技术领域

本发明涉及新的螺氮杂双环杂环胺(spiroazabicyclic heterocyclic amines)或其药学上可接受的盐、它们的制备方法、包含它们的药用 组合物及它们在治疗中的用途。

                    发明背景

McDonald等(1995)在“烟碱型乙酰胆碱受体：分子生物学、化 学和药理学”，Annual Reports in Medicinal Chemistry(药物化学年 报)，第5章，30卷，41-50页，Academic Press Inc.，San Diego，CA 和Williams等(1994)在“神经烟碱性乙酰胆碱受体”，Drug News & Perspectives，第7卷，205-223页中，对能与烟碱型乙酰胆碱受体结 合的化合物在治疗与胆碱能功能低下相关的一系列疾病如阿尔茨海 默氏病、认知力和注意力失常、焦虑症、抑郁症、吸烟戒断症状、 神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、Tourette氏综合征，以及帕金森 氏病中的应用进行了讨论。

发明详述

本发明包含作为烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR’s)强效配体的化合 物。

本发明的化合物是式I化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

Ar选自2-或3-连接的呋喃基、苯并呋喃基或异苯并呋喃基；其 由1、2或3个取代基取代，或者当苯并呋喃基或异苯并呋喃基具有 0、1、2或3个取代基时，所述取代基在每次出现时独立选自C1-4烷 基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氧合烷基(oxygenated alkyl)、C2-4 链烯基、C2-4炔基、卤素、-CO2R1、-C(O)R1、-CN、-NO2、-(CH2)nNR1R2；

n为0、1或2；

R1和R2在每次出现时独立选自氢或C1-4烷基；

R是选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氧合烷基或卤素的取 代基。

本发明的特别化合物为那些化合物，其中R是氢，Ar是含有单 一取代基的2-或3-连接的呋喃环，且所述取代基选自甲基、乙基或 卤素。

本发明的其它的特别化合物为那些化合物，其中R是氢，Ar 是未取代的或带有单一取代基的2-或3-连接的呋喃环，且所述取代 基选自甲基、乙基或卤素。

本发明的具体化合物包括：

(2′R)-5′-(苯并呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]；

(2′R)-5′-(2-溴代呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-甲基呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-氟代呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-甲基呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 呋喃-2-甲醛；

(2′R)-5′-(5-羟甲基呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；

(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 呋喃-2-甲腈；

(2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 呋喃-2-甲腈；

(2′R)-5′-(苯并呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(2-氟代苯并呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]。

本发明的其它的具体化合物包括：

(2′R)-5′-(5-氟代呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-氯代呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-溴代呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-三氟甲基呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-氨基甲基呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-氯代呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-32′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-溴代呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-三氟甲基呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(5-氨基甲基呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(2，3-二甲基呋喃-4-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；

(2′R)-5′-(2，3-二甲基呋喃-5-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶。

本发明的另一方面涉及式I化合物、它们在治疗中的用途以及 包含这些化合物的组合物。

本发明的另一方面涉及式I化合物，其中一个或多个原子用相同 元素的放射性同位素进行标记。本发明在该方面的一个优选方案是 对式I的化合物进行氚标记。

本发明的一个特别方面涉及式I化合物治疗通过烟碱型乙酰胆碱 受体的作用介导的疾病的用途。本发明的一个更特别的方面涉及式I 化合物治疗通过α7烟碱型乙酰胆碱受体的作用介导的疾病的用途。

本发明的另一方面涉及一种包含如上所述的化合物和药学上可 接受的稀释剂或载体的药用组合物。

本发明的另一方面涉及用于治疗或预防其中α7烟碱型受体的激 活是有益的人类疾病或病症的上述药用组合物。

本发明的另一方面涉及用于治疗或预防精神病或智力损伤疾病 的上述药用组合物。

本发明的另一方面涉及用于治疗或预防如下疾病的上述药用组 合物：阿尔茨海默氏病、学习障碍、认知障碍、注意力分散、记忆 力丧失、注意力不集中的过度反应症、焦虑症、精神分裂症、躁狂 症或燥狂抑郁交替发作症、帕金森氏病、Huntington氏病、Tourette 氏综合征、神经变性性疾病(其中胆碱能突触缺失)、飞行时差反应 (jetlag)、吸烟戒断症状、尼古丁成瘾(包括因接触含尼古丁的产品所 致的成瘾)、癖、疼痛以及溃疡性结肠炎。

本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防其中α7烟碱型受体的激活是有益的人类疾病或病症的药物中的用 途。

本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防精神病或智力损伤疾病的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述疾病或病症是阿尔 茨海默氏病、学习障碍、认知障碍、注意力分散、记忆力丧失、注 意力不集中的过度反应症。

本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述疾病是焦虑症、精 神分裂症、躁狂症或燥狂抑郁交替发作症。

本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述疾病是帕金森氏病、 Huntington氏病、Tourette氏综合征或神经变性性疾病(其中胆碱能突 触丢失)。

本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防飞行时差反应、吸烟戒断症状、尼古丁成瘾(包括因接触含尼古丁 的产品所致的成瘾)、癖(craving)、疼痛以及溃疡性结肠炎的药物中 的用途。

本发明的另一方面涉及一种治疗或预防用于其中α7烟碱型受体 的激活能产生有益效果的人类疾病或病症的方法，该方法包括给予 治疗有效量的如上所述的化合物。

本发明的另一方面涉及治疗或预防精神病或智力损伤疾病的一 种方法，该方法包括给予治疗有效量的如上所述的化合物。

本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是阿尔茨海默 氏病、学习障碍、认知障碍、注意力分散、记忆力丧失、注意力不 集中的过度反应症。

本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是帕金森氏病、 Huntington氏病、Tourette氏综合征或神经变性性疾病(其中胆碱能突 触缺失)。

本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是焦虑症、精 神分裂症、躁狂症或燥狂抑郁交替发作症。

本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防飞行时差反应、吸 烟戒断症状、尼古丁成瘾、癖、疼痛以及溃疡性结肠炎的方法，该 方法包括给予治疗有效量的如上所述的化合物。

本发明的又一方面涉及用于在哺乳动物(特别是人)中治疗或预防 如下所例举的由于烟碱型乙酰胆碱受体神经传递功能障碍所引发的 疾病或病症的药用组合物，该组合物包含能有效预防或治疗这些疾 病或病症的一定量的式I化合物、其对映体或其药学上可接受的盐以 及药学上可接受的惰性载体。

对上述应用，给予的剂量当然应随所用化合物、给药方式以及 所要求的治疗目的的改变而改变。但通常情况下，以日剂量约0.1-20 毫克/每千克动物体重给予本发明化合物时，可达满意效果。这样的 剂量可以以每天1-4次的分剂量给药或者以持续释放的形式给药。对 于人，总的日剂量范围是从5毫克到1400毫克，更优选10毫克到100 毫克，适于口服的单位剂型包含2毫克到1400毫克的所述化合物和 与之混合的固体或液体药用载体或稀释剂。

式I化合物或其对映体及其药学上可接受的盐可以以本身的形式 应用或以其适当的经肠道或非肠道给予的药物制剂形式应用。本发 明的另外一方面提供一种药用组合物，其包括重量比优选为少于 80％，更优选为少于50％的本发明化合物，以及与之混合的药学上 可接受的惰性稀释剂或载体。

稀释液或载体的实例如下：

-片剂和糖衣丸剂：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；

-胶囊：酒石酸或乳糖；

-注射液：水、乙醇、丙三醇、植物油；

-栓剂：天然或硬化油类或蜡类；

本发明也提供制备含有混合所述组分的药用组合物的方法。

本发明的再一方面涉及本发明化合物、其对映体或其药学上可 接受的盐在制备用于治疗或预防一种下述疾病或病症的药物中的用 途；还涉及治疗或预防一种上述疾病或病症的方法，该方法包含给 予患者治疗有效量的本发明化合物、或其对映异构体或其药学上可 接受的盐。

本发明化合物是烟碱型乙酰胆碱受体的激动剂。虽然并不只局 限于理论，但可以相信，α7nAChR(烟碱型乙酰胆碱受体)亚型的激 动剂对治疗或预防精神失常和智力损伤疾病应是有用的，且较能单 独或同时激动α4nAChR亚型的激动剂更有优势。因此优选时α 7nAChR亚型具有选择性的。本发明化合物指明是作为药物，特别是 用在治疗或预防精神失常和智力损伤方面的药物。精神失常的实例 包括精神分裂症、躁狂和躁狂抑郁症以及焦虑症。智力损伤病症的 实例包括阿尔茨海默氏病、学习障碍、认知障碍、注意力分散、记 忆力丧失以及注意力不集中的过度反应症。本发明化合物也用作止 痛剂，用于治疗疼痛(包括慢性疼痛)以及用于治疗或预防帕金森氏 病、Huntington氏病、Tourette氏综合征以及神经变性性疾病(其中胆 碱能突触缺失)。所述化合物还适用于治疗或预防飞行时差反应，用 于吸烟戒断症状、癖，以及用于治疗或预防尼古丁成瘾(包括因接触 含尼古丁的产品所致的成瘾)。

还相信本发明化合物对治疗和预防溃疡性结肠炎是有效的。

本发明所用术语“C1-4烷基”是指直链、支链或环状C1-4烷基基 团。

本发明所用术语“C1-4卤代烷基”是指由1，2或3个卤原子取 代的C1-4烷基基团。

本发明所用术语“C1-4氧合烷基”是指C1-4羟基烷基或C1-4烷氧 基烷基基团。

                    制备方法

可用于合成式I化合物的方法包括流程I中概述的方法。除特别 指明外，流程I中的Ar和R均如上述对式I的定义。

                    流程1

在合适的有机金属催化剂和溶剂的存在下，通过使其中X表示 卤素或OSO2CF3取代基的式II化合物与合适的式III有机金属化合物 反应，可制备式I化合物。合适的式III化合物包括硼酸(其中M表 示B(OH)2)、硼酸酯(其中M表示B(OY)2，其中Y表示合适的链烷基 或环烷基或芳基)和有机锡化合物(其中M表示合适的三烷基甲锡烷 基，如三甲基甲锡烷基或三正丁基甲锡烷基)。合适的有机金属催化 剂包括钯(0)复合物，如四(三苯膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮 (dibenzylideneacetone))二钯(0)和合适的三芳基膦或三芳基胂 (triarylarsine)配体的组合，如三苯膦，三(邻-甲苯基)膦或三苯基胂。 合适的溶剂包括惰性醚溶剂，如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4- 二噁烷、醇如乙醇，或它们的混合物。如果式III化合物是硼酸，除 其它试剂外，还优选在适合的碱存在下。合适的碱包括碳酸钠、碳 酸铯以及氢氧化钡。反应在0-120℃，优选在60-120℃下进行。

X表示卤原子的某些式II化合物可由X表示氢的式II化合物在 合适的有机溶剂中与合适的卤化剂反应制备而得。合适的卤化剂包 括溴。合适的溶剂包括乙酸。反应优选在0-50℃，最优选在0-25℃ 下进行。式II化合物可通过专利WO 99/03859中所述方法进行制备。

X表示OSO2CF3的式II化合物可通过在碱的存在下，在合适的 溶剂中，由X表示OH的式II化合物与三氟甲磺酸酐或其它三氟甲 磺酰化试剂反应制备。合适的碱包括吡啶和2，6-二叔丁基吡啶。反应 优选在-78至120℃，最优选在-78至0℃下进行。

式III化合物可经商业购得，在合成有机化学的文献中对其有描 述，或可采用合成有机化学领域技术人员熟知的方法来制备。例如 M表示B(OH)2的式III化合物可由合适的含有氢或卤基的芳族化合 物转化为相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与硼酸三烷基酯反应， 之后将得到的硼酸酯水解制备而得。类似地，可将含有氢或卤基的 合适的芳族化合物通过转化成相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着 与适宜的三烷基甲锡烷基卤化物反应，可制备其中M表示三烷基甲 锡烷基的式III化合物。所述芳基锂或芳基镁化合物的形成在合适的 惰性溶剂，如四氢呋喃中进行。另外，含有卤素或OSO2CF3的合适 的芳族化合物可通过与双(频哪氧基硼)(bis(pinacolato)diboron)和有机 金属催化剂反应，之后对得到的硼酸酯进行水解，也可转化为M表 示B(OH)2的式III化合物，或者通过在合适的有机金属催化剂存在 下，与适宜的二(三烷基锡)反应，制备其中M表示三烷基甲锡烷基 的式III化合物。所述反应在合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)和合适的 有机金属催化剂(如四(三苯基膦))中进行。反应在约0-150℃，优选在 约20-100℃下进行。进行这种转化的典型方法参见：例如：Organic Syntheses，1963，Coll.Vol.4，68；J.Org.Chem.1995，60，7508.

式I化合物的一种可供选择的合成路线概述于流程2中。除特别 指明外，流程2中Ar、R、M和X均同上述流程1中的定义，即Ar 和R如式I中所定义。流程2中所述的进行制备的条件与流程I中所 述的制备相应的M和X基团的化合物的条件类似。

                    流程2

M表示B(OH)2的式IV化合物可由X表示卤素的式II化合物经 转化为相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与硼酸三烷基酯反应， 之后将生成的硼酸酯水解制备而得。类似地，M表示SnR33(其中R3 表示C1-C6烷基基团)的式IV化合物可由X为卤素的式II化合物经转 化为相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与适当的三烷基甲锡烷基 卤化物反应制备而得。所述芳基锂或芳基镁化合物的形成在合适的 惰性溶剂(如四氢呋喃)中进行。作为选择，M表示B(OH)2的式IV化 合物也可由X表示卤素或OSO2CF3的式II化合物与双(频哪氧基硼) 和有机金属催化剂反应，之后对生成的硼酸酯进行水解制备而得， 而M表示SnR33(其中R3表示C1-C6烷基基团)的式IV化合物也可由 X表示卤素或OSO2CF3的式II化合物与适当的二(三烷基 锡)R33SnSnR33在合适的有机金属催化剂存在下反应制备而得。该反 应在合适的惰性溶剂(如四氢呋喃)和合适的有机金属催化剂(如四(三 苯基膦))中进行。反应在约0-150℃，优选约20-100℃的温度下进行。 进行这种转化的典型方法参见：例如Organic Syntheses，1963， Coll.Vol.4，68；J.Org.Chem.1995，60，7508。

因此，本发明的另一方面涉及中间体。此类中间体在式I化合物 及其它结合烟碱型乙酰胆碱受体的化合物的合成中是有用的。特别 有用的中间体是下式IV的化合物：

其中

M表示B(OH)2、B(OR3)2或SnR33；

R是选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氧合烷基或卤素的取代基；

R3表示C1-6烷基。

作为有用的中间体的特别的化合物包括(2′R)-5′-三甲基甲锡烷基- 螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。

本领域技术人员应该理解，本发明化合物中的某些任选的芳族 取代基可通过应用芳香取代反应，或利用功能团的转化以改变现有 的取代基，或两种方法相结合来引入。这类反应或者在上述的过程 之前进行，或是紧随其后进行，这些反应作为本发明方法的一部分 被包括在内。用于这些方法的试剂和反应条件在本领域中是熟知的。 可以采用的这些方法的典型实例包括(但不限于)：芳环的亲电官能化 反应，如经硝化、卤化或酰化反应；硝基向氨基的转化反应，如经 还原反应，例如通过催化氢化反应；氨基或羟基的酰基化、烷基化 和磺酰化反应；氨基被另一官能团取代的反应，即通过将氨基转化 成中间产物重氮盐，接着该重氮盐发生亲核或自由基取代反应；卤 素通过例如亲核取代或有机金属催化的取代反应被另一官能团取代 的反应。

必要时，可用Greene和Wuts编写的权威课本“有机合成中的 保护基团”，(“Protecting groups in Qrganic Synthesis”)第三版(1999) 中所述的保护基团，将羟基、氨基或其它反应性基团进行保护。

除特别指明外，上述反应通常在约一到三个大气压下进行，优 选在常压下(约一个大气压)进行。

除特别指明外，上述反应在惰性气氛中进行，优选在氮气中进 行。

可用标准技术将本发明化合物和中间体从它们的反应混合物中 分离出来。

可以提及的式I化合物与酸加成盐包括无机酸盐，如盐酸盐和氢 溴酸盐；与有机酸形成的盐，如甲酸盐、醋酸盐、马来酸盐、苯甲 酸盐、酒石酸盐和延胡索酸盐。式I化合物的酸加成盐可经其游离碱 或盐、对映体或被保护的衍生物与一个或多个当量的适当的酸反应 形成。该反应可在其中所述盐不溶的溶剂或介质中进行，或在其中 所述盐可溶的溶剂中进行，如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚， 或这些溶剂的混合物，这些溶剂可经真空干燥或冷冻干燥被除去。 该反应可能是一种复分解过程，或可在离子交换树脂上进行。

式I和IV化合物存在互变异构或对映体形式，所有这些形式都 包括在本发明范围里。可采用常规技术，例如分级结晶法或手性 HPLC，通过分离所述化合物的外消旋混合物，分离各种光学异构体。 另外，单一对映体可通过使适当的光学活性起始原料在不导致外消 旋化的反应条件下反应制备而得。

                     药理学

用如下所述的测试方法对本发明化合物的药理学活性进行评 价。

试验A-检测对α7nAChR亚型的亲和力

[125 I]-α-银环蛇毒素(BTX)对大鼠海马趾膜的结合试验。将大鼠 海马趾在20倍体积的冷匀浆缓冲液(HB：组分浓度(mM)：三(羟甲基) 氨基甲烷50；氯化镁1；氯化钠120；氯化钾5；pH 7.4)中匀浆。 将匀浆液1000g下离心5分钟，保留上清液，再次提取沉淀物。合 并上清液，以12000g离心20分钟，洗涤，再悬浮于HB中。将膜物 质(30-80μg)与5nM的[125I]α-BTX、1毫克/毫升BSA(牛血清白蛋 白)、测试药物以及2mM的氯化钙或0.5mM的EGTA[乙二醇二(β-氨 基乙醚)]在21℃下孵育2小时，然后用Brandel细胞收集器在Whatman 玻璃纤维过滤器(厚度，C型)上过滤并洗涤四次。用1％BSA/0.01％PEI (聚1，2-亚乙基亚胺)的水溶液预处理滤器三小时，该滤器的低滤器空 白值(每分钟总量的0.07％)非常关键。用100μM的(-)-烟碱作用表示 非特异性结合，而特异性结合通常为75％。

     试验B-检测对α4nAChR亚型的亲和力

[3 H]-(-)烟碱的结合。应用Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm(1987)31：169-174)中实验程序的改进方法，按[125I]α-BTX结合 试验中所述，将大鼠的脑(皮层和海马)匀浆，12000g下离心20分钟， 洗涤两次，然后再悬浮于含有100μM的氟磷酸二异丙基酯的HB中。 4℃下放置20分钟后，将约0.5mg的膜物质与3nM[3H]-(-)烟碱、测 试药物、1μM阿托品以及2mM的氯化钙或0.5mM的EGTA一起于 4℃下孵育1小时，然后用Brandel细胞收集器在Whatman玻璃纤 维过滤器(C型，用0.5％的PEI预处理1小时)上过滤。用100μM的 (-)-碳酰胆碱作用表示非特异性结合，特异性结合通常为84％。

             试验A和B的结合数据分析

IC50值和伪Hill系数(nH)用非线性曲线-拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和Rodbard D(1997)Am.J.Physiol.，235：E97-E102)计 算。用非线性回归方程ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J.(1987))，将饱 和曲线(Saturation curves)拟合至单位点模型(one site model)中，得到 [125I]-α-BTX和[3H]-(-)烟碱型配体的KD值，分别为1.67和1.70nM。 Ki值用一般的Cheng-Prusoff方程评价：

Ki-[IC50]/((2+([配体]/KD))n)1/n-1)

其中，当nH＜1.5时，n值＝1；nH≥1.5时，n值＝2。样品测试采用一 式三份进行，典型偏差为±5％。Ki值用6个或更多个药物的浓度来 测定。本发明的化合物在试验A或在试验B中的结合亲和力(Ki)小 于1000nM，表明这些化合物有望具有有益的治疗活性。

本发明化合物可能有毒性较低、药效好、作用时间长、活性范 围广、更强效、副作用较小、易被吸收或其他有益的药理学性质等 优点。

                     实施例

市售购得的试剂不经进一步纯化而直接使用。正丁基锂作为在 正己烷中的溶液使用。质谱的记录使用采用HP-1100HPLC和采用 APCI为离子化技术的Micromass LCZ质谱仪的HPLC-MS系统，使 用采用HP-1100HPLC和采用APCI为离子化技术的HP-1100-系列质 量选择检测器的HPLC-MS系统，或者使用采用HP-6890气相色谱和 采用电子轰击电离的HP-5973质量选择检测器的GC-MS系统进行， 并以作为母分子离子峰的m/z(质荷比)报告。室温指20-25℃。5′-溴 螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和其它前体化 合物的制备采用国际专利申请WO 99/03859中所述方法进行。实施 例化合物的放射性标记形式对发现新药化合物的筛选工作是有用 的，所述新药化合物可结合在α7烟碱乙酰胆碱受体上，经激动、部 分激动或拮抗作用调节受体活性。通过加入放射性标记的起始原料 或是，就氚标记而言，用已知方法将氢换成氚，来合成这些放射性 标记化合物。已知的方法包括(1)：亲电卤化反应后，在氚源存在下 进行卤素还原反应，例如，通过在钯催化剂存在下，用氚气进行氢 化反应；(2)在氚气和合适的有机金属催化剂(如钯)存在下，用氚交换 氢。

制备1

(2′R)-5′-(呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡 啶]

在氮气下，将(2′R)-5′-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶](0.70g，2.73mmol)、3-呋喃基硼酸(0.39g，3.5 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(131mg，0.11mmol)和碳酸钠(0.75g，7.1 mmol)置于一试管中。加入水(3ml)、乙醇(3ml)和四氢呋喃(12ml)。 然后将混合物于70℃加热，在氮气下搅拌24小时。然后真空蒸发该 混合物，使蒸发得到的残留物分配于稀氢氧化钠水溶液和氯仿之间， 分离各层，用氯仿进一步提取含水层。干燥(硫酸镁)氯仿提取物，过 滤并蒸发。将残留物在Waters Novapak-HR C18柱上经反相HPLC纯 化，用0-70％的乙腈/水(各溶剂含有0.1％的三氟乙酸作为缓冲液)梯 度液作为洗脱剂。蒸发含有产物的部分，然后使残留物溶解在甲醇 中。加入过量的浓盐酸，蒸发溶剂，得到标题化合物的二盐酸盐 (489mg)，为无色固体；m.p.223-225℃(分解)；m/e 283(100％，MH+)。

实施例1

(2′R)-5′-(苯并呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2’(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]

采用与在制备1中制备(2′R)-5′-(呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2] 辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]所述的类似方法，由(2′R)-5′-溴代螺 [1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和苯并呋喃-2-硼 酸制备标题化合物。所述化合物经快速层析法纯化，用氨制甲醇在 氯仿中的梯度液洗脱，得到淡色固体的标题化合物；m/z 333(100％， MH+)。

实施例2

(2′R)-5′-(2-溴代呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]

于室温下，将(2′R)-5′-(呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷- 3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](102mg，0.37mmol)与溴(65mg，0.41 mmol)在DMF(3ml)中搅拌1小时。施加真空，将该混合物再搅拌30 分钟。用氯仿稀释反应混合物，用氢氧化钠水溶液洗涤，然后干燥 有机层，过滤并蒸发。所述化合物经快速层析法纯化，用氨制甲醇 在氯仿中的梯度液洗脱，得到淡色固体的标题化合物(28mg)；m/z 361， 363(MH+)。

实施例3

(2′R)-5′-(5-甲基呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]

采用与在制备1中制备(2′R)-5′-(呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2] 辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]所述的类似方法，由(2′R)-5′-溴代螺 [1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和5-甲基呋喃-2- 硼酸制备，得到无色固体的标题化合物；m/e 297(MH+)。

实施例4

(2′R)-5′-(5-氟代呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]

(a) 5-氟-2-三正丁基甲锡烷基呋喃

室温下，将5-溴-2-呋喃甲酸(300mg，1.57mmol)和碳酸氢钠(316 mg，3.76mmol)在3.5ml戊烷/水(2∶5)中搅拌5分钟。加入1-氯代甲基- 4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双-四氟硼酸盐(“Selectfluor”)(668 mg，1.88mmol)，于室温下，再搅拌该混合物1小时。从混合物中分 离含有5-溴-2-氟代呋喃的戊烷层，干燥(硫酸镁)，直接用于下一步骤。 用3ml无水乙醚稀释5-溴-2-氟代呋喃的戊烷溶液，在氮气下冷却至- 78℃。加入正丁基锂(1.6M，0.25mL，0.39mmol)，于-78℃搅拌该溶 液10分钟。加入三正丁基甲锡烷基氯(127mg，0.39mmol)，然后将 溶液温热至室温，再搅拌20分钟。将混合液用1N的氢氧化钠猝灭 并洗涤，然后分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发溶剂， 得到副标题化合物(155mg)，为棕色油状物(155mg)，其无须进一步 纯化而用于下一步骤。

(b) (2′R)-5′-(5-氟代呋喃-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]

将(2′R)-5′-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b] 吡啶](80mg，0.27mmol)、2-三正丁基甲锡烷基-5-氟呋喃(102mg， 0.27mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(32mg，0.027mmol)与1ml甲苯混合， 然后在氮气下密封。在氮气下，将混合物搅拌并于120℃加热2小时。 然后使该混合物冷却，通过硅藻土过滤。将滤液用氯仿稀释，用饱 和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，然后蒸发溶剂。所述化合物 经快速层析法纯化，用氨制甲醇在氯仿中的梯度液洗脱，然后在Waters Novapak-HR C18柱上经反相HPLC纯化，用0-65％的乙腈/水(各溶剂 含有0.1％的三氟乙酸作为缓冲液)梯度液作为洗脱剂。蒸发含有产物 的收集液。然后使残留物溶解在甲醇中，加入过量的1N盐酸，蒸发 溶剂，得到标题化合物的二盐酸盐(40mg)，为无色固体；m/e 301 (MH+)。

实施例5

(2′R)-5′-(5-甲基呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]

(a) (2′R)-5′-三甲基甲锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]

将(2′R)-5′-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b] 吡啶](690mg，2.34mmol)、六甲基二锡(1.225g，0.27mmol)和四(三苯 基膦)钯(0)(266mg，0.027mmol)与10ml甲苯混合，然后在氮气下密 封。在氮气下，将混合物搅拌并于120℃加热4小时。然后使该混合 物冷却，通过硅藻土过滤。将滤液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠洗 涤，干燥(硫酸镁)，过滤，然后蒸发溶剂。经快速层析法纯化，用氨 制甲醇在氯仿中的梯度液洗脱，得到副标题化合物，为浅色固体(780 mg)；m/e 377 379 381(MH+)。该化合物无须进一步纯化而用于步骤 (c)。

(b) 4-溴-2-甲基呋喃

于室温下，将4-溴-2-呋喃甲醛(220mg，1.26mmol)和肼(161mg， 5.03mmol)在3ml无水乙醚中搅拌5分钟。然后加入氯化钙(168mg， 1.51mmol)，将该混合物搅拌1小时。过滤该混合物，蒸发滤液。使 残留物溶于2ml无水乙醇中，加入乙醇钠(685mg，10.1mmol)。将该 反应物于90℃加热2小时。用大量的水稀释该混合物，用戊烷提取。 用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。由于产物极易挥发，故含 有产物的溶液无须进一步纯化而用于步骤(c)中；m/e 160，162(MH+)。

(c) (2′R)-5′-(5-甲基呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]

将(2′R)-5′-溴代螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b] 吡啶](125mg，0.23mmol)、4-溴-2-甲基呋喃(得自以上步骤(b)的1.2ml 溶液)和四(三苯基膦)钯(0)(23mg，0.02mmol)与2ml甲苯混合，然后 在氮气下密封。在氮气下，将混合物搅拌并于120℃加热2小时。通 过硅藻土过滤该混合物。将滤液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤， 干燥(硫酸镁)，过滤，然后蒸发溶剂。所述化合物经快速层析法纯化， 然后经反相HPLC在Waters Novapak-HR C18柱上纯化，用0-65％的 乙腈/水(各溶剂含有0.1％的三氟乙酸作为缓冲液)梯度液作为洗脱 剂。蒸发含有产物的收集液。然后使残留物溶解在甲醇中，加入过 量的1N盐酸，蒸发溶剂，得到标题化合物的二盐酸盐(3mg)，为无 色固体；m/e 297(MH+)。

实施例6

(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 呋喃-2-甲醛

通过采用与制备实施例5所述的类似的方法，由(2′R)-5′-三甲基 甲锡烷基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和4- 溴-2-呋喃甲醛制备，经快速层析法纯化，用氨制甲醇在氯仿中的梯 度液洗脱，得到为棕色油状物的标题化合物；m/e 311(MH+)。

实施例7

(2′R)-5′-(5-羟甲基呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]

于室温下，将(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶-5′-基}呋喃-2-甲醛(180mg，0.41mmol)和CeCl3(181mg， 0.49mmol)在2ml乙醇中搅拌30分钟。将该溶液冷却至0℃，加入 硼氢化钠(62mg，1.64mmol)，于0℃继续搅拌2小时。用大量的氯仿 稀释该混合物，然后用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，然 后蒸发溶剂。经快速层析法后，用氨制甲醇在氯仿中的梯度液洗脱， 得到标题化合物(64mg)，为淡色固体；m/e 313(MH+)。

实施例8

(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 呋喃-2-甲腈

(a) 4-溴呋喃-2-甲腈

将4-溴-2-呋喃甲醛(3.70g，21.15mmol)溶于150ml甲醇/二氯甲烷 (1∶4体积)中。顺次加入吡啶(3.4ml，42.30mmol)和盐酸羟胺(1.50g， 21.15mmol)。于室温下，搅拌该混合物。2小时后，从反应混合物中 蒸发溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(180ml)中，加入吡啶(3.4ml，42.30 mmol)。将该混合物冷却至0℃，然后加入苯基膦酰二氯(phosphonic dichloride)(8.46g，42.30mmol)。然后使该反应混合物温热至室温， 搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤该反应混合物。经硫酸 镁干燥有机层，然后蒸发溶剂。经快速层析法，用氨制甲醇在氯仿 中的梯度液作为洗脱剂，得到副标题化合物(2.85g)，为淡黄色固体。

(b) 4-三正丁基甲锡烷基呋喃-2-甲腈

于-78℃、氮气下，将正丁基锂(1.6M，3.7mL，5.93mmol)加入到 搅拌的4-溴呋喃-2-甲腈(850mg，4.94mmol)的无水乙醚(15ml)溶液 中。10分钟后，加入三正丁基甲锡烷基氯(1.61g，4.94mmol)，然后 将反应混合物温热至室温，再搅拌1小时。将混合液用1N的氢氧化 钠猝灭并洗涤，经硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂，得到棕色油状残留 物。经快速层析纯化，用氨制甲醇在氯仿中的梯度液洗脱，得到副 标题化合物，为黄色油状物(1.0g)。

(c) (2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′- 基}呋喃-2-甲腈

方法A

通过采用与制备实施例5所述的类似方法，由(2′R)-5′-三甲基甲 锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和4-溴 呋喃-2-甲腈制备，得到为无色固体的标题化合物；m/e 308(MH+)。

方法B

通过采用与制备实施例4所述的类似方法，由(2′R)-5′-溴螺[1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和4-三正丁基甲锡烷 基呋喃-2-甲腈制备标题化合物。

实施例9

(2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 呋喃-2-甲腈

(a) 5-溴呋喃-2-甲腈

通过采用与以上用于制备4-溴呋喃-2-甲腈所述类似的方法，由5- 溴呋喃-2-甲醛制备副标题化合物，得到棕色油状物。

(b) (2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′- 基}呋喃-2-甲腈

通过采用与用于制备实施例5所述类似的方法，由(2′R)-5′-三甲 基甲锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和 5-溴呋喃-2-甲腈制备。得到为无色固体的标题化合物；m/e 308.3 (MH+)。

实施例10

(2′R)-5′-(苯并呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]

(a) 4-三正丁基甲锡烷基苯并呋喃

于室温下，将溴(4.49g，28.09mmol)的氯仿(5ml)溶液缓慢加入 到苯并呋喃(1.58g，13.38mmol)和乙酸钾(2.69g，27.42mmol)在氯仿 (20ml)中的搅拌的混合物中。加入完毕后，使该反应混合物升温至50 ℃，于该温度下搅拌5小时。然后使该溶液冷却，用5％NaHSO3洗 涤，然后用盐水洗涤，再经硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到为淡黄色 固体的反式-2，3-二溴-苯并呋喃(2.88g)。使该淡黄色固体(2.18g，7.84 mmol)溶于无水乙醇(20ml)中，然后加入乙醇钠(1.33g，19.60mmol)， 使得到的混合物加热至50℃，于该温度下搅拌5小时。使该溶液冷 却，然后加入盐水，用乙醚提取该溶液。用水和盐水洗涤乙醚层， 经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到棕色油状残留物。经快速层析纯化， 用氨制甲醇在氯仿中的梯度液洗脱，得到为浅棕色油状物的3-溴-苯 并呋喃(1.50g)。然后在氮气下，使3-溴-苯并呋喃(450mg，2.28mmol) 溶于无水乙醚(10ml)中，于-78℃下搅拌。加入正丁基锂(1.6M，2.3mL， 3.65mmol)，于-78℃下继续搅拌。15分钟后，加入三正丁基甲锡烷 基氯(668mg，2.05mmol)，然后将该溶液温热至室温，继续搅拌另外 1小时。将混合液用1N的氢氧化钠猝灭并洗涤，经硫酸镁干燥，然 后蒸发溶剂，得到棕色油状残留物。经快速层析纯化，用氨制甲醇 在氯仿中的梯度液作为洗脱剂，得到为黄色油状物的副标题化合物 (570mg)

(b) (2′R)-5′-(苯并呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]

通过采用与制备实施例4所述类似的方法，由(2′R)-5′-溴螺[1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和3-三正丁基甲锡烷 基苯并呋喃制备，得到为无色固体的标题化合物；m/e 333(MH+)。

实施例11

(2′R)-5′-(2-氟代苯并呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]

(a) 2-氟-3-三乙基甲锡烷基-苯并呋喃

于室温下，将氯代甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双-四氟 硼酸盐(“Selectfluor”)(13.11g，37.01mmol)加入到苯并呋喃-2-甲酸 (5.0g，30.84mmol)和碳酸氢钠(6.22g，74.0mmol)在70ml戊烷/水(2∶5 体积)中的搅拌的混合物中。1小时后，从混合物中分离含有2-氟代 苯并呋喃的戊烷层，用戊烷提取水层。经硫酸镁干燥合并的有机提 取物，然后蒸发溶剂，得到2-氟代苯并呋喃(1.70g)，为黄色油状物。 于室温下，将2-氟代苯并呋喃(850mg，6.24mmol)和乙酸钾(1.29g， 13.11mmol)在氯仿(3.5ml)中搅拌，将溴(2.05g，12.80mmol)的氯仿(1 ml)溶液缓慢加入反应混合物中。于室温下搅拌1小时后，用5％ NaHSO3洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到为 浅棕色油状物的反式-2-氟-3-氢-2，3-二溴-苯并呋喃(1.70g)。使反式-2- 氟-3-氢-2，3-二溴-苯并呋喃(1.66g，5.62mmol)溶于无水乙醇(11ml) 中，加入乙醇钠(420mg，6.18mmol)。于室温下将混合液搅拌5分钟， 然后加入盐水，用戊烷提取该溶液。用水和盐水洗涤戊烷层，经硫 酸镁干燥，蒸发溶剂，得到浅棕色油状物的3-溴-2-氟代苯并呋喃(950 mg)。在氮气下，使3-溴-2-氟代苯并呋喃(465mg，2.16mmol)溶于无 水乙醚(5ml)中，在氮气下于-78℃下搅拌。加入正丁基锂(1.6M，1.50 mL，2.38mmol)，5分钟后，加入三乙基甲锡烷基溴(680mg，2.38 mmol)。然后使该混合物升温至室温，继续搅拌另外1小时。将混合 液用1N的氢氧化钠猝灭并洗涤，经硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂，得 到副标题化合物，为棕色油状物(370mg)，其无须进一步纯化而直接 用于下一步骤。

(b)(2′R)-5′-(2-氟代苯并呋喃-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)- 呋喃并[2，3-b]吡啶]

通过采用与制备实施例4所述类似的方法，由(2′R)-5′-溴螺[1-氮 杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和2-氟-3-三乙基甲锡 烷基-苯并呋喃制备，得到为无色固体的标题化合物；m/e 351(MH+)。