技术领域

本发明涉及具有细胞浆磷脂酶A2抑制活性的噁唑啉酮衍生物以 及含有该噁唑啉酮衍生物的细胞浆磷脂酶A2抑制剂。更具体地说， 涉及具有所述活性的噁唑啉-2-酮和噁唑烷-2-酮衍生物以及含 有这些衍生物的细胞浆磷脂酶A2抑制剂。

                   发明背景

磷脂酶A2(PLA2)是水解磷脂2-酰基酯键的蛋白质，其实 例包括细胞浆PLA2和分泌腺PLA2，它们之间是有明显区别的。细胞 浆PLA2(cPLA2)已知可选择性地水解含有2-位被酯化的花生四 烯酸的磷脂。

             现有技术及本发明要解决的问题

至今已公开了许多种噁唑啉酮衍生物，并描述了它们具有中枢肌 肉松驰作用或磷脂酶A2抑制作用[特开昭61-286375、美国专利 5,071,988、特公昭52-10874]。

但是，在任一篇文献中都未见到关于上述细胞浆PLA2的描述， 也没有任何关于噁唑啉衍生物具有细胞浆PLA2抑制作用的提示。

况且，至今细胞浆PLA2还未被高纯度地精制过，因此也从未有 过噁唑啉酮衍生物的PLA2抑制作用的报道。

本发明者们着眼于cPLA2的引人注目的活性，并根据对该活性的 抑制作用开发出了用于治疗炎症疾病的有用物质。由于本发明的化合 物抑制cPLA2的作用，因此可防止磷脂中花生四烯酸的游离，从而可 抑制被称为花生四烯酸级联反应产生的各种前列腺素和白细胞三烯等 的生成，因而预期本发明化合物能降低炎症介质物质的作用。

               解决问题的手段

本发明涉及下式(I)所示的化合物： 其中

a和b分别表示碳原子； a、b间的键 表示单键或双键；

X是氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳烷 基；

Y是氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、或羧基或与其有 关的官能基；和

Z是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、 任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的杂芳基烷基、 任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的芳烷 氧基烷基、任选取代的芳酰基烷基、任选取代的芳磺酰基烷基、任选 取代的杂芳基磺酰基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的羧基烷 基或与其有关的官能基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的芳烷氧基 羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的烷磺酰基、任选取代的芳基 磺酰基、或任选取代的杂芳基磺酰基；

条件是X、Y及Z不能同时为氢。

但是，本发明不包括下列各式所代表的化合物。

上式(I)所示化合物中，a和b间的键为单键时，可存在立体 异构体，所以其全部光学活性异构体及它们的混合物均包含在本发明 化合物中。

本发明化合物优选下列的几组化合物：

1)其中X及Y独立地为任选取代的苯基或噻吩基；和

Z是任选取代的芳烷基、或任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳 氧基烷基、任选取代的芳烷氧基烷基、任选取代的芳酰基烷基或任选 取代的芳基磺酰基；

条件是Z不是苄基或苯乙基；

2)X和Y独立地为任选取代的苯基；和

Z是任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；

条件是Z不是甲基；

3)a和b间的键是双键；

X和Y独立地为任选取代的苯基；

Z是式-(CH2)nNR1R2代表的基团，其中，n为1、2或3， R1与R2可以相同或不同且它们是C1-C4烷基或下式基团 或 其中R4是C1-C4烷基或任选取代的苯基，或下式代表的基团，

-(CH2)nN+R1R2R3X- 其中n为1或2，R1和R2的定义同上，R3是C1-C4烷基， X是卤素原子；

4)a和b间的键是双键；

X是用磺酰肼基、磺酰胺基、苯基或者-SO3H任选取代的苯基；

Y是苯基；和

Z是氢原子；

条件是X不是用-SO2NH2取代的苯基；

5)a和b间的键是双键；

X和Y是相同的，且都是用羧基或与其相关的官能基取代的苯基； 和

Z是氢原子；条件是X和Y不是用-COCl取代的苯基；

6)a和b间的键为双键，

X是苯基，

Y是用苯基取代的苯基，和

Z是氢原子；

7)a和b间的键为双键，

X是任选取代的苯基或任选取代的芳烷基，

Y是氢原子，和

Z是氢原子、任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的 炔基；

条件是当X是苯基时Z不是氢；

8)a和b间的键是双键，

X是任选取代的苯基或任选取代的芳烷基，

Y是氢原子，和

Z是任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的芳氧 基烷基或任选取代的芳烷氧羰基；

9)a和b间的键是双键，

X是苯基，

Y是羧基或与其相关的官能基，和

Z是氢原子或任选取代的芳烷基：

条件是当Y是-COOCH3时Z不是氢原子；

10)a和b间的键是单键,和

X是氢原子；

特别是下述化合物：

a和b间的键是单键，

X是氢原子，

Y是任选取代的芳烷基，

Z是任选取代的链烯基。

上述式(I)中，术语“任选取代的芳基”中的“芳基”的实例 包括苯基、萘基等，优选苯基。术语“任选取代的芳烷基”中的“芳 烷基”是指芳基取代的直链或支链C1-C6烷基，其实例包括苄基、 苯乙基、苯丙基、苯丁基、(α或β-)萘甲基等，优选苄基。术语 “任选取代的杂芳基”中的“杂芳基”意指环内含有至少1个氨、氧 和/或硫原子的5～6元杂芳环，它们可与苯环稠合。其实例包括： 例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、 喹啉基和异噁唑基等，其中优选噻吩基。“任选取代的芳烷基”或 “任选取代的杂芳基”中的“取代基”实例包括烷基、烷氧基、卤素、 苯基等。在所述基团上可被如上所述的一个或多个取代基取代。

Y中的“羧基或与其相关的官能基”的实例包括下列各式代表的 基团： -COOH、-COOCH3、 或 其中优选下列基团： -COOH、-COOCH3、和

Y中的“任选取代的芳基”和“芳烷基”与X中的定义相同，且 Y的优选实例包括氢或苯基。

“任选取代的芳基”中的“取代基”的实例包括：例如磺酰肼基、 磺酰胺基、羧基或与其相关的官能基、卤素、烷基、烷氧基、芳基、 -SO3H、-SO2Cl或者-SO2O(CH2)3Br等。

在此，“磺酰肼基”的实例包括下列各式代表的基团： -SO2NHNH2、 和 其中优选的基团是下式代表的基团：

“磺酰胺基”的实例包括含有氨基衍生物如氨、吡咯烷、哌啶、 哌嗪、吗啉、N-甲基哌嗪、N-芳烷基哌嗪、N-烷基磺酰基哌嗪、 N-芳基磺酰基哌嗪、哌啶基烷胺、哌嗪基烷胺、吗啉基烷胺、N- 烷基哌啶胺、N-芳烷基哌啶胺、吡啶鎓烷胺、羧基苯胺、氨基甲酰 基苯胺、溴代烷胺等的磺酰胺基。优选的“磺酰胺基”是下列各式表 示的基团： -SO2NH2、 和-SO2NH(CH2)3Br 更优选的是下式的基团： 羧基或与其相关的官能基的实例为下列各式的基团： -COOH、-COOCH3、-CONHNH2、 -CONH2、 和-COCl， 其中优选羧基。

“卤素”是指氟、氯、溴等基团。

“烷基”意指直链或支链C1-C6烷基，其实例包括甲基、乙 基、丙基等。

“烷氧基”意指直链或支链C1-C6烷氧基，其实例包括甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、溴丁氧基等。

“芳基”的实例包括苯基、萘基等。

在Z的定义中，“任选取代的烷基”中的“烷基”意指直链或支 链C1-C6烷基，可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、正戊基、异戊基、正己基、新己基等。

“任选取代的链烯基”中的“链烯基”意指直链或支链的C2- C15链烯基，可例举乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、异 戊烯基、牻牛儿基、flunesyl、橙花基、3，7-二甲基辛烯-6-基 等。“炔基”意指直链或支链的C2-C7炔基，可列举乙炔基、 1-和2-丙炔基、1-、2-和3-丁炔基等。“任选取代的芳烷 基”中的“芳烷基”与X中的定义相同，优选的芳烷基是苄基。

“任选取代的氨基烷基”的实例为下列各式代表的基团： CH2CH2N+(CH3)3I-、CH2CH2N(CH3)2、

“任选取代的羧烷基或与其相关的官能基”的实例包括CH2COOH、 -CH2COOCH(C6H5)2、-(CH2)2COOCH(C6H5)2等。“任选取 代的烷氧羰基”的实例包括-COOtBu等。“任选取代的芳烷氧羰基” 的实例包括下列各式代表的基团： “任选取代的芳酰基”的实例包括下式代表的基团：

“任选取代的烷磺酰基”中的“烷磺酰基”意指C1-C6烷基 磺酰基，可例举例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊 磺酰基、己磺酰基等。“任选取代的芳磺酰基”中的“芳磺酰基”包 括：例如苯磺酰基、(α或β)萘磺酰基等。“任选取代的杂芳基磺 酰基”中的“杂芳基磺酰基”包括：例如噻吩磺酰基、呋喃磺酰基、 吡咯磺酰基、咪唑磺酰基、吡唑磺酰基、吡啶磺酰基、嘧啶磺酰基、 喹啉磺酰基、异喹啉磺酰基等。

在“任选取代的烷基”、“任选取代的链烯基”、“任选取代的 炔基”和“任选取代的芳烷基”中的“取代基”的实例包括：C1- C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、甲氧羰基、苯基、 卤素、羧基、硝基等。并且其上可有1个或多个取代基。

在“任选取代的芳基链烯基”、“任选取代的杂芳烷基”、“任 选取代的杂芳基链烯基”、“任选取代的芳氧烷基”、“任选取代的 芳烷氧基烷基”、“任选取代的芳酰基烷基”、“任选取代的芳基磺 酰基烷基”和“任选取代的杂芳基磺酰基烷基”中的杂芳基部分、芳 基部分和芳烷基部分与X中的定义相同，而其中的链烯基部分和烷基 部分与Z中的定义相同。上述的“取代基”的实例包括选自烷基、烷 氧基、卤素、苯基和三氟甲基等的一个或多个取代基。

本发明的化合物可按常规方法合成。下面说明本发明化合物的一 般合成方法。 I.噁唑啉酮衍生物 1)a和b间的键是双键(噁唑啉-2-酮衍生物)

1)-i)X＝Y＝芳基或芳烷基

本发明化合物主要可按照公开文献中记载的任一方法合成[G.H. Hakimelahi，C.B.Boyce，和H.S.Kasmai，Helvetica Chim Acta 60，342(1977)]。

即，通过在酸或碱的存在下加热苯偶姻化合物 B和氨基甲酸酯， 得到目的化合物 C。X和Y可以是除苯环外的芳基和芳烷基，氨基甲 酸的酯残基可以是烷基、芳基或芳烷基例如甲基、乙基、丙基、苯基、 苄基等。作为催化剂用的酸优选例如盐酸、硫酸、多磷酸、甲苯磺酸 和磷酸等。作为碱催化剂可使用吡啶、三乙胺、4，4′-二甲基氨基吡 啶、N，N-二异丙基乙胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯 (DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂 双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾 和氢氧化钠等。

该反应通常在60～200℃，优选100℃～180℃下加热1小时～ 48小时，优选8小时～30小时完成。作为溶剂可使用N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等，在无溶剂条件下可以好 的收率得到目的产物。

1)-ii)X≠Y：X，Y＝芳基或芳烷基 反应式中仅表示了氯磺酰化，而酰化、烷基化、氯代羰基化、卤化、 硝基化等反应同样可发生。

关于5-(4′-磺酰苯基)衍生物，可用氯代磺酸与上述1)- i)法得到的4，5-二芳基噁唑啉-2-酮 C反应，生成5-氯代磺酰 芳基衍生物 D，再使 D与各种胺反应，生成磺酰胺衍生物 E。该反应 中，经用1H-NMR的NOE测定得知氯代磺酰化是发生在芳香环的X上， 而不是发生在Y上。

氯代磺酰化在CHCl3、CH2Cl2等溶剂存在下，于0～100℃， 优选20℃～60℃下，反应1～6小时可完成的。制备磺酰胺衍生 物的胺的实例包括：氨、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基哌嗪、 哌啶基烷胺、吗啉基烷胺、N-烷基哌啶胺、N-芳烷基哌啶胺、吡 啶鎓烷胺、羧基苯胺、氨基甲酰基苯胺、肼、1-氨基吡咯烷、1- 氨基哌啶、4-氨基-1，2，4-三唑、1-氨基-4-甲基哌嗪、 4-氨基吗啉、1，4-二氨基哌嗪以及常用的氨基衍生物和肼衍生物 等。

除这些磺酰胺化合物外，其中X≠Y(X和Y各自是芳基或芳烷 基)的噁唑啉-2-酮衍生物可按公开的文献记载的方法得到[B. Zwanenburg等，J.Org.Chem.，49，2231(1984)]。

即：醛衍生物与α-溴代酯衍生物在如醇钠、二异丙基氨基锂等 碱的存在下进行Darzen′s反应，将得到的环氧化物水解得到羧酸F。 该羧酸用亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、氯代甲酸烷基酯、草酰氯、 碳化二亚胺衍生物、N-羟基琥珀酰亚胺衍生物、N-羟基苯并三唑 衍生物等活化成酰氯或活性酯等。然后，用叠氮化钠或三甲基甲硅基 叠氮化物将其转变成羰基叠氮化物 G，然后将 C加热进行重排开环反 应，得到目的产物噁唑啉-2-酮衍生物 H。

1)-iii)X≠Y：X芳基、Y＝羧酸残基

4位有羧酸或其相关的官能基的噁唑啉-2-酮类可通过C-g. Shin等人的方法合成(Chem.Lett.，1171(1982))。

X-CH2-CO-COOH＋H2N-COOR

        (R：烷基、芳烷基) 即：将由丙酮酸衍生物和氨基甲酸酯得到的α-脱氢氨基酸I与 乙酰氯或亚硫酰氯反应生成环状酸酐J。再在甲醇等醇溶剂中，使J 与卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯化琥珀酰亚胺(NCI) 等反应得到产物K，然后再使用吡啶、三乙胺、N，N-二甲氨基吡啶 (DMAP)、DBN、DABCO、DBU等的有机碱，或碳酸钾、碳酸钠、氢氧 化钾、氢氧化钠等无机碱将其转变成目的化合物 L。在上述结构式中， Y是羧酸酯基如甲基酯等。通过水解得到的化合物L，将其转变成羧 酸衍生物如各种酰胺，可制备本发明的其它化合物。

2)a和b间的键是单键(噁唑烷-2-酮衍生物)

本发明化合物的合成是通过各种2-氨基醇衍生物的环化，并借 助适当试剂或反应将其转变成噁唑烷-2-酮而完成的。显而易见， 通过选择光学活性的2-氨基醇类可立体选择性地合成2种(X或Y 为氢时)或4种光学活性的噁唑烷-2-酮。这些光学活性的2-氨 基醇可用S.D.Burke et al.[Tetr.Lett.28，No.34，3105，(1987)] 的方法合成。该方法包括由光学活性的α-烷氧基酯来合成单保护的 连二甘醇，从而得到氨基酸酯。 R1：氨基保护基 R2：烷基或低级烷基 该反应中，首先还原酯得到醛中间体，然后该中间体无需进行分 离，可以直接一步进行格利雅反应。此中，中间体醛通过还原剂衍生 的金属形成螯合体，由该螯合体的结构特异性来控制下步格利雅反应 的立体化学。因而可根据作为还原剂的金属氢化物的性质来控制产物 2-氨基乙醇的立体化学。还原剂的实例包括：例如硼氢化锂、氢化 三-叔丁氧基铝锂等。以及通常，由酯还原成醛使用的金属氢化物。 作为格利雅试剂，可使用在后面的过程中在噁唑烷-2-酮的5位能 引入取代基X(XM卤素)的任何试剂，其典型的例子是苯基溴化镁 等。作为反应溶剂，可使用乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类溶 剂，反应通常于-100℃至40℃，优选-78℃至0℃下进行。

某些2-氨基醇是市售的，并可用作本发明的噁唑烷-2-酮的 合成原料。

下面进行闭环反应将2-氨基醇转变成噁唑烷-2-酮。几乎在 所有的情况下，都是使用光气或其稳定衍生物如三光气，在例如乙醚、 四氢呋喃、二氯甲烷、苯或甲苯等的溶剂中，于0～30℃下，在例 如三乙胺或吡啶等常用碱的存在下，进行闭环反应。

在2-氨基醇中，将氨基甲酸酯型氨基保护基如苄氧羰基保护的 化合物N′，按照S.Kano等人的方法[Tetr.Lett.，28，No50，6331 (1987)]，在碱性条件下进行闭环反应，将其转变成噁唑烷-2- 酮。

使用NaOH、KOH等金属氢氧化物或常用有机碱如三乙胺、DBU等， 作为碱在四氢呋喃、水、甲醇或适当的混合溶剂中，于0°～30℃ 进行上述反应。 II.N-取代的噁唑啉酮衍生物

II-1)用上述得到的噁唑啉-2-酮或噁唑烷-2-酮，按公 开文献记载的方法[G.H.Hakimelahi等，Helv.Chim.Acta，60， 342(1977)]进行N-取代反应。

即：将噁唑(啉)-2-酮衍生物A在例如氢氧化钠、正丁基锂、 氢氧化钾、叔丁醇钾、二异丙氨基锂、氨基钠等强碱的存在下，与例 如卤烷、卤代链烯、卤代炔、芳烷基卤、烷氧羰基卤、芳烷氧羰基卤、 芳酰卤、烷磺酰卤、芳磺酰卤等各种卤化物反应，得到目的产物 Q。 作为溶剂可列举四氢呋喃、乙醚、二噁烷、苯、甲苯、二甲基甲酰胺 (DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲氧基乙烷、二甲基亚砜(DMSO) 等。本反应在-78°至100℃，优选-20℃至60℃下进行。

II-2)除上述(1)中所述的N-取代反应外，N-取代的噁 唑啉-2-酮还可以通过用环状碳酸酯R为原料，引入氨基化合物的 方法来合成[J.C.Sheehan等，J.Org.Chem.，38，No17，3034 (1973)]。

苯偶姻和由光气合成的环状碳酸酯 R与各种胺反应，然后与三氟 醋酸(TFA)作用，得到噁唑啉-2-酮 S。碳酸酯与胺的反应通常 是在DMF中于近室温下进行。所得的不稳定中间体在TFA中在室温下也 被转变为噁唑啉-2-酮 S。按此方法，可容易地制备如II)-1) 中所述的通过噁唑啉-2-酮与卤化物的反应不易制备的化合物。 III.铵衍生物

季胺盐通过常规方法合成，例如，通过使原料卤化物与胺反应或 原料胺与卤代烷反应，作为溶剂可使用甲醇、己醇、四氢呋喃、氯代 甲烷、乙醚等，通常在室温至100℃下进行反应。

另外，本发明还涉及含有式(I)化合物及各种载体的细胞浆 PLA2抑制剂： 其中

a和b分别表示碳原子； a、b间的键 表示单键或双键；

X是氢、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的芳烷 基；

Y是氢、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、或羧基或与其有 关的官能基；和

Z是氢、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、 任选取代的芳烷基、任选取代的芳基链烯基、任选取代的杂芳基烷基、 任选取代的杂芳基链烯基、任选取代的芳氧基烷基、任选取代的芳烷 氧基烷基、任选取代的芳酰基烷基、任选取代的芳磺酰基烷基、任选 取代的杂芳基磺酰基烷基、任选取代的氨基烷基、任选取代的羧基烷 基或与其有关的官能基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的芳烷氧基 羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的烷磺酰基、任选取代的芳基 磺酰基、或任选取代的杂芳基磺酰基；

条件是X、Y及Z不能同时为氢。

应该理解，本发明的药物组合物中也包含含有下列各式表示的已 知化合物的药物组合物：

通过本发明者们进行的实验，首次表明了这些已知化合物也具有 细胞浆PLA2抑制活性。

下面的参考例1中将说明已知化合物0003的制备方法。另外，按 参考例1的方法也能容易地制备已知化合物0001和0002。

本发明的药物组合物可以口服或非胃肠道途径给药，因此它们可 制成口服剂、注射剂或软膏剂等形式。

本发明的化合物的给药剂量根据治疗的预期效果、给药途径、患 者年龄、体重、疾病轻重程度等变化，通常-日的给药量是50mg～ 1000mg。可分2～5次给药。因而，本发明的药物组合物可制成含有 分剂量的单位剂量形式。

制备本发明化合物的下述实施例和参考例详细说明本发明，但这 些并非是限定本发明的范围。

下面的实施例及参考例中使用的缩写分别有如下含义：“Nujol” 意指液体石蜡；“neat”意为薄膜：“base peak”意为基准峰； “MeOH”意为甲醇；“EtOH”意为乙醇；“EtOAc”或“AcOEt”意为 乙酸乙酯；“DMSO”意为二甲基亚砜；“DMF”意为N，N-二甲基甲 酰胺；“THF”意为四氢呋喃；“eq”是当量；Ph意为苯基。

                   实施例1

5-[4-(4-甲基)哌嗪基磺酰基]苯基-4-苯基-2- 噁唑酮(0037)的合成

(1)将苯偶姻213g(1.0mol)、尿烷445g(5.0mol)和吡啶 80ml的混合物于160℃加热溶解，并在该温度下搅拌18小时。减 压下蒸馏出反应生成的乙醇，再加入80ml吡啶并于160℃下搅拌 22小时。冰冷却下加入水，滤取出沉淀物。该沉淀物用二氯甲烷/ 甲醇重结晶，得到176g YI1(收率79.6％)。

熔点：203.5～207.8℃

1HNMR(CDCl3)：7.28-7.41(m，5H)，7.42-7.5 3(m，5H)

IR(KBr)：690，748，755，950，978，1022，1058， 1448，1503，1602，1752，3040，3430(cm-1)

元素分析：计算值(％)C：75.94，H：4.67，N：5.90

          实测值(％)C：75.76，H：4.76，N：5.91

(2)将上面得到的YI1(0.50g，2.1mmol)溶于20ml氯仿中， 于室温下加入氯磺酸0.42ml(6.3mmol)并在回流下搅拌10分钟。 加入丁酮和食盐水使之分层，有机层用水洗2次后蒸干。再依次用少 量二氯甲烷、水、甲醇洗，得到0.18gYI2(收率26％)。

熔点：232.5～234.0℃。

1HNMR(d6DMSO)：7.33(d，2H，J＝8Hz)，7.41-7. 53(m，5H)，7.56(d，2H，J＝8Hz)

IR(Nujor)：560，596，730，756，840，1056，1162 1175，1194，1409，1430，1590，1746，3090，31 .80(cm-1)

元素分析：C15H10ClNO4S·0.2H2O·0.1HCl 计算值(％)C：52.52，H：3.09，Cl：11.37，N：4.08，

      S：9.35 实测值(％)C：52.15，H：3.12，Cl：11.70，N：4.09，

      S：9.05

(3)将上面得到的YI2(200mg，0.6mmol)溶于20ml四氢呋 喃中，冰冷却下加入N-甲基哌嗪0.08ml(0.72mmol)并于0℃下搅 拌4小时。蒸馏去溶剂，残渣经二氯甲烷/四氢呋喃重结晶，得到标 题化合物0037 129mg(收率54％)。

熔点：270.0～271.0℃

1HNMR(d6DMSO)：2.13(s，3H)，2.33(m，4H)，2.88 (m，4H)，7.54(m，5H)，7.56(d，2H，J＝9Hz)，7.68(d，2H  ，J＝9Hz)

IR(Nujor)：590，612，704，720，743，755，778，9 52，1051，1101，1150，1159，1172，1286，1333， 1595，1758，2660，2720cm-1

元素分析：C20H21N3O4S·0.4H2O

计算值(％)C：59.07，H：5.40，N：10.33，S：7.88

实测值(％)C：59.24，H：5.50，N：10.21，S：7.50

                   实施例2～14

按与实施例1相同的方法制得了下表中所列化合物。 表1 实施例15-18 实施例15：上式中R＝2-萘磺酰基的化合物(0067)

将少量正己烷洗过的氢化钠100mg(约2.5mmol)悬浮于2ml苯中， 在室温下加入实施例1(1)制备的YI1(200mg，0.84mmol)，搅拌 20分钟。于室温下加入溶于3ml苯的2-萘磺酰氯950mg(4.2mmol) 并搅拌1个半小时。加入醋酸乙酯和水并使之分层，蒸干有机层后的 固形物用醋酸乙酯·二氯甲烷重结晶，得到152mg化合物0067(收率 42.2％)。

熔点：205.5～207.5℃

1HNMR(CDCl3)：7.06-7.24(m，5H)，7.36-7.7 6(m，7H)，7.81-8.04(m，4H)，8.41(d，1H，J＝2Hz)

IR(Nujor)：543，577，653，700，750，766，770，8 08，1062，1073，1179，1230，1250，1385，1790 (cm-1)

元素分析：C25H17NO4S·0.2H2O

计算值(％)C：69.66，H：4.07，N：3.25，S：7.44

实测值(％)C：69.56，H：4.12，N：3.26，S：7.33 实施例16：上式中R＝异戊烯基的化合物(0071)

按与实施例15相同的方法，得到了化合物0071。

熔点：91.0～92.0℃

1HNMR(CDCl3)：1.31(s，3H)，1.61(s，3H)，4.08 (d，2H，J＝7Hz)，5.07(t，1H，J＝7Hz)，7.14-7.30(m， 5H)，7.35-7.46(m，2H)，7.47-7.56(m，3H)

IR(Nujor)：696，750，762，770，1056，1745(cm-1) 元素分析：计算值(％)C：78.66，H：6.27，N：4.59

      实测值(％)C：78.78，H：6.43，N，4.61 实施例17：上式中R＝牻牛儿基的化合物(0070)

按与实施例15的相同的方法，得到了化合物0070。

无色液体

1HNMR(CDCl3)：1.29(s，3H)，1.57(s，3H)，1.66 (s，3H)，1.85-2.10(m，4H)，4.10(d，1H，J＝7)，4.90 -5.13(m，2H)，7.15-7.30(m，5H)，7.36-7.54(m， 5H)

元素分析：C25H27NO2·0.4H2O

计算值(％)C：78.87，H：7.36，N：3.68

实测值(％)C：78.74，H：7.31，N，3.76 实施例18：上式中R＝法昵基的化合物(0069)

按与实施例15相同的方法，得到了化合物0069。

无色液体

1HNMR(CDCl3)：1.30(s，3H)，1.52-1.63(m，9H)， 1.67(s，3H)，1.81-2.17(m，12H)，4.09(d，2H，J＝7 )，4.96-5.16(m，4H)，7.14-7.30(m，5H)，7.35-7 55(m，5H)

Rf值：0.2(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶6)

                   实施例19～26

按与实施例15相同的方法，得到了下列表中的化合物。 表3 表4 实施例27～28

以J.Org.Chem.，49，2231(1984)中描述的YI8为起始原料， 按与实施例15相同的方法，得到了以下化合物。 实施例27：上式中R1＝牻牛儿基的化合物(0095)

熔点：56.0～56.5℃

1HNMR(CDCl3)：1.61(s，3H)，1.68(s，3H)，1.77 (s，3H)，2.10(brs，4H)，4.23(d，2H，J＝7Hz)，5.07(m，1 H)，5.30(t，1H，J＝7Hz)，6.69(s，1H)，7.22-7.51 (m，5H)

IR(Nujor)：684，733，1020，1040，1182，1731，3 130(cm-1)

元素分析：C19H23NO2·0.1H2O

计算值(％)C：76.27，H：7.82，N：4.68

实测值(％)C：76.26，H：7.63，N：4.86 实施例28：上式中R1＝二苯甲基的化合物(0097)

熔点：174～183℃

1HNMR(CDCl3)：6.54(s，1H)，6.61(s，1H)，7.19- 7.49(m，15H)

IR(Nujor)：681，688，717，735，750，1085，1166 ，1213，1370，1492，1750，3030，3060cm-1

元素分析计算值(％)C：80.71，H，5.23，N，4.28

        实测值(％)C：81.03，H，5.63，N：4.03

                   实施例29～32

按与实施例27相同的方法，得到了下表中的化合物。 表5 实施例33～36 实施例33：化合物0142

(1)将二异丙胺2.79ml(19.9mmol)溶于30ml THF中，在 -65℃下慢慢地加入丁基锂12.4ml(19.9mmol)，冰冷却下搅拌25分 钟。将上面制成的LDA溶液于-78℃慢慢地加到二苯基乙醛3.00g (15.3mmol)、溴代醋酸甲酯1.74ml(18.4mmol)和THF30ml的混 合溶液中。于-78℃搅拌45分钟后，减压浓缩，用乙酸乙酯和水 使分层。有机层用硫酸镁干燥后，减压浓缩，经硅胶柱层析精制得到 2.68g黄色液体YI12。

(2)将上面得到的YI12(9.46g，36.2mmol)溶于200ml甲醇， 并在室温下依次加入NaOMe的甲醇溶液(28wt％)7.4ml(36mmol) 和H2O0.65ml(36mmol)，放置过夜。馏去溶剂，经干燥后得到 10.7g白色固体(YI13)。

(3)将上面得到的YI13(1.00g，3.6mmol)溶于30ml THF， 于-20℃下顺次加入草酰氯1.1ml(13mmol)和DMF2滴，并于室 温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，再以THF洗2次后，于室温下加 入THF 30ml、和三甲基甲硅基叠氮化物2.4ml(18mmol)并于85℃ 回流3小时。减压浓缩反应液后，用含10％甲醇的二氯甲烷和水使 之分层，水洗有机层并减压浓缩。经硅胶柱层析精制，再于二氯甲烷 /乙醚中重结晶得到63mg化合物0142(收率4.6％)。

熔点：196.0～202.5℃

1HNMR(CDCl3)：5.16(s，1H)，6.02(t，1H，J＝2Hz)， 7.16-7.38(m，10H)

IR(Nujor)：703，736，759，800，954，1232，1256 ，1494，1730，1740，3130，3150，3200(cm-1)

元素分析：计算值(％)C：76.48，H：5.21，N：5.57

          实测值(％)C：76.20，H：5.39，N：5.63 实施例34：上式中R2＝3-(对三氟甲基苯氧基)丙基的化合物 (0153)

将实施例33所得化合物0142(70mg，0.28mmol)溶于2ml DMF，于室温下加入约60％氢化钠12mg(0.31mmol)和3-(对 三氟甲基苯氧基)-溴代丙烷160mg并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯 和水使之分层，有机层用水洗后减压浓缩。经硅胶柱层析精制后，再 以乙醚/正己烷重结晶，得到68mg化合物0153(收率54％)。

熔点：99.5～101.5℃

1HNMR(CDCl3)：2.16(m，2H)，3.74(t，2H，J＝7Hz)， 4.02(t，2H，J＝6Hz)，5.12(s，1H)，5.90(d，1H，J＝1H z)，6.88(d，2H，J＝9Hz)，7.10-7.34(m，10H)，7.52 (d，2H，J＝9Hz)

IR(Nujor)：639，702，726，739，749，842，967，1 069，1084，1112，1121，1155，1165，1178，126 2，1315，1321，1330，1407，1498，1521，1618，1 769，3035，3070，3150(cm-1) 元素分析：计算值(％)C：68.87，H：4.89，F：12.57，N：3.09

      实测值(％)C：68.57，H：5.05，F：12.32，N：3.06 实施例35：上式中R2＝异戊烯基的化合物(0155)

按与实施例34同样的方法进行反应。

液体(黄色)

1HNMR(CDCl3)：1.73(s，3H)，1.74(s，3H)，4.09 (d，2H，J＝7)，5.14(s.1H)，5.20(t，1H，J＝7)，5.91(d， 1H，J＝1)，7.17-7.37(m，10H)

IR(膜)：685，702，723，745，751，965，1025，1 066，1070，1146，1161，1193，1355，1368，138 1，1395，1451，1498，1601，1753，2940，2985，3 040(cm-1)

元素分析：C21H21NO2·0.2H2O

计算值(％)C：78.09，H：6.68，N：4.34

实测值(％)C：77.89，H：7.01，N：4.58

实施例36：上式中R2＝牻牛儿基的化合物(0156) 按与实施例34相同的方法进行反应。 黄色液体 1HNMR：(CDCl3)1.57(s，3H)，1.65(s，3H)，1.67(s，3 H)，2.04(brs，4H)，4.12(d，2H，J＝7)，5.03(m，1H)，5. 14(s，1H)，5.20(t，1H，J＝7)，5.92(d，1H，J＝1)，7.1 6-7.38(m，10H) IR：(Nujor)701，717，747，965，1083，1094，1160， 1378，1405，1437，1498，1603，1663，1738，30 35，3070，3150(cm-1) 元素分析C26H29NO2·0.1H2O

计算值(％)C：80.21，H：7.56，N：3.60

实测值(％)C：80.27，H：7.68，N：3.46

                   实施例37～39 按与实施例34同样的方法进行反应，得到下表中的化合物。

                       表6 参考例1

将实施例1(1)制备的YI1化合物(500mg，2.1mmol)和溴代 乙酸二苯甲酯723mg(2.4mmol)溶解于3ml DMF中后，在N2气流 中、冰冷却下一点点地加入NaH(60％油分散体)100mg(2.5mmol)。 加毕完，恢复到室温搅拌2小时。将反应液倾注于冰水中并用AcOEt 萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用Na2SO4干燥，减压浓缩， 得到淡茶色粘稠物994mg。在硅胶柱层析上以AcOEt/己烷(1∶4) 洗脱，减压浓缩得到无色粘状物760mg。用AcOEt/己烷(1∶3)重 结晶得到白色柱状结晶544mg(56％)。 0003：-CH2CO2Bh收率56％。

熔点：162～164℃

元素分析计算值78.07，5.02，3.04

        实测值77.95，5.20，3.07

Mass(M/e)M+461，167(base peak)

IR(KBr)：1760，1744，1496，1444，1406，1370，

         1198，1059，748，700

NMR(CDCl3)δ4.30(2H，s)，6.87(1H，s)，7.15～7. 50(20H，m)

                     实施例40～43

除下表中说明的反应条件以外，按与参考例1同样的方法，制备 了下列化合物。 实施例40：其中R为正丁基的化合物(0044)

收率：29％

熔点：62-64℃

IR(KBr)：1745，1501，1361，1233，1055，770 ，705

Mass(M/e)M+293

NMR(CDCl3)δ0.79(3H，t)，1.10～1.30(2H，m)，1. 38～1.55(2H，m)，3.47(2H，t) 实施例41：R为下式所示化合物(0086)：

收率：53.9％

熔点：99-101℃ C20H14NO2SCl(367，843) 元素分析计算值65.30，3.84，3.81，8.72，9.64。

    实测值65.38，3.85，3.85，8.59，9.58 IR(KBr)1750，1443，1424，1335，1054，998，75 2，702 Mass(M/e)M+367，131(base peak) NMR(CDCl3)δ4.70(2H，s)，6.46(1H，d，3.8Hz)，6. 66(1H，d，3.6Hz)，7.15～7.30(5H，m)，7.30～7.45 (2H，m)，7.45～7.60(3H，m) 实施例42：R是下式所示的化合物(0099) 收率：41.2％ 熔点：85-87℃ C23H19NO3(357，39) 元素分析计算值77.29，5.36，3.92

    实测值77.33，5.36，3.98 IR(KBr)1764，1604，1502，1458，1346，1264，

   1075，756，700 Mass(M/e)M+35791(base peak) NMR(CDCl3)δ4.66(2H，s)，4.99(2H，s)，7.18～7. 40(10H，m)，7.50(5H，s) 实施例43：R是下式基团的化合物(0109)

收率：77.2％

熔点：91-93℃ C21H18N2O3(346，37) 元素分析

实测值72.37，5.29,8.03

计算值(1/10H2O)，72.44，5.27，8.05 IR(KBr)cm-11752，1601，1498，1445，1384，13 40，1250，1204，1051，768，704 Mass(M/e)[M＋H]+347(base peak) NMR(CDCl3)δ1.84(3H，s)，1.96(3H，s)，4，51(2H ，s)，7.15，7.30(6H，m)，7.45～7.56(4H，m)

                   实施例44～49

按与参考例1中所述的相同方法进行反应，得到了下表中的化合 物。

                        表8

                    实施例50

将实施例44制备的化合物0033(100mg，0.32mmol)溶于2ml EtOH，在室温下加入MeI0.46g(3.2mmol)的EtOH(1ml)溶液并 放置一昼夜。滤取析出的结晶，用冷EtOH洗净后，得到无色柱状晶 43.5mg(30％)(化合物0043)。

熔点：237～239℃ C20H23N2O2I(450.32) 元素分析实测值52.83，5.22，6.12，28.15 计算值(1/5H2O)：52.92，5.20，6.17，27.96 IR(KBr)：1745，1448，1378，747

                   实施例51～59

除应用以下各实施例中说明的4，5-二苯基噁唑-2-酮试剂为 原料以外，按参考例1的方法合成了上述化合物。收率和各种(理化) 数据描述如下。 实施例51：3-(3-氟苄基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮 (0039)

起始原料：间氟苄基氯

收率：31％油状物质 NMRδ(CDCl3)ppm：4.65(s，2H)，6.68(d，J＝9.4Hz，1 H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2及ぴ8.2 Hz，1H)，7.1～7.3(m，8H)，7.4～7.5(m，3H) 实施例52：3-(2-氟苄基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮 (0047)

起始原料：邻氟苄基氯

收率：48％油状物质 NMR(CDCl3)ppm：4.75(s，2H)，6.8～7.3(m，11H)，7. 3～7.5(m，3H)     实施例53：3-(4-氟苄基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮 (0048)

起始原料：对氟苄基氯

收率：65％

熔点：84～85℃无色结晶 NMRδ(CDCl3)ppm：4.63(s，2H)，6.8～7.0(m，4H)，7. 1～7.3(m，7H)，7.4～7.6(m，3H) 实施例54：化合物0062

将4，5-二苯基噁唑-2-酮500mg(2.11mmol)溶于4ml DMF 中，在氮气中于冰冷下用20分钟加入氢化钠153mg(2.55mmol)。 搅拌20分钟后加入炔丙基溴21.0μl(2.79mmol)。冰冷下搅拌 15分钟，再于室温下搅拌2小时后加水20ml，用乙酸乙酯萃取。 依次用水和食盐水洗，硫酸镁干燥后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析 精制后，得到3-(2-炔丙基)-4，5-二苯基-噁唑-2-酮。

收率：45％

熔点：136～137℃无色结晶

NMRδ(CDCl3)ppm：2.26(t，J＝2.6Hz，1H)，4.23(m，J ＝2.6Hz，2H)，7.2～7.3(m，5H)，7.5～7.6(m，5H) 实施例55：3-(4-苯氧基丁基)-4，5-二苯基-噁唑-2- 酮(0090)

起始原料：4-苯氧基丁基溴

收率：50％油状物质 NMRδ(CDCl3)ppm：1.69(m，4H)，3.56(m，2H)，3.81(m， 2H)，6.7～7.0(m，3H)，7.1～7.3(m，7H)，7.3～7.5 (m，5H) 实施例56：3-(2′-吡啶甲基)-4，5-二苯基-噁唑-2- 酮(0091)

起始原料：2-氯代甲基吡啶盐酸盐

收率：3％油状物质 NMRδ(CDCl3)ppm：4.79(s，2H)，7.2～8.0(m，13H)，8. 9(d，J＝4.6Hz，1H) 实施例57：化合物0024

将4，5-二苯基噁唑-2-酮100mg(0.42mmol)溶于0.5ml吡啶， 冰冷下加入4-(4′-苯基)-丁氧基-苯甲酰氯134mg(0.46mmol) 的吡啶溶液0.5ml。室温下1小时后按常规方法处理得到225mg产物。 进行硅胶层析，收集用己烷/乙酸乙酯(85∶15)洗脱馏分，得油状 物质95mg。

收率：46％ NMRδ(CDCl3)ppm：1.83(m，4H)，2.70(t，J＝4. 8Hz，2H)，4.05(t，J＝4.8Hz，2H)，6.93(d，J＝ 9.0Hz，2H)，7.14～7.45(m，15H)，7.90(d，J＝9 .0Hz，2H). 实施例58：化合物0056油状物质 NMRδ(CDCl3)ppm：3.72(s，3H)，4.64(s，2H)， 6.5～6.8(m，3H)，7.1～7.6(m，11H) 实施例59：化合物0057熔点：123～124℃(EtOAc) NMRδ(CDCl3)：4.26(d，J＝5.6Hz，2H)，6.07 (m，1H)，6.23(d，J＝16.0Hz，2H)，7.20～7.6(m， 15H).

               实施例60-62 实施例60：4，5-二-(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉-2- 酮(0020)

(1)对甲氧羰基苯偶姻(0051)

将按公开的文献方法[W.Tagaki，Bull Chemical Society Japan(1980)]合成的N-月桂基噻唑溴化物(2.01g，6mmol)溶 于1升磷酸盐缓冲液(0.5mol，pH8)，在室温下边搅拌边加入4- 甲酰基苯甲酸甲酯(9.85g，60mmol)，于55℃加热6小时后， 再于室温下放置2天后过滤析出结晶，将该结晶溶于乙酸乙酯，水洗、 芒硝干燥后过滤，浓缩滤液得到的残余物经乙酸乙酯重结晶，得产物 7.23g(73％)

熔点：143～147℃ 元素分析：以(C18H16O6)计算

计算值：C，65.85：H，4.91

实测值：C，65.56：H，5.04

IR(Nujol)cm-1：3454，3424，1722，1678，1609.

NMR(CDCl3)δ：3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，4.54(1 H，brd，J＝6.6Hz)，6.02(1H，brd，J＝4.2Hz)，7.40(2H ，d，J＝8.4Hz)，7.90～8.08(6H，m).

(2)4，5-二-(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮 (0020)

将上面得到的对甲氧羰基苯偶姻(2，6.566g＝20mmol)与氨基 甲酸乙酯(8.91g＝100mmol)混合，往其中加入无水吡啶(1.62ml＝ 20mmol)，在氮气氛中160℃下加热2小时后，冷却析出结晶，加 入乙醚(80ml)过滤并洗涤，得到标题化合物5.87g(83％)。

熔点：255～264℃

元素分析：以(C19H15NO6·1/4H2O)计算

计算值：C，63.77；H，4.37；N，3.91

实测值：C，63.96；H，4.38；N，4.24

IR(KBr)cm-1：1764，1725，1606

NMR(DMSO)δ：3.84(3H，s)，3.88(3H，s)，6.42(1H ，brs)，7.50(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)， 7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz). 实施例61：3-苄基-4，5-二-(4-甲氧羰基苯基)-3-噁 唑啉-2-酮(0046)

将上面得到的4，5-二-(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑啉- 2-酮(3，3.53g＝10mmol)溶于无水DMF(50ml)中，在氮气氛 下、0℃下边搅拌边加入苄基溴(3.57ml＝30mmol)，然后加入60％ NaH(600mg＝15mmol)，室温下搅拌4小时后倾注入冰水中，乙酸乙 酯萃取，有机层经水洗、干燥、浓缩，得到的残余物进行硅胶层析， 得1.02g(23％)标题化合物。

元素分析：以(C26H21NO6)计算

计算值：C，70.42；H，4.77；N，3.16

实测值：C，70.20；H，4，91；N，3.16

熔点.54～58℃

IR(CHCl3)cm-1：1753，1718，1608.

NMR(CDCl3)δ：3.07(3H，s)，3.98(3H，s)，4.69(2 H，s)，6.95～7.00(2H，m)，7.22～7.32(7H，m)，7.87 (2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(2H，d，J＝8.4Hz). 实施例62：3-苄基-4，5-二(4-羟基羰基苯基)-3-噁唑 啉-2-酮(0054)

将实施例61中得到的3-苄基-4，5-二(4-甲氧羰基苯基) -3-噁唑啉-2-酮(4，4.43g＝10mmol)溶于甲醇(50ml)中， 冰冷下边搅拌边加入1N-NaOH(50ml＝50mmol)，室温下搅拌4小 时后加入冰水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，有机层用1N-NaOH和 水洗；合并的水层在冰冷下用浓盐酸酸化(pH3)，并用乙酸乙酯萃 取，用食盐水洗萃取液、干燥、浓缩得到2.434g残余物，该残余物经 乙酸乙酯重结晶得到标题化合物2.049g(49％)。

熔点：251～256℃

元素分析(C24H17NO6.1/2H2O)

计算值：C，67.92；H，4.28；N，3.30

实测值：C，68.08；H，4.13；N，3.10

IR(Nujol)cm-1：3425(br)，2660，2542，1733，168 8，1606.

NMR(CDCl3＋DMSO＝7∶1)δ：4.70(2H，s)，6.96～7.  01(2H，m)，7.23～7.36(6H，m)，7.86(2H，d，J＝8.8H  z)，8.08～8.12(2H＋H，d)，

               实施例63-64

使用实施例60制备的化合物(0020)为起始原料，按与实施例 61同样的方法进行反应，提到化合物0023和0112。 实施例63：化合物0023

熔点：270～271℃

元素分析：(以C24H23NO8计算)

计算值C，63.57；H，5.11；N，3.09

实测值C，63.62；H，5.29；N，3.00

IR(CHCl3)cm-1；1818，1719，1619.

NMR(CDCl3)δ：1.25(9H，s)，3.88(3H，s)， 3.98(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49 (2H，d，J＝8.4Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.17(2H，d，J＝8.4Hz). 实施例64：化合物0112

熔点：143～144℃

IR(CHCl3)cm-1；1751、1600

NMR(CDCl3)δ：4.66(2H，s)，6.87～7.26 (13H，m).

                   实施例65

4，5-二(4-肼羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0021)

将实施例60得到的4，5-二(4-甲氧羰基苯基)-3-噁唑 啉-2-酮(142mg，0.4mmol)悬浮于无水THF(1ml)中，加入无 水肼(256μl，40mmol)，并在氮气中、室温下搅拌。固体化合物溶 解约10分钟后，再搅拌1小时，加入氯甲烷，过滤出沉淀物，经 DMSO/水重结晶得到标题化合物(8)71mg(50％)。

熔点：＞300℃

元素分析：(以C17H15N5O4·1/4H2O计算)：

计算值：C，57.09；H，4.37；N，19.57

实测值：C，57.50；H，4.43；N，18.81.

IR(KBr)cm-1：3310，1775，1634，1611.

NMR(DMSO)δ：4.58(4H，brs)，7.43(2H，d，J＝

8.6Hz)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(2H，d，J＝

8.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.6Hz)，9.85(2H，d，J＝

20Hz)，11.51(1H，brs).

                   实施例66-67

使用实施例62得到的化合物0054，得到上述化合物0101和0102。 实施例66：化合物0101

熔点：260～267℃

IR(Nujol)cm-1；3380，3164，1735，1675，1 609 NMR(DMSO)δ：4.70(2H，S)，6.96～7.01(2H，m)， 7.20～7.24(5H，m)，7.35～8.10(10H，m). 实施例67：化合物0102

熔点：148～153℃ IR(Nujol)cm-1；3322，3282，3180，1741，16 68，1606，1550. NMR(DMSO)δ：4.53(4H，brs)，4.66(2H，s)，6 .97～7.02(3H，m)，7.20～7.26(4H，m)，7.49 (2H，d，J＝8.2Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.9 2(2H，d，J＝8.2Hz)，9.83(2H，d，J＝42.8Hz).

               实施例68-71 实施例68：4，5-二(4-羟羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮 (0022)

用实施例60制备的化合物0020为起始原料，按与实施例62同 样的方法进行反应，得到了化合物0022。

熔点：＞300℃

IR(KBr)cm-1；3428，1769，1686，1606. NMR：(DMSO)δ；7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67 (2H，d，J＝8.6Hz)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，8.05 (2H，d，J＝8.6Hz)，11.64(1H，brs). 实施例69：4，5-二(4-咪唑羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮 (0032)

将实施例68制备的4，5-二(4-羟羰基苯基)-3-噁唑啉 -2-酮(化合物0022)(163mg，0.5mmol)悬浮于THF(10ml) 中，搅拌下加入CDI(1，1′-羰基二咪唑)(170mg，1.05mmol)，氨 气氛中，60℃下加热搅拌5小时后，过滤析出的沉淀物，乙醚洗涤 后，干燥，得到标题化合物170mg(80％)。

熔点：＞300℃

元素分析：(以C23H15N5O4·3H2O计算)

计算值：C，57.62；H，4.42；N，14.61

实测值：C，57.64；H，4.12；N，14.52.

IR(KBr)cm-1：28 42，2750，1742，1604，154 1.

NMR(DMSO)δ：5.78(1H，brs)，7.04(4H，s)，7. 49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7. 68(2H，s)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，8.02(2H，d， J＝8.6Hz). 实施例70：化合物0052

使用实施例69得到的化合物0032，制得了化合物0052。

熔点：＞300℃

元素分析(C17H13N3O4·1/4H2O)

计算值C，62.28；H，4.15，N，12.82

实测值C，61.95；H，4.02；N，12.65

 IR(Nujol)cm-1：3434，3188，1758，1655，160 9.

NMR(DMSO)δ：7.44(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51 (2H，brs)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85(2H，d， J＝8.2Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，8.09(2H， brs)，11.55(1H，brs)， 实施例71：化合物0100

(1)4，5-二(4-氯羰基苯基)-3-噁唑啉-2-酮(0053)

将实施例68得到的噁唑啉酸(12，163mg，0.5mmol)悬浮于2ml 无水二氯甲烷中，搅拌下加入DMF(13μl＝草酰氯的1/10量)，氮 气氛中，0℃下边搅拌边加入草酰氯(13μl＝1.5mmol)，室温下放 置76小时后加入二氯甲烷，过滤析出的沉淀，洗涤、干燥得到标题 化合物0053 149mg(82％)。

熔点：＞300℃ 元素分析：(以C17H9NO4Cl2计算)

计算值：C，56.38；H，2.50；N，3.84；Cl，19.58

实测值：C，55，94；H，2.76；N，4.14；Cl，16.03.

IR(Nujol)cm-1：3170，1766，1725，1686，15 97.

NMR(DMSO)δ：7.49(2H，d，J＝8.2Hz)，7.64 (2H，d，J＝8.2Hz)，7.92(2H，d，J＝8.2Hz)，8.03 (2H，d，J＝8.2Hz)，11.69(1H，s).

(2)4，5-二-[4-(2-吡啶基)甲氨基羰基苯基]-3 -噁唑啉-2-酮(0100)

将上述得到的酰氯(0053，72mg＝0.2mmol)悬浮于3ml二氯甲 烷中，室温下边搅拌边加入2-(氨甲基)吡啶(82μl，0.8mmol)， 然后搅拌。3小时后，倾入冰水中，用二氯甲烷/甲醇(4∶1)萃 取，所得萃取液用水洗、干燥、浓缩，得到残余物。所得残余物用 TLC分离(CHCl3∶MeOH∶H2O＝32∶6∶0.5)，经乙醚重结晶，得 到标题化合物(0100)37mg(36％)。

熔点：115～118℃

元素分析：(以C29H23N5O4·2H2O计算) 计算值C，64.31；H，5.03；N，12.93. 实测值C，64.28；H，4.99；N，12.75.

NMR(CDCl3)δ：7.45(4H，s)，7.15～7.50(8 H，m)，7.65～7.90(6H，m)，7.95～8.10(2H，m) 8.41(2H，dd，J＝180，4.0Hz)，11.14(1H，brs) 实施例72～74 实施例72：5-(3-溴代丙氨基磺酰基苯基)-4-苯基-4- 噁唑啉-2-酮(0031)

将实施例1(2)制备的YI2(300mg，89.3μmol)溶于30ml THF，室温下依次加入三乙胺300μl(89.3μM×2.4)和3-溴代丙 胺氢溴酸盐235mg(89.3μM×1.2)，室温下搅拌2小时。浓缩反应 液，加入丁酮和2ml 2N盐酸，在水中使分层，有机层用水、饱和 食盐水洗后干燥，浓缩后析出的结晶用THF和二氯甲烷重结晶，得到 0031(230mg)(59％)。

熔点：232～235℃

1HNMR(DMSO)：δ1.88(quintet，J＝6.6Hz，2H)，2. 87(quartet，J＝6.3Hz，2H)，3.49(t，J＝6.4Hz，2H)，7. 26-7.58(m，7H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，11.56 (brs，1H) IR(Nujol)：3240，3170，1740，1600，1164cm-1 元素分析：(以C18H17N2O4SBr·0.2H2O计算) 计算值(％)：C，49.03；H，3.98；N，6.35；S，7.27 实测值(％)：C，48.88；H，3.95；N，6.32；S，7.19 实施例73：5-(3-N-溴化吡啶鎓丙氨基磺酰基苯基)-4- 苯基-4-噁唑啉-2-酮(0028)

将化合物0031(200mg，457μmol)溶于15ml THF中，室温下 加入吡啶888μl(457μmol×24)，70℃下搅拌32小时。过滤生 成的沉淀，用THF洗，得到238mg结晶状目的产物0028(100％)。

熔点：185～188℃(分解)

1H-NMR(DMSO)：δ2.07(quintet，J＝7.0Hz，2H)，2. 79(quartet，J＝6.0Hz，2H)，4.63(t，J＝7.2Hz，2H)，7. 48-7.59(m，7H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(t，J ＝5.6Hz，1H)，8.16(t，J＝7.1Hz，2H)，8.61Hz(t，J＝ 7.8Hz，1H)，9.01(d，J＝4.0Hz，2H)

IR(Nujol)：3000，1753，1630，1598，1483，132 7，1156cm-1 元素分析(以C23H22BrN3O4S·0.3H2O计)： 计算值(％)：C，52.94；H，4.37；N，8.05；S，5.86；

        Br，15.31 实测值(％)：C，53.01；H，4.60；N，7.75；S，5.86；

        Br，15.06 实施例74：5-(4-溴丙氧基磺酰基)苯基-4-苯基噁唑啉- 2-酮(化合物0041)

除使用n-BuLi代替三乙胺，并使3-丙醇与YI-2反应外，按 与实施例72同样的方法，得到了标题化合物0041。

熔点：167～169℃

IR(Nujol)：3190，3020，1760，1750，1728， 1602，1185，985，922，614cm-1. 

                   实施例75

3-苄基-5-苯基-4-噁唑啉-2-酮(化合物0073)

通过将公开文献(J.0rg.Chem.，49，2231(1984))记载的 化合物5-苯基-4-噁唑啉-2-酮苄基化，得到了标题化合物 0073。

熔点：158～160℃

1HNMR(CDCl3)：δ4.80(s.2H)，6.63(s，1H)，7.21 -7.49(m，10H) IR(Nujol)：1743，1496cm-1 元素分析(％)：以C15H13NO2·0.3H2O计 计算值：C，74.87；H，5.34；N，5.46 实测值：C，74.64；H，5.10；N，5.45

                   实施例76-77 实施例76：化合物0110

(1)使三苯基乙酸20.0g(69.4mmol)悬浮于250ml丙酮中，室 温下加入无水碳酸钾57.5g(69.4mmol×6)和硫酸二甲酯16.4ml (69.4mmol×2)并于室温下搅拌50分钟。反应液浓缩后，使之在 乙酸乙酯和2N盐酸中分层，有机层用水、饱和食盐水洗，干燥后浓 缩，用乙醚洗析出的结晶，得到 KS5 20.6g(收率98％)。

熔点：185～186℃

1HNMR(CDCl3)：δ3.80(s，3H)，7.10-7.36(m，15 H)

IR(Nujol)：1730，1595，1486，1218，1196，1179

1006cm-1 元素分析(％)：以C21H18O2计 计算值：C，83.42；H，6.00 实测值：C，83.43；H，6.09

(2)将氢化铝锂2.56g(67.5mmol)悬浮于150ml THF，在室 温下用45分钟往其中加入20.4g(67.5mmol) KS5化合物的300ml THF溶液，然后搅拌30分钟。之后在冰冷却下顺次加入乙酸乙酯和 水，以分解过剩的试剂。浓缩反应液，残余物在乙酸乙酯和2N盐酸 中分层，有机层用水、饱和食盐水洗后浓缩。用乙醚/己烷洗析出的 结晶，得到 KS6化合物18.03g(收率97％)。

熔点：108～109℃

1HNMR(CDCl3)：δ4.65(s，2H)，7.13-7.36(m，15 H)

IR(Nujol)：3590，1596，1490，1052，1039cm-1 元素分析(％)：以C20H18O计 计算值：C，87.56；H，6.61 实测值：C，87.40；H，6.67

(3)-55℃下，向11.11ml(65.2mmol×2.4)二甲基亚砜的 100ml二氯甲烷溶液中加入6.83ml(65.2mmol×1.2)草酰氯，并在该 温度下搅拌40分钟。-55℃下，用20分钟往反应混合物中滴加 17.90g(65.2mmol) KS6化合物的200ml二氯甲烷溶液。在该温度下 搅拌40分钟后，仍在大约该温度下滴加27.28ml(65.2mmol×3) 三乙胺。-55℃搅拌10分钟后，移去冷却浴，使温度慢慢升至室 温。使反应液在乙酸乙酯和2N盐酸中分层，有机层用水、5％ NaHCO3溶液和饱和食盐水顺序洗涤、干燥后浓缩。以乙醚/己烷洗 析出的结晶，得到 KS7化合物16.91g(收率95％)。

熔点：102～104℃

1HNMR(CDCl3)：δ7.00-7.13(m，6H)，7.26-7.4 1(m，9H)，10.29(s，1H) IR(Nujol)：1722，1596，1580，1491，1447，1088 ，754，700，587cm-1 元素分析(％)：以C20H16O计 计算值：C，88.20；H，5.92 实测值：C，88.02；H，6.12

(4)-25℃下往11.10ml二异丙胺(60.9mmol×1.3)的60ml THF溶液中加入1.6N正丁基锂的己烷溶液9.49ml，并在该温度下搅拌 30分钟。然后于-25℃下滴加 KS7化合物16.59g(60.9mmol)和 溴代乙酸甲酯6.92ml(60.9mmol×1.2)的80ml THF溶液。-25℃下 搅拌15分钟后移出冷却浴，使温度慢慢升至室温。浓缩反应液，使 残余物在乙酸乙酯和2N盐酸中分层，有机层用水、5％NaHCO3溶 液和饱和食盐水顺序洗后干燥浓缩，经硅胶柱层析精制后，用甲醇重 结晶，得到 KS8化合物9.69g(收率46％)。

熔点：110～112℃

1HNMR(CDCl3)：δ3.04(d，J＝2.0Hz，1H)，3.79(s， 3H)，4.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03-7.19(m，6H)，7. 22-7.38(m，9H)

IR(Nujol)：1744，1595，1493，1343，1269，1215 ，1083，1034，1001，949，903，870，838cm-1 元素分析(％)：以C23H20O3计 计算值：C，80.21；H，5.85 实测值：C，80.13：H，5.99

(5)将 KS8化合物6.53g(19.0mmol)溶于100ml二甲亚砜中， 0℃下，加入1N氢氧化钾水溶液37.9ml(19.0mmol×2)，并于 0℃下搅拌5分钟。使反应液在乙酸乙酯和含冰的稀盐酸中分层，有 机层用水和饱和食盐水顺序洗涤。干燥有机层，浓缩后，残余物用乙 醚/己烷结晶，得到 KS9化合物5.27g(收率84％)。

熔点：142～146℃(分解点)

1HNMR(DMSO)：δ2.67(d.J＝2.0Hz，1H)，4.30(d， J＝2.0Hz，1H)，6.98-7.14(m，6H)，7.26-7.42(m， 9H)

IR(Nujol)：2560，1724，1596，1492，1270，1228 ，752，743，698cm-1 元素分析(％)：以C22H18O3计 计算值：C，79.98；H，5.49 实测值：C，79.61；H，5.71

(6)将 KS9化合物7.11g(21.5mmol)悬浮于100ml二氯甲烷中， 0℃下滴加草酰氯6.57ml(21.5mmol×3)和二甲基甲酰胺2滴，并 于室温下搅拌40分钟。再于室温下往其中加入THF 100ml、叠氮化 三甲基甲硅烷14.28ml(21.5mmol×5.0)，并于85℃回流5小时 15分钟。反应液冷却后浓缩。使残余物在氯仿/甲醇(9∶1)和 水中分层，水层以氯仿/甲醇(9∶1)萃取，合并有机层。水洗该 有机层并干燥，浓缩得到的结晶用乙醚洗，得到化合物0110(2.19g)， 收率31％。

熔点：＞250℃

1HNMR(DMSO)：δ6.32(s，1H)，6.98-7.08(m，6H )，7.27-7.41(m，9H)，10.66(s，1H)

IR(Nujol)：3160，3110，1768，1728，1102，962cm -1 元素分析(％)：以C22H17NO2·0.4H2O计 计算值：C，78.98；H，5.36；N，4.19 实测值：C，79.09；H，5.31；N，4.46 实施例77：化合物0140

将 KS10化合物100mg(305μmol)溶于4ml二甲基甲酰胺中，室 温下加入异戊烯基溴228mg(305μmol×5)的二甲基甲酰胺溶液1ml， 0℃下加入氢化钠13.4mg(305μmol×1.1)，并在室温下搅拌2小 时。使反应液在乙酸乙酯和2N盐酸中分层，有机层用水、饱和食盐 水顺序洗涤。然后干燥、浓缩，析出的结晶用乙醚洗，得到化合物 0140 76mg(收率63％)。

熔点：163～165℃

1HNMR(CDCl3)：δ1.68(s，3H)，1.73(s，3H)，4.12 (d，J＝4.7Hz，2H)，5.13-5.26(m，1H)，6.00(s，1H )，7.08-7.17(m，6H)，7.24-7.35(m，9H)

IR(Nujol)：1757，1491，757，743，701 元素分析(％)：以C27H25NO2·0.1H2O计 计算值：C，81.62；H，6.39；N，3.65 实测值：C，81.56；H，6.38；N，3.65 实施例78-80

按与实施例77同样的方法，制得了下表中的化合物。

               表9 实施例81 化合物0029

使用Chung-gi Shin等人[Chem.Lett.，1171(1982)]描述 的化合物为原料。往其甲酯(1.50g)的甲醇溶液(15ml)中加入 1N-NaOH3.7ml，加热回流2小时。反应液倒入水中，用2N HCl 酸化后，用丁酮萃取。水洗、硫酸镁干燥后，减压浓缩得到结晶性残 余物。乙醚洗后得目的化合物(0029)1.183g(91.0％)

熔点：215～216℃(分解) 元素分析：以C10H7NO4计 计算值：C：58.54 H：3.44 N：6.83 实测值：C：58.44 H：3.56 N：6.78

IR(νmax cm-1，Nujol)；3185br，1748，1760，1639

NMR d-DMSOδppm；3.37(br，1H)，7.40～7.56(m，3 H)，7.84～7.98(m，2H)，11.4(s，1H)

                   实施例82

                   化合物0030

往上述的羧酸(205mg，1mmol)在10ml四氢呋喃和5ml二甲 基甲酰胺中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化 二亚胺盐酸盐(WSCD.HCl)192mg(1mmol)和N-羟基苯并三唑 135mg(1mmol)，搅拌30分钟。然后，加入N-(2-氨乙基) 哌嗪157μl(1.1mmole)，室温下搅拌4小时。反应液中加水，用丁 酮萃取，用饱和食盐水洗净、硫酸镁干燥后减压浓缩。残余物经硅胶 柱层析，以二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，收集馏份，得到228mg 泡沫状残余物。用乙醚洗，得到193mg无晶形目的产物(61.0％)。 元素分析；C17H21N3O3·0.7H2O

计算值C：62.25 H：6.88 N：12.81

实测值C：62.51 H：7.02 N：12.535μg/分吸湿 IRνNujol max cm-1；3255，1769，1635，1596，151 0

NMRδd-MeOH ppm；1.47～1.79(m，6H)，2.72～2. 90(m，6H)，3.57(t，J＝6Hz，2H)，7.34～7.49(m，3H)， 7.80～7.90(m，2H)

                   实施例83

                  化合物0034

用CH3I，按常规方法将实施例82制备的化合物0030转变成季 胺盐。

收率：61％

熔点：200～201℃ 元素分析：C18H24N3O3I0.2H2O

计算值C：46.90 H：5.34 N：9.12 I：27.54

实测值C：46.69 H：5.25 N：9.20 I：27.53

IR(Nujol)νmax(cm-1)；3280，3135，1778，166 7

NMRδCD3OD(ppm)：1.60～2.00(m，6H)，3.17(s， 3H)，3.37～3.83(m，8H)，7.40～7.50(m，3H)，7 .74～7.87(m，2H)

               实施例84

               化合物0079

在冰冷却下和氩气流中，向60％氢化钠(66mg，1.2×1.37mmol) 的二甲基甲酰胺(2ml)悬浮液中加入上述的甲酯300mg(1.37mmol) 的二甲基甲酰胺溶液(1.5ml)。并在该温度下搅拌10分钟后，加 入苄基溴244μl(1.5×1.37mmol)，室温下搅拌1小时。反应液倒 入水中、用乙酸乙酯萃取，依次用2N HCl、5％NaHCO3和H2O洗 提取液，硫酸镁干燥、减压浓缩后残余物经硅胶柱层析，用正己烷/ 乙酸乙酯＝4∶1洗脱，收集馏份，经正己烷重结晶，得到目的产物 270mg(63.7％)

熔点：51-52℃ 元素分析：C18H15NO4

计算值C：69.89 H：4.89 N：4.53

实测值C：69.96 H：4.82 N：4.64

IRνCHCl3 max cm-1；1765，1722，1498

NMRδCDCl3 ppm；3.74(s，3H)，5.18(s，2H)，7.28～ 7.48(m，8H)，7.68～7.78(m，2H)

               实施例85

              化合物0080 收率：75％ 熔点：160～163℃ 元素分析；C30H23N1O4

计算值C：78.07 H：5.02 N：3.04

实测值C：78.31 H：4.94 N：3.05

IR(CHCl3)νmax(cm-1)：1770，1732，1600，1 498

NMRδCDCl3(ppm)：3.21(s，3H)，7.20～7.63(m， 2OH)

               实施例86

              化合物0081

用1N-NaOH/MeOH，按常规方法水解实施例84制备的化合物 0079，得到化合物0081。

收率：82％

熔点：179～182℃ 元素分析：C17H13NO4 计算值：C：69.14 H：4.44 N：4.74 实测值：C：68.89 H：4.42 N：4.71

IR(Nujol)νmax(cm-1)：2220～3290(br)，1729， 1697，1617，1498

NMR(d6-DMSO)δppm：2.80～4.10(br，1H)，5.1 1(s，2H)，7.20～7.55(m，8H)，7.70～7.80(m，2 H)

               实施例87

              化合物0082 熔点：208～210(分解)

NMR(d6-DMSO)δ(ppm)：3.38(br，1H)，7.40～7 .52(m，12H)，7.84～7.95(m，8H)

IR(Nujol)νmax(cm-1)：2500～3350br，1745，16 94，1640，1480，1375

                   实施例88-89