本发明涉及11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物，制备 它们的方法，含它们的药物组合物，以及用所述衍生物用于生产药品的 用途。

本领域中已知许多种11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生 物。例如描述于德国专利DE 3307143中的甾族化合物，其可以在11-、 13-、16-和17-位上带有多个取代基。根据DE 3307143，这些甾 族衍生物对糖皮质激素和黄体酮受体具有显著的亲合性，另外，它们对 雄性激素受体有一定的亲合性。此外，DE 3307143中表明甾族衍生物具 有抗糖皮质激素活性。

但是，Philibert等人〔Agar wal MK(ed)：Antiharmones in Health and Disease.Front Horm.Res.Basel，Karger，1991，Vol.19，pp1-17〕发现公 开DE 3307143的11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物是体 内不很活泼的抗-糖皮质激素甾族化合物(例如11-(间-甲氧苯基)- 和11-(间-甲基硫代苯基)-衍生物)或者具有相当高的黄体酮受体 结合亲合性(例如11-(对-甲氧苯基)-和11-(对-甲基硫代苯基)- 衍生物。这些性质严格限制了这些化合物的治疗潜力。这些衍生物在体 内的活力低，因此当它们用于治疗时必须给予高剂量。很显然，相反的 副作用的发生因此增加。此外，高度的黄体酮受体结合亲合性可导致 (抗)孕激素活性，也就是说该化合物可表现出一种以上的(抗)激素 活性，这限制了其临床应用，特别是对于长期治疗。

因此，需要一种化合物，其具有高度的糖皮质激素受体结合亲合性， 并且，此外，还具有高度的体内抗-糖皮质激素活性，而其它激素活性 如雄性激素和孕激素活性很低。

已发现式I的11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物显示 出特异和高度的糖皮质激素受体结合亲合性，并且在体内高度活泼，显 示出显著的抗-糖皮质激素活性： 其中 A为含2个杂原子的5-或6-元环残基，这2个杂原子彼此不相连并 独立地选自O和S，这个环被一个或多个卤原子选择性取代，或者A含 有选自O和S的1个杂原子的不存在C-C双键的5-或6-元环，该 杂原子在标注星号的位置上与苯基基团相连，这个环被一个或多个卤原 子选择性取代；R1为H或1-氧代(1-4C)烷基；R2为H、(1 -8C)烷基、卤素或CF3；X选自(H、OH)、O和NOH；并且 间隔线表示一个选择性的键。

这些化合物缺乏对矿物类皮质激素、黄体酮、雌激素和雄激素受体 的亲合性，表明了清楚的副作用全貌。

本发明的11-(取代的苯基)-雌-4，9-二烯衍生物可用于预 防和治疗糖皮质激素依懒性疾病或症状，例如库兴氏综合症、糖尿病、 青光眼、睡眠失调、抑郁、焦虑、动脉粥样硬化、高血压、肥胖症、骨 质疏松症和麻醉剂和戒除症状以及它们的综合症状。

优选的根据本发明的化合物是11-(取代的苯基)雌-4，9-二 烯衍生物，其中的杂原子是O，5-或6-元环被一个或多个氟原子选 择性取代；R1为H；且X为O或NOH。

更优选的化合物是其中A为5-元环残基的11-(取代的苯基) 雌-4，9-二烯衍生物。特别优选的是其中A含2个为O的杂原子的 11-(取代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物。

特别优选的是其中R2为甲基并且间隔线表示一个化学键的11-(取 代的苯基)雌-4，9-二烯衍生物。

最优选的化合物是(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17(1-丙炔基)雌-4，9-二 烯-3-酮。

卤素一词是指氟、氯、溴或碘原子。氟是A环中优选的卤素并且当 R为卤素时，优选氯。分别用于定义R1和R2的词C1-4C)烷基和(1 -8C)烷基分别是指具有1-4和1-8个碳原子的烷基。例如甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、 辛基。

可通过下述方法制备根据本发明的11-(取代的苯基)-雌-4， 9-二烯衍生物，在该方法中将式II的化合物 其中A，R2和间隔线具有前面所定义的含义，R1为H，并且P为被保 护的酮基，脱氢或脱保护，然后通过与适当的羧酸反应将17β-OH选 择性地酯化，生成其中R1为1-氧代(1-4C)烷基的衍生物，并且 可选择地将3-氧代基团转化成相应的3-羟基-或3-肟衍生物。通 过使用适当的还原剂如硼氢化钠可将3-氧代基团还原成3-羟基衍生 物。通过在适当溶剂如吡啶中进行羟胺处理制备3-肟衍生物。

可以按照已知的描述并用于制备甾族化合物的方法制备式II的衍 生物。

适宜的制备式II的衍生物的方法是从雌-4，9-二烯-3，17 -二酮开始。将17-酮基选择性还原成17β-OH、17α-H，如用 硼氢化钠，然后通过3-酮基的保护如用乙二醇、邻位甲酸三乙基酯和 对-甲苯磺酸进行缩酮反应，并将17-羟基氧代，例如用吡啶氯铬酸盐， 生成3-保护的酮基雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮。 在17-位进行炔基化作用(产生17α-炔基，17β-OH衍生物)， 然后对5(10)双键进行环氧化作用，例如按照在欧洲专利申请EP 0298020中公开的方法在二氯甲烷中用过氧化氢、三氟乙酰苯乙酮和吡 啶，生成3-酮基保护的5α，10α-环氧-17α-炔基-17β-羟 基-雌-9(11)-烯-3-酮。从而，由该环氧衍生物形成式II的化 合物，例如与下式的有机金属化合物进行反应 其中X为(碱土)金属，如锂，或卤化镁，优选溴化镁。

除去这些基团的适宜的保护基和方法是本领域已知的，例如 T.W.Green：Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，NY，1981)。 特别适合的保护酮基的保护基是缩醛，例如1，2-乙二醇缩酮。

本发明的化合物可以胃肠内或胃肠外给药，并且对于人体优选每日 剂量为0.001-100mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。与药学上适宜的 助剂混合，例如标准参考文献中所描述的，Gennaro等人，Reming ton′s Pharmaceutical Sciences，(18版，Mack Publishing Company，1990，特别参见第8部分：Pharmaceutical Preparations and Their Mannfacture)。可将化合物压入固体剂型单位，如颗粒、片剂， 或加工成胶囊或栓剂。通过药学上适用的液体该化合物还可用于溶液、 悬浮液、乳液的形式，例如用作注射制剂或眼药水，或用作喷雾剂，例 如用作鼻腔喷雾剂。

对于制备剂量单位，如片剂，可使用通常的添加剂如填空剂、着色 剂、聚合粘合剂等等。一般任何不干扰活性化合物功能的药学上可接受 的添加剂均可使用。

给予组合物时所用的适宜的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等 等，或者它们的混合物，使用适量。

通过下面的实施例进一步说明本发明。

                           实施例1

(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯(1，3 -benzodioxol)-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4， 9-二烯-3-酮

a)将乙基溴化镁(通过将19.3g镁(788毫摩尔)与58ml乙基溴(775 毫摩尔)反应制得)于1升THF中的溶液冷却至0-5℃。将83ml(1.46 摩尔)丙炔(先在干冰/丙酮冷却的气缸中冷凝)缓缓鼓泡通入该格利雅 溶液。随后，在冰冷却下向该溶液中逐滴加入溶于200ml THF中的50g (159毫摩尔)雌-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮-3 -(环1，2-乙烷二基乙缩醛)(参见EP 0683172)。在室温下连续 搅拌1小时。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液中结束这一反应，然后用 乙酸乙酯萃取(2次)，将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过 滤并蒸发生成58.4g粗品17α-丙炔基-17β-羟基-雌-5(10)， 9(11)-二烯-3-酮-3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。

b)将从a)获得的产物溶于809ml二氯甲烷中。然后加入4.8ml吡啶， 15.2ml三氟乙酰苯乙酮和219ml 30％过氧化氢，然后将所得两相体系在 室温剧烈搅拌36小时。将混合物倾入水中，分离出有机层并用饱和硫代 硫酸钠溶液洗涤两次。用无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到半固体残 余物。从乙醚中结晶，得到29.4g 5α，10α-环氧-17α-丙炔基- 17β-羟基-雌-9(10)-烯-3-酮-3-(环-1，2-乙烷二 基乙缩醛)，m.p.191℃。

c)在0-5℃将534mg CuCl加入3，4-(亚甲基二氧代)苯基 氯化镁(从1.9g(77.6毫摩尔)Mg和9.27ml(77.0毫摩尔)4-溴 -1，2-(亚甲基二氧代)苯制得)于125ml无水THF的溶液中。在 0-5℃搅拌30分钟后，加入溶于125ml无THF中的9.5g(25.7毫摩 尔)5α，10α-环氧-17α-丙炔基-17β-羟基-雌-9(11) -烯-3-酮-3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)，同时保持温度 低于10℃。继续在室温搅拌1小时。将混合物倾入饱和氯化铵溶液中结 束这一反应并用乙酸乙酯萃取(2次)。用盐水洗涤合并的有机层，用 无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用庚烷研制残余物，获得12.25g 5α， 17β-二羟基-11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕-17 β-丙炔基-雌-9-烯-3-酮-3-(环1，2-乙烷二基乙缩醛)， 纯度足以用于下一步骤。

d)将5g(10.2毫摩尔)从1c)获得的化合物溶于150ml丙酮中。将溶 液冷却到0-5℃，并且加入10ml 6N H2SO4后，将混合物搅拌1小时。 然后，将冷溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取 (2次)。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓 缩。层析，用庚烷/乙酸乙酯(8/2v/v％)作洗脱剂，得到3g(11β， 17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基 -17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮。从乙醚中结晶，得 到2.4g结晶，m.p.212.6-214℃。

实施例2 3E-和3Z-(11β，17β)-11(1，3-苯并间二氧杂环戊烯- 5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮 肟

将1.3g(3毫摩尔)从实施例1d)获得的产物溶于33ml吡啶中。 然后，加入1.05g(15毫摩尔)盐酸羟胺并将混合物于室温搅拌2小时。 将混合物倾入水中，用稀盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机 层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。用硅胶并用庚烷/乙酸乙酯7/3v/v ％作为洗脱剂将粗品肟进行层析分离。得到1g(3E，11β，17β) -11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17- (1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮肟，其比旋度为〔α〕D20＝ +64°(C＝0.5，二噁烷)；并得到400mg(3Z，11β，17β) -11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17- (1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮肟，其比旋度为〔α〕D20＝ +36°(C＝0.5，二噁烷)。

                       实施例3 (11β，17β)-11-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6- 基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮

a)按照实施例1c)中所述的方法，由6.02g(28毫摩尔)6-溴代 -1，4-苯并二噁烷，729mg(30毫摩尔)Mg，90mg CuCl和2.5g (7毫摩尔)从实施例1b)制备的环氧化物，得到2.8g 5α，17β-二 羟基-11β-〔2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-6-基〕-17 (α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环1，2-乙烷二基乙缩醛)。

b)按照实施例1d)中所述步骤，水解前面获得的物质，然后层析纯 化，获得2.22g(11β，17β)-11-(2，3-二氢-1，4-苯 并二噁烷-6-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9- 二烯-3-酮。从乙醚/异丙醚结晶，得到1.78g结晶，m.p.200-202 ℃。

                    实施例4 (11β，17β)-11-(2，2-二氟代-1，3-苯并间二氧杂环 戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯

               -3-酮

a)按照实施例1c)中所述步骤，由铜催化的5.2g 2，2-(二氟甲基 -二氧代)苯基溴化镁〔参见J.Org.Chem.37，673(1972)〕与2g 5 α，10α-环氧-17α-丙炔基-17β-羟基-雌-9(11)-烯 -3-酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)的格利雅反应获得2.7g 11 β-(2，2-二氟代-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-5 α，17β-二羟基-17α-丙炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环1， 2-乙烷二基乙缩醛)。

b)按照实施例1d)中所述步骤，水解前面获得的物质，然后层析纯 化，得到1.5g(11β，17α)-11-(2，2-二氟代-1，3-苯 并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4， 9-二烯-3-酮，比强度为〔α〕D20＝+14°(C＝1，二噁烷)。

                     实施例5 (11β，17β)-11-〔6-(2，3-二氢苯并呋喃基)〕-17

-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮

a)根据实施例1c)中所述步骤，由4.8g(24毫摩尔)6-溴代-2， 3-二氢苯并呋喃(见后)、583mg(24毫摩尔)Mg、120mg CuCl和2.22g(6毫摩尔)从实施例1b)制备的环氧化物，得到2.1g 5α，17 β-二羟基-11β-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-17α-丙 炔基-雌-9-烯-3-酮3-(环1，2-乙烷二基乙缩醛)，为白 色无定形物质，其可从乙酸乙酯结晶。

b)按照实施例1d)中所述步骤，水解前面获得的物质，然后层析纯 化，得到1.46g(11β，17β)-11-〔6-(2，3-二氢苯并呋 喃基)〕-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3- 酮，为白色无定形物质；〔α〕D20＝+48(C＝1，二噁烷)。

6-溴-2，3-二氢苯并呋喃

a)2，3-二氢-6-三氟甲基磺酰基氧基-苯

将4.8g(10毫摩尔)6-羟基香豆冉〔J.Am.Chem.Soc.70，3620 (1948)〕和23.6g(192毫摩尔)N，N-二甲基氨基吡啶溶于400ml 无水二氯甲烷中。将溶液冷却至-60℃并缓缓逐滴加入溶于120ml无水 二氯甲烷中的8.52ml三氟乙酸酐(trflic anhydride)。在-60℃搅拌 45分钟后，将反应液倒在饱和碳酸氢钠溶液上使反应淬火。用二氯甲烷 萃取并在硫酸钠上干燥，得到粗品三氟乙酸盐(triflate)。用柱层析纯 化(硅胶，用庚烷/乙酸乙酯9/1 v/v％作洗脱剂)，得到8.4g纯三氟乙 酸盐。

b)2，3-二氢-6-三甲基甲锡烷基一苯

将8.04g(30毫摩尔)前面制备的三氟乙酸盐溶于135ml二噁烷 中；加入15g六甲基二锡(45毫摩尔)、3.81g(90毫摩尔)氯化锂和 700mg Pd(Φ3P)4(Φ＝苯基)，并将混合物回流17小时。再加入500mg Pd(Φ3P)4并继续再回流15小时；气相色谱分析表明反应完全。加入 45m；/M氟化钾于水中的溶液结束反应，搅拌1小时并用硅藻土过滤。蒸 发并用柱层析纯化，得到8.1g 2，3-二氢-6-三甲基甲锡烷基-苯。

c)6-溴-2，3-二氢苯并呋喃

将8.1g(28.5毫摩尔)2，3-二氢-6-三甲基甲锡烷基-苯溶 于100ml无水二氯甲烷中。将混合物在冰中冷却并缓缓加入Br2于二氯 甲烷中的溶液直至保持橙红色(约加入1当量)。将混合物浓缩并用柱 层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯95/5v/v％作洗脱剂，生成4.5g 6-溴-2， 3-二氢苯并呋喃，为无色油状物。

实施例6 11β，17α-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟 基-19，21，27-三降胆甾-4，9-二烯-20(22)-炔-3-酮

a)在0-5℃将从11.52g(473毫摩尔)镁和于230ml THF中的57.64ml (465毫摩尔)4-溴-1，2-亚甲基二氧代苯制得的3，4-(亚 甲基二氧代)苯基溴化镁溶液逐滴加入46g(139.5毫摩尔)5α，10 α-环氧-雌-9(11)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙 烷二基乙缩醛)和2.1g CuCl于465ml无水THF的溶液中。在0-5℃ 搅拌1小时后，将混合物倾在饱和氯化铵溶液上使反应结束。用乙酸乙 酯萃取并用硫酸镁干燥，得到粗品5α-羟基-11β-(1，3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3- (环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。用柱层析纯化，得到56.3g纯品，为 无定形泡沫体。

b)在-50℃用35.8ml 1.4M正丁基锂处理7.1ml己炔(60毫摩尔) 于100ml无水THF的溶液，然后逐滴加入4.52g(10毫摩尔)从a)获 得的产物于50ml无水THF的溶液。使溶液升温至-20℃，2小时后， 薄层色谱显示反应完全。一般反应生成4.9g 5α，17β-二羟基-11 β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17α-己炔-雌-9 (10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基-乙缩醛)， 纯度足够用于下一步骤。

制备类似的：b1)5α，17β-二羟基-11β-(1，3-苯并 间二氧杂环戊烯-5-基)-17α-戊炔基-雌-9(10)-烯-3， 17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)；b2)5α，17β-二 羟基-11β-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17α-辛 炔基-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二 基乙缩醛)和b3)5α，17β-二羟基-11β-(1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基)-17α-异戊炔基-雌-9(10)烯-3，17- 二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。

c)将1.2g从b)获得的产物溶于60ml丙酮中。将溶液冷却到0-5 ℃，并加入2.4ml 6N H2SO4。1小时后，用1N NaOH溶液中和混合液， 然后用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发溶剂。用层析纯化，得到660mg纯(11 β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17- 羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9-二烯-20(22)-炔-3 -酮；〔α〕D20＝26°(C＝1，二噁烷)。

制备类似的：c1)(11β，17β)-11-(1，3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-17-(1-戊炔基)雌-4，9 -二烯-3-酮，〔α〕D20＝25.8°(C＝1，二噁烷)；c2)(11 β，17β)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17- 羟基-17-(1-辛炔基)雌-4，9-二烯-3-酮，〔α〕D20＝ 13.4°(C＝0.5，二噁烷)；c3)(11β，17β)-11-(1，3 -苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17-羟基-19，21-二降胆甾- 4，9-二烯-20(22)-炔-3-酮，〔α〕D20＝22.7°(C＝ 0.5，二噁烷)。

                     实施例7 (11β，17α，20E)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9，20(22)-

              三烯-3-酮

a)将342mg(9毫摩尔)LiAlH4悬浮于35ml无水THF中；在冰 冷却下加入1.6g从实施例6b)获得的物质并将混合物回流24小时。小心 加入1.75ml饱和硫酸镁溶液结束该反应；继续搅拌1小时；然后加入固 体硫酸镁，用硅藻土过滤混合物，蒸发并用柱层析纯化，得到700mg粗 品20E-5α，17β-二羟基-11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊 烯-5-基〕-17α-(1-己炔基)-雌-9(10)炔-3，17- 二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩醛)。

b)按照实施例1d)中所述步骤，把前面获得的物质转化成(11β， 17α，20E)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-17 -羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9，20(22)-三烯-3- 酮，获得其无定形固体；〔α20D〕＝75.7(C＝1，二噁烷)。

                   实施例8 (11β，17α，20Z)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9，20(22)-

              三烯-3-酮

a)将1.9g从实施例6b)中获得的物质溶于50ml乙酸乙酯中；加入 171mg Lindlar催化剂并在氢气氛中振摇混合物直至吸附停止。用硅藻土 过滤混合物并蒸发，得到几乎纯的20Z，5α，17β-二羟基-11β -〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕-17α-(1-己炔基) 雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙烷二基乙缩 醛)。

b)按照实施例1d)中所述步骤，将前面获得的物质转化成所需的 (11β，17α，20Z)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-17-羟基-19，21，27-三降胆甾-4，9，20(22)- 三烯-3-酮，获得其无定形固体；〔α〕D20＝107°(C＝0.5，二 噁烷)。

实施例9 (11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-21-氯-17-羟基-19-降孕-4，9-二烯-20-炔 -3-酮

a)将12ml 2.2M甲基锂于乙醚中的溶液冷却到0℃。将1.32g 反式-1，2-二氯乙烯溶于5.5ml乙醚中的溶液缓缓加入该溶 液，并保持温度低于10℃。在室温连续搅拌1.5小时；在此期间 形成LiCl白色悬浮物。然后，加入1.5g从实施例6a)获得的甾族 化合物溶于无水甲苯中的溶液并将混合物回流2.5小时。薄层色谱 表明反应完全。将混合物倾倒在饱和氯化铵溶液上结束反应，用乙 酸乙酯萃取，干燥并蒸发，得到1.5g粗品5α，17β-二羟基- 11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕-17α-氯乙 炔基-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3-(环-1，2-乙 烷二基乙缩醛)，为白色玻璃状。

b)按照实施例1d)中所述步骤将前面实验获得的物质转化成粗 品(11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基)-21-氯-17-羟基-19-降孕-4，9-二烯-20- 炔-3-酮。从乙酸乙酯萃取，得到464mg纯品化合物；m.p.209 ℃。

               实施例10 (11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5- 基)-21-三氟甲基-17-羟基-19-降孕-4，9-二烯-

             20-炔-3-酮

a)按照J.Org.Chem.19，6051(1995)中所述步骤，将2g(4.4 毫摩尔)由实施例6a)制得为甾体化合物、1.94g(11毫摩尔)1 -溴-1-三氟甲基乙烯和20毫摩尔LDA(从12.5ml正丁基锂 的1.6M溶液和3.1ml N，N-二异丙基胺制得)转化成5α，17 β-二羟基-11β-〔1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基〕 -17α-三氟丙炔基-雌-9(10)-烯-3，17-二酮3- (环-1，2-乙烷二基乙缩醛)；用柱层析纯化后(庚烷/乙酸 乙酯1/1v/v％)的产率：2g。

b)按照实施例1d)中所述方法将前面步骤中获得的物质转化成 粗品(11β，17α)-11-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5 -基)-21-三氟甲基-17-羟基-19-降孕-4，9-二烯 -20-炔-3-酮。层析纯化后，到800mg纯化合物，为无定 形物质。〔αD20〕＝38.1(C＝0.5，二噁烷)。

                      实施例11

下表显示了本发明化合物对糖皮质激素受体(GR)相对于黄 体酮受体(PR)的受体亲合力。测定了化合物对出现在完整人多 发性骨髓瘤细胞中的糖皮质激素受体的糖皮质激素亲合性，并与地 塞米松的亲合性相比较(按照H.J.Kloosterboer等人，J.Steroid Biochem.，Vol.31，567-571(1988)中描述的方法)。测定了化合物对 出现在人乳腺癌细胞中的细胞质黄体酮受体的黄体酮亲合性，并与 (16α)-16-乙基-21-羟基-19-降孕-4-烯-3，20 -二酮的亲合性相比较(按照E.W.Bergink等人，J。Steroid Biochem.，Vol.19，1563-1570(1983)中所述方法)。     实施例     GR     PR     GR/PR     1     189     6.4     30     3     312     5.9     53

从该表格可以总结出本发明的11-(取代的苯基)雌-4，9 -二烯衍生物显示出特异的并且高的糖皮质激素受体亲合性。

                      实施例12

通过几个实验表明了本发明化合物的抗糖皮质激素活性，例 如，按照H.J.Kloosterboer等人，J.Steroid Biochem.Vol.31，567- 571(1988)描述的方法。使用的参数是体重、肾上腺、胸腺、脾重 量。后面实验的结果：剂量为20mg/kg的实施例1的化合物显著抑 制了地塞米松在全部四项参数中的作用。