估计美国每年约有30,000个C型肝炎病毒(HCV)感染新病例(Kolykhalov， A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；病毒学期刊，74： 2046-2051)。HCV不易被宿主的免疫学防卸系统所清除；多如85％的受HCV 感染的人变成慢性感染。这些持续感染的许多人患慢性肝疾病，包含肝硬化 及肝细胞癌瘤(Hoofnagle，J.H.；1997；肝病学26：15S-20S*)。估计全世界约有 170百万个HCV携带者，且HCV-关联的末期肝疾病现在为肝移植的首要病 因。仅美国，每年C型肝炎死亡例为8,000至10,000例。由于缺乏有效的介 入措施，该数目预期在未来10至20年内将为现在的3倍。尚无疫苗可预防 HCV感染。以干扰素或干扰素与利巴韦林(ribavirin)长期治疗慢性感染的病 患为目前唯一认可的疗法，但其仅在小于50％的病例中达到持续反应 (Lindsay，K.L.；1997；肝病学26：71S-77S*，以及Reichard，O.；Schvarcz，R.； Weiland，O.；1997肝病学26：108S-111S*)。
HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)肝病毒属，其包括三类小被膜正链RNA 病毒属(Rice，C.M.；1996；“Flaviviridae：the virus and their replication”； pp931-960，in Fields Virology；Fields，B.N.；Knipe，D.M.；Howley，P.M.(编辑)； Lippincott Raven出版社，费城Pa.*)。HCV的9.6kb基因组由侧端具有5′及 3′非转译区域(NTR′s)的长开放读取框架(ORF)所构成。该HCV 5′NTR的长度 为341核苷酸且功能为作为帽-独立翻译起始时内部核糖体进入位置(Lemon， S.H.；Honda，M.；1997；Semin.Virol.8：274-288*)。该HCV多蛋白在翻译同时 或之后断裂成至少10个独立多肽(Reed，K.E.；Rice，C.M.；1999；Curr.Top. Microbiol.Immunol.242：55-84*)。结构蛋白质源自多蛋白N-端部位的讯号肽 酶。两种病毒蛋白酶可调节下游断裂产生非结构(NS)蛋白质，其功能是作为 HCV RNA复制酶的成分。NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半及NS3的N- 端三分之一并催化NS2/3位置的顺式断裂。NS3相同部位亦编码NS3-4A丝 胺酸蛋白酶的催化功能区域并在四个下游位置断裂。NS3的C-端三分之二在 HCV分离出物中高度保守，具有RNA-结合、RNA-刺激的NTP酶及RNA 解旋活性。虽然NS4B及NS5A磷酸蛋白质亦为复制酶的类似成分，但其特 定角色尚未知。该C-端聚蛋白断裂产物，NS5B，为HCV复制酶加工RNA- 依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的延长次单元(Behrens，S.E.；Tomei，L.； DeFrancesco，R.；1996；EMBO J.15：12-22*；及Lohmann，V.；Korner，F.；Herian， U.；Bartenschlager，R.；1997；病毒学期刊，71：8416-8428*)。近年已证明破坏 NS5B活性的突变作用于黑猩猩模型中阻碍RNA的感染性(Kolykhalov，A.A.； Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；病毒学期刊，74：2046-2051*)。
开发新颖及特异的抗-HCV治疗为需优先考虑的事，并且复制必要的病 毒-特异功能是了开发药物的最吸引人的靶标。哺乳类中无RNA依赖性RNA 聚合酶，并且该酶似乎为病毒复制所必须的事实提示NS5B聚合酶为抗-HCV 疗法的理想靶标。WO00/06529报导α，γ-二酮酸类的NS5B抑制剂。 WO00/13708、WO00/10573、WO00/18231及WO01/47883报导提出用于HCV 治疗的NS5B抑制剂。
发明概述
因此本发明的目的是提供一种具有改良的抗HCV聚合酶的抑制活性的 新系列化合物。
本发明第一方面，提供一种式I所示化合物的异构体、对映异构体、非 对映异构体或互变体：

其中：
A为O、S、NR1或CR1，其中R1选自：H、任选地被下列取代基取代 的(C1-6)烷基：
-卤素、OR11、SR11或N(R12)2，其中R11及各R12独立为H、(C1-6)烷 基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，该芳基或Het任选地被R10取代；或
两个R12共价键合并与其所连接的氮一起形成5、6或7-员饱和杂环；
----代表单键或双键；
R2选自卤素、R21、OR21、SR21、COOR21、SO2N(R22)2、N(R22)2、CON(R22)2、 NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及各R22独立为H、(C1-6)烷基、卤 代烷基、(C2-6链烯基)、(C3-7)环烷基、(C2-6炔基)、(C5-7)环烯基、6或10-员 芳基或Het，该R21及R22可任选地被R20取代；
或两个R22与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；
B为NR3或CR3，条件是A或B之一为CR1或CR3，
其中R3选自(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C5-7)环烯基、(C6-10) 双环烷基、(C6-10)双环烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，
该烷基、环烷基、环烯基、双环烷基、双环烯基、芳基、Het、烷基- 芳基及烷基-Het任选地被1至4个选自卤素或下列的取代基取代：
a)任选地被下列取代基取代的(C1-6)烷基：
-OR31或SR31，其中R31为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基、(C1-6烷 基)-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6)烷基Het；
或
-N(R32)2，其中各R32独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；
或两个R32与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；
b)OR33，其中R33为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；
c)SR34，其中R34为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；及
d)N(R35)2，其中各R35独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；
或两个R35与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环；
K为N或CR4，其中R4为H、卤素、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷 基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或R4为OR41或SR41、COR41或NR41COR41， 其中各R41独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基)-(C3-7)环烷基；或 R4为NR42R43，其中R42及R43各独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基，或R42及R43两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6 或7-员饱和杂环；
L为N或CR5，其中R5如上述R4定义；
M为N或CR7，其中R7如上述R4定义；
Y1为O或S；
Z为OR6，其中R6为被下列取代基取代的C1-6烷基：
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、 C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 -1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的 C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其 均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为经R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150 取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取 代；
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独 立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108共价与其所连接 的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；且R112为H、 CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOHR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)
烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R111为H或未取代的烷基的时候， R112不为H或未取代的烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一 起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或 7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、 6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或 N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或 R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7- 员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取 代；
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该 (C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R129及R130两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150 取代；及
其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子 的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任 选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被 R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为 H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起 共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且 R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115， 其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与 其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选 地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合 形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选 地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为任选被R160取代的(C1-6)烷基；且 R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价 键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地 被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成 5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、 CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、 N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161 及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基；或两个R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6 或7-员饱和杂环；
或Z为OR6，其中R6是被下列基团取代的(C1-6烷基)芳基：
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、叠氮基、C(＝NH)NH2、 C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 -1至4个选自下列的取代基：
a)被R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1 或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷 基-(C3-7)环烷基，所述卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、炔 基、烷基-环烷基任选地被R150取代，其中R150a与R150相同，但不 为COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、 SO2N(R150b)2，其中R150b为H或未取代的C1-6烷基；
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被 R150取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为 H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起 共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代，其中 R108a与R108相同，但不为H或未取代的C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112 为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，条件是R111为氢或为取 代的烷基，R112不为氢或取代的烷基，或R112为COOR115或 SO2R115a，其中R115为氢、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a与 或R115相同，但不为氢或未取代的烷基，或R111及R112两者与其 所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地 被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、 6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形 成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被 R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形 成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被 R150取代；
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，条件是当R129为氢或未取代的烷基，R130不为氢或未取代 的烷基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150 取代；
其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂 原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷 基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 任选地被R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地 被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独 立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与 其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷 基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或 杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 且R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地 被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一 起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121各为氢、任选地被R160取代的(C1-6) 烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为 H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6 烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环， 该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被 R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共 价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基- 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环 任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤 素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、 OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2， 其中R161和R162如上定义；
或Z为OR6，其中R6是C3-6环烷基、C2-6链烯基、6-或10-员芳基、Het、 (C1-6烷基)-Het，其中该环烷基、链烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)-Het任选被 R60取代；
或Z为N(R6a)R6，其中R6a是氢或C1-6烷基，且
R6为任选被下述基团取代的C1-6烷基：
-1至4个选自下列的取代基：OPO3H、硝基、氰基、叠氮基、 C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或
-1至4个选自下列的取代基：
被R150a取代的(C1-6)烷基、被R150取代的卤代烷基、(C3-7)环烷基、 任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所述基团任选地被R150取代，其中 R150a与R150相同，但不为卤素、OH、O(C1-6烷基)、COOH、COO(C1-6 烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被 R150取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108 独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接 的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150 取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112 为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115， 其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是当R111为氢或未 取代的烷基，R112不为氢或未取代的烷基，或R111及R112两者与其 所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地 被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、 6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形 成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被 R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形 成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为氢、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150 取代；
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150 取代；其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂 原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基， 其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷 基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 任选地被R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地 被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独 立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与 其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷 基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或 杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地 被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119与R120与其所连接的氮一 起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121各为氢、任选地被R160取代的(C1-6) 烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为 H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6 烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环， 该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被 R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共 价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基- 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环 任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤 素、CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、 OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2， 其中R161和R162如上定义；
或Z为N(R6a)R6，其中R6a如上所定义，并且R6是(C3-6)环烷基、(C2-6) 链烯基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷 基、环烷基、链烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任选地被R60取 代；
或Z为OR6或N(R6a)R6，其中R6a如上所定义，并且R6为

其中R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷基、环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het均任选地被R70取代；或
R7及R8一起共价键合形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、 N及S的杂原子的4-、5-或6-员杂环；或当Z为N(R6a)R6时，R7或R8共价 键合至R6a形成含氮5-或6-员杂环；
Y2为O或S；
R9为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R90取代；或
R9共价键合至R7或R8之一形成5-或6-员杂环；
Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基 -CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其均任选地被下列取代：
或R100，
或其盐或衍生物；
其中Het定义为含1至4个选自O、N及S杂原子的5-或6-员杂环或含 1至5个选自O、N及S杂原子的9-或10-员杂双环；及
R10、R20、R60、R70、R90及R100各定义为：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、 C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 -1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的 C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基， 其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150 取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150 取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价 键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112为H、 CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为 (C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一 起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或 7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、 6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或 N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、 或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150 取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150 取代；且
其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠 氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6) 烷基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂 原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 任选地被R160取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被 R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立 为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接 的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地 被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 及R112为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或 (C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被 R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷 基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所 键合的氮形成5、6或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连 接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环 烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或 (C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代； 或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两 个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环 烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 及杂环任选地被R160取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷 基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基 或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160 取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价 键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地 被R160取代；且
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、 CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、 OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2， 其中R161及各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键 合形成5、6或7-员饱和杂环；
或其盐，
条件是当A是CH，R2为苯基或N-丁基，B为NR3，R3为甲基，K为 CH，L为CH，M为CH，Y1为氧，并且Z为NHR6，则R6不为

此外，本发明第一方面，提供了一种式Ia所示的化合物：

其中
A为O、S、NR1或CR1；
B为NR3或CR3；
R1选自H、(C1-6)烷基、苄基、(C1-6烷基)-(C6-10芳基)、(C1-6烷基)-5-或 6-员杂环，5-或6-员杂环，其中所述的杂环基具有1-4个选自O、N和S的 杂原子，
其中所述的苄基和所述的杂原子任选地被1-4取代基取代，所述的取 代基选自：COOH、COO(C1-6烷基)、卤素和(C1-6烷基)；
R2选自H、卤素、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、苯基、具有1～4个选自 O、N和S杂原子5-或6-员杂环、吡啶-N-氧化物，和具有1～4个选自O、 N和S杂原子的9-或10-元杂双环，
所述的苯基、杂环和杂双环任选地被1～4个取代基取代，所述的取 代基选自卤素、C(卤素)3、(C1-6)烷基、OH、O(C1-6烷基)、NH2和N(C1-6 烷基)2；
R3选自具有1～4个选自O、N和S杂原子的5-、6-或7-员杂环、降冰 片烷、(C3-7)环烷基和(C3-7)环烷基-(C1-6烷基)；
M为N、CR4或COR5，其中R4选自H、卤素和(C1-6烷基)；和R5选自 H和(C1-6烷基)；
K和L为N或CH；
-----代表单键或双键；
Y为O或S；
Z为OR6或NR6R6a
R6选自H、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基、(C6-10)芳 基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基、(C3-6)环烷基(C2-6)链烯基、(C6-10)芳 基(C2-6)链烯基、N{(C1-6)烷基}2、NHCOO(C1-6)烷基(C6-10)芳基、NHCO(C6-10) 芳基、具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6)烷基-5-或6-原子杂环、具 有1～4个选自O、N和S杂原子的9-或10-原子杂双环；
其中所述的烷基、环烷基、芳基、链烯基、杂环均任选地被1-4个取代 基取代，所述的取代基选自：OH、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷 基、(C1-6)烷基-羟基、苯基、苄基氧基、卤素、(C2-4)链烯基、(C2-4)链 烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4个选自O、N和S杂原子5-或6-员 杂环，
其中所述的烷基、环烷基、芳基、链烯基和杂环任选地被1～4个 取代基取代，所述的取代基选自：(C1-6烷基)、CF3、OH、COOH、 NHC(C1-6烷基)2、NHCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6 烷基)2；
具有1-4个选自O、N和S杂原子的9-或10-元杂双环，所述的杂双环 任选地用1～4个取代基取代，所述的取代基选自：
卤素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、 (C1-3)烷基、(C2-4链烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑 基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙内酰脲、亚苯甲酰 基脲、(C1-4)烷氧基、氰基、叠氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、 -O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、 -NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、 -NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、 -NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、 -NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基 -COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷 基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基 COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、 -NHCONH2、-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、-OCO(C1-6)羟基烷基 COOH、(C3-6)环烷基COOH、

-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3和-NHSO2CF3；
任选地被1～4个取代基取代的6-或10-元芳基，所述的取代基选自：
卤素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、 -COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4链烯基)COOH、四唑基、COOH、 -CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙内 酰脲、亚苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、氰基、叠氮基、-O-(C1-6)烷 基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、 -NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、   -NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6) 烷基-COOH、-NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基 -COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6) 烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、 -NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳 基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、 -NHCH2COOH、-NHCONH2，-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、 -OCO(C1-6)羟基烷基COOH、(C3-6)环烷基COOH、

-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、和
-NHSO2CF3；香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)、C(卤素)3、 -NH(C2-4)酰基、-NH(C6-10)芳酰基、-O(C1-6烷基)-Het；
R6a为H或(C1-6烷基)，其与R7或R8共价相连形成吡咯烷；
或Z为

其中
W为CR7R8，其中R7和R8均独立地为H、(C1-6烷基)、(C3-7环烷基)、 (C1-6烷基)苯基、(C1-6烷基)-(C3-7环烷基)、(C3-7环烷基)-(C1-6烷基)、(C3-7环 烷基)-(C2-4链烯基)、(C1-6烷基)-OH、苯基、CH2联苯基、具有1～4个选自 O、N和S、杂原子的5-或6-员杂环、具有1～4个选自O、N和S杂原子的 9-或10-元杂双环、具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6烷基)-5-或6- 员杂环、或具有1～4个选自O、N和S杂原子的(C1-6烷基)-9-或10-元杂双 环，
或R7和R8共价相连形成(C3-7环烷基)、具有1～4个选自O、N和S杂 原子4-、5-或6-员杂环；或R7或R8之一与R9共价相连形成吡咯烷；
其中所述的烷基、环烷基、杂环、杂双环、苯基任选地用1～4个取 代基取代，所述的取代基选自OH、COOH、(C1-6烷基)、(C2-4链烯 基)、CONH2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHCOCOOH、 NHCOCON(C1-6烷基)2、NHCOCONH(C1-6烷基)、SH、S(C1-6烷基)、 NHC(＝NH)NH2、卤素和COO(C1-6烷基)；
R9为H或(C1-6烷基)；以及
Q选自(C1-3烷基)CONH芳基、6-、9-、或10-元芳基、联苯基、具有 1～4个选自O、N和S杂原子的5-或6-原子杂环以及具有1～4个选自O、 N和S杂原子的9-或10-元杂双环；
其中所述的芳基、联苯基、杂环和杂双环均任选地被1～4个取代基 取代，所述的取代基选自OH、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷 基、(C1-6)烷基COOH、(C1-6烷基)(C2-4炔基)、(C1-6)烷基-羟基、苯 基、苄基氧基、卤素、(C2-4)链烯基、(C2-4)链烯基-(C1-6)烷基 -COOH、具有1～4个选自O、N和S杂原子的5-或6-元第二杂环、 具有1～4个选自O、N和S杂原子NH-5-或6-元第二杂环，
其中所述的第二杂环和苯基任选地用1～4个取代基取代，所述 的取代基选自(C1-6烷基)、CF3、OH、(C1-6烷基)COOH、O(C1-6 烷基)COOH、(C1-6烷基)COO(C1-6烷基)、CH2苯基、COO(C1-6 烷基)、(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、COOH、NCH(C1-6烷基)2、 NCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)、卤素和N(C1-6烷基)2； 卤素、OPO3H、苄基、磺酰胺基、SH、SOCH3、SO3H、SO2CH3、 S(C1-6烷基)COOH、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4链烯 基)COOH
其中所述的链烯基任选地用1～2个(C1-6烷基)取代基取代， (C2-4链烯基)COO(C1-6烷基)、四唑基、COOH、三唑基、OH、 NO2、NH2、、-O(C1-6烷基)COOH、乙内酰脲、亚苯甲酰基脲、 (C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-6烷基)COOH、氰基、叠氮基、 -O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、 -NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、 -NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6) 烷基-COOH、-NHCO(C3-7)环烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基 -COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷 基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6) 烷基-(C2-6)链烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基 COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、 -NHCONH2、-NHCO(C1-6)羟基烷基COOH、-OCO(C1-6)羟基烷基 COOH、(C3-6)环烷基COOH、

-NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、香豆素、(C1-6)烷基 -氨基、NH(C1-6烷基)2、C(卤素)3、-NH(C2-4)酰基、-NH(C6-10)芳酰 基、-CONH(C1-6烷基)、-CO(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C1-6)烷基 -COOH、-CO-NH-丙氨酰基、-CONH(C2-4)烷基N(C1-6烷基)2、 -CONH(C2-4)烷基-Het、-CONH(C2-4)烷基-(COOH)-Het、-CONH(C1-2 烷基)(OH)(C1-2烷基)OH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C6-10芳 基)、-CONH-Het、-CONH(C6-10)芳基-COOH、-CONH(C6-10)芳基 -COO(C1-6)烷基、-CONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C6-10)芳 基-(C1-6)烷基-COOH和-CONH(C6-10)芳基-(C2-6)链烯基-COOH， 或其盐。
本发明第三方面是提供式I化合物或其可药用盐用作由HCV编码的酶 NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制剂。
本发明第四方面是提供式I化合物或其可药用盐用作HCV复制的抑制 剂。
本发明第五方面是提供一种治疗或预防哺乳类中HCV感染的方法，包 括对哺乳类施用有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明第六方面是提供一种治疗或预防HCV感染的药物组合物，包括 有效量的式I化合物或其可药用盐及可药用载体。
依据特定具体实施方案，本发明的药物组合物包括其他免疫调节剂。其 他免疫调节器包含(但不限于)α-、β-、δ-、γ-及ω-干扰素。
依据另一具体实施方案，本发明的药物组合物又可包括抗病素剂。抗病 毒剂实例包含利巴韦林(ribavirin)及金刚烷胺(amantadine)。
依据另一具体实施方案，本发明的药物组合物又可包括其他HCV蛋白 酶的抑制剂。
依据又另一具体实施方案，本发明的药物组合物又可包括HCV生命周 期中其他靶标如解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
本发明第七方面是提供式I化合物在用于制备供治疗HCV感染的药物 中的用途。
本发明第八方面是提供式I化合物用以预防HCV感染的用途。
本发明第九方面是提供式I化合物作为HCV聚合酶抑制剂的用途。
本发明第十方面是提供式(1a)或(1b)的中间体：
或
其中A、B、K、L和M如本文所述，且PG为氢或羧基保护基。
本发明第十一方面是提供一种制造式(iii)化合物的方法：

其中A、R2、B、K、L和M及PG如本文所述，
该方法包括：
a)在金属催化剂(如，例如Pd、Ni、Ru、Cu)、碱和添加剂(如膦配体、 Cu盐、Li盐、铵盐、CsF)存在下及在合适的溶剂中将中间体(1a)

与R2-X偶联，其中R1、R3、K、L、M和PG如本文所定义，且X为(但不 限于)：Sn(c1-6烷基)3、Sn(芳基)3、金属卤化物、B(OH)2和B(O(c1-6)烷基)2以 产生式(iii)化合物。
本发明第十一方面的替代性方面中，提供了一种制备式(iii)化合物的方 法，

其中A、R2、B、K、L、M和PG如这里所定义，
该方法包括：
a)在金属催化剂(例如，如Pd、Ni、Ru、Cu)、碱和添加剂(如膦配体、 Cu盐、Li盐、铵盐、CsF)存在下在合适的溶剂中，将中间体(1b)

与R2-X′偶联，其中X′为卤化物、OSO2(c1-6烷基)、OSO2Ar、OSO2CF3等， 且M为金属如Li、Sn(c1-6烷基)3、Sn(芳基)3、B(OH)2、B(Oc1-6烷基)2、金属 卤化物，以产生式(iii)化合物。
在本发明的第十三方面，提供了式1c表示的中间体化合物：

其中A、R2、B、K、L、M、R7和R8如这里所定义，或其盐或其衍生物。
本发明第十四方面提供了一种制备式I化合物的方法，包括：
a)在包含非质子溶剂或无溶剂、偶联剂的混合物中，在约20℃～约 170℃的温度下，将中间体1c：

与胺Q-NH2偶联以制备式I化合物，其中A、R2、B、R7、R8、Q、K、L 和M如这里定义。
本发明第十五方面，提供了式1d表示的中间体化合物：

其中A、R2、B、K、L、M、R7和R8如这里所定义或其盐或衍生物。
本发明第十六方面是提供一种制造式I化合物的方法，包括：
a)在含非质子溶剂或无溶剂以及偶合剂的混合物中，在约20℃至约 170℃的温度下，将中间体1e

与胺Q-NH2偶合，而制得式I化合物，其中R1、R2、R3、R7、R8、Q、K、 L及M如本文定义。
本发明第十七方面是提供一种治疗或预防哺乳类HCV感染的方法，包 括对哺乳类施用有效量的式I化合物或其可药用盐以及其他抗-HCV药剂。
发明详述  
定义
文中使用下列定义，除非另有说明：
本文单独或与其他基团组合使用的“(C1-3)烷基”、“(C1-4)烷基”或“(C1-6)烷 基”包含分别含有达3、4及6个碳原子的非环状直链或分支链烷基。此基团 实例包含甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲 基丙基、1，1-二甲基乙基。
本文单独或与其他基团组合使用的“(C2-6)链烯基”包含含2至6个碳原子 的不饱和非环状直链基团。
本文单独或与其他基组合使用的“(C2-6)炔基”包含含2至6个碳原子的不 饱和非环状直链sp杂化的基团。
本文单独或与其他基团组合使用的“(C3-7)环烷基”意指含3至7个碳原子 的环烷基且包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。
本文单独或与其他基团组合使用的“(C5-7)环烯基”意指含5至7个碳原子 的不饱和环状基团。
本文所用的“羧基保护基”定义在偶合期间可使用的保护基且列于 Greene，“有机化学的保护基”，John Wiley & Sons，纽约(1981)及“肽：分析、 合成、生物学”，卷3，学院出版社，纽约(1981)，其公开引入本文供参考。
C-端残基的α-保护基一般保护为酯(CPG)，其可断裂获得羧酸。可用的 保护基包含：1)烷基酯，如甲酯、三甲基硅烷基乙酯及叔丁酯，2)芳烷基酯 如苄基及取代的苄基，或3)可在温和碱处理或温和还原方式断裂的酯如三氯 乙基及苯酰基酯。
本文单独或与其他基团组合使用的“芳基”或“6-或10-员芳基”意指含6 或10个碳原子的芳香基团，例如苯基或萘基。
本文所用的杂原子意指O、S或N。
本文单独或与其他基团组合使用的“杂环”意指自含1至4个选自氮、氧 及硫的杂原子的5-、6-或7-员饱和或不饱和(包含芳族)杂环除去氢所衍生的 单价基团。再者，本文所用“杂双环”意指与一或多个其他环稠合的上述定 义杂环，该其他环可为杂环或任何其他环。此杂环实例包含(但不限于)吡咯 烷、四氢呋喃、噻唑烷、吡咯、噻吩、香豆素、乙丙酰胺、二氮杂卓、1H- 咪唑、异恶唑、噻唑、四唑、哌啶、1，4-二氧杂环己烷、4-吗啉、吡啶、吡 啶-N-氧化物、嘧啶、噻唑并[4，5-6]吡啶、喹啉或吲哚或下列杂环：
或
本文单独或与其他基团组合使用的“9-或10-员杂双环”或“杂双环”意指 与一或多个其他环稠合的上述定义杂环，该其他环可为杂环或任何其他 环。此杂双环实例包含(但不限于)噻唑并[4，5-b]吡啶、喹啉或吲哚或下列基 团：

或
本文所用的“Het”定义为含有1至4个选自O、N及S的5-或6-员杂环 或含有1至5个选自O、N及S的9-或10-员杂双环。
本文所用的“卤基”意指卤原子且包含氟、氯、溴及碘。
本文所用“卤代烷基”意指各氢原子可依次经卤素原子取代的上述定义 的烷基，例如CH2Br或CF3。
本文所用的“金属卤化物”意指用于金属催化交叉偶联反应中的键合至 卤素原子的任何金属。此金属卤化物实例包含(但不限于)-MgCl、-CuCl、-ZnCl等。
本文所用的“OH”代表羟基。本技术领域普通技术人员熟悉该羟基可经 官能基均等物取代。本发明所涵盖的此官能基等价基团包含(但不限于)醚、 氢硫基以及一级、二级或三级胺。
本文所用的“SH”代表氢硫基。包含在本发明范围内为若存在“SH”或 “SR”基时，其亦可经任何适当氧化态如SOR、SO2R或SO3R取代。
当“被取代”一词与具有一个以上部分的基团如C1-6烷基-芳基或C1-6烷基 -Het的基连用时，这种取代应用至该两部分，亦即烷基及芳基或Het基团均 可被所定义的取代基取代。
本文所用的“COOH”代表羧酸基团。本领域普通技术人员熟知该羧酸可 经官能基等价基团取代。本发明所涵盖的此官能基等价基团包含(但不限于) 酯、酰胺、硼酸或四唑。
本文所用的“官能基等价基团”意指可藉具有类似电子、杂化或键合性质 的另一元素置换的元素或其被取代的衍生物。
本文所用的“钯催化剂”意指用于交叉偶联反应中并键合到离去基团的 钯(0)、钯(2)。此钯催化剂实例包含(但不限于)Pd(Ph3)4、Pd/C、Pd(OAc)2、 PdCl2等。
本文所用的“衍生物”意指“可检测标记”、“亲和性标记”或“光反应性基 团”。“可检测标记”代表可键合至聚合酶的任何基团或本发明化合物，当化 合物与聚合酶靶标结合时，此标记可 直接或间接地辨识该化合物，因而可检 测、测量或定量。此“标记”实例欲包含(但不限于)萤光标记、化学发光标记、 显色标记、酶标记基因、放射活性同位素及亲和性标记如生物素。此标记借 助已知方法连接至化合物或聚合酶上。“亲和性标记”意指一种配体(连接到聚 合酶或本发明的化合物上)，利用其对受体的强亲和性从溶液中萃取配体连 接的实体。此配位体实例包含生物素或其衍生物、组胺酸多肽、聚精胺酸、 直链淀粉部分或由特异抗体所辨识的特定抗原决定族。此亲和性标记可用公 知方法附接至该化合物或聚合酶。
“光反应性基团”意指光活化后从惰性基团转化成反应性物种，如游离 基。此基团实例包含(但不限于)二苯甲酮、叠氮化物等。
本文所用“可药用盐”包含衍生自可药用碱且非毒性的那些盐。适当碱实 例包含胆碱、乙醇胺及乙二胺。Na+、K+及Ca++盐包括在本发明范围内(亦参 见Pharmaceutical salts，Birge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1997)， 66，1-19，其 内容引入作为参考)。
优选的实施方案
优选地，本发明化合物具有下式(II)结构：

其中，优选地，A为O、S或NR1。
更优选地，A为NR1。
优选地，本发明化合物具有下式(III)结构：

其中优选地，B为NR3。
对于式(II)及(III)化合物，优选地，M、K和L为CH或N。更优选地M、 K和L为CH。
更优选地，本发明化合物具有下式结构：

或
R1
优选地，R1选自H或(C1-6)烷基。更优选地R1为H、CH3、异丙基或 异丁基。甚至更优选地R1为H或CH3。最优选地R1为CH3。
R2
优选地，R2为CON(R22)2，其中各R22独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基、(C5-7)环烯基、6或10-员芳基或Het，或两个R22与其所连接的氮一起 键合形成5、6或7-员饱和杂环；
或R2选自H、卤素、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C2-6)链烯基、(C5-7)环烯基、 6或10-员芳基或Het；其中该烷基、卤代烷基、(C2-6)烷基、(C5-7)环烯基、 芳基或Het任选地被R20取代，其中R20定义如下：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基、C(＝NH)NH2、 C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷 基)芳基或(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱 和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其 中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或 O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷 基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6 烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6 烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中R150优选为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基或环烷 基任选地被R160取代；
d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108 独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het，或两个R108共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het及杂环任选地被R160 取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，且R112为 H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6) 烷基或(C3-7)环烷基，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价 键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被 R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基， 该(C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基或 (C3-7)环烷基，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6 或7-员饱和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形 成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取 代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该 烷基及环烷基任选地被R160取代；或R122为OR123或N(R124)2，其 中R123及各R124独立为H、(C1-6烷基)或(C3-7)环烷基或两个R124共 价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任 选地被R160取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基及环 烷基任选地被R160取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该(C1-6)烷 基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷 基，或R129及R130两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：卤素、CN、C1-6 烷基、卤代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、 NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立为H、(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个R162与其 所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。
更优选地，R2选自芳基或Het，各任选地被选自下列的取代基单取代或 双取代：卤基、卤代烷基、N3或
a)任选地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基；
b)(C1-6)烷氧基；
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或R112 为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112 两者共价与其所连接的氮一起键合形成含氮杂环，各该烷基、环烷基、 芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任选地被卤素或下列取代基取代：
-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h独立为H、(C1-6)烷基，或两个R2h共价 键合一起与其键合的氮形成含氮杂环；
f)NHCOR117，其中R117为(C1-6)烷基、O(C1-6)烷基或O(C3-7)环烷基；
i)CO-芳基；及
k)CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-6烷基)2、CONH-芳基或CONHC1-6 烷基芳基。
更优选地，R2为芳基或Het，各任选地被选自下列的取代基单取代或双 取代：卤素、卤代烷基或
a)任选地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基；
b)(C1-6)烷氧基；及
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或R112 为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112两 者与其所连接的氮一起共价键合形成含氮杂环，各该烷基任选地被卤素或下 列取代基取代：
-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h独立为H、(C1-6)烷基，或两个R2h共价键 合一起与其键合的氮形成含氮杂环。
更优选地，R2为苯基或选自下列基团地杂环基：

以及 其任选被如上定义所取
代。
更优选地，R2选自：
H、Br、CONHCH3、CON(CH3)2、CONH2、CH＝CH2、


以及
更优选地，R2选自：

以及
最优选地，R2选自：

以及
R3 ：
优选地，R3选自(C3-7)环烷基、(C3-7)环烯基、(C6-10)双环烷基、(C6-10)双 环烯基、6-或10-员芳基或Het。更优选地，R3为(C3-7)环烷基。最优选地R3 为环戊基或环己基。
Y：
优选地，Y1为O。
Z：
优选地，Z为OR6，其中R6为被下列取代基取代的C1-6烷基：
-1至4个选自下列的取代基：
a)被R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1 或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷 基-(C3-7)环烷基，所述卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、 炔基、烷基-环烷基均任选地被R150取代，其中R150a与R150相同， 但不为COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、 SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b为H或未取代的C1-6烷基；
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被 R150取代；
d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为 H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起 共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代，其中 R108a与R108一致，但不为氢或未取代的C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112 为H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，条件是R111为氢或未取 代的烷基，R112不为氢或未取代的烷基，或R112也为COOR115或 SO2R115a，其中R115为H、(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a与 R115一致，但不为氢或未取代的烷基；或R111及R112两者共价与其 所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基 或(C1-6烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、 6或7-员饱和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形 成5、6或7-员饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被 R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形 成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为经R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，条件是当R129为氢或未取代的烷基，R130不为氢或未取代 的烷基；或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150 取代；其中R150是：
-1至3个选自下列的取代基：卤素或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原 子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该 烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任 选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立 为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108共价与其所 连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160 取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115， 其中R115为(C1-6烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两 者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该 烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或 杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119与R120共价键合一起并与其所键 合的氮形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷 基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一 起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160 取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基 或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160 取代；及
k)CONR129R130其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形 成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160 取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、 CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、 N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中 R161及R162如上定义。
优选地，Z为OR6，其中R6为被下列取代基取代的(C1-6烷基)芳基：
a)经R150a取代的(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2 个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基，该卤代烷基、环烷基、螺环烷基、链烯基、炔基及烷基-环烷 基任选地被R150取代，其中R150a与R150相同但不为COOR150b、N(R150b)2、 NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b 为H或未取代的C1-6烷基；
b)OR104，其中R104为被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基 -(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6)烷基和芳基，该烷基和芳基任选地被R150取代，其中R108a与R108 相同但不为H或未取代C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112为H、(C1-6) 烷基，条件是R111为H或未取代的C1-6烷基时，R112不为H或未取代的 C1-6烷基；或R112为COOR115或SO2R115a，其中R115为H、(C1-6)烷基或 (C1-6烷基)芳基，R115a为被R150取代的(C1-6烷基)或(C1-6)烷基芳基，或 R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂 环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂 环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为经R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)环 烷基、芳基、Het，该(C3-7)环烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基 和Het，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或(C1-6)烷基，且R122为OR123或 N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基、Het，或R124 为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为被R150取代的(C1-6)烷基；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het， 条件是当R129为H或未取代的烷基，R130不为H或未取代的烷基，该 烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中R150为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和 Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6)烷基、芳基、Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112为H、 (C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基，该烷基、环 烷基、芳基、Het任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het， 该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳 基或Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基；且R122为OR123或 N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或 R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基，该(C1-6)烷基任选 地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het， 该烷基、芳基、Het任选地被R160取代；以及
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、 C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、 SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162如上 定义。
更优选地，Z为OR6，其中R6为(C2-6)链烯基、(C1-6烷基)-Het，所述的 链烯基或烷基-Het任选地被R60取代，其中R60为：
-1-4个卤素；或
-1-4个选自下列的基团：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7 螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有基团 任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷 基)芳基、(C1-6烷基)Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)Het，或R111及R112两者共价与其所连接的氮一起键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱 和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R150取代的(C1-6)烷基；且 R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6 烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6 烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的 C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其 均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取 代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键 合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、 CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6 烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价 键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R118共价结合至R119并与其连接的氮原子形成形成5、 6或7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形 成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取 代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基；
且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或 (C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一 起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、 C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、 N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及 各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基；或两个R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员 饱和杂环。
更优选地，R60为
-1-4个卤素；或
-1-4个选自下列的基团：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7 螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，所有基团 任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6)烷基、芳基，该烷基、芳基任选地被R150取代；；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、(C1-6) 烷基、COOR115或SO2R115a，其中R115为(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基， 或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、芳基或 Het，该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基芳基或Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳基 或Het，该烷基、芳基、Het任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或(C1-6)烷基，且R122为OR123或 N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124 为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基、Het，任选地经R150取代；
j)COOR128，其中R128为H或任选地被R150取代的(C1-6)烷基；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het， 该烷基、芳基和Het任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中R150定义为：
-1至3个选自下列的取代基：卤素或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，该烷基、芳基和 Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6)烷基、芳基和Het，该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112为H、 (C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)或芳基，该 烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、芳基或Het， 该(C1-6)烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、芳 基、Het，该烷基、芳基、Het任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基； 且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、 芳基或Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)，该烷基、芳基和Het任 选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H或(C1-6)烷基，该(C1-6)烷基任选 地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、芳基或Het， 该烷基、芳基和Het任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、 C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、 N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及 各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环。
更优选地，Z为N(R6a)R6，其中R6a为H、(C1-6烷基)。更优选地R6a为H。
优选地，R6为(C2-6)烯基、芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6烷基)-Het， 其中该烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任选地被下列取代基取代：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、OPO3H、NO2、氰基、叠氮基、 C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或 -1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7 螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选 地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2NH(C1-6)烷基或SO2NHC(O)(C1-6)烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷 基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或7-员饱 和杂环；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环；该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其 中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或 O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷 基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 及杂环任选地被R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷 基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6 烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中优选地R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的 C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其 均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取 代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键 合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、 CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价 键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR-118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基； 且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或 (C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一 起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、 C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、 SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立 为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个 R162共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或7-员饱和杂环。
更优选地R6为(C2-6)链烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het， 其中该烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任选地被下列取代：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7 螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选 地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SH、S(C1-6)烷基、SO3H、SO2NH(C1-6烷基)或SO2NHC(O)C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷 基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)， 或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，该 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基；或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环；该烷基、环烷基或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，该烷基、 环烷基任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各 R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或R124为OH或O(C1-6烷基) 或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基 及杂环任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7) 环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷 基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het 及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中优选地R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的 C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其 均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取 代；
d)SH、S(C1-6烷基)、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其 中各R108独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其 所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷 基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160 取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、 CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6 烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价 键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H或任选地被R160取代的(C1-6)烷基； 且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或 (C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一 起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128/为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中优选地R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、 CN、C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、 N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及 各R162独立为H、(C1-6)烷基。
更优选地R6为(C2-6)链烯基、苯基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其 中该链烯基、苯基和所述烷基-芳基的烷基部分或烷基-Het均任选地被1-3 个下列取代基取代：
a)(C1-6)烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、 其均任选地被下列取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(Me)或 N(Me)2取代；
e)NHR112，其中R112为芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，该 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOH；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het 任选地被R150取代；
l)苯基、Het，其均任选地被R150取代；
其中R150选自：
-1至2个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；
-1至2个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基、(C2-6)链烯基，其均任选地被COOH或CONH2取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基，该烷基任选地被COOH取代；
h)NHCOCOOH；
j)COOH；及
k)CONH2。
优选地，Z为


以及
联氨：
最佳地，R6为：

其中，优选地R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6- 或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基芳基)、(C1-6烷基)-Het任选地被R70取代；或 R7及R8共价键合一起形成第二个(C3-7)环烷基或含有1至3个选自O、N及 S的杂原子的4-、5-或6-员杂环；或当Z为N(R6a)R6时，R7或R8之一共价 键合至R6a形成含氮5-或6-员杂环；其中，优选地R70选自：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的C3-7 螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选 地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷 基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱 和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷 基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 任选地被R150取代；且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独 立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个 R124一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基- 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被 R150取代；
i)COR127，其中R127为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷 基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6 烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基、叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的 C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基及环烷 基任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2，其中R108为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基， 该烷基或环烷基任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，且R112为H、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6 烷基)、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷 基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者共价与其所连接的氮 一起键合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基， 该(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基或(C3-7) 环烷基，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷 基或环烷基任选地被R160取代；或R122为OR123或N(R124)2，其中 R123及各R124独立为H、(C1-6烷基)或(C3-7)环烷基，或R124为OH或 O(C1-6烷基)或两个R124一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环， 该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该 (C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷 基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或 7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、 C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2或CON(R162)2， 其中R161及各R162独立为H或(C1-6)烷基。
更优选地，R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、 6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任选地被1至4 个卤素或选自下列的基团取代：
a)(C1-6)烷基；及
b)N(R8a′)2、COR8a或SO2R8a″COOR8a、COCOOR8a、CON(R8a′)2、 COCON(R8a′)2，其中各R8a或R8a′独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-C3-7)环烷基；或各R8a′独立共价键合一起并与其所键合的氮形成5、 6或7-员饱和杂环；或R8a″独立为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基，
或R7及R8共价键合一起形成(C3-7)环烷基、含1至3个选自O、N及S的杂 原子的4-、5-或6-员杂环。
更优选地R7及R8各独立为H、(C1-6)烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6- 或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het；或R7及R8共价键合一 起形成环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃或五 亚甲基硫醚；
其中该烷基、卤代烷基、(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)- 芳基、(C1-6烷基)-Het、环丙基、环丁基、环戊基、吡咯烷、哌啶、四氢 呋喃、四氢吡喃或五亚甲基硫醚任选地被选自下列的取代基取代：
a)(C1-6)烷基；及
d)NH2、N(CH2CH)2、COCH3或SO2CH3。
更优选地R7及R8选自：

或
以及R7及R8一起形成：

以及
更优选地，R7及R8选自：

以及
R9 ：
优选地，R9为H；或R9共价键合至R7或R8之一形成5-或6-员杂环。 更优选地，R9为H。
Q：
优选地，Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6)烷基芳基、(C1-6)烷基Het，其 均任选地被下列基团取代：

或R100，
其中R100为：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108，其中R108为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，所有基团任选地被 R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷 基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R118共价键合至R119并与其所键合的氮形成5、6或7-员饱 和杂环，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121及R122各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；或R122为OR123或N(R124)2，其 中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124为OH或 O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷 基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 及杂环任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7) 环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷 基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6 烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、任选地含1或2个杂原子的 C3-7螺环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其 均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取 代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键 合形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、 CN、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het或SO2R115，其中R115为(C1-6烷基)、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或 (C1-6烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形 成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基) 芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R118共价键合至R119及与其所键合的氮形成5、6或 7-员饱和杂环，或R119与R120共价与其所连接的氮一起键合形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、 Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基；
且R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或 (C1-6烷基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一 起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳 基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷 基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、 C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、 N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及 各R162独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷 基；或两个R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环。
更优选地Q为6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het， 其均任选地被下列基取代：
-1至4个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或 -1至4个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108为H、(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112为H、CN、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷 基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、 (C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het，或R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6 或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6 烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(C1-6) 烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳 基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员 饱和杂环，该烷基、环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或杂环任选地被R150取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R150取代的(C1-6)烷基；且 R122为OR123或N(R124)2，其中R123及R124独立为H、(C1-6烷基)、(C3-7) 环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷 基)-Het，或R124为OH或O(C1-6烷基)或两个R124共价键合一起形成5、 6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该(1-6)烷基、(C3-7) 环烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6 烷基)-Het任选地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6 烷基)-Het及杂环任选地被R150取代；
l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任选地被R150取代；
其中R150选自：
-1至3个选自下列的取代基：卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、(C1-6) 烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R160取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、芳基、Het，该烷基、环烷基、芳基及Het任选地被R160取 代；
c)OCOR105，其中R105为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该烷基、环烷基、 芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108独立为H、 (C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或两个R108与其所连接的氮一起共价键合 形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160 取代；
e)NR111R112，其中R111为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7) 环烷基，且R112为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环 烷基、COOR115或SO2R115，其中R115为(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基，或 R111及R112两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和 杂环，该烷基、环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het 或杂环任选地被R160取代；
f)NR116COR117，其中R116及R117各为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het， 该(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基、芳基、Het、(C1-6 烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R160取代；
g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各为H、(C1-6)烷基、(C3-7) 环烷基，或R119与R120与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7- 员饱和杂环，该烷基、环烷基或杂环任选地被R160取代；
h)NR121COCOR122，其中R121为H、任选地被R160取代的(C1-6)烷基； 或R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独立为H、(C1-6)烷基 或(C3-7)环烷基，或R124为OH或O(C1-6烷基)，或两个R124共价键合 一起形成5、6或7-员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被 R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该 (C1-6)烷基及(C3-7)环烷基任选地被R160取代；及
k)CONR129R130，其中R129及R130独立为H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷 基，或R129及R130两者与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7- 员饱和杂环，该烷基、环烷基及杂环任选地被R160取代；
其中R160定义为选自下列的1或2个取代基：四唑、卤素、CN、 C1-6烷基、卤代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、 SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162独立 为H、(C1-6)烷基、(C3-7)环烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基；或两个 R162与其所连接的氮一起共价键合形成5、6或7-员饱和杂环。
更优选地，Q为6-或10-员芳基或Het，其均任选地被下列基团取代：
-1至3个卤素、NO2、氰基或叠氮基；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)(C1-6)烷基或卤代烷基、第一个(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、(C2-8)炔基、 (C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被R150取代；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)；
d)SO2NR108，其中R108为H或(C1-6)烷基；
e)NR111R112，其中R111及R112独立为H或(C1-6)烷基；
f)NHCOR117，其中R117为H或(C1-6)烷基；
g)NHCONR119R120，其中R119及R120各为H或(C1-6)烷基；
h)NHCOCOR122，其中R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124独 立为H或(C1-6)烷基；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基；
k)CONHR130，其中R130为H、(C1-6)烷基；
l)6-或10-员芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，该芳基、Het、 (C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任选地被R150取代；及其中，优选地 R150选自：
-1至3个卤素；或
-1至3个选自下列的取代基：
a)第一个(C1-6)烷基或卤代烷基、第一个(C3-7)环烷基、(C2-6)链烯基、 (C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)环烷基，其均任选地被四唑、OR102、 COOR102取代，其中R102为H或(C1-6)烷基；
b)OR104，其中R104为H、(C1-6烷基)；
d)SO2NHR108，其中R108为H或(C1-6)烷基；
e)NR111R112，其中R111及R112均独立为H或(C1-6)烷基；
f)NHCOR117，其中R117为H或(C1-6)烷基；及
h)NHCOCOR122，其中R122为OR123或N(R124)2，其中R123及各R124 独立为H或(C1-6)烷基；
j)COOR128，其中R128为H、(C1-6)烷基；及
k)CONHR130，其中R130为H、(C1-6)烷基。
更优选地，Q选自：



以及
最优选地，Q为：


以及
具体实施方案
本发明范围包含表1至9所列的所有式I化合物。
聚合酶活性
式(I)化合物对通过HCV的RNA依赖性RNA聚合酶进行RNA合成的 抑制活性，可通过测量RNA依赖性RNA聚合酶的活性的任何分析来证明。 适当分析述于实施例中。
对RNA依赖性RNA聚合酶活性的特异性
为了证明本发明化合物通过特异地抑制HCV聚合酶而作用，所述化合 物可在DNA依赖性RNA聚合酶分析中测试抑制活性。
当式(I)化合物或其治疗可接受性盐作为抗病毒剂时，其可经口、局部或 全身性地对哺乳类如人类、免或小鼠给药，其是在包括一或多种可药用载体 的溶媒中进行给药，比例由化合物的溶解度及化学性质、选择的给药途径及 标准生物操作决定。
就口服投药而言，化合物或其治疗可接受性盐可调配成单位剂型如胶囊 或片剂，在可药用载体中各含有预定量的活性成分，范围自25至500毫克。
对局部给药而言，该化合物可在可药用载剂中调配为含0.1至5％，优 选0.5至5％的活性剂。此调配物可呈溶液、乳剂或洗剂。
对非经肠道给药而言，式(I)化合物可通过静脉内、皮下或肌肉内注射给 药，与可药用载剂或载体组合给药。对注射投药，优选地使用化合物在无菌 水性载剂的溶液，亦可含有其他溶质如缓冲剂或防腐剂以及足量可药用盐或 葡萄糖以使溶液等张。
上述调配物的适宜载剂或载体述于医药参考书如“雷明顿(Remington′s) 制药科学及实务”，第19版，Mack出版公司，依士顿，Penn.，1995或“医药 剂型及药物输送系统”，第6版，H.C.Ansel等人编辑，Williams & Wikins， Baltimore，Maryland，1995。
化合物剂量将随给药剂型及所选用特定活性成分而异。再者，其随治疗 的特定患者而异。通常，治疗以小量增量开始直至达到该条件下的最佳效果。 通常，式I化合物最宜以通常可获得抗病毒有效结果而不引起任何有害或不 利副作用的浓度水平进行给药。
就口服给药而言，化合物或其治疗可接受性盐是以每天每公斤体重10 至200毫克的范围给药，优选地为每公斤25至150毫克的范围。
就全身性给药而言，式(I)化合物以每天每公斤体重10毫克至150毫克 的范围给药，但可如前述变化。最佳使用每天每公斤体重10毫克至200毫 克的剂量范围以达有效结果。
当本发明组合物包括组合式I化合物及一或多种其他治疗或预防剂时， 化合物及该其他药剂两者需为通常单一疗法中所用剂量的约10至100％剂 量水平，更优选约10至80％。当这些化合物或其可药用盐与可药用载体一 起调配时，所得组合物可对哺乳类如人类体内给药，以抑制HCV聚合酶或 治疗或预防HCV病毒感染。这种治疗亦可使用本发明化合物组合其他药剂 而实现，所述其他药剂包含(但不限于)免疫调节剂如α-、β-或γ-干扰剂；其 他抗病毒剂如利巴韦林及金刚烷胺；其他HCV NS5B聚合酶的抑制剂；HCV 生命周期中其他靶标包含(但不限于)解旋酶、NS2/3蛋白酶、NS蛋白酶或内 部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂；或其组合。其他药剂可与本发明化合物 组合以产生单一剂型。或者这些其他药剂可以多剂量剂型的一部分对哺乳类 另外给药。
方法及合成
本发明的吲哚衍生物或类似物可从已知的单环芳族化合物、采用已知的 文献顺序如J.W.Ellingboe等人(四面体通讯1997，38，7963)及S.Cacchi等人 (四面体通讯1992，33，3915)进行制备。下述反应图1举例说明了这些方法如 何合成本发明的式1化合物，其中R1、R2、R3、R6、K、L及M如本文所述。
                        反应图1

在进行反应图1所述路线中，将3-三氟乙酰胺基-4-磺苯甲酸I(i)的适当保护 形式在金属催化剂(如钯金属配合物如PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4等)、 碱(Et3N、DIEA等或无机碱盐包含金属碳酸盐、氟化物及磷酸盐)存在下，以 及任选地在其他膦配位体(三芳基或杂芳基膦、dppe、dppf、dppp等)存在下， 与炔I(ii)反应。此反应的适当溶剂包含DMF、二噁烷、THF、DME、甲苯、 MeCN、DMA等在20℃至170℃的温度进行，或在无溶剂下使成分一起加 热而进行。或者，交叉偶合反应可在适当保护形式的3-胺基-4-碘苯甲酸酯上 进行，且胺基可在随后步骤如J.W.Ellingboe等人(四面体通讯1997，38，7963) 中进行三氟乙酰化。上述二芳基炔I(iii)与烯醇三氟甲烷磺酸酯在类似于上述 的交叉偶合条件下反应，使双键氢化后获得吲哚衍生物I(iv)。烯醇三氟甲烷 磺酸酯为已知的，且可从相应酮类通过已知方法制备出来(例如环己烯三氟 甲烷磺酸酯可从环己酮、三氟甲烷磺酸酐及位阻有机碱如2，6-二-叔丁基-4- 甲基吡啶制备)。最初存在于R1的双键的氢化可以氢气或氢给予体(甲酸铵、 甲酸等)在金属催化剂(优选地Pd)存在下，在适当溶剂(低级烷醇、THF等) 中进行。
最后，I(iv)中酯保护基水解后，将所得的6-羧基吲哚衍生物I(v)通过与 式H2N-R6的适当胺偶合而转化成式1化合物。6-吲哚羧酸与胺H2N-R6的缩 合可使用标准酰胺键形成试剂如TBTU、HATU、BOP、BroP、EDAC、DCC、 氯甲酸异丁酯等形成或通过在与胺缩合前转化成相应酰氯使羧基活化而完 成。从步骤后除去任何残留的保护基获得式1化合物。
或者，式1化合物可通过文献所述方法如P.Gharagozloo等人(四面体 1996，52，10185)或K.Freter(有机化学期刊1975，40，2525)的方法自原先存在 的吲哚核进行制备。此方法在反应图2中进行了说明。
                      反应图2

在进行反应图2的路径中，市售6-吲哚羧酸2(i)(亦可依据S.Kamiya等 人(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1692)所述方法进行制备)作为起始物。将吲哚 2(i)与酮2(ii)在碱性或酸性醛醇-型条件下反应。进行此缩合的适当条件包含 强碱如碱金属氢氧化物、烷氧化物及氢化物在溶剂如低级烷醇(MeOH、 EtOH、叔丁醇等)、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DMA等在-20℃至120℃ 的反应温度范围中进行。或者，该缩合可在酸性条件下使用有机酸或无机酸 或两者进行。适当条件包含AcOH及磷酸水溶液的混合物在15℃至120℃的 温度范围进行。
将羧酸基使用已知方法保护成酯基(一般为低级烷基)后，若需要可用R3 将吲哚氮烷化。吲哚衍生物的氮烷化反应条件为本技术领域的普通技术人员 所熟知，且包括使用强碱如碱金属氢化物、氢氧化物、酰胺、烷氧化物及烷 基金属，在适当溶剂(如THF、二噁烷、DME、DMF、MeCN、DMSO、醇 等)中在-78℃至140℃的温度范围进行。R3的亲电子形式用于使吲哚阴离子 的烷化。此亲电子物种包含碘化物、溴化物、氯化物及磺酸酯(甲烷磺酸酯、 甲苯磺酸酯、硼烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)。吲哚2(iv)的2-位卤化(一般为 溴化，但亦可为碘化)获得2(v)。适当的卤化剂包含(例如)元素溴、N-溴代琥 珀酰亚胺、吡啶三溴化物、二溴乙内酰胺及对应碘衍生物。此反应的适当溶 剂为对参与反应的卤化剂呈惰性且包含例如烃、氯代烃(DCM、CCl4、CHCl3)、 醚(THF、DME、二噁烷)、乙酸、乙酸乙酯、IPA及这些溶剂的混合物。反 应温度范围自-40℃至100℃。如反应图2所示的吲哚溴化反应的替代性方法 方法述于L.Chu(四面体通讯1997，38，3871)。
2-溴吲哚衍生物2(v)可经由与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯或三烷基锡烷 衍生物的交叉偶合反应直接转化成完全取代的关键中间体I(v)。这些硼或锡 有机金属物种为商业来源或可藉标准文献方法制备。与有基硼试剂的交叉偶 合可利用文献报导的Suzuki交叉偶合反应的任何变化法进行。一般包含使用 过渡金属催化剂(一般为Pd°)、三芳基或四芳基磷配位体、添加剂物如无机 氯化物(如LiCl)及碱(一般为无机碱水溶液如碳酸钠或钾或磷酸钠或钾)。此 反应一般在醇溶剂(EtOH)、DME、甲苯、THF等中在自25℃至140℃温度 范围进行。
与试剂的交叉偶合可藉文献中的Stille交叉偶合反应的任何变化进行。 此一般包含使用过渡金属(一般为Pd°)、三芳基或四芳基磷配位体、添加物 如无机氯化物(如LiCl)或碘化物(CuI)。此反应的适当溶剂包含甲苯、DMF、 THF、DME等在25℃至140℃的温度范围进行。中间体I(v)然后如反应图1 所述转化成式1化合物。
或者，2-溴吲哚中间体2(v)可转金属化成有机锡物种(或有机锌)并在上 述条件下用于Stille-型交叉偶合反应。在这种情况下，芳基及杂芳基卤化物 (氯化物、溴化物、碘化物)或三氟甲烷磺酸盐用来导入R2。2-溴吲哚衍生物 2(v)转化成对应有机锡物种2(vi)是使用烷基锂试剂(如nBuLi或tert-BuLi)或 使用锂金属经最初低温(一般-78℃至-30℃)卤素-金属交换而进行。接着过渡 2-碘吲哚物种被三烷基锡卤化物(如nBu3SnCl或Me3SnCl)捕获。或者，该锂 化吲哚中间体可以氯化锌捕获形成对应的有机锌酸盐，其亦可与芳族及杂芳 族卤化物或三氟甲烷磺酸酯如例如M.Rowley(医药化学期刊，2001，44，1603) 所述进行过渡金属-催化的交叉偶合反应。
本发明亦包含其中羧酸在吲哚系统的5-位的式1化合物。这些化合物的 合成是采用文献方法并如反应图3所述。
                        反应图3

进行反应图3所述的合成路径时，4-乙酰胺基-3-碘苯甲酸乙酯3(i)与炔 3(ii)采用A.Bedeschi等人(四面体通讯1997，38，2307)所述方法进行金属催化 交叉偶合，获得2，3-二取代-5-碘羧酸酯3(iii)。该吲哚衍生物3(iii)接着以亲 电的基R1基(卤化物、磺酸酯)在碱如碱金属氢氧化物、氟化物、氢化物、酰 胺、烷基锂、磷酸碱等作用在氮上烷化，获得3(iv)。
此烷化的适当溶剂包含DMF、DMA、DMSO、MeCN、THF、二噁烷、 DME等。酯基以碱溶液皂化后，所得5-吲哚羧酸衍生物3(v)使用前述(反应 图1)所述的酰胺键形成试剂与H2N-R6，获得式I化合物偶合。
实施例
本发明藉下列非限制实施例更详细说明。所有反应在氮或氩气中进行。 温度为摄氏度。快速层析是在硅胶上进行。溶液百分比或比例表示体积对体 积关系，除非另有说明。使用电喷雾质量分光计记录质谱分析。本文所用的 缩写或符号包含：
DIEA：二异丙基乙胺；
DMAP：4-(二甲胺基)吡啶；
DMSO：二甲基亚砜；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
Et：乙基；
EtOAc：乙酸乙酯；
Et2O：乙醚；
HPLC：高效液相色谱；
iPr：异丙基；
Me：甲基；
MeOH：甲醇；
MeCN：乙腈；
Ph：苯基；
TBE：三-硼酸盐-EDTA；
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐；
TFA：三氟乙酸；
TFAA：三氟乙酸酐；
THF：四氢呋喃；
MS(ES)：电喷雾质谱；
PFU：噬斑形成单位；
DEPC：焦碳酸二乙酯；
DTT：二硫苏糖醇
EDTA：乙二胺四乙酸盐
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲胺基)鏻六氟磷酸盐
EDAC：参见ECD
DCC：1，3-二环己基碳二亚胺
HOBt：1-羟基苯并三唑
ES+：电喷雾(正离子化)
ES-：电喷雾(负离子化)
DCM：二氯甲烷
TBME：叔丁叔丁基甲基醚
TLC：薄层层析
AcOH：乙酸
EtOH：乙醇
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
BOC：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧基羰基
iPrOH：异丙醇
NMP：N-甲基吡咯烷酮
EDC：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
RNAsin：由Promega公司上市的核糖核酶抑制剂
Tris：2-胺基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇
UMP：尿苷5′-单磷酸盐
UTP：尿苷5′-三磷酸盐
IPA：乙酸异丙酯
实施例1-45说明合成本发明代表性化合物的方法。
实施例1

3-胺基-4-碘苯甲酸甲酯
3-胺基-4-碘苯甲酸(13.35克，50.8毫摩尔)添加至MeOH(150毫升)中并 添加SOCl2(4.8毫升，65.8毫摩尔，1.3当量)。混合物回流3小时接着减压蒸 发挥发物。残留物与MeOH共蒸馏三次接着真空干燥(15.23克)。
3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸甲酯
上述的苯胺衍生物(14.53克，52毫摩尔)溶于DCM(200毫升)及添加 TFAA(15毫升，104毫摩尔)。暗紫色溶液回流过夜。减压除去挥发物及残留 物通过硅胶短垫，使用DCM作为洗脱液。获得粉红色固体的所需产物(13.81 克)。
4-苯基乙炔基-3-(2，2，2，-三氟乙酰基胺基)苯甲酸甲酯
上述碘化物(0.742克，2毫摩尔)、苯基乙炔(0.37毫升，3.9毫摩尔，1.7 当量)及Et3N(6毫升)在氩气下装入干燥瓶中。添加PdCl2(PPh3)2(0.241克，0.3 毫摩尔)及混合物在室温搅拌直至藉HPLC分析判断反应完全(约5小时)。反 应混合物减压浓缩至一半体积及以水(80毫升)稀释。混合物以EtOAc(3×100 毫升)萃取及有机萃取物以5％HCl(100毫升)、水(100毫升)及食盐水(40毫升) 洗涤。以MgSO4干燥后，残留物藉快速层析使用20％EtOAc-己烷作为洗脱 液纯化，获得褐色固体的所需交叉偶合炔(0.442克)。
3-(环己烯基)-2-苯基吲哚6-羧酸甲酯
火焰干燥的瓶中装入细粉无水K2CO3(0.153克，1.1毫摩尔)及上述的炔 衍生物(0.390克，1.1毫摩尔)。添加无水DMF(4毫升)及悬浮液以氩气流脱 气。添加衍生自环己酮的烯醇三氟甲烷磺酸酯(依A.G Martinez，M.Hanack 等人(杂环化学期刊，1988，25，1237或文献所述对等方法制备)(0.802克，3.3 毫摩尔，3当量)，接着添加Pd(PPh3)4(0.086克，0.07毫摩尔)及混合物在室 温搅拌8小时。真空除去DMF及残留物藉快速层析使用DCM作为洗脱液 纯化(0.260克)。
3-环己基-2-苯基吲哚-6-羧酸甲酯
上述物质在20％Pd(OH)2上使用MeOH作为溶剂依常规方式进行氢化 (1大气压氢气)。滤除催化剂后分离出所需环己烷吲哚。
3-环己基-2-苯基吲哚-6-羧酸
上述的甲酯(0.154克，0.15毫摩耳)于MeOH(10毫升)及2N NaOH(6毫 升)的混合物中回流过夜直至藉HPLC分析显示水解完全。冷却至室温后， 添加2N HCl(5毫升)接着添加AcOH至pH7。减压除去MeOH，添加水(50 毫升)及以EtOAc萃取产物。萃取物以水、食盐水洗涤及干燥(MgSO4)。减压 除去挥发物获得淡橘色固体的标题吲哚羧酸(0.149克)。
依循相同方法但使用2-乙炔基吡啶替代苯基乙炔，获得3-环己烷-2-(2- 吡啶基)吲哚-6-羧酸。
实施例2

3-环己烯基-6-吲哚羧酸
12升圆底瓶配置回流冷凝管及机械搅拌器，并向系统通入氮气。瓶中装 入6-吲哚羧酸(300.00克，1.86摩尔，3当量)。接着添加MeOH(5.5升)。在 室温搅拌10分钟后，添加环己酮(579毫升，5.58摩尔)。以10分钟分次添 加甲醇的甲醇钠(25％w/w，2.6升，11.37摩尔，6.1当量)。混合物回流48 小时。冷却至室温后，添加水(4升)及减压除去甲醇。残留水相以浓HCl(约 1.2升)酸化至pH1。过滤收集所得黄色沉淀，以水洗涤及在50℃真空下干 燥。获得灰褐色固体的所需环己烷衍生物(451.0克，100％产率)。
3-环己基-6-吲哚羧酸
上述的不饱和衍生物在55psi氢气中于20％Pd(OH)2/C(10.25克)上使用 1∶1 THF-MeOH(2.5升)作为溶剂氢化20小时。滤除催化剂后，减压除去挥发 物及残留物以己烷研磨。过滤收集灰褐色固体，以己烷洗涤及真空干燥(356.4 克，78％产率)。
3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯5升三颈瓶配置回流冷凝管及机械搅拌器，并 将系统以氮气吹洗。于瓶中装入上述的吲哚羧酸(300.00克，1.233摩尔)及悬 浮于MeOH(2升)中。滴加亚硫酰氯(5毫升，0.0685摩尔，0.05当量)及混合 物回流48小时。减压除去挥发物及残留物以己烷研磨获得灰褐色固体，其 以己烷洗涤及真空干燥(279.6克，88％产率)。
2-溴-3-环乙基-6-吲哚羧酸甲酯
采用L.Chu(四面体通讯1997，38，3871)的方法，将3-环己基-6-吲哚羧酸 甲酯(4.65克，18.07毫摩尔)溶于THF(80毫升)及CHCl3(80毫升)的混合物中。 溶液于冰浴中冷却及添加吡啶鎓溴化物过溴化物(吡啶三溴化物，7.22克， 22.6毫摩尔，1.25当量)。在0℃搅拌1.5小时后，藉TLC判断反应完成。以 CHCl3(200毫升)稀释，以1M NaHSO3(2×50毫升)、饱和HaHCO3水溶液(2×50 毫升)及食盐水(50毫升)洗涤。以Na2SO4干燥后，减压除去溶剂及残留物自 TBME-己烷结晶。过滤收集所需2-溴吲哚衍生物，以己烷洗涤及干燥(3.45 克)。蒸发母液获得红色固体，其藉快速层析使用15％EtOAc的己烷纯化， 获得3.62克纯物质。总产量为5.17克(85％产率)。
实施例3
芳基及杂芳基硼酸与2-溴吲哚衍生物的Suzuki交叉偶合的一般方法：
芳族/杂芳族硼酸或酯衍生物与2-溴吲哚如实施例2所述者的交叉偶合 反应可使用文献所述及本领域公知的标准金属催化的Suzuki交叉偶合反应 的任何变化法进行。下列实施例用以说明此方法而非用来限制。
3-环己基-2-呋喃-3-基1H-吲哚-6-羧酸甲酯

实施例2的2-溴吲哚(8.92克，26.5毫摩尔)、3-呋喃硼酸(B.P.Roques等 人，杂环化学期刊1975，12，195；4.45克，39.79毫摩尔，1.5当量)及LiCl(2.25 克，53毫摩尔，2当量)溶于EtOH(100毫升)及甲苯(100毫升)的混合物中。 添加1M Na2CO3水溶液(66毫升，66毫摩尔)并将混合物以氩气脱气45分钟。 添加Pd(PPh3)4(3.06克，2.65毫摩尔，0.1当量)及混合物在75-85℃及氩气中 搅拌过夜。减压除去挥发物及残留物再溶于EtOAc(500毫升)。溶液以水、 饱和NaHCO3(100毫升)及食盐水(100毫升)洗涤。以MgSO4干燥及碳脱色后， 混合物过滤及减压浓缩。残留油以TBME(20毫升)及己烷(40毫升)的混合物 研磨，于冰中冷却及过滤收集沉淀固体，以冷却的25％TBME的己烷洗涤及 干燥(3.09克)。上述研磨后的滤液及洗液合并，浓缩及藉快速层析使用10-25 ％EtOAc的己烷纯化，再获得4.36克产物。实施例3的2-(3-呋喃基)吲哚 总产量为8.25克。
实施例4

3-环己基-1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯
实施例2的3-环己基-6-吲哚羧酸甲酯(150.00克，0.583摩尔)装入配备 有机械搅拌器的3升3颈瓶中并以氮气吹拂。添加DMF(1升)及溶液于冰浴 中冷却。小量添加NaH(60％油分散体，30.35克，0.759摩尔，1.3当量)(15 分钟)及混合物在冷却下搅拌1小时。小部分添加碘甲烷(54.5毫升，0.876摩 尔，1.5当量)，内温维持在5-10℃。反应混合物着在室温搅拌过夜。反应藉 倒入冰-水(3升)中终止，形成乳色沉淀。过滤收集物质，以水洗涤及在45℃ 真空干燥(137.3克，86％产率)。
2-溴-3-环己基-1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯
上述的1-甲基吲哚衍生物(136.40克，0.503摩尔)装入配备有机械搅拌器 的5升3颈瓶中并以氮气吹拂。添加CHCl3(750毫升)及THF(750毫升)及溶 液冷却至0℃。小量添加吡啶三溴化物(吡啶鎓溴化物过溴化物，185.13克， 0.579摩尔，1.15当量)及混合物在0℃搅拌1小时。减压及室温下除去溶剂 及残留物溶于EtOAc(3升)。溶液以水及食盐水洗条、干燥(脱色碳/MgSO4) 及减压浓缩。残留物悬浮于TBME中及加热至50℃。悬浮液在冰箱中储存 过夜及过滤收集乳色结晶产物。其以TBME洗涤及真空干燥(134.3克，76 ％产率)。
实施例5
环己基-甲基-三丁基锡烷基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯

实施例4的溴吲哚衍生物(2.70克，7.71毫摩尔)溶于无水THF(40毫升) 及溶液于氩气中冷却至-78℃。于15分钟内滴加nBuLI的己烷溶液(1.4M，6.90 毫升，9.64毫摩尔，1.25当量)及在低温继续搅拌75分钟。于所得悬浮液中 在5分钟内添加nBu3SnCl3(2.93毫升，10.8毫摩尔，1.4当量)。悬浮液溶解 及溶液在-78℃搅拌1小时。反应混合物温至室温及减压除去THF。残留物 溶于TBME(150毫升)，以1∶1食盐水-水洗涤及以MgSO4干燥。物质藉硅胶 层析(其事先与5％Et3N的己烷溶液混合而去活化)纯化。使用相同溶剂作为 层析的洗脱液。分离出得黄色油的标题锡烷(3.42克，79％)。
实施例6
实施例5的2-锡烷吲哚与芳族/杂芳族卤化物的Stille交叉偶合的一般方 法：
芳族/杂芳族卤化物或伪卤化物(优选地，溴化物、碘化物及三氟甲烷磺 酸盐)与实施例5的锡烷衍生物的交叉偶合反应可使用文献所述及的标准金 属催化Stille交叉偶合反应的任何变化法进行。下列实施例用以说明此方法。
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯

实施例5的锡烷衍生物(3.42克，6.1毫摩尔)溶于DMF(10毫升)及添加 CuI(0.116克，0.61毫摩尔，0.1当量)、LiCl(0.517克，12.21毫摩尔，2当量)、 三苯膦(0.320克，1.22毫摩尔，0.2当量)及2-溴吡啶(0.757毫升，7.94毫摩 尔，1.3当量)。溶液以氮气脱气(30分钟)及添加Pd(PPh3)4(0.352克，0.31毫 摩尔，0.05当量)。以氩气再吹拂10分钟后，溶液在100℃及氩气中加热搅 拌过夜。真空除去DMF及残留物溶于EtOAc(150毫升)。溶液以1N NaOH(25 毫升)及食盐水(25毫升)洗涤及以MgSO4干燥。减压除去溶剂及残留物藉快 速层析以CHCl3接着以5-10％EtOAc的CHCl3洗脱纯化(1.516克，71％产率)。
实施例7
2-溴吲哚与芳基或杂芳基锡盐的Stille交叉偶合的一般方法：
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯

实施例4的2-溴吲哚衍生物(0.150克，0.428毫摩尔)及2-三甲基锡烷基 噻吩(S.F.Thames等人，有机金属化学期刊，1972，38，29；0.150克，0.61毫 摩尔，1.4当量)于密封管中溶于无水THF(7毫升)，并将溶液以氩气脱气30 分钟。添加Pd(Cl)2(PPh3)2(0.018克，0.026毫摩尔，0.06当量)并将管予以密 封。溶液于80℃加热40小时。反应混合物冷却至室温，添加EtOAc(10毫 升)及过滤悬浮液。蒸发溶剂后，残留物再以新鲜2-锡烷基噻吩(0.150克，0.61 毫摩尔)及催化剂(0.020克)再在反应条件下进行20小时。冷却至室温及过滤 固体后，蒸发溶剂及残留物藉快速层析使用15-100％CHCl3的己烷作为洗脱 液纯化(0.133克，88％)。
相同方法可用以使锡烷衍生物偶合至实施例2的2-溴吲哚。
实施例8
2-芳基及2-杂芳基-6-吲哚羧酸酯N-烷化的一般方法：
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯

将NaH(60％油分散体0.186克，4.64毫摩尔，1.5当量)以己烷(20毫升) 洗涤除去油接着再悬浮于DMF(5毫升)中。于冰浴中冷却至0℃后，滴加实 施例3的吲哚衍生物(1.000克，3.09毫摩尔)的DMF溶液(3毫升+2毫升清洗)。 搅拌15分钟后，一次添加碘甲烷(0.385毫升，6.18毫摩尔，2当量)及混合 物于冷却下搅拌2小时及在室温再搅拌2小时。反应藉添加1N HCl(1毫升) 终止及以TBME(100毫升)稀释。溶液以1N HCl(25毫升)洗涤及干燥 (MgSO4)。减压除去挥发物后，残留物藉快速层析使用5-10％EtOAc的己烷 作为洗脱液纯化获得白色固体的标题化合物(0.903克，86％产率)。
本发明范围内的其他N-烷基吲哚衍生物可从适当亲电试剂(如ErI、iPrI、 iBuI、BnBr)使用类似方法制备。
实施例9
6-吲哚羧酸酯皂化成对应游离羧酸的一般方法：
此方法可应用至吲哚及N-甲基吲哚羧酸酯。
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸

将实施例6的6-吲哚羧酸酯(1.517克，4.35毫摩尔)溶于DMSO(8毫升) 中，并添加5N NaOH(4.4毫升)。将混合物在50℃搅拌30分钟。接着冷却溶 液至室温并滴加至水(15毫升)中。过滤除去不溶黑色杂质及于滤液中，滴加 AcOH(2毫升)。过滤收集形成的白色沉淀，以水洗涤并干燥(1.37克，94％ 产率)。
实施例10
1-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸

4-胺基-3-碘苯甲酸乙酯
将4-胺基苯甲酸乙酯(15.00克，91毫摩尔)及碘(11.80克，46.5毫摩尔) 与水(80毫升)及氯苯(4.60克，41毫摩尔)混合。混合物搅拌同时温度逐渐升 至90℃历时30分钟。在90℃于10小时内加入过氧化氢(30％，50毫升)。 在该温度再搅拌6小时，将混合物冷却及溶液自残留固体倾析出来。将固体 溶于DCM中并将溶液依次以硫代硫酸钠及食盐水洗涤。干燥(MgSO4)后， 减压除去溶剂并将所得棕色固体以己烷研磨除去二碘化副产物。获得棕色固 体的所需化合物(22.85克，86％产率)。
4-乙酰胺基-3-碘苯甲酸乙酯
将上述的苯胺(1.00克，3.44毫摩尔)溶于吡啶(5毫升)中并将溶液于冰中 冷却。滴加AcCl(0.32毫升，4.47毫摩尔，1.3当量)并将混合物在0℃搅拌1 小时并在室温搅拌2小时。反应混合物接着以1N HCl稀释，产物以 TBME(100毫升)萃取。有机相以1N HCl(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)及浓缩 获得褐色固体的所需物质(1.121克，97％产率)。
2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯
依循A.Bedeschi等人(四面体通讯，1997，38，2307)的方法，上述的乙酰 苯胺衍生物(0.900克，2.7毫摩尔)与苯基乙炔(0.385毫升，3.5毫摩尔，1.3 当量)在PdCl2(PPh3)2(10摩尔％)及CuI(10摩尔％)存在下于二噁烷(5毫升)及 四甲基胍(5毫升)的混合物中反应。进行快速层析，以15％EtOAc的己烷洗 脱后，分离出黄色固体的所需2-苯基吲哚(0.589克，82％产率)。
1-环己-1-烯基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
将上述的2-苯基吲哚衍生物(0.265克，1.0毫摩尔)溶于DMF(2毫升)中， 并添加氢氧化铯单水合物(0.208克，1.2毫摩尔，1.2当量)。将溶液于冰浴中 冷却，滴加3-溴环己烯(0.193克，1.2毫摩尔，1.2当量)的DMF(1毫升)溶液 (5分钟)。将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物以水(25毫升)稀释， 以Et2O(2×50毫升)萃取接着将萃取液以MgSO4干燥。减压蒸发溶剂获得白 色泡沫(0.095克)，其未经纯化用于下一步骤。
1-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸
将上述的粗吲哚以常规方式(1大气压氢气)在EtOH中于20％Pd(OH)2/ 碳上在室温氢化20小时。滤除催化剂后，减压除去EtOH。将残留物溶于 MeOH(1毫升)及DMSO(1毫升)的混合物中，并添加5N NaOH(0.5毫升)。将 混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并添加水(10毫升)。以1N HCl酸化后，将产物萃取入Et2O(70毫升)中并将溶液干燥(Na2O4)。蒸发溶剂获得 由所需1-环己基-2-苯基吲哚-5-羧酸及1，3-二环己基-2-苯基吲哚-5-羧酸的2∶1 混合物(85毫克)。
实施例11
1-环己基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸

2-苯基-3-甲基-吲哚-5-羧酸乙酯
采用H.-C.Zhang(四面体通讯，1997，38，2439)的方法，将4-胺基-3-碘苯 甲酸乙酯(得自实施例10，0.500克，1.72毫摩尔)溶于DMF(5毫升)中，并添 加LiCl(0.073克，1.72毫摩尔，1当量)、PPh3(0.090克，0.34毫摩尔，0.2 当量)、K2CO3(1.188克，8.6毫摩尔，5当量)及苯基丙炔(0.645毫升，5.76 毫摩尔，3当量)。将溶液藉通入氩气1小时脱气，并添加乙酸钯(0.039克， 0.17毫摩尔，0.1当量)。将混合物在80℃及氩气中搅拌20小时。将反应混 合物以水(25毫升)稀释并以EtOAc(50毫升)萃取。萃取液以食盐水(3×25毫 升)洗涤并干燥(MgSO4)。减压浓缩及藉快速层析以10-15％EtOAc-己烷纯化 获得所需2-苯基-3-甲基吲哚(0.275克，较低极性成分)及3-苯基-2-甲基异构 体(0.109克，较大极性成分)。
1-(3-环己烯基)-3-甲基-2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯
将上述较低极性的异构体(0.264克，0.95毫摩尔)溶于DMSO(2毫升)中， 并添加氢氧化铯单水合物(0.191克，1.14毫摩尔，1.2当量)，接着添加3-溴 环己烯(0.183克，1.14毫摩尔，1.2当量于0.7毫升DMSO)。将混合物在室 温搅拌30分钟。再添加CsOH单水化合物(0.400克，2.4当量)及3-溴环己烯 (0.400克，2.4当量)并继续搅拌30分钟。再添加类似量的两试剂并在室温搅 拌30分钟后，将反应以1N HCl(6毫升)及水(20毫升)稀释。产物以TBME(100 毫升)萃取，干燥(MgSO4)及减压浓缩后，残留物藉快速层析使用5-10％ EtOAc的己烷作为洗脱液纯化。获得所需N-烷化吲哚(0.130克)。
1-环己基-3-甲基-2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯将上述不饱和产物依常规方式 在20％Pd(OH)2上于EtOH中在室温氢化(1大气压氢气)3小时。
1-环己基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸将上述氢化的物质溶于 DMSO(2毫升)及MeOH(2毫升)的混合物中。添加5N NaOH(0.5毫升)，并将 混合物在60℃搅拌过夜。以水(40毫升)稀释后，产物水相以Et2O-己烷的1∶1 混合物(50毫升)洗涤，接着以1N HCl酸化至pH1。释出的游离酸以乙醚(2×50 毫升)萃取并以Na2SO4干燥。减压除去溶剂获得淡棕色固体的所需吲哚(0.074 克)。
实施例12
2-溴-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯

将配备有机械搅拌器的3升3颈瓶中装入吲哚6-羧酸(220克，1.365摩 尔)和KOH粒片(764.45克，13.65摩尔，10当量)。添加水(660毫升)及 MeOH(660毫升)，并将混合物加热至75℃。用18小时使用泵滴加环戊酮 (603.7毫升，6.825摩尔，5当量)。将反应混合物再加热3小时(随后以HPLC 判断反应完全)，并冷却至0℃1小时。过滤收集沉淀的钾盐，及以 TBME(2×500毫升)洗涤除去环戊酮自身缩合产物。将棕色固体再溶于水(2.5 升)中，将溶液以TBME(2×1升)洗涤。以浓HCl(425毫升)酸化至pH3后， 过滤收集灰褐色沉淀，以水(2×1升)洗涤，并在70℃真空干燥。粗产物重275.9 克(88.9％质量回收)及有85％纯度(HPLC)。
将上述粗产物(159.56克，0.70摩尔)溶于MeOH(750毫升)中，并添加 20％Pd(OH)2/炭(8.00克)。将混合物于Parr装置中在50psi氢气中氢化18小 时。完成后，经硅藻土过滤除去催化剂并减压除去溶剂。将所得棕色固体在 70℃真空干燥12小时。获得棕色固体的粗产物(153.2克)及藉HPLC发现纯 度为77％。
将粗制3-环戊基吲哚-6-羧酸(74.00克，0.323摩尔)装入配置有机械搅拌 器及温度计的3升3-颈瓶中。向系统中吹入氮气，并添加无水DMF(740毫 升)。起始物溶解后，添加无水碳酸钾(66.91克，0.484摩尔，1.5当量)，将 混合物搅拌5分钟。添加碘甲烷(50毫升，0.807摩尔，2.5当量)，并将混合 物搅拌5小时，随后反应混合物以HPLC分析显示97％转化成甲酯。反应 混合物于冰浴中冷却，并于3分钟内小量添加氢化钠(95％，不含油，10.10 克，0.420摩尔，1.3当量)(放热：内温自8℃升至30℃)。再搅拌15分钟后， 移开冷却浴，并在室温继续搅拌1.5小时，随后未发现继续反应(HPLC)。再 添加NaH(1.55克，65毫摩尔，0.2当量)和碘甲烷(1.0毫升，16毫摩尔，0.05 当量)，并搅拌15分钟后，藉HPLC判断反应完全(96％N-甲基化)。
将反应混合物激烈搅拌下缓慢(2分钟)倒入水(4升)中，10分钟后，以浓 HCl(85毫升)酸化至pH＜2。将混合物搅拌5分钟使任何残留碳酸钾，并将 碳酸氢钾完全转化成更可溶的氯化物。以4N NaOH(40毫升)调节pH至约7， 并将混合物在室温搅拌过夜。过滤收集沉淀，以水(600毫升)洗涤，并在60℃ 真空下干燥。获得棕色固体的粗产物(由HPLC显示纯度79％)(72.9克)。
将上述粗产物以少量MeOH研磨以除去一系列微量杂质。接着过滤收集 固体，并溶于少量热EtOAc。冷却至室温后，添加己烷(5x体积)，并将混合 物于冰中冷却，并过滤。滤液接着蒸发至干获得所需产物。
将上述的N-甲基吲哚(10.60克，41.2毫摩尔)溶于乙酸异丙酯(150毫升)， 并添加乙酸钠(5.07克，62毫摩尔，1.5当量)。悬浮液于冰浴中冷却，并于2 分钟内滴加溴(2.217毫升，43.3毫摩尔，1.05当量)。淡琥珀色悬浮液转化成 暗红色(自5℃放热至13℃)。在0℃搅拌1小时。添加额外溴(0.21毫升，4.2 毫摩尔，0.10当量)后反应更完全，如HPLC分析所示。反应接着藉添加10 ％亚硫酸钠水溶液(15毫升)终止，接着添加水(50毫升)和K2CO3(10.6克，1.8 当量)以中和HBr。分离有机层，以10％亚硫酸钠水溶液和K2CO3水溶液洗 涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，并将残留物与TBME(75毫升)共蒸馏 获得灰褐色固体，真空干燥过夜(13.80克)。粗物质以沸腾MeOH(80毫升) 研磨30分钟，于冰中冷却，并过滤收集灰褐色固体。将产物在60℃真空干 燥(10.53克，76％回收)。
实施例13
3-环戊基-1-甲基-2-乙烯基-1H-吲哚-6-羧酸

向实施例12的2-溴吲哚衍生物(2.044克，6.08毫摩尔)的无水二噁烷(20 毫升)中，添加乙烯基三丁基锡(1.954毫升，6.69毫摩尔)。溶液藉通入氮气 脱气15分钟。接着添加氯化双(三苯膦)钯(II)(213.4毫克，0.304毫摩尔)，并 将反应混合物在100℃加热过夜。反应混合物以乙醚稀释，并依次以水和食 盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤，并浓缩)后，残留物进行快速层析(5cm， 10％AcOEt-己烷)获得白色固体的所需化合物(1.32克，4.70毫摩尔，77％产 率)。向上述酯(153毫克，0.54毫摩尔)的THF(2.8毫升)，并将甲醇(1.4毫升) 混合物中，添加氢氧化锂水溶液(226.6毫克，5.40毫摩尔于1.6毫升水中)。 将反应混合物在50℃搅拌1.5小时，并以水稀释。水层以1M HCl水溶液酸 化，并以CH2Cl2萃取3次。合并的有机层依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规 处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出所需粗酸(150毫克)。
实施例14
3-环己基-1-甲基-2-噁唑-5-基-1H-吲哚-6-羧酸

向实施例4的溴化物(1.00克，2.855毫摩尔)的无水二噁烷(10毫升)中， 添加乙烯基三丁基锡(917.8微升，3.141毫摩尔)。溶液藉通入氮气脱气15分 钟。添加氯化双(三苯膦)钯(II)(101毫克，0.144毫摩尔)，并将反应混合物回 流7小时。反应混合物以乙醚稀释，并依次以水和食盐水洗涤。常规处理 (MgSO4，过滤并浓缩)后，残留物进行快速层析(5cm，己烷至2.5％AcOEt 至5％AcOEt至10％AcOEt-己烷)获得淡黄色固体的所需化合物(773毫克， 2.60毫摩尔，91％产率)。
向上述烯烃衍生物(100毫克，0.336毫摩尔)的丙酮(690微升)、叔丁醇(690 微升)和水(690微升)的混合物中，依次添加N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO；48 毫克，0.410毫摩尔)以及2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(33微升)。将反应混合 物在室温搅拌3天接着浓缩。残留物溶于EtOAc，并依次以水(2x)和食盐水 洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出粗二醇(117毫克)。
向上述粗二醇(约0.336毫摩尔)的THF(3.2毫升)和水(3.2毫升)的混合物 中，在0℃添加过碘酸钠(86.2毫克，0.403毫摩尔)。移开冷却浴，并将反应 混合物在室温搅拌1小时45分钟。接着添加AcOEt。所得溶液依次以10％ 柠檬酸水溶液、水、饱和NaHCO3水溶液、水(2x)和食盐水洗涤。常规处理 (MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出粗制所需醛(92毫克，0.307毫摩尔，91％)。
将上述醛(25.8毫克，0.086毫摩尔)、无水碳酸钾(12.4毫克，0.090毫摩 尔)和Tosmic(17.57毫克，0.090毫摩尔)在无水MeOH(500微升)的混合物回 流2小时。接着添加AcOEt，并将混合物依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规 处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，分离出粗制所需噁唑(28毫克，0.083毫摩尔， 96％产率)。
向上述酯(28毫克，0.083毫摩尔)的THF(425微升)、MeOH(210微升)， 并将水(250微升)的混合物中，添加氢氧化锂(34.8毫克，0.830毫摩尔)。将 反应混合物在室温搅拌过夜，接着以水稀释，并以1N HCl水溶液酸化。水 层以二氯甲烷(3x)萃取，并依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4， 过滤并浓缩)后，分离出粗制标题酸(30毫克)。
实施例15
2-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-环己基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸

向实施例14的醛(28毫克，0.094毫摩尔)和1，2-二胺基苯(10.9毫升，0.101 毫摩尔)的乙腈(500微升)和DMF(200微升)混合物中，添加四氯醌(24.8毫克， 0.101毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌三天。添加AcOEt，并将反应混合 物依次以1N NaOH水溶液(2x)、水(4x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过 滤并浓缩)后，残留物经快速层析(1cm，30％AcOEt-己烷)获得所需苯并咪唑 酯衍生物(11毫克，0.028毫摩尔，30％产率)。
向上述酯(11毫克，0.028毫摩尔)的THF(240微升)、MeOH(120微升)， 并将水(140微升)的混合物中，添加氢氧化锂(11.7毫克，0.280毫摩尔)。将 反应混合物在室温搅拌过夜，接着以水稀释，并以1N HCl水溶液酸化。水 层以二氯甲烷(3x)萃取，并依次以水(2x)和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4， 过滤并浓缩)后，分离出标题粗制酸(9毫克，0.0241毫摩尔，86％产率)。
实施例16
3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-2，6-二羧酸6-甲酯

向类似实施例15的方式制备的3-环戊基醛(20毫克，0.07毫摩尔)，并 将2-甲基-2-丁烯(541微升，5.11毫摩尔)的叔丁醇(500微升)混合物中，在0℃ 添加新制备的次氯酸钠(64.2毫克，0.711毫摩尔)的磷酸盐酸冲液(98毫克 NaH2PO4于150微升水)溶液。将反应混合物在室温搅拌45分钟，接着添加 食盐水。水层以EtOAc萃取2次。合并的有机层依次以0.5N HCl水溶液和 食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤并浓缩)后，获得23.1毫克黄色固体的 所需粗制酸。
实施例17
2-溴-3-环戊基-苯并呋喃-6-腈

向3-溴酚(10克，57.8毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(50毫升)溶液中，分两次 等量在室温小心添加AlCl3(11.5克，86.2毫摩尔)。接着在室温经针筒滴加环 戊烷羰基氯(7.7克，58.1毫摩尔)。将反应溶液接着在N2中回流2小时。将 反应溶液冷却至室温，并小心倒入100毫升1N HCl碎冰中。温和搅拌数分 钟后，分离相，并将水相以1，2-二氯乙烷萃取。有机相合并，并以水和食盐 水洗涤，并以MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物藉硅胶垫在己烷纯 化。收集黄色液体/低熔点固体的17.2克(78％)产物。
向上述酚(12.2克，45.3毫摩尔)的80毫升DMF溶液中，在0℃添加60 ％NaH(2.67克，66.7毫摩尔)。移开冰浴，并将反应溶液搅拌30分钟。经针 筒滴加溴乙酸乙酯(11.4克，68.3毫摩尔)。观察到温和放热(约40℃)，并将 反应溶液在室温搅拌1小时。反应混合物小心倒入150毫升冰水中，接着以 1N HCl酸化至pH4-5。反应混合物接着以EtOAc萃取。分离相，并将有机 相以饱和NaHCO3、水和食盐水洗涤，接着以MgSO4干燥。减压除去溶剂。 粗物质就此用于下一步骤且产率如理论值处理。
将16.1克(45.3毫摩尔)上述粗酯与61毫升1N NaOH，并将137毫升THF 混合，并在室温搅拌过夜(若留有起始物则再添加1N NaOH)。水解后，蒸除 THF，并将水相以EtOAc萃取，丢弃。水相接着以1N HCl酸化至pH2-3， 并以EtOAc萃取，丢弃。水相接着以1N HCl酸化至pH2-3，并以EtOAc萃 取。分离相，并将有机相以水和食盐水洗涤，接着以MgSO4干燥。减压除 去溶剂。粗物质就此用于下一步骤且产率如理论值处理。
将13.3克(40.7毫摩尔)上述粗制酸溶于200毫升Ac2O中。添加 NaOAc(6.7克，81.7毫摩尔)，并将所得混合物在N2回流5小时。除去加热， 并将反应混合物冷却至室温。反应溶液以100毫升甲苯稀释，并以冰/6N NaOH中和(强烈放热)。分离相，并将水相以EtOAc萃取。有机相合并，并 以水和食盐水洗涤，接着以MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物在硅 胶垫上藉石油醚纯化。收集7.8克(72％)透明液体/低熔点固体的产物。
将上述的溴苯并呋喃(29.6克，111.6毫摩尔)溶于60毫升DMF中。添加 CuCN(12.0克，134.0毫摩尔)，并将所得混合物在N2回流7小时。除去加热， 并将反应混合物冷却至室温。反应溶液倒入300毫升5％NaCN水溶液中，， 并添加200毫升EtOAc。所得溶液温和搅拌直至所有固体溶入溶液中。分离 层，并将水层以EtOAC萃取。有机层合并并以5％NaCN水溶液、水和食盐 水洗涤，接着以MgSO4干燥。减压除去溶剂。粗棕色固体在硅胶垫上藉10 ％EtOAc/己烷除杂质接着于己烷再结晶。于上述苯并呋喃衍生物(2.00克， 9.47毫摩尔)的DMF(20毫升)溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(5.340克，30毫摩 尔)的DMF(20毫升)溶液。混合物在室温搅拌过夜，随后判断溴化完成 (HPLC)。反应混合物以EtOAc稀释，并依次以水(3x)和食盐水洗涤。干燥 (MgSO4)后，减压除去溶剂，并将残留物藉快速层析使用3％EtOAc的己烷 纯化，获得白色固体的标题2-溴苯并呋喃衍生物(1.45克，53％产率)。
实施例18
3-环戊基-2-吡啶-2-基-苯并呋喃-6-羧酸

将实施例17的2-溴苯并呋喃衍生物(0.850克，2.93毫摩尔)、2-三(正丁 基)锡烷吡啶(1.362克，3.7毫摩尔)、三苯膦(0.760克，2.90毫摩尔)、氯化锂 (0.250克，5.9毫摩尔)和CuI(0.057克，0.3毫摩尔)溶于DMF(30毫升)，并 将混合物藉通入氩气脱气30分钟。添加四(三苯膦)钯(0.208克，0.18毫摩尔)， 并将混合物在100℃和氩气中搅拌。19小时后，反应冷却至室温，倒入水(70 毫升)中，并以TBME萃取。有机相以水(2x)和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 并浓缩获得残留物，其藉快速层析纯化。获得白色固体的所需2-(2-吡啶基) 苯并呋喃衍生物(0.536克，63％产率)。
将上述腈(0.200克，0.694毫摩尔)悬浮于浓H2SO4(5毫升)、AcOH(4毫 升)和水(2毫升)中。回流1.5小时后，TLC显示完全水解。混合物于冰中冷 却，并将滴加10N NaOH至pH9。水层以二氯甲烷洗涤，接着以5N HCl酸 化至pH6。产物以EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂。获得白色 固体的所需羧酸。
实施例19
2-溴-3-环戊基-苯并[b]噻吩-6-羧酸乙酯

向实施例17的3-溴-6-环戊烷羰基酚(5.194克，19.36毫摩尔)的DMF(58.0 毫升)溶液中，在室温添加1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(4.33克，38.60毫摩尔) 和二甲基硫代胺基甲酰氯(4.77克，38.6毫摩尔)。混合物在室温搅拌3小时。 混合物以1N HCl酸化至pH3接着以EtOAc萃取。有机层合并，并以食盐水 洗涤，并以MgSO4干燥。粗混合物经硅胶栓柱以3％EtOAc/己烷纯化，获得 6.976克(100％)无色油的所需硫代胺基甲酸酯。
上述的纯O-3-溴-6-环戊烷羰基N，N-二甲基硫代胺基甲酸酯(43.147克， 121.1毫摩尔)在内温180-190℃加热5小时。TLC(20％EtOAc/己烷：Rf0.6(起 始物)，0.5(产物))用以侦测反应过程。粗物质用于下一步骤未经纯化。
上述粗制的S-3-溴-6-环戊烷羰基N，N-二甲基硫代胺基甲酸酯溶于 MeOH(600毫升)中，添加KOH(40.0克，714毫摩尔)，并将混合物加热回流 1.5小时。将混合物冷却至室温，并藉旋转蒸发除去溶剂。将残留物溶于水 中，并以6N HCl酸化至pH3。以EtOAc萃取，并将粗产物藉硅胶层析以1-5 ％EtOAc/己烷纯化。获得31.3克(91％)黄色油状的所需噻吩衍生物。
向上述的3-溴-6-环戊烷羰基噻吩(0.314克，1.105毫摩尔)的丙酮(5.0毫 升)溶液中，添加K2CO3(0.477克，3.45毫摩尔)接着添加溴乙酸乙酯(0.221 克，0.147毫升，1.33毫摩尔)。将混合物搅拌过夜。反应混合物经滤纸过滤， 并将滤液浓缩。藉硅胶以5％EtOAc/己烷纯化，获得0.334克(82％)无色油的 产物。上述的粗制酯溶于THF(12.0毫升)，在室温添加1NNaOH(5.0毫升)。 混合在室温搅拌2-3小时或直至TLC显示完成反应。藉旋转蒸发除去溶剂。 添加水，并将混合物以6N HCL酸化至pH3，并以EtOAc萃取，以食盐水洗 涤，并以MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物未经纯化使用。
向上述酸中添加乙酸酐(16.0毫升)接着添加NaOAc(0.573克)，并将混合 物加热回流过夜。混合物冷却至室温，并将倒入冰和甲苯的混合物中。添加 6N NaOH直至pH达7，，并以EtOAc萃取，以食盐水洗涤，并以MgSO4干 燥。藉旋转蒸发除去溶剂，并将残留物藉硅胶以己烷纯化获得0.795克(80 ％)6-溴-3-环戊基苯并噻吩的无色油。
上述的6-溴-3-环戊基苯并噻吩(0.723克，2.57毫摩尔)和氰化铜(0.272 克，3.04毫摩尔)的DMF(1.4毫升)的混合物加热回流过夜。混合物冷却至室 温，并以EtOAc稀释。添加2N NH4OH，并将混合物搅拌10分钟，并经硅 藻土过滤。水层以EtOAc萃取。有机层合并，并以食盐水洗涤，以MgSO4干燥，并减压除去溶剂。产物未经纯化使用。
3-环戊基-6-氰基苯并噻吩(17.65克，77.65毫摩尔)溶于乙酸(310毫升)， 在室温添加溴(49.64克，310.6毫摩尔)。混合物在室温搅拌过夜，并使用HPLC 追踪反应过程。反应完成后，于反应混合物中添加甲苯以除去乙酸(3×100毫 升)。粗产物减压干燥，并未经纯化使用。
上述的粗制氰基衍生物添加至乙醇(150毫升，变性)和浓H2SO4(45毫 升)，并将混合物加热回流1-2天。完成后(HPLC)，反应混合物冷却至室温， 并倒入冰-水中，以二氯甲烷(5×100毫升)萃取，有机层合并，并以5％NaHCO3和食盐水洗涤。减压除去溶剂，并将残留物经硅胶藉1％EtOAc/己烷纯化。 收集的洗脱份浓缩，并将残留物于甲醇中成浆液。过滤固体，并以冰冷的甲 醇洗涤获得15.9克(58％，两步骤)淡黄色固体的纯乙酯。
实施例20
3-环戊基-2-吡啶-2-基-苯并[b]噻吩-6-羧酸

实施例19的2-溴苯并噻吩(0.354克，1.00毫摩尔)、2-三(正丁基)锡烷基 吡啶(0.442克，1.2毫摩尔)、三苯膦(0.262克，1.00毫摩尔)、氯化锂(0.085 克，2.0毫摩尔)和CuI(0.019克，0.1毫摩尔)溶于DMF(10毫升)，并将混合 物藉通入氩气脱气30分钟。添加四(三苯膦)钯(0.069克，0.06毫摩尔)，并 将混合物在100℃和氩气中搅拌。24小时后，反应冷却至室温，倒入水(70 毫升)中，并以TBME萃取。有机相以水(2x)和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 并浓缩获得残留物，其藉快速层析纯化。获得淡黄色蜡状固体的所需2(2-吡 啶基)苯并呋喃酯(0.197克，56％产率)。
上述酯依一般方式使用NaOH水解获得标题酸，其可直接使用或藉 HPLC和快速层析纯化。
该酸可依循实施例37的常规方法偶合至胺衍生物。
实施例21
3-环戊基-2-呋喃-3-基-苯并[b]噻吩-6-羧酸

将实施例19的2-溴苯并噻吩如实施例3所述的方法偶合至3-呋喃硼酸， 获得所需2(3-呋喃基)苯并噻吩酯，产率85％。乙酯的皂化以NaOH在室温 进行，获得标题羧酸衍生物。
实施例22
3-环己基-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

将7-氮杂吲哚(15.00克，0.127摩尔)溶于MeOH(330毫升)，并添加甲氧 化钠(25％w/w于MeOH，172毫升，0.753摩尔)和环己酮(52.86毫升，0.51 摩尔)。将混合物回流60小时接着减压浓缩。于冰水中冷却后，反应混合物 以3N HCl酸化至pH8，并过滤收集沉淀固体。产物以水洗涤，以TBME- 己烷研磨，并藉与甲苯共沸干燥(19.8克)。
将上述物质(15.00克，75.65毫摩尔)溶于EtOH(130毫升)，并将THF(30 毫升)的混合物中，并添加20％Pd(OH)2/碳(1.30克)。混合物在1大气压氢气 中氢化24小时，随后加额外催化剂(1.30克)。在H2气体中再搅拌16小时后， 滤除催化剂，并将溶液减压蒸发获得残留物，其以TBME研磨获得琥珀色固 体(13.9克)。
将上述氮杂吲哚衍生物(7.50克，37.45毫摩尔)溶于DME(130毫升)，并 添加间-氯过氧苯甲酸(12.943克，60.0毫摩尔)。搅拌2小时后，减压除去挥 发物，并将残留物悬浮于水(100毫升)。混合物藉添加饱和Na2CO3水溶液激 烈搅拌碱化至pH10。接着过滤收集固体，以水和少量TBME洗涤，并将干 燥(7.90克)。
将上述粗N-氧化物(4.00克，18.49毫摩尔)溶于DMF(350毫升)，并用5 分钟分少量添加NaH(60％分散体，1.52克，38毫摩尔)。将混合物搅拌30 分钟，并用20分钟向悬浮液中滴加碘甲烷(1.183毫升，19毫摩尔)。在室温 搅拌3小时后，藉HPLC分析未测到反应进展。反应混合物倒入水中，并以 EtOAc萃取3次。萃取液以食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发获得琥珀色 固体(3.65克，60％纯度，藉NMR)，其未经纯化立即使用。
将上述粗产物(0.80克，3.47毫摩尔)溶于MeCN(10毫升)。添加三乙胺 (1.13毫升，8.1毫摩尔)，接着添加氰化三甲基硅烷(2.13毫升，16毫摩尔)。 溶液接着回流19小时。冷却至室温后，反应藉缓慢添加NaHCO3水溶液终 止，并将产物以EtOAc萃取。萃取液以食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩 得残留物，其藉硅胶快速层析使用15％EtOAc-己烷纯化(0.285克)。该腈 (0.300克，1.254毫摩尔)悬浮于EtOH(15毫升)，并通入氯化氢气体15分钟 获得透明溶液。溶液回流1.5小时直至TLC显示起始物完全转化。冷却至室 温后，减压除去挥发物，并将残留物溶于EtOAc。溶液以食盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，并浓缩。残留物藉硅胶快速层析(15-20％EtOAc-己烷)纯化，获得 淡黄色胶的所需乙酯(0.227克)。
将上述酯(0.100克，0.35毫摩尔)溶于THF(4毫升)，并添加吡啶鎓氢溴 化物过溴化物(0.200克，0.532毫摩尔)。将混合物在65℃于密封管中搅拌16 小时(＞80％转化)。蒸发溶液，并将残留物置于EtOAc中。溶液以水和食盐 水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。粗物质藉硅胶快速层析(15％EtOAc-己烷) 纯化。将上述溴化物(0.100克，0.274毫摩尔)、苯基硼酸(0.049克，0.4毫摩 尔)和氯化锂(0.019克，0.45毫摩尔)溶于甲苯(2毫升)、EtOH(2毫升)和1M Na2CO3(0.43毫升)的混合物中。混合物藉于溶液中通入氩气脱气30分钟，， 并添加肆三苯膦钯(0.035克，0.03毫摩尔)。混合物回流18小时，随后添加 更多催化剂(0.035克，0.03毫摩尔)。再回流2小时后，减压除去EtOH。残 留物溶于EtOAc，并将溶液以10％HCl水溶液和食盐水洗涤，，并干燥 (MgSO4)。减压除去挥发物获得橘色胶，其藉硅胶快速层析使用20％EtOAc- 己烷纯化(0.105克，粗制)。
将上述的部分纯化酯(0.100克，0.276毫摩尔)溶于THF(2毫升)和EtOH(2 毫升)的混合物中。添加1N NaOH(2.8毫升)，并将混合物在室温搅拌4小时。 减压除去挥发物，并将残留物以10％HCl水溶液稀释。产物以EtOAc(3x)萃 取，干燥(MgSO4)，蒸发，并藉逆相制备性HPLC纯化获得标题化合物。
实施例23
从α-单取代的N-Boc-胺基酸制备芳族酰胺衍生物的一般方法：

N-Boc保护的α-单取代胺基酸使用标准酰胺键偶合试剂偶合至芳族胺衍 生物。该N-Boc保护基接着在酸性条件下断裂，并分离出适当胺衍生物的盐 酸盐。下述方法为将N-Boc-D丙胺酸与4-胺基肉桂酸乙酯偶合的代表性方 法：
(R)-1-[4-((E)-2-乙氧羰基-乙烯基)-苯基胺基甲酰基]-乙基-铵氯化物：

将N-Boc-D-丙胺酸(0.284克，1.5毫摩尔)溶于DMSO(2毫升)中，并添 加DIEA(1.04毫升，6毫摩尔，4当量)。添加4-胺基肉桂酸乙酯(0.287克， 1.5毫摩尔)，接着添加TBTU(0.578克，1.80毫摩尔)，并将混合物在室温搅 拌24小时。反应混合物以EtOAc(75毫升)稀释，并将溶液以水(40毫升)、 1N NaOH(3×25毫升)、1M KHSO4(2×25毫升和5％NaHCO3(25毫升)洗涤。 萃取液干燥(MgSO4)，并浓缩获得黄色固体的所需N-Boc-保护的丙胺酸 (0.411克)。上述物质与4N HCl的二噁烷(10毫升)搅拌1小时。减压除去挥 发物，并将残留物以TBME研磨获得棕色固体的标题盐酸盐。
实施例24
4-(4-胺基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙酯

将4′-硝基-2-溴苯乙酮(6.100克，25毫摩尔)和硫代草氨酸乙酯(ethyl thioxamate)(3.460克，26毫摩尔)溶于MeOH(20毫升)中，并将溶液回流1小 时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，以冷却MeOH洗涤，并真空干燥(5.15 克，75％产率)。将上述的硝基酯(2.50克，8.98毫摩尔)和20％Pd(OH)2/碳(200 毫克)于2∶1 EtOH-THF(60毫升)的悬浮液在1大气压氢气中搅拌3小时。过 滤悬浮液除去催化剂，并减压除去挥发物获得红色泡沫的标题化合物(2.05 克，92％产率)。
实施例25
4-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-苯基-铵氯化物

将对溴苯胺(13.0克，76毫摩尔)和Boc2O(19.8克，91毫摩尔)溶于甲苯 (380毫升)中，并在70℃搅拌15小时。反应混合物冷却至室温。蒸发至干， 再溶于EtOAc中，并以0.1M HCl和食盐水洗涤。有机溶液以无水MgSO4干燥，蒸发至干，并藉快速柱层析使用5％至10％EtOAc的己烷作为洗脱液 纯化，获得Boc-保护的苯胺(23克)。该Boc-保护的溴苯胺(10.7克，39.2毫 摩尔)在配置有上端搅拌器的瓶中溶于无水THF(75毫升)。溶液冷却至0℃， 并滴加MeLi(1.2M的Et2O，33毫升，39.2毫摩尔)同时维持内温低于7℃。 反应混合物在0℃搅拌15分钟接着冷却至-78℃。接着滴加n-BuLi(2.4M的 己烷溶液，17毫升，39.2毫摩尔)，维持内温低于-70℃。反应混合物在-78℃ 搅拌1小时。滴加B(OEt)3(17毫升，98毫摩尔)(内温＜-65℃)，并在-78℃继 续搅拌45分钟，并在0℃搅拌1小时。反应混合物接着以5％HCl水溶液(约 100毫升，至pH约1)处理15分钟，并添加NaCl以饱和该水层。水层以0.5M NaOH(4×100毫升)萃取，并将合并的水层以5％HCl(150毫升，至pH约1) 酸化，并以Et2O(3×200毫升)萃取。将合并的有机层以无水MgSO4干燥，过 滤并浓缩获得固体的4-胺基苯基硼酸的N-Boc胺基甲酸酯(7.5克)。将硫脲 (7.60克，100毫摩尔)和溴丙酮酸乙酯(12.6毫升，100毫摩尔)混合，并在100℃ 加热45分钟。将反应混合物冷却后，所得固体以丙酮研磨，过滤，并自EtOH 再结晶获得所需胺基噻唑产物(10.6克，40毫摩尔)。接着在0℃缓慢添加胺 基噻唑(用时20分钟)至亚硝酸叔丁酯(6.2克，60毫摩尔)和CuBr2(10.7克， 48毫摩尔)的MeCN(160毫升)溶液中。将反应混合物温至室温，并搅拌2.5 小时。接着添加混合物至HCl水溶液(20％)中，并以Et2O(2×400毫升)萃取。 有机层以HCl水溶液(10％)洗涤，以无水MgSO4干燥，并蒸发至干。快速柱 层析使用15％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化后，获得约85％产率(4.3克)的 所需溴噻唑产物。
向溴代噻唑产物(230毫克，0.97毫摩尔)、上述硼酸衍生物(230毫克， 0.97毫摩尔)和Na2CO3水溶液(2M，3毫升)的DME(3毫升)的脱气溶液中，添 加催化量Pd(PPh3)4(56毫克，0.049毫摩尔)，并将反应混合物在80℃，并在 氩气中搅拌20小时。接着将反应混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，并以 食盐水、NaHCO3(2x)水溶液和食盐水萃取。将有机层以无水MgSO4干燥， 并浓缩至干。快速柱层析使用20％至30％EtOAc的己烷纯化后，获得胺基 甲酸酯产物：180毫克。以4N HCl于二噁烷中除去Boc保护基30分钟后， 分离出苯胺盐酸盐。
实施例26
4-(4-甲氧羰基-4-甲基噻唑-5-基)-苯基-铵氯化物

向2-胺基-4-甲基噻唑(7.90克，69毫摩尔)的Et2O(70毫升)溶液中，在 15℃以30分钟期间内在激烈搅拌下缓慢添加Br2。过滤所形成的固体物并自 ErOH再结晶。过滤结晶产物，并真空干燥获得HBr盐的5-溴衍生物(10.3 克)。产物接着溶于CuSO4(11.4克)和NaBr(9.9克)的H2O(115毫升)的溶液， 并在0℃添加H2SO4(5M，360毫升)。接着于25分钟内于反应混合物中滴加 NaNO2水溶液(6.10克于20毫升H2O)，维持温度低于3℃。将反应混合物在 3℃搅拌20分钟接着在室温搅拌1小时。将反应混合物以食盐水(280毫升) 稀释，并以Et2O(3×300毫升)萃取。合并醚层，以饱和硫代硫酸钠水溶液洗 涤以除去任何未反应的Br2，以无水MgSO4干燥，并经硅胶垫(约200毫升) 过滤。蒸发溶剂，并藉蒸馏获得所需产物(bp＝80-81℃/15mmHg)。
将二溴中间体(500毫克，1.94毫摩尔)的己烷(5毫升)溶液添加至n-BuLi的冷却溶液(-70℃)(870微升的2.2M的己烷溶液)，以10毫升己烷稀释。反 应在-70℃搅拌1小时接着添加至CO2(s)。混合物在H2O和Et2O间分配。将 水层以1N HCl酸化(pH约2)，并以EtOAc(2x)萃取，以无水MgSO4干燥， 过滤，并蒸发至干。将残留物再溶于MeOH/DCM，以CH2N2处理(直至溶液 维持黄色)，并蒸发至干获得黄色固体的所需5-溴-4-甲基噻唑-2-羧酸酯(230 毫克)。将此产物与N-Boc保护的4-胺基苯基硼酸进行Suzuki交叉偶合(如实 施例25所述方法)获得构建单元的5-(4-胺基苯基)-4-甲基噻唑-2-羧酸甲酯。 此产物以4N HCl的二噁烷溶液处理30分钟，以除去Boc保护基，并获得所 需化合物。
实施例27
(E)-3-(4-胺基-苯基)-2-甲基-丙烯酸甲酯

将α-甲基-4-硝基肉桂酸(53毫克，0.25毫摩尔)溶于EtOAc和MeOH中， 并添加CH2N2的Et2O溶液直至观察到持续黄色。添加数滴AcOH以破坏过 量CH2N2。混合物以EtOAc稀释，并将有机层以H2O、NaOH水溶液(1N) 和食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干。将残留物再溶于EtOH(2 毫升)，添加SnCl2·2H2O(289毫克，1.28毫摩尔)，并将反应混合物回流加热 1小时。混合物冷却至室温，以EtOAc稀释，并添加饱和NaHCO3水溶液终 止。分离有机层，以食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干获得黄 色固体的标题化合物(40毫克)。
实施例28
4-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯基-铵氯化物

将4-胺基-2-甲基肉桂酸(0.090克，0.51毫摩尔)和NaOH(1M，1.1毫升， 1.1毫摩尔)溶于二噁烷(4毫升)中，添加Boc2O(117毫克，0.53毫摩尔)，并 将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物在EtOAc和H2O间分配，，并 将水层pH使用1N NaOH调成碱性，并以EtOAc(3x)萃取。水层接着酸化至 pH约2，并以EtOAc(3x)萃取。合并新有机层，以食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩获得橘色胶状物(118毫克)。将粗制Boc-保护的4-胺基-2- 甲基肉桂酸再溶于EtOAc中，并添加CH2N2的Et2O溶液直至观察到持续黄 色。添加数滴AcOH以破坏过量CH2N2，并将反应混合物以10％HCl水溶液、 饱和NaHCO3和食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。藉快 速柱层析使用10％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化，分离出黄色固体的Boc- 保护的甲酯(36毫克)。最后，除去Boc保护基后，HCl于二噁烷中(如前述) 处理获得标题化合物。
实施例29：
5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

将5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(0.300克，1.28毫摩尔)溶于无水DMF(6毫升)， 并添加NaH(0.078克，60％，1.92毫摩尔)。反应在室温搅拌20分钟，接着 添加MeI(160微升，2.56毫摩尔)并继续搅拌3小时。反应藉添加NaHCO3水溶液(约1％)同时激烈搅拌而终止。过滤形成的棕色固体(0.096克)，并于 空气中干燥过夜。接着将该N-甲基硝基衍生物(196毫克，0.79毫摩尔)溶于 DMF(4毫升)中，添加H2O(400微升)和SnCl2·2H2O(888毫克，3.95毫摩尔)，， 并将混合物在60℃搅拌3小时。接着将混合物在10％NaHCO3水溶液和 EtOAc之间分配并激烈搅拌。水层再以EtOAc萃取，并将合并的EtOAc层 以食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干。残留物藉快速层析使用 1∶1比例之EtOAc/己烷作为洗脱液纯化，获得纯5-胺基吲哚衍生物(118毫克)。
5-硝基吲哚-2-羧酸酯与其他烷化剂(如EtI、丙炔溴、苄基溴)在上述条件 下进行N-烷化获得对应的5-胺基-1-烷基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
实施例30
5-{[1-(4-胺基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-甲酰基]-胺基}-1-甲基-1H-吲哚 -2-羧酸乙酯

将实施例29的胺(70毫克，0.32毫摩尔)、N-Fmoc-胺基-(4-N-Boc-哌啶 基)羧酸(150毫克，0.32毫摩尔)、HATU(139毫克，0.35毫摩尔)、HOAt(48 毫克，0.35毫摩尔)和三甲基吡啶(155毫克，1.28毫摩尔)的DMF(2毫升)在 室温搅拌15小时。将反应混合物以EtOAc稀释，以1％拧檬酸水溶液(2x)、 饱和HaHCO3(2x)和食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干获得橘色 固体(210毫克)，其未经纯化用于下一反应。粗制固体(210毫克)的DMF(3 毫升)和哌啶(95毫升，0.95毫摩尔)溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物浓 缩至干，并藉快速柱层析使用自50％EtOAc的己烷至100％EtOAc的溶剂梯 度作为洗脱液纯化，获得棕色固体的标题化合物(110毫克)。
实施例31
5-{[1-(4-胺基-1-乙基-哌啶-4-基)-甲酰基]-胺基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 乙酯

将实施例29的5-胺基吲哚衍生物如实施例30所述方法偶合至N-Fmoc- 胺基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸。按照一般方法在CH2Cl2中以25％TFA除去Boc 保护基，，并将产物接着溶于EtOH(6毫升)。添加AcOH(133毫克)、乙醛(33 毫克，0.74毫摩尔)和NaCNBH3(23毫克，0.37毫摩尔)，，并将反应混合物在 室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂，残留物再溶于EtOAc 中，并以饱和NaHCO3和食盐水洗涤。有机层以无水MgSO4干燥，并浓缩 获得橘色固体的N-乙基衍生物。
将此固体溶于THF(2.5毫升)，添加DBU(113毫克，0.74毫摩尔)，并将 混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，剩余残留物溶于EtOAc，并将有机 层以饱和NaHCO3和食盐水洗涤。有机层再以1N HCl和H2O(2x)萃取，，并 将合并的有机层pH以1N NaOH调整至pH约10。水层接着以EtOAc(3x)萃 取，合并的有机层以食盐水洗涤，以无水MgSO4干燥，并浓缩至干，获得 标题胺衍生物(44毫克)。
实施例32
(E)-3-(4-{[1-(3-胺基-哌啶-3-基)-甲酰基]-胺基}-苯基)-丙烯酸乙酯

依实施例31所述类似方法，将市售N-Fmoc-胺基-(3-N-Boc-哌啶基)羧酸 偶合至4-胺基肉桂酸的乙酯，并除去Fmoc保护基，获得消旋形式的实施例 32的标题化合物。
该消旋起始物N-Fmoc-胺基-(3-N-Boc-哌啶基)羧酸亦可藉制备性HPLC 在手性柱hiralcel OD，10微米，2.00cm内径×25cm)上使用35％H2O的MeCN 作为洗脱液拆分成其两种对映异构体。
实施例33
α，α-二取代胺基酸偶合至芳族胺的一般方法：
(E)-3-[4-(2-胺基-2-甲基-丙酰基胺基)-苯基]-丙烯酸乙酯

采用E.S.Uffelman等人(Org.Lett.1999，1，1157)所述方法，2-胺基异丁 酸转化成对应的胺基酸氯化物盐酸盐：2-噁唑烷酮(12.30克，0.141摩尔)溶 于MeCN(150毫升)，并一次添加五氯化磷(49.02克，0.235摩尔，1.7当量)。 均相混合物在室温搅拌24小时。添加2-胺基异丁酸(14.55克，0.141摩尔)， 并将悬浮液在室温搅拌48小时。过滤收集所需酰氯盐酸盐，以MeCN洗涤， 并真空干燥。
该酰氯(12.778克，80毫摩尔，1.4当量)悬浮于DCM(200毫升)中，并 添加4-胺基肉桂酸乙酯(11.045克，57.7毫摩尔，1当量)。滴加吡啶(7.01毫 升，86.6毫摩尔，1.5当量)，并将混合物在室温搅拌3.5小时。反应接着倒 入1N NaOH(25毫升)和饱和NaHCO3水溶液(100毫升)的混合物中，并以 EtOAc萃取。有机层以NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，，并以MgSO4干 燥。减压除去溶剂获得白色固体的标题化合物(15.96克，101％产率)。
实施例34
(E)-3-(4-{[1-(胺基-环丁基)-甲酰基]-胺基}-苯基)丙烯酸乙酯

将1，1-环丁烷二羧酸二乙酯(20.00克，100毫摩尔)和KOH(6.60克，100 毫摩尔)于EtOH(100毫升)中回流2小时。冷却至室温后，减压除去挥发物， 并将残留物在Et2O和4N HCl之间分配。将有机萃取液以水和食盐水洗涤，， 并以MgSO4干燥。减压除去溶剂获得透明油的单酯(14.45克，84％产率)。
将上述单酯(14.45克，84毫摩尔)、Et3N(14.1毫升，100毫摩尔)和二苯 基磷酰重氮化物(24.05克，87.4毫摩尔)溶于无水甲苯(114毫升)，并将混合 物在80℃加热1小时，并在110℃再加热1小时。一次添加三甲基硅烷基乙 醇(9.94克，100毫摩尔)，并将混合物回流48小时。接着减压除去甲苯，并 将残留物溶于DCM。溶液以水和食盐水洗涤，并以MgSO4干燥。减压浓缩 获得暗色油，其通过硅胶垫使用30％EtOAc的己烷作为洗脱液纯化。获得透 明黄色固体的所需胺基甲酸酯(21.0克)。
将上述胺基甲酸酯(1.50克，5.22毫摩尔)溶于THF(5毫升)，并添加2N NaOH(5毫升)。混合物在70℃搅拌1小时。以水稀释后，水相以Et2O洗涤 以除去未反应起始物。水相接着以KHSO4酸化，并将产物以EtOAc萃取。 获得油状所需游离羧酸(1.25克)。
将上述酸(0.519克，2.0毫摩尔)溶于DCM(10毫升)中。添加DIEA(1.39 毫升，8.0毫摩尔，4当量)，接着添加4-胺基肉桂酸乙酯(0.573克，3.0毫摩 尔，1.5当量)和HATU(1.143克，3.0毫摩尔，1.5当量)。将混合物在室温搅 拌3天。反应倒入TBME(100毫升)中，并将溶液依次以10％柠檬酸水溶液 (2×25毫升)和饱和NaHCO4水溶液(25毫升)洗涤，并以MgSO4干燥。减压 除去溶剂，并将残留物与TFA(10毫升)搅拌30分钟。接着减压除去挥发物， 并将残留物以己烷共蒸馏2次。将粗产物溶于TBME(60毫升)，并将溶液以 1N NaOH(2×25毫升)洗涤。干燥(Na2SO4)后，真空除去挥发物获得淡棕色固 体的标题化合物(0.500克)。
实施例35
碳酸3-[(S)-2-叔丁氧羰基胺基-2-(2-胺基噻唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基 酯叔丁酯：

将(S)-5-羟基色氨酸藉V.F.Pozdnev，Chem.Nat.Compd.(Engl.Transl.)， 1982，18(1)，125的方法转化成双-Boc衍生物，其分离为游离羧酸。此物质 (1.0377克，2.47毫摩尔)溶于THF(5毫升)，添加DIEA(0.645毫升，3.7毫摩 尔)，并将混合物于冰中冷却。添加氯甲酸异丁酯(0.384毫升，2.96毫摩尔)， 并将混合物在0-5℃搅拌18小时。接着添加过量重氮甲烷的Et2O(0.6M，15 毫升)，并将混合物搅拌1小时。添加另一份重氮甲烷(10毫升)，40分钟后， 反应以Et2O(75毫升)稀释。溶液依次以10％柠檬酸水溶液(25毫升)和饱和 NaHCO3水溶液(25毫升)洗涤，，并干燥(MgSO4)。减压除去挥发物，并将残 留物藉快速层析以40％EtOAc/己烷纯化。获得黄色泡沫的重氮甲基酮(0.783 克)。
将上述重氮甲基酮溶于EtOAc(10毫升)，并将溶液冷却至-30℃。用60 分钟滴加HBr的AcOH溶液(48％w/w，0.384毫升)。冷却的反应混合物接着 以Et2O(100毫升)稀释，并依次以10％拧檬酸水溶液(2×25毫升)和饱和 HaNCO3水溶液(25毫升)洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去挥发物，并将残 留物以己烷共蒸发获得白色泡沫的溴甲基酮(0.870克)。
将上述的溴甲基酮与硫脲(2当量)在MeCN中于室温反应18小时。接着 减压除去溶剂，并将残留物溶于少量DMSO中。溶液搅拌下滴加至水(15毫 升)和DIEA(0.2毫升)的混合物中。过滤收集所形成的沉淀，以水洗涤，并干 燥获得标题化合物。
此方法为常规方法且可应用于制备其他的2-烷基和2-烷基胺基噻唑衍 生物，通过适当硫代酰胺或硫脲衍生物与上述溴甲基酮化合物反应。
实施例36
碳酸3-((S)-2-叔丁氧羰基胺基-2-噻唑-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基酯叔丁酯

向P2S5(0.89克，2.0毫摩尔)的无水二噁烷(5毫升)搅拌悬浮液中添加无 水甲酰胺(433微升，10.9毫摩尔)。将混合物在90℃加热2.5小时(为了维持 游离悬浮液，偶尔需要分散)。使悬浮液冷却至室温，滤除固体，并向滤液 中添加实施例29的溴酮(0.5毫摩尔)。将溶液在80℃加热2小时，接着以 EtOAc(25毫升)稀释，以5％柠檬酸水溶液(2×20毫升)、5％碳酸氢钠水溶液 (2×20毫升)和食盐水洗涤。干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂后，获得标题化 合物。
实施例37
(登录2050)5-或6-吲哚羧酸偶合至α，α-二取代的胺基酰胺的一般方法：
(E)-3-[4-(2-{[1-(3-环己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-基)甲酰基]-胺基}-2-甲 基丙酰基胺基)-苯基]-丙烯酸

衍生自实施例3的甲酯的吲哚羧酸(0.050克，0.16毫摩尔)、实施例33 的胺基酰胺衍生物(0.053克，0.019毫摩尔，1.2当量)和HATU(0.122克，0.32 毫摩尔，2当量)溶于DMSO(1毫升)。添加DIEA(0.14毫升，0.8毫摩尔，5 当量)。将混合物在室温搅拌1小时接着以2.5N NaOH(0.3毫升)在50℃处理 1小时，进行肉桂酸酯官能基的水解。接着混合物以TFA酸化至pH1，并藉 制备性反相HPLC分离出标题化合物(0.033克)。
实施例38(登录1010)
噻唑衍生物(实施例35、36)偶合至6-吲哚羧酸的一般方法：

将实施例35的噻唑衍生物在4N HCl的二噁烷溶液中搅拌而去保护，并 如实施例37所示的方法使用TBTU/DIEA于DMSO中偶合至衍生自实施例 3的甲酯的6-吲哚羧酸。偶合后，藉制备性反相HPLC直接分离出标题化合 物。
实施例39
3-环己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸[1-(4-胺基苯基胺基甲酰 基)-1-甲基-乙基]-酰胺(登录2072)

按照实施例33的方法，从α-胺基异丁酰氯和4-硝基苯胺制备的胺基酰 胺衍生物依常规的方法(实施例37)与实施例9的吲哚衍生物偶合。该哨基衍 生物于MeOH中氢解(1大气压氢气，10％Pd/C)5小时，并藉制备性反相HPLC 纯化后获得标题化合物。
实施例40
(E)-3-(4-{[1-(1-{[1-(2-胺基甲酰基-3-环戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酰 基]-胺基}-环戊基)-甲酰基]-胺基}-苯基)-丙烯酸

向酸醛(自实施例16的酯醛皂化所得)(50毫克，0.184毫摩尔)和胺(采用 实施例33所述方法制备)(55.7毫克，0.184毫摩尔)的CH2Cl2混合物中，依 次添加HATU(84毫克，0.221毫摩尔)和DIEA(128微升，0.736毫摩尔)。将 反应混合物在室温搅拌过夜接着浓缩。残留物溶于EtOAc，并依次以10％柠 檬酸水溶液(2x)、饱和NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4， 过滤并浓缩)后，残留物经快速层析(2cm，35％AcOEt-己烷)获得所需酰胺- 醛衍生物(83.5毫克，0.150毫摩尔，81.5％产率)。
向上述醛(87毫克，0.157毫摩尔)的叔丁醇(2毫升)和2-甲基-2-丁烯(1.2 毫升)混合物中，在0℃添加新制备的次氯酸钠(141.6毫克，1.57毫摩尔)的磷 酸盐缓冲液(216毫克NaH2PO4，1.57毫摩尔，在600微升水中)溶液。将反 应混合物在室温搅拌10分钟接着添加食盐水。混合物以EtAc(2x)萃取，并 将合并的有机层依次以0.5N水溶液和食盐水洗涤。常规处理(MgSO4，过滤 并浓缩)后，分离出白色固体的粗制所需酸(82.6毫克，92.3％产率)。
向酸(15毫克，0.0275毫摩尔)的DMF中，在0℃依次添加DIEA(7.2微 升，0.0413毫摩尔)和氯甲酸异丁酯(10.7微升，0.0413毫摩尔)。反应混合物 在此温度搅拌30分钟接着添加氢氧化铵(7.5微升，0.056毫摩尔)。添加后， 混合物缓慢温至室温，并搅拌过夜。添加1N NaOH水溶液(275微升，0.275 毫摩尔)，并将反应混合物在60℃加热1.5小时。最后添加冰醋酸以破坏过 量氢氧化物，并将混合物经HPLC纯化。冻干后，分离出白色固体的所需酰 胺(2.6毫克，0.005毫摩尔，18％产率)。
依类似方式用所需胺代替氨而制备其他2-羧酰胺衍生物。
实施例41
(E)-3-[4-((E)-3-{[1-(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-基)-甲酰 基]-胺基}-3-甲基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸

将3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸(0.100克，0.31毫摩尔)、 2-胺基-2-甲基-1-丙醇(0.028克，0.31毫摩尔)和HATU(0.154克，0.41毫摩尔) 溶于DMSO(5毫升)中。向此混合物中，添加DIEA(0.22毫升，1.2毫摩尔)， 并将溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物倒入EtOAc(100毫升)中，并将 溶液依次以饱和NaHCO3水溶液(2×25毫升)和食盐水(25毫升)洗涤，并以无 水MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物藉快速柱层析(使用60-70％EtOAc 的己烷)纯化获得黄色油的伯醇中间体(0.048克)。此产物溶于CH2Cl2(2毫升)、 Dess-Martin过碘烷(periodinane，0.063克，0.15毫摩尔)，并将混合物在室温 搅拌30分钟。反应混合物以CH2Cl2(100毫升)萃取，有机层以无水MgSO4干燥，并减压除去溶剂。残留物藉快速柱层析(使用60％EtOAc的己烷)纯化， 获得醛中间体(0.011克)。
将重氮甲烷缓慢添加至4-甲基肉桂酸(3.0克，18.5毫摩尔)的 CH3OH/CH2Cl2(5毫升/15毫升)溶液中直至持续黄色，显示存在有过量重氮 甲烷。溶液减压蒸发至干，并将残留物再溶于CCl4(15毫升)。添加N-溴琥 珀酰亚胺(3.62克，20.4毫摩尔)和AIBN(0.304克，1.85毫摩尔)，并将混合 物回流搅拌3小时。此溶液接着冷却至室温，并过滤。将有机层以NaOH水 溶液(0.5N，2×50毫升)和水(50毫升)洗涤，以无水MgSO4干燥，并过滤。真 空除去溶剂，并将残留物藉快速柱层析(0-40％EtOAc的己烷)纯化，获得白 色固体的溴化物中间体(2.4克)。产物溶于(EtO)3P(37.7毫升，220毫摩尔)， 并在160℃回流加热。于Dean-Stark蒸馏装置中用2.5小时期间收集所形成 的乙基溴。反应混合物真空浓缩成黄色固体，其接着以快速柱层析(70-100 ％EtOAc的己烷)纯化，获得白色固体的磷酸酯(1.9克)。
将磷酸酯(20毫克，0.06毫摩尔)和NaH(60％，3.5毫克，0.087毫摩尔) 的无水THF(300微升)溶液在室温搅拌30分钟。添加醛中间体(11毫克，0.029 毫摩尔)的THF溶液，并继续搅拌4小时。然后，添加NaOH水溶液(2.5N，50 微升)，并将混合物在40℃搅拌15分钟。混合物以冰醋酸(约1毫升)酸化， 浓缩，并藉反相HPLC纯化，获得黄色固体的标题化合物(3.7毫克)。
实施例42
(Z)-3-[2-(1-胺基-环戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯

将重氮甲烷缓慢添加至4-氯-3-硝基肉桂酸的CH3OH/CH2Cl2溶液直至持 续显示黄色，表明存在过量的重氮甲烷。溶液减压蒸发至干，并将残留物溶 于DMSO中。溶液加热至140℃，并通入氨气4小时。混合物冷却至室温， 并以N2脱气，并倒入冰上。过滤所形成的沉淀，以冷却水洗涤，并真空干 燥16小时，获得粗制的黄色固体4-胺基-3-硝基肉桂酸酯(2.05克)。将固体 溶于乙醇(40毫升)，添加SnCl2二水合物(9.91克，43.9毫摩尔)，并将反应 混合物加热回流4小时。溶液浓缩除去大部分乙醇，以EtOAc稀释，并缓慢 添加饱和NaHCO3水溶液。将混合物搅拌20分钟，有机层以食盐水萃取， 以无水Na2SO4干燥，并减压蒸发至干。残留物藉快速柱层析(使用50％至 70％EtOAc的己烷)纯化，获得黄色固体的二胺基中间体(1.03克)。
将部分3，4-二胺基肉桂酸酯(186毫克，0.970毫摩尔)，并将N-Boc-1-胺 基环戊烷-1-羧酸(222毫克，0.970毫摩尔)在HATU/DIEA存在下(常规方法) 偶合，并将形成的酰胺产物藉在65℃在乙酸溶液(4毫升)中加热脱水。将反 应残留物藉反相HPLC纯化获得N-Boc保护的(Z)-3-[2-(1-胺基-环戊基)-1H- 苯并咪唑-5-基]-丙烯酸乙酯。
以4N HCl的二噁烷溶液依常规方法除去Boc保护基获得黄色泡沫的 (Z)-3-[2-(1-胺基-环戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸乙酯(200毫克)。
实施例43
2-胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸

将溴化氰(5M，1.44毫升，7.22毫摩尔)溶液缓慢添加至3，4-二胺基苯甲 酸酯(1.0克，6.02毫摩尔)的水(10毫升)悬浮液中。将混合物在室温搅拌24 小时。缓慢添加Na2CO3水溶液(10％)直至产物沉淀为棕色固体(890毫克)。
实施例44
5-胺基-3-碘-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

将5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(1.00克，4.27毫摩尔)溶于DMF(15毫升)中， 添加KOH(0.84克，14.9毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌10分钟。添加碘 (1.084克，4.27毫摩尔)，并继续搅拌3小时。将反应混合物倒入含NaHSO3(1 克)和浓NH4OH(2.5毫升)的水(150毫升)溶液中。过滤所形成的沉淀，以水 洗涤，并干燥获得灰褐色的3-碘中间体(1.49克)。将部分此固体(503毫克， 约1.4毫摩尔)溶于乙醇(15毫升)中，添加SnCl2二水合物(1.58克，6.99毫摩 尔)，并将反应混合物加热回流4小时。浓缩溶液除去大部分乙醇，以EtOAc 稀释，并缓慢添加饱和NaHCO3水溶液至pH＝8-9。将混合物搅拌20分钟， 有机层以食盐水萃取，以无水Na2SO4干燥，并减压蒸发至干。残留物(431 毫克棕色固体)含有可用于抑制剂合成的合理纯度的所需产物5-胺基-3-碘 -1H-吲哚-2-羧酸乙酯，不再进一步纯化。
实施例45
(E)-3-(4-{[1-((S)-3-{[1-(3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-基)-甲 酰基]-胺基}-1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲酰基]-胺基}-苯基)-丙烯酸

将3-环戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸(0.197毫克，0.589毫摩 尔)、适当胺(0.170克，0.420毫摩尔)和HATU(0.320克，0.840毫摩尔)溶于 DMSO(4毫升)中。向混合物中添加Et3N(0.300毫升，2.15毫摩尔)，并将溶 液在室温搅拌5小时。将反应混合物倒入EtOAc(100毫升)中，并将溶液依 次以1％柠檬酸水溶液(2×25毫升)、饱和NaHCO3(2×25毫升)和食盐水(25毫 升)洗涤，并以无水MgSO4干燥。减压除去溶剂，并将残留物藉快速柱层析(使 用比例为1∶1的己烷/EtOAc)纯化，获得略有色泡沫的中间体产物(280毫克)。 将产物在4N HCl的二噁烷(3.0毫升)溶液中搅拌1小时(以去除Boc保护基)， 接着减压去除所有挥发成分。将部分残留物(41毫克，0.060毫摩尔)溶液乙 醇(2毫升)中，添加乙酸(31毫克，0.530毫摩尔)、37％甲醛水溶液(15微升， 约0.2毫升)和NaBH3CN(5.6毫克，0.090毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌 30分钟。减压除去溶剂，并将残留物再溶于DMSO(1毫升)中，添加NaOH水溶液(2.5N，230微升，0.58毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌2小时。反应 混合物藉添加乙酸(约1毫升)酸化，并藉C18反相制备性HPLC纯化获得淡 黄色固体的终产物(11毫克)。
实施例46：NS5B RNA依赖性依赖性RNA聚合酶活性的抑制作用
依据下列分析测试本发明化合物对C型肝炎病毒RNA依赖性聚合酶 (NS5B)的抑制活性：
底物为：
用生物素在游离5′C位置修饰的12核苷酸RNA寡聚尿苷酸(或寡-尿苷- 单磷酸盐)(寡-U)引物；
异质长度为1000-10000核苷酸的互补聚腺苷酸(或腺苷单磷酸盐)(多聚 A)模板；以及
UTP-[5，63H]。
聚合酶活性通过掺入到由寡-U引物延长的链上的UMP-[5，63H]而进行测 量。3H-标记的反应产物通过包被有链亲和素的SPA-珠粒捕捉，并在TopCount 上定量。
所有溶液均用DEPC处理的MilliQ水[2毫升DEPC添加至1升MilliQ 水；将混合物激烈摇晃以溶解DEPC，接着在121℃高压处理30分钟]进行 配制。
酶：全长的HCV NS5B(SEQ ID NO.1)从杆病毒感染的昆虫细胞中纯化 为N-端六-组氨酸的融合蛋白质。酶可储存于-20℃的储存缓冲液(见下文)中。 在这些条件下，发现活性维持至少6个月。
底物：生物素化的寡聚-U12引物、聚(A)模板和UTP-[5，63H]溶于水中。 将溶液在-80℃储存。
分析缓冲液：
            20mM Tris-HCl pH7.5
            5mM MgCl2
            25mM KCl
            1mM EDTA
            1mM DTT
NS5B储存缓冲液：
            0.1μM NS5B
            25mM Tris-HCl pH7.5  
            300mM NaCl
            5mM DTT
            1mM EDTA 
            0.1％正-十二烷基麦芽糖苷
            30％甘油
测试化合物混合液：在分析前，将本发明测试化合物溶于含15％DMSO 的分析缓冲液中。
底物混合液：在分析前，将底物于分析缓冲液中混合成下列浓度：   成分 在底物混合物中的浓度   分析时的终浓度   RNAsinTM     0.5U/微升     1.67U/微升   生物素-寡-U12引物     3纳克/微升     1纳克/微升   聚A模板     30纳克/微升     10纳克/微升   UTP-[5，63H]35Ci/毫摩尔     0.025μCi/微升     0.0083μCi/微升     0.25μM   UTP     2.25μM     0.75μM
酶混合液：在分析前，于分析缓冲液中制备RNA聚合酶(NS5B)混合物 成下列规格：     成分     混合液中的浓度     在pH7.5的Tris-HCl     20mM     MgCl2     5mM     KCl     25mM     EDTA     1mM     DTT     1mM     正十二烷基麦牙糖苷     1％     NS5B     30nM
方法：
在MicrofluorTM白色“U”型板(DynatechTM#7105)中，依次添加下列成分 进行分析：
20微升测试化合物混合液：
20微升底物混合物液；以及
20微升酶混合液
(分析中最终[NS5B]＝10nM；分析中最终[正十二烷基麦牙糖苷]＝0.33％； 分析中最终DMSO＝5％)。
将此反应在室温培育1.5小时。添加终止溶液(20微升；0.5M EDTA，150 纳克/微升tRNA)，接着加入30微升链亲和素包被的PVT珠粒(8毫克/毫升， 在20mM Tris-HCl，pH7.5，25mM KCl，0.025％NaN3中)。接着将板振荡30 分钟。添加CsCl溶液(70微升，5M)使CsCl浓度为1.95M。将混合物静置1 小时。接着在Hewlett Packard TopCountTM仪器上使用下列方式对珠粒计数：
数据模式：每分钟次数
闪烁器：液体/塑胶
能量范围：低
效率模式：正常
区域：0-50
计数延迟：5分钟
计数时间：1分钟
预期结果：6000cpm/孔
200cpm/洞无酶对照。
基于测试化合物10个不同浓度的结果，绘制标准浓度-抑制％曲线，并 分析以测定本发明化合物的IC50值。有些化合物的IC50由两点估算。
实施例47：NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制作用的特异性
按照对HCV聚合酶所述的方法，测试本发明化合物抗脊髓灰质炎病毒 RNA依赖性RNA聚合酶和牛胸腺DNA依赖性RNA聚合酶II的抑制活性， 但使用其他聚合酶替代HCV NS5B聚合酶。
实施例48：基于细胞的HCV RNA复制分析
细胞培养
稳定维持次基因组HCV复制子的Huh7细胞如前述方法建立(Lohman 等人，1999，科学285：110-113)，并称为S22.3细胞株。将S22.3细胞维持在 补充有10％FBS和1毫克/毫升新霉素的杜贝克氏改进爱耳氏培养基 (DMEM)(标准培养基)中。分析期间，使用补充有10％FBS、含0.5％DMSO 并无新霉素的DMEM培养基(分析培养基)。添加化合物之前16小时，将S22.3 细胞胰蛋白酶消化，并用标准培养基稀释至50000细胞/毫升标准培养基。然 后将200微升(10000细胞)分配至96孔板的各孔。接着将板在37℃以5％CO2培育至隔天。
试剂和材料     产品     公司   目录编号#   储存条件   DMEM   WisentInc.   10013CV     4℃   DMSO   Sigma   D-2650     室温   杜贝克氏PBS   Gibco-BRL   14190-136     室温   胎牛血清   Bio-Whittaker   14-901F     -20℃/4℃   新霉素(G418)   Gibco-BRL   10131-027     -20℃/4℃   胰蛋白酶-EDTA   Gibco-BRL   25300-054     -20℃/4℃   96-孔板   Costar   3997     室温   PVDF 0.22微米过滤单元   Millipore   SLGV025LS     室温   聚丙烯深孔滴定板   Beckman   267007     室温
测试化合物的配制
将10微升测试化合物(100％DMSO的溶液)添加至2毫升分析培养基中， 最终DMSO浓度为0.5％，并将溶液超声15分钟，并经0.22微米Millipore 过滤单元过滤。将900微升移至聚丙烯深孔滴定板的A行中。B行至H行 含400微升的分析培养基(含0.5％DMSO)，并通过将400微升从一行转移至 另一行而制备连续稀释(H行无化合物)。
将测试化合物应用至细胞
从含S22.3细胞的96孔板吸取细胞培养物。从各化合物板孔中转移175 微升含适当稀释度测试化合物的分析培养基至细胞培养板对应孔中(H行用 作为“无抑制作用对照组”)。将细胞培养板在37℃用5％CO2培育72小时。
总细胞RNA抽提
培育72小时后，使用RNeasy 96试剂盒(Qiagen_，RNeasy手册，1999) 自96孔板的S22.3细胞抽提总细胞RNA。简言之，将分析培养基从细胞完 全除去，并向96孔细胞培养板的各孔中添加100微升含143mM β-氢硫基乙 醇的RLT缓冲液(Qiagen_)。将板温和摇晃20秒。接着向各板孔中添加100 微升的70％乙醇，并通过吹打混合。移出裂解物，并应用至置于Qiagen_ Square-Well Block上的RNeasy 96板(Qiagen_)的孔中。将RNeasy 96盘以胶 带密封，并将支撑RNeasy 96板的Square-Well Block负载至固定器上，并置 于4K15C离心机的回转桶中。将样品在6000rpm(约5600xg)室温离心4分钟。 自板上移开胶带，并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升缓冲液RW1(Qiagen_ RNeasy 96试剂盒)。将RNeasy 96板以一片新胶带密封，并在6000rpm室温 离心4分钟。将RNeasy 96置于另一干净的Square-Well Block上，移开胶带， 并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升缓冲液PRE(Qiagen_RNeasy 96试剂 盒)。将RNeasy 96板以一片新胶带密封，并在6000rpm室温离心4分钟。 移开胶带，并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升缓冲液RPE(Qiagen_RNeasy 96试剂盒)。将RNeasy 96板以一片新胶带密封，并在6000rpm室温离心10 分钟。移开胶带，将RNeasy 96板置于含1.2毫升收集微管的支架上。通过 添加50微升无RNase的水至各孔中而洗脱RNA。以一片新胶带密封该板， 并在室温培育1分钟。将板在6000rpm室温离心4分钟。以第二体积的50 微升不含RNase的水重复溶洗步骤。将含总细胞RNA的微管在-70℃储存。
总细胞RNA定量
使用RiboGreen_RNA定量试剂盒(Molecular Probes_)在STROM_系统 (Molecular Dynamic_)上定量RNA。简言之，将RiboGreen试剂在TE(10mM Tris-HCl，pH＝7.5，1mM EDTA)中稀释200倍。通常，50微升试剂在10毫升 TE中稀释。标准曲线的核糖体RNA在TE中稀释至2微克/毫升，接着将预 定量(100、50、40、20、10、5、2和0微升)的核糖体RNA溶液移至新的96- 孔板(COSTAR#3997)中，并将体积用TE补充至100微升。通常，96-孔板的 第1列用于标准曲线绘制，将其他孔用于欲定量的RNA样品。将10微升欲 定量的各RNA样品移至96-孔板的对应孔中，并添加90微升的TE。向96- 孔板各孔中添加一体积(100微升)的稀释RiboGreen试剂，并在室温培育2 至5分钟，避免照光(10微升RNA样品在200微升终体积中产生20x稀释度)。 各孔的萤光强度在STORM_系统(Molecular Dynamics_)上测量。基于已知量 核糖体RNA和所得萤光强度绘制标准曲线。实验样品中RNA浓度自标准曲 线测定，并对20x稀释度进行修正。
试剂和材料     产品     公司   目录编号# 储存条件 DEPC Sigma     D5758   4℃ EDTA Sigma     E5134   室温 Trizma-Base Sigma     T8524   室温 Trizma-HCl Sigma     T7149   室温 收集管条 Qiagen     19562   室温 RiboGreen RNA定量试剂盒 Molecular Probe     R11490   -20℃ RNeasy 96试剂盒 Qiagen     74183   室温 Square-Well Blocks Qiagen     19573   室温
实时RT-PCR
在ABIPrism 7700序列检测系统上使用TaqMan EZ RT-PCR试剂盒(得自 Perkin-Elmer应用生物系统_)进行实时RT-PCR。使用类似于前述技术(Martell 等人，1999，临床分子生物期刊，37：327-332)的Taqman技术(Roche分子诊 断系统)对用于HCV RNA的5′IRES定量的RT-PCR进行优化。该系统利用 AmpliTaq DNA聚合酶的5′-3′核苷酸降解活性。简言之，该方法利用双标记 的萤光原杂交探针(PUTR探针)(其与PCR引物(引物8125和7028)间的模板 特异性地退火)。探针的5′端合萤光报告基团(6-羧基萤光素[FAM])，且3′端 含萤光淬灭剂(6-羧基四甲基罗丹明[TAMRA])。该FAM报告基团的发射光谱 被完整杂交探针上的淬灭剂抑制。杂交探针的核苷酶降解将释出报告基团， 导致萤光发射增加。该ABI Prism 7700序列检测器测量在PCR扩增过程中 的萤光发射的连续增加，因而扩增产物与讯号成正比。在反应早期代表产物 累积对数期的点分析扩增图形。对序列检测器而言，代表PCR产物指数生 长关联的萤光讯号增加的确定检测阀的值定义为循环阀值(CT)。CT值与输入 的HCV RNA量成反比；因而，在相同PCR条件下，HCV RNA起始浓度愈 大，CT值愈低。通过ABIPrism 7700检测系统绘制CT与已知HCV RNA浓 度的各标准稀释度的曲线而自动产生标准曲线。标准曲线的参考样品包含在 各RT-PCR板上。HCV复制子RNA在体外合成(通过T7转录)、纯化并通过 OD260定量。考虑1微克此RNA＝2.15×1011RNA拷贝，进行稀释以获得108、 107、106、105、104、103或102基因组RNA拷贝/5微升。总细胞Huh-7 RNA 也与各稀释液(50纳克/5毫升)混合。5微升各参考标准(HCV复制子+Huh-7 RNA)与45微升试剂混合物混合，，并用于实时RT-PCR反应。
实时RT-PCR反应对实验样品设定，后者在RNeasy 96-孔板上通过将5 微升各总细胞RNA样品与45微升试剂混合而纯化。
试剂和材料           产品     公司 目录编号#  储存条件 TaqMan EZ RT-PCR试剂盒 PE应用生物系统 N808-0236   -20℃ MicroAmpOptical Caps PE应用生物系统 N801-0935   RT MicroAmpOptical 96-孔反应板 PE应用生物系统 N801-0560   RT
试剂混合物配制     成分 单样品的 体积(微升) 单板的体积(微升) (91样品+死体积)   终浓度     不含RNase的水     16.5     1617     5X TaqMan EZ缓冲液     10     980   1X     Mn(OAc)2(25mM)     6     588   3mM     dATP(10mM)     1.5     147   300μM     dCTP(10mM)     1.5     147   300μM     dGTP(10mM)     1.5     147   300μM     dUTP(20mM)     1.5     147   600μM     前引物(10μM)     1     98   200nM     反向引物(10μM)     1     98   200nM     PUTR探针(5μM)     2     196   200nM     rTth DNA聚合酶(2.5U/微升)     2     196   0.1U/微升     AmpEraseUNG(1U/微升)     0.5     49   0.01U/微升     总体积     45     4410
正向引物序列(SEQ ID NO.2)：5′-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT-3′
反向引物序列(SEQ ID NO.3)：5′-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG-3′
注：该引物扩增HCV的5′非翻译区中的256-nt区域。
PUTR探针序列(SEQ ID NO.4)：
无模板对照组(NTC)：在各板上，使用4孔作为“NTC”。对这些对照组 而言，向各孔中添加5微升水替RNA。
热循环条件：
50℃    2分钟
60℃    30分钟
95℃    5分钟
95℃    15秒
60℃    1分钟  2循环
90℃    15秒
60℃    1分钟  40循环
终止RT-PCR反应后，数据分析需要设定PCR板的阀值萤光讯号，并通 过绘制各参考反应中Ct值对RNA拷贝数而构建标准曲线。对分析样品所得 的Ct值基于标准曲线用以推定RNA拷贝数。
最后，将RNA拷贝数标准化(基于从细胞培养孔中抽出的总RNA的 RiboGreen RNA定量)，并表示为基因组当量/微克总RNA[ge/微克]。
细胞培养板各孔的RNA拷贝数[g.e./微克]为在各种浓度抑制剂存在下 HCV RNA复制量的指标。该抑制％用下式计算：
           100-[(g.e./微克抑制)/(g.e./微克对照)×100]
将抑制作用-浓度数据按照Hill模型进行非线性曲线拟合，使用SAS软 体(统计学软件系统：SAS Institute，Inc.，Cary，N.C.)计算50％有效浓度(EC50)。
下表1至9中，各符号使用范围如下：
IC50：A＝10μM-1μM；B＝1μM-500nM；以及C＜500nM。
EC50：A＝5μM-500nM；，并将B＝≤500nM。
                            表1






                            表2



















                            表3

                            表4

                            表5

                            表6














                            表7









                            表8

                            表9

                              序列表
<110>贝林格尔.英格海姆维特梅卡迪有限公司(Boehringer Ingelheim(Canada)
Ltd.)
<120>病毒聚合酶抑制剂
<130>13/090
<140>60/307,674
<141>2001-07-25
<150>60/338,061
<151>2001-12-07
<160>4
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>621
<212>PRT
<213>HCV NS5B
<400>1
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile  Pro Thr
 1            5               10               15
Thr Glu Asn Leu Tyr  Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Glu Phe Ser Met
          20               25                30
Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu
       35               40               45
Ser Gln Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser Asn Ser Leu Val Arg His Arg
   50               55               60
Asn Met Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ala Ala  Leu Arg Gln Lys
65               70               75                80
Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp His Tyr Arg Asp
             85               90               95
Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala Ser Thr Val Lys Ala Lys Leu
          100              105              110
Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu Thr Pro Pro His Ser Ala Lys
       115              120              125
Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg Asn Leu Ser Ser Lys
   130              135              140
Ala Val Asp His Ile Arg Ser Val Trp Lys Asp Leu Leu Glu Asp Thr
145              150              155              160
Glu Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys
             165              170              175
Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe
          180              185              190
Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val
       195              200              205
Val Ser Thr Leu Pro Gln Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gln
   210              215               220
Tyr Ser Pro Lys Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Asn Ala Trp Lys Ser
225              230              235              240
Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser
             245               250              255
Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Val Glu Glu Ser Ile Tyr Gln Cys
          260              265              270
Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln Ala Ile Lys Ser Leu Thr Glu
       275              280              285
Arg Leu Tyr Ile Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser Lys Gly Gln Asn Cys
   290              295               300
Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr Thr Ser Cys Gly
305              310              315              320
Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Ser Ala Ala Cys Arg Ala Ala
             325              330               335
Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Asn Gly Asp Asp Leu Val Val
          340              345              350
Ile Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu Asp Ala Ala Asn Leu Arg Val
      355               360              365
Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Leu Pro
   370               375             380
Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val
385              390              395              400
Ser Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg
             405              410               415
Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His
          420              425              430
Thr Pro Ile Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr Ala Pro Thr
      435               440              445
Leu Trp Ala Arg Met Val Leu Met Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Leu
   450              455              460
Ala Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu Asp Cys Gln Ile Tyr Gly Ala
465              470              475              480
Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln Ile Ile Glu Arg Leu
             485              490               495
His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Gly Glu Ile
          500              505              510
Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg
      515               520              525
Val Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala Lys Leu Leu Ser Gln
  530               535              540
Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val
545              550              555              560
Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Pro Ala Ala Ser Arg Leu Asp
             565              570              575
Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr Asn Gly Gly Asp Ile Tyr His
          580              585              590
Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg Trp Phe Met Leu Cys Leu Leu Leu
      595               600              605
Leu Ser Val Gly Val Gly Ile Tyr Leu Leu Pro Asn Arg
   610              615               620
<210>2
<211>30
<212>DNA
<213>正向引物
<400>2
acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt                                 30
<210>3
<211>30
<212>DNA
<213>反向引物
<400>3
tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg                                 30
<210>4
<211>26
<212>DNA
<213>PUTR探针
<400>4
tggtctgcgg aaccggtgag tacacc                                     26