方法将 其还原成-CH2NH2。

如反应路线5的第二页中所示，所得的通式X的化合物与通式XII化合 物(其中L”如L’的定义)的反应得到了其中R12是硝基的化合物(参见反应 路线5且以下将称之为通式V’化合物)，然后，可以通过还原该化合物中的 硝基，将其转化成其中的R4是甲基或三氟甲基的相应的通式I化合物。可以 通过使用金属如在乙酸或三氟乙酸(如果需要，可含有相应的酸酐)中的锌 或锡来进行上述反应。在通式V’化合物含有羟基取代基的情况下，可能会生 成酯中间体，然后可以使用本领域内的普通技术人员熟知的常用方法将这些 酯中间体转化成相应的羟基取代的通式I化合物。例如，可以在约0℃-约 150℃，优选约0℃至回流温度下，使用在适宜有机溶剂中的碱金属氢氧化 物水溶液处理这类酯中间体，所说适宜的溶剂选自环状的和无环的一和二烷 基酰胺、C1-C4醇和这些溶剂的混合物。可以通过这样的方法将通式I的 羟基取代的化合物转化成相应的烷氧基取代的化合物，即首先用碱金属氢化 物如氢化钠或氢化钙处理通式I的羟基取代的化合物，其中使用的溶剂和条 件如上所述，然后，再用烷基化剂如甲基碘、硫酸二甲酯、烯丙基碘、乙基 碘或类似的试剂进行处理。反应路线6说明了由通式XIII的羟基衍生物开始 制备通式I化合物的方法。该原料即其中R12是硝基的通式XIII的化合物可 以通过通式XI化合物(其中L是羟基和L’是氨基)与定义如上和如上述反 应路线5中所述的通式XII化合物的反应来制备。该反应通常使用相似于反 应路线1的反应中所用的溶剂和反应条件来进行。

可以使用常用的还原方法如用金属(如锌或锡)和盐酸的混合物，或使用 供氢化物试剂如氢化铝锂或硼烷，或在催化剂如阮内镍、氧化铂或钯/碳存在 下使通式XIII的反应物加氢，从而将其中R12是硝基的通式XIII的化合物转 化成其中R12是氨基的相应的通式XIII化合物。

可以通过使用金属如在乙酸或三氟乙酸(如果需要，可含有相应的酸 酐)中的锌或锡使硝基还原，将其中R12是硝基的通式XIII的化合物转化成 其中R4是甲基或三氟甲基的相应的通式XIV化合物。然后，可以用本领域 内的普通技术人员熟知的标准方法将该反应生成的酯中间体转化成通式XIV 的化合物。例如，可以在约0℃-约150℃，优选约0℃至回流温度下，使 用在适宜有机溶剂中的碱金属氢氧化物水溶液处理这类酯中间体，所说适宜 的溶剂选自环状的和无环的一和二烷基酰胺、C1-C4醇。

另外，其中R4是烷基的通式XIV化合物可以通过这样的方法来制备， 即其中R12是氨基的通式XIII化合物与酰化剂如丙酰氯、异丙酰溴、乙酸/ 甲酸酐、甲酸乙酯或类似的试剂反应，然后，在约0℃至酸的沸点温度下， 用酸如盐酸、三氟乙酸或甲磺酸的水溶液，优选盐酸的水溶液处理上述生成 的中间产物。

可以通过这样的方法将其中R4是甲基或三氟甲基的通式XIV化合物转 化成其中L’是离去基团如氯、溴、碘、-O-烷基磺酰基和-O-芳基磺酰 基(其中芳基可以是例如苯基、萘基、或对硝基苯基)的通式XIVA的化合 物，即在约-25℃至约25℃，优选在约-25℃下，在酸接受剂如碱金属碳 酸盐、叔胺或类似试剂存在下，其中R4是甲基或三氟甲基的通式XIV化合 物与适宜溶剂中的烷基或芳基磺酰氯进行反应，所说适宜的溶剂选自环状的 和无环的一和二烷基酰胺、氯仿、二氯甲烷和吡啶和其混合物。当所需的通 式XIVA中的L’为氯、溴或碘时，在约0℃至约反应混合物的回流温度下， 优选在回流温度下，使相应的其中R4是甲基或三氟甲基的通式XIV化合物 与在溶剂如氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯或其混合物中的磷酰卤或亚硫酰卤进 行反应。

使用相似于反应路线1所示的反应中应用的溶剂和反应条件，通过所说 的化合物XIVA与通式III化合物的反应可以将其中R4是甲基或三氟甲基和 L’是离去基团如氯、溴、碘、-O-烷基磺酰基和-O-芳基磺酰基(其中 芳基可以是例如苯基、萘基、或对硝基苯基)的通式XIVA的化合物转化成 通式I的化合物。

上述这些反应可以在溶剂如醇、环状的和无环的烷基酮、环状的和无环 的烷基酯、环状的和无环的一和二烷基酰胺、乙腈、环状的和无环的烷基醚 中，在约0℃-约150℃，优选约0℃至相同溶剂的回流温度下，便利地进 行。反应中还可有酸接受剂如碱金属碳酸盐、叔胺或类似的试剂存在。

在上述实验部分中没有具体描述的通式I中的其它化合物可以通过上述 各反应的结合来进行制备，这一点对于本领域内的普通技术人员来说是显而 易见的。

在上述反应路线1-4中讨论或说明的每个反应，除非另有具体说明， 否则压力并不是关键的反应条件。约0.5-约4大气压的反应压力是可以接 受的，且优选的反应压力为常压即约1大气压，因为其便于操作。

通式I的新化合物和其药学上可接受的盐(以下将被称之为“本发明的 治疗化合物”)可以用作多巴胺能的制剂，即它们具有改变哺乳动物(包括人) 体内多巴胺介导的神经传递。因此，它们可用作治疗哺乳动物各种病症的治 的治疗剂，这些病的治疗或预防可以通过增加或减少多巴胺介导的神经传递 来进行或促进。这些病症包括睡眠紊乱、性病(包括性功能障碍)、胃肠疾 病、精神病、感情性精神病、非器质性精神病、性格失常、情绪失常、行为 和神经冲动性疾病、精神分裂症和情感性分裂症、烦渴症、既有狂躁又有抑 郁发作的情感性精神病、烦躁不安的躁狂症、焦虑症及其有关的病症、肥胖 症、呕吐、CNS的细菌感染疾病如软膜蛛网膜炎、学习障碍症、记忆障碍症、 帕金森病、抑郁症、由精神安定剂引起的锥体束外副作用症、抗精神药恶性 综合征、下丘脑垂体疾病、充血性心力衰竭、化学药品依赖症如毒品瘾和酒 瘾、血管和心血管疾病、眼部疾病(包括青光眼)、张力障碍、迟发性运动 障碍、痉挛性抽搐综合症和其它运动机能亢进、痴呆、局部缺血症、帕金森 病、运动障碍症如静坐不能、高血压和由活动过强的免疫系统引起的疾病如 过敏和炎症。

呈碱性的通式I化合物能与各种无机酸和有机酸形成多种不同的盐。尽 管，这些盐必须是给动物用药时可接受的。但是，实际上经常使用的理想方 法是最初将通式I化合物以非药用盐的形式从反应混合物中分离出来，然 后，用碱性试剂处理，将其简单地转化成游离碱化合物，接着再将该游离碱 转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐可以通过这 样的方法容易地制备，即在含水溶剂介质中或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙 醇中用基本上等量的选用的无机酸或有机酸处理所说的碱性化合物。在细心 蒸除溶剂之后，容易地获得所需的固体盐。另外，也可以通过向游离碱在有 机溶剂中的溶液中加入适宜的无机酸或有机酸以使所需的酸加成盐沉淀出 来。

本发明的治疗化合物可以通过口服、经表皮(例如，通过使用膏药)、 肠胃外或局部用药的方式给药。其中优选口服给药。虽然使用剂量会根据病 人的体重及病情，特别是给药方式而有所变化，但是，通常这些化合物最佳 的用药剂量为每天约0.01毫克-约250毫克。在某些情况下，可能使用低于 上述范围下限的剂量就已足够，而在另一些情况下，即使使用了更大的剂量 也不会产生副作用，只要将这种大剂量分成若干个小剂量在一天内给药即 可。

本发明的治疗化合物可以单独施用或采用前面所述的两种方式中的一 种与药学上可接受的载体或稀释剂结合施用。上述用药可以是以单一剂量或 多个剂量给药。更具体地说，本发明新的治疗化合物可以以各种不同的剂量 形式施用，即它们可以与各种药学上可接受的惰性载体相结合制成片剂、胶 囊剂、糖锭、锭剂、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏、栓剂、液凝胶剂、 凝胶剂、药膏、洗剂、软膏、酏剂、糖浆等。所说的载体包括固体稀释剂或 填料、无菌的含水介质和各种无毒的有机溶剂等。另外，可将口服的药物组 合物适当地甜化和/或加味。

就口服给药而言，含有各种赋形剂如微晶纤维、柠檬酸钠、碳酸钙、磷 酸二钙和甘氨酸的片剂可以与各种崩解剂及成粒粘合剂一起使用，所说的崩 解剂为例如淀粉(优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐；所 说的成粒粘合剂为例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润 滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石对于片剂用药而言往往也是十分有用 的。相似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填料；类似的优选物质还包 括乳糖或牛乳糖以及高分子量聚乙二醇。当含水悬浮剂和/或酏剂用于口服给 药时，其中的活性成分可以与各种甜味剂或香料、有色物质或颜料相结合， 如果需要，还可与乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、丙三 醇和这些物质的混合物相结合。

就肠胃外给药而言，可以使用本发明的化合物在芝麻油或花生油或在含 水丙二醇中的溶液。如果需要，并且液体稀释剂首先呈等渗性的话，则应将 这类含水溶液适当地缓冲。这些含水溶液适用于静脉注射用药。油溶液适用 于内关节、肌肉内和皮下注射给药。上述所有的这些无菌条件下的溶液制剂 可以用本领域内的普通技术人员熟知的标准制药技术来制备。

另外，当需治疗皮肤的炎症时，本发明的化合物还可以以局部用药的方 式给药，这种给药方式按照标准的药学方法优选使用霜剂、液凝胶、药膏、 软膏等。

本发明化合物的D4多巴胺能活性可以用下述的方法来测定。Van Tol 等人在自然(Nature)，Vo1.350610(伦敦，1991)中描述了D4多巴胺活性的 测定方法。首先获取表达人体多巴胺D4受体的克隆细胞系(clonal cell line) 并将其在含有5毫摩尔EDTA、1.5毫摩尔氯化钙(CaCl2)、5毫摩尔氯化 镁(MgCl2)、5毫摩尔氯化钾(KCl)和120毫摩尔氯化钠(NaCl)的50 毫摩尔Tris.HCl(PH7.4，4℃)缓冲液中均化(特氟隆研棒)。以39,000g 的速度将得到的均浆离心分离15分钟，并将所得的丸粒以150-250微克/ 毫升的浓度悬浮在缓冲溶液中。在饱和试验中，将0.25毫升组织均浆的等分 试样置于高浓度[3H]螺哌隆(Spiperone)(最终浓度为70.3Ci/mmol；10- 3000pM)重复试样中，在22℃下，以总量为1毫升培养30-120分钟。 在竞争结合试验中，从加入0.25毫升膜开始测定并在含有指征浓度的竞争配 位体(10-4-10-3摩尔)和[3H]螺哌隆的比较试样中，在不存在或存在有 200uM GPP(NH)p(5’/脒基亚氨基二磷酸酯)的条件下进行培养，其中在22 ℃下，指示60-120分钟。通过用Titertek细胞收集器快速过滤来终止测定， 并接着用Sunahara，R.K.等人在自然，346，76-80(1990)中所述的方法对滤器 进行氚的监测。在所有的试验中，特异的[3H]Spiperone结合定义如用1-10 微摩尔(+)Butaclamole或1微摩尔Spiperone抑制的结合。通过在Sunahara 等人所述的数字式Micro-pp-11上运行非线性最小二乘方曲线拟合程序 Ligand来分析饱和结合和竞争结合的数据。

使用上述的方法对本发明的近80个化合物进行了试验。所有这些试验 化合物用小于1微摩尔的Ki代替了[3H]螺哌隆结合。

下面将用实施例来说明本发明。但是，应该认识到本发明的保护范围并 不仅限于这些实施例的具体细节。其中所述的熔点未经校正。

                 实施例1

1-(4-氟苯基)-4-环氧乙烷基甲基-哌嗪

将2.5克1-(4-氟苯基)哌嗪、3.0克3-硝基苯磺酸2S-(+) 缩水甘油酯(可从Aldrich公司购得)和1 5毫升二甲基甲酰胺(DMF)的 混合物在室温下保持12小时。向其中加入30毫升水并用二氯甲烷提取所得 的混合物。收集二氯甲烷提取液、用20毫升水洗涤和用硫酸钠干燥。除去 溶剂后得到的粗产物(3.5克油状物)用色谱法提纯：固相(SiO2；40μm； Baker)；洗脱液为5％甲醇的氯仿溶液。提纯后所得物质试样显示236的M +/z且旋光度为[α]D＝-15.54(c＝1.1，CHCl3)。

                    实施例2

1-环氧乙烷基甲基-1H-苯并咪唑

将2.7克1-H-苯并咪唑、和在30毫升DMF中的1克氢化钠(60 ％)的混合物在室温下保持0.3小时。向其中加入6克3-硝苯磺酸2S-(+) 缩水甘油酯(可从Aldrich公司购得)并将所得的混合搅拌2小时。将上述混 合物倒入100毫升冰中并用水和乙酸乙酯提取。收集乙酸乙酯提取液、用20 毫升水洗涤和用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到的粗产物(6.5克油状物)用 色谱法提纯：固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脱液为2％甲醇的氯仿溶液。 提纯后所得物质试样显示M+/z为175。

                  实施例3

1-苯并咪唑-1-基-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙二醇 (两种对映体)

将0.26克1-H-苯并咪唑和在6毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF) 中的0.097克氢化钠(60％)的混合物在室温度下保持0.3小时。向其中加 入1-(4-氟苯基)-4-环氧乙烷基甲基-哌嗪(0.52克)并将混合物 搅拌12小时。将上述混合物倒入10毫升冰和水并用氯仿提取。收集氯仿提 取液、用20毫升水洗涤和用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到的粗产物(1.0克 油状物)用色谱法提纯：固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脱液为2％甲醇 的氯仿溶液。提纯后所得物质试样显示355的M+/z。用乙醚/盐酸混合物 处理上述所得物质的乙醇悬浮液以将其转化成盐酸盐。该盐的熔点为246- 247℃，旋光度为[α]D＝-7.3(c＝0.5，MeOH)。

在80℃下，将2.0克1-环氧乙烷基甲基-1H-苯并咪唑、2.37克1 -(4-氟苯基)哌嗪和25毫升乙醇的混合物搅拌48小时。将混合物倒入 25毫升冰冷的氢氧化钠水溶液中并用二氯甲烷提取。收集二氯甲烷提取液、 用20毫升水洗涤和用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到的粗产物(94.18克油状 物)用快速色谱法提纯：固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脱液为5％甲醇 的氯仿溶液。通过用乙醚/盐酸混合物处理上述提纯后所得物质试样(2.14 克)的乙醇悬浮液以将其转化成盐酸盐。该盐的熔点为238-240℃，旋光 度为[α]D＝-7.3(c＝0.5，MeOH)。

                 实施例4

1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-苯并咪唑

将5.0克{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-(4-氟-2 -氨基苯基)胺、18毫升甲酸和75毫升甲酰胺在140-145℃下保持12 小时。向其中加入水，并用氢氧化铵(NH4OH)以使其呈碱性和用乙酸乙 酯提取。收集乙酸乙酯提取液、用20毫升水(2×20毫升)洗涤和用硫酸 钠干燥。除去溶剂后得到的粗产物(2.14克油状物)用色谱法提纯：固相 (SiO2；40μm；Baker)；洗脱液为2％甲醇的氯仿溶液。通过用乙醚/盐酸 混合物处理上述提纯后所得物质试样(2.2克)的乙醇悬浮液以将其转化成 盐酸盐。该盐的熔点为236℃和质量为356.18。

                 实施例5

N-(2-硝基-4-氟苯基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1- 基]丙酰胺

将14.8克N-(2-硝基-4-氟苯基)-3-溴丙酰胺、9.0克1- (4-氟苯基)哌嗪、6.46克二异丙基乙胺和150毫升DMF的混合物在150 ℃下保持48小时。室温下，向其中加入水(300毫升)并用氯仿提取所得的 混合物。收集氯仿提取液、用20毫升水洗涤和用硫酸钠干燥。除去溶剂后得 到的粗产物用色谱法提纯：固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脱液为氯仿。 提纯后所得物质试样(12.7克)显示M+/z为405。

                  实施例6

{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-(2-氨基苯)胺

将1.03克N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-[4-(4-氟苯基) 哌嗪-1-基]丙酰胺和8.5毫升1.0摩尔氢化铝锂在THF中的溶液(在9℃ 下，用0.3小时时间添加)和10毫升THF在20-25℃下保持12小时。向 其中缓慢添加1.7毫升10％氢氧化钠水溶液后，混合物用硫酸镁处理并分离 出THF层。除去溶剂后得到的粗产物用标准的色谱法提纯：固相(SiO2；40 μm；Baker)；洗脱液为5％乙醇的乙酸乙酯溶液。提纯后所得的物质试样 (0.22克)显示M+/z为361。

                 实施例7

N-(2-氨基-4-氟苯基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1- 基]丙酰胺

在20-25℃下，将3.0克N-(2-硝基-4-氟苯基)-3-[4- (4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙酰胺、1克5％碳上钯、100毫升乙醇和10 毫升浓盐酸置于有45磅/平方英寸氢气存在的帕尔摇动器(Parr Shaker)中。 在氢气吸收停止之后，用氮气吹扫混合物并分离出乙醇层。除去溶剂后得到 的粗产物用标准的色谱法提纯：固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脱液为5 ％乙醇的乙酸乙酯溶液。提纯后所得的物质试样(0.22克)显示M+/z为 375。

                 实施例8

N-(2-硝基-4-氟苯基)-3-溴丙酰胺

将7.8克4-氟-2-硝基苯胺、8.57克3-溴丙酰氯(在0℃下，用 0.3小时时间添加)、6.5克二异丙基乙胺和150毫升二氯甲烷的混合物在20 -25℃下保持48小时。向其中加入水(300毫升)并用二氯甲烷提取混合 物。收集二氯甲烷提取液、用水(2×20毫升)洗涤和用硫酸钠干燥。除去 溶剂后得到的粗产物(14.7克)无需进一步提纯即可直接使用。该粗产物物 质试样(14.79克)显示M+/z为292。

                实施例9

4-[3-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)丙基]哌嗪- 1-羧酸叔丁酯

将5.0克1-叔丁氧基羰基哌嗪、6.26克1-(3-氯丙基)-2，3 -二氢-1H-苯并咪唑-2-酮(可从Janssen公司购得)和4.16克二异丙 基乙胺在150毫升乙醇中的混合物在80℃下保持12小时。在将混合物冷却 至室温之后，向其中加入100毫升水并用氯仿提取混合物。收集氯仿提取物、 用20毫升水洗涤和用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，得到10克黄色油产物， 该产物无需进一步提纯即可用于实施例10。

                     实施例10

1-[4-(3-哌嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑 -2-酮

将在2毫升甲醇中盐酸的和0.43克1-[4-(3-(叔丁氧基羰基)哌 嗪-1-基)丙基]-2，3-二氢-1h-苯并咪唑-2-酮的饱和溶液在 50℃下保持1小时。在冷却至室温后，除去溶剂，所得残留物悬浮在10毫 升水中并用氢氧化铵水溶液使其呈碱性。用氯仿提取含水层。收集氯仿提取 物、用20毫升水洗涤和用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，得到0.207克黄色油 产物，该产物无需进一步提纯即可用于实施例11。

                  实施例11

1-{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基}- 1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将0.054克2-氯5-三氟甲基吡啶、0.115克1-[4-(3-哌嗪-1 -基)丙基]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮和在1-甲基-2- 吡咯烷酮中的0.194克二异丙基乙胺的混合物在150℃下保持3小时。在将 混合物冷却至室温之后，向其中加入10毫升水并用浓盐酸酸化所得的混合 物，用2×5毫升乙醚提取。然后，含水层用氢氧化铵水溶液中和并用乙酸 乙酯提取。收集乙酸乙酯提取物、用20毫升水洗涤和用硫酸钠干燥。除去溶 剂后得到的粗产物(0.085克)用色谱法提纯：固相(SiO2；40μm；Baker)； 洗脱液为2％甲醇的氯仿溶液。通过用乙醚/盐酸混合物处理上述提纯后所得 物质试样(0.015克)的乙醇悬浮液以将其转化成盐酸盐(熔点：183℃)。 该试样的M+/z为406。

               实施例12

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基 -1H-苯并咪唑

将在20毫升乙酸酐中的5.0克(3-[4-4-氟苯基〕哌嗪-1-基] 丙基}-(4-氟，2-氨基苯基)胺和100毫升吡啶回流12小时。除去溶 剂，用氢氧化钠使残留物呈碱性并用二氯甲烷提取。收集二氯甲烷层、用水 (2×20毫升)洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂后得到的粗产物用色谱法提 纯：固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脱液为0.5-2％甲醇的氯仿溶液。通 过用乙醚/盐酸混合物处理上述提纯后所得物质试样的乙醇悬浮液以将其转 化成盐酸盐。该盐的熔点为238-240，M+/z为371。

                  实施例13

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-三氟 甲基-1H-苯并咪唑

A.3-(2-氨基-4-氟苯基氨基)丙-1-醇

将9.12克3-(2-硝基-4-氟苯基氨基)-丙-1-醇和4.0克10 ％碳上钯的混合物悬浮在300毫升甲醇中并在室温下，在氢气氛下(40磅/ 平方英寸)摇动12小时。然后，用过滤除去不溶物，将反应混合物浓缩成深 褐色油(5.25克3-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-丙-1-醇粗产物)。

B.1-(3-羟基丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并咪唑

将5.1克3-(2-氨基-4-氟苯基氨基)-丙-1-醇在50毫升三 氟乙酸酐(TFAA)中的混合物回流加热5小时。除去过量的TFAA并将残 留物溶解在500毫升乙酸乙酯中。收集乙酸乙酯层并用100毫升氢氧化钠洗 涤二次。水层用3×200毫升乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯层并用硫酸钠干 燥。除去溶剂后所得的残留物用快速色谱法提纯(固相：SiO2；洗脱液：开 始用己烷，接着使用乙酸乙酯/己烷1∶1的混合物进行梯度洗脱)。得到由1 -(3-羟基-丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并咪唑组成的固 体物质。

C.1-(3-甲磺酰氧基丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并 咪唑

向冷却的(-25℃)、搅拌着的1-(3-羟基丙基)-2-三氟甲基 -5-氟-1H-苯并咪唑(2.09克)、三乙胺(2.22毫升)和二氯甲烷(12 毫升)的混合物中滴加甲磺酸酐(2.78克)在14毫升二氯甲烷中的溶液。 加完之后，将混合物加热至室温，用水(2×20毫升)提取、用硫酸钠干燥 并将其浓缩成稠的褐色油{上述1-(3-羟基丙基)-2-三氟甲基-5 -氟-1H-苯并咪唑的甲基磺酰基酯粗产物}。

D.5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2- 三氟甲基-1H-苯并咪唑

将上述的1-(3-羟基丙基)-2-三氟甲基-5-氟-1H-苯并 咪唑的甲基磺酰基酯粗产物、三乙胺(2.2毫升)和4-氟苯基哌嗪(2.87 克)的混合物溶解在14毫升乙醇中并回流加热12小时。将除去溶剂后得到 的残留物溶解在乙酸乙酯中并用水(2×10毫升)洗涤。浓缩乙酸乙酯层并 用快速色谱法分离出产物(固相：SiO2；洗脱液：开始用己烷，接着使用乙 酸乙酯/己烷1∶1的混合物进行梯度洗脱)。得到的是由5-氟-1-{3-[4 -(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑组成 的固体物质(M+/z为424)。

              实施例14

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1 -基]丙基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑

向处于回流、搅拌中的11.5克3-(2-硝基-4-氟苯基氨基)丙- 1-醇、200毫升乙酸和15.1毫升乙酸酐的混合物中加入少量锌粉直至观察 到反应混合物不再脱色(约4小时)。过滤除去固体，用乙酸洗涤和将合并的 乙酸层浓缩至黑色油。将油状残留物溶解在乙酸乙酯中并用2×50毫升水洗 涤。收集有机层、除去溶剂、残留物用1N氢氧化钠(150毫升)/二噁烷的 混合物(约150毫升)处理直至中间产物1-(3-乙氧基丙基)-2-甲 基-5-氟-1H-苯并咪唑完全水解。然后，将混合物浓缩成深褐色油。 该油状产物用快速色谱法提纯(固相：SiO2；洗脱液：开始用己烷，接着使 用乙酸乙酯/己烷1∶1的混合物进行梯度洗脱)。得到的是4.67克1-(3 -羟基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(M+/z为421)。

                    实施例15

1-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑

向处于搅拌中的，冷却的(-25℃)1-(3-羟基丙基)-2-甲 基-5-氟-1H苯并咪唑(1.99克)、三乙胺(1.47毫升)和在15毫升 CH2Cl2中的二氯甲烷(40毫升)的混合物中滴加甲磺酸酐在15毫升CH2Cl2中的溶液。在加完之后，将混合物加热至室温、用水(2×20毫升)提取、 用硫酸钠干燥并浓缩成由1-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-甲基-5- 氟-1H-苯并咪唑粗产物组成的稠的褐色油。

                实施例16

5-氟-1-{3-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲 基-1H-苯并咪唑

向处于搅拌中的，冷却的(-25℃)1-(3-羟基丙基)-2-甲 基-5-氟-1H苯并咪唑(0.6克)、三乙胺(0.44毫升)和二氯甲烷(10 毫升)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.24毫升)在1.5毫升二氯甲烷中的溶液。 加完之后，将混合物加热至室温、用水(2×20毫升)提取、用硫酸钠干 燥并浓缩成由1-(3-甲基磺酰氧基丙基)-2-甲基-5-氟-1H- 苯并咪唑粗产物组成的稠的褐色油。将该甲基磺酰酯和叔丁基哌嗪羧酸酯 (0.7克)混合物溶解在5毫升乙醇中并回流加热12小时。然后，除去溶剂， 将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水(10毫升)洗涤。浓缩乙酸乙酯层并用 快速色谱法(固相：SiO2；洗脱液：开始用己烷，接着使用乙酸乙酯/己烷1∶ 1的混合物进行梯度洗脱)分离产物。得到由5-氟-1-{3-[4-(叔丁 氧基羰基)哌嗪-1-基]丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑组成的固体物 质。

                实施例17

1-{3-[4-(6-氯-哒嗪-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-5-氟 -2-甲基-1H-苯并咪唑

将1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(按照 上面所述的方法，从0.68克1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-氟- 1H-苯并咪唑制备)、0.68毫升三乙胺和0.97克4-(6-氯-吡嗪-3 -基)哌嗪的混合物溶解在1.4毫升乙醇中并回流加热12小时。除去溶剂， 将残留物溶解在乙酸乙酯中并用水(2×10毫升)洗涤。浓缩乙酸乙酯层 并用快速色谱法(固相：SiO2；洗脱液：开始用己烷，接着使用乙酸乙酯/ 己烷8∶1的混合物进行梯度洗脱)分离产物。得到由1-{3-[4-(6- 氯-吡嗪-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-5-氟-2-甲基-1H-苯并 咪唑(M+/z为388)。

                实施例18

3-[3-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4， 4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉

A.2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉

将溴代乙酰溴(1.46毫升)缓慢地加入处于搅拌的1，2，3，4-四 氢喹啉-2-羧酸甲酯(3.2克)、三乙胺(2.9毫升)和120毫升四氢呋喃 的混合物中。反应1小时后，用过滤除去沉淀并将滤液浓缩成深色油。将所 述的油溶解在120毫升乙醇中并在加入了苯甲胺(3.7毫升)之后，回流加 热18小时。然后，除去溶剂并将残留物在乙酸乙酯(200毫升)和水(200 毫升)之间进行分配。乙酸乙酯层用水(2×20毫升)、盐水(1×50毫升) 洗涤并用硫酸镁干燥。浓缩乙酸乙酯层并用快速色谱法(固相：SiO2；洗脱 液：开始用25％在己烷中的乙酸乙酯，接着使用50％的乙酸乙酯/己烷的混 合物进行梯度洗脱)分离产物。得到1.9克橙色固体，该固体由N-苄基甘 氨酸和1，2，3，4-四氢喹啉-2-羧酸的二酮哌嗪衍生物所组成。 (C19H18N2O2-实验值：C，74.45％；H，5.99％；N，9.23％)

B.3-[3-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3， 4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉

将上述二酮哌嗪(C19H18N2O2)(1.0克)在20毫升四氢呋喃中的溶液 缓慢地加入0.225毫克氢化铝锂在25毫升THF中的浆液中。加完后，在氮 气氛下，将混合物回流12小时。使混合物的温度达到室温，用硫酸钠水溶液 聚冷并通过Celite过滤，浓缩滤液并用快速色谱法分离产物，固相：SiO2， 洗脱液：10％己烷中的乙酸乙酯。得到浅橙色油(0.56克)，该油由3-苄 基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉(M＋ 279)所组成。在室温下，在50磅/平方英寸氢气气氛下，在200毫克碳上钯 存在的条件下，将该产物置于22毫升2％乙酸/甲醇中摇动7小时。过滤 (Celite)除去不溶物，浓缩滤液并将残留物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之 间分配。乙酸乙酯层用水和盐水(各为2×10毫升)洗涤、用硫酸钠干燥并 浓缩。得到0.134克2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2 -a]喹啉(M＋189)。

                实施例19

3-[3-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4， 4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉

将1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-氟-1H-苯并咪唑(按照 上面所述的方法，从0.72毫摩尔1-(3-羟基丙基)-2-甲基-5-氟 -1H-苯并咪唑制备)的粗甲磺酰酯、三乙胺(0.2毫升)和2，3，4， 4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉(0.1克)的混合物溶解 在10毫升乙醇/四氢呋喃(1/1)中并回流加热12小时。然后，除去溶剂， 将残留物溶解在乙酸乙酯中，乙酸乙酯层用水(2×10毫升)洗涤。浓缩乙 酸乙酯层并用高压液相色谱法分离产物，其中使用Waters C18 Bondapak 125A柱作为固定相；洗脱液：70％甲醇/水，流速10毫升/分钟。得到3- [3-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)丙基]-2，3，4，4a，5， 6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹啉(62毫克)。通过用甲磺酸处理上述 所得物质在二氯甲烷中的溶液以使上述所得产物转化成甲磺酸盐。 C23H27FN4×CH3O3S-实验值：C，5645％；H，6.91％；N，10.97％。

                实施例20

1-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯 基)哌嗪-1-基]丙-2-醇

A.1-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-3-[4-(4-氟苯基) 哌嗪]丙-2-醇

在80℃下，将2.84克1-(4-氟苯基)-4-环氧乙烷基甲基哌嗪、 2.6毫升苯甲胺和25毫升乙醇的混合物搅拌6小时。将混合物加入25毫升冰 冷的氢氧化钠水溶液中并用二氯甲烷提取。收集二氯甲烷提取物、用20毫升 水洗涤并用硫酸钠干燥。除去溶剂所得的粗产物(4.18克)可以用快速色谱 法提纯：固相(SiO2；40μm；Baker)；洗脱液：5％甲醇的二氯甲烷溶液。 在甲酸铵(3.9克)和碳上钯(3.2克)存在下，通过搅拌上述所得物质(3.23 克)的甲醇溶液(100毫升)使其脱苄基。通过过滤(硅藻土)除去不溶物 质以分离出相应的伯胺。所得的是-种在放置后可固化的油。将粗中间产物 试样(1.17克)溶解在50毫升甲苯中，并在2，4-二氟-硝基苯(0.5 克)和碳酸钾(0.7克)存在下加热18小时。除去溶剂后所得的残留物在乙 酸乙酯(30毫升)和水(10毫升)之间进行分配。乙酸乙酯层用水和盐水 (各为2×5毫升)洗涤并用无水硫酸镁干燥。浓缩乙酸乙酯层，残留物用 快速色谱法(固相：SiO2；洗脱液为乙酸乙酯)提纯得到中间产物(1-(4 -氟-2-硝基-苯基氨基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙- 2-醇)。

B.1-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3-[4-(4- 氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇

用3小时时间，向加热的1-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-3- [4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇(0.73克)在含有乙酸酐(0.4 毫升)的乙酸(20毫升)中的溶液中加入少量锌粉(1.26克)。然后，使混 合物的温度达到室温，过滤(Celite)除去不溶物并浓缩滤液。将浓缩物在 乙酸乙酯(50毫升)和碳酸氢钠水溶液(30毫升)之间分配。乙酸乙酯层 用水和盐水(各为2×10毫升)并用硫酸镁干燥。用快速柱色谱分离产物， 固相：SiO2(40μm，Baker)；洗脱液：先使用己烷，接着使用50％乙 酸乙酯的己烷溶液。得到二种产物：(1)1-(5-氟-2-甲基-苯并咪 唑-1-基)-3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇和(2) 乙酸2-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-1-[4-(4-氟苯 基)哌嗪-1-基甲基]乙酯。熔点：108-110℃。

               实施例21

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲氧基丙基} -2-甲基-1H-苯并咪唑

在氮气氛下，将1-(5-氟-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-3- [4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-2-醇(0.063克)、在10毫升四氢 呋喃中的氢化钠(0.015克)的混合物搅拌20分钟，期间加入甲基碘(0.18 毫升)。12小时后，除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯(20毫升)和水(10 毫升)之间进行分配。乙酸乙酯层用盐水(2×2毫升)洗涤，用硫酸钠干 燥。在除去溶剂后，用快速柱色谱分离产物；固相：SiO2；洗脱液：先使用 2％乙醇的二氯甲烷溶液，接着使用5％乙醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱， 得到油状的5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲 氧基丙基}-2-甲基-1H-苯并咪唑。可以用马来酸处理上述产物的醚溶 液以将其转化成马来酸盐，收集沉淀。熔点：70-77℃。

               实施例22

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基} -2-甲基-1H-苯并咪唑

A.3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基-丙-1-醇

在2，4-二氟-硝基苯(3.25克)和碳酸钾(2.1克)存在下，将溶 解在30毫升甲苯中的3-氨基-2-甲基-丙-1-醇(5.1克)加热18 小时。将除去溶剂后得到的残留物在乙酸乙酯(300毫升)和水(100毫升) 之间进行分配。乙酸乙酯层用水和盐水(各为2×50毫升)洗涤、用无水硫 酸镁干燥。浓缩乙酸乙酯层并用快速色谱法分离产物，固相：SiO2；洗脱液： 先使用10％乙酸乙酯的己烷溶液，接着使用20％乙酸乙酯的己烷溶液进行 梯度洗脱，得到3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基-丙-1 -醇(5.62克)。C10H13FN2O3-实验值：C，52.46％；H，5.88％；N， 12.41％。

B.甲基磺酸3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基丙基酯

向冷的(-25℃)，处于搅拌的3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基) -2-甲基丙-1-醇(2.0克)、在二氯甲烷(50毫升)中的三乙胺(1.82 毫升)的混合物中滴加甲基磺酸酐(1.6克)在50毫升二氯甲烷中的溶液。 加完后，将混合物加热至室温、用水(2×20毫升)提取、用硫酸钠干燥并 将其浓缩成稠的褐色油状的甲基磺酸3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基) -2-甲基丙基酯粗产物(2.74克)。

C.(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1 -基]-2-甲基丙基}胺

将上述甲基磺酸3-(4-氟-2-硝基-苯基氨基)-2-甲基丙基 酯粗产物(2.6克)、三乙胺(2.5毫升)和4-氟苯基哌嗪(3.7克)的混 合物溶解在100毫升乙醇中并回流加热12小时。将除去溶剂后得到的残留物 溶解在400毫升乙酸乙酯中并用水(2×100毫升)洗涤。浓缩乙酸乙酯层 并用快速色谱法(固相：SiO2；洗脱液：25％己烷的乙酸乙酯溶液，)分离 产物。得到橙色固体，该固体由(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4 -氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}胺所组成。C20H24F2N4O2-实验 值：C，61.37％；H，6.21％；N，14.51％。

D.5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙 基}-2-甲基-1H-苯并咪唑

向处于加热、回流和搅拌的15克(4-氟-2-硝基-苯基)-{3- [4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}胺、乙酸(45毫升)和 乙酸酐(0.59毫升)的混合物加入少量的锌粉(27克)直至观察到反应混 合物不再脱色为止(约4小时)。然后，过滤除去固体，用乙酸洗涤不溶物并 将收集的乙酸层浓缩成黑色油。将该油状的残留物溶解在乙酸乙酯(100毫 升)中并用2×20毫升水洗涤。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩成深褐色油。 用快速色谱法(固相：SiO2；洗脱液：先使用25％乙酸乙酯的己烷溶液， 接着使用75％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱)分离产物。得到20克5 -氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-甲基丙基}-2- 甲基-1H-苯并咪唑固体。通过用甲基磺酸酸处理游离碱的乙醇溶液可以 将上述所得的固体转化成甲基磺酸盐。浓缩该溶液、用乙醚研制残留物并收 集固体。熔点84-91℃。

               实施例23

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2-甲基 -1H-苯并咪唑

A.2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇

将甲基磺酸2-[(4-氟苯基)-(2-甲基磺酰氧基乙基)氨基]乙 酯(就地从9.1克甲基磺酸酐制备)、6.92克2-[(4-氟苯基)-(2- 羟基乙基)氨基]乙醇和12.1毫升三乙胺和50毫升二氯甲烷以及在20毫升 乙醇中的5.22克(R)(-)2-氨基1-丙醇的混合物回流加热5小时。 将除去溶剂后所得的残留物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中并用水(2×20 毫升)洗涤。浓缩乙酸乙酯层并用快速色谱法(固相：SiO2；洗脱液：乙酸 乙酯)分离产物。得到由2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇 组成的固体产物(3.3克)。

B.3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁腈

在-15℃下，向2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙-1-醇(1.7 克)和在6毫升氯仿中的4-甲基吗啉(1.18毫升)的混合物中加入1.86 克甲基磺酸酐在5毫升氯仿中的溶液。30分钟后，使反应温度达到室温并向 其中加入氰化叔丁基铵(9.6克)。12小时后，除去溶剂并将残留物在乙酸 乙酯和水之间进行分配。乙酸乙酯层用水(4×20毫升)、盐水(2×10 毫升)洗涤，用硫酸钠进行干燥。浓缩乙酸乙酯层并用快速色谱法(固相： SiO2；洗脱液：30％乙酸乙酯的己烷溶液)分离产物。得到由3-[4-(4 -氟苯基)哌嗪-1-基]丁腈组成的油状物质(1.2克)。

C.(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1 -基]丁基}胺

3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁胺。将3-[4-(4-氟苯基) 哌嗪-1-基]丁腈(0.84克)、0.811克氯化钴(CoCl2，0.811克)和在35 毫升甲醇中的硼氢化钠(1.29克，用2小时缓慢地加入)的混合物搅拌12 小时。过滤除去不溶物，浓缩滤液并将残留物在乙酸乙酯和1N氢氧化钠之 间进行分配。乙酸乙酯层用水(4×20毫升)、盐水(2×10毫升)洗涤， 用硫酸钠进行干燥。浓缩乙酸乙酯层并将所得的由3-[4-(4-氟苯基) 哌嗪-1-基]丁胺组成的粗产物直接用于下一步反应。

在2，4-二氟-硝基苯(0.49克)和碳酸钾(0.43克)存在下，将 溶解在30毫升甲苯中的3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁胺(0.65 克)加热18小时。将除去溶剂后所得的残留物在乙酸乙酯(100毫升)和 水(50毫升)之间分配。乙酸乙酯层用水和盐水(各为2×25毫升)洗涤， 用无水硫酸镁干燥。浓缩乙酸乙酯层并用快速色谱法(固相：SiO2；洗脱液： 先使用10％乙酸乙酯的己烷溶液，接着使用20％乙酸乙酯的己烷溶液进行 梯度洗脱)分离产物，得到橙红色固体的(4-氟-2-硝基-苯基)-{3 -[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}胺。

D.5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2- 甲基-1H-苯并咪唑

向处于回流、搅拌的(4-氟-2-硝基-苯基)-{3-[4-(4- 氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}胺(0.38克)、10毫升乙酸的混合物中加入少 量的锌粉(过量)直至反应混合物接近无色(约4小时)。过滤除去不溶物， 用乙酸洗涤并将收集的乙酸层浓缩成黑色油。将该黑色油溶解在乙酸乙酯 (50毫升)中并用2×10毫升水和盐水洗涤。收集有机层、除去溶剂、残 留物用快速色谱法(固相：SiO2；洗脱液：先使用乙酸乙酯，接着使用乙酸 乙酯/甲醇8∶2的混合物进行梯度洗脱)提纯。得到0.1克5-氟-1-{3 -[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-2-甲基-1H-苯并咪唑。 (M+/z385.47)。

              实施例24

5-氟-1-{3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丁基}-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮

使用反应路线5中所述的方法制备标题化合物。M+/z386，熔点：188 -193℃。