本发明涉及新的苯并二噁烷化合物、涉及它们的制备方法以及 含这些化合物的药物组合物。

文献中曾描述过一些1，4-苯并二噁烷衍生物。在专利 EP307,970、EP210,581或FR2,449,088中描述的化合物更具体， 它们具有舒血管活性，在专利EP446,921中描述的化合物则具有抗 焦虑性质。

本发明涉及的化合物除是新化合物外，其还显示出特别有利的 药理性质。在精神药理学中，今天面临的挑战之一便是寻找可以更 好地控制精神分裂症的新药，而目前精神分裂症的治疗并不满意。 常用的安定镇静剂，例如氟哌啶醇虽然对产生的症状(例如虚构症和 幻觉)有良好的作用，但对于缺陷性症状(例如社会回避)的疗效甚 微。此外，它们还会导致巴金森氏类型的锥体束外综合症，这点A. Y.Deutch和H.Y.Meltzer等已指出过(见于A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia Research，4，121-151，1991和H.Y.Meltzer et al.，Pharmacol.Rev，43，587-604，1991)。

与氟哌啶醇不同，氯氮平对缺陷性症状更有效，甚至对氟哌啶醇 抗药的患者也更加有效。正如Coward等指出的，氯氮平还不产生 锥体束外综合症(见于Psychopharmacology，99，s6-s12，1989)。这 方面的差异似乎是来自于氯氮平的受体，该受体不同于氟哌啶醇受 体：例如氯氮平对D2受体的相对活性低，而对于肾上腺素能(a1)和 血清素能(5-HT2A、5-HT2C)受体的亲和力高。这些结果已由H. Canton等(见于Eur.J.Pharmacol.，191，93-96，1990)、A.Y. Deutch等和H.Y.Meltzer等(上面已引述)指出。

更具体讲，与氟哌啶醇不同，氯氮平对5-HT1A受体有明确的 亲和力，这种作用与抗焦虑、抗抑郁、甚至与抗精神病效应有关，这些 可见

                                           S.Ahlenius(Pharmacol.&Toxicol.，64，3-5， 1989)，J.E.Barrett et al.(in＂5-HT1A agonists，5-HT3 antagonists and benzodiazepines：their comparative behavioural pharmacology＂Ed.R.J.Rogers and S.J.Cooper，Wiley & Sons Ltd.， Chichester，pp.59-105，1991)，M.J.Millan et al.(Drug News & Perspectives，5，397-466， 1992)，J.M.A.Sitsen(Drug News & Perspectives，4，414-418，1991).

不过，由于毒性方面的问题，氯氮平不能普遍用于治疗精神分 裂症。这样，寻找作用机制与氯氮平相同，不产生氯氮平毒性的药物 就特别有意义，氯氮平的毒性直接与它的特殊结构有关。

本发明描述的化合物符合期待的框架。它们无论是在体外还是 体内都显示与氯氮平十分相似的生物化学和功能，此外对5-HT1A 受体具有较高的亲和力。这样，与目前所用的药物相比较它们更适 用于治疗精神分裂症。

更加具体地讲，本发明涉及通式(I)的化合物， 其中X为氧或亚甲基，n为1、2或3，或R1为氢、氨基羰基或羟甲 基，R2为 基，其中或者R3为氢、直链或支链(C1-C4)烷 基，R4为直链或支链(C1-C4)烷基，该烷基为非取代烷基或被苯基 取代(苯基可以是非取代的，也可以是单取代或多取代的，取代基为 卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、三卤 甲基或羟基)，条件是，在这种情况下R1不为氢，或C1-4烷基被苯甲 酰氨基取代(它的苯环可以为非取代或为单取代或多取代，取代基 为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基，三 卤甲基或羟基)，或R4为苯甲酰基(它可以是非取代的，也可是单取 代或多取代的，取代基为卤原子，直链或支链(C1-C4)烷基、直链或 支链(C1-C4)烷氧基、三卤甲基或羟基)。

或R3和R4与相连接的氮原子共同形成下面的基， 其中m为1、2或3，R5为苯甲酰基(它可以是非取代的，也可以是单 取代或多取代的，取代基为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基，直链或 支链(C1-C4)烷氧基，羟基或三卤甲基)、苯甲酰甲基(它的苯环可以 是非取代的，也可以是单取代或多取代的，取代基为卤素、直链或支 链(C1-C4)烷基、直链或支链(C1-C4)烷氧基、羟基或三卤甲基)、2 -氧代-(3H)-苯并咪唑-1-基、1H-吲唑-3-基甲基(苯环上 可以是非取代的，也可以被1个卤原子取代)、或1，2-苯并异噁唑 -3-基甲基(它的苯环可以为非取代的，也可以被一个卤原子取 代)，

本发明还涉及通式(I)化合物的对映异构体、它们的非对映异 构体及差向异构体，以及与生理上可以接受的酸或碱形成的盐。

在生理上可以接受的酸中，不带任何限制意味地可以提到的有： 盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁 二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、顺丁烯二酸、柠檬酸、抗坏血酸、 草酸、甲磺酸、樟脑酸等等。

在生理上可以接受的碱中，不带任何限制意味地可以提到的有： 氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、三丁胺等等。

本发明还包括通式(I)化合物的制备方法。

当通式(I)的X为氧，R1为氢时，它的制备方法包括使用通式 (II)的化合物为原料， 在碳酸钾和铜粉的存在下，在醇性介质上与1，2-二溴乙烷反应，生 成通式(III)的化合物， 在酸性介质中通式(III)的化合物转变为通式(IV)的化合物， 成通式(X)的化合物， 其中n的定义同通式(I)，它与通式(XI)的酰氯反应

         Cl-CO-R″4    (XI)     反应，在通式(XI)中R4″为苯基(它可以是未取代的或被1个或多 个取代基取代，取代基为卤原子或直链或支链(C1-C4)烷基，直 链或支链(C1-C4)烷氧基，三卤甲基或羟基)，生成通式(I/b)的 化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中R4″的定义同上，希望的话通式(I/b)的化合物可以在硼氢化 四丁铵的存在下还原，生成通式(I/c)的化合物，它是通式(I)化 合物的特例， 它是通式(I)化合物的特例，其中n，R3和R4′的定义同上，或者通式 (VI)的化合物在碱性介质中与通式(VIII)的氰反应，

         Br-(CH2)n-1-CN        (VIII) 其中n的定义同通式(I)，得到通式(IX)的化合物， 其中n的定义同通式(I)，该化合物用氢化锂铝还原，得通式(X)的 化合物， 其中n的定义同通式(I)，该化合物与通式(XI)的酰氯反应，

Cl-CO-R4″    (XI)     在通式(XI)中R4″为苯基(该苯基可以是非取代的，也可以是单取代 或多取代的，取代基为卤素、直链或支链(C1-C4)烷基，直链或支链 (C1-C4)烷氧基，三卤甲基或羟基)，得到通式(I/b)的化合物，它是 通式(I)化合物的特例， 其中n和R4″的定义同上，如果需要的话，通式(I/b)的化合物可以 在硼氢化四丁铵的存在下还原，得到通式(I/e)的化合物，它是通式 (I)化合物的特例， 其中n和R4″的定义同上，需要时通式(I/a)、(I/b)或(I/c)的化合物 可以按标准的纯化技术纯化，它们的异构体可以按照标准的分离技 术分离，如必要，可以使用生理上可以接受的碱使它们转化为盐。

当通式(I)中的X为氧，R1为氨基羰基或羟甲基时，通式(I)化 合物的制备方法包括使用通式(XII)的化合物为原料， 在碱性介质中与2，3-二溴丙酸乙酯反应，得到通式(XIII)的化合 物， 需要时该化合物可以在氨性溶液中反应生成通式(XIV)的化合物， 通式(XIII)或通式(XIV)的化合物或者与通式(V)的化合物缩合，在 通式(V)中    

             Br-(CH2)n-Cl    (V)     n的定义同通式(I)，分别生成通式(XV)或通式(XVI)的化合物 其中n的定义同通式(I)，它们的异构体随意分离之后分别与通式 (VII)的胺反应， 当R4不为非取代或取代苯甲酰基时其中的R4′的定义与R4同，生 成通式(XVII)或(I/d)的化合物，它们是通式(I)化合物的特例， 其中n、R3和R4′的定义同上，通式(XVII)的化合物在氢化锂铝的存 在下还原生成通式(I/e)的化合物，它是通式(I)化合物的特例， 其中n、R3和R4′的定义同通式(I)，通式(XIII)或(XIV)的化合物 在碱性介质中分别与通式(VIII)的氰缩合，

        Br-(CH2)n-1-CN      (VIII) 其中n的定义同通式(I)，分别 得到通式(XVIII)或通式(XIX)的化合物， 其中n的定义同通式(I)，它们用氢化锂铝还原，分别生成通式 (XX)或(XXI)的化合物， 其中n的定义同通式(I)，它们分别与通式(XI)的酰氯反应，

Cl-CO-R4″    (XI) 其中R4″为苯基(为非取代的或单取代或多取代苯基，取代基为卤 素，直链或支链(C1-C4)烷基，直链或支链(C1-C4)烷氧基，三卤甲 基或羟基)，分别生成通式(I/f)或(I/g)的化合物，它们是通式(I) 化合物的特例， 其中n和R4″的定义同上，需要时通式(I/f)或(I/g)的化合物可以 在硼氢化四丁铵的存在下还原，分别生成通式(I/h)或(I/i)的化合 物，它们是通式(I)化合物的特例， 其中n和R4″的定义同上，需要时通式(I/d)、(I/e)、(I/f)、(I/g)、 (I/h)或(I/i)的化合物可以按标准的纯化技术纯化，它们的异构体 可以按标准的分离技术分离，必要时亦可使用生理上可以接受的碱 将它们转变为盐。

当通式(I)的X为亚甲基时，通式(I)的化合物的制备方法包括 使用通式(XXII)的化合物(按J.Med Chem，26，193，1989中描述 的方法用2，3-二羟基苯甲醛制备)为原料， 其中n的定义同通式(I)，经催化氢化得通式(XXIII)的化合物， 其中n的定义同通式(I)，该化合物在氢化锂铝的存在下还原，得 通式(XXIV)的化合物， 其中n的定义同通式(I)，根据期待得到的通式(I)的衍生物的结构， 该化合物与1，2-二溴乙烷或2，3-二溴丙酯乙酸反应，生成通式 (XXV)的化合物， 其中R1′为氢或乙氧羰基，通式(XXV)的化合物(当R1′为乙氧羰基 时，若有必要可在氨性溶液作用下生成对应的酰胺)然后在三苯基 膦的存在下与四溴化碳反应，生成通式(XXVI)的化合物， 其中n的定义同通式(I)，R1″为氢、乙氧羰基或氨基羰基，该化合物 的异构体随意分离之后与通式(VII)的 胺反应，当R4不为非取代或取代的苯甲酰基时其中的R4′的定义同 R4，生成通式(I/j)的化合物，它是通式(I)化合物的特例(当R″为乙 氧羰基时，在氢化锂铝的存在下将它转变为羟甲基)， 其中R1、n、R3和R4′的定义同上，需要时通式(I/j)的化合物可以按 标准纯化技术纯化，它的异构体可以按标准分离技术分离，也可以 使用生理上可以接受的碱将其转化为盐。

本发明的主题还在于药物组合物，该组合物至少含一种通式(I) 的化合物作为活性成份，该活性成份单独使用或与一种或多种惰性 的非毒性的赋型剂或辅料结合使用。

在本发明的药物组合物中可以特别提到的组合物是适于口服、 注射或经鼻给药的组合物，简单或包衣片剂，舌下片剂、明胶胶囊， 锭剂、栓剂、乳剂、软膏、皮肤凝胶等等。

使用的剂量随患者的年龄和体重以及疾病的性质和种类及给药 途径而变。给药途径可以是口服、滴鼻、直肠或注射。一般地说，单位 剂量范围为20μg至2mg，在24小时内1次至3次服用。

下面的实施例用来解释本发明，但对本发明无任何限制。

使用的原料为已知化合物或按已知方法制备。

制备A、B和C虽然不生成本发明的化合物，但合成制备本通 式(I)化合物的有用中间体。     制备A：N-丙基-N-〔2-(4-氟苯甲酰胺基)乙基〕胺     步骤A：N-(2-溴乙基)-4-氟苯甲酰胺

在搅拌和5℃下往含0.23mol溴氢酸2-溴乙基胺和200ml氯 仿的悬浮液中滴加0.21mol4-氟苯甲酰氯的50ml氯仿溶液，然后 滴加0.46mol三乙胺的100ml氯仿溶液。混合物室温搅拌1小时后 再回流4小时。冷却后蒸去溶剂，残留物溶入200ml乙醚。滤去盐 之后浓缩除去溶剂，残留物在硅胶柱层析上纯化，二氯乙烷/丙酮 (98/2)洗脱后得到预期的产物。 步骤B：N-丙基-N-〔2-(4-氟苯甲酰氨基)乙基〕胺

步骤A中得到的产物溶入40ml丙胺，回流4小时。冷却并蒸去 过量的丙胺后，残留物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇/水(90/ 10/1)混合溶剂洗脱，得期待的产物。 制备B：3-〔(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)甲基〕吡咯烷、 步骤A：1-苄基-3-〔2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基乙基〕吡咯烷

在65℃下将0.38mol 1-苄基-3-氯甲基吡咯烷与200ml 四氢呋喃(THF)的溶液加到9.3g镁和100ml THF的悬浮液中。 混合物保持回流，待金属消失后被冷却再将该溶液加到0.38mol 2，4-二氟苯甲醛和300ml THF的溶液中。混合物室温放置12小 时，然后用220ml饱和氯化铵溶液水解。用二氯甲烷萃取后蒸去溶 剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(98/2/0.2)混 合溶液洗脱，得产品。 步骤B：1-苄基-3-(2，4二氟苯甲酰甲基)吡咯烷

在搅拌和0℃下将67g三氧化铬加到700ml吡啶中，15分钟后 再加入0.214mol步骤A中制得的化合物与150ml吡啶配成的溶 液。反应混合物室温放置12小时，蒸去溶剂，残留物溶入500ml水和 500ml二氯甲烷中。滤去生成的沉淀，滤液用二氯甲烷洗。合并有机 层，依次用1N氢氧化钠洗，饱和氯化钠溶液洗，干燥，蒸去溶剂。油 状残留物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇/氨水(98/2/0.12)混 合溶剂洗脱，得到产品。 步骤C：1-苄基-3-〔6-氟-1，2苯并恶唑-3-基)甲基〕吡咯烷

0.19mol步骤B的产品、0.95mol盐酸羟胺和600ml吡啶回流 24小时。蒸去溶剂后将残留物溶入二氯甲烷。有机层用水洗，蒸发 至干。残留物溶入100ml二甲基甲酰胺(DMF)，然后将所得的溶液 加到4.3g氢化钠和50ml DMF的悬浮液中。搅拌1小时后将反应 混合物水解，然后用二氯甲烷萃取。有机层用水洗，蒸去溶剂，油状 残留物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷/甲酸(97/3)混合溶剂洗脱，得 产品。     步骤D：1-乙氧羰基-3-〔6-氟-1，2苯并异噁唑-3-基)甲基〕 吡咯烷

80mmol步骤C中制得的化合物，160mmol氯甲酸乙酯及 350mol甲苯的混合物回流24小时。冷却后甲苯层用1N盐酸洗， 1N氢氧化钠洗、蒸发，得所要的产品。 步骤E：3-〔(6-氟-1，2苯并异恶唑-3-基)甲基〕吡咯烷

58mmol步骤D中制得的化合物和250ml 48％氢溴酸于90℃ 加热1小时。浓缩之后用5N氢氧化钠从残留物中释放得到所需的 产物。 制备C：3-〔(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基〕吡咯烷 步骤A：1-苄基〔(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基〕吡咯烷

64mmol制备B的步骤B中制得的化合物、64mmol水合肼及 200ml 1-丁醇回流72小时。冷却并浓缩后，残留物溶入二氯甲 烷。有机层用水洗，浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇 /氨水(96/4/0.4)的混合溶剂洗脱，得所需的产物。 步骤B：3-〔(6-氟-1H-吲唑-3-基)-甲基〕吡咯烷

步骤A中制得的产物在乙醇中，于45℃用10％钯碳作催化剂 催化氢化脱苄基。     实施例1：5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕乙氧基}-1，4- 苯并二噁烷盐酸盐 步骤A：5-甲氧基-1，4-苯并二噁烷

1.42mol 3-甲氧基邻苯二酚、1.57mol 1，2-二溴乙烷、1. 42mol碳酸钾、4g铜粉和150ml甘油的非均相混合物于110℃加热 15小时。放冷后混合物倾入1l水中。水相用乙醚萃取。乙醚层用1N 氢氧化钠洗，干燥并蒸发，得期待的产物。 步骤B：5-羟基-1，4-苯并二恶烷    

步骤A中制得的化合物在500ml 48％的溴氢酸和800ml冰 乙酸中回流。冷却至浓缩之后，残留物溶入1l水中，水相用乙醚萃 取。合并乙醚层并蒸发溶剂。残留物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷 洗脱，得产品。 步骤C：5-(2-氯乙氧基)-1，4-苯并二恶烷

往500ml 1N的乙氧基钠溶液中滴加500mmol步骤B制得 的化合物和150ml乙醇的溶液。混合物搅拌1小时后往其中加 500mmol 1-溴-2-氯乙烷和150ml乙醇的溶液。反应混合物回 流24小时。冷却之后滤去盐，滤液浓缩，残留物溶入异丙醚中，产品 沉淀后滤出。

熔点：73℃ 步骤D：5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕乙氧基}-1，4- 苯并二恶烷盐酸盐

21mmol步骤C制得的产品、17mmol 4-(4-氟苄基)哌啶、 21mmol碳酸钾、数mg碘化钾及50ml 4-甲基2-戊酮的混合物 回流18小时。冷却之后往反应混合物中加50ml水，水相用二氯甲 烷萃取。合并有机层，洗涤、干燥、浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化， 二氯甲烷/乙醇(98/2)混合溶剂洗脱，得产品，为游离碱。该游离碱 用乙醚稀释，然后加入计算量的10N盐酸的乙醇溶液，使转化为对 应的盐酸盐。滤出盐酸盐，用乙醚洗并干燥。 熔点：152℃ 元素分析：   C％  H％  N％  Cl％

计算值    62.63  5.97   3.32   8.40

实验值    62.49  5.95   3.18   8.47

使用对应的原料，按照实施例1的方法制得实施例2至8的产 物。 实施例2：5-{2-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基}-1，4- 苯并二噁烷盐酸盐

步骤A、B、C：同实施例1中的步骤A、B、C。    

步骤D：用3-(4-氟苄基甲基)吡咯烷代替4-(4-氟苯甲酰 基)哌啶、 熔点：134℃ 元素分析：   C％  H％  N％  Cl％

计算值    62.63  5.97   3.32   8.40

实验值    62.64    6.06   3.16    8.52 实施例3：5-{2-〔4-(2-氧代-(3H)-苯并咪唑-1-基)哌啶 子基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷盐酸盐  

步骤A、B、C：同实施例1中的步骤A、B、C。    

步骤D：用1-(哌啶-4-基)-2-(3H)-苯并咪唑酮代替- 4-(4-氟苯甲酰基)哌啶 熔点：155℃ 元素分析：   C％  H％  N％  Cl％

计算值    61.18  6.07   9.73   8.21

实验值    61.07  6.10   9.71   8.14 实施例4：5-{2-〔N-丙基-N-〔2-(4-氟苯甲酰氨基)乙基〕 氨基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷盐酸盐

步骤A、B、C：同实施例1中的步骤A、B、C。

步骤D：用制备A中描述的胺代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶 熔点：147℃ 元素分析：   C％  H％  N％  Cl％

计算值    60.20  6.43   6.38   8.08

实验值    59.71  6.53   6.33   8.27 实施例5：5-{2-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕乙氧基} -1，4-苯并二噁烷盐酸盐，(+)异构体

步骤A、B、C：同实施例1中的步骤A、B、C。

步骤D：用按照专利EP389,352中的方法制备的3-(4-氟苯 甲酰甲基)吡咯烷的(+)异构体代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶。

在丙酮/乙醚(50/50)的混合溶剂中用等当量的盐酸的乙醇溶液 将得到的碱转化成盐酸盐。 熔点：120-122℃ 旋光：〔α〕21D＝+4.15°(C＝1％，甲醇) 元素分析：   C％  H％  N％  Cl％

计算值    62.63  5.97   3.32   8.40

实验值    62.65  5.89   3.31   8.41 实施例6：5-{2-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕乙氨基} -1，4-苯并二噁烷盐酸盐的(-)异构体    

步骤A、B、C：同实施例1中的步骤A、B、C

步骤D：用按专利EP389,352的方法制备的(-)3-(4-氟苯 甲酰甲基)吡咯烷代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶。

按实施例5的方法制备盐酸盐 熔点：120-122℃ 旋光：〔α〕21D＝-4.75°(C＝1％，甲醇) 元素分析：   C％  H％  N％  Cl％

计算值    62.63  5.97   3.32   8.40

实验值    62.59  5.86   3.37   8.28 实施例7：5-{2-〔3-(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基〕吡咯烷- 1-基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷盐酸盐

步骤A、B、C：用实施例1中的步骤A、B、C

步骤D：同制备C中描述的3-〔6-氟-1H-吲唑-3-基)甲 基〕吡咯烷代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶。用柱层析纯化产物，二氯 甲烷/甲醇/氨水(95/5/0.5)混合溶剂洗脱，得游离碱形式的所需产 品。 元素分析：   C％  H％  N％  Cl％

计算值    61.26  5.78   9.75   7.40

实验值    61.33  6.05   9.14   7.35 实施例8：5-{2-〔3-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)甲基〕吡 咯烷-1-基〕乙氧基}-1，4-苯并二噁烷盐酸盐

步骤A、B、C：同实施例1中的步骤A、B、C

步骤D：用制备B中描述的3-〔(6-氟-1，2-苯并异噁唑- 3-基)甲基〕吡咯烷代替4-(4-氟苯甲酰基)哌啶。产品用硅胶柱 层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97/3)混合溶剂洗脱，得游离碱形式的 所需产品。     元素分析：   C％  H％  N％    

计算值    60.76  5.56   6.44

实验值    61.21  5.54   6.49 实施例9：5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕乙氧基}-1，4- 苯并二噁唑-2-甲酰胺盐酸盐

步骤A：5-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-甲酸乙酯

往含0.8mol 1，2，3-苯三酚的1升乙酸乙酯溶液中加2. 4mol碳酸钾，然后滴加2.4mol 2，3-二溴丙酸乙酯。混合物回流 15小时。冷却后滤去沉淀，滤渣用丙酮洗，滤液浓缩。残留物溶入乙 醚中，乙醚层过滤之后浓缩，得产品。

步骤B：5-羟基-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺

350mmol步骤A中制得的产品与1.3l 28％氨水的混合物室 温搅拌18小时。浓缩，残留物溶入300ml乙醚之中。滤出沉淀性产 品并干燥。

步骤C：5-(2-氯乙氧基)-1，4-苯并二噁烷-2-甲酰胺

按实施例1步骤C描述的方法由上面的步骤B制得的产品制 备期待的产物。

步骤D：5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基〕乙氧基}-1， 4-苯并二恶烷-2-甲酰胺盐酸盐

按实施例1步骤D的方法由上面的步骤C制得的产物制备期 待的产物。 熔点：215℃ 元素分析：  C％    H％   N％   Cl％

计算值    59.42    5.64    6.03    7.63

实验值    59.39    5.80    5.83    7.59 实施例10：2-羟甲基-5-〔2-(N，N-二丙基氨基)乙氧基〕-1， 4-苯并二噁烷草酸盐。

步骤A：5-(2-氯乙基)-1，4-苯并二噁烷-2-羧酸乙酯

按实施例1步骤C的方法由实施例9步骤A的化合物制备期 待的产物。

步骤B：5-〔2-(N，N-二丙基氨基乙氧基)-1，4-苯并二噁 烷-2-甲酸乙酯

步骤A中制得的50mmol产物与50ml二丙胺的溶液于150℃ 反应10小时。冷却后减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，二 氯甲烷/乙醇/氨水(90/10/1)洗脱，得期待的产品。

步骤C：2-羟甲基-5-〔2-(N，N-二丙基氨基)乙氧基〕- 1，4-苯并二噁烷草酸盐

氮气流，室温和搅拌下往13.7mmol氢化锂铝和100ml乙醚的 悬浮液中滴加12mmol步骤B中制得的产物与50ml乙醚的溶液。 反应混合物搅拌1小时后用饱和氯化铵溶液水解。分离有机层，水 洗后干燥，浓缩，得到游离碱型产物。产品溶入50ml乙醇中，往内加 入1当量的草酸，搅拌5分钟后加入50ml异丙醚。滤出产品草酸盐， 并干燥。 熔点：148℃ 实施例11：5-〔2-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰氨基)二氧基〕-1，4- 苯并二噁烷    

步骤A：5-氰基甲氧基-1，4-苯并二噁烷

搅拌下往0.38mol实施例1步骤B中制得的化合物、1.14mol 碳酸钾和500ml丙酮的悬浮液中滴加0.76mol溴乙氰与100ml丙 酮的溶液。反应混合物搅拌18小时。滤出盐后滤液浓缩，得期待的 产品。    

步骤B：5-(2-氨基乙氧基)-1，4-苯并二噁烷    

由上步制得的产品按实施例10步骤C的方法制备期待的产 品。

步骤C：5-〔2-(2，3，4-三甲氧基苯甲酰氨基)乙氧基〕-1，4 -苯并二噁烷

室温、搅拌下往4.7mmol上步制得的产物与20ml二氯甲烷的 溶液中滴加10.5mmol 3，4，5-三甲氧苯甲酰氯与20ml二氯甲烷 的溶液，然后再滴加10.5mmol三乙胺与20ml二氯甲烷的溶液。反 应混合物室温搅拌2小时。滤除盐，滤液用水洗，有机层干燥并蒸发 至干。残留物溶入乙醚中，产品沉淀析出，用乙醇重结晶。     熔点：128℃ 元素分析：   C％    H％   N％

计算值    61.69    5.95    3.60

实验值    61.26    5.89    3.70 实施例12：2-羟甲基-5-〔2-(4-氟苯甲酰氨基)乙氧基〕-1，4 -苯并二噁烷

步骤A：5-氰基甲基-1，4-苯并二噁烷-2-甲酸乙酯

由实施例9步骤A制得的化合物及溴乙氰按照实施例11步骤 A的方法制备期望的产物。

步骤B：2-羟甲基-5-(2-氨基乙氧基)-1，4-苯并二噁烷

由上步制得的化合物按照实施例10步骤C的方法，用2当量 的氢化锂铝制备期待的产物。

步骤C：2-羟甲基-5-〔2-(4-氟苯甲酰氨基)乙氧基〕-1，4 -苯并二噁烷

由上步的产物及4-氟苯甲酰氯，按照实施例11步骤C的方 法，制备期望的产物。 熔点：124℃ 元素分析：   C％    H％   N％

计算值    62.24    5.22    4.03

实验值    62.13    5.30    3.88 实施例13：5-〔2-(3，4，5-三甲氧苄基氨基)乙氧基-1，4-苯并 二噁烷盐酸盐

6.3mmol实施例11步骤C制得的化合物、19mmol硼氢化四丁 基铵及100ml二氯甲烷回流24小时。蒸去溶剂后反应混合物用 50ml 10％的盐酸室温水解。反应混合物回流1小时。用二氯甲烷 萃取之后有机层用氢氧化钠溶液洗，干燥，减压浓缩。残留物用硅胶 柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇(97/3)混合溶剂洗脱，得期待的产物， 为游离碱。该游离碱溶入乙醚，与计算量的6N盐酸反应，得对应的 盐酸盐。 熔点：149℃ 元素分析：   C％    H％   N％   Cl％

计算值    58.32    6.36    3.40    8.61

实验值    58.02    6.35    3.45    8.44 实施例14：5-{3-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕丙基} -1，4-苯并二噁烷盐酸盐

步骤A：3-(2，3-二羟基苯基)丙酸乙酯

用10％钯碳作催化剂，室温下，在甲酸中，用氢气将按照J. Het.Chem.26，193，1989的方法由2，3-二羟基苯甲醛制得的(2，3 -二羟基苯基)桂皮酸甲酯氢化。

步骤B：3-(2，3-二羟基苯基)丙醇

由上步制备的产物按实施例10步骤C的方法制备期待的产 物。

步骤C：5-(3-羟基丙基)-1，4-苯并二噁烷

由上步制备的产物，按实施例1步骤A的方法制备期待的产 物。

步骤D：5-(3-溴丙基)-1，4-苯并二噁烷

8℃，搅拌下往36mmol上步制备的产物、58.4mmol四溴化 碳和150ml二甲基甲酰胺的溶液中分次加入58.4mmol三苯基膦。 反应混合物在8℃搅拌2小时，然后倾入到300ml冰水中。用乙醚萃 取，乙醚层干燥并蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷洗脱，得 期待的产物。

步骤E：5-{3-〔3-(4-氟苯甲酰甲基)吡咯烷-1-基〕丙基 -1，4-苯并二噁烷盐酸盐

由上步制得的产品及3-(4-氟苯甲酰基甲基)吡咯烷，按实施 例1步骤D的方法制备期待的产品。 元素分析：   C％    H％   N％   Cl％

计算值    65.79    6.48    3.34    8.44

实验值    65.11    6.11    4.03    8.32 实施例15：5-{2-〔4-(4-氟苯甲酰基)全氢化氮杂卓--1-基〕 乙氧基}-1，4-苯并二噁烷盐酸盐

5g 5-(2-氯乙氧基)-1，4-苯并二恶唑、7.8g 4-(4-氟 苯甲酰基)全氢氮杂卓氢溴酸盐(见于专利EP389,352)、1g碘化 钾、6.5碳酸钾与100ml戊酮的混合物在100℃搅拌24小时。滤去无 机盐、滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇/氨 水(97/3/0.3)混合溶剂洗脱，得产品，为游离碱。产品在丙酮/乙醚 混合溶剂中同盐酸的甲醇溶液酸化。 熔点：106-107℃ 元素分析：   C％    H％   N％   Cl％

计算值    63.37    6.24    3.21    8.13

实验值    63.01    6.13    2.98    7.94

本发明化合物的药理研究 实施例16：本发明化合物的受体情况

使用M.J.Millan等(见于J.Pharmacol.Exp.Ther.，268，337 -352，1994及Drug News & Perspectives，5，397-406，1992)描述 的标准结合研究方法测定了这些化合物与各种受体的相互作用。本 发明的化合物的受体情况列在下表中。化合物的亲和力用pKi表示。

                                      受体情况(pKi)   实施例     D1     D2    5-HT1A    5-HT2A    5-HT2C     α1 实施例2 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 氟哌啶酸 氯氮平     6.60     6.56     6.69     NT     NT     7.39     6.74     7.36     7.33     7.27     7.27     6.59     8.73     6.65     8.31     8.32     8.44     8.77     8.41     5.55     6.53     8.40     8.48     8.62     7.66     7.88     7.08     7.63     8.10     8.03     8.18     7.03     7.02     5.24     8.06     8.61     8.19     8.93     NT     NT     8.01     8.22

NT＝未测定 实施例17：抗抑郁性

用两种完善的测试方法测定了本发明的化合物的抗抑郁活性， 正如A.Y.Deutch等(见于Schizophrenia Research，4，121-156， 1991)和A.A.Mengens等(见于J.Pharmacol，Exp Ther.，260，160 -167，1992)指出的在试验中所有的抗抑郁剂都是临床活性的：—由 多巴胺激动剂诱发的垂直化抑制作用(根据P.Protais et al.，Psy- chopharmacol.，50，1-6，1976中描述的方法)，由苯异丙胺(增加儿 茶酚胺释放)诱导的运动活性(按照上面引述的A.A.Mengens描述 的方法)。

这些测定中的一种活性反映了中肢(mesolimbic)多巴胺酸通道 的阻断，正如P.C.Waldmeier等(见于Eur.J.Pharmacol.，55，363 -373，1979)和上面引述的A.Y.Deutch指出的该通道在精神分裂 症中是亢进性的。本发明的化合物的这种活性与氟哌啶醇及氟氮平 进行了比较。 使用阿扑吗啡测定小鼠的垂直化作用

本实验用雄性CF(Charhes River)小鼠，平均体重25g，实验开 始前30分钟皮下注射了溶剂或产品后每只小鼠放到圆形小笼中( 直径12cm，高14cm)，笼内装有垂直的金属杆和盖有光滑的塑料 盖。T0时小鼠皮下注射阿扑吗啡溶液(0.75mg/kg)或生理盐水，然 后放回圆笼子。T10(10分钟时)和T20(20分钟时)观察大约1分钟 后给每只小鼠化分：     0分(四腿着地)；     1分(小鼠依赖后腿立起，前腿置垂直金属杆上)； 2分(小鼠的四条腿都抓住垂直金属杆)。

两次测定的总分代表动物的垂直水平，该结果用于统计学分析。 测定苯异丙胺诱导的运动活性

测定的前夜将雄性Wistar大鼠(200-220g)放到透明的聚碳酸 酯笼中。用光电细胞仪(Systeme Lablinc，Coulbourn)记录运动器官 的活性，光电细胞仪经介面连接到微型计算器上。每个笼中有两种 横向系列光电细胞仪。从下午1：00开始，在日照时间在人造光下进 行实验。在测定前的30分钟将产物或溶剂皮下注射到大鼠体内T0 时，大鼠腹膜内注射生理盐水或D-苯异丙胺(2.5mg/kg)；运动活 性(小运动和大运动)连续记录1小时，即从T0到T60。

两种测定的结果列入下表：     实施例     垂直化(阿扑吗啡)     运动(苯异丙胺)     DI50     (mg/kg)     (95％L.C.)     (mg/kg)     DI50     (mg/kg)     (95％L.C.)     (mg/kg) 实施例2     0.28     (0.17-0.47)     2.17     (1.44-3.28) 实施例5     0.26     (0.12-0.57)     2.80     (1.51-5.18) 实施例6     0.25     (0.15-0.41)     1.94     (1.05-3.60) 实施例7     0.41     (0.04-3.99)               NT 实施例8(*)           ≈0.63               NT 氟哌啶醇     0.013     (0.008-0.022)     0.043     (0.03-0.06) 氯氮平     2.22     (1.70-2.90)     12.85     (9.25-17.86) ID50(95％C.L.)＝抑制的1/2剂量(95％可信限) NT＝未测 (*)精确值无法测定 实施例18：大鼠倔强症

为了测定本发明的化合物产生锥体束外综合症的能力，测定了 这些化合物诱发倔强症的能力。该现象是激动nigrostriatal多巴胺 能传导的结果。这些化合物的活性与氟哌啶醇及氯氮平的活性进行 了比较。 方法：

雄性wistar大鼠(220-240g)装入笼中，实验的前夜开始禁食。

该实验是评价化合物的致僵直性能，症状是大鼠的后脚立起，同 侧的前脚支撑，测定大鼠保持这种倒置位的时间，以秒计，可长达30 秒钟，该法见P.C.Waldmeier et al.，Eur.J.Pharmacol.，55，363- 373，1979。

每只大鼠重复3次该实验，时间间隔为1分钟；三次实验的平均 值为僵直时间，用于统计学分析。在实验前30分钟，大鼠皮下注射被 测定的化合物。

诱发大鼠僵直的结果列入下表中。

有效的致僵直剂量ED50为导致平均僵直15秒钟的剂量，即使 大鼠僵直最大测定时间(30秒钟)的50％所需要的剂量。     实施例                 诱发僵直     DE50(mg/kg)     (95％C.L.)(mg/kg)   实施例2                    ＞40.0   实施例5                    ＞40.0   实施例6                    ＞40.0   氟哌啶酸     0.156         (0.05-0.38)   氯氮平                    ＞40.0 ED50(95％L.C.)＝半数有效剂量(95％可信限)

实施例19：药物组合物

制1000片每片中含0.1mg剂量的配方

实施例2的化合物      100mg

羟丙基纤维素         2g

小麦淀粉             10g

乳糖                 100g

硬脂酸镁             3g

滑石粉               3g