噻吩基化合物
阅读：710发布：2021-06-11
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1.一种具有下式的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
Ar选自2-位或3-位连接的噻吩、苯并[b]噻吩或苯并[c]噻吩，所 述基团被0、1、2或3个每次出现时独立选自以下的取代基取代：C1-4 烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、 卤素、-CO2R1、-C(O)R1、-CN、-NO2、-(CH2)nNR1R2；
n为0、1或2；
R1和R2每次出现时独立选自氢或C1-4烷基；
R为选自以下的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化 烷基或卤素。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar为具有0或1个取代基的2-位连接的噻吩或3-位连接的噻吩， 所述取代基选自甲基、乙基或卤素，且
R为氢。
3.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
1)(2′R)-5′-(噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b] 吡啶]；
2)(2′R)-5′-(噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b] 吡啶]；
3)(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
4)(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
5)(2′R)-5′-(5-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
6)(2′R)-5′-(4-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
7)(2′R)-5′-(5-氯噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
8)(2′R)-5′-(5-氯噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
9)(2′R)-5′-(5-氟噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
10)(2′R)-5′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
11)(2′R)-5′-(5-氟噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
12)(2′R)-5′-(5-溴噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
13)(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 噻吩-2-甲腈；或
14)(2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 噻吩-2-甲腈。
4.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物和药学 上可接受的稀释剂或载体。
5.权利要求4的药用组合物，所述组合物用于治疗或预防其中α7 烟碱性受体的激活是有益的人类疾病。
6.权利要求4的药用组合物，所述组合物用于治疗或预防精神病 或智力缺陷性疾病。
7.权利要求4的药用组合物，所述组合物用于治疗或预防早老性 痴呆、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆力减退、注意 力不集中的过度反应症、焦虑症、精神分裂症或躁狂症或躁狂性抑郁 症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、其中存在胆碱能突触 丧失的神经变性性疾病、时差综合征、戒烟综合征、包括接触含尼古 丁制品所引起的尼古丁瘾在内的尼古丁瘾、瘾癖、疼痛和溃疡性结肠 炎。
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防其中α7烟碱性受 体的激活是有益的人类疾病的药物中的用途。
9.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防精神病或智力缺陷 性疾病的药物中的用途。
10.权利要求8的用途，其中所述疾病是早老性痴呆、学习能力 缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆力减退、注意力不集中的过度 反应症。
11.权利要求9的用途，其中所述疾病是焦虑症、精神分裂症或 躁狂症或躁狂性抑郁症。
12.权利要求9的用途，其中所述疾病是帕金森病、亨廷顿舞蹈 病、图雷特综合征或其中存在胆碱能突触丧失的神经变性性疾病。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防时差综合征、戒 烟综合征、包括接触含尼古丁制品所引起的尼古丁瘾在内的尼古丁 瘾、瘾癖、疼痛和溃疡性结肠炎的药物中的用途。
14.一种治疗或预防其中所述α7烟碱性受体的激活是有益的人类 疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
15.一种治疗或预防精神病或智力缺陷性疾病的方法，所述方法 包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述精神病是早老性痴呆、学习能 力缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆力减退、注意力不集中的过 度反应症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征、其中存在胆碱 能突触丧失的神经变性性疾病、焦虑症、精神分裂症或躁狂症或躁狂 性抑郁症。
17.一种治疗或预防时差综合征、戒烟综合征、尼古丁瘾、瘾癖、 疼痛和溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要 求1的化合物。
18.权利要求1的化合物，其中一个或多个原子是所述元素的放 射性同位素。
19.权利要求18的化合物，其中所述放射性同位素是氚。
20.权利要求19的化合物在筛选用于发现结合并通过激动、部分 激动或拮抗来调节α7烟碱性乙酰胆碱受体活性的新的药用化合物中的 用途。
21.一种下式IV的化合物：
其中：
M为B(OH)2、B(OR3)2或SnR3 3；
R为选自以下的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化 烷基或卤素；且
R3为C1-C6烷基。
22.权利要求21的化合物，所述化合物是(2′R)-5′-三甲基甲锡烷 基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]。
技术领域
本发明涉及新的螺氮杂双环杂环胺或其药学上可接受的盐、制 备它们的方法、包含它们的药用组合物及其在治疗中的用途。
发明背景
结合烟碱性乙酰胆碱受体的化合物在治疗各种各样涉及胆碱能 功能降低的疾病中的用途在以下文献中有讨论：McDonald等，(1995) ″Nicotinic Acetylcholine Receptors：Molecular Biology，Chemistry and Pharmacology(烟碱性乙酰胆碱受体：分子生物学、化学和药理学)″， Annual Reports in Medicinal Chemistry，第30卷，第5章，第41-50页， Academic Press Inc.，San Diego，CA；和Williams等，(1994)″Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors(神经元烟碱性乙酰胆碱受体)，″Drug News & Perspectives，第7卷，第205-223页；所述疾病例如早老性痴 呆(Alzheimer′s disease)、认知或注意障碍、焦虑症、抑郁症、戒烟综 合征、神经保护、精神分裂症、痛觉缺失、图雷特综合征(Tourette′s syndrome)和帕金森病(Parkinson′s disease)。
发明内容
本发明包括作为有效的烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)的配体的化 合物。
本发明的化合物是具有下式I的那些化合物及其药学上可接受 的盐：
其中
Ar选自2-位或3-位连接的噻吩、苯并[b]噻吩或苯并[c]噻吩，所 述基团被0、1、2或3个每次出现时独立选自以下的取代基取代：C1-4 烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、卤素、-CO2R1、-C(O)R1、-CN、-NO2、-(CH2)nNR1R2；
n为0、1或2；
R1和R2每次出现时独立选自氢或C1-4烷基；
R为选自以下的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化 烷基或卤素。
本发明的具体化合物是其中R为氢且Ar为具有0或1个选自甲 基、乙基或卤素的取代基的2-位连接的噻吩或3-位连接的噻吩的那 些化合物。
本发明的具体化合物包括：
1)(2′R)-5′-(噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]；
2)(2′R)-5′-(噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]；
3)(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
4)(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
5)(2′R)-5′-(5-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
6)(2′R)-5′-(4-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
7)(2′R)-5′-(5-氯噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
8)(2′R)-5′-(5-氯噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]。
本发明的其它具体化合物包括：
1)(2′R)-5′-(5-氟噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
2)(2′R)-5′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
3)(2′R)-5′-(5-氟噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
4)(2′R)-5′-(5-溴噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
5)(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′- 基}噻吩-2-甲腈；
6)(2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′- 基}噻吩-2-甲腈。
另一方面，本发明涉及式I化合物及其在治疗中的用途和包含 它们的组合物。
再一方面，本发明涉及其中一个或多个原子被同一元素的放射 性同位素标记的式I化合物。在本发明该方面的一个具体形式中，式 I化合物被氚标记。
在一个具体的方面，本发明涉及式I化合物在治疗通过烟碱性 乙酰胆碱受体的作用介导的疾病中的用途。本发明的一个更具体的 方面涉及式I化合物在治疗通过α7烟碱性乙酰胆碱受体的作用介导 的疾病中的用途。
本发明的另一方面涉及包含如上所述的化合物和药学上可接受 的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防其中α7烟碱性受体的激 活是有益的人类疾病或病症的上述药用组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防精神病或智力缺陷性疾 病的上述药用组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防以下疾病的上述药用组 合物：早老性痴呆、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记 忆力减退、注意力不集中的过度反应症、焦虑症、精神分裂症或躁 狂症或躁狂性抑郁症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、 图雷特综合征、其中存在胆碱能突触丧失的神经变性性疾病、时差 综合征、戒烟综合征、尼古丁瘾(包括接触含尼古丁制品所引起的尼 古丁瘾)、瘾癖、疼痛和溃疡性结肠炎。
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防其中α7烟碱性受体的激活是有益的人类疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防精神病或智力缺陷性疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述病症或障碍是早老 性痴呆、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆力减退、 注意力不集中的过度反应症。
本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述障碍是焦虑症、精 神分裂症或躁狂症或躁狂性抑郁症。
本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述疾病是帕金森病、 亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征或其中存在胆碱能突触丧失的神经变 性性疾病。
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防以下疾病的药物中的用途：时差综合征、戒烟综合征、尼古丁瘾(包 括接触含尼古丁制品所引起的尼古丁瘾)、瘾癖、疼痛和溃疡性结肠 炎。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防其中α7烟碱性受体的激 活是有益的人类疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如上 所述的化合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防精神病或智力缺陷性疾 病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如上所述的化合物。
本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是早老性痴呆、 学习能力缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆力减退或注意力不 集中的过度反应症。
本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是帕金森病、 亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征或其中存在胆碱能突触丧失的神经变 性性疾病。
本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是焦虑症、精 神分裂症或躁狂症或躁狂性抑郁症。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防时差综合征、戒烟综合 征、尼古丁瘾、瘾癖、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括 给予治疗有效量的如上所述的化合物。
本发明的再一方面涉及一种用于治疗或预防哺乳动物、优选人 的由于烟碱性乙酰胆碱受体神经传递功能失调所引起的以下示例性 的病症或障碍的药用组合物，所述组合物包含有效治疗或预防所述 障碍或病症的量的式I化合物、其对映体或其药学上可接受的盐，以 及药学上可接受的惰性载体。
对于上述用途，给药剂量将自然随着所使用的化合物、给药模 式和所需治疗而变化。然而，一般而言，当按约0.1mg/kg动物体重 至约20mg/kg动物体重的日剂量给予本发明的化合物时，可以获得 令人满意的结果。这样的剂量可以以每天1-4次的分次剂量给予，或 者以缓释形式给予。对于人，总日剂量的范围为5mg至1,400mg， 更优选10mg至100mg，适合口服给药的单位剂型包含2mg至1,400 mg与固体或液体药用载体或稀释剂混合的所述化合物。
式I化合物或其对映体及其药学上可接受的盐可以照原样使用 或者以适合肠内给药或胃肠外给药的药物制剂形式使用。根据本发 明的再一方面，提供一种包含与药学上可接受的惰性稀释剂或载体 混合的优选小于80％(重量)、更优选小于50％(重量)的本发明化合 物的药用组合物。
稀释剂和载体的实例是：
—对于片剂和糖锭剂：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；
—对于胶囊剂：酒石酸或乳糖；
—对于注射液：水、乙醇、甘油、植物油；
—栓剂：天然油或硬化油或蜡。
也提供一种用于制备所述药用组合物的方法，所述方法包括将 各组分混合在一起。
本发明的再一方面是本发明化合物、其对映体或其药学上可接 受的盐在制备用于治疗或预防下述疾病或病症之一的药物中的用 途；以及一种治疗或预防上述疾病或病症之一的方法；所述方法包 括给予患者治疗有效量的本发明化合物、或其对映体或其药学上可 接受的盐。
本发明的化合物是烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂。虽然不希望 受理论的束缚，但是人们相信，α7 nAChR(烟碱性乙酰胆碱受体)亚 型的激动剂应该可用于治疗或预防精神病和智力缺陷性疾病，并且 具有许多优于是或也是α4 nAChR亚型激动剂的化合物的优点。因 此，优选作为选择性针对α7 nAChR亚型的化合物。本发明的化合物 被作为药物，特别是作为治疗或预防精神病和智力缺陷性疾病的药 物。精神病的实例包括精神分裂症、躁狂症和躁狂性抑郁症和焦虑 症。智力缺陷性疾病的实例包括早老性痴呆、学习能力缺陷、认知 缺陷、注意力不集中、记忆力减退和注意力不集中的过度反应症。 本发明的化合物也可用作用于治疗疼痛(包括慢性疼痛)的止痛药以及 用于治疗或预防帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征和其中存 在胆碱能突触丧失的神经变性性疾病的止痛药。所述化合物还可用 于治疗或预防时差综合征、用于戒烟、瘾癖，以及用于治疗或预防 尼古丁瘾(包括接触含尼古丁制品所引起的尼古丁瘾)。
人们也相信，本发明的化合物可用于治疗和预防溃疡性结肠炎。
本文所用的术语“C1-4烷基”是指C1-4直链烷基、C1-4支链烷基 或C1-4环烷基。
本文所用的术语“C1-4卤代烷基”是指被1、2或3个卤原子取 代的C1-4烷基。
本文所用的术语“C1-4氧化烷基”是指C1-4羟基烷基或C1-4烷氧 基烷基。
制备方法
式I化合物可以按照有机合成化学领域技术人员已知的方法来 制备。用于合成式I化合物的方法包括流程1所概述的方法。除非另 有说明，流程1中的Ar和R如上对式1的定义。
流程1
式I化合物可以从其中X代表卤素或OSO2CF3取代基的式II化 合物制备，即使其中X代表卤素或OSO2CF3取代基的式II化合物与 合适的式III的有机金属化合物在合适的有机金属催化剂和溶剂存在 下反应。合适的式III化合物包括硼酸(其中M代表B(OH)2)、硼酸酯 (其中M代表B(OY)2，其中Y代表合适的无环烷基或环烷基或芳基) 和有机锡化合物(其中M代表合适的三烷基甲锡烷基，例如三甲基甲 锡烷基或三正丁基甲锡烷基)。合适的有机金属催化剂包括钯(O)络合 物，例如四(三苯基膦)合钯(O)或者三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)和合适 的三芳基膦或三芳基胂配体的组合，例如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦 或三苯基胂。合适的溶剂包括惰性醚溶剂，例如1，2-二甲氧基乙烷、 四氢呋喃或1，4-二噁烷或醇例如乙醇，或它们的混合物。如果式III 化合物为硼酸，则优选除存在合适的碱以外，还存在其它试剂。合 适的碱包括碳酸钠、碳酸铯和氢氧化钡。在0-120℃的温度下，优选 在60-120℃的温度下，进行该反应。
某些其中X代表卤素的式II化合物可以从其中X代表氢的式II 化合物制备，即使X代表氢的式II化合物与合适的卤化剂在合适的 溶剂中反应。合适的卤化剂包括溴。合适的溶剂包括乙酸。优选在0-50 ℃的温度下，最优选在0-25℃的温度下，进行该反应。式II化合物 可以按照申请WO99/03859介绍的方法来制备。
其中X代表OSO2CF3的式II化合物可以从其中X代表OH的式 II化合物制备，即使其中X代表OH的式II化合物与三氟甲磺酸酐 或其它三氟甲磺酰化试剂在碱和合适的溶剂存在下反应。合适的碱 包括吡啶和2，6-二叔丁基吡啶。优选在-78℃至120℃的温度下，最优 选在-78℃至0℃的温度下，进行该反应。
式III化合物为市售的，在有机合成化学文献中有介绍，或者可 以按照有机合成化学领域技术人员已知的方法来制备。例如，其中 M代表B(OH)2的式III化合物可以从合适的具有氢或卤基的芳族化 合物来制备，即通过将具有氢或卤基的芳族化合物转化成相应的芳 基锂或芳基镁化合物，接着与三烷基硼酸酯反应，随后水解所生成 的硼酸酯。同样，合适的具有氢或卤基的芳族化合物可被转化成其 中M代表三烷基甲锡烷基的式III化合物，即通过将具有氢或卤基的 芳族化合物转化成相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与合适的三 烷基甲锡烷基卤反应。芳基锂或芳基镁化合物的生成最好在合适的 惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。或者，合适的具有卤素或OSO2CF3 的芳族化合物可以被转化成其中M代表B(OH)2的式III化合物，即 通过使具有卤素或OSO2CF3的芳族化合物与二硼酸二频哪醇酯 (bis(pinacolato)diboron)和有机金属催化剂反应，接着水解所生成的硼 酸酯；或者，合适的具有卤素或OSO2CF3的芳族化合物可以被转化 成其中M代表三烷基甲锡烷基的式III化合物，即通过使具有卤素或 OSO2CF3的芳族化合物与合适的双(三烷基锡)在合适的有机金属催化 剂存在下反应。在合适的惰性溶剂例如四氢呋喃中并且在合适的有 机金属催化剂(包括例如四(三苯基膦))存在下，进行该反应。在约0 ℃至约150℃的温度下，优选在约20℃至约100℃的温度下，进行该 反应。有关实现所述转化的典型方法，参见例如Organic Syntheses， 1963，Coll.第4卷，68；J.Org.Chem.1995，60，7508。
式I化合物的一个可供选择的合成法概述于流程2。除非另有说 明，流程2中的Ar、R、M和X的定义同上述流程1，而Ar和R 的定义同式I。实现流程2描述的制备的条件与流程1中描述的制备 的条件相似，只是使用相应的M和X基团。
流程2
其中M代表B(OH)2的式IV化合物可以从其中X为卤素的式II 化合物制备，即通过将其中X为卤素的式II化合物转化成相应的芳 基锂或芳基镁化合物，接着与三烷基硼酸酯反应，随后水解所生成 的硼酸酯。同样，其中M代表SnR3 3且R3代表C1-C6烷基的式IV化 合物可以从其中X为卤素的式II化合物制备，即通过将其中X为卤 素的式II化合物转化成相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与合适 的三烷基甲锡烷基卤反应。所述芳基锂或芳基镁化合物的生成在合 适的惰性溶剂例如四氢呋喃中进行；或者，其中M代表B(OH)2的式 IV化合物可以从其中X代表卤素或OSO2CF3的式II化合物制备，即 使其中X代表卤素或OSO2CF3的式II化合物与二硼酸二频哪醇酯和 有机金属催化剂反应，接着水解所生成的硼酸酯；而其中M代表SnR3 3 且R3代表C1-C6烷基的式IV化合物可以从其中X代表卤素或OSO2CF3 的式II化合物制备，即通过使其中X代表卤素或OSO2CF3的式II化 合物与合适的双(三烷基锡)R3 3SnSnR3 3在合适的有机金属催化剂存在 下反应。在合适的惰性溶剂例如四氢呋喃中并且在合适的有机金属 催化剂(包括例如四(三苯基膦))存在下，进行该反应。在约0℃至约150 ℃的温度下，优选在约20℃至约100℃的温度下，进行该反应。有 关实现所述转化的典型方法，参见例如Organic Syntheses，1963，Coll. 第4卷，68；J.Org.Chem.1995，60，7508。
因此，本发明的再一方面涉及中间体。这样的中间体可用于合 成式I化合物以及其它结合烟碱性乙酰胆碱受体的化合物。特别有用 的中间体是以下的式IV化合物：
其中：
M代表B(OH)2、B(OR3)2或SnR3 3；
R为选自以下的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化 烷基或卤素；
R3代表C1-C6烷基。
可用作中间体的具体化合物包括：
(2′R)-5′-三甲基甲锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]。
本领域技术人员将会认识到，本发明化合物中的某些任选芳族 取代基可通过使用芳族取代反应或者官能团转化以修饰现有取代基 或其组合而引入。或者在上述提及的过程之前或之后立即实现这样 的反应，并且这些反应涵盖在本发明的方法方面部分中。这样的方 法的试剂和反应条件是本领域已知的。可以使用的方法的具体实例 包括但不限于例如通过硝化、卤化或酰化，对芳环的亲电官能化； 例如通过还原例如通过催化氢化，将硝基转化成氨基；氨基或羟基 的酰化、烷基化、磺化；通过转化成中间体的重氮盐，然后进行所 述重氮盐的亲电或自由基取代，氨基被另一官能团置换；或者例如 通过亲电或有机金属催化的取代反应，卤素被另一官能团置换。
如果需要，根据标准教科书如Greene和Wuts的″Protecting groups in Organic Synthesis″，第三版(1999)中介绍的方法，使用保护 基团，可以对羟基、氨基或其它反应基进行保护。
除非另有说明，上述反应通常在约1个至约3个大气压下、优 选在环境压力(约1个大气压)下进行。
除非另有说明，上述反应通常在惰性气氛下、优选在氮气氛下 进行。
本发明的化合物和中间体可以通过标准技术从其反应混合物中 分离出来。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸的盐，例如盐酸盐 和氢溴酸盐；和与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸 盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。可以形成式I化合物的酸加成 盐，即通过使游离碱或盐、对映体或其被护衍生物与一个或多个当 量的合适酸反应。可以在其中盐是不溶的溶剂或介质中，或者在盐 是可溶的溶剂例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或溶剂混合 物中，进行该反应，并且所述溶剂可以通过真空干燥或冷冻干燥除 去。所述反应可以是一个复分解过程，或者它可以在离子交换树脂 上进行。
式I化合物为互变异构体或对映体，所有异构体都包括在本发 明的范围之内。采用常规技术，例如分级结晶或手性HPLC，可以通 过分离所述化合物的外消旋混合物而分离出各种旋光异构体。或者， 通过使合适的旋光原料在不引起外消旋化的反应条件下进行反应， 可以制备单一对映体。
药理学
本发明化合物的药理学活性可以采用下述的试验进行测定：
试验A-α7nAChR亚型亲和力试验
结合大鼠海马膜的[ 125 I]-α-银环蛇毒素(BTX)。将大鼠海马在20 倍体积的冷却的匀浆缓冲液(HB：组分浓度：50mM三(羟甲基)氨基甲 烷；1mM MgCl2；120mM NaCl；5mM KCl：pH7.4)中匀浆。匀浆以 1000g离心5分钟，保留上清液，沉淀物再次进行抽提。将合并的 上清液以12000g离心20分钟，洗涤，重悬于HB中。将膜(30-80μg) 与5nM[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、试验药物以及 2mM CaCl2或0.5mM EGTA[乙二醇-双(β-氨基乙醚)]一起于21℃孵 育2小时，然后使用Brandel细胞收集器，经Whatman玻璃纤维滤 器(厚度C)过滤并洗涤4次。用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺)的 水溶液预处理所述滤器达3小时对于低过滤空白(0.07％，总计数/分 钟)是至关重要的。非特异性结合用100μM(-)-烟碱加以说明，而特 异性结合通常为75％。
试验B-α4nAChR亚型亲和力试验
[ 3 H]-(-)-烟碱结合。采用根据Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm (1987)31：169-174)的方法改进的方法，如同在[125I]α-BTX结合测定 中一样，将大鼠脑(皮质和海马)匀浆，以12,000xg离心20分钟，洗 涤两次，然后重悬于含100μM氟磷酸二异丙酯的HB中。在4℃保 持20分钟后，将膜(约0.5mg)与3nM[3H]-(-)-烟碱、试验药物、1μM 阿托品以及2mM CaCl2或0.5mM EGTA一起于4℃孵育1小时，然 后使用Brandel细胞收集器，经Whatman玻璃纤维滤器(厚度C)(用 0.5％PEI预处理1小时)过滤。非特异性结合用100μM卡巴胆碱加 以说明，而特异性结合通常为84％。
对试验A和试验B的结合数据分析
运用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和 Rodbard D(1977)Am.J.Physiol.，235：E97-E102)，计算IC50值和伪希 尔系数(nH)。运用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J. (1987))，使饱和曲线与单位点模型拟合，获得[125I]-α-BTX和[3H]-(-)- 烟碱配体的KD值分别为1.67nM和1.70nM。运用以下通用Cheng- Prusoff公式估算Ki值：
Ki-[IC50]/((2+([配体]/[KD])n)1/n-1) 其中每当nH＜1.5时，使用n＝1的数值；而当nH≥1.5时，使用n＝2 的数值。样品以一式三份进行试验，并且通常是±5％。使用6个或更 多个药物浓度测定Ki值。在试验A或试验B中，本发明的化合物是 结合亲和力(Ki)小于1000nM的化合物，说明预期所述化合物具有 有效的治疗活性。
本发明化合物的优势在于它们可以是毒性较低、功效更强、作 用时间更长、活性范围更广、更有效、几乎不产生副作用、更易吸 收或具有其它有用的药理学特性。
实施例
商业试剂无需进一步纯化就可直接使用。使用正丁基锂的己烷 溶液。使用HPLC-MS系统(使用HP-1100 HPLC)和Micromass LCZ 质谱仪(使用APCI作为电离技术)、HPLC-MS系统(HP-1100 HPLC) 和HP-1100系列质量选择性检测器(APCI作为电离技术)或GC-MS 系统(使用HP-6890气相色谱)和HP-5973质量选择性检测器(使用电 子碰撞电离)，记录质谱，并用母分子离子的m/z报告结果。室温是 指20-25℃。5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡 啶]及其它前体按照国际专利申请WO 99/03859中介绍的方法制备。 实施例的化合物的放射性标记形式可用于筛选用于发现结合并通过 激动、部分激动或拮抗来调节α7烟碱性乙酰胆碱受体活性的新的药 用化合物。通过已知方法将放射性标记原料或者就氚而论将氢交换 成氚，合成这样的放射性标记化合物。已知方法包括：(1)亲电卤化， 然后在氚源存在下还原卤素，例如在钯催化剂存在下用氚气氢化； 或(2)在氚气和合适的有机金属(例如钯)催化剂存在下进行将氢交换成 氚。
实施例1
(2′R)-5′-(噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡 啶]
在氮气下，将(2′R)-5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶](162mg，0.55mmmol)、2-噻吩硼酸(0.39g，0.84mmol)、 四(三苯基膦)合钯(O)(42mg，0.036mmol)和碳酸钠(0.38g，3.6mmol)加 入试管中。加入水(1mL)、乙醇(1mL)和四氢呋喃(4mL)。在氮气下， 将混合物于70℃加热并搅拌24小时。然后真空蒸发混合物，让蒸发 所得的残余物在稀的氢氧化钠水溶液和氯仿之间分配，分离各层， 水层用氯仿进一步萃取。将氯仿萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。 残余物用反相HPLC纯化(在Waters Novapak-HR C18柱上，使用0-70％ 乙腈/水的梯度溶液(每种含有0.1％三氟乙酸的溶剂作为缓冲液)作为 洗脱液)。蒸发含产物的部分，然后将残余物溶于甲醇中。加入过量 的浓盐酸，蒸发溶液，得到为无色固体的标题化合物二盐酸盐(117 mg)；m/z 299(100％，MH+)。
实施例2
(2′R)-5′-(噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡 啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和3-噻吩硼酸制备。标 题化合物的二盐酸盐为无色固体；m/z 299(100％，MH+)。
实施例3
(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和苯并[b]噻吩-2-硼酸制 备。所得化合物用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液， 得到浅色固体；m/z 349(100％，MH+)。
实施例4
(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和苯并[b]噻吩-3-硼酸制 备。所得化合物用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液， 得到浅色固体；m/z 349(100％，MH+)。
实施例5
(2′R)-5′-(5-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和5-甲基噻吩-2-硼酸制 备。所得化合物用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液， 得到浅色固体；m/z313(100％，MH+)。
实施例6
(2′R)-5′-(4-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和4-甲基-噻吩-2-硼酸制 备。得到为无色固体的标题化合物；m/z 313(MH+)。
实施例7
(2′R)-5′-(5-氯噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和5-氯-噻吩-2-硼酸制 备。分离到无色固体的标题化合物二盐酸盐；m/z333(MH+)。
实施例8
(2′R)-5′-(5-氯噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]
(a) (2′R)-5′-三甲基甲锡烷基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]
在氮气下，将(2′R)-5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶](690mg，2.34mmol)、六甲基二锡(1.225g，0.27mmol) 和四(三苯基膦)合钯(O)(266mg，0.027mmol)与10mL甲苯混合并密 封。在氮气下，将混合物搅拌并于120℃加热4小时。让混合物冷却， 然后通过硅藻土过滤。滤液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发溶剂。所得化合物用快速色谱纯化， 使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液，得到为浅色固体的小标题化合物； m/z 377 379 381(M+)。
(b) 4-溴-2-氯噻吩
在氮气下，将3，5-二溴噻吩(1.74g，7.19mmol)的无水乙醚(15mL) 于-78℃进行搅拌。加入正丁基锂(1.6M，4.95mL，7.91mmol)，并且于 -78℃继续搅拌15分钟。然后，加入六氯乙烷(1.87g，7.91mmol)，再 继续搅拌30分钟。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用乙醚稀释， 用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。然后，蒸发溶剂，得 到褐色油状物，所得油状物用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯 仿梯度溶液作为洗脱液，得到为浅黄色油状物的小标题化合物(1.07 g)；m/z 196 198(M+)。
(c) (2′R)-5′-(5-氯噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]
在氮气下，将(2′R)-5′-三甲基甲锡烷基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷- 3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](140mg，0.37mmol)、3-溴-5-氯-噻吩(88 mg，0.44mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(43mg，0.037mmol)溶于甲苯(2 mL)中并密封。在氮气下，将混合物进行搅拌并于120℃加热过夜。 让混合物冷却，然后通过硅藻土过滤。滤液用氯仿稀释，用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发溶剂。所得化合 物用快速色谱纯化，然后用反相HPLC纯化(在Waters Novapak-HR C18 柱上，使用0-65％乙腈/水的梯度溶液(每种含有0.1％三氟乙酸的溶剂 作为缓冲液)作为洗脱液)。蒸发含产物的收集液。然后将残余物溶于 甲醇中，然后加入过量的1N盐酸，蒸发溶剂，得到为无色固体的标 题化合物二盐酸盐(35mg)；m/z 333 335(MH+)。
实施例9
(2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 噻吩-2-甲腈
(a) 5-溴噻吩-2-甲腈
将2-溴噻吩-5-甲醛(5.00g，26.2mmol)溶于150mL甲醇/二氯甲 烷(1∶4(体积))中。依次加入吡啶(4.25mL，52.4mmol)和羟胺盐酸盐 (1.82g，26.2mmol)。将混合物在室温下进行搅拌，然后，在2小时 后，蒸发反应混合物中的溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(180mL)中， 加入吡啶(4.25mL，52.4mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入苯基 膦酰二氯(10.20g，52.4mmol)。然后，让反应物升至室温并搅拌过夜。 反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经MgSO4 干燥，然后蒸发溶剂。所得化合物用快速色谱纯化，使用氨化的甲 醇的氯仿梯度溶液，得到为浅色固体的标题化合物(5.15g)。
(b) 5-三正丁基甲锡烷基-噻吩-2-甲腈
在氮气下，将正丁基锂(1.6M，640μL，1.60mmol)加入到5-溴噻 吩-2-甲腈(200mg，1.06mmol)的无水乙醚(10mL)溶液中，并于-78℃ 进行搅拌。5分钟后，加入三正丁基甲锡烷基氯(346mg，1.60mmol)， 然后让所得溶液升温至室温，再搅拌1小时。将混合物猝灭，用1N 氢氧化钠洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发溶剂，得到褐色油状残余 物。用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液，得到为黄 色油状物的小标题化合物(296mg)。
(c) (2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2′)辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶- 5′-基}噻吩-2-甲腈
方法A
在氮气下，将(2′R)-5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶](115mg，0.39mmol)、5-三正丁基甲锡烷基-噻吩-2-甲 腈(180mg，0.45mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(46mg，0.04mmol)与2 mL甲苯一起混合，然后将试管密封，将混合物于120℃加热6小时。 让混合物冷却，通过硅藻土过滤。滤液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢 钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发溶剂。用快速色谱纯化，使 用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液，得到为浅色固体的标题化合物(98 mg)；m/z324(MH+)。
方法B
按照与实施例8的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-三甲基甲锡烷 基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和5-溴噻吩- 2-甲腈制备。
实施例10
(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 噻吩-2-甲腈
(a) 4-溴噻吩-2-甲腈
按照与上述5-溴噻吩-2-甲腈的制备法类似的方法，从4-溴噻吩- 2-甲醛制备，得到为浅黄色固体。
(b) (2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′- 基}噻吩-2-甲腈
按照与实施例8的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-三甲基甲锡烷 基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和4-溴噻吩- 2-甲腈制备。分离到为无色固体的标题化合物的二盐酸盐；m/z324 (MH+)。
实施例11
(2′R)-5′-(5-甲基噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
(a) 2-甲基-4-溴噻吩
在氮气下，将2-溴-5-甲基噻吩(1.20g，6.78mmol)溶于10mL无 水THF中，然后冷却至-78℃。加入二异丙基氨基锂(2M，4.0mL，8.13 mmol)，然后于-78℃搅拌30分钟。加入甲醇(3mL)，然后让所得溶 液升温至室温，再搅拌1小时。将混合物猝灭，用水和盐水洗涤， 经MgSO4干燥，然后蒸发溶剂，得到褐色油状残余物。用快速色谱 纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液，得到为黄色油状物的小标 题化合物(1.16g)。
(b) (2′R)-5′-(5-甲基噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]
按照与实施例8的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-三甲基甲锡烷 基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和2-甲基-4- 溴噻吩制备。得到为无色固体的标题化合物；m/z313(MH+)。
本发明的化合物是具有下式I的那些化合物及其药学上可接受 的盐：
其中
Ar选自2-位或3-位连接的噻吩、苯并[b]噻吩或苯并[c]噻吩，所 述基团被0、1、2或3个每次出现时独立选自以下的取代基取代：C1-4 烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、卤素、-CO2R1、-C(O)R1、-CN、-NO2、-(CH2)nNR1R2；
n为0、1或2；
R1和R2每次出现时独立选自氢或C1-4烷基；
R为选自以下的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化 烷基或卤素。
本发明的具体化合物是其中R为氢且Ar为具有0或1个选自甲 基、乙基或卤素的取代基的2-位连接的噻吩或3-位连接的噻吩的那 些化合物。
本发明的具体化合物包括：
1)(2′R)-5′-(噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]；
2)(2′R)-5′-(噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]；
3)(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
4)(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
5)(2′R)-5′-(5-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
6)(2′R)-5′-(4-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]；
7)(2′R)-5′-(5-氯噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
8)(2′R)-5′-(5-氯噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]。
本发明的其它具体化合物包括：
1)(2′R)-5′-(5-氟噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
2)(2′R)-5′-(5-溴噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
3)(2′R)-5′-(5-氟噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
4)(2′R)-5′-(5-溴噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]；
5)(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′- 基}噻吩-2-甲腈；
6)(2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′- 基}噻吩-2-甲腈。
另一方面，本发明涉及式I化合物及其在治疗中的用途和包含 它们的组合物。
再一方面，本发明涉及其中一个或多个原子被同一元素的放射 性同位素标记的式I化合物。在本发明该方面的一个具体形式中，式 I化合物被氚标记。
在一个具体的方面，本发明涉及式I化合物在治疗通过烟碱性 乙酰胆碱受体的作用介导的疾病中的用途。本发明的一个更具体的 方面涉及式I化合物在治疗通过α7烟碱性乙酰胆碱受体的作用介导 的疾病中的用途。
本发明的另一方面涉及包含如上所述的化合物和药学上可接受 的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防其中α7烟碱性受体的激 活是有益的人类疾病或病症的上述药用组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防精神病或智力缺陷性疾 病的上述药用组合物。
本发明的另一方面涉及用于治疗或预防以下疾病的上述药用组 合物：早老性痴呆、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记 忆力减退、注意力不集中的过度反应症、焦虑症、精神分裂症或躁 狂症或躁狂性抑郁症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、 图雷特综合征、其中存在胆碱能突触丧失的神经变性性疾病、时差 综合征、戒烟综合征、尼古丁瘾(包括接触含尼古丁制品所引起的尼 古丁瘾)、瘾癖、疼痛和溃疡性结肠炎。
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防其中α7烟碱性受体的激活是有益的人类疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防精神病或智力缺陷性疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述病症或障碍是早老 性痴呆、学习能力缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆力减退、 注意力不集中的过度反应症。
本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述障碍是焦虑症、精 神分裂症或躁狂症或躁狂性抑郁症。
本发明的另一方面涉及上述用途，其中所述疾病是帕金森病、 亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征或其中存在胆碱能突触丧失的神经变 性性疾病。
本发明的另一方面涉及如上所述的化合物在制备用于治疗或预 防以下疾病的药物中的用途：时差综合征、戒烟综合征、尼古丁瘾(包 括接触含尼古丁制品所引起的尼古丁瘾)、瘾癖、疼痛和溃疡性结肠 炎。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防其中α7烟碱性受体的激 活是有益的人类疾病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如上 所述的化合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防精神病或智力缺陷性疾 病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如上所述的化合物。
本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是早老性痴呆、 学习能力缺陷、认知缺陷、注意力不集中、记忆力减退或注意力不 集中的过度反应症。
本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是帕金森病、 亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征或其中存在胆碱能突触丧失的神经变 性性疾病。
本发明的另一方面涉及上述方法，其中所述疾病是焦虑症、精 神分裂症或躁狂症或躁狂性抑郁症。
本发明的另一方面涉及一种治疗或预防时差综合征、戒烟综合 征、尼古丁瘾、瘾癖、疼痛和溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括 给予治疗有效量的如上所述的化合物。
本发明的再一方面涉及一种用于治疗或预防哺乳动物、优选人 的由于烟碱性乙酰胆碱受体神经传递功能失调所引起的以下示例性 的病症或障碍的药用组合物，所述组合物包含有效治疗或预防所述 障碍或病症的量的式I化合物、其对映体或其药学上可接受的盐，以 及药学上可接受的惰性载体。
对于上述用途，给药剂量将自然随着所使用的化合物、给药模 式和所需治疗而变化。然而，一般而言，当按约0.1mg/kg动物体重 至约20mg/kg动物体重的日剂量给予本发明的化合物时，可以获得 令人满意的结果。这样的剂量可以以每天1-4次的分次剂量给予，或 者以缓释形式给予。对于人，总日剂量的范围为5mg至1,400mg， 更优选10mg至100mg，适合口服给药的单位剂型包含2mg至1,400 mg与固体或液体药用载体或稀释剂混合的所述化合物。
式I化合物或其对映体及其药学上可接受的盐可以照原样使用 或者以适合肠内给药或胃肠外给药的药物制剂形式使用。根据本发 明的再一方面，提供一种包含与药学上可接受的惰性稀释剂或载体 混合的优选小于80％(重量)、更优选小于50％(重量)的本发明化合 物的药用组合物。
稀释剂和载体的实例是：
—对于片剂和糖锭剂：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸；
—对于胶囊剂：酒石酸或乳糖；
—对于注射液：水、乙醇、甘油、植物油；
—栓剂：天然油或硬化油或蜡。
也提供一种用于制备所述药用组合物的方法，所述方法包括将 各组分混合在一起。
本发明的再一方面是本发明化合物、其对映体或其药学上可接 受的盐在制备用于治疗或预防下述疾病或病症之一的药物中的用 途；以及一种治疗或预防上述疾病或病症之一的方法；所述方法包 括给予患者治疗有效量的本发明化合物、或其对映体或其药学上可 接受的盐。
本发明的化合物是烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂。虽然不希望 受理论的束缚，但是人们相信，α7 nAChR(烟碱性乙酰胆碱受体)亚 型的激动剂应该可用于治疗或预防精神病和智力缺陷性疾病，并且 具有许多优于是或也是α4 nAChR亚型激动剂的化合物的优点。因 此，优选作为选择性针对α7 nAChR亚型的化合物。本发明的化合物 被作为药物，特别是作为治疗或预防精神病和智力缺陷性疾病的药 物。精神病的实例包括精神分裂症、躁狂症和躁狂性抑郁症和焦虑 症。智力缺陷性疾病的实例包括早老性痴呆、学习能力缺陷、认知 缺陷、注意力不集中、记忆力减退和注意力不集中的过度反应症。 本发明的化合物也可用作用于治疗疼痛(包括慢性疼痛)的止痛药以及 用于治疗或预防帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合征和其中存 在胆碱能突触丧失的神经变性性疾病的止痛药。所述化合物还可用 于治疗或预防时差综合征、用于戒烟、瘾癖，以及用于治疗或预防 尼古丁瘾(包括接触含尼古丁制品所引起的尼古丁瘾)。
人们也相信，本发明的化合物可用于治疗和预防溃疡性结肠炎。
本文所用的术语“C1-4烷基”是指C1-4直链烷基、C1-4支链烷基 或C1-4环烷基。
本文所用的术语“C1-4卤代烷基”是指被1、2或3个卤原子取 代的C1-4烷基。
本文所用的术语“C1-4氧化烷基”是指C1-4羟基烷基或C1-4烷氧 基烷基。
制备方法
式I化合物可以按照有机合成化学领域技术人员已知的方法来 制备。用于合成式I化合物的方法包括流程1所概述的方法。除非另 有说明，流程1中的Ar和R如上对式1的定义。
流程1
式I化合物可以从其中X代表卤素或OSO2CF3取代基的式II化 合物制备，即使其中X代表卤素或OSO2CF3取代基的式II化合物与 合适的式III的有机金属化合物在合适的有机金属催化剂和溶剂存在 下反应。合适的式III化合物包括硼酸(其中M代表B(OH)2)、硼酸酯 (其中M代表B(OY)2，其中Y代表合适的无环烷基或环烷基或芳基) 和有机锡化合物(其中M代表合适的三烷基甲锡烷基，例如三甲基甲 锡烷基或三正丁基甲锡烷基)。合适的有机金属催化剂包括钯(O)络合 物，例如四(三苯基膦)合钯(O)或者三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)和合适 的三芳基膦或三芳基胂配体的组合，例如三苯基膦、三(邻甲苯基)膦 或三苯基胂。合适的溶剂包括惰性醚溶剂，例如1，2-二甲氧基乙烷、 四氢呋喃或1，4-二噁烷或醇例如乙醇，或它们的混合物。如果式III 化合物为硼酸，则优选除存在合适的碱以外，还存在其它试剂。合 适的碱包括碳酸钠、碳酸铯和氢氧化钡。在0-120℃的温度下，优选 在60-120℃的温度下，进行该反应。
某些其中X代表卤素的式II化合物可以从其中X代表氢的式II 化合物制备，即使X代表氢的式II化合物与合适的卤化剂在合适的 溶剂中反应。合适的卤化剂包括溴。合适的溶剂包括乙酸。优选在0-50 ℃的温度下，最优选在0-25℃的温度下，进行该反应。式II化合物 可以按照申请WO99/03859介绍的方法来制备。
其中X代表OSO2CF3的式II化合物可以从其中X代表OH的式 II化合物制备，即使其中X代表OH的式II化合物与三氟甲磺酸酐 或其它三氟甲磺酰化试剂在碱和合适的溶剂存在下反应。合适的碱 包括吡啶和2，6-二叔丁基吡啶。优选在-78℃至120℃的温度下，最优 选在-78℃至0℃的温度下，进行该反应。
式III化合物为市售的，在有机合成化学文献中有介绍，或者可 以按照有机合成化学领域技术人员已知的方法来制备。例如，其中 M代表B(OH)2的式III化合物可以从合适的具有氢或卤基的芳族化 合物来制备，即通过将具有氢或卤基的芳族化合物转化成相应的芳 基锂或芳基镁化合物，接着与三烷基硼酸酯反应，随后水解所生成 的硼酸酯。同样，合适的具有氢或卤基的芳族化合物可被转化成其 中M代表三烷基甲锡烷基的式III化合物，即通过将具有氢或卤基的 芳族化合物转化成相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与合适的三 烷基甲锡烷基卤反应。芳基锂或芳基镁化合物的生成最好在合适的 惰性溶剂例如四氢呋喃中进行。或者，合适的具有卤素或OSO2CF3 的芳族化合物可以被转化成其中M代表B(OH)2的式III化合物，即 通过使具有卤素或OSO2CF3的芳族化合物与二硼酸二频哪醇酯 (bis(pinacolato)diboron)和有机金属催化剂反应，接着水解所生成的硼 酸酯；或者，合适的具有卤素或OSO2CF3的芳族化合物可以被转化 成其中M代表三烷基甲锡烷基的式III化合物，即通过使具有卤素或 OSO2CF3的芳族化合物与合适的双(三烷基锡)在合适的有机金属催化 剂存在下反应。在合适的惰性溶剂例如四氢呋喃中并且在合适的有 机金属催化剂(包括例如四(三苯基膦))存在下，进行该反应。在约0 ℃至约150℃的温度下，优选在约20℃至约100℃的温度下，进行该 反应。有关实现所述转化的典型方法，参见例如Organic Syntheses， 1963，Coll.第4卷，68；J.Org.Chem.1995，60，7508。
式I化合物的一个可供选择的合成法概述于流程2。除非另有说 明，流程2中的Ar、R、M和X的定义同上述流程1，而Ar和R 的定义同式I。实现流程2描述的制备的条件与流程1中描述的制备 的条件相似，只是使用相应的M和X基团。
流程2
其中M代表B(OH)2的式IV化合物可以从其中X为卤素的式II 化合物制备，即通过将其中X为卤素的式II化合物转化成相应的芳 基锂或芳基镁化合物，接着与三烷基硼酸酯反应，随后水解所生成 的硼酸酯。同样，其中M代表SnR3 3且R3代表C1-C6烷基的式IV化 合物可以从其中X为卤素的式II化合物制备，即通过将其中X为卤 素的式II化合物转化成相应的芳基锂或芳基镁化合物，接着与合适 的三烷基甲锡烷基卤反应。所述芳基锂或芳基镁化合物的生成在合 适的惰性溶剂例如四氢呋喃中进行；或者，其中M代表B(OH)2的式 IV化合物可以从其中X代表卤素或OSO2CF3的式II化合物制备，即 使其中X代表卤素或OSO2CF3的式II化合物与二硼酸二频哪醇酯和 有机金属催化剂反应，接着水解所生成的硼酸酯；而其中M代表SnR3 3 且R3代表C1-C6烷基的式IV化合物可以从其中X代表卤素或OSO2CF3 的式II化合物制备，即通过使其中X代表卤素或OSO2CF3的式II化 合物与合适的双(三烷基锡)R3 3SnSnR3 3在合适的有机金属催化剂存在 下反应。在合适的惰性溶剂例如四氢呋喃中并且在合适的有机金属 催化剂(包括例如四(三苯基膦))存在下，进行该反应。在约0℃至约150 ℃的温度下，优选在约20℃至约100℃的温度下，进行该反应。有 关实现所述转化的典型方法，参见例如Organic Syntheses，1963，Coll. 第4卷，68；J.Org.Chem.1995，60，7508。
因此，本发明的再一方面涉及中间体。这样的中间体可用于合 成式I化合物以及其它结合烟碱性乙酰胆碱受体的化合物。特别有用 的中间体是以下的式IV化合物：
其中：
M代表B(OH)2、B(OR3)2或SnR3 3；
R为选自以下的取代基：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氧化 烷基或卤素；
R3代表C1-C6烷基。
可用作中间体的具体化合物包括：
(2′R)-5′-三甲基甲锡烷基-螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]。
本领域技术人员将会认识到，本发明化合物中的某些任选芳族 取代基可通过使用芳族取代反应或者官能团转化以修饰现有取代基 或其组合而引入。或者在上述提及的过程之前或之后立即实现这样 的反应，并且这些反应涵盖在本发明的方法方面部分中。这样的方 法的试剂和反应条件是本领域已知的。可以使用的方法的具体实例 包括但不限于例如通过硝化、卤化或酰化，对芳环的亲电官能化； 例如通过还原例如通过催化氢化，将硝基转化成氨基；氨基或羟基 的酰化、烷基化、磺化；通过转化成中间体的重氮盐，然后进行所 述重氮盐的亲电或自由基取代，氨基被另一官能团置换；或者例如 通过亲电或有机金属催化的取代反应，卤素被另一官能团置换。
如果需要，根据标准教科书如Greene和Wuts的″Protecting groups in Organic Synthesis″，第三版(1999)中介绍的方法，使用保护 基团，可以对羟基、氨基或其它反应基进行保护。
除非另有说明，上述反应通常在约1个至约3个大气压下、优 选在环境压力(约1个大气压)下进行。
除非另有说明，上述反应通常在惰性气氛下、优选在氮气氛下 进行。
本发明的化合物和中间体可以通过标准技术从其反应混合物中 分离出来。
可提及的式I化合物的酸加成盐包括无机酸的盐，例如盐酸盐 和氢溴酸盐；和与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、马来酸 盐、苯甲酸盐、酒石酸盐和富马酸盐。可以形成式I化合物的酸加成 盐，即通过使游离碱或盐、对映体或其被护衍生物与一个或多个当 量的合适酸反应。可以在其中盐是不溶的溶剂或介质中，或者在盐 是可溶的溶剂例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃或乙醚或溶剂混合 物中，进行该反应，并且所述溶剂可以通过真空干燥或冷冻干燥除 去。所述反应可以是一个复分解过程，或者它可以在离子交换树脂 上进行。
式I化合物为互变异构体或对映体，所有异构体都包括在本发 明的范围之内。采用常规技术，例如分级结晶或手性HPLC，可以通 过分离所述化合物的外消旋混合物而分离出各种旋光异构体。或者， 通过使合适的旋光原料在不引起外消旋化的反应条件下进行反应， 可以制备单一对映体。
药理学
本发明化合物的药理学活性可以采用下述的试验进行测定：
试验A-α7nAChR亚型亲和力试验
结合大鼠海马膜的[ 125 I]-α-银环蛇毒素(BTX)。将大鼠海马在20 倍体积的冷却的匀浆缓冲液(HB：组分浓度：50mM三(羟甲基)氨基甲 烷；1mM MgCl2；120mM NaCl；5mM KCl：pH7.4)中匀浆。匀浆以 1000g离心5分钟，保留上清液，沉淀物再次进行抽提。将合并的 上清液以12000g离心20分钟，洗涤，重悬于HB中。将膜(30-80μg) 与5nM[125I]α-BTX、1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、试验药物以及 2mM CaCl2或0.5mM EGTA[乙二醇-双(β-氨基乙醚)]一起于21℃孵 育2小时，然后使用Brandel细胞收集器，经Whatman玻璃纤维滤 器(厚度C)过滤并洗涤4次。用1％(BSA/0.01％PEI(聚乙烯亚胺)的 水溶液预处理所述滤器达3小时对于低过滤空白(0.07％，总计数/分 钟)是至关重要的。非特异性结合用100μM(-)-烟碱加以说明，而特 异性结合通常为75％。
试验B-α4nAChR亚型亲和力试验
[ 3 H]-(-)-烟碱结合。采用根据Martino-Barrows和Kellar(Mol Pharm (1987)31：169-174)的方法改进的方法，如同在[125I]α-BTX结合测定 中一样，将大鼠脑(皮质和海马)匀浆，以12,000xg离心20分钟，洗 涤两次，然后重悬于含100μM氟磷酸二异丙酯的HB中。在4℃保 持20分钟后，将膜(约0.5mg)与3nM[3H]-(-)-烟碱、试验药物、1μM 阿托品以及2mM CaCl2或0.5mM EGTA一起于4℃孵育1小时，然 后使用Brandel细胞收集器，经Whatman玻璃纤维滤器(厚度C)(用 0.5％PEI预处理1小时)过滤。非特异性结合用100μM卡巴胆碱加 以说明，而特异性结合通常为84％。
对试验A和试验B的结合数据分析
运用非线性曲线拟合程序ALLFIT(DeLean A，Munson P J和 Rodbard D(1977)Am.J.Physiol.，235：E97-E102)，计算IC50值和伪希 尔系数(nH)。运用非线性回归程序ENZFITTER(Leatherbarrow，R.J. (1987))，使饱和曲线与单位点模型拟合，获得[125I]-α-BTX和[3H]-(-)- 烟碱配体的KD值分别为1.67nM和1.70nM。运用以下通用Cheng- Prusoff公式估算Ki值：
Ki-[IC50]/((2+([配体]/[KD])n)1/n-1) 其中每当nH＜1.5时，使用n＝1的数值；而当nH≥1.5时，使用n＝2 的数值。样品以一式三份进行试验，并且通常是±5％。使用6个或更 多个药物浓度测定Ki值。在试验A或试验B中，本发明的化合物是 结合亲和力(Ki)小于1000nM的化合物，说明预期所述化合物具有 有效的治疗活性。
本发明化合物的优势在于它们可以是毒性较低、功效更强、作 用时间更长、活性范围更广、更有效、几乎不产生副作用、更易吸 收或具有其它有用的药理学特性。
实施例
商业试剂无需进一步纯化就可直接使用。使用正丁基锂的己烷 溶液。使用HPLC-MS系统(使用HP-1100 HPLC)和Micromass LCZ 质谱仪(使用APCI作为电离技术)、HPLC-MS系统(HP-1100 HPLC) 和HP-1100系列质量选择性检测器(APCI作为电离技术)或GC-MS 系统(使用HP-6890气相色谱)和HP-5973质量选择性检测器(使用电 子碰撞电离)，记录质谱，并用母分子离子的m/z报告结果。室温是 指20-25℃。5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡 啶]及其它前体按照国际专利申请WO 99/03859中介绍的方法制备。 实施例的化合物的放射性标记形式可用于筛选用于发现结合并通过 激动、部分激动或拮抗来调节α7烟碱性乙酰胆碱受体活性的新的药 用化合物。通过已知方法将放射性标记原料或者就氚而论将氢交换 成氚，合成这样的放射性标记化合物。已知方法包括：(1)亲电卤化， 然后在氚源存在下还原卤素，例如在钯催化剂存在下用氚气氢化； 或(2)在氚气和合适的有机金属(例如钯)催化剂存在下进行将氢交换成 氚。
实施例1
(2′R)-5′-(噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡 啶]
在氮气下，将(2′R)-5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶](162mg，0.55mmmol)、2-噻吩硼酸(0.39g，0.84mmol)、 四(三苯基膦)合钯(O)(42mg，0.036mmol)和碳酸钠(0.38g，3.6mmol)加 入试管中。加入水(1mL)、乙醇(1mL)和四氢呋喃(4mL)。在氮气下， 将混合物于70℃加热并搅拌24小时。然后真空蒸发混合物，让蒸发 所得的残余物在稀的氢氧化钠水溶液和氯仿之间分配，分离各层， 水层用氯仿进一步萃取。将氯仿萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发。 残余物用反相HPLC纯化(在Waters Novapak-HR C18柱上，使用0-70％ 乙腈/水的梯度溶液(每种含有0.1％三氟乙酸的溶剂作为缓冲液)作为 洗脱液)。蒸发含产物的部分，然后将残余物溶于甲醇中。加入过量 的浓盐酸，蒸发溶液，得到为无色固体的标题化合物二盐酸盐(117 mg)；m/z 299(100％，MH+)。
实施例2
(2′R)-5′-(噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡 啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和3-噻吩硼酸制备。标 题化合物的二盐酸盐为无色固体；m/z 299(100％，MH+)。
实施例3
(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和苯并[b]噻吩-2-硼酸制 备。所得化合物用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液， 得到浅色固体；m/z 349(100％，MH+)。
实施例4
(2′R)-5′-(苯并[b]噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和苯并[b]噻吩-3-硼酸制 备。所得化合物用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液， 得到浅色固体；m/z 349(100％，MH+)。
实施例5
(2′R)-5′-(5-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和5-甲基噻吩-2-硼酸制 备。所得化合物用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液， 得到浅色固体；m/z313(100％，MH+)。
实施例6
(2′R)-5′-(4-甲基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和4-甲基-噻吩-2-硼酸制 备。得到为无色固体的标题化合物；m/z 313(MH+)。
实施例7
(2′R)-5′-(5-氯噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]
按照与实施例1的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-溴-螺[1-氮杂 双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和5-氯-噻吩-2-硼酸制 备。分离到无色固体的标题化合物二盐酸盐；m/z333(MH+)。
实施例8
(2′R)-5′-(5-氯噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3- b]吡啶]
(a) (2′R)-5′-三甲基甲锡烷基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]
在氮气下，将(2′R)-5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶](690mg，2.34mmol)、六甲基二锡(1.225g，0.27mmol) 和四(三苯基膦)合钯(O)(266mg，0.027mmol)与10mL甲苯混合并密 封。在氮气下，将混合物搅拌并于120℃加热4小时。让混合物冷却， 然后通过硅藻土过滤。滤液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤， 经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发溶剂。所得化合物用快速色谱纯化， 使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液，得到为浅色固体的小标题化合物； m/z 377 379 381(M+)。
(b) 4-溴-2-氯噻吩
在氮气下，将3，5-二溴噻吩(1.74g，7.19mmol)的无水乙醚(15mL) 于-78℃进行搅拌。加入正丁基锂(1.6M，4.95mL，7.91mmol)，并且于 -78℃继续搅拌15分钟。然后，加入六氯乙烷(1.87g，7.91mmol)，再 继续搅拌30分钟。反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，用乙醚稀释， 用水和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。然后，蒸发溶剂，得 到褐色油状物，所得油状物用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯 仿梯度溶液作为洗脱液，得到为浅黄色油状物的小标题化合物(1.07 g)；m/z 196 198(M+)。
(c) (2′R)-5′-(5-氯噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶]
在氮气下，将(2′R)-5′-三甲基甲锡烷基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷- 3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶](140mg，0.37mmol)、3-溴-5-氯-噻吩(88 mg，0.44mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(43mg，0.037mmol)溶于甲苯(2 mL)中并密封。在氮气下，将混合物进行搅拌并于120℃加热过夜。 让混合物冷却，然后通过硅藻土过滤。滤液用氯仿稀释，用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后蒸发溶剂。所得化合 物用快速色谱纯化，然后用反相HPLC纯化(在Waters Novapak-HR C18 柱上，使用0-65％乙腈/水的梯度溶液(每种含有0.1％三氟乙酸的溶剂 作为缓冲液)作为洗脱液)。蒸发含产物的收集液。然后将残余物溶于 甲醇中，然后加入过量的1N盐酸，蒸发溶剂，得到为无色固体的标 题化合物二盐酸盐(35mg)；m/z 333 335(MH+)。
实施例9
(2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 噻吩-2-甲腈
(a) 5-溴噻吩-2-甲腈
将2-溴噻吩-5-甲醛(5.00g，26.2mmol)溶于150mL甲醇/二氯甲 烷(1∶4(体积))中。依次加入吡啶(4.25mL，52.4mmol)和羟胺盐酸盐 (1.82g，26.2mmol)。将混合物在室温下进行搅拌，然后，在2小时 后，蒸发反应混合物中的溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(180mL)中， 加入吡啶(4.25mL，52.4mmol)。将混合物冷却至0℃，然后加入苯基 膦酰二氯(10.20g，52.4mmol)。然后，让反应物升至室温并搅拌过夜。 反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。有机层经MgSO4 干燥，然后蒸发溶剂。所得化合物用快速色谱纯化，使用氨化的甲 醇的氯仿梯度溶液，得到为浅色固体的标题化合物(5.15g)。
(b) 5-三正丁基甲锡烷基-噻吩-2-甲腈
在氮气下，将正丁基锂(1.6M，640μL，1.60mmol)加入到5-溴噻 吩-2-甲腈(200mg，1.06mmol)的无水乙醚(10mL)溶液中，并于-78℃ 进行搅拌。5分钟后，加入三正丁基甲锡烷基氯(346mg，1.60mmol)， 然后让所得溶液升温至室温，再搅拌1小时。将混合物猝灭，用1N 氢氧化钠洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发溶剂，得到褐色油状残余 物。用快速色谱纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液，得到为黄 色油状物的小标题化合物(296mg)。
(c) (2′R)-5-{螺[1-氮杂双环[2.2.2′)辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶- 5′-基}噻吩-2-甲腈
方法A
在氮气下，将(2′R)-5′-溴螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃 并[2，3-b]吡啶](115mg，0.39mmol)、5-三正丁基甲锡烷基-噻吩-2-甲 腈(180mg，0.45mmol)和四(三苯基膦)合钯(O)(46mg，0.04mmol)与2 mL甲苯一起混合，然后将试管密封，将混合物于120℃加热6小时。 让混合物冷却，通过硅藻土过滤。滤液用氯仿稀释，用饱和碳酸氢 钠溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后蒸发溶剂。用快速色谱纯化，使 用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液，得到为浅色固体的标题化合物(98 mg)；m/z324(MH+)。
方法B
按照与实施例8的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-三甲基甲锡烷 基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和5-溴噻吩- 2-甲腈制备。
实施例10
(2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′-基} 噻吩-2-甲腈
(a) 4-溴噻吩-2-甲腈
按照与上述5-溴噻吩-2-甲腈的制备法类似的方法，从4-溴噻吩- 2-甲醛制备，得到为浅黄色固体。
(b) (2′R)-4-{螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶-5′- 基}噻吩-2-甲腈
按照与实施例8的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-三甲基甲锡烷 基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和4-溴噻吩- 2-甲腈制备。分离到为无色固体的标题化合物的二盐酸盐；m/z324 (MH+)。
实施例11
(2′R)-5′-(5-甲基噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并 [2，3-b]吡啶]
(a) 2-甲基-4-溴噻吩
在氮气下，将2-溴-5-甲基噻吩(1.20g，6.78mmol)溶于10mL无 水THF中，然后冷却至-78℃。加入二异丙基氨基锂(2M，4.0mL，8.13 mmol)，然后于-78℃搅拌30分钟。加入甲醇(3mL)，然后让所得溶 液升温至室温，再搅拌1小时。将混合物猝灭，用水和盐水洗涤， 经MgSO4干燥，然后蒸发溶剂，得到褐色油状残余物。用快速色谱 纯化，使用氨化的甲醇的氯仿梯度溶液，得到为黄色油状物的小标 题化合物(1.16g)。
(b) (2′R)-5′-(5-甲基噻吩-3-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋 喃并[2，3-b]吡啶]
按照与实施例8的制备法类似的方法，从(2′R)-5′-三甲基甲锡烷 基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3，2′(3′H)-呋喃并[2，3-b]吡啶]和2-甲基-4- 溴噻吩制备。得到为无色固体的标题化合物；m/z313(MH+)。
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