通常报导的有三种类型的阿片类受体：μ、κ和δ阿片类受体。最近的 证据表明，μ、κ和/或δ受体(被称为杂二聚体(heterodimer))的受体二聚体 组合的相互作用也有助于阿片类活性。阿片类受体和它们正常的调节作用 及它们的缺乏与多种动物疾病有关，包括肠易激综合征、恶心、呕吐、 pruritic dermatoses、抑郁、烟和酒精成瘾、性功能障碍、中风和创伤。因 此，拮抗与阿片类受体结合的能力具有在患一种或多种此类疾病的包括人 体内的动物中产生改善、预防和/或治疗作用并不奇怪。
近期，人们发现阿片类受体拮抗剂可以增加代谢能量的消耗，并且可 以在保持肌肉质量的同时减少肥胖大鼠的体重。这些发现显示，有效的阿 片类拮抗剂具有预防、治疗和/或改善肥胖症的效果。鉴于在西方社会中肥 胖症的比例以及与治疗肥胖和相关的疾病产生的影响和症状所耗费的非直 接成本是如此之高，所以，无论再怎么强调这些发现的重要性都不为过。
尽管已经公开了许多阿片类拮抗剂，但寻找替代和/或提高或更有效的 对病人具有全面效果并且没有或很少有副作用的拮抗剂的研究还在继续。 U.S.专利号4,891,379公开并要求保护用于治疗糖尿病和肥胖症的苯基哌啶 阿片类拮抗剂。具体而言，在U.S.专利号4,891,379中，公开了下列结构的 化合物LY 255582

U.S.专利号4,191,771中也公开并要求保护用作阿片类拮抗剂的化合 物。另外，Wentland等在Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11 (2001)623-626中报道，已经制备了苯基哌啶的双环类似物，这些类似物可 以作为阿片类拮抗剂；也参见Wentland等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721。最后，于2000年5月18日提交的 欧洲专利申请号EP 1072592A2中，公开了式I的苯基哌啶化合物，

其中A、D、R1、R2、R3、X和n如其说明书定义，式I化合物在对 预防和治疗阿片类受体介导的疾病如瘙痒有效。
尽管存在了这些和其它已经公开的用作阿片类受体拮抗剂的化合物， 但是仍然存在对安全、有效和/或替代的治疗或预防与阿片类受体相关的疾 病、特别是肥胖症和相关疾病的未满足的药物需求。

本发明提供了式(I)化合物，

其中
当K为0时，X1、X2、X3、X4之一为S或O原子，其余独立选自C、 CH或N；且其中当j为0时，X5、X6、X7和X8之一为S或O，其余独立 选自C、CH或N；前提是k和j不同时为0或1；且前提是每一环A或B 具有不多于2个氮原子；且前提是根据保持适当的化合价的需要，环中存 在或不存在双键；
n为0、1、2或3；
k为0或1；
j为0或1；
p为0、1或2；
E为O或NH；
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、 C1-C10烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基、 SO2C1-C10烷基芳基或SO2C1-C8烷基杂环、C4-C10烷基环烷、C1-C8烷氧 基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和 (CH2)mNSO2R8；其中每个烷基、链烯基和芳基基团任选被1-5个独立选自 下列的基团取代：C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、C1-C8烷基芳基、 C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8 烷基芳基、SO2C1-C8烷基杂环、C4-C10烷基环烷、(CH2)nC(O)OR8、 (CH2)nC(O)R8；且其中R1和R2任选相互结合形成4、5、6或7-元含氮杂 环，所述含氮杂环可以被选自下列的基团取代：氧代、氨基、C1-C8烷基、 C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、 CO(O)C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基；
R3和R3’彼此互相独立选自：氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8 炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基；
R4和R5彼此互相独立选自：氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8 炔基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8卤代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳 基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、 -C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；其中每个R4或R5只在碳原子上与 它各自的环相连，其中y为0、1、2或3；且其中z为0、1、2或3；
R6和R7彼此互相独立选自：氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8 炔基、C(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8 烷基芳基或SO2C1-C8烷基杂环、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C7环烷、C1-C10 烷基环烷、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和 (CH2)mNSO2R8；其中每一个烷基、链烯基和芳基基团任选被1-5个独立选 自下列的基团取代：C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基和C1-C8烷基芳基； 且其中R6和R7可以分别独立与它们连接的氮原子结合，或者与它们连接 的氮原子相邻的0、1或2个原子结合形成4、5、6或7-元含有氮的杂环， 该含有氮的杂环可以进一步具有选自下列基团的取代基：氧代、氨基、C1-C8 烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷 基、CO(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素和卤代烷基；
R8为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C5-C8烷基芳基、-C(O)C1-C8烷 基或-C(O)OC1-C8烷基；m为1、2或3；或式I化合物的药学上可接受的 盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋物、非对映异构体或它们的混合物。
本发明也提供了用于预防、治疗和/或缓解肥胖症和相关疾病症状的方 法，所述方法包括给予需要此治疗的病人治疗有效量的式I化合物。
本发明也提供了含有式I化合物以及一种载体、稀释剂和/或赋形剂的 药物制剂。
本发明也涉及治疗和/或预防肥胖症和相关疾病的方法，所述相关疾病 包括饮食紊乱(贪食症、神经性厌食等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病 性视网膜病、性/生殖紊乱、抑郁、焦虑、癫痫发作、高血压、脑出血、充 血性心力衰竭、睡眠紊乱、动脉粥样硬化、风湿性关节炎、中风、高血脂、 高甘油三酯血症、高血糖症、高脂蛋白血症、药物滥用、药物过量、强迫 性行为障碍(如狗舔爪的动作)、以及成瘾行为如赌博和酗酒，所述方法包 含给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映 异构体、外消旋物、非对映异构体或其混合物。
本发明提供了用于生产治疗、预防和/或缓解与肥胖症和相关疾病有关 的症状的药物的式(I)化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用作食欲抑制剂的式I化合物或 其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋物、非对映异构体 或它们的混合物。
本发明提供了可以使体重减轻但保持或最少地减少肌肉流失的方法。
如此处所述，术语“病人”包括人类和非人类动物如伴侣动物(狗和猫 等)以及家畜。
优选的治疗、缓解和/或预防肥胖症和相关疾病的宿主为人类。
文中使用的术语“治疗”包括它们普遍接受的含义，即此处所述预防、 防止、控制、缓解、改善、延缓、阻止或逆转病理紊乱的发展或严重化或 它们后遗症。
文中使用的术语“改善”、“阻止中”、“防止”、“预防的”、“预 防”和“阻止”可交替使用并意指减轻罹患与肥胖症和相关疾病有关的一 类疾病的病人的症状的严重性或者可能性，如果不使用式I化合物，病人 可能会产生或发展的任何此处所述的病理紊乱或它们的后遗症。
如此处使用，术语“有效量”与“有效剂量”同义并意指足以预防、 改善或治疗此处所述紊乱或它们产生的副作用的一次或多次给药的式I化 合物的量，或者为足以对抗阿片类受体达到本发明目的的式I化合物的量。
此处使用的形容词性的术语“药学上可接受的”，意指对接受治疗的 病人基本上无害。
此处使用的术语“活性成分”意指式I化合物或式I化合物的组合或 者为式I化合物和阿片类受体的共拮抗剂(co-antagonist)的组合。
药物制剂中的术语“制剂”或“药用组合物”指下列类型的产物：包 含活性成分(式I化合物)和组成载体的惰性成分的产物；任何可以通过直接 或间接将任意两种或多种上述成分混合、复合或聚合得到的产物，或者通 过将一种或两种成分分离得到的产物，或者通过一种或两种成分反应或相 互作用获得的产物。因此，本发明的药物制剂包括由本发明化合物和药物 载体混合制成的所有有效的组合物。本发明的药物制剂也包含式I化合物 和用于治疗和/或预防肥胖症或相关疾病的阿片类受体的药学上可接受的 共-拮抗剂。因此，式I化合物的药物制剂包括将式I化合物给予需要它们 的病人后在体内形成的前药。
此处使用的术语阿片类受体的“共-拮抗剂”代表已知的对治疗和/或 预防肥胖症有效的化合物。
此处使用的术语“相关疾病”意指这样的由肥胖引起、加剧、导致或 伴随的症状、疾病或紊乱。这类疾病、紊乱和/或症状包括但不限于饮食紊 乱(贪食症、食欲减退等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、 性/生殖紊乱、抑郁(特别是与肥胖症相关的认知和失去自尊引起的)、焦虑、 癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠紊乱、动脉粥样硬化、 风湿性关节炎、中风、高血脂、高甘油三酸酯血症、高血糖症和高脂蛋白 血症。
术语“适当的溶剂”意指这样一些溶剂或溶剂混合物，即它们对所进 行的反应惰性并足以溶解反应物以便提供可以进行所需反应的有效的介 质。
术语“互溶剂”意指用于在反应或混合前分别可以充分溶解反应或混 合物的两种或多种成分的溶剂，并且这种溶剂对混合物的一种以上的反应 物或成分来说很常用。
术语“含氮杂环”意指单环，所述单环为除使环具有适当的大小的碳 原子外还含有1、2或3个氮原子的4、5、6或7-元环，或者为除使环具有 适当的大小的碳原子外还含有1个氮原子和1或2个选自氧和硫的原子的 4、5、6或7-元环。此处所述的含氮杂环可以含有0、1或2个双键。
术语C1-C8烷基意指并且包括具有1-8个碳原子的烷基的所有基团， 即结构异构体和/或同系物。当术语C1-C8烷基出现在其它基团之前或为其 它基团的前缀时，术语C1-C8烷基仅限制了烷基部分的碳原子数。例如 C1-C8烷基芳基意指具有C1-C8烷基取代基的芳基基团，因此在基团C1-C8 烷基芳基中的碳原子数为芳基基团中的碳原子数加上C1-C8烷基基团中的 碳原子数。同样，术语C1-C8烷基环烷意指具有C1-C8烷基取代基的环烷 基团，并且其中整个C1-C8烷基环烷基团本身可以在烷基上或环烷基上与 其他部分相连的取代基。
除非特别指出，术语“环烷”意指具有3-8个碳原子的环烷，即环丙 烷至环辛烷。因此，术语C3-C8环烷意指包括环丙基和环辛基在内的环丙 基至环辛基的环烷。
此处使用的“卤代”意指包括氟、氯、溴或碘的卤素。
此处使用的术语“链烯基”意指具有1或2个碳-碳双键的直链或支链 碳原子。
此处使用的术语“炔基”意指具有1或2个碳-碳三键的直链或支链碳 原子。
此处使用的术语“烷氧基”意指基团“O-烷基”，其中烷基如特定条 件下所述或如前文所述。
此处使用的术语“芳基”意指具有Hückel 4n+2pi电子排列的化合物 或基团，并且包括苯基、苄基、萘基，但不包括咔唑。
此处使用的术语“保护基团”意指用于掩盖分子的反应位点以加强另 一基团的反应活性或者使反应在另一个或多个所需的点进行反应的基团， 该保护基团随后可以脱除。保护基团通常用于保护或修饰包括但不限于 -OH、-NH和-COOH的基团。适当的保护基团是本领域技术人员已知的， 并且在Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，Greene，T.W.； Wuts，P.G.M.Eds.，John Wiley和Sons，纽约1999中有述及。
此处使用的术语“溶剂化物”为本发明化合物的一种形式，其中本发 明化合物的晶体是由化学计量的或非化学计量的式I化合物和溶剂形成 的。典型的溶剂化物溶剂包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
在本发明化合物具有酸或碱功能基团的情况下，可以形成各种盐，这 些盐比母体化合物的水溶性更高和/或生理学上更适合。典型的药学上可接 受的盐包括但不限于碱金属和碱土金属盐如锂、钠、钾、钙、镁、铝等。 盐可以方便地通过用碱处理酸溶液自游离酸制备或将酸经过离子交换树脂 处理制备。
药学上可接受的盐包括本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成 盐，例如，铵、季铵和胺阳离子，衍生自具有足够的碱性的含氮碱，从而 可以与本发明化合物形成盐(参见，例如，S.M.Berge，等，“Pharmaceutical Salts，”J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。另外，本发明化合物的碱性基团可 以与适当的有机或无机酸反应形成盐，如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、 碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、碳 酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸 盐、乙磺酸盐、氟化物、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、 乙醇酰阿散酸盐、己基雷琐酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、异 硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐(malseate)、 扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、 萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半 乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒 石酸盐、甲苯碘酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。
式I代表的本发明化合物可以以任意位置的异构体、立体化学异构体 或区域异构体存在，所有这些均是本发明的目标。某些本发明化合物可以 具有一个或多个手性中心，并且因此可以光学活性形式存在。同样，当该 化合物包含一个链烯基或亚链烯基基团时，有可能存在化合物的顺式-和反 式-异构体形式。R-和S-异构体和它们的混合物，包括外消旋混合物以及对 映异构体或顺式-和反式-异构体的混合物，也包括在本发明范围内。另外 的不对称碳原子可以存在于取代基团如烷基基团中。所有这些异构体以及 它们的混合物均包含于本发明。如果需要特定的异构体，可以通过本领域 已知的方法，采用立体定向反应以包含不对称中心的且已经拆分的起始原 料进行反应制备，或者通过已知的可以得到立体异构体混合物的方法以及 随后进行拆分的方法制备。例如，外消旋混合物可以与其它化合物的单一 对映异构体即手性拆分试剂反应。这种方法可以使外消旋形式转变为立体 异构体和非对映异构体混合物，因为它们具有不同的熔点、不同的沸点和 不同的溶解性，并且可以通过常规方法分离，例如结晶或层析。
本发明化合物呈现出良好的食欲减退效果，并且因此可以单独或与锻 练和/或其它有效的抑制食欲药物或减轻体重药物联合用作食欲抑制剂。
本发明化合物的功效已通过它们在各种模型包括SPA，以及GTP-γS 结合试验和阿片类受体离体结合试验中的活性证明。
具体的实施方式
式I化合物优选以游离碱或药学上可接受的盐的形式存在。更优选药 学上可接受的盐，其中所述盐指式I化合物的盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸 盐或草酸盐。
优选的式I化合物的实例包括下面的结构Ia、Ib和Ic：



对于基团R1和R2：
优选R1和R2基团独立选自下列基团：氢、甲基、乙基、丙基、戊基 和异丙基。也优选R1和R2基团独立选自下列基团：氢、甲基、乙基、丙 基、异丙基、苯基、

和 每一个任选被下列基团取代：卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8 烷硫基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8杂环或C1-C4 烷基杂环；或与选自下列的基团结合形成取代或未取代的双环：C1-C8烷 基、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8 烷基取代的苯基、C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环。
也优选R1和R2基团互相结合或与1或2个与氮原子相邻的原子结合 形成选自下列的基团：氢、甲基、乙基、丙基、戊基和异丙基、

和
它们每一个任选被选自下列的基团取代：卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷 基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8 杂环或C1-C4烷基杂环。
对于优选的R3和R3′基团：
优选的R3为氢。优选的R3′基团选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、 苯基和苄基。
对于优选的R4基团：
优选的R4基团选自下列基团：氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷 基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基环 烷基和C1-C5烷硫基。更优选的R4基团选自下列基团：氢、甲基、乙基、 异丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基和苄基。 最优选的R4基团选自下列基团：氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、 三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和苄基。
尽管基团R4和R5可以在它们各自的环上以多种取代基存在，但是本 发明的优选实施方案包括这样的化合物，其中当R4和R5存在时，每个在 它们各自的环上单或双取代。
优选的R5基团：
优选的R5基团选自下列基团：氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷 基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基环 烷基和C1-C5烷硫基。更优选的R5基团选自下列基团：氢、甲基、乙基、 异丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基和苄基。 最优选的R5基团选自下列基团：氢、甲基、乙基、异丙基、氟、溴、氯、 三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和苄基。
优选的R6和R7基团：
优选的R6和R7基团独立选自下列基团：氢、甲基、乙基、丙基、戊 基、异丙基、苯基和苄基。
最优选的R6和R7为氢原子。
优选的E基团：
最优选的E基团为氧原子(O)。
优选的A环：
优选的A环为苯基、噻吩、吡啶基、噻唑、咪唑、咪唑啉、吡唑、噁 唑或异噻唑，前提是A和B环不同时为5元环或不同时为6元环。
优选的B环：
优选的B环为苯基、吡啶基、噻吩、咪唑、咪唑啉、吡唑、噁唑、异 噻唑或噻唑环。
n和m的优选值：
优选的n为0、1或2。
优选的m为1或2或3。
优选的y或z为0或1。
优选的p为0或1。
优选的k为0或1。
优选的j为0或1，前提是k和j不同时为1。
优选的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对 映异构体、非对映异构体或非对映异构体混合物：
5-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-{4-[(2-环戊基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-{4-[(3-乙基-戊基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，
5-{2-氯-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-{2-氯-4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-(2-氯-4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，
5-{2-氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-(2-氟-4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，
5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻吩-2-甲酰胺，
5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-噻吩-2-甲酰胺，
4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，
3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-(5-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺，
4-(5-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻唑-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，
4-{5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，
2-(4-戊基氨基甲基-苯氧基)-噻唑-5-甲酰胺，
2-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，
2-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，
2-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-噻唑-5-甲酰胺，
2-{2-氯-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，
2-{2-氟-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，
2-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，
2-{2-甲氧基-4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-噻唑-5-甲酰胺，
4-[5-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-噻唑-2-基氧基]-苯甲酰胺，
4-{5-[(3-甲氧基-丙基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{4-氯-5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-(5-丁基氨基甲基-4-氯-噻唑-2-基氧基)-苯甲酰胺，
4-{4-氯-5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻唑-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺，
4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺，
4-{5-[(2-环戊基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺，
3-甲氧基-4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺盐酸盐，
3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺盐酸盐，
4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺盐酸盐。
本发明更优选的化合物选自下列化合物和其药学上可接受的盐、溶剂 化物、对映异构体、非对映异构体或非对映异构体混合物：
4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺

4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺

4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺

4-{5-[(2-环戊基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺

4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺

4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺

3-甲氧基-4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺盐酸盐

3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺盐酸盐

4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺盐酸盐

5-{4-[(3-乙基戊基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺

2-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻唑-5-甲酰胺

2-(4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙基氨基]甲基}苯氧基)噻唑-5-甲酰胺甲烷磺酸盐

本发明化合物的制备
在典型的方案中，采用任选取代的甲醛，如噻吩甲醛、5-溴代-噻吩-2- 甲醛(1)，其中X为溴或其合成子(synthon)。
流程1

如流程1所示，在碱性反应条件下，使任选取代的5-卤代-噻吩-2-甲醛 1(其中X为卤素)与任选取代的4-羟基苄腈(2)反应得到醚3。碱性反应条件 包括使用选自无机和有机碱的碱。有用的无机碱的实例包括但不限于碳酸 钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙和碳酸铯。有机碱的实例包括 但不限于六甲基二硅氨化钾、正丁基锂、氢化钠、六甲基磷酰三胺(HMPT) 等。所述碱性条件也可以包括在溶剂优选有机溶剂存在下。优选的有机溶 剂包括质子溶剂或极性非质子溶剂。最优选的溶剂包括DMA(二甲基乙酰 胺)、二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基亚砜。最优选的碱性反应条件包括于温 度约80-100℃下，在二甲基乙酰胺中使用碳酸钾。某些反应需要回流条件， 而另一些反应需要低温，这取决于特定的反应物。
通过本技术领域已知的水解过程，腈化合物3可以转化为甲酰胺4。 例如，在过氧化氢存在下，在适当的有机溶剂如DMSO或DMF中，使化 合物3与碳酸钾或其它适当的碱反应。将得到的酰胺化合物4用适当的取 代胺还原胺化。还原胺化可以通过两个步骤或一个步骤进行，这取决于中 间体亚胺的稳定性。通常来讲，以甲醇作为溶剂，将化合物4与伯胺或仲 胺反应。可以加入分子筛增强氨化反应的效率。在第二个步骤中，将还原 剂(典型为硼氢化钠或其它氢化物还原剂)加入反应混合物。反应的进展可 以通过TLC、HPLC、HPLC-MS或其它本领域技术人员已知的分析技术 监测以确定每个步骤的实际完成情况以及加入下一步的反应物的时间。将 化合物4还原氨化得到式5化合物。类似于具有一种或多种取代基R基团 的化合物3和5可以通过采用适当取代的起始原料或通过取代基功能团的 互相转化制备，也就是说，在后面的步骤中将对中间反应温和的取代基， 即保护基团或合成子，转化为所需的取代基。
也可以按照流程2所述的方法用甲酰胺作为起始原料来制备，例如， 其中B环为噻吩基环或类似的五元杂环的化合物。
流程2

使用的甲酰胺起始原料特别优选制备这样的本发明化合物，即其中B 环为噻吩基或噻唑基基团。甲酰胺可以作为起始原料的一部分引入，其中 适当的B环的替代品可以自商业获得，或可以根据已知方法或已知方法的 改进方法制备。最初形成的醚在醛官能度上还原氨化得到胺产物(流程2)。
流程3提供了一个改进方案，其中形成醚连接的亲核置换反应可以引 入氨基侧链后进行。
流程3

在该方案中，适当取代的氨基苯酚用任选取代的苯甲醛还原氨化。在 硼氢化钠或其它还原剂和适当的碱存在下完成还原氨化。采用叔-丁氧基羰 基酐(Boc-酐)使初始的游离胺保护为Boc-保护胺。然后使得到苯氧基化合 物7与B环源(例如适当取代或未取代的卤代噻吩基腈或甲酰胺或它们的合 成子)反应。B和A环源的偶合是在碱性条件下进行的，从而得到用于上述 实例的醚8。在下一步骤中，如果存在腈基团，则如前所述，将其水解为 甲酰胺。保护基团可以采用三氟乙酸或盐酸，根据本领域技术人员已知的 方法除去。本领域技术人员可知，适当的化合物10的取代的类似物可以采 用适当的取代的起始原料或它们的替代品制备，所述替代品可以转化为所 需取代基。
在氨基侧链上具有各种链长度的烷基的式I化合物可以通过例如羰基 延长反应制备。一个改进的Wittig类反应的实例如流程4所示。
流程4

可以采用流程4和它们变化的方案，对氨基侧链的链长和/或取代基进 行修饰。在此方案中，使任选取代的4-羟基苯甲醛如化合物11与任选取代 的具有适当的离去基团的5-元环腈化合物如5-氯-2-氰基噻吩反应。然后使 产物12或它们的类似物经羰基延长反应如Wittig反应和它们的改进反应 (参见Organophosporus agents in organic Synthesis，J.I.G.Cadogan，Ed.， Academic Press London(1979)；也参见J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley Interscience，纽约，(1995)。在给出的实例中，使 醛12与甲氧基甲基三苯基氯化鏻(得自Aldrich chemical Company， Milwaukee，USA)反应，采用强碱例如KHMDS(六甲基二硅氨化钾)、正丁 基锂、仲丁基锂等，生成初级负碳离子。采用强酸如p-甲苯磺酸、HCl或 硫酸水解得到的乙烯基甲基醚13，生成新的醛13a。然后使醛13a与适当 的胺反应，随后还原得到还原氨化产物14。此处流程中所述每一个的详细 步骤在实验部分有述，或者可以参考有机合成文献或本领域技术人员已知 的方法。一些反应例如Wittig和相关反应的叶立德化合物的形成最好于还 原温度约-10℃至约-80℃下进行。其它反应最好于升高的温度约30℃至 约150℃下进行，另外还有一些反应最好于室温约15℃至约30℃下进行。
本发明化合物，其中基团R1和R2相互结合并且与它们连接的氮原子 一起形成含氮杂环，可以例如根据流程5制备。
流程5

根据流程5，用胺对醛进行的还原氨化可以采用具有所需环大小和/或 取代基的环胺进行。例如，任选取代的环胺即任选取代的吡咯烷(如图所示) 与醛4反应，形成了化合物17，其中R1和R2结合形成了含杂氮环胺。起 始原料2-氯-5-氰基噻吩16可以自相应的甲酰胺(2-甲酰氨基-5-氯代噻吩) 制备，所述的甲酰胺又可以自相应的羧酸类似物即5-氯代噻吩-2-甲酸制 备。将羧酸衍生物转化为甲酰胺随后脱水形成腈16的过程是本领域技术人 员已知的，并且在普通的有机参考文献中有述，或在本文的实验部分有部 分或全部述及。
类似地，具有除了噻吩之外的5-元杂环的式I化合物可以如流程6(例 如噻唑化合物)所示，通过采用其它适当取代的5-元环反应物制备。
流程6

如上图所示，适当的取代的2-卤代噻唑化合物17a在任选取代的羟基 苯甲醛上的亲核置换反应得到了醚18。然后在碱性条件下，将醚18的氰 基基团水解，如在碳酸钾和作为促进剂的过氧化氢存在下得到甲酰胺19。 将甲酰胺19还原氨化为胺20。羟基苯甲醛化合物或其任选取代的类似物 或位置异构体，可以得自商业或可以通过商业获得的起始原料制备。类似 地，噻唑基化合物即化合物17a可以采用相应的lithio或卤代噻唑化合物 或其合成子制备。例如，起始原料2-氯-1，3-噻唑-5-甲腈可以自2-氯-1，3-噻 唑-5-甲酸(可以自Bionet Research Limited，Cornwall，PL329QZ，英国购买) 制备。
在另一个制备本发明化合物的方法的实施方案中，氨基侧链可以作为 A环的预先引入(pre-installed)取代基引入。例如流程7显示出制备特定的 本发明化合物的方法，其中氨基侧链可以作为组成A环的起始原料的一部 分引入。
流程7

在流程7中，起始原料2-氯-噻唑-5-基-甲基)-(3-甲氧基-丙基)-胺(21) 可以自Key Organics Limited/Bionet Research，Cornwall，UK购买。上述 起始原料的类似物可以类似地购得或采用已知的方法制备。偶合反应的反 应条件和过程以及随后的腈水解为酰胺的方法已经公开于实验部分并且也 是本领域技术人员所知的。
类似于流程7的方法，其中R1和R2基团结合形成含氮杂环的化合物 也可以采用A环上预先引入环胺基团的化合物制备，例如流程8所示。
流程8

在另一个方法中，噻唑起始原料可以如流程9所示或它们已知的替代 方法制备。
流程9

根据流程9，噻唑起始原料的制备和使用以甲酸乙酯和氯乙酸乙酯的 间的醇醛缩合为起点。使中间体醇醛缩合产物与硫脲反应，得到氨基噻唑 化合物(27)。反应于温度约70-90℃下进行。通过diazoltization使氨基噻唑 (27)转化为氯代噻唑化合物，然后根据Sandmeyer反应(参见Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis，Bradford P.Mundy和 Michael Ellerd，John Wiley和Sons Publishers，纽约，NY1988)进行氯化。 向28的冷的甲醇溶液中吹入过量氨，将得到的氯代噻唑乙酯(28)氨化得到 甲酰胺(29)。反应在压力容器中进行并加热至约30-60℃1-4小时或适于完 全反应的时间。分子筛的使用可以有助于反应在低温下进行。然后使甲酰 氨基氯代噻唑(29)与例如4-羟基苯甲醛反应得到醚化合物。根据所需的环， 具有所需环的适当的取代的羟基甲醛化合物可以用于得到醚键。醚键的形 成之前曾有过讨论。用所需的胺化合物如异戊基胺在醚化合物(30)的羰基 基团上进行还原氨化，得到所需化合物(31)。
上述过程和本领域技术人员已知的微小改进的方法均可以用于制备其 它本发明化合物。
本发明化合物的使用方法
如上文所述，本发明化合物可以用于阻断μ、κ和/或δ阿片类受体激 动剂。因此，本发明也提供了用于阻断哺乳动物的μ、κ、δ受体或它们的 组合(杂二聚体)的方法，包括给予需要阻断μ、κ、δ或μ、κ和/或δ受体 组合的哺乳动物受体阻断量的式I化合物。
此处使用的术语“受体阻断量”意指在给予需要阻断μ、κ或δ受体 或它们的组合(杂二聚体)的哺乳动物后可以有效阻断μ、κ或δ受体或它们 的组合(杂二聚体)的式I化合物的量。
式I化合物或它们的联合，在很宽的剂量范围内有效。例如，每日剂 量通常在约0.05-约50mg/kg体重范围内。在治疗成年人类时，范围为约 0.5-约50mg/kg，优选单一或分割剂量。但是，可以理解实际给药的化合物 的量是由医师根据相关的状况，包括所治疗的疾病、所选择给药的化合物、 个别病人的年龄、体重和反应、病人症状的严重程度以及所选择的给药途 径决定，因此无论如何上述剂量范围并不用于限制本发明的范围。本发明 化合物可以通过各种途径给药，如口服、经皮、皮下、舌下、鼻内、肌肉 或静脉等途径。
已知各种生理功能会受大脑中的μ、κ或δ受体或它们的组合(杂二聚 体)的影响。因此，申请人相信，本发明化合物具有治疗哺乳动物的各种与 这些受体或它们的组合相关的疾病的能力，如饮食紊乱、阿片类过量、抑 郁、吸烟、酗酒、性功能障碍、休克、中风、脊柱损伤和头部创伤。因此， 本发明也提供了通过阻断μ、κ、δ受体或它们的组合(杂二聚体)激动剂的 作用来治疗上述紊乱的方法。
已经发现本发明化合物在测定化合物阻断μ、κ、δ或它们的组合(杂二 聚体)的阿片类受体结合测定中呈现出显著的活性。
GTP-γ-S结合测定
基于GTP-γ-S35检测的闪烁亲近测定(SPA)可以基于之前的阿片类 (Emmerson等，J.Pharm Exp Ther 278，1121，1996；Horng等，Society for Neuroscience Abstracts，434.6，2000)和毒蕈碱(DeLapp等，JPET 289，946， 1999)检测形式进行。将膜再悬浮于20mM HEPES、100mM NaCl5mM MgCl21mM DTT和1mM EDTA中。将50mL GTP-γ-[35S]、化合物、膜 悬浮液(20μg/孔)和麦胚凝集素包被的SPA珠(1mg/孔)加至透明的96孔测 定板的底部。将GDP(200mM)加至膜溶液中，然后加至测定板上。于室温 下将板密封并温育4个小时，然后置于冰箱中过夜以使珠沉淀。经测定，4℃ 下信号稳定的时间＞60小时。将板温热至室温并用Wallac Microbeta闪烁 计数器计数。为进行拮抗剂测定，以下列浓度加入特定的激动剂：(MOR) DAMGO 1μmol、(DOR)DPDPE 30nM、(KOR)U69593300nM。根据 Cheng-Prusoff方程计算Kb(参见Cheng and Prusoff，Biochem.Pharmacol. 22，30991973)。
表1   体外的拮抗性，GTP-γ-S   Kb(nM)   实施例号   μ   κ   δ   1   0.6   4.6   3.3   2   3.7   2.2   19.4   3   0.6   3.9   1.6   4   0.6   1.0   2.7   5   0.6   1.4   2.4   6   5.7   -   13.7   7   0.3   4.0   1.3   8   4.7   3.2   40.5
制剂
本发明化合物优选以包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及 本发明化合物的药物制剂形式存在。此组合物包含约0.1％-90.0％(重量) 的的本发明化合物(活性成分)。因此，本发明也提供了药物制剂，该制剂 包含本发明化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在制备本发明的组合物时，活性成分通常可以与载体混合或用载体稀 释或被载体包围，载体可以为下列形式：胶囊、小袋、纸或其它容器。当 载体为稀释剂时，可以为作为活性成分的溶媒、赋形剂或介质的固体、半 固体或液体材料。因此，组合物可以是下列形式：片剂、药丸、散剂、锭 剂、小袋剂、扁囊剂、酏剂、乳剂、溶液、糖浆、混悬液、气雾剂(在固体 或液体介质中)以及软和硬明胶胶囊。
适当的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨 醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、黄芪胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯 甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、水和矿物油。制剂也可以 包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或香味剂。本发明的制剂 可以通过本领域所熟知的方法制备，使在给予病人药物后，活性成分可以 快速、延缓或延时释放。
为口服给药，活性成分，即本发明化合物可以优选与载体和稀释剂混 合并模塑为片剂或包入明胶胶囊。
该组合物优选以单位剂量形式配制，每个剂量包含约1-约500mg、 更通常为约5-约300mg活性成分。术语“单位剂量”意指适合作为单位 剂量给予人类以及其它哺乳动物宿主的物理上独立的单位，每个单位包含 经测定可以达到所需的治疗效果的预定量的活性物质和适当的药物载体。
为更完整地描述本发明的实施，提供了下列制剂实施例。这些实施例 仅是用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。制剂可以用任何本发 明化合物作为活性成分。
制剂1
硬明胶胶囊可以采用下列成分制备   化合物   每个胶囊的量(mg)   按重量计算的浓度(％)   活性成分   250   55   干淀粉   200   43   硬脂酸镁   10   2
将上述成分混合并以460mg的量填充至硬明胶胶囊中。
制剂2
每个含有20mg药物的胶囊按如下方式制备：   化合物   每个胶囊的量(mg)   按重量计算的浓度(％)   活性成分   20   10   淀粉   89   44.5   微晶纤维素   89   44.5   硬脂酸镁   2   1
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，经No.45U.S.筛过筛并 填充至硬明胶胶囊中。
制剂3
每个含100mg活性成分的胶囊可以如下制备：   化合物   每个胶囊的量   (mg)   按重量计算的浓度(％)   活性成分   100   30   聚氧乙烯脱水山梨醇单   油酸酯   50mcg   0.02   淀粉粉末   250   69.98
将上述成分充分混合并填充至空的明胶胶囊中。
制剂4
每个含有10mg活性成分的片剂可以如下制备：   化合物   每个片剂的量(mg)   按重量计算的浓度(％)   活性成分   10   10   淀粉   45   45   微晶纤维素   35   35   聚乙烯吡咯烷酮   (10％的水溶液)   4   4   羧甲基淀粉钠   4.5   4.5   硬脂酸镁   0.5   0.5   滑石   1   1
将活性成分、淀粉和纤维素经No.45U.S.筛过筛并充分混合。将聚乙 烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后经No.14U.S.筛过筛。于50-60℃ 干燥这样得到的颗粒并经No.18U.S.筛过筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 和滑石经No.60U.S.筛过筛，然后加入颗粒中，混合后，在压片机上压片， 得到重量为100mg的片剂。
制剂5
片剂可以采用下列成分制备：   化合物   每个片剂的量(mg)   按体重计算的浓度(％)   活性成分   250   38   微晶纤维素   400   60   气相二氧化硅   10   1.5   硬脂酸   5   0.5
将各成分混合并压制成每个重665mg的片剂形式。
制剂6
每5ml含有5mg药物的悬浮液可以如下制备：   化合物   每5mL悬浮液的量(ml)   活性成分   5   羧基甲基纤维素钠   50   糖浆   1.25   苯甲酸溶液   0.10   矫味剂   q.v.   着色剂   q.v.   水   适量加至5mL
药物经No.45U.S.筛过筛，并与羧基甲基纤维素钠和糖浆混合，得到 均匀糊状物。加入部分水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂，然后于搅拌 下加至糊状物中。然后加入充足的水至所需体积。
制剂7
含有下列成分的气雾剂溶液可以如下制备：   化合物   以重量计算的浓度(百分比)   活性成分   0.25   乙醇   29.75   抛射剂22(氯代二氟甲烷)   70.0
将活性化合物与乙醇混合并将混合物加至部分抛射剂22中，冷却至 -30℃并转入填充装置中。然后将需要量装入不锈钢容器中，并用剩余量的 抛射剂进一步稀释。然后将单位控制阀固定到容器上。
实施例1
4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺

部分A，方法A：
4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苄腈的制备

将4-羟基苄腈(1.89g，15.07mmol)、氢化钠(603mg，15.07mmol)和 DMSO(25mL)混合。于室温下搅拌5-10分钟，然后加入5-溴代噻吩-2-甲 醛(1.5mL，12.56mmol)。于100℃，搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合 物至室温，然后倾至水中并用乙醚(2×15mL)充分萃取。用硫酸镁干燥有 机层、过滤并浓缩。经快速层析纯化粗品产物，采用CH2Cl2/己烷(2/1)作 为洗脱液，得到500mg(17％)目标化合物。
部分A，方法B：
将4-羟基苄腈(1.37g，11.5mmol)、碳酸铯(5.1g，15.69mmol)和二甲基乙 酰胺(DMA)(52mL)混合。于室温下搅拌5分钟，然后加入5-溴代噻吩-2- 甲醛(1.25mL，10.5mmol)。于100℃，搅拌反应混合物过夜。冷却反应混合 物至室温，然后倾至水中并用乙醚(2×30mL)充分萃取。用硫酸镁干燥有 机层、过滤并浓缩。经快速层析纯化产物，采用CH2Cl2/己烷(2/1)作为洗 脱液，得到772mg(32％)目标化合物。
部分B，方法A
4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苄腈的制备

将4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苄腈(200mg，0.87mmol)、(MeO)3CH(1.2mL)、苯乙基胺(0.142mL，130mol％)和甲醇(1.7mL)混合。搅拌得到的 混合物3小时，然后分份加入硼氢化钠。搅拌数小时。然后，浓缩除去甲 醇。在水(5mL)和CH2Cl2(7ml)之间分配得到的残留物。经硫酸钠干燥有机 层、过滤并浓缩。经快速层析[CH2Cl2/氨水(2.0M的甲醇溶液)20/1]纯化产 物，得到目标化合物(139mg，48％)。
部分C，方法A
将4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苄腈(139mg，0.415mmol)、 K2CO3(粉末，28mg，50mol％)和DMSO(4mL)混合。冷却至0℃。滴加入 过氧化氢(0.124mL)。搅拌反应混合物2.5h。将反应混合物在水(5mL)和 CH2Cl2(3×5mL)之间分配。经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经SCX柱纯化 残留物，采用氨水(2.0M的甲醇溶液)洗脱，得到105mg(75％)目标化合物。 质谱(离子喷雾)：m/z＝353.0(M+1)。1H NMR(Cl3CD)：7.80(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.34-7.22(m，5H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.65(d，J＝3.37Hz，1H)，6.44(d，J＝ 3.7Hz，1H)，5.96(bs，2H)，3.93(s，2H)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85(t，J＝ 6.5Hz，2H)。
部分B，方法B
4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺的制备

将4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苄腈(772mg，3.36mmol)、K2CO3(粉末， 232mg，50mol％)和DMSO(33mL)混合。冷却至0℃，滴加入过氧化氢 (1.01mL)。搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倾至水(5mL)中。搅拌5 分钟至生成白色沉淀，然后过滤并真空干燥，得到633mg(76％)目标化合 物。
部分C为该中间体与胺的反应，从而得到终产物。实施例1可以采用 方法A制备；实施例2可以采用方法B制备。
实施例2
4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺

将得自实施例1部分B，方法B的4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰 胺(99mg，0.40mmol)与3-甲基-丁基胺(0.056mL，0.48mmol)、原甲酸甲酯 (0.53mL)和甲醇(0.8mL)混合。搅拌得到的混合物3小时，然后分份加入硼 氢化钠。搅拌几小时。然后浓缩除去甲醇。在水(4mL)和CH2Cl2(6ml)之间 分配得到的残留物。经硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩。经快速层析 [CH2Cl2/氨水(2.0M的甲醇溶液)20/1]纯化，得到目标化合物。
实施例3
4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-噻吩-2-基氧基)-苯甲酰胺

将得自实施例1，部分B，方法B的4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-苯甲 酰胺(90mg，0.36mmol)与2-(3-氟-苯基)-乙基胺(61mg，0.44mmol)、原甲酸 甲酯(0.48mL)和甲醇(0.7mL)混合。搅拌得到的混合物3小时，然后分份加 入硼氢化钠。搅拌反应混合物至TLC或HPLC分析显示反应完成。然后， 浓缩除去甲醇。在水(4mL)和CH2Cl2(6ml)之间分配得到的残留物。经硫酸 钠干燥有机层、过滤并浓缩。经快速层析[CH2Cl2/氨水(2.0M的甲醇溶 液)20/1]纯化，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)：7.72(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.21-7.13(m，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.80(m，3H)，6.56(d，J＝3.6Hz， 1H)，6.36(d，J＝3.7Hz，1H)，5.82(bs，2H)，3.83(s，2H)，2.87(t，J＝6.5Hz，2H)， 2.75(t，J＝6.6Hz，2H)。
实施例4
4-{5-[(2-环戊基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺

采用类似于实施例2的方法，用2-环戊基-乙基胺(49mg，0.437mmol) 得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)：7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz， 2H)，6.79(d，J＝3.3Hz，1H)，6.49(d，J＝3.7Hz，1H)，6.47(bs，2H)，3.92(s，2H)， 2.80-2.67(m，2H)，1.79-1.54(m，9H)。
实施例5
4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺

采用类似于实施例2的方法，采用2-噻吩-2-基-乙基胺(55mg， 0.436mmol)得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)：7.71(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.08-7.02(m，3H)，6.87-6.85(m，1H)，6.77(d，J＝2.8Hz，1H)，6.58(d，J＝ 3.5Hz，1H)，6.36(d，J＝3.6Hz，1H)，5.80(bs，2H)，3.85(s，2H)，2.97-2.90(m， 4H)。
实施例6
4-{5-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺

采用类似于实施例2的方法，用3，3-二甲基-丁基胺(0.049mL， 0.361mmol)得到目标化合物(87mg，76％)。m/z＝232.0(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)：7.90(bs，3H)，7.30(s，1H)，7.1(bs，2H)，6.72(s，1H)，6.55(s， 1H)，3.78(s，2H)，3.32(s，2H)，1.32(s，2H)，0.85(s，9H)。
实施例7
3-甲氧基-4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺盐酸盐

步骤1
4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-苄腈的制备

采用类似于实施例1，部分A，方法A化合物的制备方法，并且用4- 羟基-3-甲氧基-苄腈(859mg，5.76mmol)得到目标化合物(225mg，17％)。1H NMR(Cl3CD)：9.71(s，1H)，7.54(d，J＝4.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.28(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝4.2Hz，1H)，3.89(s，3H)。
步骤2
4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺的制备

采用类似于实施例1，部分B，方法B的方法，用4-(5-甲酰基-噻吩-2- 基氧基)-3-甲氧基-苄腈(225mg，0.867mmol)得到目标化合物。
步骤3
采用类似于实施例2的方法，用苯乙基胺(0.082mL，0.649mmol)和4-(5- 甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.54mmol)得到目标化 合物。1H NMR(MeOH-d4)：7.62(d，J＝1.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.9和8.4Hz， 1H)，7.32-7.19(m，5H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(d，J＝3.7Hz，1H)，6.39(d， J＝3.8Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.91(s，3H)，2.99-2.84(m，4H)。
实施例8
3-甲氧基-4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-噻吩-2-基氧基}-苯甲酰胺盐酸盐

采用类似于实施例2的方法，用3-甲基-丁基胺(0.050mL，0.432mmol) 和4-(5-甲酰基-噻吩-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺(100mg，0.36mmol)得到 目标化合物。1H NMR(DMSO-d6)：7.65(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.9 和8.3Hz，1H)，7.22(bd，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.01(d，J＝3.9Hz，1H)， 6.99(bd，1h)，6.45(d，J＝3.9Hz，1H)，4.31(bs，2H)，3.91(s，3H)，3.31(m，2H)， 1.62-1.57(m，3H)，0.97(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例9
4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺盐酸盐

步骤1
4-[5-(2-氧代-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苄腈的制备

于0℃将甲氧基甲基三苯基氯化鏻(358mg，1.047mmol)的THF(3.6mL) 溶液与KHMDS(0.5M的甲苯溶液，2mL，1.047mmol)溶液混合20-40分钟。 冷却得到的橙色溶液至约-78℃，然后用10分钟滴加入4-(5-甲酰基-噻吩-2- 基氧基)-苄腈的THF(1mL)溶液。于约-78℃，搅拌45分钟，然后使反应 混合物温热至室温并用水(5mL)淬灭。用乙醚(5mL)萃取反应混合物，然后 用水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。
经快速层析(CH2Cl2)纯化粗品产物，得到155mg的4-[5-(2-甲氧基-乙 烯基)-噻吩-2-基氧基]-苄腈。将产物再溶于i-PrOH(约0.8mL)-水(约0.8mL) 并加入pTsOH.H2O(4mg，0.018mmol)。于回流下，搅拌反应混合物2-3小 时。冷却反应混合物至室温，用水(5mL)稀释并用乙醚(6mL)萃取。有机层 用碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并减压浓缩得到目标化合物。
步骤2
4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苄腈

采用类似于实施例1，部分B，方法A的化合物的制备方法，用苯乙 基胺(0.022mL，0.17mmol)得到目标化合物(25mg，55％)。
步骤3
4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧基]-苯甲酰胺盐酸盐

采用类似于实施例1的方法，用4-[5-(2-苯乙基氨基-乙基)-噻吩-2-基氧 基]-苄腈(25mg，0.072mmol)得到目标化合物，为游离碱。用HCl(1M的醚 溶液)处理得到盐酸盐。
实施例10
5-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺

部分A：5-氟噻吩-2-甲腈

参见：Chambers，R.J.；Marfat，A.Synth.Commun.，2000，30(19)， 3629-3632。
将2-氰基-5-硝基噻吩(1.000g，6.49mmol)、喷雾干燥的KF(1.885g， 32.43mmol)、四苯基溴化鏻(0.250g，0.597mmol)和邻苯二甲酰二氯 (0.935mL，6.49mmol)在环丁砜(20mL)中混合并于180℃加热。2小时后， 冷却至室温，然后用水(100mL)稀释并用乙醚(3×100mL)萃取。萃取液用 1.0NnaOH(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤 并浓缩。层析纯化，洗脱液为10％EtOAc的己烷溶液，得到目标化合物。 1H NMR(CDCl3)：7.33(t，J＝4.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝4.4，1.8Hz，1H)； HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈 的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，30-99％，18分钟]，tR＝7.3分钟， 94.1％纯度。
部分B：5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲腈

将5-氟噻吩-2-甲腈(0.541g，4.25mmol)和4-羟基苯甲醛(0.519g， 4.25mmol)溶于DMF(11mL)。加入K2CO3(1.469g，10.6mmol)并于100℃加 热1.5小时。浓缩反应混合物。将固体溶于乙酸乙酯(100mL)并用水(2× 25mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层、过滤并浓缩。层析纯化，洗脱液为30％ 乙酸乙酯的己烷溶液，得到目标化合物。1H NMR(CDCl3)：9.96(s，1H)， 7.98(dd，J＝6.6，2.2Hz，2H)，7.86(d，J＝4.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.2Hz，2H)， 6.96(d，J＝4.0Hz，1H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5 microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min， 10-20％，用5分钟，20-95％，经18分钟]，tR＝17.4分钟，98.1％纯度。
部分C：
5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲酰胺

将5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲腈(0.818g，3.57mmol)溶于圆底烧瓶中 的DMSO(18mL)中，然后加入K2CO3(0.247g，1.78mmol)，用水浴冷却反 应烧瓶并加入30％H2O2(0.81mL，7.14mmol)溶液。一小时后，加入水 (25mL)。过滤得到的沉淀并用水(25mL)洗涤滤饼。收集滤饼，为目标化合 物：C12H10NO3S的HRMS计算值：，248.0381(M+H)+，实测值：248.0396， 时间0.36分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)， 0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％，用5分 钟，20-95％，用18分钟]，tR＝13.0分钟，100％纯度。
部分D：5-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺

将5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲酰胺(0.235g，0.948mmol)、异戊基胺 (0.087g，0.996mmol)和3_分子筛置于小瓶中。加入甲醇(4.7mL)、密封并 搅拌过夜。加入NaBH4(0.0359g，0.948mmol)并搅拌至气体停止产生。将反 应混合物直接置于25g ISCO_预装柱上。于室温下，在真空烤箱中干燥柱。 通过40g ISCO_柱纯化，洗脱液为5％-20％(2.0M NH3的甲醇溶液)的乙酸 乙酯，45分钟，得到目标化合物：TOF MS ES+319.1(M+H)+，C17H23N2O2S的HRMS计算值：319.1480(M+H)+，实测值：319.1488，时间0.38分钟； HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈 的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％经5分钟，20-95％经18 分钟]，tR＝10.8分钟，100％纯度。
实施例11
5-{4-[(3-乙基戊基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺

部分A：3-乙基戊腈
于60℃，向氰化钠(3.33g，67.8mmol)的DMSO(24mL)的悬浮液中缓慢 加入1-溴代-2-乙基丁烷(10g，60.6mmol)。通过间断冰浴冷却保持内部温度 在55-60℃。再加入DMSO(10mL)并搅拌浆液。于70℃加热2小时，然后 冷却至室温。用水(100mL)稀释反应混合物并用乙醚(3×50mL)萃取。用 5.0N HCl(1×25mL)和水(1×25mL)洗涤有机提取物。经硫酸镁干燥有机 层、过滤并浓缩得到目标化合物：1H NMR(CDCl3)：2.34(d，J＝6.2Hz，2H)， 1.56(m，1H)，1.46(m，4H)，0.93(t，J＝7.3Hz，6H)。
部分B：3-乙基戊基胺
冷却LiAlH4(4.35g，115mmol)的乙醚(57mL)的浆液至0℃。加入3-乙 基戊腈(6.38g，57.3mmol)使反应混合物轻微回流。搅拌2小时，用1.0N NaOH淬灭。经硅藻土垫过滤悬浮液。分离两层并加入1.0N NaOH(2× 25mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥、过滤并小心浓缩得到目标化合物：1H NMR(DMSO-d6)：2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，1.24(m，7H)，0.080(t，J＝7.0Hz， 6H)。
部分C.5-{4-[(3-乙基戊基氨基)甲基]苯氧基}噻吩-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲酰胺(实施例10，部分C)(0.235g， 0.948mmol)、3-乙基戊基胺(部分B)(0.115g，0.996mmol)和3_分子筛置于 小瓶中。加入甲醇(4.7mL)，密封并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0359g， 0.948mmol)并搅拌至气体停止产生。将反应混合物直接置于25g ISCO_预 装柱上。于室温下，在真空烤箱中干燥柱。通过40g ISCO_柱纯化，洗脱 液5％-20％(2.0M NH3的甲醇溶液)的乙酸乙酯洗脱，45分钟，得到目标 化合物：TOF MS ES+347.2(M+H)+，C19H27N2O2S的HRMS计算值： 347.1793(M+H)+，实测值：347.1799，时间0.38min：HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水， 流速1.0mL/min，10-20％经5分钟，20-95％经18分钟]，tR＝12.4分钟，100％ 纯度。
实施例12
5-(4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙基氨基]甲基}苯氧基)噻吩-2-甲酰胺

将5-(4-甲酰基苯氧基)噻吩-2-甲酰胺(实施例10，部分C)(0.235g， 0.948mmol)、2-(四氢吡喃-4-基)乙基胺(0.122g，0.996mmol)和3_分子筛置 于小瓶中。加入甲醇(4.7mL)，密封并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0359g， 0.948mmol)并搅拌至气体停止产生。将反应混合物直接置于25g ISCO_预 装柱上。于室温下，在真空烤箱中干燥柱。通过洗脱液5％-30％(2.0M NH3 的甲醇溶液)的乙酸乙酯洗脱，用40gISCO_柱纯化，45分钟，得到目标 化合物：TOF MS ES+361.2(M+H)+，C19H25N2O3S的HRMS计算值： 361.1586(M+H)+，实测值：361.1604，时间0.36分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水， 流速1.0mL/min，10-20％经5分钟，20-95％经18分钟]，tR＝9.4分钟，100％ 纯度。
实施例13
2-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻唑-5-甲酰胺

部分A：2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯

参见：Plouvier，B.；Bailly，C.；Houssin，F.；Henichart，J.P. Heterocycles，1991，32(4)693-701。
将钠(4.60g，200mmol)溶于乙醇(100mL)。将溶液冷却至-5℃至-10℃ 并加入甲酸乙酯(16.8mL，220mmol)和氯乙酸乙酯(27.0mL，220mmol)的混 合物。形成白色沉淀。加入乙醚(200mL)促进沉淀形成。温热反应混合物 至室温并搅拌过夜。过滤沉淀并用乙醚洗涤。浓缩滤液至约1/4体积，加 入乙醚(100mL)，然后再过滤。将合并的滤饼溶于10％HCl(100mL)。用 乙醚(3×100mL)萃取酸性水层。经硫酸钠干燥有机层、过滤并浓缩。用乙 醇(106mL)稀释液体并加入硫脲(8.07g，106mmol)。加热反应混合物至 80℃。1.25小时后浓缩反应混合物。然后将黑色油状物溶于1.0N NaOH(100mL)并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。经硫酸钠干燥有机提取物、过滤 并浓缩。将固体悬浮于甲醇，然后加入氯仿。过滤得到的沉淀，得到目标 化合物：TOF MS ES+173.0(M+H)+，C6H9N2O2S的HRMS计算值：173.0385 (M+H)+，实测值：173.0381，时间0.36分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18 (150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速 1.0mL/min，10-20％经5分钟，20-95％经18分钟]，tR＝6.2分钟，100％纯度。
部分B：2-氯代噻唑-5-甲酸乙酯

参见：Potts，K.T.；Huseby，R.M.J.Org.Chem.，1966，31，3528-3531。
于-5℃，将2-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(2.000g，11.6mmol)溶于37％HCl(58mL)。缓慢加入亚硝酸钠(0.962g，13.9mmol)的水(11.6mL)溶液。保持温 度于-5℃至-10℃。2.5小时后，于50℃，再加热反应混合物2小时。冷 却反应混合物至室温，然后用乙醚(3×100mL)萃取。用盐水(1×70mL)洗 涤有机提取物，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。层析纯化，洗脱液为10％乙 醚的己烷溶液，得到目标化合物：1H NMR(CDCl3)：8.14(s，1H)，4.36(q，J ＝7.0Hz，2H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150× 4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速 1.0mL/min，10-20％经5分钟，20-95％经18分钟]，tR＝16.5分钟，100％纯度。
部分C：2-氯代噻唑-5-甲酰胺
将2-氯代噻唑-5-甲酸乙酯(0.927g，4.84mmol)溶于甲醇。冷却溶液至 0℃，然后向反应混合物中吹入NH310分钟。然后密封反应容器并搅拌3 小时。浓缩反应混合物得到目标产物：1H NMR(CDCl3)：8.21(s，1H)，8.19(s， 1H)，7.77(s，1H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)， 0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％经5分钟， 20-95％经18分钟]，tR＝6.9分钟，100％纯度。
部分D：2-(4-甲酰基苯氧基)噻唑-5-甲酰胺

将2-氯代噻唑-5-甲酰胺(0.771g，4.78mmol)和4-羟基苯甲醛(0.584g， 4.78mmol)溶于DMF(15.9mL)。加入K2CO3(1.651g，11.95mmol)并于100℃ 加热2小时。浓缩反应混合物。将固体溶于二氯甲烷∶甲醇(5∶1)。加入乙酸 乙酯，沉淀出白色固体。过滤并收集固体，得到目标化合物：1H NMR (DMSO)：10.00(s，1H)，8.11(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.94(s，1H)， 7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(s，1H)；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150× 4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速 1.0mL/min，10-20％经5分钟，20-95％经18分钟]，tR＝11.4分钟，98.2％纯 度。
部分E：2-{4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基}噻唑-5-甲酰胺

将2-(4-甲酰基苯氧基)噻唑-5-甲酰胺(0.187g，0.755mmol)、异戊基胺 (0.072g，0.831mmol)和3_分子筛置于小瓶中。加入甲醇(3.8mL)、密封并 搅拌过夜。加入NaBH4(0.029g，0.755mmol)并搅拌至气体停止产生。直接 将反应混合物置于25g ISCO_预装柱上。于室温下，在真空烤箱中干燥柱。 通过洗脱液5％(2.0M NH3的甲醇溶液)的乙酸乙酯洗脱，用40g ISCO_柱 纯化，45分钟，得到目标化合物：TOF MS ES+320.1(M+H)+，C16H22N3O2S的HRMS计算值：320.1432(M+H)+，实测值：320.1428，时间0.32分钟； HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈 的0.05％TFA溶液/水，流速1.0mL/min，10-20％经5分钟，20-95％经18 分钟]，tR＝9.7分钟，96.9％纯度。
实施例14
2-(4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙基氨基]甲基}苯氧基)噻唑-5-甲酰胺甲磺酸盐

将2-(4-甲酰基苯氧基)噻唑-5-甲酰胺(实施例12，部分D)(0.187g， 0.755mmol)、2-(四氢吡喃-4-基)乙基胺(0.101g，0.831mmol)和3_分子筛置 于小瓶中。加入甲醇(3.8mL)、密封并搅拌过夜。加入NaBH4(0.029g， 0.755mmol)并搅拌至气体停止产生。直接将反应混合物置于25g ISCO_预 装柱上。于室温下，在真空烤箱中干燥柱。通过洗脱液10％(2.0M NH3的 甲醇溶液)的乙酸乙酯洗脱，用40g ISCO_柱纯化，45分钟，得到目标化 合物，为游离碱。
将化合物溶于二氯甲烷∶甲醇(2∶1)(3mL)并加入1当量0.50M甲磺酸的 二氯甲烷溶液。将溶液搅拌一小段时间，然后浓缩得到目标化合物：TOF MS ES+362.1(M+H)+，C18H24N3O3S的HRMS计算值：362.1538(M+H)+， 实测值：362.1536，时间0.32分钟；HPLC [YMC Pro pack C-18(150× 4.6mm，S-5microm)，0.05％TFA/乙腈的0.05％TFA溶液/水，流速 1.0mL/min，10-20％经5分钟，20-95％经18分钟]，tR＝8.0分钟，95.0％纯度。
实施例15
4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-呋喃-2-基氧基}-苯甲酰胺

部分A：4-(5-甲酰基-四氢-呋喃-2-基氧基)-苄腈

于氮气氛下，将5-溴代-2-糠醛(3.96g，32.7mmol)、4-羟基苯甲醛(1.75g， 10mmol)、DMF(100mL)和碳酸钾(2.07g，15mmol)混合、搅拌并加热至 120℃。18小时后，冷却至室温，真空除去部分溶剂，并用300mL水稀释。 用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水溶液，用盐水(100mL)洗涤有机层。经硫酸 镁干燥有机层、过滤并真空浓缩。经ISCO100c系统(120g硅胶柱)纯化， 采用梯度洗脱：80∶20己烷/乙酸乙酯至60∶40己烷/乙酸乙酯，得到目标化 合物(1.0g，46％)，为白色固体：1H NMR(氯仿-d)：9.5(s，1H)，7.71(d，J＝9Hz， 2H)，7.18.7.27(m，3H)，5.84(d，J＝4Hz，1H)。
部分B：4-(5-甲酰基-呋喃-2-基氧基)-苯甲酰胺

将4-(5-甲酰基-四氢-呋喃-2-基氧基)-苄腈(1.0g，4.69mmol)、二甲基亚 砜(100mL)、碳酸钾(0.32g，2.35mmol)和1mL 30％过氧化氢溶液混合。于 室温搅拌18小时。用300mL冰/水稀释，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用 100mL水、100mL盐水洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层、过滤并真空浓 缩。经ISCOTM 100c系统，采用75∶25己烷/乙酸乙酯至25∶75己烷/乙酸乙 酯梯度洗脱液纯化，得到.18g(18％)目标化合物：1H NMR(DMSO-d6)： 9.38(s，1H)，7.6(d，1H，J＝3.8Hz)，7.30-7.40(m，3H)，6.0(d，2H，J＝3.7Hz)。
部分C：4-{5-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-呋喃-2-基氧基}-苯甲酰胺

于室温下，将4-(5-甲酰基-呋喃-2-基氧基)-苯甲酰胺(0.18g，0.78mmol)、 异戊基胺(0.10g，0.1.17mmol)、3_分子筛(2g)在甲醇(30mL)中混合，搅拌 18小时。加入硼氢化钠(0.058g，1.52mmol)，于室温，搅拌20小时。经硅 藻土过滤，然后真空浓缩。将残留物在水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间 分配。除去有机层，并经硫酸钠干燥。经ISCOTM 100c(40g硅胶)，采用 95∶5∶.5至90∶10∶1氯仿/乙醇/氢氧化铵梯度洗脱纯化，得到目标化合物 (0.160g，68％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝303.18(M+1)；HPLC保留时间：5.79 分钟(在该试验中的HPLC方法：5∶95-95∶5ACN/0.1％TFA的水溶液，10 分钟，采用15cm Zorbax柱，流速1mL/分钟，紫外检测仪设定为254nm)。