本发明涉及属于CCR-3受体拮抗剂的哌啶衍生物、含有这些衍生物的药 物组合物、其应用及其制备方法。

组织嗜曙红细胞增多是许多病理情况的特征，诸如哮喘、鼻炎、湿疹和 寄生虫感染(参见Bousquet，J等《新英格兰药物杂志》(N.Eng.J.Med.)323： 1033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan，C.J.《英国药物简报》(Br.Med. Bull)48：51-64(1992))。在哮喘中，嗜酸性粒细胞累积和活化与支气管上 皮损害和对缩肌递质的高反应性有关。已知诸如RANTES、eotaxin和MCP-3 这样的趋化因子激活嗜酸性粒细胞(参见Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.《今 日免疫学》(Immunol.Today)15：127-133(1994)；Rot，A.M.等《实验药物 杂志》(J.Exp.Med.)176，1489-1495(1992)；和Ponath，P.D.《临床研究杂 志》(J.Clin.Invest.)第97卷，#3：604-612(1996))。然而，与还诱导其它白 细胞类型迁移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin对嗜酸性粒细胞具有选择 趋化性(参见Griffith-Johnson，D.A.等《生物化学与生物物理学研究通讯》 (Biochem.Biophy.Res.Commun.)207：788(1994))。无论是通过经皮注射 或腹膜内注射还是通过气溶胶吸入均在eotaxin的给药部位上观察到了特定 的嗜酸性粒细胞累积(参见Griffith-Johnson，D.A.等《生物化学与生物物理 学研究通讯》(Biochem.Biophy.Res.Commun.)197：1167(1993)；Jose，P.J. 等《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E. 等《实验药物杂志》(J.Exp.Med.)181，1211(1995)；和Ponath，P.D.《临 床研究杂志》(J.Clin.Invest.)第97卷，#3：604-612(1996))。

诸如地塞米松、甲泼尼龙(methprednisolone)和氢化可的松这样的糖皮 质激素已经用于治疗许多与嗜酸性粒细胞相关的疾病，包括支气管哮喘(R. P.Schleimer等《美国呼吸疾病回顾》(Am.Rev.Respir.Dis.)141，559 (1990))。认为糖皮质激素抑制这些疾病中IL-5和IL-3介导的嗜酸性粒细 胞存活。然而，延长使用糖皮质激素可以在患者中产生副作用，诸如青光眼、 骨质疏松和生长阻滞(参见Hanania，N.A.等《变态反应与临床免疫学杂志》 (J.Allergy and Clin.Immunol.)第96卷，571-579(1995)和Saha，M.T.等《儿 科学报》(Acta Paediatrica)第86卷，#2，138-142(1997))。因此，需要拥有 另一种治疗与嗜酸性粒细胞相关的疾病而不会导致这些不良的副作用的治 疗方式。

近来，将CCR-3受体鉴定为嗜酸性粒细胞用于其对eotaxin、RANTES 和MCP-3产生反应的主要趋化因子受体。当转染入鼠前-β淋巴瘤系中时， CCR-3结合的eotaxin、RANTES和MCP-3在这些细胞上产生了对eotaxin、 RANTES和MCP-3的趋化反应(参见Ponath，P.D.《实验药物杂志》(J.Exp. Med.)183，2437-2448(1996))。在嗜酸性粒细胞、T-细胞(亚型Th-2)、嗜 碱粒细胞和肥大细胞表面上表达CCR-3受体且该受体对eotaxin具有高度选 择性。研究证实用抗-CCR-3mAb预治疗嗜酸性粒细胞完全抑制了嗜酸性粒 细胞对eotaxin、RANTES和MCP-3的趋化性(参见heath，H.等《临床研究 杂志》(J.Clin.Invest.)第99卷，#2：178-184(1997))。申请人获的受权的美 国专利US 6,140,344和US 6,166,015以及于1999年3月24日公开的欧洲申 请EP903349中均公开了抑制由诸如eotaxin这样的趋化因子导致的嗜酸性粒 细胞募集的CCR-3拮抗剂。

因此，阻断CCR-3受体结合RANTES、MCP-3和eotaxin的能力且由此 防止嗜酸性粒细胞募集应为嗜酸性粒细胞介导的炎性疾病提供治疗手段。

本发明涉及能够抑制eotaxin与CCR-3受体结合的新哌啶衍生物且由此 提供了抗嗜酸性粒细胞诱发的疾病、诸如哮喘的手段。

本发明在第一个方面中提供了通式(I)的化合物或其前体药物、各异构 体、异构体的外消旋和非外消旋混合物及其药物上可接受的盐：

其中：

R1是(C1-C2)亚烷基；

R2是任选取代的苯基；

R3是氢、烷基、酰基、芳基或芳烷基；

环A是环烷基、杂环基或任选取代的苯基；

L是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-SO2-、-C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-、 -SO2N(Ra)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)O-、-S(＝O)2O-；

其中Ra是氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、烷氧羰基或苄氧羰基；

X不存在、为-(CR′R″)O-、-(CR′R″)S-、-(CR′R″)NRb-或亚烷基；

其中R′和R″独立为氢或烷基且Rb是氢或烷基；

R4是芳基或杂芳基；且

R5是氢或烷基；

条件是当R1是-CH2-、R2是苯基、R3是氢、R5是氢、A是苯基、L是 -C(＝O)NH-且X不存在时，则R4不是2，5-二氟苯基。

此外，在上述所定义的化合物中[将它们在下文中称作(i)]，优选下列化 合物：

(ii)(i)的化合物，为通式(II)的化合物：

其中R1-R5、A、L和X如(i)中所定义。

(iii)(i)的化合物，为通式(III)的化合物：

其中R1-R5、A、L和X如(i)中所定义。

(iv)(i)-(iii)中任意一项的化合物，其中R1是亚甲基。

(v)(i)-(iii)中任意一项的化合物，其中R2是4-氯苯基或3，4-二氯苯基。

(vi)(i)-(iii)中任意一项的化合物，其中R3是氢。

(vii)(i)-(iii)中任意一项的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、 -C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-。

(viii)(vii)的化合物，其中L是-C(＝O)-。

(ix)(i)的化合物，为通式(IV)的化合物：

其中R3、R4、A、L和X如(i)中所定义。

(x)(i)的化合物，为通式(VI)的化合物：

其中X和R4如(i)中所定义。

(xi)(vii)的化合物，其中X不存在、为亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基 或1，4-丁二基。

(xii)(xi)的化合物，其中R4是3，4-二氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲 磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲氧基萘-2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶 -2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟 甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲 酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯基、3，4- 二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4-溴苯基、 4-氯-3-硝基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯 基、2-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴苯基、4- 三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-双-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、4- 乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、3，5-二 甲氧基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙酰基苯基、2- 甲基苯基、吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、2-甲氧羰基苯基、 3，5-二氯苯基、1-萘基、3-氯-2-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-噻吩基、3-乙 氧基苯基、3-异喹啉基、2-甲基喹啉-6-基、3-甲氨基苯基、3-喹啉基、2-喹啉 基、5-羟基萘-2-基、8-羟基喹啉-2-基、5，7-二甲基-[1，8]二氮杂萘-2-基、6-喹 啉基、3-(乙酰氨基)苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。

(xiii)(xii)的化合物，其中R4是3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙酰基-苯基、3- 氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基苯基、3-甲磺酰基苯基或4-甲磺酰基-苯基。

(xiv)(viii)的化合物及其盐，其中X是-CH2S-且R4是5-(3，4-二甲氧基苯 基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-嘧啶-2-基或5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2- 基。

(xv)(i)的化合物，其中环A是环烷基或杂环基或取代的苯基。

(xvi)(xv)的化合物，其中环A是环烷基或杂环基。

(xvii)(i)的化合物，其中R2是取代的苯基。

本发明在第二个方面中提供了含有治疗有效量的通式(I)化合物或其药 物上可接受的盐和药物上可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明在第三个方面中提供了本文公开的通式(I)化合物的制备方法。

本发明在第四个方面中提供了本文公开的用于制备通式(I)化合物的新 中间体。

本发明在第五个方面中提供了用于医学治疗或诊断(例如用于治疗哮 喘)中的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐。

本发明在第六个方面中提供了通式(I)化合物或其药物上可接受的盐在 制备用于治疗可以通过给予CCR-3受体拮抗剂治疗的哺乳动物疾病(例如哮 喘)的药物中的应用。

除非另有说明，本说明书和权利要求中所用的下列术语具有如下给出的 含义。

″酰基″指的是基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、 苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和苯基烷基如本文所定义。 有代表性的实例包括、但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基 羰基、苯甲酰基、苄基羰基。

″酰基烷基″指的是基团-亚烷基-C(O)R，其中R是氢、烷基、卤代烷基、 环烷基、环烷基-烷基、任选取代的苯基、苄基、羟基、烷氧基、氨基、-烷 氨基或二烷氨基。有代表性的实例包括甲基羰基-甲基、2-(乙氧羰基)乙基、 2-(甲氧羰基)乙基、2-羧乙基。

″酰氨基″指的是基团-NR′C(O)R，其中R′是氢或烷基且R是氢、烷基、 环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基和 苯基烷基如本文所定义。有代表性的实例包括、但不限于甲酰氨基、乙酰氨 基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基、苄基羰基氨基。

″烷氧基″指的是基团-OR，其中R是如本文所定义的烷基，例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基。

″烷氧羰基″指的是基团-C(O)-R，其中R是如上述所定义的烷氧基。

″链烯基″指的是至少含有一个双键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3 -6个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基。

″烷基″指的是1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支 链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁 基、戊基。

″烷氨基″或″一烷氨基″指的是基团-NHR，其中R代表如本文所定义的烷 基、环烷基或环烷基-烷基。有代表性的实例包括、但不限于甲氨基、乙氨基、 异丙氨基、环己氨基。

″亚烷基″指的是1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或3-6个碳原子的 支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2- 甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基。

″炔基″指的是含有至少一个三键的2-6个碳原子的直链一价烃基或3- 6个碳原子的支链一价烃基。例如，乙炔基、丙炔基。

″烷基磺酰基″指的是基团-S(O)2R，其中R是如本文所定义的烷基、环烷 基或环烷基-烷基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、环己基 磺酰基。

″烷基亚磺酰基″指的是基团-S(O)R，其中R是如本文所定义的烷基、环 烷基或环烷基-烷基，例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、丁亚磺酰 基、环己基亚磺酰基。

″烷硫基″指的是基团-SR，其中R是如上文所定义的烷基，例如甲硫基、 乙硫基、丙硫基、丁硫基。

″芳基″指的是优选6-10个环原子的单环或二环芳烃基团，它任选被一 个或多个取代基个取代基、优选1个、2个或3个取代基取代，所述的取代 基优选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、烷氨 基、二烷氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-S(O)2NR′R″(其中R′ 和R″独立为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟 基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基或亚乙二氧基组成的组。更具体 的说，术语芳基包括、但不限于苯基、氯苯基、氟苯基、甲氧基苯基、1-萘 基、2-萘基及其衍生物。

″亚芳基″指的是如上文所定义的二价芳基。

″芳烷基″指的是如本文所定义的烷基，其中烷基的氢原子之一被芳基取 代。典型的芳烷基包括、但不限于苄基、2-苯乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1- 基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基。

″芳氧基″指的是基团-O-R-，其中R是如本文所定义的芳基。

″氨基甲酰基″指的是基团-C(＝O)NH2。

″环烷基″指的是3-7个环碳的饱和一价环烃基，例如环丙基、环丁基、 环己基、4-甲基环己基。

″环烷基-烷基″指的是基团-RxRy，其中Rx是亚烷基且Ry是如本文所定义 的环烷基，例如环己基甲基。

″二烷氨基″指的是基团-NRR′，其中R和R′独立地代表如本文所定义的 烷基、环烷基或环烷基烷基。有代表性的实例包括、但不限于二甲氨基、甲 基乙氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基)氨基、(环己基)(乙基)氨基、 (环己基)(丙基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(乙基)氨基。

″卤素″指的是氟、溴、氯或碘，优选氟和氯。

″卤代烷基″指的是被一个或多个相同或不同的卤原子取代的烷基，例如 -CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3。

″杂芳基″指的是5-12个环原子的含有至少一个芳环的一价单环或二环 基团，其中在所述的芳环上含有1个、2个或3个选自N、O或S的环杂原 子，剩余的环原子为C，应理解所述杂芳基的连接点位于芳环上。该杂芳环 任选独立地被一个或多个取代基、优选1个或2个取代基取代，所述的取代 基选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰氨基、氨基、烷氨基、 二烷氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、-SO2NR′R″(其中R′和R″ 独立为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤 素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或任选取代的苯基。更具 体的说，术语杂芳基包括、但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异 噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、5-(3，4-二 甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(4-甲氧基苯基)-嘧啶-2-基、5-(3，4-亚甲二氧基苯 基)-嘧啶-2-基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四 氢喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基或苯并噻吩基及其衍生物。

″亚杂芳基″指的是如上文所定义的二价杂芳基。

″杂芳烷基″指的是如本文所定义的烷基，其中烷基的氢因子之一被杂芳 基取代。

″杂烷基″指的是如本文所定义的烷基，其中1个、2个或3个氢原子被 独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)组成的组的取代 基取代，应理解所述杂烷基的连接点通过碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷 基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立为氢、酰基、烷基、环烷基或 环烷基烷基；当n为0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；而当n为 1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷氨基或二 烷氨基。有代表性的实例包括、但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟基-1-羟 甲基乙基、2，3-二羟丙基、1-羟甲基乙基、3-羟丁基、2，3-二羟丁基、2-羟基 -1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、 氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、 甲氨基磺酰基丙基。

″杂环基″指的是3-8个环原子的饱和或不饱和的非芳香环状基团，其中 一个或两个环原子是选自NRx{其中Rx各自独立为氢、烷基、酰基、烷基磺 酰基、氨基磺酰基、(烷氨基)磺酰基、(二烷氨基)磺酰基、氨基甲酰基、(烷 氨基)羰基、(二烷氨基)羰基、(氨基甲酰基)烷基、(烷氨基)羰基烷基或二烷氨 基羰基烷基}、O或S(O)n(其中n是0-2的整数)的杂原子，剩余的环原子是 C。该杂环可以任选独立地被1个、2个或3个取代基取代，所述的取代基 选自烷基、卤代烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基烷基、羟基、烷氧基、氨 基、一烷氨基、二烷氨基、芳烷基、-(X)n-COR(其中X是O或NR′，n是0 或1，R是氢、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨 基或任选取代的苯基，且R′是氢或烷基)、-亚烷基-COR(其中R是氢、烷基、 卤代烷基、羟基、烷氧基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或任选取代的苯基) 或-S(O)nRd(其中n是0-2的整数，且Rd是氢(条件是n为0)、烷基、卤代烷 基、环烷基、环烷基烷基、氨基、一烷氨基、二烷氨基或羟基烷基)。更具体 的说，术语杂环基包括、但不限于四氢吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3- 基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、吗啉代、硫代吗啉代、 硫代吗啉代-1-氧化物(thiomorpholino-1-oxide)、硫代吗啉代-1，1-二氧化物 (thiomorpholino-1，1-dioxide)、四氢噻吩基-S，S-二氧化物 (tetrahydrothiophenyl-S，S-1，1-dioxide)、吡咯啉基、咪唑啉基及其衍生物。

″羟基烷基″指的是如上文所定义的被一个或多个、优选1个、2个或3 个羟基取代的烷基，条件是同一碳原子上不携带一个以上羟基。有代表性的 实例包括、但不限于2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙 基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、2-羟基-1-羟甲基乙基、 2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基、2，3- 二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。因此，本文所用的术语″羟基烷基″用于定 义杂烷基的子集。

″离去基″具有通常与其在合成有机化学中相关的含义，即能够被亲核体 取代的原子或基团且包括：卤素(诸如氯、溴、碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧 基、烷基碳酰氧基(例如乙酰氧基)、芳基碳酰氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰 氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二 甲基羟基氨基。

″任选取代的苯基″指的是任选被一个或多个取代基、优选1个、2个或3 个取代基取代的苯基，所述的取代基优选自烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂 烷基、酰基、酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、-SO2NR′R″(其中R′和R″独立为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧 基、烷氧羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、巯基、亚甲二氧基 或亚乙二氧基组成的组。更具体的说，该术语包括、但不限于苯基、氯苯基、 氟苯基、溴苯基、甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、4-硝基苯 基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4-硝 基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基及其衍生物。

″任选″或″任选地″指的是后面所述的结果或情况可以发生但并非必需要 发生且该描述包括所述结果或情况发生的例子和它们不发生的例子。例如， ″任选被烷基单取代或二取代的芳基″指的是烷基可以存在但并非必需存在且 该描述包括芳基被烷基单取代或二取代的情况和芳基不被烷基取代的情况。

″药物上可接受的赋形剂″指的是用于制备药物组合物的赋形剂，它一般 是安全、无毒性的且既非生物上也非其它方面的不需要的且包括对兽药应用 和人药应用而言可接受的赋形剂。在本说明书和权利要求所用的″药物上可 接受的赋形剂″包括一种或一种以上的这类赋形剂。

化合物的″药物上可接受的盐″指的是药物上可接受的且具有所需母体化 合物的药理活性的盐。这类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成的盐，所述 的无机酸诸如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸 加成的盐，所述的有机酸诸如有乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、 丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬 酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、 1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、 樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲 基乙酸、四丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨 酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物上存在的酸性质子被金属离子、 例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与有机碱、诸 如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺形成的配位体。

″苯基烷基″指的是如本文所定义的烷基，其中烷基的氢原子之一被任选 取代的苯基取代。

″保护基″指的是当与分子上的反应基连接时掩盖、降低或阻止其反应性 的原子团。保护基的实例可以在T.W.Greene和P.G.Futs的《有机化学中的 保护基》(Protective Groups in Organic Chemistry)(Wiley，第2版1999)以及 Harrison和Harrison等的《合成有机方法概要》(Compendium of Synthetic Organic Methods)第1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)中找到。有代表性 的氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、 叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基 (SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、 硝基-藜芦基氧基羰基(NVOC)。有代表性的羟基保护基包括那些羟基酰化或 烷基化的基团，诸如苄基和三苯甲基醚类以及烷基醚类、四氢吡喃基醚类、 三烷基甲硅烷基醚类和烯丙基醚类。

疾病的″治疗″或″疗法″包括：(1)预防疾病，即：使可能接触或易感疾 病、但尚未发生或显示出疾病症状的哺乳动物的疾病临床症状不发生；(2)抑 制疾病，即：阻止或减缓疾病或其临床症状发展；或(3)减轻疾病，即：使 疾病或其临床症状消退。

″治疗有效量″指的是当对哺乳动物给药以治疗疾病时足以进行这类对疾 病的治疗的化合物用量。″治疗有效量″随化合物、疾病及其严重程度和所治 疗哺乳动物的年龄、体重等的不同而改变。

″前体药物″指的是当将这类前体药物给予哺乳动物受试者时在体内释放 通式(I)的活性母体药物的任意化合物。通过修饰存在于通式(I)化合物上的官 能基来制备通式(I)化合物的前体药物，按照这类方式可以使修饰物在体内被 裂解而释放母体化合物。前体药物包括通式(I)的化合物，其中通式(I)化合物 上的羟基、氨基、或硫氢基与可以在体内裂解的任意基团连接而分别重新生 成游离羟基、氨基或硫氢基。前体药物的实例包括、但不限于通式(I)化合物 上的羟基官能基的酯类(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸 酯类(例如N，N-二甲氨基羰基)。

具有相同分子式、但性质或其原子的连接顺序或其原子的空间排列不同 的化合物称作″异构体″。原子空间排列不同的异构体称作″立体异构体″。彼 此为非镜像的立体异构体称作″非对映体″，而那些彼此为不能重叠的镜像的 称作″对映体″。当化合物带有不对称中心时，例如如果碳原子与4个不同基 团连接，则可能形成对映体对。对映体的特征在于其不对称中心的绝对构型 且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序法则或通过分子围绕偏振光面旋转的方 式描述并命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为 各对映体或其混合物的形式存在。含有等比例对映体的混合物称作″外消旋 混合物″。

本发明的化合物可以带有一个或多个不对称中心；这类化合物由此可以 作为各(R)-和(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有说明，本说明书 和权利要求中对特定化合物的描述或命名用以包括各个对映体和混合物，否 则就是其外消旋物。立体异构体的立体化学的测定和分离方法在本领域中是 众所周知的(参见《高级有机化学》(″Advanced Organic Chemistry″)第4版 第4章中的讨论，J.March，John Wiley和Sons，New York，1992)。本申请中 所用的命名法一般基于IUPA推荐的命名法。例如，将其中R1是亚甲基，R2 是4-氯苯基；L是C(＝O)NH；X不存在；A是环戊基；R3是氢；且R4是2- 喹啉基(表1中的化合物)的通式(I)的化合物命名为(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯 苯基)哌啶-1-基]环戊基}-3-喹啉-2-基-脲，。

有代表性的通式(I)化合物如下表中所示。

表I

尽管上文描述了本发明的广泛定义，但是优选通式(I)的化合物中的某 些。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中R1是亚甲基。

本发明的一个方面涉及通式(I)的化合物，其中环A是环烷基、杂环基或 取代的苯基。本发明的另一种优选的化合物是通式(I)的化合物，其中环A是 环戊基。环A是环戊基的化合物令人意外地强有力地与CCR-3受体结合。 本发明其它优选的化合物是：通式(I)的化合物，其中环A是杂环基(特别是 四氢吡喃基、S，S-二氧代-四氢噻吩基、四氢噻吩基或吡咯烷基)；或通式(I) 的化合物，其中环A是取代的苯基。

本发明的优选化合物是通式(I)的化合物，其中R2是被1个或2个取代 基取代的苯环，所述的取代基选自：烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、氰基 或硝基；优选甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟或溴；最优选4-硝基 苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3-甲基-4- 硝基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基或3，4-二氯苯基。特别优选的是 4-氯苯基或3，4-二氯苯基。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中R3是氢或甲基，优选氢。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)-、-SO2-、 -C(＝O)N(Ra)-、-C(＝S)N(Ra)-或-C(＝O)O-。更优选其中L是-C(＝)O-、 -C(＝O)N(Ra)-的化合物；最优选L是-C(＝O)N(Ra)-的化合物。在上文中，Ra 优选是氢或甲基，最优选氢。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中X不存在、为亚甲基、1，2- 乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基。

本发明优选的化合物是通式(I)的化合物，其中R4是任选取代的苯基、 任选取代的杂芳基，其中所述的杂芳环是吲哚基、噻吩基、喹啉基、取代的 嘧啶-2-基，例如(5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、5-(3，4-亚甲二氧基)嘧啶-2- 基或5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)或1，8-二氮杂萘基。优选R4选自3，4-二氯 苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-甲磺酰基-苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲氧基萘 -2-基、5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、苯基、3-氟苯基、4-乙基苯基、3-甲 氧基苯基、2，4-二氟苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯 基、4-甲酰氨基苯基、4-乙酰基苯基、4-硝基苯基、2-甲基苯基、2-氯-4-氟苯 基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、4- 溴苯基、4-氯-3-硝基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、 3-氯苯基、2-氯苯基、3-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-溴苯 基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，5-双-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯 基、4-乙氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、3-硝基苯基、 3，5-二甲氧基苯基、4-碘苯基、4-异丙基苯基、3-甲氧羰基苯基、3-乙酰基苯 基、2-甲基苯基、吲哚-2-基、5-甲氧基吲哚-2-基、5-氯吲哚-2-基、2-甲氧羰 基苯基、3，5-二氯苯基、1-萘基、3-氯-2-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-噻吩 基、3-乙氧基苯基、3-异喹啉基、2-甲基喹啉-6-基、3-甲氨基苯基、3-喹啉基、 2-喹啉基、5-羟基萘-2-基、8-羟基喹啉-2-基、5，7-二甲基-[1，8]二氮杂萘-2-基、 6-喹啉基、3-(乙酰氨基)苯基或2，3，4-三甲氧基苯基。特别优选R4是三甲氧基 苯基，例如3，4，5-三甲氧基苯基、4-乙酰基-苯基、4-甲酰氨基-苯基和4-甲磺 酰基-苯基。

另外优选的是这样一些化合物，其中X是-CH2S-、-CH2O-、-CH2CH2-且R4是杂芳基，优选任选取代的嘧啶基、吡唑基或噻吩基。特别优选这样 一些化合物，其中X是-CH2S-且R4是5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基、5-(3，4- 亚甲二氧基苯基)嘧啶-2-基，5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基。

通式(I)的特定的化合物为通式(II)的化合物：

其中R1-R5、A、L和X具有如本文所述的任意含义。

通式(I)的特定的化合物为通式(III)的化合物：

其中R1-R5、A、L和X具有如本文所述的任意含义。

通式(I)的特定的化合物为通式(IV)的化合物：

其中R3、R4、A、L和X具有如本文所述的任意含义。

通式(I)的特定的化合物为通式(V)的化合物：

其中X和R4具有如本文定义的任意含义。

通式(I)的特定的化合物为通式(VI)的化合物：

其中X和R4具有本文定义的任意含义。

通式(I)的特定的化合物为通式(VII)的化合物：

其中X和R4具有本文定义的任意含义。

通式(I)的特定的化合物为通式(VIII)的化合物：

其中X和R4具有本文定义的任意含义；且Rx为氢、烷基、酰基、烷基 磺酰基、氨基磺酰基、(烷氨基)磺酰基、(二烷氨基)磺酰基、氨基甲酰基、(烷 氨基)羰基、(二烷氨基)羰基、(氨基甲酰基)烷基、(烷氨基)羰基烷基或二烷氨 基羰基烷基。

通式(I)的特定的化合物为通式(IX)的化合物：

其中X和R4具有本文定义的任意含义。

通式(I)的特定的化合物为通式(X)的化合物：

其中X和R4具有本文定义的任意含义。

本发明特别优选的化合物是：

反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲 盐酸盐；

反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-四氢-呋喃-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基- 苯基)脲；

(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟基-环戊基}-3-(3，4，5-三 甲氧基苯基)脲；

(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟甲基-环戊基}-3-(3，4，5- 三甲氧基苯基)脲；和

(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-甲氧基甲基-环戊基 }-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲；

或

其前体药物、各异构体、异构体的外消旋和非外消旋混合物及其药物上 可接受的盐。

本发明的化合物是CCR-3受体拮抗剂且抑制由CCR-3趋化因子、诸如 RANTES、eotaxin、MCP-2、MCP-3和MCP-4导致的嗜酸性粒细胞募集。 本发明的化合物和含有它们的组合物用于治疗嗜酸性粒细胞诱发的疾病，诸 如炎性疾病或过敏性疾病且包括：呼吸道过敏性疾病，诸如哮喘、过敏性鼻 炎、超敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎(例如慢性嗜酸性肺炎)； 炎性肠病(例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎)；以及银屑病和炎性皮肤病， 诸如皮炎和湿疹。

可以通过体外试验，诸如如实施例45、46和47中更具体描述的配体结 合试验和趋化性试验测定本发明化合物的CCR-3拮抗活性。如实施例48中 更具体描述的在卵清蛋白诱发的哮喘Balb/c小鼠模型测试体内活性。

一般来说，可以通过任何可接受的给予用于类似应用的活性剂的方式给 予治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物、即活性组分的实际用量取决 于许多因素，诸如所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康情况、 所用化合物的功效、给药途径和方式和其它因素。

通式(I)化合物的治疗有效量可以在约0.01-20mg/千克体重接受者/天、 优选约0.1-10mg/kg/天的范围。因此，就对70kg的人给药而言，剂量范围 最优选在约7mg-0.7g/天的范围。

一般来说，可以将本发明的化合物作为药物组合物通过下列任意给药途 径之一给药：口服、经皮、吸入(例如鼻内或口腔吸入)或非肠道(例如肌内、 静脉内或皮下)给药。优选的给药方式是使用便利的每日剂量方案口服，该剂 量方案可以根据病患的程度进行调整。这些组合物可以采用片剂、丸剂、胶 囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、脂质体、酏剂或任意其它适 宜的组合物形式。本发明化合物的另一种优选的给药方式是吸入。这是一种 将活性剂直接转运至呼吸道以治疗诸如哮喘和其它与呼吸道疾患类似或相 关样疾病的有效方式(参见美国专利US 5,607,915)。

对制剂的选择取决于各种因素，诸如给药方式和药物物质的生物利用 度。为了通过吸入进行转运，将所述化合物配制成液体溶液或混悬液、气溶 胶抛射剂或干粉并装入适宜的给药用配药器。有三种类型的药物吸入装置一 雾化吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。雾化吸入器装置产 生高速气流，这种气流使治疗剂(已经配制成液体形式)呈雾化喷出而携带 入患者的呼吸道。MDI’s一般带有用压缩气体包装的制剂。在开启时，该装 置通过压缩气体释放出定量的治疗剂，由此提供可给予定量活性剂的可靠方 法。DPI’s以自由流动的粉末形式给予治疗剂，这种粉末可以由所述装置在 呼吸过程中分散在患者吸入的气流中。为了获得自由流动的粉末，用赋形剂、 诸如乳糖配制治疗剂。将定量的治疗剂储存在胶囊中并在每次启动时分配给 患者。近来，尤其对生物利用度极差的药物基于可以通过增加表面积、即减 小颗粒大小增加生物利用度的原理研发了药物制剂。例如，美国专利US 4,107,288中描述了具有10-1,000nm大小范围的药物制剂，其中使活性物 质固定在交联大分子基质上。美国专利US 5,154,684中描述了药物制剂的生 产方法，其中在有表面改性剂存在的情况下将药物物质粉碎成纳米颗粒(平 均颗粒大小为400nm)且然后使它们分散入液体介质而得到表现出极高生物 利用度的药物制剂。

组合物一般由通式(I)的化合物与至少一种药物上可接受的赋形剂组成。 可接受的赋形剂是无毒性的、辅助给药且不会对通式(I)化合物的治疗有益作 用产生不良影响。这类赋形剂可以是任意的固体、液体、半固体或就气溶胶 组合物而言为本领域技术人员一般可得到的气态赋形剂。

固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、 麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯 化钠、脱脂奶粉。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和 各种油，包括来源于石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、 大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体、特别是应用可注射溶液的液 体载体包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇类。

可压缩气体可以用于分散气溶胶形式的本发明化合物。适合于该目的的 惰性气体是氮气、二氧化碳等。

就用于非肠道或口服转运的脂质体药物制剂而言，将药物和脂类溶于合 适的有机溶剂，例如叔丁醇、环己烷(1％乙醇溶液)。将该溶液冻干并使脂 类混合物悬浮于含水缓冲液中且使之形成脂质体。如果必要，可以通过声处 理减小脂质体大小。(参见Frank Szoka，Jr.和Demetrios Papahadjopoulos，“脂 小泡(脂质体)的相对特性和制备方法”(“Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vescles(Liposomes)”)-《生物物理学于生 物工程年鉴回顾》(Ann.Rev.Biophys Bioeng)，9：467-508(1980)；和D.D. Lasic，“脂质体的新应用”(“Novel Applications of Liposomes”)-《生物 技术趋势》(Trends in Biotech)，16：467-608(1998))。

其它合适的药物赋形剂及其制剂描述在E.W.Martin编辑的《Remington 氏药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Mack Publishing Company，第18版，1990)中。

化合物在制剂中的浓度可以在本领域技术人员使用的宽范围内改变。一 般来说，制剂含有按重量计(wt％)约占总制剂重量0.01-99.99％的通式(I) 化合物，平衡物为一种或多种合适的药物赋形剂。优选所述化合物的含量约 为1-80％的水平。有代表性的含有通式(I)化合物的药物制剂描述在实施例 44中。

可以按照本领域技术人员所公知的许多方式制备本发明的化合物。优选 的方法包括、但不限于下述的一般合成步骤。

用于制备这些化合物的原料和试剂商够自商品供应商，诸如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.，USA)、Bachem(Torrance，CA)、Enika Chemie或Sigma(St.Louis，MO，USA)、Maybridge(Dist：Ryan Scientific，P.O. Box 6496，Columbia，S.C.92960)、Bionet Research Ltd.，(Comwall PL32 9QZ， UK)、Menai Organics Ltd.，(Gwynedd，N.Wales，UK)、Butt Park Ltd.，(Dist. Interchim，Montlucon Cedex，France)或通过本领域技术人员所公知的方法、 按照下列参考文献中所述的步骤制备：诸如Fieser和Fieser的《有机合成试 剂》(Reagents for Organic Synthesis)，第1-17卷(John Wiley和Sons，1991)； Rodd的《碳化合物化学》(Chemistry of Carbon Compounds)，第1-5卷和增 刊(Elsevier Science Publishers，1989)；《有机反应》(Organic Reactions)，第 1-40卷(John Wiley和Sons，1991)；March的《高级有机化学》(Advanced Organic Chemistry)，(John Wiley和Sons，1992)；和Larock的《综合有机转 化》(Comprehensive Organic Transformations)(VCH Publishers Inc.，1989)。 这些合成方案仅是对某些可以合成本发明化合物的方法的举例说明且对于 参照本说明书的公开内容本领域技术人员来说，可以对这些合成方案进行各 种改进并且可以想到这些改进。

如果需要，可以使用常规技术、包括、但不限于过滤、蒸馏、结晶、色 谱来分离和纯化反应的原料和中间体。使用常规方式、包括物理常数和光谱 数据表征这类原料。

通式(I)化合物的合成

如下所示一般由通式(Ia)的前体胺制备通式(I)的化合物。

下面的合成方案1-8中距离说明了通式(Ia)化合物的制备及其向通式I 化合物的转化。

合成方案1-5表示带有不同环A的通式I化合物的制备方法。在制备1 -6中提供了具体典型的实例，其中R1-R2是4-氯苄基。本领域技术人员易 于根据本说明书和引入的参考文献制备类似的化合物，其中R1和R2在本发 明全部范围内改变。

合成方案1.环丁胺类的合成-环A＝苯基

合成方案2.顺式二胺类的合成-环A＝环戊基和环己基

合成方案3.反式二胺类的合成-环A＝环戊基、四氢呋喃基、吡咯烷基或 四氢噻吩基

一般方法A：(使用环氧化物进行的胺烷基化)

在80-95℃下将胺R2NH(1当量)和具体的环氧化物3a(1.1-10定量) 溶于乙醇所得到的0.5-1.5M溶液搅拌2-4.5天，将该体系冷却至室温并浓缩。 通过色谱法或重结晶法纯化粗氨基醇。

一般方法B：(使用甲磺酰氯和氢氧化铵形成胺)

在0℃下用Et3N(2当量)和MeSO2Cl(2当量)依次处理所述氨基醇 (1当量)溶于CH2Cl2所得到的0.2-0.3M溶液、将该体系在0℃下搅拌1-2 小时并使其分配在CH2Cl2与10-15％NH4OH之间。用CH2Cl2提取水相并干 燥且浓缩提取物。在70-80℃下将残余物溶于2.5∶1二噁烷：28-30wt％ NH4OH所得到的0.13M溶液搅拌2.5-18小时，将该体系冷却至室温并浓缩。 使残余物分配在EtOAc与1N NaOH之间，用EtOAc提取水相并用盐水洗涤 提取物、干燥并浓缩。通过色谱法纯化粗产物或不经进一步纯化使用。 合成方案4.砜的合成-环A＝环丁砜(这正确吗？？)

合成方案5.苯胺的合成-环A＝苯基

R2NH＝4-(4-氯苄基)哌啶基

合成方案6和7表示环A被取代的通式Ia化合物的制备方法。合成方 案6表示含有取代的环戊基环A的通式Ia化合物的制备方法。合成方案7 表示通过用适宜的试剂处理未取代的吡咯烷7a(R＝H)而产生取代的吡咯烷 7b制备含有取代的吡咯烷环A的通式Ia化合物。

合成方案6.环烷基衍生物的合成

合成方案7.吡咯烷衍生物的合成

合成方案8和9表示将通式(Ia)的化合物转化成通式(I)的化合物的方法， 其中L和A可变。

合成方案8.伯胺类向脲类和苯甲酰胺类的转化

用如下所示的合成方案8(典型的情况为R4是3，4，5-三甲氧基苯基)和 一般方法C和D制备通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)NRa且X不存在。 用如下所示的合成方案8(典型的情况为R4是3，4，5-三甲氧基苯基)和一般 方法E和F制备通式(I)的化合物，其中L是-C(＝O)-且X不存在。

一般方法C：(使用异氰酸酯类形成脲)

用具体的异氰酸酯(1.1-2当量)处理在0-20℃下所述胺(1当量)溶 于CH2Cl2或CH2Cl2与DMF所得到的0.1-0.6M溶液，将该体系搅拌0.5-1.5 小时并使其分配在CH2Cl2与NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓 缩提取物。通过柱色谱法或制备型TLC纯化脲粗品或不经进一步纯化用于 下一步。

一般方法D：(使用异氰酸酯类形成脲、随后成盐)

用具体的异氰酸酯(1.1-2当量)处理在0-20℃下所述胺(1当量)溶 于CH2Cl2或CH2Cl2与DMF所得到的0.1-0.6M溶液，将该体系搅拌0.5-1.5 小时并使其分配在CH2Cl2与NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓 缩提取物。通过柱色谱法或制备型TLC纯化脲粗品或不经进一步纯化用于 下一步。用1N HCl的Et2O溶液处理所述游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液 并浓缩至得到盐酸盐。

一般方法E：(使用1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二 亚胺盐酸盐形成酰胺)

用1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5当量)和1-[3-(二甲氨基)丙 基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)(1.3-2当量)依次处理在0℃下所述胺 (1当量)和具体的羧酸(1.2-1.5当量)溶于CH2Cl2所得到的0.1-0.4M溶 液，将该体系在0-20℃下搅拌2-72小时并使其分配在CH2Cl2与饱和 NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。通过柱色谱法和/ 或制备型TLC纯化所述酰胺粗品。

一般方法F：(使用1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二 亚胺盐酸盐形成酰胺，随后成盐)

用1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(0.2-0.5当量)和1-[3-(二甲氨基)丙 基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)(1.3-2当量)依次处理在0℃下所述胺 (1当量)和具体的羧酸(1.2-1.5当量)溶于CH2Cl2所得到的0.1-0.4M溶 液，将该体系在0-20℃下搅拌2-72小时并使其分配在CH2Cl2与饱和 NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。通过柱色谱法和/ 或制备型TLC纯化所述酰胺粗品。用1N HCl的Et2O溶液处理所述游离碱 溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到盐酸盐。

合成方案9和下列步骤G-O描述了用于将通式(Ia)的化合物转化成通式 (I)的化合物的不同方法，其中L可变。

一般方法G：(磺酰胺类的平行合成)

将所需要的胺Ia(1当量)、适宜的磺酰氯(1.5当量)和Amberlite IRA67 (2当量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋转过夜。用PS-三胺(1.2 当量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)处理该混合物并旋 转过夜。通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗涤。浓缩滤液 至得到产物。

一般方法H：(由酰基氯类平行合成酰胺类)

将所需要的胺Ia(1当量)、适宜的酰基氯(1.5当量)和Amberlite IRA67 (2当量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋转过夜。用PS-三胺(1.2 当量)和MP-碳酸酯(2当量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA， USA)处理该混合物并旋转过夜。通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH和 CH2Cl2洗涤。浓缩滤液至得到产物。

一般方法I：(由羧酸类平行合成酰胺类)

将所需要的胺Ia(1当量)、适宜的羧酸(1.5当量)和PS-碳化二亚胺 (2当量)(Argonaut Technologies Inc.，San Carlos，CA，USA)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物旋转过夜。用MP-碳酸酯(2当量)处理该混合物并 旋转过夜。通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗涤。浓缩滤 液至得到产物。

一般方法J：(由异氰酸酯类平行合成脲类并通过平行色谱法纯化)

将所需要的胺Ia(1当量)和适宜的异氰酸酯(1.2当量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物搅拌过夜。浓缩该化合物至得到粗产物，通过使用 步骤梯度(2.5％MeOH/CH2Cl2、10％MeOH/CH2Cl2)的平行色谱法纯化该 粗产物。

一般方法K：(由异氰酸酯类平行合成脲类并用捕集和释放清除剂纯化 (Catch and Release Scavenger))

将所需要的胺Ia(1当量)和适宜的异氰酸酯(1.2当量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物搅拌过夜。用MP-TsOH处理该混合物并旋转3小时。 通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗涤。将该固体与2M NH3的MeOH溶液一起旋转2小时。通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH和 CH2Cl2洗涤。浓缩滤液至得到纯化的产物。

一般方法L：(使用Phoxime树脂由苯胺类平行合成脲类)

将适宜的苯胺(3当量)和Phoxime树脂(1当量)溶于CH2Cl2(2ml) 所得到的混合物旋转3小时。如果苯胺不溶解，则加入三乙胺(3.5当量)。 将该混合物旋转过夜。通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、 MeOH和CH2Cl2洗涤。将该固体和所需要的胺IA(1.1当量)溶于CH2Cl2(0.5ml)和甲苯(1.5ml)所得到的混合物在80℃下加热，同时振摇过夜且 将该体系冷却至室温。通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗 涤。浓缩滤液至得到产物。

一般方法M：(使用三光气由苯胺类平行合成脲类)

将适宜的苯胺(1.2当量)、三光气(0.4当量)和三乙胺(1.4当量)溶 于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物在35℃下加热1小时。在冷却至室温后， 加入所需要的胺Ia(1当量)。将该混合物搅拌过夜、用H2O和盐水洗涤、 使该体系通过Na2SO4并浓缩至得到粗产物，将其通过平行色谱法纯化。

一般方法N：(由硫代异氰酸酯类平行合成硫脲类)

将所需要的胺Ia(1当量)和适宜的硫代异氰酸酯(1.2当量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物搅拌过夜。用MP-TsOH处理该混合物并旋转3小时。 通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗涤。将该固体与2M NH3的MeOH溶液一起旋转2小时。通过过滤收集固体并用CH2Cl2、MeOH和 CH2Cl2洗涤。浓缩滤液至得到纯化的产物。

一般方法O：(氨基甲酸酯类的平行合成)

将所需要的胺Ia(1当量)和适宜的琥珀酰亚胺(1.5当量)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的混合物搅拌过夜。如果反应不完全，则将该体系在38℃下 加热1小时。用H2O和盐水洗涤该混合物、使该体系通过Na2SO4并浓缩至 得到粗产物，将其通过平行纯化法进行纯化(步骤梯度5％MeOH/CH2Cl2、 10％MeOH/CH2Cl2)。

实验部分

一般说明

除非另有说明，所有的非水反应均在氮气环境中进行并将Na2SO4用于 干燥所有的有机层。一般通过硅胶(230-400目)急骤色谱法或使用来自 Analtech，Inc.，Newark，DE的Uniplate Silica Gel GF PLC Plates(20×20cm， 1000微米)的制备型TLC进行纯化。所用的氧化铝为含有6wt％H2O的碱 (Brockmann III)。用毛细管取得的熔点未校准。用KBr测定IR光谱。除非 另有说明，均在CDCl3中测试NMR光谱。在300MHz仪器上记录1H NMR 光谱并在75.5MHz下记录13C NMR光谱。使用电雾化电离进行质谱分析。 使用安装了二极管阵列分光计(范围190-300nm；Hewlett Packard)的 Shimadzu系统进行分析型反相HPLC。固定相为Zorbax SB-Phenyl快速分辨 柱(4.6mm×50mm；Hewlett Packard)，流动相A为0.1％三氟乙酸且流动相 B为CH3CN。使用的流速为2.5ml/分钟，线性梯度为20-55％B5分钟，且然 后是55-20％B5分钟。由在Roche Bioscience的物理和分析组获得其它物理 和分析数据。所有的平行合成反应均在密封管内进行，且在旋转过夜前排空 气体。连续用CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH和CH2Cl2洗涤Amberlite IRA67(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wis.，USA)且然后在真空中干燥 后应用。通过HPLC-MS表征来源于平行合成反应(parallel synthesis reaction) 的所有产物。

实施例

下列制备方法(1-6)用于制备可以制备如下列实施例中所述的本发明 化合物的合成中间体。

制备1：(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺的制备

步骤A：(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己醇的制备

步骤A后，在80℃下和EtOH(0.5ml)中用7-氧杂-二环[4.1.0]庚烷(0.25ml， 2.5mmol)使4-(4-氯苄基)-哌啶(参见制备7)(52mg，0.25mmol)烷基化3 天。对粗产物进行使用90∶9.5∶0.5-80∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法得 到产物(68mg，88％)，为黄褐色油状物，静置固化成奶油样固体：

                mp 100-101.3℃；IR 3379，2929cm-1；1H NMRδ1.05-1.76(m， 12H)，2.02(dt，J＝2.4，11.6Hz，1H)，2.06-2.20(m，2H)，2.49(d，J＝7.0Hz，2H)，2.51-2.64 (m，2H)，2.79(m，1H)，3.34(m，1H)，4.05(m，1H)，7.06(m，2H)，7.24(m，2H)；MS m/z 308(M+H)+.分析.(C18H26ClNO)C，H，N.

步骤B：(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺的制备

用Et3N(350μl，2.53mmol)和MeSOCl2(194μl，2.53mmol)依次处理在 0℃下(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己醇(390mg，1.27mmol)溶于 CH2Cl2(6ml)所得到的溶液、将该体系在0℃下搅拌2小时并使其分配在 CH2Cl2与10％NH4OH之间。用CH2Cl2提取水相并用盐水洗涤提取物、干燥 并浓缩。在70℃下将残余物溶于THF(3ml)和28-30wt％NH4OH(1.2ml) 所得到的溶液搅拌24小时、使其冷却至室温并分配在EtOAc与1N NaOH之间。用EtOAc提取水相并用盐水洗涤提取物、干燥并浓缩。对残余物进行 使用1∶3 EtOAc∶MeOH-100％MeOH的氧化铝色谱法且随后进行使用20∶ 1己烷∶EtOAc-100％MeOH、随后是3∶1 EtOAc∶MeOH-100％MeOH的氧 化铝色谱法而得到产物(260mg，67％)，为黄褐色油状物，静置固化：

                     mp 69.1-70.4℃；1H NMRδ1.03-1.34(m，6H)，1.37-1.52 (m，1H)，1.57-1.77(m，5H)，1.92-2.05(m，3H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，2.45-2.64(m，3H)， 2.73(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 307(M+H)+.

制备2：(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺的制备

步骤A：(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊醇的制备

按一般方法A，在95℃下将4-(4-氯苄基)-哌啶(17.86g，85.05mmol)和 6-氧杂-二环[3.1.0]己烷(50g，0.6mol)溶于EtOH(170ml)所得到的溶液搅 拌40小时，将该体系冷却至室温并浓缩。使残余物在热CH2Cl2(80ml)中 结晶，将该结晶混合物浓缩至一半体积并用保持在0℃下过夜且过滤并用冷 己烷冲洗沉淀至得到产物(18.2g，73％)，为黄褐色固体。将母液浓缩至一半 体积、用CH2Cl2稀释并在-10℃下保持1小时且用冷CH2Cl2和己烷冲洗沉淀 而又得到产物(1.8g，7％)，为黄褐色固体：

 mp 104.1-105.5℃；IR 3436，2928cm-1；1H NMRδ1.19-1.75(m，8H)， 1.81-1.99(m，4H)，2.06(dt，J＝2.5，11.7Hz，1H)，2.47(m，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)， 2.90(m，1H)，3.07(m，1H)，4.10(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；13CNMRδ21.63， 27.35，32.01，32.15，34.31，37.87，42.47，50.47，52.97，75.15，75.22，128.27，130.43，131.55， 139.04；MS m/z 294(M+H)+.Anal.(C17H24ClNO·0.1H2O)C，H，N.

步骤B：(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺的制备

按一般方法B，用Et3N(190μl，1.4mmol)和MeSOCl2(110μl，1.4mmol) 依次处理在0℃下(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊醇(205mg， 0.697mmol)溶于CH2Cl2(2.8ml)所得到的溶液、将该体系在0℃下搅拌1 小时并使其分配在CH2Cl2与10％NH4OH之间。用CH2Cl2提取水相并干燥 和浓缩至得到220mg油状物。在70-80℃下将残余物(110mg)溶于二噁烷 (2ml)和28-30wt％NH4OH(0.8ml)所得到的溶液搅拌过夜、使其冷却至 室温浓缩。使残余物分配在EtOAc与1N NaOH之间，用EtOAc提取水相并 用盐水洗涤提取物、干燥并浓缩。对残余物进行使用10∶1己烷∶EtOAc-100％ EtOAc、随后是95∶4.75∶0.25-60∶38∶2的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的氧化 铝色谱法而得到产物(87mg，85％)，为油状物：(插入光谱数据)

             1H NMRδ1.18-1.71(m，9H)，1.76-2.00(m，3H)，2.07(dt，J＝ 2.4，11.5Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.86-2.99(m，2H)，3.19(m，1H)， 7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z293.2(M+H)+.

制备3：(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺的制备

步骤A：(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-叠氮基-环戊酯的制备

用吡啶(0.88ml，10.9mmol)和4-硝基-苯磺酰氯(2.22g，10.0mmol)依 次处理在0℃下(±)-反式-2-叠氮基-环戊醇(1.27g，10.0mmol)(Zhang，Z.da； Scheffold，R.Helv.Chim.Acta 1993，76，2602)溶于CH2Cl2(14ml)所得到的 溶液并使该体系缓慢温至室温。将该反应体系搅拌4天，在此过程中再加入 吡啶(0.9ml，11mmol)和4-硝基-苯磺酸(2.2g，10mmol)并使该体系分配在 CH2Cl2与1N HCl之间。用CH2Cl2提取水相并用饱和NaHCO3洗涤提取物、 干燥并浓缩。对残余物进行使用10∶1-4∶1己烷∶EtOAc的色谱法而得到 产物(2.63g，84％)，为黄色油状物：                 1H NMRδ 1.61-1.90(m，4H)，2.00-2.16(m，2H)，3.96(m，1H)，4.72(m，1H)，8.14(m，2H)，8.43(m， 2H).

步骤B：(±)-顺式-1-(2-叠氮基-环戊基)-4-(4-氯苄基)-哌啶的制备

在室温下将(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-叠氮基-环戊酯(630mg，2.0mmol)、 4-(4-氯苄基)-哌啶(420mg，2.0mmol)和Et3N(280μl，2.0mmol)溶于CH3CN(4ml)所得到的浑浊溶液搅拌l0天并在65℃下搅拌2天，将该体系冷却至 室温并浓缩。使残余物分配在CH2Cl2与1N NaOH之间。用CH2Cl2提取水 相并干燥和浓缩提取物。对残余物进行使用20∶1-1∶1己烷∶EtOAc的色 谱法，随后进行使用100％CH2Cl2-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到产物(145mg，22％)，为黄褐色油状物：1H NMRδ1.32-1.90 (m，13H)，2.33(m，1H)，2.49(d，J＝6.4Hz，2H)，2.96(m，1H)，3.06(m，1H)，4.04(t，J＝ 4.0Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 319.2(M-H)-.

步骤C：(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺的制备

用PPh3(514mg，1.96mmol)和H2O(141μl，7.83mmol)依次处理(±)- 顺式-1-(2-叠氮基-环戊基)-4-(4-氯苄基)-哌啶(210mg，0.65mmol)溶于THF (2.5ml)所得到的溶液，将该体系回流3小时，使之冷却至室温并浓缩。对 残余物进行使用90∶9.5∶0.5-75∶23.75∶1.25 CH2Cl2∶∶MeOH∶NH4OH的色谱 法而得到产物(183mg，95％)，为无色油状物，静置固化成奶油样固体：

                 mp 69.6-71.3℃；1H NMRδ1.20-1.35(m，2H)，1.43-1.93 (m，11H)，2.17(m，1H)，2.49(d，J＝6.9Hz，2H)，2.89-3.02(m，2H)，3.34(t，J＝4.4Hz， 1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；13C NMRδ20.72，27.08，32.48，32.61，38.32，42.95，52.14， 53.09，53.61，71.49，128.63，130.80，131.88，139.58；MS m/z 293.2(M+H)+.

制备4：(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺的制备

步骤A：(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-叠氮基-环己酯的制备

用吡啶(14.2ml，176mmol)和4-硝基-苯磺酰氯(35.6g，160mmol)依次 处理在0℃下(±)-反式-2-叠氮基环己-1-醇(11.3g，80.0mmol)(Zhang，Z.da； Scheffold，R.Helv.Chim.Acta 1993，76，2602)溶于CH2Cl2(110ml)所得到 的溶液，使该体系缓慢温至室温，将该反应体系搅拌4天并使该体系分配在 CH2Cl2与1N HCl之间。用CH2Cl2提取水相并用饱和NaHCO3洗涤提取物、 干燥并浓缩。对残余物进行使用10∶1-1∶1己烷∶EtOAc的色谱法而得到 产物(19g，72％)，为奶油样固体：

           1H NMRδ1.19-1.39(m，3H)，1.53-1.82(m，3H)，2.00-2.10(m，1H)，2.26 (m，1H)，3.36(m，1H)，4.35(ddd，J＝4.7，9.2，10.8Hz，1H)，8.17(m，2H)，8.41(m，2H).

步骤B：(±)-顺式-1-(2-叠氮基-环己基)-4-(4-氯苄基)-哌啶的制备

在室温下将(±)-反式-4-硝基-苯磺酸2-叠氮基-环己酯(1.77g，5.41mmol)、 4-(4-氯苄基)-哌啶(1.14g，5.43mmol)和Et3N(0.75ml，5.4mmol)溶于CH3CN(11.2ml)所得到的浑浊溶液搅拌17小时、在65℃下搅拌31小时并在80 ℃下搅拌5天，将该体系冷却至室温并浓缩。使残余物分配在CH2Cl2与1N NaOH之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。对残余物进行使用 98∶1.9∶0.1-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH-100％EtOAc的色谱法 且随后进行使用95∶5的EtOAc∶MeOH的色谱法，按照洗脱顺序得到原料(±)- 反式-4-硝基-苯磺酸2-叠氮基-环己酯(1.2g，68％)、所需产物(155mg，9％) 和原料4-(4-氯苄基)-哌啶(810mg，71％)。产物：

                                      1H NMRδ1.19-1.81(m，12H)， 1.92-2.08(m，3H)，2.22(m，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，3.02(m，2H)，4.05(m，1H)，7.06 (m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 333.2(M+H)+.

步骤C：(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺的制备

用PPh3(364mg，1.39mmol)和H2O(141μl，5.56mmol)依次处理(±)- 顺式-1-(2-叠氮基-环己基)-4-(4-氯苄基)-哌啶(155mg，0.463mmol)溶于THF (1.8ml)所得到的溶液，将该体系回流3小时，使之冷却至室温并浓缩。对 残余物进行使用95∶4.75∶0.25-75∶23.75∶1.25 CH2Cl2∶∶MeOH∶NH4OH的色 谱法而得到产物(121mg，85％)，为奶油样固体：         1H NMRδ 1.14-1.93(m，15H)，1.96(dt，J＝11.8，3.5Hz，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，3.03-3.13(m， 2H)，3.30(m，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z 307.2(M+H)+.

制备5：(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁胺的制备

步骤A：(±)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁酮的制备

在15分钟内用4-(4-氯苄基)哌啶(4.56g，21.7mmol)溶于MeOH(10.9ml) 所得到的溶液逐滴处理处于0℃下和Ar环境中的1，2-双(三甲代甲硅烷氧基) 环丁烯(5.0g，22mmol)并将该体系温至室温。将该反应体系搅拌5小时期 限，在此过程中再加入1，2-双(三甲代甲硅烷氧基)环丁烯(0.99g，4.3mmol) 并浓缩。对残余物进行使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶∶MeOH∶NH4OH的色谱法 而得到产物(4.8g，80％)，为黄色油状物：

1H NMRδ1.20-1.35(m，2H)，1.43-1.64(m，3H)，1.93-2.18(m，4H)，2.49(d，J＝ 6.9Hz，2H)，2.64-2.91(m，3H)，3.14(m，1H)，3.90(m，1H)，7.05(m，2H)，7.23(m，2H)； MS m/z 278.1(M+H)+.

步骤B：(±)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁酮O-甲基-肟的制备

在65℃下和Ar环境中将(±)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁酮(1.74g， 6.26mmol)和MeONH2·HCl(2.63g，31.3mmol)溶于MeOH(20ml)所得 到的溶液搅拌3小时，将该体系冷却至室温并浓缩。使残余物分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间，用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。对残余物 进行使用95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到产物(1.5g， 78％)，为棕色油状物且主要为一种立体异构体：

                            1H NMRδ1.05-1.65(m，4.5H)，1.92-2.11 (m，4H)，2.45-2.65(m，3H)，2.73-2.96(m，2H)，3.22(m，1H)，3.73(m，1H)，3.82(m，3H)， 4.57(m，0.5H)，7.06(m，2H)，7.23(m，2H)；MS m/z307.1(M+H)+.

步骤C：(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁胺的制备

用三氟乙酸(1.23ml，16.0mmol)逐滴处理处于Ar环境中的NaBH4(604mg，16.0mmol)溶于THF(13ml)所得到的混合物，将该混合物搅拌5 分钟、用(±)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁酮O-甲基-肟(985mg，3.21mmol) 溶于THF(35ml)所得到的溶液逐滴处理并在室温下搅拌5小时。将该混合 物用6N HCl(1.5ml)谨慎处理至pH～2、搅拌10分钟、用8N NaOH碱化 至pH～10并使其分配在EtOAc与1N NaOH之间。用EtOAc提取水相并用 盐水洗涤提取物、干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶于MeOH(30ml)和 1N HCl(3ml)所得到的溶液在50℃下搅拌1小时并在75℃下搅拌5小时， 将该体系冷却至室温并浓缩。使残余物分配在CH2Cl2与1N NaOH之间，用 CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。对残余物进行使用10∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc、随后进行使用98∶1.9∶0.1-95∶9.5∶0.5的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH 的的氧化铝色谱法而得到400mg产物(根据1H NMR测定纯度为80％)，为 黄色油状物，将其不经纯化使用：

                                        1H NMRδ1.19-1.90(m，9H)，2.11(m，1H)， 2.28(m，1H)，2.44-2.59(m，3H)，2.80(m，1H)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，7.06(m，2H)， 7.23(m，2H)；MS m/z 279.2(M+H)+.

制备6：(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁胺的制备

用溶于THF所得到的1M BH3·THF复合物(8.6ml，8.6mmol)逐滴处 理处于Ar环境的(±)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁酮O-甲基-肟(438mg， 1.43mmol)溶于THF(13ml)所得到的溶液并将该体系在室温下搅拌3小时 且在75℃下搅拌20小时。将该反应体系冷却至0℃并用6N HCl(1ml)谨 慎处理至pH～2。蒸发THF并将残余物溶于EtOH(9ml)和6N HCl(1ml) 所得到的溶液在75℃下搅拌1小时。然后将该体系冷却至室温、用8N NaOH(4ml)碱化至pH～10、用H2O(5ml)稀释以溶解所得白色沉淀并浓缩。 使残余物分配在CH2Cl2与1N NaOH之间，用CH2Cl2提取水相并干燥和浓 缩提取物。对残余物进行使用90∶9.5∶0.5-60∶38∶2的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法，按照洗脱顺序得到：70mg所需产物(根据1H NMR测定纯度为 80％)，为无色油状物；48mg(12％)的所需产物，为无色油状物；和125mg 所需产物、立体异构体(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁胺和未鉴定的 杂质的混合物。产物：                                       1H NMRδ1.19-1.70(m，8H)， 1.89-2.05(m，3H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)，2.56 (m，1H)，2.78(m，2H)，3.44(m，1H)，7.06 (m，2H)，7.23(m，2H)；13C NMRδ24.39，25.56，31.63，31.76，38.01，42.61，49.17，49.63， 51.74，62.51，128.25，130.42，131.50，139.16；MS m/z 279.2(M+1)+.

制备7：4-(4-氯苄基)哌啶的制备

步骤A：4-(4-氯-亚苄基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将鏻盐(phosphorium salt)(10g)溶于THF并置于冰浴中。缓慢加入 KHMDS(42ml)，除去冰浴冰将该反应体系在室温下搅拌45分钟。然后将 该反应溶液冷却至-78℃并缓慢加入酮(4.2g)。将该反应体系搅拌30分钟， 除去冷却浴冰并将该反应体系在室温下搅拌过夜。将该反应溶液倾入饱和 NH4Cl(100ml)溶液，分离各层，用EtOAc将水层洗涤两次，合并有机层、 干燥(MgSO4)并浓缩至～40ml。用己烷稀释该溶液并过滤以除去大部分 Ph3PO。对粗产物进行使用20∶1-10∶1己烷∶EtOAc的色谱法而得到产物， 为无色油状物(4.7g)。

步骤B：4-(4-氯-苄基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备

将保护的哌啶(10g)溶于EtOAc(100ml)，加入PtO2并将该混合物在 H2环境中快速搅拌3小时。将该混合物通过C盐过滤并浓缩。将粗产物溶 于热己烷、过滤并使之结晶。用热己烷使产物重结晶而得到纯产物(8.0g)。 再从母液中分离产物。

步骤C：4-(4-氯-苄基)-哌啶的制备

将甲醇(400ml)置于冰浴中并加入AcCl(60ml)。在添加完成后，将 该溶液在室温下搅拌1小时。加入保护的哌啶(62.8g)并将该溶液在室温下 搅拌过夜。将该反应溶液浓缩至～70ml(此时产物首次开始沉淀出来)、用 乙醚(500ml)稀释并通过过滤收集产物(44.9g)。再从母液中收集到3.1g 产物。

实施例1：(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环己基}-3-(3，4，5-三甲氧基 苯基)脲的制备

按照一般方法C，在室温下使(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺 (56mg，0.18mmol)和5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(76mg，0.36mmol)在 CH2Cl2(1ml)和DMF(1ml)中偶联1.5小时。在用H2O洗涤合并的提取 物、干燥并浓缩后，使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH、然后是90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH进行制备型TLC且随后使用93∶6.65∶0.35 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH进行制备型TLC，从而得到产物(52mg，55％)，为灰 色固体：                                                         mp 196.9-200.0℃； IR 1670，1606，1545，1505cm-1；1H NMR[(CD3)2SO，87℃]δ1.00-1.25(m，6H)，1.38-1.63 (m，4H)，1.70(m，1H)，1.78(m，1H)，2.06(m，1H)，2.13-2.27(m，2H)，2.43(d，J＝6.8Hz， 2H)，2.44(m，1H)，2.59(m，1H)，2.74(m，1H)，3.39(m，1H)，3.63(s，3H)，3.73(s，6H)， 5.69(d，J＝5.3Hz，1H)，6.75(s，2H)，7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，8.28(s，1H)；MS m/z 516(M+H)+.

实施例2：(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环己基}-4-甲磺酰基-苯甲 酰胺的制备

按照一般方法E，在室温下使用HOBt(8mg，0.06mmol)和DEC(86mg， 0.45mmol)使(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺(92mg，0.30mmol) 和4-甲磺酰基-苯甲酸(72mg，0.36mmol)在CH2Cl2(2ml)中偶联16小时。 通过使用93∶6.65∶0.35 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化粗产物而得 到产物(105mg，72％)，为黄褐色固体：

           mp 184.5-186.7℃；IR 1637cm-1；1H NMRδ0.94(ddd，J＝3.9，11.7， 23.9Hz，1H)，1.09-1.93(m，12H)，2.05(dt，J＝2.4，11.5Hz，1H)，2.35-2.74(m，6H)， 3.10(m，3H)，3.55-3.66(m，1H)，7.04(m，2H)，7.16(m，1H)，7.23(m，2H)，7.95(m，2H)， 8.04(m，2H)；MS m/z 489(M+H)+.分析.(C26H33ClN2O3S)H，N；C：理论，63.85；实测， 60.83.HPLC 纯度：99.4％.

实施例3：(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环己基}-3-(3-甲磺酰基-苯 基)脲盐酸盐的制备

用3-甲磺酰基-苯胺(120mg，0.7mmol)和Et3N(125μl，0.90mmol)溶 于CH2Cl2(3ml)所得到的溶液处理三光气(60mg，0.2mmol)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的溶液，将该体系在4℃下搅拌1.5小时、使其冷却至室温并 将该体系在30分钟内分两部分加入到(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环 己胺(88mg，0.29mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液中。将该反应体 系搅拌1小时并使其分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水 相并干燥和浓缩提取物。通过使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备 型TLC纯化残余物而得到游离碱(140mg，0.28mmol)，为奶油样固体。用 1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)和EtOAc溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液，使该体系在室温下保持稳定3天、在0℃下稳定过夜并在-20 ℃下稳定过夜且过滤而得到产物(80mg，50％)，为白色固体：mp 150.2-151.6℃；MS m/z 504(M+H)+.

实施例4：(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基 苯基)脲盐酸盐的制备

按照一般方法D，在室温下使(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺 (250mg，0.85mmol)和5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(355mg，1.70mmol) 在CH2Cl2(5ml)中偶联1小时。在干燥(MgSO4)并浓缩合并的提取物后， 对残余物进行使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法且随后使用 98∶1.9∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶Et3N的色谱法而得到游离碱(248mg，0.494mmol)， 为白色泡沫。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液处理该游离碱(100mg， 0.2mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(104mg，56％)，为 黄褐色粉末：

136.1-138.0℃；IR 1690，1607，1555，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.40-2.15(m， 11H)，2.53(m，1.6H)，2.70(m，0.4H)，2.80-2.95(m，2H)，3.33-3.60(m，3H)，3.59(s，3H)， 3.71(s，6H)，4.24-4.38(m，1H)，6.74(s，1.6H)，6.77(s，0.4H)，6.85(d，J＝8.2Hz，0.8H)， 6.91(m，0.2H)，7.21(m，2H)，7.33(m，2H)，8.77(s，0.8H)，8.86(s，0.2H)，10.10-10.23(m， 0.8H)，10.45(m，0.2H)；13C NMR[(CD3)2SO]δ21.82，26.88，29.06，32.57，34.82，40.68， 50.73，51.01，51.82，56.02，60.52，71.47，96.26，128.51，131.07，131.27，132.61，136.25， 138.62，153.10，155.10；MS m/z 502(M+H)+.

实施例5：(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-四氢-呋喃-3-基}-3-(3，4，5- 三甲氧基苯基)脲盐酸盐的制备

按照一般方法D，在0℃下使(±)-反式-4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-四氢呋 喃-3-基胺(3.03g，10.3mmol)和5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(2.37g， 11.3mmol)在CH2Cl2(60ml)中偶联1小时。对粗产物进行使用1∶1己烷∶ EtOAc-100％EtOAc、随后进行使用50∶0.9∶0.05-10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到游离碱(4.62g，9.2mmol)，为白色泡 沫。用1N HCl的Et2O(10ml，10mmol)溶液处理该游离碱(3.62g，7.2mmol) 溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(3.61g，83％)，为白色固体：

mp 229.2-230.9℃；IR 3273(br)，2937，1690，1606，1554，1507cm-1；1H NMR [(CD3)2SO]δ1.54-1.74(m，7H)，2.52(m，2H)，2.97(m，2H)，3.49-3.71(m，11H)，4.06(m， 3H)，4.59(m，1H)，6.74(s，2H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.35(m，2H)，8.85 (s，1H)，10.8(br s，1H)；MS m/z 504(M+H)+.

步骤A：(±)-反式-4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-四氢-呋喃-3-醇的制备

按照一般方法A，在90-95℃下和EtOH(75ml)中用3，6-二氧杂-二环 [3.1.0]己烷(24.7g，288mol)(Barili，P.L.；Berti，G；Mastroilli，E.；《四面体》 (Tetrahedron)1993，49，6263)使4-(4-氯苄基)-哌啶(10.1g，48mmol)烷基 化45小时。对粗产物进行使用CH2Cl2、随后进行使用 90∶0.95∶0.05-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到产物 (10.7g，76％)，为白色固体：                                               1H NMRδ1.21 (m，2H)，1.51(m，1H)，1.62(m，2H)，2.03(tt，J＝2.5，11.6Hz，2H)，2.19(br，1H)，2.50(d，J ＝6.9Hz，2H)，2.73(m，2H)，3.08(m，1H)，3.61(dd，J＝6.9，9.3Hz，1H)，3.70(dd，J＝3.1， 10.0Hz，1H)，3.93(dd，J＝5.7，10.0Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.0，9.3Hz，1H)，4.33(dt，J＝ 3.0，5.7Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.24(m，2H)；MS m/z 296.2(M+H)+.

步骤B：(±)-反式-4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-四氢-呋喃-3-基胺的制备

按一般方法B，用Et3N(10.2ml，72mmol)和MeSOCl2(5.53ml， 72mmol)将溶于CH2Cl2(150ml)的(±)-反式-4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-四氢 呋喃-3-醇(10.65g，36mmol)处理1.25小时并将所得产物在二噁烷(205ml) 和NH4OH(83ml)中加热4小时。对粗产物进行使用100∶1.9∶0.1-100∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到产物(9.58g，90％)，为黄色油状物：

                   1H NMRδ1.21-1.68(m，7H)，2.01(m，2H)，2.50(d，J＝6.9Hz，2H)， 2.58(dt，J＝3.4，6.8Hz，2H)，2.72(m，1H)，3.06(m，1H)，3.50(m，2H)，3.64(dd，J＝6.5， 9.3Hz，1H)，3.99(m，2H)，7.05(m，2H)，7.25(m，2H)；MS m/z 295.2(M+H)+.

实施例6：(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟基-环戊基 }-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲的制备

在室温下将(±)-1-{(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯 苄基)哌啶-1-基]-4-羟基-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(605mg， 0.96mmol)溶于1％HCl/EtOH(80ml)所得到的溶液搅拌过夜。蒸发EtOH并使残余物分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并用盐 水洗涤提取物、干燥(MgSO4)并浓缩。对残余物进行使用95∶4.75∶0.25- 90∶0.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到产物(440mg，89％)，为黄 色固体：

mp 98.7-102.0℃；MS m/z 518(M+H)+.

步骤A：(±)-(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苄基) 哌啶-1-基]-环戊醇的制备

按照一般方法A，在90-95℃下和EtOH(5ml)中用顺式-叔丁基-二甲 基-(6-氧杂-二环[3.1.0]己-3-基氧基)-硅烷(1.51g，7.06mmol)(Asami，M.；《日 本化学协会学报》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)1990，63，1402)使4-(4-氯苄基)- 哌啶(741mg，3.53mmol)烷基化82小时。对粗产物进行使用CH2Cl2、随后 进行使用90∶0.95∶0.05-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到 产物(1.16g，78％)，为黄色泡沫：

     1H NMRδ0.00(s，6H)，0.81(s，9H)，1.19-1.99(m，12H)，2.44(m，2H)，2.80 (m，2H)，3.13(m，1H)，4.07(m，1H)，4.28(m，1H)，6.99(m，2H)，7.17(m，2H)；13C NMR δ-4.55，-4.50，18.3，26.1，32.1，32.2，38.1，39.8，42.3，44.0，52.1，53.0，74.0，75.7，75.8，128.7， 130.8，131.9，139.2；MS m/z 424.2(M+H)+.HPLC纯度98.5％.

步骤B：(±)-1-(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苄基) 哌啶-1-基]-环戊胺的制备

按一般方法B，用Et3N(740μl，72mmol)和MeSOCl2(410μl，5.36mmol) 将溶于CH2Cl2(10ml)的(±)-1-{(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧 基)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊醇(1.14g，2.68mmol)处理2小时并将所 得产物在二噁烷(15.6ml)和NH4OH(6.2ml)中加热6小时。对粗产物进 行使用98∶1.9∶0.1-80∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到产物 (620mg，55％)，为无色油状物：                         1H NMRδ0.00 (s，6H)，0.83(s，9H)，1.15-1.32(m，2H)，1.40-2.11(m，11H)，2.45(m，2H)，2.60(m，1H)， 2.80(m，1H)，3.02(m，1H)，3.14(m，1H)，4.20(m，1H)，7.02(m，2H)，7.19(m，2H)；13C NMRδ-4.85，-4.87，17.9，25.8，32.0，32.1，37.8，39.2，42.4，44.8，51.0，52.8，54.8，72.8，75.8， 128.2，130.4，131.5，139.0；MS m/z423.2(M+H)+.HPLC 纯度99.2％.

步骤C：(±)-1-{(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯苄基) 哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲的制备

按照一般方法C，在0℃下使(±)-1-(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷 氧基)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺(610mg，1.44mmol)和5-异氰酰基 -1，2，3-三甲氧基苯(603mg，2.88mmol)在CH2Cl2(8.5ml)中偶联1小时。 对粗产物进行使用1∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc的色谱法而得到产物 (665mg，73％)，为黄色固体：                                mp 81.0-84.0℃；IR 3379 (br)，2929，1653，1608，1555，1507cm-1；1H NMR[(CD3)25O]δ0.03(d，6H)，0.86(s，9H)， 1.12-1.69(m，8H)，1.95(m，2H)，2.18(m，1H)，2.46(m，2H)，2.79(m，3H)，3.58(s，3H)， 3.71(s，6H)，3.93(m，1H)，4.16(m，1H)，5.94(d，J＝7.9Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.16(m， 2H)，7.30(m，2H)，8.43(s，1H)；MS m/z 632(M+H)+.

实施例7：(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟基环戊基 }-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲盐酸盐的制备

用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液处理(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4- 氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟基环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(102mg， 0.20mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(110mg，100％)， 为黄色固体：mp 137.0-143.0℃；IR 3405(br)，2935，1685，1606，1554， 1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.48-2.12(m，11H)，2.54(m，2H)，2.90(m，2H)，3.45 (m，1H)，3.58(s，3H)，3.71(s，6H)，4.22(m，1H)，4.48(m，1H)，5.16(br s，1H)，6.42(d，J＝ 9.4Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.21(m，2H)，7.34(m，2H)，10.19(br s，1H)；MS m/z 518(M+ H)+.

实施例8：(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟甲基-环戊基 }-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲盐酸盐的制备

在室温下将(±)-1-{(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)-2-[4-(4-氯 苄基)哌啶-1-基]-4-羟基-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(1.13g，1.75mmol) 溶于1％HCl/EtOH(120ml)所得到的溶液搅拌1小时。蒸发EtOH并使残余 物分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并用盐水洗涤提 取物、干燥(MgSO4)并浓缩。对残余物进行使用95∶4.75∶0.25- 90∶0.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到游离碱 (±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟甲基-环戊基}-3-(3，4，5-三甲 氧基-苯基)脲(690mg，1.30mmol)，为黄色固体。用1N HCl的Et2O(0.5ml， 0.5mmol)溶液处理该游离碱(105mg，0.20mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液 并浓缩至得到产物(112mg，74％)，为黄色固体：

            mp 138.0-143.0℃；IR 3417(br)，2936，1687，1606，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.28-2.12(m，l0H)，2.54(m，2H)，2.91(m，2H)，3.26-3.59(m，8H)， 3.71(s，6H)，4.34(m，1H)，4.70(br s，1H)，6.66(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73(s，2H)，7.21(m， 2H)，7.32(m，2H)，8.78(s，1H)，10.13(br s，1H)；MS m/z 532(M+H)+.

步骤A：(±)-(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-[4-(4-氯苄 基)哌啶-1-基]-环戊醇的制备

按照一般方法A，在95℃下和EtOH(4ml)中用顺式-叔丁基-二甲基-(6- 氧杂-二环[3.1.0]己-3-基甲氧基)-硅烷(1.13g，4.96mmol)(Asami，M. Takahashi，J.；Inoue，S.《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry)1994，5， 1649)使4-(4-氯苄基)-哌啶(946mg，4.50mmol)烷基化4.5天。对粗产物进 行使用CH2Cl2、随后是90∶0.95∶0.05-95∶4.75∶0.25的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的 色谱法而得到产物(1.38g，74％)，为棕色油状物：

                                            1H NMRδ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)， 1.34-1.86(m，8H)，2.08-2.31(m，5H)，2.48(m，2H)，2.80(m，1H)，3.13(m，1H)，3.28(m， 1H)，3.48(m，2H)，4.28(m，1H)，7.00(m，2H)，7.19(m，2H)；MS m/z 438.2(M+H)+.

步骤B：(±)-1-(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-[4-(4-氯 苄基)哌啶-1-基]-环戊胺的制备

按一般方法B，用Et3N(0.83ml，6.0mmol)和MeSOCl2(0.46ml，6.0mmol) 将溶于CH2Cl2(15ml)的(±)-1-{(1R，2R，4R)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲 基)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊醇(1.36g，3.0mmol)处理1小时并将所得 产物在二噁烷(17.2ml)和NH4OH(6.9ml)中加热2.5小时。对粗产物进行 使用98∶1.9∶0.1-90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到产物 (780mg，57％)，为黄色油状物：

1H NMRδ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92-1.70(m，11H)，1.96-2.21(m，3H)，2.44(m， 3H)，2.83(m，2H)，3.12(m，1H)，3.43(d，J＝5.8Hz，2H)，7.02(m，2H)，7.19(m，2H)；MS m/z 438.2(M+H)+.HPLC 纯度：96.4％

步骤C：(±)-1-{(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-[4-(4-氯 苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲的制备

按照一般方法C，在0℃下使(±)-1-(1R，2R，4S)-4-(叔丁基-二甲基甲硅烷 氧基甲基)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺(770mg，1.76mmol)和5-异氰 酰基-1，2，3-三甲氧基苯(442mg，2.11mmol)在CH2Cl2(10ml)中偶联30分 钟而得到1.19g产物，为黄色固体，将其直接用于下一步：

MS m/z646.2(M+H)+.

实施例9：(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲 氧基苯基)脲二盐酸盐的制备

在室温下将(±)-反式-3-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯 基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(410mg，0.68mmol)溶于2％HCl/MeOH(70ml)所得到的溶液搅拌过夜。蒸发MeOH并使残余物分配在CH2Cl2与 饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并用盐水洗涤提取物、干燥(MgSO4) 并浓缩。对残余物进行使用CH2Cl2、随后是50∶0.95∶0.05- 5.0∶0.95∶0.05CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的氧化铝色谱法而得到游离碱(±)-反式 -1-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)脲 (225mg，0.45mmol)，为白色固体。用1N HCl的Et2O(0.15ml，0.15mmol) 溶液处理该游离碱(25mg，0.05mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得 到产物(27mg，68％)，为黄色固体：

                                                                         mp 157.0-170.0℃；IR 3416(br)，2935，1686，1606，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ 1.50-1.81(m，5H)，2.60(d，J＝6.6Hz，2H)，3.00-3.99(m，20H)，4.68(m，1H)，6.76(s，2H)， 7.21(m，2H)，7.32(m，2H)；MS m/z 504(M+H)+.

步骤A：(±)-反式-3-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯的制备

按照一般方法A，在95℃下和EtOH(5.5ml)中用6-氧杂-二环[3.1.0] 己-3-基甲氧基)-己烷-3-甲酸叔丁酯(1.82g，9.82mmol)(Okada，T.；Sao，H.； Tsuji，T.；Tsushima，T.；Nakai，H.；Yoshida，T.；Matsuura，S.《日本化学药物简 报》(Chem.Pharm.Bull.Jpn.)1993，41，132)使4-(4-氯苄基)-哌啶(1.72g， 8.19mmol)烷基化60小时。对粗产物进行使用CH2Cl2、随后是 100∶0.95∶0.05-30∶0.95∶0.05的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到产物 (1.85g，54％)，为黄色固体：

      mp 61.9-64.5℃；IR 3421(br)cm-1；1H NMRδ1.26-1.69(m，14H)，1.94(br s， 1H)，2.19(m，2H)，2.53(d，J＝6.9Hz，2H)，2.89(m，2H)，3.05-3.33(m，3H)，3.60-3.79(m， 2H)，4.33(m，1H)，7.08(m，2H)，7.28(m，2H)；MS m/z 395.2(M+H)+.

步骤B：(±)-反式-3-氨基-4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯的制备

按一般方法B，用Et3N(1.26ml，9.12mmol)和MeSOCl2(0.70ml， 9.12mmol)将溶于CH2Cl2(20ml)的(±)-反式-3-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4- 羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.80g，4.56mmol)处理1小时并将所得产物在二 噁烷(26.0ml)和NH4OH(10.5ml)中加热6小时而得到1.91g产物(通过 HPLC测定纯度为91％)，为黄色油状物，将其直接用于下一步：

                                               1H NMRδ1.21-1.65(m，17H)，2.17 (m，2H)，2.49(d，J＝7.0Hz，2H)，2.73-3.43(m，7H)，7.05(m，2H)，7.25(m，2H)；MS m/z 394.2(M+H)+.

步骤C：(±)-反式-3-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基) 脲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备

按照一般方法C，在0℃下使(±)-反式-3-氨基-4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]- 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(394mg，～0.9mmol)和5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯 (250mg，1.2mmol)在CH2Cl2(6.0ml)中偶联1小时。对粗产物进行使用 1∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc的色谱法而得到产物(445mg，77％，由(±)-反 式-3-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制得)，为白色固 体：

mp 99.0-102.5℃；IR 3371(br)，2932，1655，1607，1552，1507cm-1；1H NMRδ1.17-1.80 (m，14H)，2.18(m，2H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，2.95-3.51(m，8H)，3.81(m，9H)，4.32 (br，1H)，5.30(br，1H)，6.61(s，2H)，7.02(m，2H)，7.20(m，2H)；MS m/z 603.2(M+H)+.

实施例10：(±)-顺式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧 基苯基)脲盐酸盐的制备

按照一般方法D，用5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(98mg，0.47mmol) 处理在0℃下(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺(110mg，0.38mmol) 溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液，将该体系搅拌1小时并使其分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。对残余物 进行使用EtOAc、随后是90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法且然后 进行使用1∶3己烷∶EtOAc-100％EtOAc、随后是95∶4.74∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到游离碱(190mg，0.38mmol)，为无色 油状物。用1N HCl的Et2O(1ml，1mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2(2ml) 所得到的溶液并浓缩至得到产物(193mg，96％)，为白色固体：

                                                                mp 117.5-122.5℃； IR 1692，1606，1557，1507cm-1；1H NMR{(CD3)2SO]δ1.33-2.15(m，11H)，2.51(m，2H)， 2.64(br d，J＝7.8Hz，0.5H)，2.80-2.95(m，1.5H)，3.15-3.90(m，12H)，4.41(m，1H)，6.74 (s，2H)，7.08-7.24(m，3H)，7.34(m，2H)，9.01(br s，0.7H)，9.06(br s，0.3H)，9.25-9.47(m， 1H)；HRMS(FAB)理论C27H37ClN3O4 502.2473(M+H)+，实测502.2471.

实施例11：(±)-顺式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-4-甲磺酰基-苯甲 酰胺盐酸盐的制备

按照一般方法E，在0℃下使用HOBt(10mg，0.07mmol)和DEC(138mg， 0.719mmol)使(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊胺(105mg， 0.358mmol)和4-甲磺酰基-苯甲酸(86mg，0.43mmol)在CH2Cl2(2ml)中 偶联2.5小时。对残余物进行使用CH2Cl2、随后是98∶1.9∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到游离碱(176mg，0.36mmol)，为无色 油状物。用1N HCl的Et2O(0.8ml，0.8mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(183mg，100％)，为奶油样泡沫：mp 125.3-131.9℃；IR 1660cm-1；1H NMRδ1.63-2.23(m，11H)，2.56(d，J＝6.4Hz，2H)， 2.56-2.85(m，2H)，3.05(s，0.3H)，3.06(s，2.7H)，3.20-3.34(m，1H)，3.60(br d，J＝11.7Hz， 1H)，3.78(br d，J＝10.8Hz，1H)，4.93(m，1H)，7.00-7.11(m，2H)，7.25(m，2H)，8.03(m， 2H)，8.50(m，2H)，8.95(m，0.1H)，9.06(br d，J＝8.3Hz，1H)，11.65-11.90(m，1H)；13C NMRδ21.06，26.85，29.18，29.38，33.31，36.77，41.57，44.76，50.69，53.67，54.39，68.88， 127.87，129.08，129.85，130.64，132.72，137.61，138.20，143.57，166.50；HRMS(FAB)理论 C25H31ClN2O3S 475.1822(M+H)+，测定475.1823.

实施例12：(±)-反式-1-{1-乙酰基-4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基 }-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲盐酸盐的制备

用乙酐(15μl，0.16mmol)逐滴处理在0℃下(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)- 哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(80mg，0.16mmol)和Et3N(26μl，0.19mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液，将该体系在0℃下搅 拌10分钟并使其分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并 干燥和浓缩提取物。通过使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型 TLC纯化残余物而得到游离碱，为白色固体。用1N HCl的Et2O(0.2ml， 0.2mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物 (84mg，91％)，为黄褐色固体：mp 155.0-161.0℃；IR 3415(br)，2936，1691，1608， 1554，1508cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.56-1.97(m，8H)，2.50-3.94(m，20H)，4.70(m， 1H)，6.76(s，2H)，6.98(m，1H)，7.21(m，2H)，7.32(m，2H)，8.81(s，1H)，10.72(s，1H)；MS m/z 545(M+H)+.

实施例13：(±)-顺式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环己基}-3-(3，4，5-三甲氧 基苯基)脲盐酸盐的制备

按照一般方法D，在0℃下使(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺 (53mg，0.17mmol)和5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(40mg，0.19mmol)在 CH2Cl2(1ml)中偶联1小时。通过使用93∶6.65∶0.35 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化粗产物而得到游离碱(100mg，0.2mmol)，为黄褐色泡沫。 用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到 的溶液并浓缩至得到产物(83mg，85％)，为黄褐色泡沫：

                     mp 120.1-137.3℃；IR 1691，1607，1558，1507cm-1； 1H NMR(CD3OD)δ1.35-2.15(m，13H)，2.58(d，J＝6.4Hz，1.8H)，2.72(m，0.2H)， 2.87-2.98(m，2H)，3.22(m，1H)，3.59(m，1H)，3.70(s，0.3H)，3.73(s，2.7H)，3.78(s， 0.6H)，3.82(s，5.4H)，3.92(m，1H)，4.55(m，1H)，6.76(s，1.8H)，6.77(s，0.2H)，7.17(m， 2H)，7.27(m，2H)；MS m/z516(M+H)+.分析.(C28H39Cl2N3O4·1.15H2O)C，H，N.

实施例14：(±)-顺式-N-(2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环己基}-4-甲磺酰基-苯甲 酰胺盐酸盐的制备

按照一般方法F，在0℃下使用HOBt(3mg，0.02mmol)和DEC(30mg， 0.16mmol)使(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺(30mg，0.10mmol) 和4-甲磺酰基-苯甲酸(24mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1ml)中偶联2小时并 在室温下偶联2小时。通过使用90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型 TLC纯化粗产物而得到游离碱(46mg，0.09mmol)，为白色固体。用1N HCl的Et2O(0.2ml，0.2mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓 缩至得到产物(47mg，88％)，为奶油样固体：

                        mp 123.7-149.4℃；IR 1659cm-1；1H NMR(CD3OD)δ1.28-2.20 (m，13H)，2.59(d，J＝6.2Hz，2H)，2.90-3.03(m，1H)，3.17(s，3H)，3.35(m，1H)，3.61(m， 1H)，3.89(m，1H)，4.47-4.91(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(m，2H)，8.10(m，4H)； MS m/z489(M+H)+.分析.(C26H34Cl2N2O3S)；理论：C，59.42；H，6.52；N，5.33；实测：C， 55.39；H，5.94；N，4.88.HPLC 纯度；98.6％.

实施例15：(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基 }-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲盐酸盐的制备

用MeSOCl2(12μl，6.0mmol)逐滴处理在0℃下(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄 基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(78mg，0.15mmol)和 吡啶(13μl，0.15mmol)溶于CH2Cl2(2.5ml)所得到的溶液并使该体系缓慢 温至室温。将该反应体系搅拌1小时，在此过程中再加入吡啶(3μl，0.04mmol) 和MeSOCl2(3μl，0.04mmol)并使该体系分配在CH2Cl2与10％NaOH水溶 液之间。用CH2Cl2提取水相并用盐水洗涤提取物、干燥并浓缩。通过使用 10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而游离碱，为 黄色半固体。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液处理该游离碱溶于 CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(87mg，91％)，为黄褐色固体：

                            mp 148.0-158.0℃；IR 3405(br)，2933，1691， 1608，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.51-1.78(m，5H)，2.50(m，2H)，3.05-3.71 (m，21H)，4.66(m，1H)，6.74(s，2H)，6.91(br d，1H)，7.21(m，2H)，7.34(m，2H)，8.84(s， 1H)，10.75(s，1H)；MS m/z581(M+H)+.分析.(C27H38Cl2N4O6S·1.35H2O)C，H，N.

实施例16：(±)-反式-3-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)- 脲基]-吡咯烷-1-磺酸二甲酰胺盐酸盐的制备

用二甲基氨磺酰氯(21μl，0.20mmol)处理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)- 哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(80mg 0.16mmol)和Et3N(33μl，0.24mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液，将该体系在室温下搅 拌20小时并使其分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并 干燥和浓缩提取物。通过使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型 TLC纯化残余物而得到游离碱，为白色固体。用1N HCl的Et2O(0.35ml， 0.35mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物 (93mg，93％)，为白色固体：            mp 141.0-143.0℃；IR 3378(br)，2937，1691， 1607，1555，1508cm-1；1H NMR([(CD3)2SO]，D2O added，87℃)δ1.53(m，2H)，1.86(m， 3H)，2.58(d，J＝6.7Hz，2H)，2.84(s，6H)，3.07-3.86(m，18H)，4.60(m，1H)，6.74(s，2H)， 7.22(m，2H)，7.34(m，2H)；MS m/z610(M+H)+.分析.(C28H41Cl2N5O6S·1H2O)C，H， N.

实施例17：(±)-反式-3-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲 基]-吡咯烷-1-甲酸二甲酰胺盐酸盐的制备

用二甲基氨基甲酰氯(20μl，0.22mmol)处理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)- 哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(90mg 0.18mmol)和Et3N(37μl，0.27mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液，将该体系缓慢温至室 温、搅拌75分钟并使其分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取 水相并干燥和浓缩提取物。通过使用6∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制 备型TLC纯化残余物而得到游离碱，为白色固体。用1N HCl的Et2O(0.2ml， 0.2mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物 (70mg，69％)，为黄色固体：                                     mp 142.0-144.5℃； IR 3272(br)，2936，1685，1608，1555，1507cm-1；1H NMR([(CD3)2SO]，D2O加入，87℃) δ1.54(m，2H)，1.84(m，3H)，2.54(m，2H)，2.82(s，6H)，3.05-3.76(m，18H)，4.55(m， 1H)，6.76(s，2H)，7.22(m，2H)，7.34(m，2H)；MS m/z 574(M+H)+.分析. (C29H41Cl2N5O5·1.1H2O)C，H，N.

实施例18：(±)-反式-3-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲 基]-吡咯烷-1-甲酸酰胺盐酸盐的制备

用三氟乙酸(36μl，0.48mmol)处理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1- 基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(120mg 0.24mmol)和NaOCN(36mg，0.55mmol)溶于CH3CN(2ml)所得到的溶液。将该反应混合物在 室温下搅拌20小时并浓缩。使残余物分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间， 用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。通过使用5.0∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而得到游离碱，为白色固体。 用1N HCl的Et2O(0.2ml，0.2mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到 的溶液并浓缩至得到产物(70mg，54％)，为黄色固体：                             mp 158.0-162.0℃；IR 3390(br)，2935，1654，1605，1554，1508cm-1；1H NMR([(CD3)2SO]， D2O加入，87℃)δ1.53-1.86(m，5H)，2.59(d，J＝6.8Hz，2H)，3.07-3.86(m，18H)，4.60 (m，1H)，6.74(s，2H)，7.22(m，2H)，7.34(m，2H)；MS m/z 546(M+H)+.分析. (C27H37Cl2N5O5·1.1H2O)C，H，N

实施例19：(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-4-甲氧基甲基-环戊 基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲盐酸盐的制备

用新制的重氮甲烷溶于Et2O(60ml，30mmol)所得到的0.5N溶液缓慢 处理0℃下(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-4-羟甲基-环戊基 }-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲(160mg 0.30mmol)和硅胶(1.5g)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的混合物，将该混合物温至室温、搅拌4小时并过滤。用甲 醇洗涤硅胶并浓缩滤液。通过使用100∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型 TLC、随后是100∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的另一种制备型TLC纯化残 余物而得到游离碱(48mg，0.09mmol)，为白色泡沫。用1N HCl的Et2O(0.3ml， 0.3mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物 (48mg，30％)，为白色固体：                                  mp 109.0-112.0℃；IR 3420(br)，2934，1686，1606，1554，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.32-2.28(m，10H)， 2.54(m，2H)，2.91(m，2H)，3.26-3.50(m，8H)，3.59(s，3H)，3.71(s，6H)，4.33(m，1H)， 6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.77(s，2H)，7.20(m，2H)，7.34(m，2H)，8.75(s，1H)，10.14(br s， 1H)；MS m/z 546(M+H)+.分析.(C29H41Cl2N3O5·0.9H2O)C，H，N.

实施例20：(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-4-甲氧基-环戊基 }-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲盐酸盐的制备

用新制的重氮甲烷溶于Et2O(45ml，22.5mmol)所得到的0.5N溶液缓慢 处理0℃下(±)-1-{(1R，2R，4S)-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-4-羟基-环戊基 }-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-脲(105mg 0.20mmol)和硅胶(1.0g)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的混合物，将该混合物缓慢温至室温、搅拌4小时并过滤。 用甲醇洗涤硅胶并浓缩滤液。通过使用100∶19∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制 备型TLC纯化残余物而得到游离碱(43mg，0.08mmol)，为黄色固体。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液 并浓缩至得到产物(46mg，40％)，为黄褐色固体：

                                                          mp 112.5-119.5℃；IR 3390(br)，2935，1686，1607，1555，1506cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.46-1.98(m，7H)， 2.22(m，2H)，2.54(m，2H)，2.90(m，2H)，3.24(s，3H)，3.42(m，2H)，3.58-3.85(m，11H)， 4.50(m，1H)，6.36(d，J＝9.1Hz，1H)，6.70(s，2H)，7.21(m，2H)，7.35(m，2H)，10.10(s， 1H)；MS m/z 532(M+H)+.分析.(C28H39Cl2N3O5·0.7H2O)C，H，N.

实施例21：(±)-反式-2-{3-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)- 脲基]-吡咯烷-1-基}-乙酰胺二盐酸盐的制备

用i-Pr2NEt(47μl，0.27mm0l)和2-碘乙酰胺(40mg，0.22mmol)依次处 理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯 基)-脲(90mg 0.18mmol)溶于无水DMF(2.5ml)所得到的溶液，将该溶液 在室温搅拌24小时并使其分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间且用CH2Cl2提取水相并用H2O和盐水洗涤提取物、干燥并浓缩。通过使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而得到游离碱，为黄色固体。 用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到 的溶液并浓缩至得到产物(54mg，50％)，为黄褐色固体：                           mp 160.0-165.0℃；IR 3414(br)，2933，1691，1607，1557，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO}δ 1.55-1.77(m，5H)，2.49(m，2H)，3.00-3.71(m，20H)，4.72(br s，1H)，6.76(s，2H)，7.01(br d，1H)，7.21(m，2H)，7.34(m，2H)，7.58(br s，1H)，7.83(br s，1H)，9.12(br s，1H)；MS m/z 560(M+H)+.分析.(C28H40Cl3N5O5·1.3H2O)C，H，N.

实施例22：(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-甲氧基-萘-2- 基)脲的制备

用(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊胺(140mg，0.48mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液逐滴 处理三光气(47mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液并将该体 系加入到4-甲氧基-萘-2-基胺(83mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(180μl， 1.0mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液中。将该反应体系搅拌4小时、 用1N KHSO4、饱和NaHCO3和盐水洗涤、干燥并浓缩。通过使用100∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而得到产物(100mg，43％)， 为黄色固体：                                     mp 175-190℃； MS m/z 492(M+H)+.

实施例23：(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1-(2-甲磺酰基-乙基)-吡咯 烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲二盐酸盐的制备

用甲基乙烯基砜(18μl，0.21mmol)处理(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)-哌 啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(100mg，0.20mmol)溶于 MeOH(1ml)所得到的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。通过使 用7∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而得到游离 碱，为白色固体。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液处理该游离碱溶 于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(110mg，83％)，为白色固体：

                                                       mp 210.2-211.8℃；IR 3422(br)，2930，1686，1607，1556，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.54-1.77(m，5H)， 2.51(m，2H)，3.05-3.71(m，25H)，4.71(br s，1H)，6.75(s，2H)，6.92(br d，1H)，7.21(m， 2H)，7.34(m，2H)，9.01(s，1H)；MS m/z609(M+H)+.分析.(C29H43Cl3N4O6S·1.15H2O) C，H，N.

实施例24：(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-[2-(3，4，5-三甲氧 基苯基)-乙基]脲盐酸盐的制备

用(±)-反式-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊胺(140mg，0.48mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液逐滴 处理三光气(47mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(2ml)所得到的溶液并将该体 系加入到2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-乙胺(101mg，0.48mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(180μl，1.0mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液中。将该反应体系 搅拌过夜并用饱和NaHCO3洗涤。用CH2Cl2提取水相并用盐水洗涤提取物、 干燥并浓缩。通过使用10∶1 CH2Cl2∶MeOH的制备型TLC纯化残余物而得到 游离碱(83mg，0.16mmol)，为黄色油状物。用1N HCl的Et2O(0.3ml，0.3mmol) 溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(86mg， 32％)，为黄色固体：

mp 90.3-95℃；MS m/z 530(M+H)+.

实施例25：(±)-反式-3-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)- 脲基]-吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐的制备

用t-BuOH(21μl，0.22mmol)处理异氰酸氯磺酰酯(23μl，0.26mmol)溶 于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液并用(±)-反式-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-吡 咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲(110mg，0.22mmol)和吡啶(19μl， 0.24mmol)溶于CH2Cl2(1ml)所得到的溶液处理。将该反应体系在室温下 搅拌2天，在此过程中再加入异氰酸氯磺酰酯(46μl，0.52mmol)和t-BuOH (42μl，0.44mmol)并使其分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。通过使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而得到55mg黄色固体。

将该固体溶于10％HCl/MeOH(20ml)所得到的溶液在室温下搅拌过夜。 蒸发MeOH并使残余物分配在CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取 水相并干燥(MgSO4)和浓缩提取物。通过使用5∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而得到游离碱，为黄色固体。 用1N HCl的Et2O(0.1ml，0.1mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到 的溶液并浓缩至得到产物(20mg，48％)，为黄褐色固体：

                             mp 155.7-160.0℃；IR 3404(br)，1686， 1607，1554，1507cm-1；1H NMR [(CD3)2SO]δ1.48-1.77(m，5H)，2.54(m，2H)，3.00-3.83 (m，18H)，4.60(m，1H)，6.73(s，2H)，6.85(m，1H)，7.11(br s，2H)，7.21(m，2H)，7.35(m， 2H)，8.76(s，1H)，10.41(s，1H)；MS m/z582(M+H)+.分析.(C26H37Cl2N5O6S·1.1H2O) C，H，N.

实施例26：(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁基}-4-甲磺酰基-苯甲 酰胺盐酸盐的制备

用1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(13mg，0.10mmol)和1-[3-(二甲氨 基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)(138mg，0.719mmol)依次处理在 0℃下(±)-2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环丁胺(130mg，纯度80％，～ 0.38mmol)和4-甲磺酰基-苯甲酸(115mg，0.575mmol)溶于CH2Cl2(1ml) 所得到的溶液，将该体系缓慢温至室温、搅拌3天并使其分配在CH2Cl2与 饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。通过使用90： 9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而得到游离碱 (118mg，0.26mmol)，为白色固体。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶 液处理该游离碱(93mg，0.20mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到 产物(90mg，21％，由(±)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁酮O-甲基-肟制备)， 为黄褐色粉末：

mp 173.2-184.1℃；IR 1657cm-1；1H NMR[(CD3)2SO]δ1.45-2.20(m，9H)，2.52 (m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，3.20-3.45(m，5H)，3.68-3.79(m，1H)，4.79-4.92(m，1H)，7.21 (m，2H)，7.34(m，2H)，8.00-8.19(m，4H)，9.38(d，J＝8.3Hz，1H)，11.04-11.30(m，1H)； 13C NMR[(CD3)2SO]δ17.86，21.23，28.00，34.70，40.50，43.21，46.54，48.69，49.15，64.74， 126.90，128.07，128.34，130.60，130.78，138.20，138.35，143.08，164.24；MS m/z 461(M+ H)+.分析.(C24H30Cl2N2O3S·0.4 CH2Cl2)C，H，N.

实施例27：(±)-反式-1-{4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩 -3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲盐酸盐的制备

按照一般方法C，在0℃下使(±)-反式-4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1.1-二 氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基胺(60mg，0.18mmol)和5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基 苯(44mg，0.21mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中偶联1小时。通过使用90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC且随后通过使用EtOAc的制备型TLC 纯化粗产物而得到游离碱(55mg，0.10mmol)，为黄色固体。用1N HCl的 Et2O(0.3ml，0.3mmol)溶液处理该游离碱溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩 至得到产物(59mg，57％)，为黄色固体：

             mp 162.0-166.0℃；IR 3377(br)，2935，1690，1606，1556，1506 cm-1；1H NMR[(CD3)2SO ]δ1.48(m，2H)，1.78(m，3H)，2.56(d，J＝6.5Hz，2H)，2.89(m， 2H)，3.21-3.60(m，6H)，3.64(s，3H)，3.74(s，6H)，3.99(m，1H)，4.78(m，1H)，6.74(s，2H)， 7.19(m，2H)，7.31(m，2H)；MS m/z 552(M+H)+.分析.(C27H37Cl2N3O·0.4H2O)C，H， N

步骤A：(±)-反式-{4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氢-1λ6 -噻吩 -3-基}-氨基甲酸乙酯的制备

将(4-氯-1.1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-氨基甲酸乙酯(500mg， 2.07mmol)(Ohba，K.；Mori，K.；Kitahara，T.；Kitamura，S.；Matsui，M.Agr. Biol.Chem.1974，38，1679)和4-(4-氯苄基)-哌啶(599mg，2.85mmol)溶于 EtOH(5ml)所得到的溶液回流22小时，将该体系冷却至室温并浓缩。对 残余物进行使用95∶4.75∶0.25 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的硅胶色谱法且随后进 行使用10∶1 CH2Cl2∶MeOH的制备型TLC而得到产物(171mg，20％)，为黄 色固体：                                  1H NMRδ1.16-1.33(m，5H)，1.45-1.68(m， 3H)，2.03(m，1H)，2.26(m，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)，2.80(m，2H)，2.92-3.08(m， 2H)，3.19-3.36(m，2H)，3.78(m，1H)，4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，4.25(m，1H)，5.24(br，1H)， 7.04(m，2H)，7.21(m，2H)；MS m/z 415.2(M+H)+.

步骤B：(±)-反式-4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氢-1λ6 -噻吩 -3-基胺的制备

将(±)-反式-{4-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-1.1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基 }-氨基甲酸乙酯(170mg，0.41mmol)溶于48％HBr水溶液(3ml)所得到的 溶液回流16小时，将该体系冷却至室温并倾入冰与Na2CO3颗粒的混合物。 将该反应混合物完全中和并用CH2Cl2提取且用盐水洗涤提取物、干燥并浓 缩。通过使用100∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而 得到产物(60mg，43％)，为黄色固体：                                   1H NMRδ1.26 (m，2H)，1.49(m，1H)，1.66(m，4H)，2.00(m，1H)，2.29(m，1H)，2.50(d，J＝7.0Hz，2H)， 2.77-2.91(m，3H)，3.00-3.22(m，3H)，3.44(m，1H)，3.65(m，1H)，7.05(m，2H)，7.26(m， 2H)；MS m/z 343.1(M+H)+.

实施例28：(±)-反式-3-{3-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-4-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)- 脲基]-吡咯烷-1-基}-3-氧代-丙酸的制备

用Et3N(27μl，0.20mmol)和甲基丙二酰氯(19μl，0.18mmol)依次处理 0℃下(±)-反式-{4-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-吡咯烷-3-基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯 基)脲(82mg，0.16mmol)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的溶液并使该体系缓慢 温至室温。将该反应体系搅拌19小时，在此过程中再加入Et3N(27μl， 0.20mmol)和甲基丙二酰氯(19μl，0.18mmol)并使其分配在CH2Cl2与饱和 NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物而得到87mg酯，为 黄色固体，将其直接用于下一步：

1H NMRδ1.08-1.61(m，5H)，2.03-2.48(m，4H)，2.74-3.93(m，21H)，4.50(m，1H)， 5.82(m，1H)，6.70(s，2H)，7.02(m，2H)，7.25(m，2H)，7.49(br s，1H)；MS m/z 603.2(M+ H)+.

将该酯溶于5％KOH/MeOH(6ml)所得到的溶液在室温下搅拌过夜。 蒸发MeOH，用1N HCl将残余物谨慎处理至pH～7并用CH2Cl2提取水相并 干燥和浓缩提取物。通过使用95∶5MeOH∶NH4OH的制备型TLC且随后使用 4∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC纯化残余物而得到产物 (40mg，42％)，为黄色固体：

                mp 184.0-184.9℃；IR 3377，2924，1607，1554，1506cm-1；1H NMR [(CD3)2SO]δ1.15-1.49(m，5H)，2.15(m，2H)，2.50(m，2H)，3.00-3.71(m，18H)，4.62(m， 1H)，6.80(s，2H)，7.13(m，3H)，7.25(m，2H)，8.87(m，1H)；MS m/z 589(M+H)+.

实施例29：(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环丁基}-3-(3，4，5-三甲氧 基苯基)脲盐酸盐的制备

用5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(110mg，0.53mmol)处理0℃下(±)-反 式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁胺(130mg，纯度80％，～0.38mmol)溶于 CH2Cl2(1ml)所得到的溶液。将该反应体系在0℃下搅拌2小时，在此过程 中再加入5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(25mg，0.12mmol)并使其分配在 CH2Cl2与饱和NaHCO3之间。用CH2Cl2提取水相并干燥和浓缩提取物。对 残余物进行使用1∶1己烷∶EtOAc、随后是95∶4.75∶0.25-50∶47.5∶2.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的色谱法而得到游离碱(138mg，0.28mmol)，为玻璃 状固体。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液处理该游离碱(74mg， 0.15mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(76mg，25％，由 (±)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁酮O-甲基-肟制备)，为黄色粉末：

mp 127.4-128.2℃ IR 1691，1607，1555，1507cm-1；1H NMR[(CD3)2SO，77℃]δ 1.45-1.85(m，6H)，1.93-2.20(m，3H)，2.54(d，J＝6.7Hz，2H)，2.65-2.80(m，2H)，3.07(br s，0.5H)，3.28(m，1H)，3.47-3.62(m，1.5H)，3.62(s，3H)，3.72(s，6H)，4.45-4.58(m，1H)， 6.75(m，2H)，6.90-7.03(m，1H)，7.19(m，2H)，7.31(m，2H)，8.67(br s，0.8H)，8.76(br s， 0.2H)，10.70-11.00(m，1H)；MS m/z488(M+H)+.分析.(C26H34Cl2N3O4·0.65H2O)C， H，N.

实施例30：(±)-顺式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环丁基}-4-甲磺酰基-苯甲 酰胺盐酸盐的制备

按照一般方法F，在0℃下使用HOBt(25mg，O.18mmol)和DEC(106mg， 0.55mmol)使(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环己胺(100mg，纯度90％， ～0.33mmol)和4-甲磺酰基-苯甲酸(88mg，0.44mmol)在CH2Cl2(3ml)中 偶联3.5小时。通过使用10∶0.95∶0.05 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC 纯化粗产物而得到游离碱(102mg，0.22mmol)，为无色油状物。用1N HCl的Et2O(0.5ml，0.5mmol)溶液处理该游离碱(82mg，0.18mmol)溶于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(83mg，64％)，为白色固体：

              mp 130.0-132.5℃；IR 3438，2924，1662，1541cm-1；MS m/z 461 (M+H)+.Anal.(C24H30Cl2N2O3S·0.35H2O)C，H，N.

实施例31：(±)-顺式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环丁基}-3-(3，4，5-三甲氧 基苯基)脲盐酸盐的制备

按照一般方法D，在0℃下使(±)-顺式-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环丁胺 (40mg，0.15mmol)和5-异氰酰基-1，2，3-三甲氧基苯(37mg，0.18mmol)在 CH2Cl2(1ml)中偶联1小时。通过使用100∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH的制备型TLC且随后通过使用EtOAc的制备型TLC纯化粗产物而得到游离 碱，为黄色固体。用1N HCl的Et2O(0.1ml.0.1mmol)溶液处理该游离碱溶 于CH2Cl2所得到的溶液并浓缩至得到产物(26mg，34％)，为黄褐色固体：

                      mp 123.7-127.9℃；IR 3423，2925，1690，1607， 1556，1507.Anal.(C26H35Cl2N3O4·0.7H2O)C，H，N.

实施例32：使用一般方法C与适宜的胺和异氰酸酯制备下列化合物。

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基) 脲。

实施例33：使用一般方法E与适宜的胺和羧酸制备下列化合物。

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]环己基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯 基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺；和

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯 基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺。

实施例34：按照一般方法F、使用适宜的胺和羧酸制备下列化合物。

(±)-顺式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯 基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐；

(±)-顺式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环己基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯 基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐；和

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环丁基}-2-[5-(3，4-二甲氧基-苯 基)-嘧啶-2-基硫烷基]乙酰胺盐酸盐。

实施例35：按照一般方法G、使用适宜的胺和磺酰氯制备下列化合物。

(±)-反式-4-氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-氟-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-4-乙基-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-甲氧基-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-2，4-二氟-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-4-甲基-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-4-氟-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-2-氟-苯磺酰胺；

(±)-反式-2-氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-苯磺酰胺；

(±)-反式-4-乙酰基-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-4-硝基-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-硝基-苯磺酰胺；

(±)-反式-3-氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-2-甲基-苯磺酰胺；

(±)-反式-萘-1-磺酸{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-酰胺；

(±)-反式-2-氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-4-氟-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰 胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰 胺；

(±)-反式-2，3-二氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-苯磺酰胺；

(±)-反式-2，4-二氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-苯磺酰胺；

(±)-反式-3，4-二氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-4-甲磺酰基-苯磺酰胺；

(±)-反式-4-溴-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-苯磺酰胺；

(±)-反式-4-氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-3-硝基-苯磺酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-2-硝基-苯磺酰胺；和

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-2-硝基-4-三氟甲基-苯 磺酰胺。

实施例36：按照一般方法H、使用适宜的胺和酰基氯制备下列化合物。

(±)-反式-4-氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-氟-苯甲酰胺；

(±)-反式-2-氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-3-氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-甲基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-甲基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-甲基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-甲氧基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-三氟甲基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-甲氧基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-氟-苯甲酰胺；

(±)-反式-3-溴-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-2，4-二氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)-哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-三氟甲基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3，5-双-三氟甲基-苯甲酰 胺；

(±)-反式-4-叔丁基-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-乙氧基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-氰基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-氰基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-硝基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-硝基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3，5-二甲氧基-苯甲酰 胺；

(±)-反式-3，4-二氯-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-4-溴-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；和

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-碘-苯甲酰胺。

实施例37：按照一般方法I、使用适宜的胺和羧酸制备下列化合物。

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-异丙基-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-间苯二甲氨酸甲酯；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-4-甲磺酰基-苯甲酰胺；

(±)-反式-3-乙酰基-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-苯甲酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-邻甲苯基-乙酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-间甲苯基-乙酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-对甲苯基-乙酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰 胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰 胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺；

(±)-反式-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-酰 胺；

(±)-反式-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-酰 胺；

(±)-反式-2-(3-溴-苯基)-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-乙酰胺；

(±)-反式-N-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)- 乙酰胺；

(±)-反式-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-酰胺；

(±)-反式-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}- 酰胺；和

(±)-反式-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-酰 胺。

实施例38：按照一般方法J、使用适宜的胺和异氰酸酯制备下列化合物。

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-氯-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-氟-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-邻甲苯基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-氯-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-氯-苯基)脲；

(±)-反式-1-(3-溴-苯基)-3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-对甲苯基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-间甲苯基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-甲氧基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-甲氧基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-甲氧基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-环己基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-三氟甲基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-三氟甲基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-乙氧基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-异丙基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-氰基-苯基)脲；

(±)-反式-1-(3-乙酰基-苯基)-3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-硝基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-硝基-苯基)脲；

(±)-反式-2-(3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲基)-苯甲酸甲酯；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，5-二甲氧基-苯基) 脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2，4-二氯-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，5-二氯-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4-二氯-苯基)脲；

(±)-反式-1-(4-溴-苯基)-3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-氟-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-氟-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2，4-二氟-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2，3-二氯-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-乙基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-萘-1-基-脲；

(±)-反式-1-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊 基}-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-硝基-苯基)脲；和

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-碘-苯基)脲。

实施例39：按照一般方法K、使用适宜的胺和异氰酸酯制备下列化合物。

(±)-反式-1-(4-乙酰基-苯基)-3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-苯基-脲；

(±)-反式-1-苄基-3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-氯-2-甲基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-苯乙基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-苯乙基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2，5-二甲基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{(1R，2R)-2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-((S)-1-苯基-乙 基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4-二甲氧基-苯基) 脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-三氟甲氧基-苯基) 脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基) 脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-三氟甲基-苯基)脲；

(±)-反式-1-(4-叔丁基-苯基)-3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-噻吩-2-基-乙基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-甲基-苄基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-氯-3-硝基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-氟-苄基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-甲基-苄基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-甲基-苄基)脲；

(±)-反式-1-(2-氯苄基)-3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-甲氧基-苄基)脲；和

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3，4-二氯苄基)脲。

实施例40：按照一般方法L、使用适宜的苯胺和Phoxime树脂制备下列化合 物。

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-乙氧基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-萘-2-基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-异喹啉-3-基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2-甲基喹啉-6-基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-甲氨基-苯基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-喹啉-3-基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-喹啉-2-基-脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(5-羟基-萘-2-基)脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(8-羟基-喹啉-2-基)脲； 和

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(5，7-二甲基-[1，8]二氮 杂萘-2-基)脲。

实施例41：按照一般方法M、使用适宜的苯胺制备下列化合物。

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-喹啉-6-基-脲；

(±)-反式-N-[3-(3-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-脲基)-苯基]-乙酰 胺；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(2，3，4-三甲氧基苯基) 脲；和

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-甲磺酰基-苯基)脲。

实施例42：按照一般方法N、使用适宜的硫代异氰酸酯制备下列化合物。

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-邻甲苯基-硫脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-间甲苯基-硫脲；

1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(3-氯-苯基)-硫脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-对甲苯基-硫脲；

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-氟-苯基)-硫脲；和

(±)-反式-1-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-3-(4-甲氧基-苯基)-硫脲。

实施例43：按照一般方法O、使用适宜的琥珀酰亚胺制备下列化合物。

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸4-氟-苄酯；

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸3-氯苄酯；

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸4-氯苄酯；

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸2-氯苄酯；

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸3-硝基-苄酯；

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸3-三氟甲基-苄 酯；

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸3，4-二氯苄酯；

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸3，5-二氯苄酯；

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸苄酯；和

(±)-反式-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]-环戊基}-氨基甲酸4-硝基-苄酯。

实施例44：制剂实施例

下面是含有通式(I)化合物的有代表性的药物制剂。

片剂

将下列组分紧密混合并压制成单刻痕片。

组分                              用量/片，mg

本发明的化合物                    400

玉米淀粉                          50

交联羧甲基纤维素钠                25

乳糖                              120

硬脂酸镁                          5

胶囊剂

将下列组分紧密混合并装入硬壳胶囊。

组分                               用量/粒胶囊，mg

本发明的化合物                     200

喷雾干燥的乳糖                     148

硬脂酸镁                           2

混悬剂

将下列组分混合成口服给药用混悬剂。

组分                               用量

本发明的化合物                     1.0g

富马酸                             0.5g

氯化钠                             2.0g

对羟基苯甲酸甲酯                   0.15g

对羟基苯甲酸丙酯                   0.05g

粒状糖                             25.5g

山梨醇(70％溶液)                   12.85g

Veegum K(Vanderbit Co.)            1.0g

调味剂                             0.035ml

着色剂                     0.5mg

蒸馏水                     足量至100ml

注射剂

将下列组分混合成注射剂。

组分                       用量

本发明的化合物             0.2g

乙酸钠缓冲溶液             0.4M 2.0ml

HCl(1N)或NaOH(1N)          足量至适宜pH

水(蒸馏、无菌)             足量至20ml

脂质体制剂

将下列组分混合成脂质体制剂。

组分                       用量

本发明的化合物             10mg

L-α-磷脂酰胆碱            150mg

叔丁醇                     4ml

将样品冷冻干燥并冻干过夜。用1ml 0.9％的盐水溶液将样品再溶解。通 过声处理减小脂质体。

实施例45：CCR-3受体结合试验-体外

通过抑制125I eotaxin与CCR-3 L1.2转染子细胞的结合能力确定本发明 化合物的CCR-3的拮抗活性(参见Ponath，P.D.等《实验药物杂志》(J.Exp. Med.)第183卷，2437-2448(1996))。

在Costar 96-孔聚丙烯圆底平板上进行该试验。将测试化合物溶于DMSO 且然后用结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl.sub.、2.5mM MgCl2、0.5％ 牛血清清蛋白(BSA)、0.02％叠氮化钠，pH 7.24)稀释，使得最终的DMSO 浓度为2％。向各孔中加入25μl测试溶液或仅含DMSO的缓冲液(对照样 品)，随后加入25μl 125I-eotaxin(100pmol)(NEX3 14，New England Nuclear， Boston，Mass.)和溶于25μl的结合缓冲液的1.5×105个CCR-3 L1.2转染细 胞。最终反应体积为75μl。

在室温下将该反应混合物保温1小时后，经使该反应混合物通过聚乙烯 亚胺处理的Packard Unifilter GF/C滤板(Packard，Chicago，III)过滤终止该 反应。用含有10mm HEPES和0.5M氯化钠(pH 7.2)的冰冷洗涤缓冲液将 滤器洗涤4次并在65℃下干燥约10分钟。加入25μl/孔Microscint-20闪烁 液(Packard)并通过使用Packard TopCount测定滤器上保留的放射性。

本发明的化合物在本试验中具有活性。 来自表1的化合物序号 IC50(μM) 1 0.5574 2 0.0185 3 1.1438 4 0.8644 5 2.6906 6 1.8558 7 1.4841 8 6.0949 9 5.1191 10 0.5122

实施例46：对eotaxin介导的CCR-3 L1.2转染子细胞趋化性的抑制作用-体 外试验

可以通过使用对Ponath，P.D.等在《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)97， 604-612(1996)中所述方法稍加修改的方法测定对eotaxin介导的CCR-3 L1.2 转染子细胞的趋化性来确定本发明化合物的CCR-3的拮抗活性。在24-孔趋 化平板(Costar Corp.，Cambridge，Mass)中进行本试验。使CCR-3 L1.2转染 子细胞生长在含有RPMI 1640、10％Hyclone胎牛血清、55mM 2-巯基乙醇 和Geneticin 418(0.8mg/ml)的培养基中。在本试验进行前18-24小时，用 终浓度为5mM/1×106个细胞/ml的正丁酸处理转染的细胞、分离并以1×107 个细胞/ml重新悬浮于含有等份的RPMI 1640和带有0.5％牛血清清蛋白的培 养基199(M199)的试验培养基中。

将以1mg/ml悬浮于磷酸缓冲盐水的人eotaxin加入到下部室中至终浓度 为100nm。将具有3微米孔大小的Transwell培养内眼板(Coatar Corp.， Cambridge，Mass)插入各孔并向上部室内加入终体积为100μl的L1.2细胞(1 ×106)。将溶于DMSO的测试化合物加入到上部室和下部室内，使得最终的 DMSO体积为0.5％。对两组对照品进行本试验。阳性对照在上部室内含有 细胞而不含测试化合物且仅eotaxin位于下部室内。阴性对照在上部室内含 有细胞而不含测试化合物且下室内既不含eotaxin也不含测试化合物。在37 ℃下保温该平板。4小时后，从室中取出内眼板(insert)并通过用移液管将 500μl细胞混悬液从下室内吸入1.2ml Cluster管(Costar)并用FACS将其计 数30秒而对已经迁移入下部室的细胞进行计数。

实施例47：对eotaxin介导的人嗜酸性粒细胞趋化性的抑制作用-体外试验

可以使用对Carr，M.W等在《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad. Sci.USA)91：3652-3656(1994)中所述方法稍加修改的方法评价本发明化 合物抑制eotaxin介导的人嗜酸性粒细胞趋化性的能力。使用24孔趋化平板 (Coatar Corp.，Cambridge，Mass)进行实验。使用PCT申请公开号WO 96/22371中所述的步骤从血液中分离嗜酸性粒细胞。所用的内皮细胞是获自 欧洲动物细胞培养物保藏所的内皮细胞系ECV 304(Porton Down，Salisbury， U.K.)。在6.5mm直径Biocoat.RTM上培养内皮细胞。Transwell组织培养 物内眼板(Costar Corp.，Cambridge，Mass)具有3.0μM孔大小。ECV 304细 胞培养基由M199、10％胎牛血清、L-谷氨酰胺和抗生素组成。试验培养基 由等份的RPMI 1640和M199与0.5％BSA组成。在试验前24小时，将ECV 304细胞平板固定在24-孔趋化平板的内眼板上并在37℃下保温。将用试验 培养基稀释的20nM eotaxin加入到下部室中。下部室内的最终体积为600μl。 将内皮包被的组织培养物内眼板插入各孔。将悬浮于100μl试验缓冲液的106 个嗜酸性粒细胞加入到上部室内。将溶于DMSO的测试化合物加入到上部 室和下部室内，使得各孔中的最终DMSO体积为0.5％。对两组对照品进行 本试验。阳性对照在上部室内含有细胞而在下室内含有eotaxin。阴性对照在 上部室内含有细胞而在下室内仅含有试验缓冲液。将该平板在37℃下和5％ CO2/95％空气中保温1-1.5小时。

使用流式细胞仪对迁移至下部室内的细胞计数。将来自下部室内的 500μl细胞混悬液放入试管并通过获取30秒设定时间期限的结果而得到相对 细胞计数。

实施例48：CCR-3拮抗剂对流入卵清蛋白致敏的Balb/c小鼠肺的嗜酸性粒 细胞的抑制作用-体内试验

可以在用气溶胶进行抗原攻击后通过测定对进入卵清蛋白(OA)-致敏 的balb/c小鼠支气管肺泡灌洗液(BAL)中嗜酸性粒细胞累积的抑制作用来 确定本发明化合物抑制白细胞浸润入肺的能力。简单的说，在第1天和第14 天经腹膜内用OA(10μg的0.2ml氢氧化铝溶液)使重20-25g的雄性balb/c 小鼠致敏。1周后，将小鼠分成10组。经腹膜内、皮下或口服给予测试化合 物或仅有载体(对照组)或抗-eotaxin抗体(阳性对照组)。1小时后，将小 鼠放入有机玻璃室并使它们接触由PARISTAR.TM.雾化吸入器(PARI， Richmond，Va)产生的OA气溶胶20分钟。作为阴性对照组中包括未致敏或 攻击的小鼠。24或72小时后，麻醉小鼠(尿烷约1g/kg腹膜内)，插入气管 套管(PE60导管)并用0.3ml PBS将肺灌洗4次。将BAL液转入塑料管并 保持在冰上。用Coulter Counter.TM.(Coulter，Miami，Fla.)测定20μl BAL 液等分部分中的总白细胞。通过光学显微镜、使用标准形态学标准对用改性 的Wright’s染料(DiffQuick.TM.)染色的Cytospin.TM.制品进行白细胞分类 计数。

已经通过解释和实施例更具体地描述了上述本发明，目的在于清楚和理 解。本领域技术人员显然可以在待批权利要求范围内实施改变和修改。因此， 可以理解的是上述描述用于解释而非限定。本发明的范围由此并非参照上述 描述，而应参照下面的待批权利要求和授予的与这类权利要求完全等同的范 围来确定。

将引入本申请的所有专利、专利申请和公开出版物的全部内容引入本文 作为参考，所引入的程度与每一专利、专利申请或公开出版物单独被提及的 程度相同。