取代的喹啉及其作为药物的用途
阅读：861发布：2020-05-12
专利汇可以提供取代的喹啉及其作为药物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(1)新的取代的喹啉化合物，其中R1为直链或支链C1-6烷基，其中R1可任选被R3取代，R3选自：3、4、5、6或7元环烷基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂 原子 的5、6或7元饱和杂环；及包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子5或6元杂芳基；其中R3可任选被 权利要求 1中所定义的取代基进一步取代，且其中R2选自：卤素；苯基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；双环9、10或11元芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；其中R2可任选进一步被如权利要求1中定义的所取代，及其在制备用于 治疗 例如哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和类 风 湿性关节炎的 疾病 的药物中的用途。，下面是取代的喹啉及其作为药物的用途专利的具体信息内容。
1.式1化合物，
其中
R1为直链或支链C1-6烷基，
其中R1可任选被R3取代，R3选自：3、4、5、6或7元环烷基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5、6或7元饱和杂环；及包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
其中R3可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基
团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
且其中
R2选自：卤素；苯基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；双环9、10或11元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；
其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：直链或支
链-O-C1-5烷基、-OH、氧代基团、卤素、-C1-5卤代烷基、-SO2CH3、-C1-3亚烷基-SO2-(C1-3烷基)、-SO2-CF3、-CN、-C3-6环烷基、直链或支链-C1-5烷基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S、-SO2和O的杂原子的4、5或6元饱和杂环；-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷 基、-NH-CO-C1-3 烷 基、-CO-NH(CH3)、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R5、-CO-R5、-C1-3亚 烷基-O-CO-C1-3烷基和
4 5
其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，
5
其中各R 彼此独立地选自：直链或支链-C1-4烷基、氧代基团、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或
6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、O及S的杂原子的
5或6元杂芳基；
5
其中R 可任选被氧代基团、-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
2.权利要求1的式1化合物，其中
1 3 3
R 选自-CH3和-CH2-(CH3)，其可任选被R 取代，R 选自：3、4、5、6或7元环烷基；包含
1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5、6或7元饱和杂环；及包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
3
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基
团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
1 3 3
3.权利要求1或2中任一项的式1化合物，其中R 被R 取代，R 选自包含1或2个彼
此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环，
3
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基
团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
1 3 3
4.权利要求1或2中任一项的式1化合物，其中R 被R 取代，R 选自包含1或2个彼
此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基，
3
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基
团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
5.权利要求1-4中任一项的式1化合物，其中
1
R 选自-CH3或-CH2(CH3)，
1 3 3
其中R 可任选被R 取代，R 选自：3、4、5或6元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；和包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
3
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基
团、-CO-NH2、-CH2-CO-NH2、甲基和-CH2-CN，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
6.权利要求1-5中任一项的式1化合物，其中
1
R 选自-CH3和-CH2-CH3，
1 3 3
其中R 被R 取代，R 为包含1个氮原子的5元饱和杂环，
3
其中R 被1个氧代基团取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
7.权利要求1-5中任一项的式1化合物，其中
1
R 为基团
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
8.权利要求1-5中任一项的式1化合物，其中
1
R 选自-CH3和-CH2-CH3，
1 3 3
其中R 被R 取代，R 为包含1个氮原子的6元杂芳基，
3
其中R 被-CO-NH2取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
9.权利要求1-5中任一项的式1化合物，其中
1
R 为
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
10.权利要求1-9中任一项的式1化合物，其中
2
R 选自：苯基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂
芳基；双环9或10元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；
2 4 4
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：直链或支链-O-C1-3烷基、氧代基团、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S、SO2和O的杂原子的5或6元饱和杂环、-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-C
5 5
O-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
4 5
其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，
5
其中各R 彼此独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-C1-3卤代烷基、氧代基团、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环、3、4、5、6或7元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
5
其中R 可任选被氧代基团、甲基、乙基、-CF3取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
11.权利要求1-10中任一项的式1化合物，其中
2
R 为苯基，
2 4 4
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：直链或支链-O-C1-3烷基、氧代基团、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-C
5 5
O-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
4 5
其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，
5
其中各R 独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氧代基团、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
5
其中R 可任选被氧代基团、甲基取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
12.权利要求11的式1化合物，其中
2
R 为苯基，
2 4 4
且其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：-OCH3、
氧 代 基 团、-OH、-F、Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙 基、异 丙基、-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-CH3、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-CO-CH3
5 5
、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
4 5
其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，
5
其中各R 独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；
5
其中R 可任选被氧代基团、甲基取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
13.权利要求1-10中任一项的式1化合物，其中
2
R 为包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；
2 4 4
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、氧代基团、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)
5 5
-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
4 5
其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，
5
其中各R 独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；
5
其中R 可任选被氧代基团、甲基和-CF3取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
14.权利要求13的式1化合物，其中
2
R 为包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；
2 4 4
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：-O-CH3、氧代基团、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3
5
烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-C
5
O-R，
4 5
其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，
5
其中各R 独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁
基、-CF3、-CH2-CF3、-CHF2、CH2F、-CF2-CF3、-OH、卤素、-亚乙基-CF3、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；
5
其中R 可任选被氧代基团、甲基和-CF3取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
15.权利要求14的式1化合物，其中
2
R 为包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5元单环杂芳基；
其中该5元单环杂芳基经由碳原子连接至该喹啉核心结构，
且其中该5元单环杂芳基可任选进一步被如权利要求14的定义所取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
16.权利要求14的式1化合物，其中
2
R 为包含至少一个氮原子及任选包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的其它杂原子的5元单环杂芳基；
其中该5元单环杂芳基经由氮原子连接至该喹啉核心结构，
且其中该5元单环杂芳基可任选进一步被如权利要求14的定义所取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
17.权利要求1至10的式1化合物，其中
2
R 为双环9或10元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；
2 4 4
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：直链或支链-O-C1-3烷基、氧代基团、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂
环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-C
5 5
O-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
其中R4可任选被1或2个取代基R5取代，
其中各R5独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；
3、4、5、6或7元环烷基；
其中R5可任选被氧代基团、甲基和-CF3取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
18.权利要求17的式1化合物，其中
R2为双环9或10元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；
其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：-O-CH3、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、氧代基团、-OH、-F、-CF3、甲基、乙基、丙基和异丙基，及上述化合物的药理学上可接受的盐。
19.权利要求13或14的式1化合物，其中
2
R 为吡啶，
2 4 4
其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：-O-CH3、氧代基团、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3
5
烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-C
5
O-R，
4 5
其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，
5
其中各R 彼此独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁
基、-CF3、-CH2-CF3、-CHF2、CH2F、-CF2-CF3、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-CF3、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；
5
其中R 可任选被氧代基团、甲基和-CF3取代，
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
20.权利要求19的式1化合物，其中
2
R 为吡啶，
2 4 4
其中R 被1或2个R 取代，R 彼此独立地选自：-O-CH3、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-CH3、-CH2
5
-CH3、丙基、异丙基和-O-R，
其中
5
R 选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、CH2F、-CH2-CF3、-CF2-CF3，及上述化合物的药理学上可接受的盐。
21.权利要求1的式1化合物，其中
1
R 选自：
且其中
2
R 选自：
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
22.权利要求1的式1化合物，其选自
及上述化合物的药理学上可接受的盐。
23.权利要求1至22中任一项的化合物，其用作药物。
24.权利要求1至22中任一项的化合物在制备用于治疗通过抑制SYK酶而得到治疗的疾病的药物中的用途。
25.权利要求1至22中任一项的化合物，其用于治疗通过抑制SYK酶而得到治疗的疾病。
26.权利要求1至22中任一项的化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用
途：过敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺高血压、B细胞淋巴瘤、皮炎和接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、贝格尔氏病、伊凡斯综合征、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症、肺出血肾炎综合征、肝炎、过敏性紫癜、过敏性脉管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、过敏性结膜炎、红斑狼疮、被囊细胞淋巴瘤、嗜中性白细胞减少症、非家族性侧索硬化、克罗恩氏病、多发性硬化症、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨性疾病、骨质减少、牛皮癣、休格连氏综合征、硬皮病、T细胞淋巴瘤、荨麻疹/血管性水肿、韦格纳肉芽肿、动脉粥样硬化和腹部疾病。
27.权利要求1至22中任一项的化合物，其用于治疗选自以下的疾病：过敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺高血压、B细胞淋巴瘤、皮炎和接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、贝格尔氏病、伊凡斯综合征、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症、肺出血肾炎综合征、肝炎、过敏性紫癜、过敏性脉管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、过敏性结膜炎、红斑狼疮、被囊细胞淋巴瘤、嗜中性白细胞减少症、非家族性侧索硬化、克罗恩氏病、多发性硬化症、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨性疾病、骨质减少、牛皮癣、休格连氏综合征、硬皮病、T细胞淋巴瘤、荨麻疹/血管性水肿、韦格纳肉芽肿、动脉粥样硬化和腹部疾病。
28.如权利要求26的化合物的用途，其中该疾病选自：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和过敏性鼻结膜炎。
29.如权利要求27的化合物，其中该疾病选自：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和过敏性鼻结膜炎。
30.权利要求26和28中的一项的化合物的用途，其中该疾病选自：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和类风湿性关节炎。
31.权利要求27和29中的一项的化合物，其中该疾病选自：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和类风湿性关节炎。
32.药物制剂，其特征在于其含有一或多个如权利要求1至22中至少一项的式1化合物。
33.药物制剂，其特征在于其含有一或多个如权利要求1至22中至少一项的式1化
合物与选自以下的活性物质组合：抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂、LTD4拮抗剂、CCR3抑制剂、CRTH2拮抗剂、CCR1拮抗剂、NSAIDS、COX2抑制剂(Coxibe)、iNOS抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和叶酸拮抗剂，例如甲胺喋呤。
34.化合物，其选自式6
1 2
其中R 和R 如权利要求1至20中任一项所定义。
取代的喹啉及其作为药物的用途
[0001] 本发明涉及式1的新的取代的喹啉化合物，
[0002]
[0003] 其中
[0004] R1为直链或支链C1-6烷基，
[0005] 其中R1可任选被R3取代，R3选自：3、4、5、6或7元环烷基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5、6或7元饱和杂环；及包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
[0006] 其中R3可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
[0007] 且其中
[0008] R2选自：卤素；苯基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；双环9、10或11元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；
[0009] 其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：直链或支链-O-C1-5烷基、-OH、氧代基团、卤素、-C1-5卤代烷基、-SO2CH3、-C1-3亚烷基-SO2-(C1-3烷基)、-SO2-CF3、-CN、C3-6环烷基、直链或支链-C1-5烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S、-SO2和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷
基、-NH-CO-C1-3 烷 基、-CO-NH(CH3)、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R5、-CO-R5、-C1-3 亚 烷基-O-CO-C1-3烷基及
4 5
基、-NH-CO-C1-3 烷 基、-CO-NH(CH3)、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R5、-CO-R5、-C1-3 亚 烷基-O-CO-C1-3烷基及
4 5
[0010] 其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，5
[0011] 其中各R 彼此独立地选自：直链或支链-C1-4烷基、氧代基团、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；5
[0012] 其中R 可任选被氧代基团、C1-3烷基和-C1-3卤代烷基取代，
[0013] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。1.背景技术
[0014] 1.1SYK抑制剂
[0015] 本发明描述抑制蛋白激酶Syk(脾脏酪氨酸激酶)的新型取代的喹啉、其制备、制剂及其在制备药物中的用途。
[0016] Syk为细胞内酪氨酸激酶，其在B细胞、肥大细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、T细胞、树突状细胞及上皮细胞中的不同受体的信号转导中具有重要介体功能。Syk在其中执行信号转导的重要功能的受体包括例如在肥大细胞及B细胞上的IgE受体
及IgG受体(FcγR1)；在B细胞及T细胞上的B细胞受体(BCR)及T细胞受体
(TCR)；在呼吸道上皮细胞上的ICAM1受体(ICAM1R)；在自然杀伤细胞、树突状细胞及破
骨细胞上的DAP12受体；在T辅助细胞亚群(Th-17细胞)上的凝集素1-受体以及在嗜
中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞上的β1-、β2-及β3-整合素的整合素受体(Wong等
人;Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；Ulanova等人;Expert Opion.
Ther.Target(2005)9(5);901-921；Wang 等 人 ;J.Immunol.(2006)177,6859-6870；Leib及 Gut-Landmann 等 人 ;Nature Immunology(2007)8,630-638；Slack 等 人 ,European J.Immunol.(2007)37,1600-1612)。分子过程为 信号转导的最佳描述。在肥大细胞
中，IgE与 的结合引起IgE受体的交联以及Lyn(来自Src家族的酪氨酸激酶)的募
集及活化。存在于以上列举的许多受体中的活性Lyn磷酸化物被称为ITAM主结构，并因此产生Syk的SH2结构域的结合位点。由于Syk结合于ITAM主结构，其被活化并然后将在释
放过敏性及炎性介质(例如组胺及β-己醣胺酶(βHA))以及在合成脂质介质(例如前列
腺素及白三烯)所需的各种底物磷酸化。
及IgG受体(FcγR1)；在B细胞及T细胞上的B细胞受体(BCR)及T细胞受体
(TCR)；在呼吸道上皮细胞上的ICAM1受体(ICAM1R)；在自然杀伤细胞、树突状细胞及破
骨细胞上的DAP12受体；在T辅助细胞亚群(Th-17细胞)上的凝集素1-受体以及在嗜
中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞上的β1-、β2-及β3-整合素的整合素受体(Wong等
人;Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；Ulanova等人;Expert Opion.
Ther.Target(2005)9(5);901-921；Wang 等 人 ;J.Immunol.(2006)177,6859-6870；Leib及 Gut-Landmann 等 人 ;Nature Immunology(2007)8,630-638；Slack 等 人 ,European J.Immunol.(2007)37,1600-1612)。分子过程为 信号转导的最佳描述。在肥大细胞
中，IgE与 的结合引起IgE受体的交联以及Lyn(来自Src家族的酪氨酸激酶)的募
集及活化。存在于以上列举的许多受体中的活性Lyn磷酸化物被称为ITAM主结构，并因此产生Syk的SH2结构域的结合位点。由于Syk结合于ITAM主结构，其被活化并然后将在释
放过敏性及炎性介质(例如组胺及β-己醣胺酶(βHA))以及在合成脂质介质(例如前列
腺素及白三烯)所需的各种底物磷酸化。
[0017] 已讨论，鉴于Syk在不同信号转导路径中的重要功能，Syk为不同疾病的治疗靶点，例如过敏性鼻炎、哮喘、自身免疫疾病、类风湿性关节炎、骨质减少、骨质疏松症、COPD及各种白血病及淋巴瘤(Wong等人;Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；
Ulanova等人;Expert Opion.Ther.Target (2005)9(5);901-921；Sigh及Masuda.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007) 第 42 卷 ;379-391；Bajpai 等 人 ;Expert Opin.Investig.Drugs(2008) 第 15 卷 (5);641-659；Masuda 及 Schmitz;PPT(2008) 第
21卷;461-467；Riccaboni等人,Drug Discovery Today(2010)第00卷(0);517-530；
Efremov及Luarenti,Expert Opin Investig Drugs.(2011)20(5):623-36)。
Ulanova等人;Expert Opion.Ther.Target (2005)9(5);901-921；Sigh及Masuda.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007) 第 42 卷 ;379-391；Bajpai 等 人 ;Expert Opin.Investig.Drugs(2008) 第 15 卷 (5);641-659；Masuda 及 Schmitz;PPT(2008) 第
21卷;461-467；Riccaboni等人,Drug Discovery Today(2010)第00卷(0);517-530；
Efremov及Luarenti,Expert Opin Investig Drugs.(2011)20(5):623-36)。
[0018] 过敏性鼻炎及哮喘是与过敏反应及炎症过程相关的疾病且涉及不同细胞类型(例如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞及树突状细胞)。在暴露于过敏原后，
及IgG(FcγR1)的高亲和力免疫球蛋白受体被活化并诱导促炎性介质及支气管收缩剂的
释放。因此Syk激酶活性抑制剂应能够抑制这些步骤。
及IgG(FcγR1)的高亲和力免疫球蛋白受体被活化并诱导促炎性介质及支气管收缩剂的
释放。因此Syk激酶活性抑制剂应能够抑制这些步骤。
[0019] 类风湿性关节炎(RA)为自身免疫疾病，其中关节周围的骨骼及韧带结构逐渐被破坏。在RA的病理生理学中，B细胞起着重要作用，例如在利妥昔单抗(一种B细胞消耗抗体)的治疗性用途中所证明的。Syk除了在BCR(其在被刺激后也诱导促炎性介质的释放)
的信号转导中的功能外，Syk也在B细胞的成熟及增殖中起着重要作用(Cheng等人,Natur
e(1995)378,303-306,Cornall等人,PNAS(2000)97(4),1713-1718)。因此Syk激酶活性抑
制剂可提供治疗自身免疫疾病(例如RA)及B细胞增殖增加的疾病(例如B细胞淋巴瘤)
的治疗方案。
的信号转导中的功能外，Syk也在B细胞的成熟及增殖中起着重要作用(Cheng等人,Natur
e(1995)378,303-306,Cornall等人,PNAS(2000)97(4),1713-1718)。因此Syk激酶活性抑
制剂可提供治疗自身免疫疾病(例如RA)及B细胞增殖增加的疾病(例如B细胞淋巴瘤)
的治疗方案。
[0020] 慢性阻塞性肺病(COPD)的特征为肺功能持续退化及气管慢性炎症，其由所有种类的有毒物质引起并产生且致使疾病病程维持。在细胞水平，COPD中具体存在T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、粒细胞及巨噬细胞的增殖。具体地，存在CD8阳性淋巴细胞的数目增加，其与肺功能损伤直接相关。COPD的另一特征为肺功能急性退化(恶化)，肺功能急性退化的特征为病毒性(例如鼻病毒)或细菌性(例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流
感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)及卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis))感染。
感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)及卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis))感染。
[0021] 鉴于上述巨噬细胞、T细胞及嗜中性粒细胞中Syk的促炎性功能(参见：Wong等人;Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；及其中引用的参考文献)，Syk
激酶活性抑制剂可为治疗造成COPD的发炎过程的新颖治疗方法。也表明在呼吸道的上
皮细胞中Syk参与ICAM1R介导的鼻病毒的吸收及然后的复制以及针对Syk的si-RNA
阻断这些步骤(Wang等人;J.Immunol.(2006)177,6859-6870；Lau等人;J.Immunol.
(2008)180,870-880)。因此，Syk激酶活性抑制剂也可治疗性用于由鼻病毒引起的恶化。
激酶活性抑制剂可为治疗造成COPD的发炎过程的新颖治疗方法。也表明在呼吸道的上
皮细胞中Syk参与ICAM1R介导的鼻病毒的吸收及然后的复制以及针对Syk的si-RNA
阻断这些步骤(Wang等人;J.Immunol.(2006)177,6859-6870；Lau等人;J.Immunol.
(2008)180,870-880)。因此，Syk激酶活性抑制剂也可治疗性用于由鼻病毒引起的恶化。
[0022] 各种研究表明Syk参与淋巴细胞的恶性转型(概述于Sigh及Masuda,AnnualReports in Medicinal Chemistry(2007)第42卷;379-391)。由于具有组成性Syk活性
的TEL-Syk融合蛋白可转型患有脊髓增生异常综合症的患者的B细胞，故从患有外周T细
胞淋巴瘤(PTCL)的患者中分离组成性活性ITK-Syk融合蛋白。此外，组成性活性Syk见
于患者的B细胞淋巴瘤细胞中，特别是B系急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤及B细胞非霍奇金淋巴瘤(B cell Non-Hodgkin Lymphomas，NHL)以及急性髓细胞性白血病(AML)中。基于这些资料，Syk似乎为造血细胞中的原癌基因且表示治疗某些白血病及淋巴瘤的潜在目标。
的TEL-Syk融合蛋白可转型患有脊髓增生异常综合症的患者的B细胞，故从患有外周T细
胞淋巴瘤(PTCL)的患者中分离组成性活性ITK-Syk融合蛋白。此外，组成性活性Syk见
于患者的B细胞淋巴瘤细胞中，特别是B系急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤及B细胞非霍奇金淋巴瘤(B cell Non-Hodgkin Lymphomas，NHL)以及急性髓细胞性白血病(AML)中。基于这些资料，Syk似乎为造血细胞中的原癌基因且表示治疗某些白血病及淋巴瘤的潜在目标。
[0023] 特发性血小板减少性紫癜(ITP)为一种自身免疫疾病，其中针对血小板上存在的抗原的IgG自身抗体结合至血小板并破坏血小板。患有ITP的患者中的经IgG涂布的循环血小板在脾脏及肝脏中经由巨噬细胞快速清除。鉴于FcγR介导的Syk在巨噬细胞中
的促炎性功能，Syk抑制剂被视为对FcγR介导的血球减少症(像ITP)具有治疗益处。实
际上，Syk抑制剂R788(R406)在患有ITP的患者的单中心开放标记研究中改善血小板计数
(Podolanczuk等人;Blood(2009)113,3154-3169)。
的促炎性功能，Syk抑制剂被视为对FcγR介导的血球减少症(像ITP)具有治疗益处。实
际上，Syk抑制剂R788(R406)在患有ITP的患者的单中心开放标记研究中改善血小板计数
(Podolanczuk等人;Blood(2009)113,3154-3169)。
[0024] 大疱性类天疱疮(Ujiie等人,Journal of Dermatology2010;37:194-204)为慢性自身免疫性表皮下水疱性皮肤病，其极少涉及黏膜。大疱性类天疱疮的特征在于存在
对半桥粒型大疱性类天疱疮抗原BP230(BPAg1)及BP180(BPAg2)有特异性的免疫球蛋白
G(IgG)自身抗体。寻常天疱疮(Venugopal等人,Dermatol.Clin.2011;29:373-80)为慢性
水疱性皮肤病，其具有极少瘙痒但常常疼痛的皮肤损伤。寻常天疱疮为自身免疫疾病，其由针对桥粒芯蛋白1及桥粒芯蛋白3的IgG自身抗体所引起，导致在表皮中的角质化细胞之
间的内聚丧失。其特征在于广泛的松弛性水疱及黏膜与皮肤侵蚀。在两种疾病中，IgG自身抗体结合至Fc受体γ(FcRg)并活化FcRg并用Syk激酶活化下游信号转导。因此，阻断
FcRg下游信号转导的Syk激酶活性抑制剂可治疗性地用于治疗患有大疱性类天疱疮及寻
常天疱疮的患者。
对半桥粒型大疱性类天疱疮抗原BP230(BPAg1)及BP180(BPAg2)有特异性的免疫球蛋白
G(IgG)自身抗体。寻常天疱疮(Venugopal等人,Dermatol.Clin.2011;29:373-80)为慢性
水疱性皮肤病，其具有极少瘙痒但常常疼痛的皮肤损伤。寻常天疱疮为自身免疫疾病，其由针对桥粒芯蛋白1及桥粒芯蛋白3的IgG自身抗体所引起，导致在表皮中的角质化细胞之
间的内聚丧失。其特征在于广泛的松弛性水疱及黏膜与皮肤侵蚀。在两种疾病中，IgG自身抗体结合至Fc受体γ(FcRg)并活化FcRg并用Syk激酶活化下游信号转导。因此，阻断
FcRg下游信号转导的Syk激酶活性抑制剂可治疗性地用于治疗患有大疱性类天疱疮及寻
常天疱疮的患者。
[0025] 系统性红斑狼疮(SLE)为一种慢性自身免疫疾病，其基本上会累及身体的任何器官。其特征为微血管的多系统炎症及存在自身抗体。FcγR缺乏小鼠在疾病相关的临床前模型中受到保护以免受SLE的多方面的侵害，表明由于FcγR介导的Syk在各种细胞中的促炎性功能，Syk抑制剂在SLE中可具有治疗益处。
[0026] 1.2现有技术
[0027] 美国专利US3,928,367、US4,017,500、US4,115,395及US4,260,759描述了具有抗真菌及抗细菌活性的5-氨基-1,6-萘啶。WO9918077描述了用作血清素拮抗剂的5-哌嗪基-1,6-萘啶。美国专利US7,321,041描述了用作SYK抑制剂的取代的1,6-萘啶，然而，
这些1,6-萘啶与本发明化合物具有完全不同取代形式。PCT/EP1011050871公开了在5位
及7位取代的1,6-萘啶。与此相反，本发明涉及5-,7-双取代的喹啉，而非萘啶。
这些1,6-萘啶与本发明化合物具有完全不同取代形式。PCT/EP1011050871公开了在5位
及7位取代的1,6-萘啶。与此相反，本发明涉及5-,7-双取代的喹啉，而非萘啶。
[0028] WO2006038041公开了在5位及7位取代的喹啉化合物，然而，其取代形式(特别是在7位)完全不同于任一本发明的式1喹啉。
[0029] 现意外地发现式1喹啉特别适用于治疗呼吸病症、过敏性疾病、骨质疏松症、胃肠道疾病、自身免疫疾病、炎性疾病以及外周或中枢神经系统疾病，特别用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、过敏性皮炎和COPD。
[0030] 2.发明内容
[0031] 因此，本发明涉及式1的化合物，
[0032]
[0033] 其中1
[0034] R 为直链或支链C1-6烷基，1 3 3
[0035] 其中R 可任选被R 取代，R 选自3、4、5、6或7元环烷基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5、6或7元饱和杂环；及包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
3
3
[0036] 其中R 可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
[0037] 且其中2
[0038] R 选自：卤素；苯基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；双环9、10或11元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；
2 4 4
2 4 4
[0039] 其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：直链或支链-O-C1-5烷基、-OH、氧代基团、卤素、-C1-5卤代烷基、-SO2CH3、-C1-3亚烷基-SO2-(C1-3烷基)、-SO2-CF3、-CN、-C3-6环烷基、直链或支链-C1-5烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S、-SO2和O的杂原子的4、5或6元饱和杂环；-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3
5 5
烷 基、-NH-CO-C1-3 烷 基、-CO-NH(CH3)、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚 烷基-O-CO-C1-3烷基和
5 5
烷 基、-NH-CO-C1-3 烷 基、-CO-NH(CH3)、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚 烷基-O-CO-C1-3烷基和
[0040] 其中R4可任选被1或2个取代基R5取代，
[0041] 其中各
[0042] R5彼此独立地选自：直链或支链-C1-4烷基、氧代基团、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的
5或6元杂芳基；
5或6元杂芳基；
[0043] 其中R5可任选被氧代基团、-C1-3烷基和-C1-3卤代烷基取代，
[0044] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0045] 在另一实施方案中，本发明涉及上述式1的化合物，其中
[0046] R1选自-CH3和-CH2-(CH3)，其可任选被R3取代，R3选自：3、4、5、6或7元环烷基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5、6或7元饱和杂环；及包含1、2或
3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
[0047] 其中R3可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
[0048] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0049] 在另一方面，本发明涉及以上的式1化合物，其中R1被R3取代，R3选自：包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环，
[0050] 其中R3可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
[0051] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0052] 此外，本发明涉及以上的式1化合物，其中R1被R3取代，R3选自：包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基，
[0053] 其中R3可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基团、OH、-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-C1-5烷基、-C1-3亚烷基-CO-NH2、-C1-3亚烷基-CO-NH(CH3)、-C1-3亚烷基-CO-N(CH3)2、-C1-3亚烷基-CN和-CN，
[0054] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0055] 在另一实施方案中，本发明涉及上述式1的化合物，其中
[0056] R1选自-CH3或-CH2(CH3)，
[0057] 其中R1可任选被R3取代，R3选自：3、4、5或6元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；及包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
[0058] 其中R3可任选被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基彼此独立地选自：氧代基团、-CO-NH2、-CH2-CO-NH2、甲基和-CH2-CN，
[0059] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0060] 在一个优选实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中
[0061] R1选自-CH3和-CH2-CH3，
[0062] 其中R1被R3取代，R3为包含1个氮原子的5元饱和杂环，
[0063] 其中R3被1个氧代基团取代，
[0064] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0065] 在另一特别优选实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其中
[0066] R1为基团
[0067]
[0068] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0069] 在另一优选实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其中
[0070] R1选自-CH3和-CH2-CH3，
[0071] 其中R1被R3取代，R3为包含1个氮原子的6元杂芳基，
[0072] 其中R3被-CO-NH2取代，
[0073] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0074] 在另一特别优选实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中
[0075] R1为基团
[0076]
[0077] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0078] 在另一实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其中
[0079] R2选自：
[0080] R2选自：苯基；包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；双环9或10元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；
[0081] 其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：直链或支链-O-C1-3烷基、氧代基团、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S、SO2和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O
5 5
-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基及
5 5
-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基及
[0082] 其中R4可任选被1或2个取代基R5取代，
[0083] 其中各R5彼此独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-C1-3卤代烷基、氧代基团、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
[0084] 其中R5可任选被氧代基团、甲基、乙基、-CF3取代，
[0085] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0086] 本发明进一步涉及以上的式1化合物，其中
[0087] R2为苯基，
[0088] 其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：直链或支链-O-C1-3烷基、氧代基团、-OH、-F、-Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂
环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-C
5 5
O-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-C
5 5
O-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
[0089] 其中R4可任选被1或2个取代基R5取代，
[0090] 其中各
[0091] R5独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、间异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氧代基团、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元杂芳基；
[0092] 其中R5可任选被氧代基团、甲基取代，
[0093] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0094] 在另一实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中
[0095] R2为苯基，
[0096] 且其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：-OCH3、氧 代 基 团、-OH、-F、Cl、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙 基、异 丙基、-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-CH3、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R5、-CO-R5、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
[0097] 其中R4可任选被1或2个取代基R5取代，
[0098] 其中各R5独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；
[0099] 其中R5可任选被氧代基团、甲基取代，
[0100] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0101] 本发明进一步涉及以上的式1化合物，其中
[0102] R2为包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；
[0103] 其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、氧代基团、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)5 5
-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
[0104] 其中R4可任选被1或2个取代基R5取代，
[0105] 其中各R5独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；
[0106] 其中R5可任选被氧代基团、甲基和-CF3取代，
[0107] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0108] 在另一实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其中
[0109] R2为包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元单环杂芳基；
[0110] 其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：-O-CH3、氧代基团、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)
2、-O-R5、-CO-R5，
2、-O-R5、-CO-R5，
[0111] 其中R4可任选被1或2个取代基R5取代，
[0112] 其中各R5独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CF3、-CH2-CF3、-CHF2、CH2F、-CF2-CF3、-OH、卤素、-次乙基-CF3、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；
[0113] 其中R5可任选被氧代基团、甲基和-CF3取代，
[0114] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0115] 本发明进一步涉及以上的式1化合物，其中
[0116] R2为包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5元单环杂芳基；
[0119] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0120] 本发明涉及式1的化合物，其中
[0121] R2为包含至少一个氮原子及任选1或2个彼此独立地选自N、S和O其它杂原子的5元单环杂芳基；
[0122] 其中该5元单环杂芳基经由氮原子连接至喹啉核心结构，
[0123] 且其中该5元单环杂芳基可任选进一步被如权利要求14的定义所取代，
[0124] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0125] 在另一实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其中
[0126] R2为双环9或10元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；
[0127] 其中R2可任选被1、2、3或4个取代基R4取代，R4彼此独立地选自：直链或支链-O-C1-3烷基、氧代基团、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂
环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-C
5 5
O-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
4 5
环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-C
5 5
O-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)2、-O-R、-CO-R、-C1-3亚烷基-O-CO-C1-3烷基和
4 5
[0128] 其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，5
[0129] 其中各R 独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、-C1-3卤代烷基、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-C1-3卤代烷基、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；
5
5
[0130] 其中R 可任选被氧代基团、甲基和-CF3取代，
[0131] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0132] 本发明进一步涉及以上的式1化合物，其中2
[0133] R 为双环9或10元，芳香或非芳香，但不完全饱和的杂环，该杂环包含1、2、3或4个彼此独立地选自N、S和O的杂原子；2 4 4
[0134] 其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：-O-CH3、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、氧代基团、-OH、-F、-CF3、甲基、乙基、丙基及异丙基，
[0135] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0136] 在一个优选实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其中2
[0137] R 为吡啶，2 4 4
[0138] 其中R 可任选被1、2、3或4个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：-O-CH3、氧代基团、-OH、-F、-CF3、-CHF2、-SO2CH3、-CH2-SO2-CH3、-SO2-CF3、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基、包含1或2个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；-NH-CO-CH3、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)-CO-C1-3烷基、-CO-NH(CH3)、-(C1-3亚烷基)-O-CO-CH3、-CO-NH2、-CO-N(CH3)
5 5
2、-O-R、-CO-R，
4 5
5 5
2、-O-R、-CO-R，
4 5
[0139] 其中R 可任选被1或2个取代基R 取代，5
[0140] 其中各R 彼此独立地选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CF3、-CH2-CF3、-CHF2、CH2F、-CF2-CF3、-OH、卤素、-C1-2亚烷基-CF3、包含1、2或3个彼此独立地选自N、S和O的杂原子的5或6元饱和杂环；3、4、5、6或7元环烷基；5
[0141] 其中R 可任选被氧代基团、甲基和-CF3取代，
[0142] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0143] 在另一更优选实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其中2
[0144] R 为吡啶，2 4 4
[0145] 其中R 被1或2个取代基R 取代，R 彼此独立地选自：-O-CH3、-OH、-F、-CF3、-CHF5
2、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基及-O-R，
2、-CH3、-CH2-CH3、丙基、异丙基及-O-R，
[0146] 其中5
[0147] R 选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、-CF3、-CHF2、CH2F、-CH2-CF3、-CF2-CF3，[0148] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0149] 在一个特别优选实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其中
[0150] R1选自：
[0151]
[0152] 且其中
[0153] R2选自：
[0154]
[0155]
[0156]
[0157] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0158] 在另一特别优选实施方案中，本发明涉及以上的式1化合物，其选自：
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167] 及上述化合物的药理学上可接受的盐。
[0168] 本发明还涉及上述式1化合物，其用作药物。
[0169] 在另一实施方案中，本发明涉及上述式1化合物在制备用于治疗通过抑制SYK酶而得到治疗的疾病的药物中的用途。
[0170] 在另一实施方案中，本发明涉及上述式1化合物，其用于治疗通过抑制SYK酶来治疗的疾病。
[0171] 在优选实施方案中，本发明涉及上述式1化合物在制备用于治疗选自以下疾病的药物中的用途：过敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、B细胞淋巴瘤、皮炎及接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、贝格尔氏病(Berger's disease)、伊凡斯综合征(Evans's syndrome)、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症、肺出血肾炎综合征(Goodpasture's syndrome)、肝炎、过敏性紫癜(Henoch- purpura)、过敏性脉管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征(Kawasaki syndrome)、过敏性结膜炎、红斑狼疮、被囊细胞淋巴瘤、嗜中性白细胞减少症、非家族性侧索硬化、克罗恩氏病(Crohn's disease)、多发性硬化症、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨性疾病、骨质减少、牛皮癣、休格连氏综合征( syndrome)、硬皮病、T细胞淋巴瘤、荨麻疹/血管性水肿、韦格纳肉芽
肿(Wegener's granulomatosis)和腹部疾病。
肿(Wegener's granulomatosis)和腹部疾病。
[0172] 在一个优选实施方案中，本发明涉及上述式1化合物，其用于治疗选自以下的疾病：过敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、B细胞淋巴瘤、皮炎及接触性皮炎、过敏性皮炎、过敏性鼻结膜炎、类风湿性关节炎、抗磷脂综合征、贝格尔氏病、伊凡斯综合征、溃疡性结肠炎、基于过敏性抗体的肾小球肾炎、粒细胞减少症、肺出血肾炎综合征、肝炎、过敏性紫癜、过敏性脉管炎、免疫溶血性贫血、自身免疫溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、川崎综合征、过敏性结膜炎、红斑狼疮、被囊细胞淋巴瘤、嗜中性白细胞减少症、非家族性侧索硬化、克罗恩氏病、多发性硬化症、重症肌无力、骨质疏松症、溶骨性疾病、骨质减少、牛皮癣、休格连氏综合征、硬皮病、T细胞淋巴瘤、荨麻疹/血管性水肿、韦格纳肉芽肿和腹部疾病。
[0173] 在另一优选实施方案中，本发明涉及上述式1化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎和过敏性鼻结膜炎。
[0174] 在另一优选实施方案中，本发明涉及治疗选自以下疾病的上述式1化合物：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、特发性血小板减少性紫癜、类风湿性关节炎和过敏性鼻结膜炎。
[0175] 在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及上述式1化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和类风湿性关节炎。
[0176] 在一个特别优选的实施方案中，本发明涉及治疗选自以下疾病的上述式1化合物：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、过敏性皮炎和类风湿性关节炎。
[0177] 此外，本发明涉及药物制剂，其特征在于其含有一或多种式1化合物。
[0178] 在另一实施方案中，本发明涉及一种药物制剂，其特征在于，其含有一或多种式1化合物与选自以下活性物质组合：抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、PDE4抑制剂、EGFR抑制剂、LTD4拮抗剂、CCR3抑制剂、CRTH2-拮抗剂、CCR-1拮抗剂、NSAIDS、COX2抑制剂(Coxibe)、iNOS抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)。
[0179] 在另一实施方案中，本发明涉及选自以下的化合物：式6
[0180]
[0181]
[0182] 其中R1和R2的定义如上所述。
[0183] 3.发明详述
[0184] 所用术语及定义
[0185] 除非另外提及，否则所有取代基是彼此独立的。例如，如果多个C1-6烷基为基团的可能取代基，那么例如在三个取代基情况下，C1-6烷基可彼此独立地表示甲基、正丙基和叔丁基。
[0186] 在本申请的范围内，在可能的取代基的定义中，这些取代基也可以结构式的形式来表示。取代基的结构式中的星号(*)理解为连接至分子剩余部分的连接点。此外，连接点后的取代基的该原子应理解为1号位置上的原子。因此例如，基团N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)如下所示：
[0187]
[0188] 若取代基的结构式中不存在星号(*)，则可移除取代基处的各氢原子且因此自由价可充当与分子其余部分的结合位点。因此，例如，VI
[0189]
[0190] 可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苄基。1
[0191] 替代*，在本申请案范围内，X1也理解为基团R 与式1结构的连接点且X2为基团2
R 与式1结构的连接点。
R 与式1结构的连接点。
[0192] 术语“C1-6烷基”(包括作为其它基团的一部分的C1-6烷基)指具有1至6个碳原子的支链及直链烷基且术语“C1-3烷基”指具有1至3个碳原子的支链及直链烷基。因此“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链及直链烷基。优选具有1至4个碳原子的烷基。这些实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等也可任选用于上述基团。除非另外提及，否则定义丙基、丁基、戊基和己基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙基包括正丙基及异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
[0193] 术语“C1-6亚烷基”(包括作为其它基团的一部分的C1-6亚烷基)指具有1至6个碳原子的支链及直链亚烷基且术语“C1-4亚烷基”指具有1至4个碳原子的支链及直链亚烷基。优选具有1至4个碳原子的亚烷基。这些实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、亚戊基、1,1-二甲基亚丙基、2,2-二甲基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、1,3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另外提及，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基及亚己基包括具有相同碳数目的所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙基也包括1-甲基亚乙基且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1,1-二甲基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基。
[0194] 若碳链被与亚烷基链的一个或两个碳原子共同形成具有3、5或6个碳原子的碳环的基团所取代，则此环包括以下环的实例：
[0195]
[0196] 术语“C2-6-烯基”(包括作为其它基团的一部分的C2-6烯基)指具有2至6个碳原子的支链及直链烯基且术语“C2-4烯基”指具有2至4个碳原子的支链及直链烯基，限制条件为其具有至少一个双键。优选具有2至4个碳原子的烯基。实例包括：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外提及，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯基包括1-丙烯基和2-丙烯基，丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯
基等。
基等。
[0197] 术语“C2-6亚烯基”(包括作为其它基团的部分的C2-6亚烯基)指具有2至6个碳原子的支链及直链亚烯基且术语“C2-4亚烯基”指具有2至4个碳原子的支链及直链亚烷
基。优选具有2至4个碳原子的亚烯基。这些实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、
1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另外提及，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括具有相同碳数目的所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯基也包括1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基。
基。优选具有2至4个碳原子的亚烯基。这些实例包括：亚乙烯基、亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基、亚戊烯基、
1,1-二甲基亚丙烯基、2,2-二甲基亚丙烯基、1,2-二甲基亚丙烯基、1,3-二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另外提及，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基及亚己烯基包括具有相同碳数目的所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙烯基也包括1-甲基亚乙烯基且亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1,1-二甲基亚乙烯基、1,2-二甲基亚乙烯基。
[0198] 术语“C2-6炔基”(包括作为其它基团的一部分的C2-6炔基)指具有2至6个碳原子的支链及直链炔基且术语“C2-4炔基”指具有2至4个碳原子的支链及直链炔基，限制条件为其具有至少一个叁键。优选具有2至4个碳原子的炔基。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另外提及，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
[0199] 术语“C2-6亚炔基”(包括作为其它基团的部分的C2-6亚炔基)指具有2至6个碳原子的支链及直链伸炔基且术语“C2-4亚炔基”指具有2至4个碳原子的支链及直链亚烷基。
优选具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙块基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另外提及，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括具有相同碳数目的所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙炔基也包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基。
优选具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括：亚乙块基、亚丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基、亚戊炔基、1,1-二甲基亚丙炔基、2,2-二甲基亚丙炔基、1,2-二甲基亚丙炔基、1,3-二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另外提及，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基及亚己炔基包括具有相同碳数目的所述基团的所有可能的异构形式。因此，例如，丙炔基也包括1-甲基亚乙炔基且亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1,1-二甲基亚乙炔基、1,2-二甲基亚乙炔基。
[0200] 术语“芳基”(包括作为其它基团的一部分的芳基)指具有6个或10个碳原子的芳环系统。实例包括：苯基或萘基，优选芳基为苯基。除非另外提及，否则芳香基团可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
[0201] 术语“芳基-C1-6亚烷基”(包括作为其它基团的一部分的芳基-C1-6亚烷基)指具有1至6个碳原子的支链及直链亚烷基，其经具有6或10个碳原子的芳环系统取代。实例包括：苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另外提及，否则芳香基团可经一
或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
[0202] 术语“杂芳基-C1-6亚烷基”(包括作为其它基团的一部分的杂芳基-C1-6亚烷基)指(尽管其已包括在“芳基-C1-6亚烷基”内)经杂芳基取代的具有1至6个碳原子的支链及直链亚烷基。
[0203] 此类杂芳基包括5或6元杂环芳香基或5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有足以形成芳香系统的共轭双键。以下为5或6元杂环芳香基或双环杂芳基环的实例：
[0204]
[0205] 除非另外提及，否则这些杂芳基可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
[0206] 以下为杂芳基-C1-6亚烷基的实例：
[0207]
[0208] 术语“C1-6卤代烷基”(包括作为其它基团的一部分的C1-6卤代烷基)指被一或多个卤素原子取代的具有1至6个碳原子的支链及直链烷基。术语“C1-4烷基”指经一或多个卤素原子取代的具有1至4个碳原子的支链及直链烷基。优选具有1至4个碳原子的烷基。实例包括：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
[0209] 术语“C3-7环烷基”(包括作为其它基团的一部分的C3-7环烷基)指具有3至7个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非另外提及，否则环状烷基可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
[0210] 术语“C3-10环烷基”也指具有3至7个碳原子的单环烷基以及具有7至10个碳原子的双环烷基，或由至少一个C1-3碳桥而桥联的单环烷基。
[0211] 除非另外提及，否则术语“杂环”指5、6或7元饱和、部分饱和或不饱和杂环，其可含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，而环可经由碳原子或经由氮原子(若存在1个)连接至分子。尽管术语“饱和杂环”属于术语“杂环”范围内，但其指的是5、6或7元饱和环。实例包括：
[0212]
[0213] 尽管术语“部分饱和杂环基团”属于术语“杂环”或“杂环基团”范围内，但其指的是5、6或7元部分饱和环，其含有一个或两个双键且所产生的双键不足以形成芳香系统。实例包括：
[0214]
[0215] 尽管术语“杂环芳环”、“不饱和杂环基团”或“杂芳基”属于术语“杂环”范围内，但其指的是5或6元杂环芳香基或5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子，且含有足以形成芳香系统的共轭双键。5或6元杂环芳香基的实例包括：
[0216]
[0217]
[0218] 除非另外提及，否则杂环可具有酮基团。实例包括：
[0219]
[0220] 尽管术语“双环环烷基”被术语“环烷基”所涵盖，但其通常表示8、9或10元双环碳环。实例包括
[0221]
[0222] 尽管术语“双环杂环”属于术语“杂环”范围内，但其通常表示8、9或10元双环，其可含有一或多个，优选1-4个，更优选1-3个，甚至更优选1-2个，特别是1个选自氧、硫和氮的杂原子。环可经由环的碳原子或经由环的氮原子(若存在1个)连接至分子。实例包括：
[0223]
[0224] 尽管术语“双环芳基”属于术语“芳基”范围内，但其表示5-10元双环芳基环，其含有足以形成芳香系统的共轭双键。一个双环芳基的实例为萘基。
[0225] 尽管术语“双环杂芳基”属于“杂芳基”范围内，但其表示5-10元双环杂芳基环，其可含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子且含有足以形成芳香系统的共轭双键。
[0226] 尽管术语“稠合环烷基”或“稠合芳基”属于术语“双环环烷基”或“双环芳基”范围内，但其表示双环，其中分离环的桥为直接的单键。以下为稠合双环环烷基的实例：
[0227]
[0228] 尽管属于术语“双环杂环”或“双环杂芳基”范围内，但术语“稠合双环杂环”或“稠合双环杂芳基”表示双环5-10元杂环，其含有1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子且其中分离环的桥为直接的单键。此外，“稠合双环杂芳基”含有足以形成芳香系统的共轭双键。实例包括吡咯里嗪、吲哚、吲哚嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、
[0229]
[0230] 术语“螺基”(螺)指5-10元螺环，其可任选含有1、2或3个选自氧、硫和氮的杂原子，而环可经碳原子或经氮原子(若有)连接至分子。除非另外提及，否则螺环可具有氧代基团、甲基或乙基。此实例包括：
[0231]
[0232] 在本发明的范围内的“卤素”表示氟、氯、溴或碘。除非相反陈述，否则氟、氯及溴被视为优选卤素。
[0233] 通式1化合物可具有酸性基团(主要为羧基)及/或碱性基团(例如氨基官能基)。因此，通式1化合物可呈现为内盐，如与药学上可用的无机酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有机酸(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐，或与药学上可用的碱(例如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、氢氧化锌或氢氧化铵或有机胺(尤其是
例如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺))形成的盐。
例如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺))形成的盐。
[0234] 如前所述，式1化合物可转化为其盐，特别转化为药用的生理学及药理学上可接受的盐。一方面，这些盐可呈式1化合物与无机酸或有机酸的生理学及药理学上可接受的酸加成盐形式存在。另一方面，当R为氢时，式1化合物可通过与无机碱的反应转化为生理学及药理学上可接受的盐，其中以碱金属或碱土金属阳离子作为平衡离子。例如，可使用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸制备酸加成盐。也有可能使用上述酸的混合物。为制备式1化合物的碱金属和碱土金属盐，其中R表示氢，优选使用碱金属和碱土金属氢氧化物和氢化物，其中优选为碱金属(特别钠和钾)的氢氧化物和氢化物，而特别优选为氢氧化钠和氢氧化钾。
[0235] 通式1化合物可任选转化为其盐，特别转化为与无机酸或有机酸形成的药用的药理学上可接受的酸加成盐。用于此目的的合适的酸的实例包括琥珀酸、氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲烷磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。也有可能使用上述酸的混合物。
[0236] 本发明涉及所述化合物，其任选呈单一光学异构体、单一对映异构体的混合物或外消旋形式；呈互变异构体形式以及呈游离碱或与药理学上可接受的酸所形成的对应的酸加成盐的形式，例如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲烷磺酸)所形成的酸加成盐。
[0237] 本发明化合物可任选呈外消旋形式，但也可以纯的对映异构体形式得到，即(R)或(S)形式。
[0238] 本发明涉及所述化合物，其任选呈单一光学异构体、非对映异构体、非对映异构体的混合物、单一对映异构体的混合物或外消旋形式；呈互变异构体形式以及游离碱或与药理学上可接受的酸所形成的对应的酸加成盐的形式，例如与氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)或有机酸(例如草酸、富马酸、二乙醇酸或甲烷磺酸)所形成的酸加成盐。
[0240] 为达成本发明的目的，式1化合物的水合物指含有结晶水的式1化合物的结晶盐。
[0241] 为达成本发明之目的，式1化合物的溶剂合物指晶格中含有溶剂分子(例如乙醇、甲醇等)的式1化合物的结晶盐。
[0242] 本领域技术人员熟悉得到水合物及溶剂合物的标准方法(例如从相应溶剂或水中重结晶)。
[0243] 4.制备方法
[0244] 本发明的实施例如反应式1、2或3中所示进行制备。
[0245] 反应式1
[0246]
[0247] Y为-OH、Cl、Br、I、-O-三氟甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-甲磺酸酯PG为保护基(例如苄基、1-苯乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基)1 2
[0248] 且R 和R 如上文所定义。
[0249] 反应式2
[0250]
[0251] 其中X为-B(OH)2、-硼酸频那醇酯、-三氟硼酸酯、-SnBu3；
[0252] Y为-OH、Cl、Br、I、-O-三氟甲磺酸酯、-O-甲苯磺酸酯、-O-甲磺酸酯，
[0253] 其中Hal为Cl、Br、I，
[0254] PG为保护基(例如苄基、1-苯乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基)
[0255] 反应式3
[0256]
[0257] 其中Hal为Cl、Br、I
[0258] 4.1.式2、3及4的起始物质及中间体
[0259] 4.1.1.根据反应式1合成芳基炔烃2
[0260] 合成5-乙炔基-1,2,3-三甲氧基苯(2.1)，其用于实施例2、3、4、5、9、18、23、38[0261] 5-乙炔基-1,2,3-三甲氧基苯的合成是根据Rasolofonjatovo,Evelia;Provot,Olivier;Hamze,Abdallah;Brion,Jean-Daniel;Alami,Mouad;Bignon,Jerome;Thoret,Sylviane European Journal of Medicinal Chemistry,2010,第45卷,3617-3626的方法进
行。
行。
[0262]
[0263] 步骤1：在氩气下，将1g的5-溴-1,2,3-三甲氧基苯、1.14mL三甲基硅烷基乙炔、1.4mL二异丙基乙胺(DIPEA)及290mg三苯基膦氯化钯(II)和39mg碘化亚铜(I)置于干
燥烧瓶中。将混合物在80℃搅拌1小时，冷却后，用二氯甲烷(DCM)稀释并用二氧化硅塞过滤。用氨水、饱和食盐水萃取滤液并浓缩。残余物用快速色谱法(SiO2:环己烷→环己烷/乙酸乙酯9:1)纯化，得到三甲基((3,4,5-三甲氧基苯基)乙炔基)硅烷。
燥烧瓶中。将混合物在80℃搅拌1小时，冷却后，用二氯甲烷(DCM)稀释并用二氧化硅塞过滤。用氨水、饱和食盐水萃取滤液并浓缩。残余物用快速色谱法(SiO2:环己烷→环己烷/乙酸乙酯9:1)纯化，得到三甲基((3,4,5-三甲氧基苯基)乙炔基)硅烷。
[0264] 产量：970mg(油状物)
[0265] 分析：HPLC-MS(方法E)Rt=1.55min;M+H=265。
[0266] 步骤2：将230mg三甲基((3,4,5-三甲氧基苯基)乙炔基)硅烷、0.9mL四丁基氟化铵(1mol/l，在THF中)溶解在3mL THF中并在25℃搅拌1小时。用DCM稀释溶液并用
水萃取。蒸馏出有机相的溶剂且残余物用快速色谱法(10gSiO2；环己烷→环己烷/乙酸乙酯7:3)纯化。
水萃取。蒸馏出有机相的溶剂且残余物用快速色谱法(10gSiO2；环己烷→环己烷/乙酸乙酯7:3)纯化。
[0267] 产量：135mg(理论值的90%)
[0268] 分析：HPLC-MS(方法E):Rt:1.15min。M+H=193
[0269] 合成5-乙炔基-1,3-二氟-2-甲氧基-苯(2.2)，其用于实施例14、15、17
[0270]
[0271] 将2g的5-溴-1,3-二氟-2-甲氧基-苯、1.76g乙炔基-三甲基-硅烷、629mg双(三苯基膦)氯化钯(II)、3.1ml二异丙基乙胺及85mg碘化铜在20ml乙腈中的混合物
脱气，然后在80℃加热2小时。用二氯甲烷稀释混合物并用二氧化硅塞过滤，用稀氨水及食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用二氧化硅纯化，得到1.71g(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷。
1
脱气，然后在80℃加热2小时。用二氯甲烷稀释混合物并用二氧化硅塞过滤，用稀氨水及食盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用二氧化硅纯化，得到1.71g(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷。
1
[0272] H NMR(250MHz,CDCl3) ppm0.24(9H,s),4.02(3H,t,J=1.29Hz),6.91-7.09(2H,m)。
[0273] 将1N在THF中的四丁基氟化铵(TBAF)加至1.71g(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基乙炔基)-三甲基-硅烷中并将混合物在25℃搅拌过夜。真空除去溶剂并用二氧化硅快速色谱法以20:1己烷:乙酸乙酯进行洗脱以纯化残余物，得到866mg5-乙炔基-1,3-二氟-2-甲
氧基-苯，其产率为72%。
氧基-苯，其产率为72%。
[0274] 1H NMR(250MHz,CDCl3) ppm3.08(1H,s),4.02(3H,d,J=1.22Hz),6.89-7.15(2H,m)。
[0275] 4-乙炔基-1-异丙氧基-2-甲氧基-苯(2.3)(其用于实施例10、11、13、16、19)
[0276] 类似于2.2，由4-溴-1-异丙氧基-2-甲氧基-苯用两步合成4-乙炔基-1-异丙氧基-2-甲氧基-苯2.3。
[0277]
[0278] 1H NMR(250MHz,CDCl3) ppm1.38(6H,d,J=6.09Hz),3.01(1H,s),3.85(3H,s),4.56(1H,m),6.82(1H,d,J=8.22Hz),7.00(1H,d,J=1.83Hz),7.07(1H,dd,J=8.30,1.90Hz)。
[0279] 2-乙炔基-喹啉(2.4)，其用于实施例34
[0280] 类似于2.2，由2-溴-喹啉用2步合成实施例34的2-乙炔基-喹啉2.4。
[0281]
[0282] 分析：HPLC-MS:Rt=1.25(方法M),M+H=154。
[0283] 5-乙炔基-2-甲氧基吡啶(2.5)，其用于实施例20、21
[0284] 类似于2.2，由5-溴-2-甲氧基-吡啶用2步合成实施例20、21的5-乙炔基-2-甲氧基吡啶。
[0285]1
[0286] H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm3.11(1H,s),3.92-3.98(3H,m),6.70(1H,dd,J=8.62,0.53Hz),7.64(1H,dd,J=8.54,2.29Hz),8.32(1H,d,J=2.14Hz)
[0287] 以下芳基炔烃可购得：
[0288] 用于实施例7、8、12的4-乙炔基-1,2-二甲氧基苯2.6
[0289] 用于实施例1的1-乙炔基-苯2.7
[0290] 用于实施例6的2-乙炔基吡啶2.8
[0291] 4.1.2.合成反应式2中的5-羟基-7-溴-喹啉
[0292] 标题化合物可由Shanghai Haoyuan Chemexpress Co.,Ltd.CHINA购得或由已知3-溴-5-甲氧基苯胺(Liedholm,Brita.Acta Chemica Scandinavica,Series B:Organic
Chemistry and Biochemistry(1984),B38(10),877-84 或 Hodgson,H.H.;Wignall,J.
SJournal of the Chemical Society(1926))用两步合成。
Chemistry and Biochemistry(1984),B38(10),877-84 或 Hodgson,H.H.;Wignall,J.
SJournal of the Chemical Society(1926))用两步合成。
[0293]
[0294] 步 骤1：将 4.0g(0.02mol)3-溴-5- 甲 氧 基-苯 胺、4.6g(0.05mol)甘 油、2.46g(0.02mol)硝基苯和12ml75%硫酸在150℃搅拌3h。将此深色溶液倾入100g碎冰中
之后，加入100ml乙酸乙酯(EtOAc)及30ml30%NaOH溶液。1小时之后，滤出棕色固体并
分离有机层。通过SiO2过滤并蒸发溶剂后，分离出呈约60:40(总共3.5g，74%)的混合物
形式的7-溴-5-甲氧基-喹啉与5-溴-7-甲氧基-喹啉。用硅胶凝胶柱色谱(其中用
苯-EtOAc(3:1)作为洗脱剂)将此混合物分离成单独7-溴-5-甲氧基-喹啉与5-溴-7-甲
氧基-喹啉。纯的7-溴-5-甲氧基-喹啉的产量为950mg(27%，来自混合物)。
之后，加入100ml乙酸乙酯(EtOAc)及30ml30%NaOH溶液。1小时之后，滤出棕色固体并
分离有机层。通过SiO2过滤并蒸发溶剂后，分离出呈约60:40(总共3.5g，74%)的混合物
形式的7-溴-5-甲氧基-喹啉与5-溴-7-甲氧基-喹啉。用硅胶凝胶柱色谱(其中用
苯-EtOAc(3:1)作为洗脱剂)将此混合物分离成单独7-溴-5-甲氧基-喹啉与5-溴-7-甲
氧基-喹啉。纯的7-溴-5-甲氧基-喹啉的产量为950mg(27%，来自混合物)。
[0295] 步骤2：将1.5g(0.0064mol)7-溴-5-甲氧基-喹啉与48%HBr(30ml)一起回流20h。冷却至室温后，将反应混合物倾入100ml水中并用饱和氨溶液碱化。滤出产物，用水洗涤并在50℃真空中干燥。7-溴-5-羟基-喹啉的产量为600mg(41%)。
[0296] 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ=11.1(1H,s(broad)),8.88(1H,s),8.49(1H,d),7.68(1H,s),7.48(1H,m),7.18(1H,s)ppm。
[0297] 4.1.3.合成反应式1及2中的醇3
[0298] 合成(R)-4-((R)-1-羟基乙基)-1-(R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(3.1)和(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-(R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(3.2)(其用于实施例1、2、
6、8、14)
6、8、14)
[0299] 步骤1：
[0300]
[0301] 在0℃，将20g(1'R,3R)-1-(1'-苯基乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸及N,O-二甲基羟胺盐酸盐溶解在100mL二甲基甲酰胺中。加入13.9g羟基苯并三唑、19.8g1-乙
基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(EDC)及20mL N-甲基吗啉并在0℃搅拌所述混合
物2h并在室温过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用10%柠檬酸溶液、5%碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩有机相。
基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺(EDC)及20mL N-甲基吗啉并在0℃搅拌所述混合
物2h并在室温过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用10%柠檬酸溶液、5%碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥并浓缩有机相。
[0302] 产量：23.8g(理论值的95%)
[0303] 分析(方法E)：Rt:1.12min,(M+H)+:277
[0304] 步骤2：
[0305]
[0306] 在氮气气氛下进行所述反应。
[0307] 在-10℃，将11.95g(R)-N-甲氧基-5-氧代-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺置于100mL四氢呋喃中。15分钟内加入30mL甲基溴化镁在乙醚中的溶液(白色混悬
液，温度为+10℃)并将混合物在-10℃搅拌2h，然后温热至室温。用乙酸乙酯稀释混合物并用1N盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并浓缩有机相。
液，温度为+10℃)并将混合物在-10℃搅拌2h，然后温热至室温。用乙酸乙酯稀释混合物并用1N盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并浓缩有机相。
[0308] 产量：9.45g(理论值的95%)
[0309] 步骤3：
[0310]
[0311] 在氩气气氛下进行所述反应。
[0312] 在-50℃，将8.5g(26.8mmol)(R)-4-乙酰基-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮置于40mL二氯甲烷中并滴加40.5mL(40.5mmol)在四氢呋喃中的9-BBN氢化锂。加入过程
中，温度升高至-30℃。然后将混合物在-45℃搅拌1小时。此后，加入磷酸盐缓冲液并使混合物温热至室温，用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩且并用制备型HPLC(X-bridge C18)纯化。
中，温度升高至-30℃。然后将混合物在-45℃搅拌1小时。此后，加入磷酸盐缓冲液并使混合物温热至室温，用二氯甲烷稀释并用水萃取。有机相用硫酸镁干燥，浓缩且并用制备型HPLC(X-bridge C18)纯化。
[0313] 产量：2.60g3.1(理论值的30%)
[0314] 分析(方法E)：Rt:1.08min,(M+H)+:234
[0315] 产量：2.60g3.2(理论值的30%)
[0316] 分析(方法E)：Rt:1.12min,(M+H)+:234
[0317] 5-(羟基甲基)哌啶-2-酮(3.3)(其用于实施例5)
[0318]
[0319] 可根据以下文献合成5-(羟基甲基)哌啶-2-酮(3.3)：
[0320] Lerchner,Andreas;Carreira,Erick M.Chemistry A EuropeanJournal(2006),12(32),8208-8219。
[0321] 合成(R)-4-[(S)-1-羟基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮3.4，其用于实施例21、27、29-31、33、34、37、41-43、47-49、51、53、55、56、61、
63、65、66-69、72、73、76、78、81、83、85-91、93-95、99-102、104、105、107、109、111、112、
114-116、118-120
63、65、66-69、72、73、76、78、81、83、85-91、93-95、99-102、104、105、107、109、111、112、
114-116、118-120
[0322] 步骤1：合成(1'R,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸(非对映异构体的混合物)
[0323]
[0324] 将100g(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺及95g衣康酸在0.5L1-甲基-2-吡咯烷酮中的混悬液加热至80℃并持续1小时。再在120℃搅拌该溶液4小时。冷却反应混合物
至25℃并倾入1.5L软化水中。将沉淀物过滤，用软化水洗涤并在50℃干燥。
至25℃并倾入1.5L软化水中。将沉淀物过滤，用软化水洗涤并在50℃干燥。
[0325] 产量：195g(定量产量)，呈非对映异构体混合物形式的固体
[0326] 分析(方法G)：Rt:2.6min及2.7min,(M+H)+:264
[0327] 以类似方式进行制备
[0328] 呈非对映异构体的混合物形式的(1'S,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸
[0329] 分析(方法G)：Rt:2.6min及2.7min,(M+H)+:264
[0330] 步骤2：合成呈非对映异构体混合物形式的(R/S)-N-甲氧基-5-氧代-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酰胺
[0331]
[0332] 在20℃，将260g1,1'-羰基二咪唑(CDI)加至285g(1'R,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯乙基)-5-氧代3-吡咯烷甲酸(非对映异构体的混合物)在1.4L2-甲基四氢呋喃中
的溶液中。将所述混悬液在20℃搅拌80分钟。加入235mL乙基二异丙胺(DIPEA)及130g
N,O-二甲基羟胺盐酸盐。将所述混悬液在20℃搅拌3小时。在冷却下，加入850mL4N盐酸。
分离有机相并用500mL1N盐酸洗涤两次。用500mL乙酸乙酯再萃取水相两次。用硫酸钠干
燥合并的有机相。过滤后，减压蒸发溶剂。
的溶液中。将所述混悬液在20℃搅拌80分钟。加入235mL乙基二异丙胺(DIPEA)及130g
N,O-二甲基羟胺盐酸盐。将所述混悬液在20℃搅拌3小时。在冷却下，加入850mL4N盐酸。
分离有机相并用500mL1N盐酸洗涤两次。用500mL乙酸乙酯再萃取水相两次。用硫酸钠干
燥合并的有机相。过滤后，减压蒸发溶剂。
[0333] 产量：271g(理论值的82%)(R/S)-N-甲氧基-5-氧代-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酰胺(非对映异构体的混合物)，其为油
[0334] 分析(方法H)：Rt:11.1min(41面积%)及13.8min(59面积%),(M+H)+:307
[0335] 步骤3：合成呈非对映异构体混合物形式的(R/S)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮
[0336]
[0337] 将530mL3M甲基溴化镁在乙醚中的溶液缓慢加至271g(R/S)-N-甲氧基-5-氧代-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酰胺(非对映异构体的混合物)在
1.4L2-甲基四氢呋喃中的冷却溶液中，使得温度保持在0℃。加入完成后，使温度保持在
0℃75分钟，然后温热至20℃。将所述混悬液在20℃搅拌16小时。在冷却下加入650mL4M
盐酸。分离有机相并用500mL饱和碳酸钠溶液及500mL饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有
机相。过滤后，减压蒸发溶剂。
1.4L2-甲基四氢呋喃中的冷却溶液中，使得温度保持在0℃。加入完成后，使温度保持在
0℃75分钟，然后温热至20℃。将所述混悬液在20℃搅拌16小时。在冷却下加入650mL4M
盐酸。分离有机相并用500mL饱和碳酸钠溶液及500mL饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有
机相。过滤后，减压蒸发溶剂。
[0338] 产量：188g(理论值的81%)(R/S)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮(非对映异构体的混合物)，其为油
[0339] 分析(方法H)：Rt:7.4min及9.6min,(M+H)+:262
[0340] 步骤4：在碱诱导差向异构化条件下，(R)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮的结晶
[0341]
[0342] 在25℃，将103g非对映异构体混合物(R/S)-4-乙酰基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮溶解在155mL1-丁醇中。加入18mL苄基三甲基氢氧化铵(40%
甲醇溶液)。在25℃搅拌该溶液30分钟。将该溶液冷却至0℃。开始沉淀。将该混悬液
在0℃搅拌15分钟。缓慢加入100mL正庚烷并将该混悬液在0℃搅拌30分钟。重复4次
分批加入100mL正庚烷，然后将该混悬液在0℃搅拌30分钟。分离沉淀物，用正庚烷洗涤并在50℃干燥。
甲醇溶液)。在25℃搅拌该溶液30分钟。将该溶液冷却至0℃。开始沉淀。将该混悬液
在0℃搅拌15分钟。缓慢加入100mL正庚烷并将该混悬液在0℃搅拌30分钟。重复4次
分批加入100mL正庚烷，然后将该混悬液在0℃搅拌30分钟。分离沉淀物，用正庚烷洗涤并在50℃干燥。
[0343] 产量：77.1g米色固体(理论值的75%)，其中非对映异构纯度为～95:5(方法H)。
[0344] 为进一步纯化，在40℃，将粗产物溶解在310mL2-甲基-2-丁醇中(温度<50℃)。将该溶液缓慢冷却至0℃。开始沉淀。在0℃，加入385mL正庚烷并搅拌混悬液1小时。过
滤沉淀物，用正庚烷洗涤并在50℃干燥。
滤沉淀物，用正庚烷洗涤并在50℃干燥。
[0345] 产量：68.7g(理论值的67%)无色固体，其中非对映异构纯度>99:1。
[0346] 分析(方法H)：Rt:6.8min,(M+H)+:262
[0347] 步骤5：合成(R)-4-[(S)-1-羟基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮
[0348]
[0349] 在25 ℃，将2.4g 二氯 -(五甲 基 环 戊二 烯 基)-铑(III)-二 聚 物 及2.8g(R,R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺[(R,R)-TsDPEN]加至50g(R)-4-乙酰
基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮在乙腈中的溶液中。将该溶液冷却
至-15℃。在此温度，加入22mL甲酸与135mL三乙胺的混合物。在-15℃搅拌所述反应混
合物22小时且然后温热至20℃。在冷却下加入230mL4摩尔盐酸。用乙酸乙酯萃取水相3
次。用稀释及浓缩的食盐水洗涤有机相并用活性碳处理。用硫酸钠干燥有机相。减压蒸发溶剂，得到57.1g米色固体，其中非对映异构体纯度为～97:3。
基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮在乙腈中的溶液中。将该溶液冷却
至-15℃。在此温度，加入22mL甲酸与135mL三乙胺的混合物。在-15℃搅拌所述反应混
合物22小时且然后温热至20℃。在冷却下加入230mL4摩尔盐酸。用乙酸乙酯萃取水相3
次。用稀释及浓缩的食盐水洗涤有机相并用活性碳处理。用硫酸钠干燥有机相。减压蒸发溶剂，得到57.1g米色固体，其中非对映异构体纯度为～97:3。
[0350] 为进一步纯化，将粗产物从乙酸异丙酯中结晶出来。
[0351] 产量：37.8g(理论值的75%)米色固体，其中非对映异构体纯度>99:1。
[0352] 分析(方法I)：Rt:12.9min,(M+H)+:264
[0353] 也可在20℃，在2-丙醇中进行转移氢化反应。
[0354] 合成(R)-4-(羟基甲基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮(其用于实施例7、9、17、19)
[0355]
[0356] 将5g(1'R,3R)-1-(1'苯乙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲酸溶解在50mL四氢呋喃中，然后将该溶液冷却至0℃。经30分钟滴加16.5mL硼烷二甲硫醚(2M，在四氢呋喃中)并将
该反应溶液缓慢温热至25℃并在25℃再搅拌2小时。浓缩该反应混合物，在二氯甲烷中稀释并用碳酸氢钠溶液洗涤。用二氯甲烷(×2)萃取水相并用硫酸镁干燥合并的有机相并浓
缩。
该反应溶液缓慢温热至25℃并在25℃再搅拌2小时。浓缩该反应混合物，在二氯甲烷中稀释并用碳酸氢钠溶液洗涤。用二氯甲烷(×2)萃取水相并用硫酸镁干燥合并的有机相并浓
缩。
[0357] 产量：5.5g(含量80%，理论值的94%)
[0358] 分析：HPLC-MS(方法D):Rt=1.20min(M+H)+=220
[0359] (R)-5-(羟基甲基)-3-[(R)-α-甲基苄基-2- 唑烷酮(3.5)(其用于实施例12、13、15、16、18、20)
[0360]
[0361] 购自Sigma-Aldrich
[0362] 2-(羟基甲基)烟碱酰胺，其用于实施例22、24-26、32、35、36、39、40、44-46、50、52、54、57-60、62、64、70、71、74-75、77、79、80、82、84、92、96-98、103、106、108、110、113、117[0363]
[0364] 可根据以下文献合成2-(羟基甲基)烟碱酰胺：
[0365] Goto,Takehiko;Saito,Minoru;Sato,Ryu Bulletin of the Chemical Society of Japan,1987,60,4178-4180。
[0366] 合成1-氯甲基-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮，其用于实施例23
[0367]
[0368] 在0℃，将0.69ml亚硫酰氯加至500mg1-羟基甲基-5,5-二甲基-咪唑啉-2,4-二酮在5ml DCM中的溶液中经30分钟，然后在25℃搅拌16小时。蒸发该混合物至干燥并在
合成实施例23中以粗产物形式使用。
合成实施例23中以粗产物形式使用。
[0369] 4.1.4.根据反应式2合成硼酸、硼酸酯和锡烷4
[0370] 4.1.4.1.合成R2-Hal
[0371] 4-溴-2-甲基-1-(甲基磺酰基)苯，其用于实施例35
[0372]
[0373] 将235mg亚硫酸钠及470mg NaHCO3溶解在1.75mL水中并加热至75℃。在10分钟内，分批加入500mg4-溴-2-甲基-苯磺酰氯(气体形成)并在75℃搅拌该混合物1小
时。分小份加入387mg溴乙酸及150μL水并在105℃搅拌该混合物过夜。冷却至25℃后，
用4N HCl将该混合物酸化至pH1。收集所得沉淀物并用水洗涤，得到205mg固体。
时。分小份加入387mg溴乙酸及150μL水并在105℃搅拌该混合物过夜。冷却至25℃后，
用4N HCl将该混合物酸化至pH1。收集所得沉淀物并用水洗涤，得到205mg固体。
[0374] 分析：HPLC-MS:Rt=0.73(方法X001_002)M+H=249/251
[0375] 1-溴-4-(三氟甲基磺酰基)苯，其用于实施例36
[0376]
[0377] 1-溴-4-(三氟甲基磺酰基)苯描述于：Mongin,Olivier;Porres,Laurent;Charlot,Marina;Katan,Claudine;Blanchard-Desce,Mireille Chemistry-A European
Journal,2007,13,第1481-1498页。
Journal,2007,13,第1481-1498页。
[0378] N-(4-溴苄基)-N-乙基乙酰胺，其用于实施例50、68
[0379]
[0380] 将0.568mL N-乙基乙酰胺溶解在20mL THF中。加入0.67g叔丁醇钾并将该混合物在50℃搅拌20分钟。然后加入溶解在5mL THF中的1g4-溴苄溴并将该混悬液在50℃
搅拌2小时。冷却后，加入乙酸乙酯及水并用水(1×)萃取有机相，干燥且蒸馏掉溶剂。用FCC(环己烷/乙酸乙酯:90/10→50/50)纯化产物，得到830mg N-(4-溴苄基)-N-乙基乙
酰胺，其为油。
搅拌2小时。冷却后，加入乙酸乙酯及水并用水(1×)萃取有机相，干燥且蒸馏掉溶剂。用FCC(环己烷/乙酸乙酯:90/10→50/50)纯化产物，得到830mg N-(4-溴苄基)-N-乙基乙
酰胺，其为油。
[0381] 分析：HPLC-MS:Rt=2.67min(方法C),M+H=256
[0382] N-(4-溴苄基)-N-甲基乙酰胺，其用于实施例51、58
[0383]
[0384] 将1.316g N-甲基乙酰胺溶解在60mL THF中。加入2.02g叔丁醇钾并将该混合物在50℃搅拌20分钟。然后加入溶解在10mL THF中的3g4-溴苄溴并将该混合物在50℃
搅拌2小时。冷却后，加入乙酸乙酯及水并用水(1×)萃取有机相，干燥且蒸馏掉溶剂，得到2.8g N-(4-溴苄基)-N-甲基乙酰胺，其为油。分析：MS:M+H=242。
搅拌2小时。冷却后，加入乙酸乙酯及水并用水(1×)萃取有机相，干燥且蒸馏掉溶剂，得到2.8g N-(4-溴苄基)-N-甲基乙酰胺，其为油。分析：MS:M+H=242。
[0385] 4-溴-1-(三氟甲基)-1H-吡唑，其用于实施例87
[0386]
[0387] 如WO2008/95944中所描述获得。
[0388] 7-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，其用于实施例91、92
[0389]
[0390] 7-溴喹唑啉-4(3H)-酮可如WO2010/146173中所描述获得。
[0391] 将400mg7-溴喹唑啉-4(3H)-酮溶解在DMF中并加入720mg CsCO3及130μL碘甲烷并在25℃搅拌该混合物3小时。再加入50μL碘甲烷并在25℃搅拌过夜。滤出该混合
物并用DCM稀释母液并用水萃取。除去溶剂，得到490mg7-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，
其为固体。
物并用DCM稀释母液并用水萃取。除去溶剂，得到490mg7-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮，
其为固体。
[0392] 分析：HPLC-MS:Rt=0.66min(方法X001_004)M+H=239/241
[0393] 7-溴-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 其用于实施例103
[0394] 7- 溴 -2,3,4,5-四 氢 -1H- 苯 并 [d] 氮 杂 可 如 下 所 述 获 得：Shah,Unmesh;Lankin,Claire M.;Boyle,Craig D.;Chackalamannil,Samuel;Gree
nlee,William J.;Neustadt,Bernard R.;Cohen-Williams,Mary E.;Higgins,Guy
A.;Ng,Kwokei;Varty,Geoffrey B.;Zhang,Hongtao;Lachowicz,Jean E.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008,18,4204-4209。
nlee,William J.;Neustadt,Bernard R.;Cohen-Williams,Mary E.;Higgins,Guy
A.;Ng,Kwokei;Varty,Geoffrey B.;Zhang,Hongtao;Lachowicz,Jean E.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008,18,4204-4209。
[0395]
[0396] 将2.43g7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 溶解在4.055g甲酸中并加入3.2mL甲醛溶液。在70℃搅拌该混合物3.5小时并在25℃持续搅拌过夜。浓缩该混合物，
用水及10N NaOH稀释以调整为碱性pH值。然后用叔丁基甲醚(3×)萃取该混合物并干燥
(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到2.48g7-溴-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮
杂 其为油。
用水及10N NaOH稀释以调整为碱性pH值。然后用叔丁基甲醚(3×)萃取该混合物并干燥
(Na2SO4)有机相，过滤并浓缩，得到2.48g7-溴-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮
杂 其为油。
[0397] 分析：MS:M+H=240/242
[0398] 6-溴-2,4-二甲基喹唑啉，其用于实施例107
[0399]
[0400] N-(2-乙 酰 基-4- 溴 苯 基 )乙 酰 胺 可 如 下 所 述 获 得：Woods,Keith W.;Fischer,John P.;Claiborne,Akiyo;Li,Tongmei;Thomas,SheelaA.;Zhu,Gui-Dong;Diebold,Robert B.;Liu,Xuesong;Shi,Yan;Klinghofer,Vered;Han,Edward K.;等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2006,14,第6832-6846页。
[0401] 将415mg N-(2-乙酰基-4-溴苯基)乙酰胺及0.624g乙酸铵溶解在5mL冰醋酸中并在100℃加热2天。除去溶剂并将残余物悬浮于水中并用DCM萃取。浓缩有机相并用
FCC(25g SiO2，DCM:MeOH100:0→70:30)纯化，得到90mg6-溴-2,4-二甲基喹唑啉，其为
油。分析：HPLC-MS:Rt=1.26min(方法V003_003),M+H=237/239。
FCC(25g SiO2，DCM:MeOH100:0→70:30)纯化，得到90mg6-溴-2,4-二甲基喹唑啉，其为
油。分析：HPLC-MS:Rt=1.26min(方法V003_003),M+H=237/239。
[0402] 5-溴-2-(二氟甲基)吡啶，其用于实施例120
[0403]
[0404] 将1g5-溴-吡啶-2-甲醛溶解在50mL DCM中。将该溶液冷却至-70℃，然后经20分钟滴加1.55mL二乙基胺基三氟化硫。将该混悬液在室温搅拌30分钟，然后在0℃加
入10mL水，然后缓慢加入20mL饱和NaHCO3(气体形成)。分离各相并将2mL在二 烷中
的4N HCl加至有机相中，真空浓缩，得到1.06g黄色固体产物。HPLC-MS:Rt=0.72min(方法X001_004),M+H=208/210。
2
入10mL水，然后缓慢加入20mL饱和NaHCO3(气体形成)。分离各相并将2mL在二 烷中
的4N HCl加至有机相中，真空浓缩，得到1.06g黄色固体产物。HPLC-MS:Rt=0.72min(方法X001_004),M+H=208/210。
2
[0405] 4.1.4.2.合成式4化合物(R-X)(反应式2)
[0406] 合成2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉，其用于实施例33、75
[0407]
[0408] 将100mg6-溴喹那啶、133mg双-(频那醇基)-二硼、16mgPd(II)Cl2(PPh3)2及86mg乙酸钾悬浮于1mL二 烷中并在100℃微波加热该混合物1小时。冷却后，用DCM稀释该混合物并用水萃取(2×)。浓缩有机相，得到200mg(94%，含量55%)2-甲基-6-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉，其为油。
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹啉，其为油。
[0409] 分析：HPLC-MS(方法X001_002)Rt=0.48min,M+H=188
[0410] 以下硼酸酯以类似方式合成且无需进一步纯化即可使用：
[0411] ·4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，其用于实施例35。反应条件：1h，100℃。产率：74%(含量50%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.42min(方法X001_003),M+H=215(硼酸)
HPLC-MS:Rt=0.42min(方法X001_003),M+H=215(硼酸)
[0412] ·4,4,5,5-四甲基-2-(4-(三氟甲基磺酰基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，其用于实施例36。
[0413] 反应条件：1h，100℃。产率：93%(含量45%)。分析：HPLC-MS:Rt=0.72min(方法X001_003)
[0414] ·N-乙基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙酰胺，其用于实施例50、68。反应条件：2h，100℃。产率：93%(含量55%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.87min(方法X001_002),M+H=304
HPLC-MS:Rt=0.87min(方法X001_002),M+H=304
[0415] ·N-甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)乙酰胺，其用于实施例51，58。反应条件：2h，100℃。产率：94%(含量45%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.83min(方法X001_002),M+H=290
HPLC-MS:Rt=0.83min(方法X001_002),M+H=290
[0416] ·6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，其用于实施例52、53。反应条件：1h，100℃。产率：87%(含量35%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.81min(方法X001_002),M+H=274
HPLC-MS:Rt=0.81min(方法X001_002),M+H=274
[0417] ·1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)哌啶-2-酮，其用于实施例54、55。反应条件：1h，100℃。产率：92%(含量45%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.87min(方法X001_003),M+H=316
HPLC-MS:Rt=0.87min(方法X001_003),M+H=316
[0418] ·2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，其用于实施例60、61。反应条件：6h，100℃。产率：98%(含量50%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.40min(方法X001_004),M+H=177(硼酸)
HPLC-MS:Rt=0.40min(方法X001_004),M+H=177(硼酸)
[0419] ·1-(2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙胺，其用于实施例62、86。反应条件：1h，100℃。产率：85%(含量40%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.67min(方法X001_004),M+H=294及0.24minM+H=212(硼酸)。
HPLC-MS:Rt=0.67min(方法X001_004),M+H=294及0.24minM+H=212(硼酸)。
[0420] ·6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d][1,3]嗪-2(4H)-酮，其用于实施例63、64。反应条件：1h，100℃。产率：87%(含量50%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.67min(方法X001_004),M+H=276
HPLC-MS:Rt=0.67min(方法X001_004),M+H=276
[0421] 以下实施例类似于所述实施例但不使用微波进行合成：
[0422] ·6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶，其用于实施例83。反应条件：1h，100℃。产率：94%(含量45%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.49min(方法X001_004),M+H=231(硼酸)
HPLC-MS:Rt=0.49min(方法X001_004),M+H=231(硼酸)
[0423] ·4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(三氟甲基)-1H-吡唑，其用于实施例87。反应条件：3.5h，100℃。产率：98%(含量55%)。分析：
HPLC-MS:Rt=1.66min(方法V003_002),M+H=263
HPLC-MS:Rt=1.66min(方法V003_002),M+H=263
[0424] ·2-环丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，其用于实施例90。反应条件：1h，100℃。产率：90%(含量40%)。分析：HPLC-MS:Rt=0.50min(方法X001_004),M+H=194(硼酸)
[0425] ·3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮，其用于实施例91、92。反应条件：(1h，100℃)。产率：98%(含量50%)。
HPLC-MS:Rt=0.34min(方法X001_004)。
HPLC-MS:Rt=0.34min(方法X001_004)。
[0426] ·5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，其用于实施例93。反应条件：11h，100℃。产率：97%(含量60%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.70min(方法X001_004),M+H=313
HPLC-MS:Rt=0.70min(方法X001_004),M+H=313
[0427] ·1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑，其用于实施例94、98。反应条件：1h，100℃。产率：96%(含量50%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.58min(方法X001_004),M+H=259
HPLC-MS:Rt=0.58min(方法X001_004),M+H=259
[0428] ·2-(甲基磺酰基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，其用于实施例95、96。反应条件：1h，100℃。产率：98%(含量45%)。分析：MS:M+H=298[0429] ·2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼
杂环戊烷，其用于实施例102。反应条件：7h，100℃。产率：88%(含量55%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.90min(方法X001_004),M+H=303
杂环戊烷，其用于实施例102。反应条件：7h，100℃。产率：88%(含量55%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.90min(方法X001_004),M+H=303
[0430] ·3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂 其用于实施例103。反应条件(1h，100℃)。产率：88%(含量50%)
HPLC-MS:Rt=0.61min(方法X001_004),M+H=288
HPLC-MS:Rt=0.61min(方法X001_004),M+H=288
[0431] ·2-(二氟甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，其用于实施例104
[0432] ·1,2-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑，其用于实施例105、106。反应条件(2h，100℃)。产率：91%(含量50%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.57min(方法X001_004),M+H=273。
HPLC-MS:Rt=0.57min(方法X001_004),M+H=273。
[0433] ·2,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)喹唑啉，其用于实施例107。反应条件(7h，100℃)。产率：95%(含量40%)。分析：
HPLC-MS:Rt=0.29min(方法X001_004)
HPLC-MS:Rt=0.29min(方法X001_004)
[0434] ·2-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，其用于实施例120。
[0435] 反应条件(1h，100℃)。产率：97%(含量38%)。分析：
[0436] HPLC-MS:Rt=0.27min(方法X001_004)。
[0437] 以下硼酸、三氟硼酸酯或硼酸酯可购得：
[0438] ·4-(甲磺酰基)苯硼酸，其用于实施例24
[0439] ·3,4-二甲氧基苯基硼酸，其用于实施例25
[0440] ·N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙酰胺，其用于实施例26、30
[0441] ·喹啉-6-硼酸，其用于实施例29
[0442] ·2-(三氟甲基)吡啶-5-基硼酸，其用于实施例31
[0443] ·3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基硼酸，其用于实施例32
[0444] ·1H-苯并咪唑-5-硼酸频那醇酯，其用于实施例39、41
[0445] ·4-(4-吗啉基甲基)苯基硼酸，其用于实施例40、43
[0446] ·1-甲基吲唑-6-硼酸，其用于实施例42、44
[0447] ·4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]吗啉，其用于实施例45、48
[0448] ·1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基-1H吡唑，其用于实施例46、47
[0449] ·6-(N-甲基酰胺基羰基)吡啶-3-硼酸频那醇酯，其用于实施例56、59
[0450] ·2-甲氧基-5-吡啶硼酸，其用于实施例57
[0451] ·5-甲氧基-3-吡啶基硼酸，其用于实施例65
[0452] ·2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，其用于实施例66
[0453] ·3-氟-2-,乙氧基吡啶-5-硼酸，其用于实施例67
[0454] ·2-乙氧基-5-吡啶硼酸，其用于实施例69
[0455] ·2-(四氢哌喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，其用于实施例70、72
[0456] ·2-甲氧基吡啶-4-硼酸，其用于实施例71、73
[0457] ·苯基硼酸，其用于实施例74
[0458] ·(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮，其用于实施例76、80
[0459] ·1-乙基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯，其用于实施例77、78
[0460] ·3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶，其用于实施例79
[0461] ·1-甲基-1H-苯并咪唑-6-硼酸，其用于实施例81、82
[0462] ·2-甲基苯并[D]噻唑-6-基硼酸频那醇酯，其用于实施例84、85
[0463] ·5-甲氧基吡啶-2-三氟硼酸钾，其用于实施例88、97
[0464] ·2-叔丁氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶，其用于实施例89
[0465] ·2-甲基-1-H-苯并咪唑-5-硼酸频那醇酯，其用于实施例108、109
[0466] ·6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-硼酸频那醇酯，其用于实施例110、111
[0467] ·1,5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯，其用于实施例112
[0468] ·1-异丙基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯，其用于实施例113、115
[0469] ·1-丙基-1H-吡唑-4-硼酸频那醇酯，其用于实施例114、117
[0470] ·1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-硼酸，其用于实施例116
[0471] ·2,3-二甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶，其用于实施例99
[0472] ·6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶，其用于实施例100
[0473] ·(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯，其用于实施例101
[0474] ·2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸乙酯，其用于实施例118、119
[0475] ·
[0476] 4.2.合成式6化合物：反应式1的反应1、2、4及5
[0477] 第 一 步 是 根 据 以 下 文 献 进 行：M.Tiano,P.Belmont J.OrganicChem.2008,73,4101-4109。 第 二 步 是 根 据 N.Nishiwaki,S.Minakata,M.Komatsu,Y.Ohshiro,Synlett1990,5,273-275进行。
[0478] 合成7-苯基喹啉-5-醇(6.1)，其用于实施例1
[0479]
[0480] 步骤1(=反应1)：在氩气气氛下，将66mg3-乙酰基-2-溴吡啶、56μL苯基乙炔、170μL DIPEA、22.5mg三苯基膦氯化钯(II)、3mg Cu(I)I悬浮于1mLDMF中并在25℃搅拌16小时。将该混合物用DCM稀释并用稀释的NH3水溶液及食盐水萃取。浓缩有机相并用快速
色谱法(10g SiO2，环己烷→环己烷/乙酸乙酯70:30)分离所述混合物，得到40mg1-(2-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮，其为固体。分析：HPLC-MS:Rt=1.21min(方法E),M+H=222。
色谱法(10g SiO2，环己烷→环己烷/乙酸乙酯70:30)分离所述混合物，得到40mg1-(2-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮，其为固体。分析：HPLC-MS:Rt=1.21min(方法E),M+H=222。
[0481] 步骤2(=反应2)：将30mg1-(2-(苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮悬浮于350μL1N硫酸及2.147mg氯化汞中并在60℃搅拌30分钟。然后加入1mL NaOH并在25℃再搅拌该混
合物1小时。加入水并用NaHCO3溶液调节成中性pH值。滤出沉淀物并用水洗涤并干燥，得到30mg7-苯基喹啉-5-醇6.1，其为固体。分析：HPLC-MS:Rt=1.18min(方法D),M+H=240。
合物1小时。加入水并用NaHCO3溶液调节成中性pH值。滤出沉淀物并用水洗涤并干燥，得到30mg7-苯基喹啉-5-醇6.1，其为固体。分析：HPLC-MS:Rt=1.18min(方法D),M+H=240。
[0482] 合成7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇(6.2)，其用于实施例2、3、4、5、9、18、23
[0483]
[0484] 步骤1(=反应1)：在氩气气氛下，将100mg3-乙酰基-2-溴吡啶、140mg5-乙炔基-1,2,3-三甲氧基苯2.1、101μL三乙胺、17mg三苯基膦氯化钯(II)、1mgCu(I)I悬浮于
4mL THF中并在25℃搅拌1小时。将该混合物用DCM稀释并用稀释的NH3水溶液及饱和
NH4Cl溶液萃取。浓缩有机相并用FCC(10g SiO2，环己烷→环己烷/乙酸乙酯70:30)分离
所述混合物，得到90mg固体状1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮。分
析：HPLC-MS:Rt=1.21min(方法E)M+H=312。
4mL THF中并在25℃搅拌1小时。将该混合物用DCM稀释并用稀释的NH3水溶液及饱和
NH4Cl溶液萃取。浓缩有机相并用FCC(10g SiO2，环己烷→环己烷/乙酸乙酯70:30)分离
所述混合物，得到90mg固体状1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮。分
析：HPLC-MS:Rt=1.21min(方法E)M+H=312。
[0485] 步骤2(=反应2)：将90mg1-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮悬浮于750μL1N硫酸及4mg氯化汞中并在60℃搅拌1小时45分钟。然后加入2mL NaOH
并在25℃再搅拌所述混合物1小时。加入水并用KHSO4溶液调节成中性pH值。滤出沉淀
物并用水洗涤并干燥，得到80mg7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇6.2，其为固体。分
析：HPLC-MS:Rt=1.18min(方法D),M+H=330。
并在25℃再搅拌所述混合物1小时。加入水并用KHSO4溶液调节成中性pH值。滤出沉淀
物并用水洗涤并干燥，得到80mg7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇6.2，其为固体。分
析：HPLC-MS:Rt=1.18min(方法D),M+H=330。
[0486] 7-(吡啶-2-基)喹啉-5-醇(6.3)，其用于实施例6
[0487] 实施例6的7-(吡啶-2-基)喹啉-5-醇(6.3)类似于6.2进行合成。
[0488] 产率：4%(经两步)，其为固体。分析：HPLC-MS:Rt=0.78min(方法E),M+H=223。
[0489]
[0490] 或 者，6.3 可 如 下 所 述 合 成：Godet,Thomas;Belmont,PhilippeSynlett,2008,16,2513-2517
[0491]
[0492] 步骤1(=反应1)：在氩气气氛下，将750mg3-乙酰基-溴吡啶、550μL2-乙炔基-吡啶、765μL三乙胺、255mg三苯基膦氯化钯(II)、17mg Cu(I)I悬浮于10mL DMF中
并在25℃搅拌2小时。将该混合物用DCM稀释并用稀释的NH3水溶液及饱和NH4Cl溶
液萃取。浓缩有机相并用FCC(100g SiO2，环己烷→环己烷/乙酸乙酯35:65)分离所
述混合物，得到455mg1-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮，其为固体。分析：
HPLC-MS:Rt=0.88min(方法E)M+H=223。
并在25℃搅拌2小时。将该混合物用DCM稀释并用稀释的NH3水溶液及饱和NH4Cl溶
液萃取。浓缩有机相并用FCC(100g SiO2，环己烷→环己烷/乙酸乙酯35:65)分离所
述混合物，得到455mg1-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮，其为固体。分析：
HPLC-MS:Rt=0.88min(方法E)M+H=223。
[0493] 步骤2(=反应4)：将455mg1-(2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)乙酮溶解在10mL DCM中，加入1.069mL DIPEA，将该溶液冷却至0℃并缓慢加入1.42mL叔丁基二甲基
硅烷基三氟甲烷磺酸酯。在0℃搅拌所述混合物30分钟，温至25℃并用二氧化硅塞(环
己烷/乙酸乙酯1:1+少量TEA)过滤，得到1.025g3-(1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙烯
基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶，其为油。分析：HPLC-MS:Rt=1.59min(方法E)M+H=337。
硅烷基三氟甲烷磺酸酯。在0℃搅拌所述混合物30分钟，温至25℃并用二氧化硅塞(环
己烷/乙酸乙酯1:1+少量TEA)过滤，得到1.025g3-(1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙烯
基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶，其为油。分析：HPLC-MS:Rt=1.59min(方法E)M+H=337。
[0494] 步骤3(=反应5)：将1.025g3-(1-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙烯基)-2-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶溶解在100mL二甲氧基乙烷中并加入126mg三氟甲烷磺酸银盐并在
70℃搅拌7小时。将该混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×)萃取。将有机相干燥
(MgSO4)且真空浓缩。将残余混合物溶解在10mLTHF中，加入1.2mL在THF中的叔丁基氟化
铵(1N)并在25℃搅拌所述混合物2小时。将该混合物用DCM稀释并用水(1×)萃取并真
空浓缩有机相并用FCC(100g SiO2，DCM→DCM93:7)纯化，得到165mg7-(吡啶-2-基)喹
啉-5-醇6.3，其为固体。HPLC-MS:Rt=0.78min(方法E),M+H=223。
70℃搅拌7小时。将该混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液(3×)萃取。将有机相干燥
(MgSO4)且真空浓缩。将残余混合物溶解在10mLTHF中，加入1.2mL在THF中的叔丁基氟化
铵(1N)并在25℃搅拌所述混合物2小时。将该混合物用DCM稀释并用水(1×)萃取并真
空浓缩有机相并用FCC(100g SiO2，DCM→DCM93:7)纯化，得到165mg7-(吡啶-2-基)喹
啉-5-醇6.3，其为固体。HPLC-MS:Rt=0.78min(方法E),M+H=223。
[0495] 合成7-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-5-醇(6.4)，其用于实施例7、8、12
[0496] 实施例7、8、12的7-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-5-醇6.4类似于6.2进行合成。产率：76%(经两步)，其为固体。分析：HPLC-MS:Rt=0.96min(方法E),M+H=300。
[0497]
[0498] 合成7-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇(6.5)，其用于实施例14、15、17及38
[0499] 实施例14、15、17及38的7-(3,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇6.5类似于6.3进行合成。产率：19%(经两步)，其为棕色固体。分析：HPLC-MS:Rt=1.13(方法
M),M+H=288。
M),M+H=288。
[0500]
[0501] 1H NMR(500MHz,甲醇-d4) ppm4.03(3H,s),7.13(1H,d,J=1.68Hz),7.36-7.43(2H,m),7.48(1H,dd,J=8.39,4.43Hz),7.68(1H,s),8.64-8.67(1H,m),8.83(1H,dd,J=4.42,
1.68Hz)
1.68Hz)
[0502] 7-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇(6.6)，其用于实施例10、11、13及16
[0503] 实施例10、11、13及16的7-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇6.6类似于6.3进行合成。产率：27%(经两步)，其为棕色固体。分析：HPLC-MS:Rt=1.54min(方法B),M+H=310。
[0504]
[0505] 7-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-5-醇(6.7)，其用于实施例20、21
[0506] 实施例20、21的7-(6-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-5-醇类似于6.2合成。产率：73%(经两步)，其为固体。分析：HPLC-MS:Rt=0.98min(方法M),M+H=253。
[0507]
[0508] [2,7']联喹啉-5'-醇(6.8)，其用于实施例34
[0509] 实 施 例 34 的 [2,7'] 联 喹 啉 -5'- 醇 (6.8) 类 似 于 6.3， 使 用Godet,Thomas;Belmont,Philippe Synlett,2008,16,2513-2517的方法合成。
[0510] 产率：43%(经三步)，其为棕色固体。分析：HPLC-MS:Rt=1.02min(方法M),M+H=272。
[0511]
[0512] 4.3.合成式7及式1的专利实施例
[0513] 合成(R)-4-((R)-1-(7-苯基喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例1)
[0514]
[0515] 将30mg7-苯基喹啉-5-醇、32.5mg(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮及150mg三苯基膦溶解在3mL DCM中。加入125.5mg偶氮二甲酸
二叔丁酯(DBAD)并将所述混合物在室温搅拌21小时。将该混合物用DCM稀释并用1N
NaOH及水萃取。真空浓缩有机相并用快速柱色谱(FCC)(20SiO2；环己烷→环己烷:乙酸
乙酯:MeOH58:40:2)纯化。浓缩含有级分的产物，将其溶解在2mL三氟乙酸(TFA)中并在
150℃微波加热45分钟。用rpHPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化所述混合物，冷冻干燥后得到8mg实施例1，其为固体。
二叔丁酯(DBAD)并将所述混合物在室温搅拌21小时。将该混合物用DCM稀释并用1N
NaOH及水萃取。真空浓缩有机相并用快速柱色谱(FCC)(20SiO2；环己烷→环己烷:乙酸
乙酯:MeOH58:40:2)纯化。浓缩含有级分的产物，将其溶解在2mL三氟乙酸(TFA)中并在
150℃微波加热45分钟。用rpHPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化所述混合物，冷冻干燥后得到8mg实施例1，其为固体。
[0516] 分析：HPLC-MS:Rt=1.21min(方法D),M+H=333。
[0517] 合成(R)-4-((R)-1-(7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例2)
[0518]
[0519] 将80mg7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇、62mg(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((R)-1-苯基乙基)吡咯烷-2-酮及142mg三苯基膦溶解在5mL DCM中。加入125.5mg DBAD并将所述混合物在室温搅拌6小时。将该混合物用DCM稀释并用1N NaOH及水萃
取。真空浓缩有机相并用快速色谱法(10SiO2，环己烷→环己烷:乙酸乙酯:MeOH58:40:2)纯化。浓缩含有级分的产物，将其溶解在1.5mL TFA中并在150℃微波加热75分钟。用
HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化所述混合物，冷冻干燥后得到21mg实施例2，其为固体。
取。真空浓缩有机相并用快速色谱法(10SiO2，环己烷→环己烷:乙酸乙酯:MeOH58:40:2)纯化。浓缩含有级分的产物，将其溶解在1.5mL TFA中并在150℃微波加热75分钟。用
HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化所述混合物，冷冻干燥后得到21mg实施例2，其为固体。
[0520] 分析：HPLC-MS:Rt=1.20min(方法D),M+H=423。1
[0521] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.05(1H,d),8.75(1H,d),7.88(1H,s),7.68(1H,dd),7.60(1H,s),7.45(1H,s),7.10(2H,s),5.05(1H,m),3.95(6H,s),3.77(3H,s),3.40(1H,
t),3.25-3.05(1H,m),2.85(1H,m),2.45-2.22(2H,m),1.35(3H,d)ppm。
t),3.25-3.05(1H,m),2.85(1H,m),2.45-2.22(2H,m),1.35(3H,d)ppm。
[0522] 以下实施例以类似于实施例1及2的方式进行合成。
[0523]
[0524] 合成5-甲氧基-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉(实施例3)
[0525]
[0526] 将100mg7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-醇、42μL MeOH及480mg三苯基膦溶解在5mL DCM中。加入435mg DBAD并将所述混合物在室温搅拌3天。将该混合物用DCM稀
释并用1N NaOH及水萃取。真空浓缩有机相并用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化，冷冻干燥后得到12mg的实施例3，其为固体。
释并用1N NaOH及水萃取。真空浓缩有机相并用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化，冷冻干燥后得到12mg的实施例3，其为固体。
[0527] 分析：HPLC-MS:Rt=1.11min(方法E),M+H=326。
[0528] 以下实施例以类似于实施例3的方式进行合成。
[0529]
[0530] 合成(R)-4-((R)-1-(7-(吡啶-2-基)喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例6)
[0531]
[0532] 将 20mg7-( 吡 啶 -2- 基 ) 喹 啉 -5- 醇、30mg((R)-4-((S)-1- 羟 基 乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮及50mg三苯基膦溶解在2mLDCM
中。加入45mg DBAD并将所述混合物在室温搅拌14小时。将该混合物用DCM稀释并用1N
NaOH及水萃取。真空浓缩有机相并溶解在0.5mL TFA中并在90℃微波加热30分钟。用
HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化所述混合物，冷冻干燥后得到21mg实施例6，其为固体。
中。加入45mg DBAD并将所述混合物在室温搅拌14小时。将该混合物用DCM稀释并用1N
NaOH及水萃取。真空浓缩有机相并溶解在0.5mL TFA中并在90℃微波加热30分钟。用
HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化所述混合物，冷冻干燥后得到21mg实施例6，其为固体。
[0533] 分析：HPLC-MS:Rt=0.9min(方法E),M+H=334。
[0534] 以下实施例以类似于实施例6的方式进行合成。
[0535]
[0536] 合成(R)-5-[7-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]- 唑烷-2-酮(实施例13)
[0537]
[0538] 将0.085ml偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)在THF(2ml)中的溶液加至150mg7-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-醇、128mg(R)-5-羟基甲基-3-((R)-1-苯基-乙
基)- 唑烷-2-酮及161mg PS-三苯基膦在THF(15mL)中的混合物中并在室温搅拌14小
时。另外加入161mg PS-三苯基膦及0.085mlDIAD且再继续搅拌4小时。过滤该混合物，
然后用EtOAc稀释并用水萃取。真空浓缩有机相并溶解在1mL TFA中并在150℃微波加热
30分钟。经由SiO2用1-10%7N NH3/MeOH:DCM洗脱纯化所述混合物，得到17mg实施例13，
其为固体。
基)- 唑烷-2-酮及161mg PS-三苯基膦在THF(15mL)中的混合物中并在室温搅拌14小
时。另外加入161mg PS-三苯基膦及0.085mlDIAD且再继续搅拌4小时。过滤该混合物，
然后用EtOAc稀释并用水萃取。真空浓缩有机相并溶解在1mL TFA中并在150℃微波加热
30分钟。经由SiO2用1-10%7N NH3/MeOH:DCM洗脱纯化所述混合物，得到17mg实施例13，
其为固体。
[0539] 分析：HPLC-MS:Rt=2.61(方法A),M+H=367
[0540] 以下实施例以类似于实施例13的方式进行合成。
[0541]
[0542] 合成(R)-5-((7-(4-异丙氧基-3-甲氧基苯基)喹啉-5-基氧基)甲基) 唑烷-2-酮(实施例16)
[0543]
[0544] 将59mg(R)-5-[7-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]- 唑烷-2-酮(实施例13)、19.3μl2-碘丙烷及44mg碳酸钾在DMF(10ml)中的混合物在50℃
搅拌16小时。将所述混合物倾入EtOAc中并用水、然后用食盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。用SiO2FCC，使用EtOAc-MeOH100:0至95:5进行洗脱来纯化，得到56mg(85%)(R)-5-[7-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]- 唑烷-2-酮(实施例16)，其为油
性残余物。
搅拌16小时。将所述混合物倾入EtOAc中并用水、然后用食盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。用SiO2FCC，使用EtOAc-MeOH100:0至95:5进行洗脱来纯化，得到56mg(85%)(R)-5-[7-(4-异丙氧基-3-甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]- 唑烷-2-酮(实施例16)，其为油
性残余物。
[0545] 分析HPLC-MS：Rt=1.09min(方法M),M+H=409。
[0546] 合成(R)-4-{(R)-1-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮(实施例21)
[0547]
[0548] 将1020mg7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-5-醇6.7、1171mg(R)-4-((S)-1-羟基-乙基)-1-[(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯烷-2-酮3.4及1590mg三苯基膦
溶解在20mL THF中。加入1.19ml DIAD并将所述混合物在室温搅拌24小时。真空浓缩该
混合物并用SiO2(1-5%MeOH:DCM)纯化，得到1300mg(1S,4R)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙
基]-4-{(R)-1-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮。
在0℃，将727mg该产物溶解在乙腈(7ml)中并加入2339mg硝酸铈铵(CAN)在水(7ml)中
的溶液。搅拌所述混合物6小时，然后倾入饱和NaHCO3(150ml)中，用水稀释，然后用DCM萃取。用二氧化硅塞，使用1-3%2N MeOH/NH3:DCM进行纯化，以26%的产率得到137mg呈淡褐色泡沫状的所需产物。
溶解在20mL THF中。加入1.19ml DIAD并将所述混合物在室温搅拌24小时。真空浓缩该
混合物并用SiO2(1-5%MeOH:DCM)纯化，得到1300mg(1S,4R)-1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙
基]-4-{(R)-1-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮。
在0℃，将727mg该产物溶解在乙腈(7ml)中并加入2339mg硝酸铈铵(CAN)在水(7ml)中
的溶液。搅拌所述混合物6小时，然后倾入饱和NaHCO3(150ml)中，用水稀释，然后用DCM萃取。用二氧化硅塞，使用1-3%2N MeOH/NH3:DCM进行纯化，以26%的产率得到137mg呈淡褐色泡沫状的所需产物。
[0549] 分析：HPLC-MS:Rt=2.94min(方法A),M+H=364
[0550] 合成2-((7-溴喹啉-5-基氧基)甲基)烟碱酰胺(实施例22)
[0551]
[0552] 在室温氩气下，将100mg7-溴-喹啉-5-醇、77.5mg2-(羟基甲基)烟碱酰胺3.7、233.5mg三苯基膦及205mg偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)溶解在2.5mL DCM及7.5mL THF
中。14小时后，收集沉淀物并干燥。浓缩母液并再次收集所形成的沉淀物，得到72mg实施例22。
中。14小时后，收集沉淀物并干燥。浓缩母液并再次收集所形成的沉淀物，得到72mg实施例22。
[0553] 分析：HPLC-MS:Rt=0.48min(方法X001_002),M+H=358/360。
[0554] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.91(1H,d),8.65(1H,d),8.48(1H,d),8.05(1H,s),7.95(1H,d),7.80(1H,s),6.65-7.50(3H,m),7.31(1H,s),5.58(2H,s)ppm。
[0555] 合成5,5-二甲基-1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-咪唑烷-2,4-二酮(实施例23)
[0556]
[0557] 将150mg7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-4-醇(6.2)、65mg1-氯甲基-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(3.7)及51mg碳酸钾溶解在1.5ml DMF中并在70℃加热2小时。
加入水并用EtOAc萃取所述混合物。用食盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。
加入水并用EtOAc萃取所述混合物。用食盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。
[0558] 用HPLC纯化，以21%的产率得到33mg5,5-二甲基-1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-咪唑烷-2,4-二酮。
[0559] HPLC-MS:Rt=3.46min(方法A),M+H=452。
[0560] 根据反应式2合成2-((7-(4-(甲基磺酰基)苯基)喹啉-5-基氧基)甲基)烟碱酰胺(实施例24)
[0561]
[0562] 将50mg实施例22、33.5mg4-甲磺酰基苯硼酸、17.5mg四-(三苯基膦)-钯(0)、140μL2N碳酸钠水溶液及0.5mL二 烷在140℃微波(MW)加热15分钟。用
HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化所述混合物且冻干所需级分，得到60mg(75%)实施例
24，其为黄色固体。
HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化所述混合物且冻干所需级分，得到60mg(75%)实施例
24，其为黄色固体。
[0563] HPLC-MS:Rt=0.49min(方法X001_002),M+H=434。
[0564] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.05(1H,d),8.70-8.64(2H,m),8.15(2H,d),8.10-8.02(3H,m),8.0-7.9(2H,m),7.65-7.55(3H,m),7.52(1H,dd),5.7(2H,s),3.30(3H,s)ppm。
[0565] 以下实施例以类似于实施例24的方式进行合成。
[0566]
[0567]
[0568]
[0569]
[0570]
[0571] 合成(R)-4-((R)-1-(7-溴喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例27)
[0572]
[0573] 将100mg7-溴-喹啉-5-醇、234mg三苯基膦及133mg(R)-4-((S)-1-羟基乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-2-酮溶解在2.5mL DCM及7.5mLTHF中。
加入205mg DBAD(轻微放热)并将所述混合物在室温搅拌过夜。然后加入另外的234mg三
苯基膦及205mg DBAD并搅拌所述混合物一个周末。将该混合物用DCM稀释并用1N NaOH
及水萃取并真空浓缩有机相。
加入205mg DBAD(轻微放热)并将所述混合物在室温搅拌过夜。然后加入另外的234mg三
苯基膦及205mg DBAD并搅拌所述混合物一个周末。将该混合物用DCM稀释并用1N NaOH
及水萃取并真空浓缩有机相。
[0574] 用2mL三氟乙酸(TFA)处理剩余物质并在90℃微波加热2小时15分钟。浓缩该混合物并用HPLC(XbridgeC18，MeOH/水，TFA)纯化，得到165mg黄色固体，由二
氧化硅FCC(20g SiO2；DCM→DCM:MeOH90:10)纯化，得到90mg固体实施例27。分析：
HPLC-MS:Rt=0.56min(方法X001_002),M+H=335/337。
1
氧化硅FCC(20g SiO2；DCM→DCM:MeOH90:10)纯化，得到90mg固体实施例27。分析：
HPLC-MS:Rt=0.56min(方法X001_002),M+H=335/337。
1
[0575] H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=8.95(1H,d),8.50(1H,d),7.80(1H,s),7.57(2H,m),7.30(1H,s),4.85(1H,m),3.40(1H,t),3.15-3.10(1H,m),2.82(1H,m),2.40-2.22(2H,
m),1.32(3H,d)ppm。
m),1.32(3H,d)ppm。
[0576] 合成2-(1-((7-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹啉-5-基氧基)甲基)环丙基)乙酰胺(实施例28)
[0577]
[0578] 在0℃空气中，将NaOH(1M，0.37mL)加至125mg{1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-环丙基}-乙腈(实施例38)在EtOH(2ml)中的溶液中，然后
加入过氧化氢(30%水溶液，约50mg)。在0℃搅拌所述混合物1小时，然后温热至室温并在此温度搅拌48小时。加入饱和Na2S2O3溶液及水使反应淬灭，然后用CH2Cl2(3×)萃取。用食盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。
加入过氧化氢(30%水溶液，约50mg)。在0℃搅拌所述混合物1小时，然后温热至室温并在此温度搅拌48小时。加入饱和Na2S2O3溶液及水使反应淬灭，然后用CH2Cl2(3×)萃取。用食盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。
[0579] 用HPLC纯化，得到8.2mg2-{1-[7-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-喹啉-5-基氧基甲基]-环丙基}-乙酰胺，其为无色固体。
[0580] HPLC-MS:Rt=3.05min(方法A),M+H=423。
[0581] 合成(R)-4-((R)-1-(6,7'-联喹啉-5'-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例29)
[0582]
[0583] 将40mg实施例27、31mg喹啉-6-硼酸、14mg四-(三苯基膦)-钯(0)、120μL2N碳酸钠水溶液及0.5mL二 烷在140℃微波(MW)加热15分钟。用HPLC(XbridgeC18，MeOH/
水，TFA)纯化所述混合物且冻干所需级分，得到30mg(75%)实施例29，其为黄色固体。
水，TFA)纯化所述混合物且冻干所需级分，得到30mg(75%)实施例29，其为黄色固体。
[0584] HPLC-MS:Rt=0.54min(方法X001_002),M+H=384。
[0585] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=9.05(2H,d),8.72(2H,dd),7.60(1H,s),8.40(1H,d),8.25(1H,d),8.05(1H,s),7.75(1H,dd),7.7-7.62(2H,m),7.6(1H,s),5.08(1H,m),3.48(-1H,t),3.20(1H,dd),2.90(1H,m),2.45-2.3(2H,m),1.4(3H,d)ppm。
[0586] 以下实施例以类似于实施例29的方式进行合成。
[0587]
[0588]
[0589]
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
[0594] 合成(R)-4-((R)-1-(7-碘喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例37)
[0595]
[0596] 在氩气下将50mg实施例27和9mg碘化亚铜(I)悬浮于300μL二 烷中。加入9.6μL N,N'二甲基乙二胺及45mg碘化钠并将该混合物加热至110℃持续一个周末。将该
混合物用DCM稀释并用氨水及水萃取，然后真空浓缩有机相并用HPLC(XbridgeC18；MeOH/水，TFA)纯化残余物，得到15mg实施例37，其为黄色固体。
混合物用DCM稀释并用氨水及水萃取，然后真空浓缩有机相并用HPLC(XbridgeC18；MeOH/水，TFA)纯化残余物，得到15mg实施例37，其为黄色固体。
[0597] 分析：HPLC-MS:Rt=1.25min(方法V003_003),M+H=383。
[0598] 合成(R)-4-{(R)-1-[7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮(实施例49)
[0599]
[0600] 步 骤 1(=反 应9)：将 1g(R)-4-[(R)-1-(7-溴- 喹 啉 -5-基 -氧 基)- 乙基]-吡咯烷-2-酮(实施例27)、833mg双(频那醇基)二硼、105mg双(三苯基膦)氯
化钯(II)及878mg乙酸钾悬浮于10ml二 烷中并在80℃加热2小时。将所述混合
物冷却，然后分配在DCM与水之间。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用
色谱法，使用庚烷/EtOAc/MeOH梯度纯化残余物，用20%MeOH/EtOAc洗脱产物，得到
976mg(R)-4-{(R)-1-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹
啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮，其为棕褐色油。
化钯(II)及878mg乙酸钾悬浮于10ml二 烷中并在80℃加热2小时。将所述混合
物冷却，然后分配在DCM与水之间。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用
色谱法，使用庚烷/EtOAc/MeOH梯度纯化残余物，用20%MeOH/EtOAc洗脱产物，得到
976mg(R)-4-{(R)-1-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹
啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮，其为棕褐色油。
[0601] 分析HPLC-MS：Rt=1.05min(方法B),M+H=301。
[0602] 步骤2：将500mg(R)-4-{(R)-1-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮、325mg2-溴-5-三氟甲基-吡
啶、46mg双(三苯基膦)氯化钯(II)、1.96mL2N碳酸钠水溶液及10mL DMF在80℃加
热18小时。将该反应物分配在DCM与NaHCO3(饱和溶液)之间，然后分离有机层，用
Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过MPLC，使用庚烷/EtOAc/MeOH梯度纯化残余物，得到
326mg(R)-4-{(R)-1-[7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯
烷-2-酮，其为黄色固体。
啶、46mg双(三苯基膦)氯化钯(II)、1.96mL2N碳酸钠水溶液及10mL DMF在80℃加
热18小时。将该反应物分配在DCM与NaHCO3(饱和溶液)之间，然后分离有机层，用
Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过MPLC，使用庚烷/EtOAc/MeOH梯度纯化残余物，得到
326mg(R)-4-{(R)-1-[7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-喹啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯
烷-2-酮，其为黄色固体。
[0603] HPLC-MS:Rt=3.55min(方法A),M+H=402。
[0604] 1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm1.55(3H,d,J=6.15Hz),2.57(1H,dd,J=17.18,6.62Hz),2.69(1H,dd,J=17.18,9.46Hz),3.01-3.13(1H,m),3.40(1H,dd,J=10.17,5.75Hz),3.
63-3.74(1H,m),5.17(1H,quin,J=5.95Hz),8.07(1H,t,J=6.94Hz),8.14-8.21(1H,m),8.33-8.40(1H,m),8.40-8.47(1H,m),8.50(1H,s),9.08-9.19(1H,m),9.21-9.28(1H,m),9.33-9.40(1H,m)。
63-3.74(1H,m),5.17(1H,quin,J=5.95Hz),8.07(1H,t,J=6.94Hz),8.14-8.21(1H,m),8.33-8.40(1H,m),8.40-8.47(1H,m),8.50(1H,s),9.08-9.19(1H,m),9.21-9.28(1H,m),9.33-9.40(1H,m)。
[0605] 合成(R)-4-((R)-1-(7-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例101)
[0606]
[0607] 将150mg实施例27、241mg7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯、15mg双(三苯基膦)氯化钯(II)、
671μL2N碳酸钠水溶液及2mL DMF在90℃加热2小时。将该混合物分配在DCM与NaHCO3(饱
和溶液)之间并分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在10ml25%TFA的DCM溶液中并在25℃搅拌过夜，然后真空浓缩。用快速色谱法，使用0-25%MeOH/DCM纯
化，得到75mg(43%)实施例101(R)-4-{(R)-1-[7-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基)-喹
啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮，其为黄色固体。
671μL2N碳酸钠水溶液及2mL DMF在90℃加热2小时。将该混合物分配在DCM与NaHCO3(饱
和溶液)之间并分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物溶解在10ml25%TFA的DCM溶液中并在25℃搅拌过夜，然后真空浓缩。用快速色谱法，使用0-25%MeOH/DCM纯
化，得到75mg(43%)实施例101(R)-4-{(R)-1-[7-(1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基)-喹
啉-5-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2-酮，其为黄色固体。
[0608] HPLC-MS:Rt=2.28min(方法A),M+H=388。
[0609] 合成(R)-4-((R)-1-(7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮(实施例118)
[0610]
[0611] 将21mg纯2-(4-{5-[(R)-1-((R)-5-氧代-吡咯烷-3-基)-乙氧 基]-喹啉-7-基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(实施例119)和26mg实施例119与实施例118的
1:1混合物溶解在3ml MeCN及1ml1N NaOH(水溶液)中。在25℃搅拌所述混合物过夜，然
后分配在DCM与NaHCO3(饱和水溶液)之间并分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。
用反相LC纯化，得到26mg(71%)晶形固体。
1:1混合物溶解在3ml MeCN及1ml1N NaOH(水溶液)中。在25℃搅拌所述混合物过夜，然
后分配在DCM与NaHCO3(饱和水溶液)之间并分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。
用反相LC纯化，得到26mg(71%)晶形固体。
[0612] HPLC-MS:Rt=2.37min(方法A),M+H=367。
[0613] 4.5色谱法(HPLC-MS方法)
[0615] 方法A：
[0617] 洗脱剂A：水(0.1%甲酸)
[0618] 洗脱剂B：乙腈(0.1%甲酸)
[0619]
[0620] 所用固定相为Waters Atlantis dC182.1mm×100mm,3μm,注入体积3μL(柱温：恒定在40℃)。
[0621] 检测器在215nm波长范围内(标称)。
[0622] 方法B：
[0623] Shimadzu LCMS2010EV,Shimadzu LC-20AB泵,SPD-M20A PDA检测器,PL2100辅助检测器
[0624] 洗脱剂A：水(0.1%甲酸)
[0625] 洗脱剂B：乙腈(0.1%甲酸)
[0626]
[0627] 所用固定相为Waters Atlantis dC182.1mm×50mm,3μm,注入体积3μL(柱温：恒定在40℃)。
[0628] 检测器在215nm波长范围内(标称)。
[0629] 方法C：
[0630] Waters ZQ2000;Waters1515泵,Waters PDA996检测器,Waters2747注入器
[0631] 移动相：A Wasser+0.1%甲酸
[0632] B乙腈+0.1%甲酸
[0633] 梯度：
[0634]
[0635] 固定相：相：X-terraTM MS C182,5μm4,6mm×30mm
[0636] 柱温：约25℃
[0638] 方法D：
[0639] Waters ZMD,Alliance2690/2695HPLC,Waters996/2996二极管阵列检测器
[0640] 所用移动相为：
[0641] A：含有0.10%TFA的水
[0642] B：含有0.10%TFA的乙腈
[0643]
[0644] 所用固定相为Merck ChromolithTM Flash RP-18e柱,3mm×100mm(柱温：恒定在25℃)。
[0645] 在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
[0646] 方法E
[0647] Waters ZMD,Alliance2690/2695HPLC,Waters996/2996二极管阵列检测器
[0648] 所用移动相为：
[0649] A：含有0.10%TFA的水
[0650] D：含有0.10%TFA的甲醇
[0651]TM TM
[0652] 所用固定相为Waters XBridge C183.5μM,4.6×20mm IS (柱温：恒定在40℃)。
[0653] 在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
[0654] 方法G：
[0655] 洗脱剂A：水/0.2%KH2PO4pH=3
[0656] 洗脱剂B：乙腈
[0657]
[0658] 所用固定相为Inertsil C8-3(GL Sciences),5μm;尺寸：100×4.0mm,(柱温：恒定在30℃)。
[0659] 检测：UV220nm
[0660] 方法H：
[0661] 洗脱剂A：己烷
[0662] 洗脱剂B：2-丙醇
[0663] 时间[min] %A %B 流率[mL/min]
[0664] 00.00 90 10 1.0
[0665] 20.00 90 10 1.0
[0666] 所用固定相为Chiralpak AD-H(Daicel),5μm;尺寸：150×4.6mm,(柱温：恒定在10℃)。
[0667] 检测：DAD225nm
[0668] 方法I：
[0669] 洗脱剂A：己烷
[0670] 洗脱剂B：2-丙醇
[0671] 时间[min] %A %B 流率[mL/min]
[0672] 00.00 90 10 1.0
[0673] 25.00 90 10 1.0
[0674] 所用固定相为Chiralpak AD-H(Daicel),5μm;尺寸：150×4.6mm,(柱温：恒定在10℃)。
[0675] 检测：DAD225nm
[0676] 方法M：
[0677] Shimadzu LCMS2010EV,Shimadzu LC-20AB泵,SPD-M20A PDA检测器,PL2100辅助检测器
[0678] 洗脱剂A：水(0.1%甲酸)
[0679] 洗脱剂B：乙腈(0.1%甲酸)
[0680]
[0681] 所用固定相为Waters Atlantis dC182.1mm×50mm,3μm,注入体积3μL(柱温：恒定在40℃)。
[0682] 检测器在215nm波长范围内(标称)。
[0683] 方法XBM：
[0684] Waters ZMD,Alliance2690/2695HPLC,Waters996/2996二极管阵列检测器
[0685] 所用移动相为：
[0686] C：含有0.10%NH3的水
[0687] D：甲醇
[0688]
[0689] 所用固定相为Waters XBridgeTM C183.5μm,4.6×20mm ISTM(柱温：恒定在40℃)。
[0690] 在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
[0691] 方法X001_002:
[0692]
[0693] 在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
[0694] 方法X001_003：
[0695]
[0696] 在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
[0697] 方法X001_004:
[0698]
[0699] 在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
[0700] 方法V003_002:
[0701]
[0702] 在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
[0703] 方法V003_003:
[0704]
[0705] 在210-400nm波长范围内进行二极管阵列检测。
[0706] 4.6NMR方法
[0707] Bruker DRX500MHz NMR的组成：
[0709] 配备有：
[0710] ·Oxford Instruments磁体11.74泰斯拉(Tesla)(500MHz质子共振频率)
[0711] ·B-VT3000温度控制器
[0712] ·用于快速获取2D脉冲序列的GRASP II梯度光谱附件
[0715] Bruker DPX250MHz NMR的组成
[0716] 高效单机架Bruker250MHz数字双通道NMR光谱仪控制台及运行XwinNMR版本3.5的Windows XP主机工作站。
[0717] 配备有：
[0718] ·Oxford Instruments磁体5.87泰斯拉(250MHz质子共振频率)
[0719] ·B-VT3300可变温度控制器单元
[0720] ·由2H锁进行1H、13C、19F及31P观测的四核(QNP)可开关探针Bruker DPX400MHz NMR的组成由运行Topspin1.3pl8的Windows XP工作站控制的高效数字NMR光谱仪配备有：
[0721] ·Bruker UltraShield Plus磁体9.40泰斯拉(400MHz质子共振频率)
[0722] ·B-VT3300温度控制器
[0723] ·用于快速获取2D脉冲序列的GRASP II梯度光谱附件
[0724] ·用于梯度匀场的氘锁开关
[0725] ·5mm选择性反向探针(SEI)。允许用2H锁及屏蔽的z轴梯度线圈由13C的脉冲/1
解耦进行 H观测。
解耦进行 H观测。
[0726] 5.实施例
[0727] 以下实施例是以类似于上述合成方法进行制备的。这些化合物适用于作为SYK抑制剂且其IC50值小于或等于1μmol。个别实施例物质的IC50值如下表1所示并按以下实验方法测定：
[0728] Syk激酶测试
[0729] 重组型人类Syk(氨基酸342-635)是通过具有N端GST标签的融合蛋白进行表达的，经亲和纯化并在-80℃测试缓冲液(25mM HEPES pH7.5；25mMMgCl2；5mM MnCl2；50mM KCl；0.2%BSA或0.2%HSA；0.01%CHAPS；100μM Na3VO4；0.5mM DTT)及10%甘油中以约
50-100μM的浓度进行深度冷冻直至使用。
50-100μM的浓度进行深度冷冻直至使用。
[0730] 使用激酶 荧光激酶测试(Promega；V6712)测定GST-Syk激酶融合蛋白的催化活性。在此同构型测试中，使用荧光由荧光素-荧光素酶反应对激酶反应后剩余ATP的
量进行定量。所得荧光信号与仍然存在的ATP量相关且因此与蛋白激酶的活性反相关。
量进行定量。所得荧光信号与仍然存在的ATP量相关且因此与蛋白激酶的活性反相关。
[0731] 方法
[0732] 测试化合物以10mM的浓度溶解在100%DMSO中并在DMSO中稀释成1mM的浓度。在含有7.5%DMSO的测试缓冲液中对该物质进行所有其它稀释直至达到比最终测试浓度(化
合物的最终浓度：30μM至1nM)高7.5倍的浓度。将这些稀释物的2μl等分试样转移入
384孔Optiplate(Perkin Elmer，#6007290)中。在测试缓冲液中将GST-Syk稀释成6.0nM
并将10μl此稀释物用于激酶测试(Syk最终浓度=4nM，总体积15μl)。在室温培育15分
钟后，向各孔加入750nM ATP及100μg/ml聚(L-谷氨酸L-酪氨酸4:1)(Fluka#81357)在
测试缓冲液中的3μl混合物且在室温再继续培育60分钟。
合物的最终浓度：30μM至1nM)高7.5倍的浓度。将这些稀释物的2μl等分试样转移入
384孔Optiplate(Perkin Elmer，#6007290)中。在测试缓冲液中将GST-Syk稀释成6.0nM
并将10μl此稀释物用于激酶测试(Syk最终浓度=4nM，总体积15μl)。在室温培育15分
钟后，向各孔加入750nM ATP及100μg/ml聚(L-谷氨酸L-酪氨酸4:1)(Fluka#81357)在
测试缓冲液中的3μl混合物且在室温再继续培育60分钟。
[0733] 阳性对照物为不包含测试物质的反应混合物；阴性对照物(空白)为不包含激酶的反应混合物。
[0734] 60分钟后，向各孔加入10μl激酶- 溶液(Promega，产品编号#V6712)(加热至室温)且再继续培育15分钟。使用微板闪烁及荧光计数器(Canberra Packard GmbH)
对该板进行读取。
对该板进行读取。
[0735] 数据评估及计算：
[0736] “计数器”的输出文件为在两栏中含有孔编号及所量测计数的文档。对于数据评估和计算，将阴性对照物的量测设定为100%抑制且将阳性对照物的量测设定为0%抑制。基于这些值，使用“MS-Excel-VB宏”计算用于量测各物质浓度的固有值百分比。通常，所计算的抑制值百分比在100%与0%抑制值之间，但在个案下也可能在这些极限值外。使用
“GraphPadPrism”软件(版本5)(GraphPad Software Inc.)用抑制值百分比计算IC50值。
“GraphPadPrism”软件(版本5)(GraphPad Software Inc.)用抑制值百分比计算IC50值。
[0737] 具有以下性质的以下式1实施例
[0738]
[0739] 根据上述合成方法进行制备，其中*表示各基团R1及R2连接至式1分子的其余部分的位置：
[0740] 表1：
[0741]
[0742]
[0743]
[0744]
[0745]
[0746]
[0747]
[0748]
[0749]
[0750]
[0751]
[0752]
[0753]
[0754]
[0755]
[0756]
[0757]
[0758]
[0759]
[0760]
[0761]
[0762]
[0763] 6.适应症
[0764] 如已经发现的，式1化合物的特征为其在治疗领域中的一系列应用。特别应提及的这些应用为本发明式1化合物基于其药学活性优选作为SYK抑制剂。实例包括呼吸病症、过敏性疾病、骨质疏松症、胃肠道疾病或病症、免疫或自身免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病(例如关节、皮肤及眼睛的炎性疾病)及外周或中枢神经系统疾病。
[0765] 特别应提及预防及治疗伴有气管的黏液产生增加、炎症和/或阻塞性疾病的呼吸道和肺部疾病。这些疾病的实例包括哮喘；儿童哮喘；ARDS(成人呼吸窘迫综合征)；急性、过敏性或慢性支气管炎；自身免疫溶血性贫血；慢性阻塞性支气管炎(COPD)(包括治疗鼻病毒诱导的恶化)；咳嗽；过敏性鼻炎或鼻窦炎；过敏性鼻结膜炎；慢性鼻炎或鼻窦炎；肺泡炎；农民肺(farmers'lung)；呼吸道敏感；传染性支气管炎或肺炎；支气管扩张；肺纤维化；支气管水肿；肺水肿；由各种原因(例如吸气、吸入毒性气体或支气管炎)引起的肺炎或间质性肺炎；由心功能不全、辐射、化学疗法、囊肿性纤维化或黏液黏稠病引起的肺炎或间质性肺炎；α1-抗胰蛋白酶缺乏、动脉粥样硬化及肺高血压。
[0766] 本发明化合物也优选适用于治疗过敏性疾病，例如过敏性鼻炎、过敏性鼻结膜炎、过敏性结膜炎、及接触性皮炎、荨麻疹/血管性水肿及过敏性皮炎。
[0767] 优选也应提及治疗胃肠道炎性疾病。这些疾病的实例为克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎。
[0768] 本发明化合物也优选适用于治疗关节炎性疾病或皮肤和眼睛炎性疾病。这些疾病的实例为类风湿性关节炎、基于抗体的肾小球肾炎、牛皮癣、川崎综合征、腹部疾病(口炎性腹泻)、动脉粥样硬化(参见Hilgendorf等人,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2011,第31卷;第1991-1999页)及韦格纳肉芽肿。
[0769] 本发明化合物也优选适用于治疗自身免疫疾病。这些疾病的实例为肝炎(以自身免疫为基础)、红斑狼疮、抗磷脂综合征、贝格尔氏病、伊凡斯综合征、免疫溶血性贫血症、ITP(特发性血小板减少性紫癜；成年人、新生儿和儿童)、重症肌无力、休格连氏综合征、硬皮病、大疱性类天疱疮和寻常天疱疮。
[0770] 本发明化合物也优选适用于治疗B细胞淋巴瘤，例如慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金氏淋巴瘤或T细胞淋巴瘤。
[0771] 也优选可提及预防及治疗外周或中枢神经系统疾病。这些疾病的实例为急性及慢性多发性硬化症或非家族性侧索硬化。
[0772] 也优选可提及预防及治疗骨质疏松疾病，例如与骨质减少相关的疾病、骨质疏松症及溶骨性疾病。
[0773] 本发明特别优选涉及关于式1化合物在制备用于治疗选自以下的疾病的药物组合物中的用途：哮喘、COPD、过敏性鼻炎、成人呼吸窘迫-综合征、支气管炎、过敏性皮炎、接触性皮炎、ITP、类风湿性关节炎和过敏性鼻结膜炎。
[0774] 式1化合物最优选可用于治疗选自哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、过敏性皮炎、肺高血压及COPD的疾病。
[0775] 7.组合
[0776] 式1化合物可单独使用或与本发明式1的其它活性物质组合使用。式1化合物也可任选与其它药理活性物质组合使用。本文所用活性物质优选可选自例如β模拟剂、
抗胆碱能药、皮质类固醇、NSAIDS、COX2-抑制剂(Coxibe)、叶酸拮抗剂(或二氢叶酸还原酶抑制剂)、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、MRP4抑制剂、多巴胺激动剂、H1抗组胺剂、PAF-拮抗剂、iNos抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类(statins))、PI3激酶抑制剂、CCR3拮抗剂、CCR2拮抗剂、CCR1拮抗剂、IKK2抑制剂、A2a激动剂、α-4整合素抑制剂、CRTH2拮抗剂、组胺1、组合的H1/H3-拮抗剂、p38激酶抑制剂、甲基黄嘌呤、ENaC抑制剂、CXCR1拮抗剂、CXCR2拮抗剂、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton's tyrosine kinase inhibitors)(BTK抑制剂)、Janus激酶抑制剂(JAK抑制剂)、IA磷酸肌醇-3-激酶δ抑
制剂(PI3K-δ抑制剂)、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、ICE抑制剂、LTB4拮抗剂、5-LO拮抗剂、FLAP拮抗剂。LTB4拮抗剂、克莫欣(cromoglycine)、游离糖皮质激素类似物、抗TNF抗体、TNF受体Fc、聚乙二醇化抗TNF-Fab、抗IL6受体抗体、抗CD20抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体或其两种或三种的组合，例如一种、两种或三种选自以下化合物的组合：
抗胆碱能药、皮质类固醇、NSAIDS、COX2-抑制剂(Coxibe)、叶酸拮抗剂(或二氢叶酸还原酶抑制剂)、PDE4抑制剂、LTD4拮抗剂、EGFR抑制剂、MRP4抑制剂、多巴胺激动剂、H1抗组胺剂、PAF-拮抗剂、iNos抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类(statins))、PI3激酶抑制剂、CCR3拮抗剂、CCR2拮抗剂、CCR1拮抗剂、IKK2抑制剂、A2a激动剂、α-4整合素抑制剂、CRTH2拮抗剂、组胺1、组合的H1/H3-拮抗剂、p38激酶抑制剂、甲基黄嘌呤、ENaC抑制剂、CXCR1拮抗剂、CXCR2拮抗剂、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(Bruton's tyrosine kinase inhibitors)(BTK抑制剂)、Janus激酶抑制剂(JAK抑制剂)、IA磷酸肌醇-3-激酶δ抑
制剂(PI3K-δ抑制剂)、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、ICE抑制剂、LTB4拮抗剂、5-LO拮抗剂、FLAP拮抗剂。LTB4拮抗剂、克莫欣(cromoglycine)、游离糖皮质激素类似物、抗TNF抗体、TNF受体Fc、聚乙二醇化抗TNF-Fab、抗IL6受体抗体、抗CD20抗体、抗GM-CSF抗体、抗CD46抗体、抗IL-1抗体、抗IL-2抗体、抗IL-4抗体、抗IL-5抗体、抗IL-13抗体、抗IL-4/IL-13抗体或其两种或三种的组合，例如一种、两种或三种选自以下化合物的组合：
[0777] ·式1的SYK抑制剂、皮质类固醇、CCR1拮抗剂、COX2抑制剂(Coxibe)和叶酸拮抗剂，例如甲胺喋呤
[0778] ·式1的SYK抑制剂、皮质类固醇、β模拟剂、CCR3拮抗剂和CRTH2拮抗剂
[0779] ·式1的SYK抑制剂、β模拟剂、皮质类固醇、EGFR抑制剂和PDE4拮抗剂，
[0780] ·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、EGFR抑制剂和PDE4拮抗剂，
[0781] ·式1的SYK抑制剂、PDE4抑制剂、皮质类固醇和EGFR抑制剂，
[0782] ·式1的SYK抑制剂、EGFR抑制剂和PDE4抑制剂，
[0783] ·式1的SYK抑制剂和EGFR抑制剂，
[0784] ·式1的SYK抑制剂、β模拟剂和抗胆碱能药，
[0785] ·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇和PDE4抑制剂，
[0786] ·式1的SYK抑制剂、抗胆碱能药、β模拟剂、皮质类固醇、iNOS抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂。
[0787] 各选自一种上述化合物类别中的三种活性物质的组合也为本发明的一个目的。
[0788] 所用合适β模拟剂优选为选自以下的化合物：阿福特罗(arformoterol)、卡莫特罗(carmoterol)、福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)、沙美特罗
(salmeterol)、阿布特罗(albuterole)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特
罗(fenoterol)、己烷双异丙肾上腺素(hexoprenalin)、异丁特罗(ibuterol)、异他林
(isoetharin)、异丙基肾上腺素(isoprenalin)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、meluadrin、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、米维特罗(milveterol)、奥西那林(orciprenalin)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗
(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrin)、沙甲胺醇(salmefamol)、甲磺喘宁(soterenol)、sulphonterol、特布他林(terbutalin)、噻拉米特(tiaramide)、妥布特洛(tolubuterol)、净特罗(zinterol)、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯
基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、8-{2-[2-(2,4-二氟-苯
基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、
8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯
并[1,4] 嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羟基-乙
基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基
胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、N-(5-{2-[3-(4,4-二乙
基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3] 嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羟基-乙
基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺、N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d]
[1,3] 嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺、
N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3] 嗪-1-基)-1,1-二
甲基-丙基胺基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺、N-(5-{2-[1,1-二
甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3] 嗪-1-基)-丙基胺基]-1-羟
基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺、8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-2,3-二氢-苯
并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、
8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羟
基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲
基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基
胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、N-[2-羟基-5-((1R)-1-羟
基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-苯基]-甲酰
胺、8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基胺基)-苯基]-乙基
胺基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺
基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺
基]-苯基}-乙基胺基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[(2R)-2-羟
基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲、
4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羟基-乙基)-2-羟
基甲基-苯酚、3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基胺基]-己
氧基}-丁基)-苯磺酰胺、3-(3-{7-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙
基胺基]-庚氧基}-丙基)-苯磺酰胺、4-((1R)-2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧
基]-己基胺基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚、4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧
基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚、瓦兰特罗(Vilanterol)、
N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙
基}胺基)丙基]苯基}乙酰胺、2-(3-{2-[2-羟基-3-甲磺酰基胺基-苯基)-乙基胺
基]-丙基}-苯基)-N-[4-(4-羟基-苯基)-2-乙烯基-戊-2,4-二烯基]-乙酰胺、
(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基胺基]-1-羟基-乙基}-8-羟基-1H-喹
啉-2-酮、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羟基-乙
基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟
基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺
基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)
己基]胺基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基
乙氧基)己基]胺基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮、(R,S)-[2-({6-[2,2-二
氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、
4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲
基)苯酚、(R,S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧
基)-己基]胺基}乙基)苯酚、(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺
基}-1-羟基-乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺、(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二
氟乙氧基]己基}胺基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-N-[3-(1,1-二
氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]-乙基}胺基)己基]氧基}乙
基)苯基]-脲、3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]
乙基}-胺基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮、(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二
氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、
5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹
啉-2(1H)-酮、4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羟基-乙
基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺
基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧
基)-4,4-二氟己基]胺基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二
氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、3-[2-(3-氯-苯
基)-乙氧基]-N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并
噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-丙酰胺、N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟
基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧
基)-丙酰胺、7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基胺基]-丙基硫基}-乙基胺基)-1-羟
基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮，任选呈外消旋、对映异构体、非对映异构体形式
且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
(salmeterol)、阿布特罗(albuterole)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、卡布特罗(carbuterol)、克仑特罗(clenbuterol)、非诺特
罗(fenoterol)、己烷双异丙肾上腺素(hexoprenalin)、异丁特罗(ibuterol)、异他林
(isoetharin)、异丙基肾上腺素(isoprenalin)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、meluadrin、间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、米维特罗(milveterol)、奥西那林(orciprenalin)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗
(reproterol)、利米特罗(rimiterol)、利托君(ritodrin)、沙甲胺醇(salmefamol)、甲磺喘宁(soterenol)、sulphonterol、特布他林(terbutalin)、噻拉米特(tiaramide)、妥布特洛(tolubuterol)、净特罗(zinterol)、6-羟基-8-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基-苯
基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、8-{2-[2-(2,4-二氟-苯
基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、
8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯
并[1,4] 嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺基]-1-羟基-乙
基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基
胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、N-(5-{2-[3-(4,4-二乙
基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3] 嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羟基-乙
基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺、N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d]
[1,3] 嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙基胺基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺、
N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-氧代-4H-苯并[d][1,3] 嗪-1-基)-1,1-二
甲基-丙基胺基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺、N-(5-{2-[1,1-二
甲基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3] 嗪-1-基)-丙基胺基]-1-羟
基-乙基}-2-羟基-苯基)-甲磺酰胺、8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-2,3-二氢-苯
并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、
8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羟
基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-氧代-5-三氟甲
基-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4]
嗪-3-酮、8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并咪唑-1-基)-丙基
胺基]-1-羟基-乙基}-6-羟基-4H-苯并[1,4] 嗪-3-酮、N-[2-羟基-5-((1R)-1-羟
基-2-{2-[4-(2-羟基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-苯基]-甲酰
胺、8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-{2-[4-(6-甲氧基-联苯-3-基胺基)-苯基]-乙基
胺基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺
基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺
基]-苯基}-乙基胺基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、[3-(4-{6-[(2R)-2-羟
基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲、
4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羟基-乙基)-2-羟
基甲基-苯酚、3-(4-{6-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙基胺基]-己
氧基}-丁基)-苯磺酰胺、3-(3-{7-[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-3-羟基甲基-苯基)-乙
基胺基]-庚氧基}-丙基)-苯磺酰胺、4-((1R)-2-{6-[4-(3-环戊烷磺酰基-苯基)-丁氧
基]-己基胺基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚、4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧
基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羟基-乙基)-2-羟基甲基-苯酚、瓦兰特罗(Vilanterol)、
N-1-金刚烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙
基}胺基)丙基]苯基}乙酰胺、2-(3-{2-[2-羟基-3-甲磺酰基胺基-苯基)-乙基胺
基]-丙基}-苯基)-N-[4-(4-羟基-苯基)-2-乙烯基-戊-2,4-二烯基]-乙酰胺、
(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基胺基]-1-羟基-乙基}-8-羟基-1H-喹
啉-2-酮、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羟基-乙
基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟
基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺
基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)
己基]胺基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基
乙氧基)己基]胺基}-1-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮、(R,S)-[2-({6-[2,2-二
氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、
4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲
基)苯酚、(R,S)-2-(羟基甲基)-4-(1-羟基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧
基)-己基]胺基}乙基)苯酚、(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺
基}-1-羟基-乙基)-2-羟基苯基]甲酰胺、(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二
氟乙氧基]己基}胺基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-N-[3-(1,1-二
氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)-苯基]-乙基}胺基)己基]氧基}乙
基)苯基]-脲、3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]
乙基}-胺基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮、(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二
氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羟基乙基]-2-(羟基甲基)苯酚、
5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟基乙基)-8-羟基喹
啉-2(1H)-酮、4-((1R)-2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羟基-乙
基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺
基}-1-羟基-乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧
基)-4,4-二氟己基]胺基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二
氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚、3-[2-(3-氯-苯
基)-乙氧基]-N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并
噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-丙酰胺、N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟
基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧
基)-丙酰胺、7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基胺基]-丙基硫基}-乙基胺基)-1-羟
基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮，任选呈外消旋、对映异构体、非对映异构体形式
且任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物或水合物形式。
[0789] 根据本发明，β模拟剂的酸加成盐优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲烷磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对甲苯磺酸氢盐，优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、马来酸氢盐及甲烷磺酸氢盐。在上述酸加成盐中，根据本发明，盐酸盐、甲烷磺酸盐、苯甲酸盐及乙酸盐是特别优选的。
[0790] 所用抗胆碱能药优选为选自以下的化合物：
[0791] 噻托铵(tiotropium)盐，具体是溴化物盐；氧托铵(oxitropium)盐，具体是溴化物盐；氟托铵(flutropium)盐，具体是溴化物盐；异丙托铵(ipratropium)盐，具体是溴化物盐；阿地铵(Aclidinium)盐，具体是溴化物盐；格隆铵(glycopyrronium)盐，具体是溴化物盐；曲司铵(trospium)盐，具体是氯化物盐；托特罗定(tolterodin)；(3R)-1-苯乙基-3-(9H-二苯并吡喃-9-羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐；2,2-二苯基丙酸托品醇酯甲溴化物；2,2-二苯基丙酸茛菪品碱酯甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸茛菪品碱酯甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸茛菪品碱酯甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸茛菪品碱酯甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸茛菪品碱酯甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-氟-芴-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸茛菪品
碱酯甲溴化物；9-氟-芴-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸托品醇酯甲
溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；二苯基乙醇酸环丙基托品碱酯甲溴化
物；2,2-二苯基丙酸环丙基托品碱酯甲溴化物；9-羟基-二苯并吡喃-9-甲酸环丙基托品
碱酯甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸环丙基托品碱酯甲溴化物；9-甲基-二苯并吡喃-9-甲
酸环丙基托品碱酯甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸环丙基托品碱酯甲溴化物；4,4'-二氟
二苯基乙醇酸甲酯环丙基托品碱酯甲溴化物；9-羟基-二苯并吡喃-9-甲酸托品醇酯甲溴
化物；9-羟基-二苯并吡喃-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；9-甲基-二苯并吡喃-9-甲酸
托品醇酯甲溴化物；9-甲基-二苯并吡喃-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；9-乙基-二苯并
吡喃-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-二氟甲基-二苯并吡喃-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；
9-羟基甲基-二苯并吡喃-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；
碱酯甲溴化物；9-氟-芴-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸托品醇酯甲
溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；二苯基乙醇酸环丙基托品碱酯甲溴化
物；2,2-二苯基丙酸环丙基托品碱酯甲溴化物；9-羟基-二苯并吡喃-9-甲酸环丙基托品
碱酯甲溴化物；9-甲基-芴-9-甲酸环丙基托品碱酯甲溴化物；9-甲基-二苯并吡喃-9-甲
酸环丙基托品碱酯甲溴化物；9-羟基-芴-9-甲酸环丙基托品碱酯甲溴化物；4,4'-二氟
二苯基乙醇酸甲酯环丙基托品碱酯甲溴化物；9-羟基-二苯并吡喃-9-甲酸托品醇酯甲溴
化物；9-羟基-二苯并吡喃-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；9-甲基-二苯并吡喃-9-甲酸
托品醇酯甲溴化物；9-甲基-二苯并吡喃-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；9-乙基-二苯并
吡喃-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；9-二氟甲基-二苯并吡喃-9-甲酸托品醇酯甲溴化物；
9-羟基甲基-二苯并吡喃-9-甲酸茛菪品碱酯甲溴化物；
[0792] 3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-丙酰胺；
[0793] N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙酰胺；
[0794] 7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基胺基]-丙基硫基}-乙基胺基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮和达托品(Darotropium)；
[0795] 任选呈其溶剂合物或水合物形式。
[0796] 在上述盐中，阳离子噻托铵、氧托铵、氟托铵、异丙托铵、格隆铵、阿地铵及曲司铵为药理活性成份。作为阴离子，上述盐可优选含有氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸酯、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或对甲苯磺酸酯，而氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯优选作为平衡离子。在所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸盐特别优选。
[0797] 噻托溴铵尤其重要。在噻托溴铵的例子中，本发明的药物组合优选含有在WO02/30928中已知的呈结晶噻托溴铵单水合物的形式的噻托溴铵。若噻托溴铵在本发明的药物组合中是以无水形式使用的，则优选使用自在WO03/000265中已知的无水结晶噻托溴铵。
[0798] 本文所用皮质类固醇优选为选自以下的化合物：
[0799] 倍 氯 米 松 (beclomethasone)、倍 他 米 松(betamethasone)、布 地 奈德(budesonide)、布 替 可 特(butixocort)、环 索 奈 德(ciclesonide)、地 夫 可
特(deflazacort)、地 塞 米 松 (dexamethasone)、埃 普 瑞 诺(etiprednole)、氟 尼缩松(flunisolide)、氟 替卡 松(fluticasone)、氯 替 泼诺(loteprednole)、莫 米
松(mometasone)、泼 尼 松 龙(prednisolone)、泼 尼 松(prednisone)、罗 氟 奈 德
(rofleponide)、曲安西龙(triamcinolone)、替泼尼旦(tipredane)；孕甾-1,4-二
烯-3,20-二酮；6-氟-11-羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧基)]-21-[[4-[(硝基氧
基)甲基]苯甲酰基]氧基]-,(6-α,11-β,16-α)-(9CI)；16,17-亚丁基二氧基-6,9-二
氟-11-羟基-17-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧
基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯、6,9-二
氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代
甲酸(S)-氟甲酯、6-α,9-α-二氟-11-β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四
甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，各自任选呈其外消旋、对
映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。
特(deflazacort)、地 塞 米 松 (dexamethasone)、埃 普 瑞 诺(etiprednole)、氟 尼缩松(flunisolide)、氟 替卡 松(fluticasone)、氯 替 泼诺(loteprednole)、莫 米
松(mometasone)、泼 尼 松 龙(prednisolone)、泼 尼 松(prednisone)、罗 氟 奈 德
(rofleponide)、曲安西龙(triamcinolone)、替泼尼旦(tipredane)；孕甾-1,4-二
烯-3,20-二酮；6-氟-11-羟基-16,17-[(1-甲基亚乙基)双(氧基)]-21-[[4-[(硝基氧
基)甲基]苯甲酰基]氧基]-,(6-α,11-β,16-α)-(9CI)；16,17-亚丁基二氧基-6,9-二
氟-11-羟基-17-(甲基硫基)雄甾-4-烯-3-酮、6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧
基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代甲酸(S)-氟甲酯、6,9-二
氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代
甲酸(S)-氟甲酯、6-α,9-α-二氟-11-β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四
甲基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，各自任选呈其外消旋、对
映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐及衍生物、溶剂合物及/或水合物形式。
[0800] 类固醇特别优选选自以下：布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德及6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羟基-16-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17-硫
代甲酸(S)-氟甲酯，其任选呈其外消旋、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
代甲酸(S)-氟甲酯，其任选呈其外消旋、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
[0801] 对类固醇的任何提及包括提及可存在的任何盐或其衍生物、水合物或溶剂合物。类固醇的可能的盐和衍生物的实例可为：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
[0802] 可使用的PDE4抑制剂优选为选自以下的化合物：恩丙茶碱(enprofyllin)、茶碱(theophyllin)、罗氟司特(roflumilast)、ariflo(西洛司特(cilomilast))、妥非司特(tofimilast)、普马芬群(pumafentrin)、利米司特(lirimilast)、apremilast、阿罗茶碱(arofyllin)、阿替唑兰(atizoram)、oglemilast、替托司特(tetomilast)；5-[(N-(2,5-二氯-3-吡 啶 基)-甲 酰 胺]-8-甲 氧 基-喹 啉 (D-4418)、5-[N-(3,5-二 氯-1- 氧
代-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))、
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺
(AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌
呤-6-胺(NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶
(CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡咯并[3,2,1-jk][1,4]
苯并二氮 -3-基]-4-吡啶甲酰胺(PD-168787)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲
基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)、2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-双
(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-酞嗪酮(T-2585)、(3-(3-环
戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基胺基-8-异丙基-3H-嘌呤(V-11294A)、β-[3-(环戊
氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)、
9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮
(D-22888)、5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-(3S,5S)-2-哌
啶酮(HT-0712)、4-[1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧代-4-吡啶
基)乙基]-α,α-双(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡
啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧
基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙
基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、
3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯
烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧羰基-4-氰
基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲
氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡
咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙
酸乙酯、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并
[4,3-a]吡啶、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三
唑并[4,3-a]吡啶，
代-4-吡啶基)-甲酰胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))、
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-吲哚-3-基]乙醛酸酰胺
(AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌
呤-6-胺(NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶
(CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯基吡咯并[3,2,1-jk][1,4]
苯并二氮 -3-基]-4-吡啶甲酰胺(PD-168787)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲
基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)、2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-双
(羟基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-酞嗪酮(T-2585)、(3-(3-环
戊氧基-4-甲氧基苄基)-6-乙基胺基-8-异丙基-3H-嘌呤(V-11294A)、β-[3-(环戊
氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺(CDC-801)、
9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮
(D-22888)、5-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-(3S,5S)-2-哌
啶酮(HT-0712)、4-[1-[3,4-双(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧代-4-吡啶
基)乙基]-α,α-双(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)、N-(3,5-二氯-1-氧代-吡
啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧
基-1,2,3,4,4a,10b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]萘啶-6-基]-N,N-二异丙
基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴苄基)-4-[(3-环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、
3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯
烷酮、顺[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸]、2-甲氧羰基-4-氰
基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲
氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡
咯烷-2-亚基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙
酸乙酯、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并
[4,3-a]吡啶、9-环戊基-5,6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三
唑并[4,3-a]吡啶，
[0803] 其任选呈外消旋、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
[0804] 上述PDE4抑制剂可与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲烷磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、苯甲酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对甲苯磺酸氢盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐及甲烷磺酸氢盐。
[0805] 可使用的CRTH2拮抗剂优选为选自以下的化合物：雷马曲班(Ramatroban)、Setipiprant、拉罗皮兰(Laropiprant)和
[0806] ODC-9101(2-(1-乙基-5-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基-甲基)-喹啉；参见www.chemietek.com/products.aspx?pid=132)，其任选呈外消旋、对映异构体或非对映异构体形式且任选呈其药理上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
[0807] 可使用的CCR3拮抗剂优选为选自以下的化合物：1-(4-乙酰基-苄基)-3-[4-(3,4-二氯-苄基)-吗啉-2-基甲基]-脲(GW766994)
[0808]
[0809] (BMS639623)、AZD1744、AZD3778 和 YM-344031， 如 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2008),18(2),576-585中所揭示。
[0810] 可使用的NSAID优选为选自以下的化合物：醋氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemetacin)、乙酰水杨酸 阿氯芬酸(Alclofenac)、阿明洛
芬(Alminoprofen)、氨芬酸(Amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、Antolmetinguacil、
阿尼罗酸(Anirolac)、阿坦非林(Antrafenin)、阿扎丙宗(Azapropazon)、贝诺酯
(Benorilat)、柏莫洛芬(Bermoprofen)、宾达利(Bindarit)、溴芬酸(Bromfenac)、布环辛酸 布可隆(Bucolom)、丁苯羟酸(Bufexamac)、布马地宗(Bumadizon)、
布替布芬(Butibufen)、布替西雷(Butixirat)、卡巴匹林钙(Carbasalatcalcium)、
卡洛芬(Carprofen)、胆碱三水杨酸镁(Cholin Magnesium Trisalicylat)、塞内考昔
(Celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛诺昔康(Cinnoxicam)、环氯茚酸(Clidanac)、
氯丁扎利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛
芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(Diclofenac)、二氟苯水杨酸(Diflunisal)、屈恶昔康
(Droxicam)、依尔替酸(Eltenac)、恩芬那酸 依特柳酯(Etersalat)、
依托度酸(Etodolac)、依托芬那酯(Etofenamat)、依托考昔(Etoricoxib)、苯氯布
宗(Feclobuzon)、联苯乙酸(Felbinac)、芬布芬(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、
非诺洛芬(Fenoprofen)、芬替酸(Fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉宗
(Feprazon)、氟布芬(Flobufen)、夫洛非宁(Floctafenin)、氟芬那酸
氟苯柳(Flufenisal)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟吡洛芬(Flurbiprofen)、氟比
洛芬(Flurbiprofenaxetil)、呋罗芬酸(Furofenac)、卡洛芬(Furprofen)、葡美辛
(Glucametacin)、异丁苯乙酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美 辛(Indometacin)、吲 哚美辛 法呢酯(Indometacinfarnesil)、吲哚洛 芬
(Indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯苯扎利(Lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯诺昔康(Lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、罗美考昔(Lumiracoxib)、甲氯芬那酸
甲氯芬(Meclofen)、甲芬那酸 美洛昔康(Meloxicam)、美色拉秦
(Mesalazin)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(Nabumeton)、
萘普生(Naproxen)、 奥色拉秦(Olsalazin)、恶丙嗪(Oxaprozin)、
奥昔平酸(Oxipinac)、羟基保泰松(Oxyphenbutazon)、帕瑞考昔(Parecoxib)、保泰
松(Phenylbutazon)、培比洛芬(Pelubiprofen)、匹美诺芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸
(Pirazolac)、吡罗昔康(Priroxicam)、吡丙芬(Pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普力非隆(Prifelon)、普力诺莫(Prinomod)、丙谷美辛(Proglumetacin)、丙喹宗
(Proquazon)、丙替嗪酸 洛菲考昔(Rofecoxib)、氯马扎利(Romazarit)、
醛柳氨(Salicylamid)、水杨酸 沙米司坦(Salmistein)、沙那西定
(Salnacedin)、双水杨酯(Salsalat)、舒林酸(Sulindac)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒洛芬(Suprofen)、他尼氟酯(Talniflumat)、替尼达普(Tenidap)、替诺柳(Tenosal)、替诺昔康(Tenoxicam)、替泊沙林(Tepoxalin)、噻洛芬酸 塔罗米德(Taramid)、
替洛芬阿酯(Tilnoprofenarbamel)、替美加定(Timegadin)、替诺立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸 托麦汀(Tolmetin)、乌芬那酯(Ufenamat)、
瓦德考昔(Valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、扎托洛芬(Zaltoprofen)和唑利洛芬
(Zoliprofen)。
芬(Alminoprofen)、氨芬酸(Amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、Antolmetinguacil、
阿尼罗酸(Anirolac)、阿坦非林(Antrafenin)、阿扎丙宗(Azapropazon)、贝诺酯
(Benorilat)、柏莫洛芬(Bermoprofen)、宾达利(Bindarit)、溴芬酸(Bromfenac)、布环辛酸 布可隆(Bucolom)、丁苯羟酸(Bufexamac)、布马地宗(Bumadizon)、
布替布芬(Butibufen)、布替西雷(Butixirat)、卡巴匹林钙(Carbasalatcalcium)、
卡洛芬(Carprofen)、胆碱三水杨酸镁(Cholin Magnesium Trisalicylat)、塞内考昔
(Celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛诺昔康(Cinnoxicam)、环氯茚酸(Clidanac)、
氯丁扎利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛
芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(Diclofenac)、二氟苯水杨酸(Diflunisal)、屈恶昔康
(Droxicam)、依尔替酸(Eltenac)、恩芬那酸 依特柳酯(Etersalat)、
依托度酸(Etodolac)、依托芬那酯(Etofenamat)、依托考昔(Etoricoxib)、苯氯布
宗(Feclobuzon)、联苯乙酸(Felbinac)、芬布芬(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、
非诺洛芬(Fenoprofen)、芬替酸(Fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉宗
(Feprazon)、氟布芬(Flobufen)、夫洛非宁(Floctafenin)、氟芬那酸
氟苯柳(Flufenisal)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟吡洛芬(Flurbiprofen)、氟比
洛芬(Flurbiprofenaxetil)、呋罗芬酸(Furofenac)、卡洛芬(Furprofen)、葡美辛
(Glucametacin)、异丁苯乙酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美 辛(Indometacin)、吲 哚美辛 法呢酯(Indometacinfarnesil)、吲哚洛 芬
(Indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯苯扎利(Lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯诺昔康(Lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、罗美考昔(Lumiracoxib)、甲氯芬那酸
甲氯芬(Meclofen)、甲芬那酸 美洛昔康(Meloxicam)、美色拉秦
(Mesalazin)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(Nabumeton)、
萘普生(Naproxen)、 奥色拉秦(Olsalazin)、恶丙嗪(Oxaprozin)、
奥昔平酸(Oxipinac)、羟基保泰松(Oxyphenbutazon)、帕瑞考昔(Parecoxib)、保泰
松(Phenylbutazon)、培比洛芬(Pelubiprofen)、匹美诺芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸
(Pirazolac)、吡罗昔康(Priroxicam)、吡丙芬(Pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、普力非隆(Prifelon)、普力诺莫(Prinomod)、丙谷美辛(Proglumetacin)、丙喹宗
(Proquazon)、丙替嗪酸 洛菲考昔(Rofecoxib)、氯马扎利(Romazarit)、
醛柳氨(Salicylamid)、水杨酸 沙米司坦(Salmistein)、沙那西定
(Salnacedin)、双水杨酯(Salsalat)、舒林酸(Sulindac)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒洛芬(Suprofen)、他尼氟酯(Talniflumat)、替尼达普(Tenidap)、替诺柳(Tenosal)、替诺昔康(Tenoxicam)、替泊沙林(Tepoxalin)、噻洛芬酸 塔罗米德(Taramid)、
替洛芬阿酯(Tilnoprofenarbamel)、替美加定(Timegadin)、替诺立定(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬那酸 托麦汀(Tolmetin)、乌芬那酯(Ufenamat)、
瓦德考昔(Valdecoxib)、希莫洛芬(Ximoprofen)、扎托洛芬(Zaltoprofen)和唑利洛芬
(Zoliprofen)。
[0811] 可使用的COX2抑制剂(Coxibe)优选为选自以下的化合物：塞来昔布(Celecoxib)、美洛昔康(Meloxicam)、依托考昔(Etoricoxib)、罗美考昔(Lumiracoxib)、帕瑞考昔(Parecoxib)、洛菲考昔(Rofecoxib)和瓦德考昔(Valdecoxib)。
[0812] 可使用的叶酸拮抗剂(或二氢叶酸还原酶抑制剂)优选为选自以下的化合物：甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧苄啶(trimethoprim)、溴莫普林(brodimoprim)、培美曲塞(pemetrexed)和埃拉普林(iclaprim)。
[0813] 可与式1的SYK抑制剂组合使用的CCR1拮抗剂优选选自CCX354(GSK)和BMS-817399(BMS)。
[0814] 可与式I的SYK抑制剂组合的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK抑制剂)优选选自PCI-32765(Pharmacyclic,参见Honigberg等人,PNAS,(2010),第107卷,第29期,
第13075-13080页)、AVL-292(Avila)及6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲
基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯
基)-2H-异喹啉-1-酮(=RN486)(Roche)，参见Hu Daigen等人JPET341:90-103,2012)。
第13075-13080页)、AVL-292(Avila)及6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲
基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基胺基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯
基)-2H-异喹啉-1-酮(=RN486)(Roche)，参见Hu Daigen等人JPET341:90-103,2012)。
[0815] 可与式I的SYK抑制剂组合的Janus激酶抑制剂(JAK抑制剂)优选选自GLPG-0634(Abbott/Galapagos)、巴西替尼(Baricitinib)(Lilly)、VX-509(Vertex)和托法替尼(Tofacitinib)(Pfizer)。
[0816] 可与式I的SYK抑制剂组合的IA磷酸肌醇-3-激酶-δ抑制剂(PI3K-δ抑制剂)优选选自Cal-101(Calistoga)和GS-1101。
[0817] 可与式I的SYK抑制剂组合的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂优选为来氟米特(Leflunomid)(Aventis)。
[0818] 此外，式I的SYK抑制剂可与羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶或阿巴西普(Abatacept)(CTLA-4Ig)组合。
[0819] 可与式I的SYK抑制剂组合的抗TNF抗体优选选自阿达木单抗(Adalimumab)和戈利木单抗(golimumab)。
[0820] 可与式I的SYK抑制剂组合的TNF受体Fc优选为依那西普(Etanercept)。
[0821] 可与式I的SYK抑制剂组合的聚乙二醇化抗TNF-Fab优选为赛妥珠单抗(certolizumab pegol)。
[0822] 可与式I的SYK抑制剂组合的抗IL6受体优选选自安挺乐(Actemra)和罗挺乐(Roactemra)。
[0823] 可与式I的SYK抑制剂组合的抗CD20抗体优选为利妥昔单抗(Rituximab)。
[0824] 可使用的LTD4拮抗剂优选为选自以下的化合物：孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(pranlukast)、扎鲁司特(zafirlukast)、(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]
苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(MEN-91507)、4-[6-乙
酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸
(MN-001)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙
基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡
啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)
环丙烷乙酸、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，
苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮(MEN-91507)、4-[6-乙
酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯基硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸
(MN-001)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙
基)苯基)硫基)甲基环丙烷-乙酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡
啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)
环丙烷乙酸、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，
[0825] 任选呈外消旋、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈药理学上可接受的酸加成盐形式且任选呈其盐和衍生物、溶剂合物和/或水合物形式。
[0826] LTD4拮抗剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲烷磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、苯甲酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对甲苯磺酸氢盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐和甲烷磺酸氢盐。LTD4拮抗剂能够形成的盐或衍生物指例如：碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐、磺基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、特戊酸盐或糠酸盐。
[0827] 所用EGFR抑制剂优选为选自以下的化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺
基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺
基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙
基)胺基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-环戊氧基-喹唑
啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧
代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-{[4-((R)-6- 甲 基 -2-氧 代- 吗 啉 -4-基)-1- 氧 代 -2-丁 烯-1- 基] 胺
基}-7-[(S)-( 四 氢 呋 喃 -3-基) 氧 基 ]-喹 唑 啉、4-[(3- 氯-4-氟 -苯 基) 胺
基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]
胺基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲
基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺
基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺
基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺
基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺
基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环
丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙
基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯
基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}
胺基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氢吡
喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、
4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧
代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺
基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环
丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧
代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯
基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氢呋
喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲
基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯
基)胺基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环戊
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧代-2-丁
烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯
基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氢
呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6.7-双-(2-甲氧基-乙
氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙
烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺
基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苯甲氧
基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)胺基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、
4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧
代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(吗
啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑
啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-氧
代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯
基)胺基]-6-{[4-(5.5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]
胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗
啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二
甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑
啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙
氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲磺酰基胺基-环己-1-基氧基)-7-甲
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧
基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基-氧
基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧
基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙酰基胺基-乙基)-哌啶-4-基氧
基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧
基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基)磺酰基胺基]-环
己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(吗
啉-4-基)羰基胺基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)
胺基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基胺基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基胺基-乙氧基)-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基胺基-乙
氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基
氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌
啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(顺-4-{N-[(四
氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-环
己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹
唑啉-6-基氧基]-乙基}-6-甲基-吗啉-2-酮、4-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基)-7-甲
氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己基}-1-甲基-哌嗪-2-酮、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-胺基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙磺酰基胺基-环己烷-1-基氧
基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧
基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧
基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙
酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-(顺-4-乙酰基胺基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯
基)胺基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔
基-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)
胺基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)
羰基]-N-甲基-胺基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)
胺基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基胺基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧
基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌
啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙
酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲
基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲磺酰
基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲
基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)
胺基]-6-(顺-4-甲基胺基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-胺基]-环己烷-1-基氧
基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧
基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧
基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌
啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(顺-2,6-二
甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2,1]
庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧
基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺
基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-胺基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-胺基)-环己烷-1-基
氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-环己
烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲磺酰
基-N-甲基-胺基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-(反-4-二甲基胺基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-环己烷-1-基氧
基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗
啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟
苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧
基-喹啉、[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁
烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙
烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧
代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)
胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗
啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙
烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧
代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)
胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗
啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、西妥昔单抗(cetuximab)、曲
妥珠单抗(trastuzumab)、盘尼图单抗(panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替尼(gefitinib)、培利替尼(pelitinib)、卡纽替尼(canertinib)及埃罗替尼(erlotinib)，任选呈外消旋、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺
基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺
基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙
基)胺基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-环戊氧基-喹唑
啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧
代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-{[4-((R)-6- 甲 基 -2-氧 代- 吗 啉 -4-基)-1- 氧 代 -2-丁 烯-1- 基] 胺
基}-7-[(S)-( 四 氢 呋 喃 -3-基) 氧 基 ]-喹 唑 啉、4-[(3- 氯-4-氟 -苯 基) 胺
基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]
胺基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲
基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺
基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺
基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺
基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺
基]-6-{[4-(N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环
丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙
基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯
基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}
胺基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氢吡
喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、
4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-氧
代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺
基]-6-({4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环
丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧
代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯
基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氢呋
喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲
基-胺基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯
基)胺基]-6-{[4-(N-环丙基-N-甲基-胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-环戊
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧代-2-丁
烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯
基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氢
呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6.7-双-(2-甲氧基-乙
氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙
烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺
基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苯甲氧
基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)胺基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、
4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧
代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(吗
啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-胺基}-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑
啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-双-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-氧
代-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯
基)胺基]-6-{[4-(5.5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]
胺基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗
啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二
甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑
啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙
氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲磺酰基胺基-环己-1-基氧基)-7-甲
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧
基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基-氧
基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧
基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙酰基胺基-乙基)-哌啶-4-基氧
基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧
基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基)磺酰基胺基]-环
己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(吗
啉-4-基)羰基胺基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)
胺基]-6-{反-4-[(吗啉-4-基)磺酰基胺基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基胺基-乙氧基)-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺酰基胺基-乙
氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基
氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌
啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(顺-4-{N-[(四
氢吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-环
己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹
唑啉-6-基氧基]-乙基}-6-甲基-吗啉-2-酮、4-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基)-7-甲
氧基-喹唑啉-6-基氧基]-环己基}-1-甲基-哌嗪-2-酮、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-(顺-4-{N-[(吗啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-胺基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙磺酰基胺基-环己烷-1-基氧
基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧
基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧
基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙
酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-(顺-4-乙酰基胺基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯
基)胺基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔
基-苯基)胺基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)
胺基]-6-(顺-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-环己烷-1-基氧基)-7-甲
氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(顺-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)
羰基]-N-甲基-胺基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)
胺基]-6-{顺-4-[(吗啉-4-基)羰基胺基]-环己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧
基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌
啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙
酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲
基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲磺酰
基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲
基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-(1-异丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)
胺基]-6-(顺-4-甲基胺基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-{顺-4-[N-(2-甲氧基-乙酰基)-N-甲基-胺基]-环己烷-1-基氧
基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧
基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧
基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌
啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(顺-2,6-二
甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2,2,1]
庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹
唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧
基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺
基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-[顺-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-胺基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[顺-4-(N-乙酰基-N-甲基-胺基)-环己烷-1-基
氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-环己
烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲磺酰
基-N-甲基-胺基)-环己烷-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-6-(反-4-二甲基胺基-环己烷-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-(反-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-环己烷-1-基氧
基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-氧代-吗
啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟
苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧
基-喹啉、[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-(高吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁
烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙
烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧
代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)
胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗
啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺
基]-7-(2-{4-[(S)-(2-氧代-四氢呋喃-5-基)-羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙
烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-氧
代-吗啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯
基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)
胺基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-氧代-吗
啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉、西妥昔单抗(cetuximab)、曲
妥珠单抗(trastuzumab)、盘尼图单抗(panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替尼(gefitinib)、培利替尼(pelitinib)、卡纽替尼(canertinib)及埃罗替尼(erlotinib)，任选呈外消旋、对映异构体或非对映异构体形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物形式。
[0828] EGFR抑制剂能够与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲烷磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、苯甲酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐及对甲苯磺酸氢盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐及甲烷磺酸氢盐。
[0829] 可使用的多巴胺激动剂的实例优选包括选自以下的化合物：溴麦 角 环 肽 (bromocriptine)、卡 麦 角 林 (cabergoline)、α- 二 氢 麦 角 隐 亭(alpha-dihydroergocryptine)、麦角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、洛克星多(roxindol)、罗匹尼罗(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麦角脲(terguride)和维尔松(viozan)。在本发明的范围内任何对上述多巴胺激动剂的提及包括对其可存在的任何药理学上可接受的酸加成盐及任选存在的水合物的提及。可由上述多巴胺激动剂形成的生理学上可接受的酸加成盐指例如选自以下的药学上可接受的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐和顺丁烯二酸盐。
[0830] H1-抗组织胺剂的实例优选包括选自以下的化合物：依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮 斯汀(azelastine)、非索非那定(fexofenadine)、左卡
巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬
(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、扑尔敏(dimetinden)、氯马斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、右氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、普敏太定(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、奥洛他定
(olopatadine)、地氯雷他定(desloratidine)和美克洛嗪(meclozine)。在本发明的范围内对上述H1-抗组织胺剂的任何提及包括对可存在的任何药理学上可接受的酸加成盐的
提及。
巴斯汀(levocabastine)、氯雷他定(loratadine)、咪唑斯汀(mizolastine)、酮替芬
(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、扑尔敏(dimetinden)、氯马斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、右氯苯那敏(cexchlorpheniramine)、非尼拉敏(pheniramine)、多西拉敏(doxylamine)、氯苯沙明(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、普敏太定(promethazine)、依巴斯汀(ebastine)、奥洛他定
(olopatadine)、地氯雷他定(desloratidine)和美克洛嗪(meclozine)。在本发明的范围内对上述H1-抗组织胺剂的任何提及包括对可存在的任何药理学上可接受的酸加成盐的
提及。
[0831] PAF拮抗剂的实例优选包括选自以下的化合物：来昔帕泛(lexipafant)、4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-吗啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮 6-(2-氯苯基)-8,9-二氢-1-甲基-8-[(4-吗啉基)羰
基]-4H,7H-环戊-[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮 在本发
明范围内，任何对上述PAF拮抗剂的提及均包括对可存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐的提及。
基]-4H,7H-环戊-[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮 在本发
明范围内，任何对上述PAF拮抗剂的提及均包括对可存在的其任何药理学上可接受的酸加成盐的提及。
[0832] 所用MRP4抑制剂优选为选自以下的化合物：N-乙酰基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、胆酸盐、双氯芬酸、3-葡糖苷酸脱氢表雄固酮、3-硫酸脱氢表雄固酮、地拉齐普(dilazep)、二硝苯基-s-谷胱甘肽、17-β-葡糖苷酸雌二醇、3,17-硫酸氢雌二醇、3-葡糖苷酸雌二醇、3-硫酸雌二醇、3-硫酸雌酮、氟吡洛芬、叶酸、N5-甲酰基-四氢叶酸、甘胆酸盐、葡糖石胆酸硫酸盐、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、石胆酸硫酸盐、甲胺喋呤、((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[(3-二甲基胺基)-3-氧代丙基]
硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖苷酸、硝基苄基巯基嘌呤核糖苷、丙磺
舒(probenecid)、西地那非(sildenafil)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、牛磺鹅脱氧胆酸酯、牛胆酸酯(taurocholate)、牛磺脱氧胆酸酯、牛磺石胆酸酯、牛磺石胆酸硫酸盐、拓扑替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)和扎普司特(zaprinast)、待匹力达(dipyridamole)，任选呈外消旋、对映异构体、非对映异构体及其药理学上可接受的酸加成盐和水合物形式。
硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡糖苷酸、硝基苄基巯基嘌呤核糖苷、丙磺
舒(probenecid)、西地那非(sildenafil)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、牛磺鹅脱氧胆酸酯、牛胆酸酯(taurocholate)、牛磺脱氧胆酸酯、牛磺石胆酸酯、牛磺石胆酸硫酸盐、拓扑替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)和扎普司特(zaprinast)、待匹力达(dipyridamole)，任选呈外消旋、对映异构体、非对映异构体及其药理学上可接受的酸加成盐和水合物形式。
[0833] 本发明更优选涉及MRP4抑制剂的用途，其用于制备含有本发明的式1的SYK抑制剂及MRP4抑制剂的用于治疗呼吸病症的药物组合物，MRP4抑制剂优选选自3-硫酸脱氢表
雄固酮、3,17-硫酸氢雌二醇、氟吡洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、牛胆酸酯，任选呈其外消旋、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐和水合物形式。可使用此项技术中已知的方法(例如手性相层析等)自外消旋物中分离对映异构体。
雄固酮、3,17-硫酸氢雌二醇、氟吡洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、牛胆酸酯，任选呈其外消旋、对映异构体、非对映异构体及药理学上可接受的酸加成盐和水合物形式。可使用此项技术中已知的方法(例如手性相层析等)自外消旋物中分离对映异构体。
[0834] 与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐指例如选自以下的盐：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲烷磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、乙酸氢盐、苯甲酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯甲酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐和甲烷磺酸氢盐。
[0835] 此外，本发明也涉及药物制剂，其含有本发明的式1的SYK抑制剂、MRP4抑制剂和另一种活性物质(例如抗胆碱能药、PDE4抑制剂、类固醇、LTD4拮抗剂或β模拟剂)的三种组合，以及其制备方法及其用于治疗呼吸病症的用途。
[0836] 可用作iNOS抑制剂的化合物为选自以下的化合物：S-(2-胺基乙基)异硫脲、胺基胍、2-胺基甲基吡啶、5,6-二氢-6-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(=AMT)、L-刀豆胺
酸、2-亚胺基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲硫基瓜氨
ω ω
酸、S-乙硫基瓜氨酸、L-NA(N -硝基-L-精氨酸)、L-NAME(N -硝基-L-精氨酸甲酯)、
G ω ω
L-NMMA(N-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(N -亚胺基乙基-L-鸟氨酸)、L-NIL(N -亚胺基乙
基-赖胺酸)、(S)-6-乙酰亚胺酰基胺基-2-胺基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)
(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)、N-[[3-(胺基甲基)苯基]甲基]-乙脒(=1400W)、
(S)-4-(2-乙酰亚胺酰基胺基-乙基硫基)-2-胺基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.
Lett.2000,10,597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)、2-((R)-3-胺基-1-苯基-丙氧
基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO01/62704)、2-((1R,3S)-3-胺基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁
基硫基)-6-三氟甲基-烟碱腈(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羟基-1-噻
唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羟基-1-噻
唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈(WO2004/041794)、(2S.4R)-2-胺基-4-(2-氯-5-三
氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺
基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟碱腈(WO2004/041794)、4-((S)-3-胺
基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟碱腈(WO02/090332)；被取代的3-苯
基-3,4-二氢-1-异喹啉胺，例如(1S.5S.6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]
庚 -2- 烯 -3- 基 胺 (ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)；
(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑啶 -2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)、
(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-砷唑啶-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)、
4-胺 基 四 氢 生 物 喋 呤(Curr.Drug Metabol.2002,3,119-121)、(E)-3-(4-氯 -苯
基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺甲酰
基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)、
3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶
(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303,52-57)、3-{[(苯并[1,3]间二氧杂环戊
烯-5-基甲基)-胺甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸酯
(BBS-1)(Drugs Future2004,29,45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡
咯烷-2-甲酸(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(Drugs
Future2004,29,45-52)及其药学上的盐、前药或溶剂合物。
酸、2-亚胺基哌啶、S-异丙基异硫脲、S-甲基异硫脲、S-乙基异硫脲、S-甲硫基瓜氨
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酸、S-乙硫基瓜氨酸、L-NA(N -硝基-L-精氨酸)、L-NAME(N -硝基-L-精氨酸甲酯)、
G ω ω
L-NMMA(N-单甲基-L-精氨酸)、L-NIO(N -亚胺基乙基-L-鸟氨酸)、L-NIL(N -亚胺基乙
基-赖胺酸)、(S)-6-乙酰亚胺酰基胺基-2-胺基-己酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(SC-51)
(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)、N-[[3-(胺基甲基)苯基]甲基]-乙脒(=1400W)、
(S)-4-(2-乙酰亚胺酰基胺基-乙基硫基)-2-胺基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.
Lett.2000,10,597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]
吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)、2-((R)-3-胺基-1-苯基-丙氧
基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO01/62704)、2-((1R,3S)-3-胺基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁
基硫基)-6-三氟甲基-烟碱腈(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羟基-1-噻
唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羟基-1-噻
唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈(WO2004/041794)、(2S.4R)-2-胺基-4-(2-氯-5-三
氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺
基-4-羟基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-烟碱腈(WO2004/041794)、4-((S)-3-胺
基-4-羟基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-烟碱腈(WO02/090332)；被取代的3-苯
基-3,4-二氢-1-异喹啉胺，例如(1S.5S.6R)-7-氯-5-甲基-2-氮杂-双环[4.1.0]
庚 -2- 烯 -3- 基 胺 (ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)；
(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑啶 -2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)、
(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-砷唑啶-2-亚基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)、
4-胺 基 四 氢 生 物 喋 呤(Curr.Drug Metabol.2002,3,119-121)、(E)-3-(4-氯 -苯
基)-N-(1-{2-氧代-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺甲酰
基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯酰胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)、
3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶
(PPA250)(J.Pharmacol.Exp.Ther.2002,303,52-57)、3-{[(苯并[1,3]间二氧杂环戊
烯-5-基甲基)-胺甲酰基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸酯
(BBS-1)(Drugs Future2004,29,45-52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡
咯烷-2-甲酸(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-酰胺(BBS-2)(Drugs
Future2004,29,45-52)及其药学上的盐、前药或溶剂合物。
[0837] 本发明范围内的iNOS抑制剂的实例也可包括反义寡核苷酸，具体是结合iNOS编码核酸的这些反义寡核苷酸。例如，WO01/52902描述反义寡核苷酸，具体是用于调节iNOS表现、结合iNOS编码核酸的反义寡核苷酸。因此，尤其如WO01/52902中描述的iNOS反义
寡核苷酸由于其与iNOS抑制剂类似的效应而也可与本发明的PDE4抑制剂组合。
寡核苷酸由于其与iNOS抑制剂类似的效应而也可与本发明的PDE4抑制剂组合。
[0838] 优选与式1化合物以双种或三种组合使用的合适HMG-CoA还原酶抑制剂(也称为他汀类)选自阿托伐他汀(Atorvastatin)、西立伐他汀(Cerivastatin)、氟伐
他汀(Flurvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀
(Pravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)，任选呈其药学学上可用酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物形式。
他汀(Flurvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、匹伐他汀(Pitavastatin)、普伐他汀
(Pravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)，任选呈其药学学上可用酸加成盐、前药、溶剂合物或水合物形式。
[0839] 8.制剂
[0840] 适用于给药的形式为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳剂或可吸入散剂或气雾剂。药学上有效的化合物的含量在各情况下应处于总组合物的0.1重量%至90重量%，优选0.5重量%至50重量%的范围内，即足以达成下文所指定的剂量范围的量。
[0841] 制剂可以片剂、散剂、胶囊(例如硬明胶胶囊)中的散剂、溶液或混悬液形式经口给药。当吸入给药时，活性物质组合可以散剂、水溶液或乙醇水液形式或使用推进剂气体制剂来给予。
[0842] 因此，优选地，药物制剂的特征在于上文优选实施方案的一或多种式1化合物的含量。
[0843] 特别优选经口给药式1化合物，特别优选一天给药一或两次。合适片剂可例如由将活性物质与已知赋形剂混合来获得，这些已知赋形剂为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；黏合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石；和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、酞酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含若干层。
[0844] 因此，包衣片剂可用片剂包衣常用物质对类似于片剂所制得的核心进行包衣来制备，这些片剂包衣常用物质为例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达成延迟释放或防止不相容，该核心也可由多层组成。类似地，片剂包衣层可由多层组成以达成延迟释放，可能使用上文所提及的用于片剂的赋形剂。
[0845] 含有本发明的活性物质或其组合的糖浆可另外含有甜味剂，例如糖精、甜蜜素(cyclamate)、甘油或糖；和增味剂，例如芳香剂，例如香兰素或橙提取物。其也可含有混悬佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)、湿润剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防
腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
[0846] 含有一或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可例如将活性物质与惰性载剂例如乳糖或山梨糖醇混合并将其包装于明胶胶囊中进行制备。合适栓剂可例如由与出于此目的所提供的载剂(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制成。
[0847] 可用的赋形剂包括例如水；药学上可接受的有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生或芝麻油)、单官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；载剂，例如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(例如木质素、废亚硫酸液体、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
[0848] 除上文所提及的载剂以外，经口给药的片剂当然可含有例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙的添加剂以及例如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及其类似物的各种添加剂。此外，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石的润滑剂可同时用于制片剂过程。在水性混悬液的情况下，活性物质可与除上文所提及的赋形剂以外的各种增味剂或着色剂组合。
[0849] 也优选吸入给药的式1化合物，特别优选为一天给药一或两次。出于此目的，式1化合物须制成可适用于吸入的形式使用。可吸入制剂包括可吸入散剂、含推进剂的定剂量气雾剂或不含推进剂的可吸入溶液，其任选与生理学上可接受的常规赋形剂混合存在。
[0851] 可吸入粉末
[0852] 若式1的活性物质与生理学上可接受的赋形剂混合存在，则可使用生理学上可接受的以下赋形剂来制备本发明的可吸入散剂：单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖及多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、盐(例如氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或二糖，而特别优选使用乳糖或葡萄糖，但非仅为其水合物形式。出于本发明的目的，乳糖为特别优选的赋形剂，而最优选乳糖单水合物。用已知的现有技术通过研磨及微粉化且最终将各组份混合在一起来制备可吸入散剂的方法。
[0853] 含有推进剂的可吸入气雾剂
[0854] 本发明可使用的含有推进剂的可吸入气雾剂可含有溶解在推进剂气体中或呈分散形式的式1化合物。已知的现有技术可用于制备本发明的吸入气雾剂的推进剂气体。合
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