发明领域

本发明领域涉及具有抗菌活性的大环内酯化合物，涉及含有这类 化合物的药物组合物，以及涉及采用这类化合物治疗细菌感染的方 法。

                         发明背景

众所周知红霉素为广泛用于治疗和预防由革兰氏阳性细菌和革兰 氏阴性细菌引起的细菌感染的抗菌剂。但是，由于红霉素在酸性环 境中稳定性较低，常常产生如较差及不稳定的口腔吸收等负反应。 如其它类型的抗菌剂，随着时间推移，一些菌株已经对红霉素产生 耐药性和不足的敏感性，这在患有社区获得性肺炎、上下呼吸道感 染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性肺感染以及骨和关节 感染等疾病的病人中已得到证实。特别有问题的病原体包括抗甲氧 西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) (MRSA)、抗万古霉素肠球菌(VRE)和抗青霉素和头孢菌素肺炎链球 菌(Streptococcus pneumoniae)。因此，不断需要鉴定出具有改进的抗 菌活性和/或意想不到的对各种目标微生物，特别是红霉素耐药性菌 株的选择性的新红霉素衍生物。

以下参考文献涉及各种公开的具有抗菌活性的红霉素衍生物：

Brain等的EP 216,169和US 4,826,820公开了具有抗菌活性的6- 氨基甲酸酯红霉素衍生物，据称该物质″具有抗菌性能，尤其是同时 对抗革兰氏阳性细菌和一些革兰氏阴性细菌″。

Agouridas等的US 5,444,051、US 5,561,118和US 5,770,579公开 了具有下式结构的红霉素化合物：

其中各取代基在相关的参考文献中描述，这些化合物据称均可用作 抗菌剂。

Or等的US 5,866,549和WO 98/09978公开了6-O-取代的酮内酯， 据称该类物质具有比红霉素A和6-O-甲基红霉素A高的酸稳定性以 及对革兰氏阴性细菌和对大环内酯具有耐药性的革兰氏阳性细菌的 增强的活性。

Or等的WO 97/17356公开了三环红霉素衍生物，据称该类物质 可用于治疗和预防细菌感染。

Phan等的WO 99/21871公开了具有下式结构的2-卤代-6-O-取代 的酮内酯(ketolide)衍生物：

其中各取代基在相关的参考文献中描述，这些化合物据称均具有抗 菌活性。

Or等的WO 99/21864公开了6，11-桥接的红霉素衍生物，据称这 类物质具有抗菌活性。

Phan等的WO 00/75156公开了一种6-O-氨基甲酸酯酮内酯化合 物，据称该化合物可用于治疗和预防哺乳动物的感染。

                         发明概述

本发明提供了一种式1的化合物，或其光学异构体、对映异构体、 非对映异构体、外消旋体或外消旋体混合物，或其药学上可接受的 盐、酯或前药：

                         式1

其中：

R1和R2独立选自氢、任选取代的C1-C8-烷基、任选取代的-CH2- C2-8链烯基和任选取代的-CH2-C2-8炔基，其中所述各取代基选自烷基、 链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳 基、羟基和C1-8烷氧基；

R3选自氢、OR4、SR4和NR5R6、其中R4、R5和R6独立选自C1-8 烷基、C3-8链烯基和C3-8炔基，所述C1-8烷基、C3-8链烯基和C3-8炔 基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：芳基、取代的芳基、 杂芳基、取代的杂芳基、羟基和C1-6烷氧基；

R7为氢或羟基保护基；且

R8选自氢、烷基、C2-C10-链烯基、C2-C10-炔基、芳基、杂芳基、 杂环基、芳基(C1-C10)烷基、芳基(C2-C10)链烯基、芳基(C2-C10)炔基、 杂环基(C1-C10)烷基、杂环基(C2-C10)链烯基和杂环基(C2-C10)炔基、 C3-C6-环烷基、C5-C8-环烯基，在各烷基或烷氧基上含1-6个碳原子 的烷氧基烷基和在各烷基或烷硫基上含1-6个碳原子的烷硫基烷基。

式1的化合物可用作治疗如人和动物的患者的细菌感染的抗菌 剂。

本发明还涉及一种治疗患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有 关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式1化 合物。

本发明还涉及一种预防患者患有由细菌感染引起或与细菌感染有 关的病症的方法，所述方法包括给予所述患者预防有效量的式1化 合物。

本领域技术人员可从下面的说明中清楚其它目标和优点。

                         本发明详述

关于上面说明、如下应用某些定义。

除非另加说明、否则在整个该公开所用的标准命名法下、首先描 述所指侧链的末端部分、然后描述与连接点相邻的官能团。

除非另加具体指明、否则单独使用或作为取代基的一部分使用的 术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括具有1到8个、或该范 围内的任何数目的碳原子的直链和支链。术语“烷基”指直链或支 链烃。“链烯基”指具有至少一个碳碳双键的直链或支链烃。“炔 基”指具有至少一个碳碳叁键的直链或支链烃。例如烷基包括甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊 基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基 和2-甲基戊基。“烷氧基”是由前述直链或支链烷基形成的氧醚。 “环烷基”含有3到8个环碳并优选包含5到7个环碳。所述烷基、 链烯基、炔基环烷基和烷氧基可独立被一个或多个基团取代，所述 取代基包括但不限于卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、 氧代基、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-OCORa、-ORa、-SRa、 -SORa、-SO2Ra、-COORa、-NRaRb、-CONRaRb、-OCONRaRb、-NHCORa、 -NHCOORa和NHCONRaRb，其中Ra和Rb独立选自H、烷基、链烯 基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和 杂环烷基。

本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“酰基”是指 通过除去羟基从有机酸得到的具有2到6个碳原子的有机基团(支链 或直链)。本文中单独使用或作为取代基的一部分使用的术语“Ac”是 指乙酰基。

术语“卤基”、“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。(单-、 二-、三-和全-)卤烷基是其上的氢原子被卤素独立置换而取代的烷基。

单独使用或作为取代基的一部分使用的“芳基”或“Ar”是碳环 芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。所述碳环芳基可通过其上 的1到3个氢原子被以下基团取代：芳基、杂芳基、卤素、-OH、-CN、 巯基、硝基、氨基、C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C1-C8-烷氧基、C1-C8- 烷硫基、C1-C8-烷基-氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全) 卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8- 烷基-CO-NH-或酰氨基。示例性的芳基包括例如苯基、萘基、联苯基、 氟苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酰氧基苯基、羰乙氧基苯基、乙酰 基苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲 基苯基、甲氧基乙基苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二 甲基氨基甲酰苯基等。“Ph”或“PH”是指苯基。“Bz”指苯甲酰 基。

无论单独使用或作为取代基的一部分使用，“杂芳基”均是指环 状、完全不饱和基团，其具有五到十个环原子，其中一个环原子选 自S、O和N；0-2个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子； 剩余的环原子为碳。该基团通过任何环原子与分子的其余部分连接。 杂芳基的例子包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡 唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基、 噁三嗪基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、吲哚 基、异噻唑基、N-氧代-吡啶基、1，1-二氧代噻吩基、苯并噻唑基、 苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基-N-氧化物、苯并咪唑基、苯并吡 喃基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、 吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯并吡啶基、 呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并 [2，3-b]吡啶基、咪唑并吡啶基(如咪唑并[4，5-b]吡啶基或咪唑并[4，5-c] 吡啶基]、萘啶基、二氮杂萘基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、 噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基和噻吩并噻吩基等。所述杂芳基可通 过其上的1到3个氢原子被芳基、杂芳基、卤素、-OH、-CN、巯基、 硝基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基- 氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、(单-、二-、三-和全)卤代烷基、甲酰基、 羧基、烷氧基羰基、C1-C8-烷基-CO-O-、C1-C8-烷基-CO-NH-或酰氨 基。杂芳基也可被一个单-氧代基取代而得到4-氧代-1H-喹啉等。

术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指任选取代的、完全 饱和、部分饱和或非芳环基团，这种基团为例如4至7元单环、7至 11元双环或10至15元三环体系，在含有至少一个碳原子的环中含 有至少一个杂原子。杂环基的各个含有杂原子的环中含有1、2或3 个选自N、O和S原子的杂原子，其中所述N和S原子还可任选被 氧化。N原子可任选被季铵化。杂环基可在任何杂原子或碳原子处 连接。

单环杂环基的例子包括：吡咯烷基；氧杂环丁烷基、吡唑啉基、 咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷 基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2- 氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、四氢噻喃 基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代 吗啉基砜、1，3-二氧戊环、二噁烷基、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、 2-氧氮杂基、氮杂基等。双环杂环的例子包括：奎宁环基、四氢 异喹啉基、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉 基)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噻喃基、二氢苯并噻 喃基、二氢苯并噻喃基砜、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基、二氢吲 哚基、色酮基、香豆素基、异色满基、异二氢吲哚基、胡椒基、四 氢喹啉基等。

取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环还可被第二种取代的 芳基、第二种取代的杂芳基和第二种取代的杂环取代，得到如4-吡 唑-1-基-苯基或4-哌啶-2-基-苯基。

所指定的碳原子数(如C1-C8或C1-8)应独立指烷基或环烷基部分 中的碳原子数或指较大取代基中的烷基部分，其中烷基作为该较大 取代基的前缀出现。

除非另有声明，否则在分子具体位置处的任何取代基或变量的定 义均与其在该分子其余位置处的定义无关。可以理解本领域技术人 员可选择在本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳 定并且易于通过本领域人们熟悉的技术以及本文中所述的方法合成 的化合物。

术语“羟基保护基”是指本领域已知的用于该目的的基团。常 用的羟基保护基在如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第二版，John Wiley & Sons，New York(1991))中有 公开，该文献通过引用结合到本文中来。示例性的羟基保护基包括 但不限于四氢吡喃基；苄基；甲硫基甲基；乙硫基甲基；新戊酰基； 苯基磺酰基；三苯基甲基；三取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、 三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、三-异丙基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基、三-叔丁基甲硅烷基、甲基二苯基甲硅烷基、乙基二 苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基；酰基和芳酰基，如乙酰基、 苯甲酰基、新戊酰基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基 和脂族酰基芳基。

当本发明的化合物具有至少一个不对称中心时，它们可以以对 映异构体存在。当这些化合物具有两个或多个不对称中心时，它们 还可以非对映异构体形式存在。此外，所述化合物的一些晶型可以 以多晶型物存在，这些多晶型物包括在本发明的范围内。还有，一 些这类化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用的有机溶剂形 成溶剂合物，这些溶剂合物同样包括在本发明的范围内。

一些本发明化合物可具有反式和顺式异构体。此外，当本发明 化合物的制备方法得到的是立体异构体的混合物时，这些异构体可 通过常规技术(如制备色谱)分离。制得的化合物可为单一的立体异构 体或为一些可能的立体异构体的混合物的外消旋形式。可通过合成 或拆分得到非外消旋形式。例如，可通过标准技术(例如通过成盐形 成非对映异构体对)将这些化合物拆分为它们各组成对映异构体。还 可将这些化合物通过共价键键合到手性助剂上，随后通过色谱分离 和/或结晶分离并除去手性助剂，这样来将这些化合物拆分。或者， 可施用手性色谱拆分这些化合物。

短语“药学上可接受的盐”是指游离碱的一种或多种盐，该盐拥 有所需的游离碱的药理学活性并且是生物学或其它方面所需要的。 这些盐可源于无机酸或有机酸。无机酸的例子有盐酸、硝酸、氢溴 酸、硫酸或磷酸。有机酸的例子有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙 酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬 酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲 基磺酸、水杨酸等。适合的盐还可是是无机碱或有机碱的盐，如KOH、 NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等形成的盐。

在本发明的范围内也包括含不同量水的化合物的水合形式，例 如一水合物、半水合物和倍半水合物形式。本发明还包括本发明化 合物的前药。所述前药通常为化合物的功能衍生物，在体内容易转 化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药/给 予”应包括采用具体公开的化合物或采用没有具体公开，但在给予 患者后在其体内转化为特定化合物的那些化合物来治疗所公开的各 种疾病。选择和制备合适前药衍生物的常用方法参见如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985。

术语“患者”包括但不限于任何动物或人工改造动物。作为具体

实施方案，患者是人。

术语“耐药”或“耐药性”是指微生物在常规有效浓度的目前常 用的抗菌剂(如抗生素)的存在下存活的特性。

本发明中所述的化合物由于具有新的结构而拥有抗菌活性，并且 可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。

式1的化合物，其中R1和R2独立选自氢、取代的C1-8烷基、任 选取代的-CH2-C2-8链烯基和取代的-CH2-C2-8炔基，其中各取代基选 自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，为本发明用于实现 各种目的的优选实施方案。特别是R3为氢或OR4。特别是R7为氢。 特别是R8为乙基。

式1的化合物，其中R1和R2独立选自氢和取代的-CH2-C2-8-链 烯基，其中所述取代基为取代的芳基或取代的杂芳基，为本发明的 优选实施方案。特别是R3为氢且R1和R2独立选自氢、(E)-3-[4-(2-嘧 啶基)苯基]-2-丙烯基、(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯基、(E)- 3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基、(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯 基和(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基。

以下各种式1的化合物也是本发明的优选实施方案，其中R3为 氢或OR4，其中R4为C1-8烷基；R7为氢；R8为乙基；和R1和R2独 立选自氢、取代的C1-C8-烷基、任选取代的-CH2C2-C8-链烯基和取代 的-CH2C2-C8-炔基，其中各取代基选自芳基、取代的芳基、杂芳基和 取代的杂芳基。

具体地讲，以下各种化合物为实现本发明目的的优选的实施方 案：

化合物7(式1：R1为(E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]

-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H)

化合物8(式1：R1为(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基)

-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H)

化合物17(式1：R1为(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]

-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H)

化合物30(式1：R1为(E)-3-(4-异喹啉基)

-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H)

化合物37(式1：R1为(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑4-基]

-2-丙烯基，R2为H，R3为H，R7为H)

本发明还提供了制备这些化合物的方法。式I的化合物可用易于 获得的原料如本领域本领域已知的红霉素和红霉素衍生物制备。方 案1至4给出了代表性的制备本发明化合物的方法。方案5至9描 述用于合成本发明化合物的重要中间体的制备方法。

                        方案1

方案1举例说明合成本发明化合物的前体2′，4″，12-三乙酰基-6- 氨基甲酰基-10，11-脱水红霉素A(VII：R＝Ac)和4″，12-二乙酰基-2′-苯 甲酰基-6-氨基甲酰基-10，11-脱水红霉素A(VII：R＝Bz)的方法。在- 20℃至37℃下，在叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)存在下， 在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF(四氢呋喃))中，用苯甲酸酐 处理红霉素A2至72小时，得到2’-苯甲酰基红霉素A(II)。二乙酰 基衍生物(III：R＝Bz)可通过在-20℃至37℃下，在叔胺碱(如吡啶、 三乙胺或二异丙基乙胺)和酰化催化剂(如DMAP(4-(二甲基氨基)吡 啶))存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，周乙酸酐 处理II2至72小时得到。或者，可直接通过在-20℃至37℃下，在 叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)和酰化催化剂(如DMAP)存 在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，用乙酸酐处理红 霉素A2至72小时得到三乙酰基衍生物(III：R＝Ac)。10，11-脱水衍 生物(IV)可容易地通过在-78℃至80℃下，在惰性溶剂(如THF，二噁 烷、DME(1，2-二甲氧基乙烷)或DMF(二甲基甲酰胺))中，用碱处理III 得到。适用于实施所述消除反应的碱包括但不限于六甲基二甲硅烷 基氨基化钠、六甲基二甲硅烷基氨基化钾，、LDA(二异丙基氨基化 锂)、四甲基胡椒脂锂、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)和四 甲基胍。本领域技术人员显然明白还可采用其它合成2′，4″-二乙酰基- 10，11-脱水红霉素A的方法，这些方法包括用碳酸乙二醇酯将红霉素 A转化成11，12-环碳酸酯衍生物，接着采用四甲基胍进行消除，如 Hauske，J.R.和Kostek，G.，J.Org.Chem.1982，47，1595中的描述。随 后，在叔胺碱的存在下，采用乙酸酐可容易地对2′和4″-羟基进行保 护。同样，通过在叔胺碱或碱金属碳酸盐的存在下，采用苯甲酸酐 选择性保护10，11-脱水红霉素A的2′-羟基成苯甲酸酯衍生物，接着 在吡啶存在下，采用乙酸酐将其4″-羟基乙酰化，可制得4″-乙酰基-2′- 苯甲酰基-10，11-脱水红霉素A。或者，还可考虑其它的保护基方案， 如采用乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧基羰基或三烷基 甲硅烷基分别对2′-和4″-羟基进行保护。

一旦得到适当保护的10，11-脱水衍生物，则可通过在-20℃至80 ℃下，在叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)和酰化催化剂(如DMAP) 的存在下，采用乙酸酐的吡啶溶液处理2至72小时，将12-羟基酰 化得到化合物V。可任选使用合适的助溶剂，如二氯甲烷、氯仿或 THF。在-20℃至37℃下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中， 使用三氯乙酰基异氰酸酯处理1-24小时，可将剩余的叔羟基衍生化， 得到N-三氯乙酰基氨基甲酸酯(VI)。所述N-三氯乙酰基氨基甲酸酯 官能团可在20℃至80℃下，在两相溶剂体系(如乙酸乙酯/水、二氯 甲烷/水等)中，使用合适的碱(如10％氢氧化钠)处理1-24小时而水 解为相应的伯氨基甲酸酯(VII)。还可使用其它碱如氢氧化钾，碳酸钠， 碳酸钾或叔胺碱(如三乙胺)，在水溶剂混合物中来实施这种转化。

                       方案2

方案2描述了式1a和1b所代表的本发明化合物的合成方法， 在式1a和1b，RcCHO为醛(Rc可为但不限于氢、烷基、链烯基、炔 基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基链烯基、芳基炔基、芳 烷基、杂芳基链烯基、杂芳基炔基、杂芳基烷基、杂环基链烯基、 杂环基炔基和杂环烷基)。所述γ-内酯衍生物(VIII)可通过在-78℃至20 ℃下，在惰性溶剂(如THF、二噁烷或DME)中，使化合物VII与碱 反应1-24小时得到。实施这种转化的合适的碱包括但不限于LDA、 四甲基胡椒脂锂、六甲基二甲硅烷基氨基化钠和六甲基二甲硅烷基 氨基化钾。本领域技术人员会认识到在将VII转化为VIII的过程中， 形成了两个新的不对称中心。因此，VIII将以非对映异构体的混合 物存在。这些立体异构体可在该阶段通过合适的色谱方法分离，如 通过硅胶柱色谱或高效液相色谱(HPLC)分离。或者，所述立体异构 体的混合物可经历整个合成过程，并任选在最后步骤分离。可通过 使VIII与酸(如盐酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸)在醇和水中反应选择 性除去二脱氧甲基已糖，得到IX。反应时间一般为在-10℃至37℃下 0.5-72小时。可在-20℃至37℃下，在三氟乙酸吡啶鎓存在下，在合 适的溶剂(如二氯甲烷)中，采用DMSO(二甲亚砜)和碳二亚胺(如 EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)，将IX的3-羟基氧化 1-24小时，得到化合物X。作为选择的氧化方法包括采用N-氯琥珀 酰亚胺和二甲硫醚络合物处理，接着采用叔胺碱、Dess-Martin periodinane或草酰氯/DMSO处理，随后采用叔胺碱处理。通过在-20 ℃至65℃下，使化合物X与甲醇进行酯交换2-48小时，可容易地将 其2′-乙酰基除去，得到化合物1a。如果任选使用2′-苯甲酰基作为化 合物X的保护基，则可通过化合物X与甲醇在20℃至65℃下酯交换 2-72小时，容易地将所述保护基除去，得到化合物1a。脱去2′-乙酰 基或2′-苯甲酰基保护基的作为选择的方法包括在碱金属氢氧化物或 碱金属碳酸盐，如氢氧化钠或碳酸钾存在下进行醇解，或采用氨的 甲醇溶液进行氨解。式XI的化合物可通过采用合适取代的醛或缩醛 在还原剂和酸存在下将X的伯氨基甲酸酯选择性烷基化得到。优选 用于实施该转化的试剂有三乙基硅烷和三氟乙酸在合适的溶剂(如乙 腈、二氯甲烷或甲苯)中的溶液，温度-20℃至100℃。一般来说，根 据所述醛或缩醛的反应活性，反应进行2-96小时。随后可通过如上 将X转化成1a的方法，除去化合物XI的2’-乙酰基或2′-苯甲酰基， 得到式1b的化合物。或者，可按照如上将X转化成XI的方法，在 还原剂和酸的存在下，采用适当取代的醛将式1a的化合物的伯氨基 甲酸酯选择性烷基化，直接得到式1b的化合物。

                         方案3

方案3描述了式1c的本发明化合物的合成方法，所述化合物在 γ-内酯环上含有取代基(R′)。如上所示，RdCHO为适当取代的醛(Rd 可为但不限于氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、 杂环基、芳基链烯基、芳基炔基、芳烷基、杂芳基链烯基、杂芳基 炔基、杂芳基烷基、杂环基链烯基、杂环基炔基和杂环烷基)。在-20 ℃至62℃下，在偶合剂(如DCC)和酰化催化剂(如DMAP)存在下， 在合适的溶剂(如吡啶、二氯甲烷、氯仿或THF)中，采用适当取代的 羧酸衍生物处理化合物IV′2-72小时，得到化合物XII。还可采用的 酰化12-羟基的作为选择的方法包括在酰化催化剂(如DMAP)存在 下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿、THF或DMF)中，使化合物IV 与预先形成的所述羧酸的活性酯衍生物反应。合适的活性酯衍生物 包括但不限于五氟苯基、对硝基苯基、N-羟基琥珀酰亚胺和3-羟基- 3，4-二氢-4-氧代-苯并三嗪酯。

在-20℃至37℃下，在惰性溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中， 使用三氯乙酰基异氰酸酯处理1-24小时，可将剩余的叔羟基衍生化， 得到N-三氯乙酰基氨基甲酸酯(XIII)。所述N-三氯乙酰基氨基甲酸 酯官能团可在20℃至80℃下，在两相溶剂体系(如乙酸乙酯/水、二 氯甲烷/水等)中，使用合适的碱(10％氢氧化钠)处理1-24小时而水解 为相应的伯氨基甲酸酯(XIV)。还可使用其它碱如氢氧化钾，碳酸钠， 碳酸钾或叔胺碱(如三乙胺)，在水溶剂混合物中来实施这种转化。

所述γ-内酯衍生物(XV)可通过在-78℃至20℃下，在惰性溶剂(如 THF、二噁烷或DME)中，使化合物XIV与碱反应1-24小时得到。 实施这种转化的合适的碱包括但不限于LDA、四甲基胡椒脂锂、六 甲基二甲硅烷基氨基化钠和六甲基二甲硅烷基氨基化钾。本领域技 术人员会认识到在将XIV转化为XV的过程中，形成了三个新的不 对称中心。因此，XV将以非对映异构体的混合物存在。这些立体异 构体可在该阶段通过合适的色谱方法分离，如通过硅胶柱色谱或 HPLC分离。或者，所述立体异构体的混合物可经历整个合成过程， 并任选在最后步骤分离。可通过使XV与酸(如盐酸、硫酸、氯乙酸 和三氟乙酸)在醇和水中反应选择性除去二脱氧甲基已糖，得到XVI。 反应时间一般为在-10℃至37℃下0.5-72小时。可在-20℃至37℃下， 在三氟乙酸吡啶鎓存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，采用DMSO 和碳二亚胺(如EDCI)将XVI的3-羟基氧化1-24小时，得到化合物 XVII。作为选择的氧化方法包括采用N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫醚络 合物处理，接着采用叔胺碱、Dess-Martin periodinane或草酰氯/DMSO 处理，随后采用叔胺碱处理。式XVIII的化合物可通过采用合适取代 的醛或缩醛在还原剂和酸存在下将XVII的伯氨基甲酸酯选择性烷基 化得到。优选用于实施该转化的试剂有三乙基硅烷和三氟乙酸在合 适的溶剂(如乙腈、二氯甲烷或甲苯)中的溶液，温度-20℃至100℃。 一般来说，根据所述醛或缩醛的反应活性，反应进行2-96小时。随 后可在20℃至65℃下，使化合物XVIII的2’-苯甲酰基与甲醇进行酯 交换反应，得到式1c的化合物。方案3的最后两步步骤可按照类似 于方案2的方式，以相反的顺序进行，得到式1c的本发明化合物。

                         方案4

方案4描述了式1d和1e的本发明化合物的合成方法。在式1e 的化合物中，Ar为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。在- 20℃-65℃下，在合适的亲核溶剂(如甲醇)中，在合适的氧化剂(如N- 氯琥珀酰亚胺)和叔胺碱(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，使用烯 丙基苯基硒醚处理化合物VII′2至48小时，得到N-烯丙基氨基甲酸 酯衍生物(XIX)。在反应条件下，所述2′-乙酰氧基经历甲醇解，得到 相应的羟基。可用于实现将VII′转化为XIX的作为选择的反应条件 如在惰性溶剂(如THF)中，在过渡金属催化剂(如三(亚苄基丙酮)合二 钯)和合适的膦配体(如1，4-双(二苯基膦)丁烷)存在下，使化合物VII′ 与合适的烯丙基化试剂(如碳酸叔丁基·烯丙基酯)反应(参见如WO 00/75156)。2′-羟基脱保护得到XX可如下进行：在-20℃至37℃下， 在叔胺碱(如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶)及任选的酰化催化剂(如 DMAP)存在下，在合适的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或THF)中，采用 乙酸酐进行处理2-48小时。所述γ-内酯衍生物(XXI)可通过在-78℃至 20℃下，在惰性溶剂(如THF、二噁烷或DME)中，使化合物XX与 碱反应1-24小时得到。实施这种转化的合适的碱包括但不限于LDA、 四甲基胡椒脂锂、六甲基二甲硅烷基氨基化钠和六甲基二甲硅烷基 氨基化钾。本领域技术人员会认识到在将XX转化为XXI的过程中， 形成了两个新的不对称中心。因此，XXI将以非对映异构体的混合 物存在。这些立体异构体可在该阶段通过合适的色谱方法分离，如 通过硅胶柱色谱或HPLC分离。或者，所述立体异构体的混合物可 经历整个合成过程，并任选在最后步骤分离。可通过使XXI与酸(如 盐酸、硫酸、氯乙酸和三氟乙酸)在醇和水中反应选择性除去二脱氧 甲基已糖，得到XXII。反应时间一般为在-10℃至37℃下0.5-72小 时。可在-20℃至37℃下，在三氟乙酸吡啶鎓存在下，在合适的溶剂(如 二氯甲烷)中，采用DMSO和碳二亚胺(如EDCI)将XXII的3-羟基氧 化1-24小时，得到化合物XXIII。作为选择的氧化方法包括采用N- 氯琥珀酰亚胺和二甲硫醚络合物处理，接着采用叔胺碱、Dess-Martin periodinane或草酰氯/DMSO处理，随后采用叔胺碱处理。在Heck 条件下，采用Pd(II)或Pd(O)、膦配体和叔胺或无机碱，使N-烯丙基 氨基甲酸酯(XXIII)与芳基卤、取代的芳基卤、杂芳基卤或取代的杂 芳基卤反应，得到本发明化合物1d。通过在-20℃至65℃下，使化合 物1d与甲醇进行酯交换2-48小时，可容易地将其2′-乙酰基除去， 得到化合物1e。

                         方案5

方案5描述了(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯醛(用于制备 化合物11和化合物12)的制备方法。在钯催化条件下，即采用三(亚 苄基丙酮)合二钯和三苯基膦，在THF中，在25℃至62℃下，使3，5- 二溴吡啶(XXV)与氯化2-吡啶基锌反应4至48小时，得到3-溴-5-(2- 吡啶基)吡啶(XXVI)。在催化剂三(亚苄基丙酮)合二钯和三苯基膦的 DMF溶液存在下，在25℃至80℃下，使XXVI与三丁基[(1E)-3，3-二 乙氧基-1-丙烯基]锡烷(按照Parrain，J.L.，Duchene，A.和Quintard，J.P. 在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1990，187中描述的方法制备)反应4 至48小时，接着采用稀盐酸水解15分钟至2小时，得到所需的醛2a。

                         方案6

方案6举例说明某些用于制备本发明化合物的醛(2b)的合成方 法。溴代肉桂醛衍生物(XXVII)与芳基硼酸反应得到联芳基衍生物 (2b)，该反应在典型的Suzuki偶合条件下进行，即是在Pd°催化剂(通 常为四(三苯基麟)合钯)和碱(通常为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷 酸钾或三乙胺)存在下，在合适的溶剂(如甲苯、乙醇、甲醇、DME 或THF)中进行。反应时间通常为在20℃至110℃下2至48小时。 芳基碘和三氟甲磺酸芳基酯也是适用于该转化的反应物。

                         方案7

方案7举例说明一种合成某些用于制备本发明化合物的醛(2c)的 方法。在相转移条件下，在两相溶剂体系中，在无机碱(如碳酸钾)存 在下，使芳族醛(XXVIII)与溴化1，3-二氧杂环戊烷-2-基-甲基三苯基 鏻进行Wittig反应，得到相应的插烯醛(vinylogous aldehyde)(2c)。该 反应通常在0℃至37℃下反应2至48小时。对该方法更详细的描述 参见Daubresse，N.，Francesch，C.和Rolando，C.，Tetrahedron，1998， 54,10761。

                          方案8

方案8描述了用于制备化合物18的3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛(2d) 的合成方法。3-溴吡啶与炔丙醇的反应在典型的Sonogashira偶合条 件下进行，即是在Pd°或PdII催化剂(一般为二氯·双(乙腈)合钯(II))和 胺碱(如二异丙基乙胺)，以及催化量的亚铜(I)盐(一般为碘化亚铜)和 膦配体(如三叔丁基膦)存在下，在合适的溶剂(如THF)中进行，得到 所需的3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛(XXXI)。反应时间一般为在-20℃至62 ℃下进行2至72小时。将醇衍生物(XXXI)氧化为相应的醛(2d)可通 过在0℃至37℃下，在合适的溶剂(如二氯甲烷)中，采用二氧化锰处 理2至48小时而容易地实现。氧化所述醇的作为选择的试剂可考虑 采用如N-氯琥珀酰亚胺和二甲硫醚络合物，接着采用叔胺碱、Dess- Martin periodinane、草酰氯/DMSO，随后采用叔胺碱或铬基氧化剂(如 氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓)处理。

                           方案9

方案9举例说明用于制备化合物40的3-溴-5-(2-嘧啶基)吡啶(3) 的合成方法。在20℃至106℃下，使5-溴-3-吡啶甲酰胺(XXXII)与磷 酰氯反应2至48小时，得到相应的腈。首先用氯化氢水溶液和乙醇 处理所述腈得到亚胺酸酯，随后使所述亚胺酸酯与氨反应，通常在 醇溶剂(如甲醇)中反应，将所述腈转化为相应的脒(XXXIII)。可将所 述脒以游离碱或酸加成盐的形式，优选以盐酸盐的形式分离出来。 使所述脒盐酸盐(XXXIII)与1，1，3，3-四甲氧基丙烷在合适的溶剂(如二 甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中反应，得到所需的3-溴-5-(2-嘧啶 基)吡啶(3)。一般反应在20℃至110℃下进行2至72小时。

当所述用于制备化合物XI、XVIII和XXIII的醛、缩醛或芳基 卤无法通过商业途径获得时，它们可通过常规的合成方法，按照文 献的教导，由容易获得的原料使用标准试剂和反应条件获得。示例 性的合成各种用于制备XI、XVIII和XXIII的醛的方法在下文中以参 考实施例给出。

本发明的其中R7为除酰基以外的羟基保护基的化合物可按照类 似于上述方案的方法，采用适合的反应剂(商品或可通过已知方法制 得)制备。

本发明的在13位上的取代基(即R8)为除乙基以外的基团的化合 物可由改性的红霉素衍生物为原料制备，参见如WO 99/35157、WO 00/62783、WO 00/63224和WO 00/63225。

这些化合物对易受感染和耐药性的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌 皆有抗菌活性。具体地讲，它们可用作治疗人和动物的细菌感染的 广谱抗菌剂。这些化合物对于金黄色葡萄球菌(S.aureus)、表皮葡萄 球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌(S.pneumnoniae)、化脓性葡萄球菌(S. pyogenes)、肠道球菌(Enterococci)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)具有特别的抗菌活性。这些化 合物可用于治疗社区获得性(community-acquired)肺炎、上下呼吸道 感染、皮肤和软组织感染、脑膜炎、医院获得性(hospital-acquired)肺 感染、骨和关节感染和其它细菌感染。

最小抑制浓度(MIC)一直是本领域广泛使用的体外抗菌活性指 标。本发明化合物的体外抗菌活性按照国家实验室标准委员会(the National Committee for Laboratory Standards(NCCLS))的试验方法通过 微稀释液体培养法(microdilution broth method)测定。该方法描述于通 过引用并入本文的NCCLS文件M7-A4，17卷2期“Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically- Fourth Edition”中。

在该方法中将在阳离子调节的Mueller-Hinton培养液中的药物两 倍系列稀释物加入到微稀释盘的各孔中。通过调节活性生长液体培 养基的浊度来制备试验菌，从而使加入到孔中后试验生物的最终浓 度为约5×104CFU/孔。

在微稀释盘接种后，将盘在35℃培养16-20小时后读数。所述 MIC为完全抑制试验菌生长的试验化合物的最低浓度。将含试验化 合物的各孔中的生长量与每个盘中用的生长对照孔(无试验化合物)中 的生长量比较。如表1所示，周本发明的化合物对各种革兰氏阳性 和革兰氏阴性病原菌进行试验，得到依试验菌不同的活性范围。

下表1给出一些本发明化合物的生物活性(MIC，μg/mL)。

                                        表1.一些式1化合物的MIC值(μg/mL)

                            (A：大肠杆菌OC2605；B：金黄色葡萄球菌ATCC29213；C：粪肠

                            球菌(E.faecalis)ATCC29212；D：肺炎链球菌ATCC49619；E：流感

                                             嗜血菌ATCC49247)     No.                         MIC(μg/mL)   No.                       MIC(μg/mL)   A   B   C     D   E   A   B   C   D   E     1   ＞16   8   2     0.5   ＞16   22   16   1   0.25   0.06   4     2   ＞16   1   0.12     0.06   16   23   ＞16   8   2   2   ＞16     3   ＞16   1   0.25     0.06   8   24   ＞16   0.5   0.25   0.06   4     4   ＞16   ＞16   8     1   ＞16   25   ＞16   0.5   0.25   0.06   4     5   16   0.5   0.06     0.03   16   26   ＞16   1   0.12   0.06   8     6   ＞16   1   1     0.25   8   27   16   0.5   0.06   0.03   1     7   ＞16   0.26   0.12     0.06   8   28   ＞16   2   0.5   0.12   8     8   ＞16   0.5   0.12     0.06   2   29   ＞16   0.5   0.25   0.06   2     9   ＞16   0.5   0.25     0.06   8   30   16   0.25   0.12   2     10   ＞16   1   0.5     0.12   8   31   16   0.25   0.06   0.03   ＞16     11   ＞16   0.5   0.12     0.06   4   32   ＞16   0.5   0.25   0.06   8     12   ＞16   2   0.5     0.12   16   33   ＞16   2   0.5   0.12   8     13   ＞16   1   0.25     0.06   4   34   ＞16   0.5   0.12   0.06   2     14   ＞16   2   0.5     0.12   8   35   ＞16   0.5   0.25   0.12   4     15   ＞16   1   0.25     0.12   8   36   ＞16   4   1   0.25   16     16   16   0.5   0.25     0.06   4   37   ＞16   0.5   0.12   0.03   4     17   ＞16   0.5   0.12     0.06   4   38   ＞16   0.5   0.12   0.03   2     18   ＞16   2   0.5     0.12   8   39   16   0.5   0.12   0.03   4     19   ＞16   16   1     0.25   ＞16   40   16   0.25   0.12   0.03   1     20   ＞16   2   0.5     0.12   16     21   ＞16   2   1     0.25   8

本发明还提供一种治疗温血动物的细菌感染或增强或提高其它 抗菌剂活性的方法，所述方法包括给予所述动物单独的本发明化合 物或者本发明化合物与另一种抗菌剂的混合物药物。

当所述化合物用于上面用途时，它们可与一种或多种药学上可接 受的载体如溶剂、稀释剂等混合，并且可以片剂、胶囊、可分散的 粉末、颗粒、或含如约0.5-5％悬浮剂的悬浮液、含如约10-50％糖的 糖浆、和含例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以无菌 注射液或在等渗介质中的含约0.5-5％悬浮剂的悬浮液的形式非肠道 给药。这些药物制剂可包含例如约0.5％至约90％的与载体共存的活 性成分、更常是含约5-60％重量。

用于局部施用的组合物可采用含与皮肤病学上可接受的载体结合 的治疗有效浓度的本发明化合物的液体、乳油或凝胶的形式。

在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常规的药物介质。所述 载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而 液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油诸如 玉米油、花生油和芝麻油，只要其适合活性成分的性质和所需的具 体给药形式即可。最好包括常用于制备药用组合物的辅剂，诸如矫 味剂，着色剂，防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT(2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚)和BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚)。

从容易制备和给药的观点来看，优选的药用组合物是固体组合 物，特别是片剂和硬填充或液态填充胶囊。优选将化合物口服给药。 这些活性化合物也可非肠道给药或腹膜内给药。游离碱或药学上可 接受的盐形式的这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂 如羟丙基纤维素适当混合的水中制备。也可以于在油中的甘油、液 体聚乙二醇和其混合物中制备分散体。在常规的存贮和使用条件下， 这些制剂也可包含防腐剂以防止微生物的生长。

适用于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于即时制备 无菌注射液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，其形式必须是无 菌的并且必须是容易注射的流体。它还必须在生产和存贮条件下稳 定并且必须防腐以防止微生物诸如细菌和真菌的污染。载体可以是 含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们 适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。

所用活性成分的有效剂量可依所用的具体化合物、给药的形式和 所治疗症状的严重程度不同而异。但是，一般来说，当本发明的化 合物以约0.1-约400mg/kg动物体重的日剂量给药(优选一天分两到 四次给药或以缓释形式给药)时可获得满意的效果。对于大多数大型 哺乳动物来说，每日的总剂量为约0.07-7.0g，优选约100-2000mg。 适用于内服的剂型包括与固体或液体药学上可接受的载体紧密混合 的约100-1200mg活性化合物。可调节这种给药方案以提供最佳的治 疗效果。例如，可将药剂每日分几次给药或者按治疗状况紧急性的 指示按比例降低剂量。

上述药用组合物和药剂的生产通过本领域人们熟悉的方法进行， 例如通过将活性成分与稀释剂混合来形成药用组合物(如颗粒)并然后 将所述组合物制成药剂(如片剂)。

下面的实施例详细描述了本发明代表性化合物的化学合成。所 述方法是说明性的，应理解本发明并未受其所表示的化学反应和条 件的限定。这里并没有试图使在这些反应中获得的收率达到最佳， 本领域技术人员清楚可改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂来提高 收率。

实施例1.化合物1(式1：R1为H、R2为H、R3为H、R7为H、R8 为乙基)

将参考实施例21的产物溶解在甲醇(2mL)中，搅拌24h。层析 纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到13.4mg(17％)无 色泡沫状的题述化合物。MS 642(M+H)+。

实施例2.化合物2(式1：R1为4-(5-嘧啶基)-苄基、R2为H、R3为H、 R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(50mg，0.073mmol)、三乙基硅烷(0.033 mL，0.21mmol)、三氟乙酸(0.016mL，0.21mmol)和4-(5-嘧啶基)-苯甲 醛(按照WO9736896的描述制备；39mg，0.21mmol)在乙腈(0.5mL)中 的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用 饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓 缩。剩余物剩余物溶于甲醇(2mL)中并搅拌12h。层析纯化(硅胶， 94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到1.5mg(2.5％)无色泡沫状的题 述化合物。MS 810(M+H)+。

实施例3.化合物3(式1：R1为6-喹啉基甲基、R2为H、R3为H、R7 为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(50mg，0.073mmol)、三乙基硅烷(0.26mL， 1.62mmol)、三氟乙酸(0.13mL，1.62mmol)和6-喹啉甲醛(171mg，1.08 mmol)在乙腈(0.1mL)中的溶液加热回流18h。使反应混合液冷却至 25℃，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐 水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并搅拌 12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到6.0mg(11 ％)绿色泡沫状的题述化合物.MS 782(M+H)+。

实施例4.化合物4(式1：R1为4-羧基苄基、R2为H、R3为H、R7为 H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(100mg，0.146mmol)、三乙基硅烷(0.116 mL，0.73mmol)、三氟乙酸(0.060mL，0.73mmol)和4-甲酰基苯甲酸(109 mg，0.73mmol)在乙腈中(1.0mL)的溶液加热回流2.5h。反应混合液 用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中并搅拌12h。 层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到26.8mg(24％) 无色泡沫状的题述化合物。MS 775(M+H)+。

实施例5.化合物5(式1：R1为(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、 R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(82mg，0.12mmol)、三乙基硅烷(0.100mL， 0.60mmol)、三氟乙酸(0.060mL，0.60mmol)和(E)-3-(3-喹啉基)-2-丙烯 醛(按照WO9902524的描述制备；110mg，0.60mmol)在乙腈(0.4mL) 中的溶液在25℃下搅拌24h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释， 用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并 浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并搅拌12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二 氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到14.8mg(15％)无色泡沫状的题述化合物。 MS 808(M+H)+。

实施例6.化合物6(式1：R1为(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基、R2 为H、R3为甲氧基、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例20的产物(45mg，0.058mmol)、三乙基硅烷(0.063 mL，0.40mmol)、三氟乙酸(0.038mL，0.40mmol)和(E)-3-[4-(2-吡啶基) 苯基]-2-丙烯醛(参考实施例31的产物；61mg，0.29mmol)在乙腈(0.5 mL)中的溶液在25℃下搅拌24h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓 缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到6.3mg(15％) 无色泡沫状的题述化合物。MS 865(M+H)+。

实施例7.化合物7(式1：R1为(E)-3-[4-(2嘧啶基)苯基]-2-丙烯基、R2 为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(75mg，0.110mmol)、三乙基硅烷(0.090 mL，0.55mmol)、三氟乙酸(0.050mL，0.55mmol)和(E)-3-[4-(2-嘧啶基) 苯基]-2-丙烯醛(参考实施例30的产物；116mg，0.55mmol)在乙腈(0.5 mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓 缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到13.5 mg(15％)无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。

实施例8.化合物8(式1：R1为(E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基、R2 为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(100mg，0.130mmol)、三乙基硅烷(0.120 mL，0.78mmol)、三氟乙酸(0.080mL，0.78mmol)和(E)-3-[3-(2-嘧啶基) 苯基]-2-丙烯醛(参考实施例37的产物；136mg，0.65mmol)在乙腈(0.5 mL)中的溶液在25℃搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释， 用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并 浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。 层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到10mg(9％)无 色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。

实施例9.化合物9(式1：R1为(E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯基、R2 为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(48mg，0.065mmol)、三乙基硅烷(0.100 mL，0.65mmol)、三氟乙酸(0.060mL，0.65mmol)和(E)-3-[4-(5-嘧啶基) 苯基]-2-丙烯醛(参考实施例33的产物；137mg，0.65mmol)在乙腈(0.5 mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓 缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到2.5mg(5％) 无色泡沫状的题述化合物。MS 836(M+H)+。

实施例10.化合物10(式1：R1为(E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、 R3为甲氧基、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例20的产物(100mg，0.129mmol)、三乙基硅烷(0.103 mL，0.65mmol)、三氟乙酸(0.06mL，0.65mmol)和(E)-3-(7-喹啉基)-2- 丙烯醛(参考实施例38的产物；119mg，0.65mmol)在乙腈(0.5mL)中 的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用 饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓 缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。 层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到1.5mg(1.4％) 无色泡沫状的题述化合物。MS 839(M+H)+。

实施例11.化合物11(式1：R1为(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙 烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)和

化合物12(式1：R1为(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯基、R2为 (E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯基、R3为H、R7为H、R8为乙 基)

将参考实施例21的产物(75mg，0.110mmol)、三乙基硅烷(0.090 mL，0.55mmol)、三氟乙酸(0.050mL，0.55mmol)和(E)-3-[5-(2-吡啶基)- 吡啶-3-基]-2-丙烯醛(参考实施例41的产物；105mg，0.55mmol)在乙 腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸 钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃ 并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到4.5 mg(5％)单烷基化物[MS 836(M+H)+和2.4mg(2％)二烷基化物[MS 1030(M+H)+]，均为无色泡沫状物。

实施例12.化合物13(式1：R1为(E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基、 R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(118mg，0.159mmol)、三乙基硅烷(0.126 mL，0.79mmol)、三氟乙酸(0.125mL，0.79mmol)和(E)-3-[3-(2-吡啶基) 苯基]-2-丙烯醛(参考实施例36的产物；167mg，0.79mmol)在乙腈(0.5 mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓 缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到11mg(8％) 无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。

实施例13.化合物14(式1：R1为(E)-3-(3-(3-吡啶基)苯基)-2-丙烯基、 R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.083 mL，0.54mmol)、三氟乙酸(0.053mL，0.54mmol)和(E)-3-(3-(3-吡啶基) 苯基)-2-丙烯醛(按照Heterocycles 1994，38，1551的描述制备；113mg， 0.54mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液 用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回 流12h，冷却至25℃并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲 醇/浓氨水)，得到7.6mg(9％)无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+ H)+。

实施例14.化合物15(式1：R1为(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基、 R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(146mg，0.196mmol)、三乙基硅烷(0.150 mL，0.98mmol)、三氟乙酸(0.090mL，0.98mmol)和(E)-3-[4-(2-吡啶基) 苯基]-2-丙烯醛(参考实施例31的产物；204mg，0.98mmol)在乙腈(0.5 mL)中的溶液在25℃下搅拌24h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓 缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到1.5 mg(0.9％)无色泡沫状的题述化合物。MS 835(M+H)+。

实施例15.化合物16(式1：R1为(E)-3-[4-(1，3，4-三唑-1-基)苯基]-2-丙 烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(94mg，0.126mmol)、三乙基硅烷(0.126 mL，0.79mmol)、三氟乙酸(0.125mL，0.79mmol)和(E)-3-[4-(1，3，4-三唑 -1-基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例47的产物；126mg，0.63mmol)在乙 腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸 钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃ 并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到7.8 mg(8％)无色泡沫状的题述化合物。MS 824(M+H)+。

实施例16.化合物17(式1：R1为(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙 烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(100mg，0.134mmol)、三乙基硅烷(0.126 mL，0.79mmol)、三氟乙酸(0.125mL，0.79mmol)和(E)-3-[1-(2-吡嗪基)- 咪唑-4-基]-2-丙烯醛(参考实施例46的产物；134mg，0.67mmol)在乙 腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌72h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸 钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃ 并浓缩。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到10.5 mg(10％)无色泡沫状的题述化合物。MS 825(M+H)+。

实施例17.化合物18(式1：R1为3-(3-吡啶基)-2-丙炔基、R2为H、R3 为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(100mg，0.134mmol)、三乙基硅烷(0.126 mL，0.79mmol)、三氟乙酸(0.125mL，0.79mmol)和3-(3-吡啶基)-2-丙 炔醛(参考实施例42的产物；99.6mg，0.76mmol)在乙腈(0.5mL)中的 溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱 和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。 剩余物溶于甲醇(2mL)中，加热回流12h，冷却至25℃并浓缩。层析 纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到4mg(4％)红色泡 沫状的题述化合物。MS 756(M+H)+。

实施例18.化合物19(式1：R1为苄基、R2为H、R3为H、R7为H、 R8为乙基)

将参考实施例21的产物(63mg，0.092mmol)、三乙基硅烷(0.029 mL，0.184mmol)、三氟乙酸(0.014mL，.184mmol)和苯甲醛(0.045mL， 0.46mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液 用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和盐水(30 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中并加热回 流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到6 mg(9％)无色固体状的题述化合物。MS 732(M+H)+。

实施例19.化合物20(式1：R1为4-溴苄基、R2为H、R3为H、R7为 H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(75mg，0.109mmol)、三乙基硅烷(0.035 mL，0.219mmol)、三氟乙酸(0.017mL，0.219mmol)和4-溴苯甲醛(101 mg，0.547mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混 合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水 (20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回 流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到6.5 mg(7.3％)无色固体状的题述化合物。MS 811(M+H)+.

实施例20.化合物21(式1：R1为4-[(E)-2-苯基乙链烯基]苄基、R2为 H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(72.0mg，0.105mmol)、三乙基硅烷(0.034 mL，0.210mmol)、三氟乙酸(0.016mL，0.210mmol)和4-[(E)-2-苯基乙 链烯基]苯甲醛(109mg，0.527mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃ 下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠 水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶 于甲醇(2mL)中并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷 /甲醇/浓氨水)，得到42mg(48％)无色固体状的题述化合物。MS 834(M +H)+。

实施例21.化合物22(式1：R1为(E)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基、R2为H、 R3为H、R7为H、R8为乙基)和

化合物23(式1：R1为(E)-3-(4-溴苯基)-2-丙烯基、R2为(E)-3-(4-溴苯 基)-2-丙烯基、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(72.0mg，0.105mmol)、三乙基硅烷(0.034 mL，0.210mmol)、三氟乙酸(0.016mL，0.210mmol)和4-溴肉桂醛(按照 tetrahedron中的描述制备1998，54，10761；112mg，0.527mmol)在乙 腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸 钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)中并加热回流12h。层析纯化(硅 胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到32mg(37％)无色固体状 的单烷基化物[MS 836(M+H)+]和8.5mg(8％)二烷基化物[1030(M+ H)+]。

实施例22.化合物24(式1：R1为3-喹啉基甲基，R2为H、R3为H、R7 为H、R8为乙基，10β-差向异构体)和

化合物25(式1：R1为3-喹啉基甲基、R2为H、R3为H、R7为H、R8 为乙基，10α-差向异构体)

将参考实施例21的产物(65.0mg，0.95mmol)、三乙基硅烷(0.076 mL，0.47mmol)、三氟乙酸(0.037mL，0.47mmol)和3-喹啉甲醛(149mg， 0.95mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液在105℃下搅拌10h。反应混合 液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流 12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到所述10β- 差向异构体[MS 783(M+H)+](8.3mg(11％))和更高极性的10α-差向异 构体(6.8mg(9％))[MS 783(M+H)+]。

实施例23.化合物26(式1：R1为4-(2-吡啶基)苄基、R2为H、R3为 H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(52mg，0.076mmol)、三乙基硅烷(0.029 mL，0.38mmol)、三氟乙酸(0.016mL，0.38mmol)和4-(2-吡啶基)苯甲 醛(139mg，0.76mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。 反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL) 和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并 加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得 到5.3mg(9％)无色固体状的题述化合物。MS 808(M+H)+。

实施例24.化合物27(式1：R1为(E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、 R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(65mg，0.095mmol)、三乙基硅烷(0.061 mL，0.38mmol)、三氟乙酸(0.0.29mL，0.38mmol)和(E)-3-(6-喹啉基)-2- 丙烯醛(参考实施例29的产物；87mg，0.48mmol)在乙腈(0.5mL)中的 溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱 和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。 剩余物溶于甲醇(2mL)并搅拌12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲 烷/甲醇/浓氨水)，得到42.5mg(56％)题述化合物。在二氯甲烷/己烷 中重结晶，得到10.4mg黄褐色固体。MS 808(M+H)+。

实施例25.化合物28(式1：R1为2-喹啉基甲基、R2为H、R3为H、 R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(68mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.127 mL，0.797mmol)、三氟乙酸(0.061mL，0.797mmol)和2-喹啉甲醛(156 mg，1.00mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混 合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水 (20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并搅拌 12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到7.9 mg(10％)无色固体状的题述化合物。MS 782(M+H)+。

实施例26.化合物29(式1：R1为(E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯基、 R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例21的产物(79mg，0.115mmol)、三乙基硅烷(0.074 mL，0.462mmol)、三氟乙酸(0.036mL，0.462mmol)和(E)-3-[4-(2-吡啶 基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例31的产物；121mg，0.578mmol)在乙腈 (0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸 钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶， 94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到19.6mg(21％)无色固体状的 题述化合物。MS 835(M+H)+。

实施例27.化合物30(式1：R1为(E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯基、R2为 H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.064 mL，0.40mmol)、三氟乙酸(0.031mL，0.40mmol)和(E)-3-(4-异喹啉基)- 2-丙烯醛(参考实施例44的产物；92mg，0.503mmol)在乙腈(0.5mL)中 的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用 饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓 缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5 二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到13.4mg(17％)无色固体状的题述化合 物。MS 808(M+H)+。

实施例28.化合物31(式1：R1为(E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、 R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(75mg，0.10mmol)、三乙基硅烷(0.064mL， 0.40mmol)、三氟乙酸(0.031mL，0.40mmol)和(E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯 醛(参考实施例38的产物；92mg，0.50mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液 在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳 酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩 余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯 甲烷/甲醇/浓氨水)，得到14mg(17％)无色固体状的题述化合物。MS 808(M+H)+。

实施例29.化合物32(式1：R1为(E)-3-[(2-氟4-嘧啶-2-基)苯基]-2-丙 烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(65mg，0.087mmol)、三乙基硅烷(0.014 mL，0.35mmol)、三氟乙酸(0.026mL，0.35mmol)和(E)-3-[(2-氟-4-嘧啶- 2-基)苯基]-2-丙烯醛(参考实施例45的产物；99mg，0.436mmol)在乙 腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫 酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅 胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到10.2mg(14％)无色固体状 的题述化合物。MS 853(M+H)+。

实施例30.化合物33(式1：R1为(E)-3-(2-吡啶基)-2-丙烯基、R2为H、 R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(55mg，0.074mmol)、三乙基硅烷(0.047 mL，0.295mmol)、三氟乙酸(0.023mL，0.295mmol)和(E)-3-(2-吡啶 基)-2-丙烯醛(按照J.Med.Chem.1975，18，839的描述制备；49mg， 0.37mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液 用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流 12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到3.8mg(7％) 无色固体状的题述化合物。MS 759(M+H)+。

实施例31.化合物34(式1：R1为(E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯基、R2为H、 R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(75mg，0.1mmol)、三乙基硅烷(0.064mL， 0.40mmol)、三氟乙酸(0.031mL，0.40mmol)和(E)-3-(3-吡啶基)-2-丙烯 醛(按照Angew.Chem.1975，87，486的描述制备；67mg，0.50mmol)在 乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌20h。反应混合液用乙酸乙酯(20 mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫 酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅 胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到29.2mg(38％)无色泡沫状 的题述化合物。MS 759(M+H)+。

实施例32.化合物35(式1：R1为(E)-3-(2-苯基吡啶-5-基)-2-丙烯基、 R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(70mg，0.094mmol)、三乙基硅烷(0.06mL， 0.370mmol)、三氟乙酸(0.029mL，0.376mmol)和(E)-3-(2-苯基吡啶-5- 基)-2-丙烯醛(参考实施例34的产物；98mg，0.409mmol)在乙腈(0.5 mL)中的溶液在25℃下搅拌48h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶， 94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到14.2mg(18％)无色固体状的题 述化合物。MS 835(M+H)+。

实施例33.化合物36(式1：R1为(E)-4-[2-(2-喹啉基)乙烯基]苄基、R2 为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.080 mL，0.503mmol)、三氟乙酸(0.080mL，0.503mmol)和(E)-4-[2-(2-喹啉 基)乙链烯基]苯甲醛(按照J.Med.Chem.1997，40，1075的描述制备； 130mg，0.503mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌30h。反 应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和 盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加 热回流12h。层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到 20mg(23％)无色泡沫状的题述化合物。MS 885(M+H)+。

实施例34.化合物37(式1：R1为(E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑4-基]-2- 丙烯基、R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.080 mL，0.503mmol)、三氟乙酸(0.038mL，0.503mmol)和(E)-3-[1-(2-嘧啶 基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯醛(参考实施例40的产物；101mg，0.503 mmol)在乙腈(0.5mL)中的溶液在25℃下搅拌36h。反应混合液用乙 酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗 涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。 层析纯化(硅胶，94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到17.2mg(21％) 无色泡沫状的题述化合物。MS 825(M+H)+。

实施例35.化合物38(式1：R1为(E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯基、R2为 H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(75mg，0.100mmol)、三乙基硅烷(0.064 mL，0.403mmol)、三氟乙酸(0.031mL，0.403mmol)和(E)-3-(6-喹喔啉 基)-2-丙烯醛(参考实施例28的产物；92mg，0.503mmol)在乙腈(0.2 mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶， 94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到13.4mg(17％)无色泡沫状的题 述化合物。MS 808(M+H)+。

实施例36.化合物39(式1：R1为(E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯基、R2为H、 R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(100mg，0.13mmol)、三乙基硅烷(0.120 mL，0.800mmol)、三氟乙酸(0.07mL，0.800mmol)和(E)-3-(4-喹啉基)- 2-丙烯醛(按照EP676409的描述制备；119mg，0.65mmol)在乙腈(0.5 mL)中的溶液在25℃下搅拌18h。反应混合液用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(硫酸钠) 并浓缩。剩余物溶于甲醇(2mL)并加热回流12h。层析纯化(硅胶， 94∶6∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓氨水)，得到1.7mg(1.6％)无色泡沫状的题 述化合物。MS 808(M+H)+。

实施例37.化合物40(式1：R1为(E)-3-(3-嘧啶基吡啶-5-基)-2-丙烯基、 R2为H、R3为H、R7为H、R8为乙基)

将参考实施例18的产物(71mg，0.10mmol)和3-溴-5-(2-嘧啶基) 吡啶(参考实施例43的产物；47mg，0.20mmol)在脱气乙腈(2mL)中混 合。5分钟后，反应混合液用处理三邻甲苯基膦(6.1mg，0.02mmol)、 三乙胺(0.03mL，0.22mmol)和乙酸钯(2.3mg，0.01mmol)。将所得混 合液加热回流。14小时后，将反应混合液冷却至室温，用乙酸乙酯(25 mL)稀释，用饱和磷酸二氢钾水溶液(25mL)洗涤，分离有机层，干 燥(硫酸镁)。将反应混合液的有机层过滤并真空浓缩。剩余物用甲醇 (2mL)稀释并搅拌12h。真空浓缩反应混合液并经快速层析纯化(0-5％ MeOH/EtOAc，含0.5％氨)，得到1.3mg(1.5％)白色泡沫体。MS 836(M +H)+。

                       参考实施例1

将红霉素A(5.0g，6.81mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液在25 ℃下用苯甲酸酐(1.69g，7.49mmol，1.1当量)和三乙胺(1.43mL，7.49 mmol，1.1当量)处理，搅拌反应混合液。18小时后，再加入苯甲酸酐 (0.3g，1.33mmol，0.2当量)和三乙胺(0.25mL，1.33mmol，0.2当量)， 再将反应混合液搅拌18小时。反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释， 用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(硫 酸镁)、过滤并真空浓缩。剩余物溶于吡啶(35mL)中，用乙酸酐(1.93mL， 20.4mmol，3当量)、三乙胺(2.85mL，14.9mmol，2.2当量)和 DMAP(0.166g，1.36mmol，0.2当量)处理。将所得溶液搅拌18h，用 乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1 ×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到灰白色泡沫状 的题述化合物(6.27g，100％)。该剩余物未经进一步纯化直接使用。MS 923(M+H)+。

                       参考实施例2

红霉素A(20.0g，27.2mmol)在吡啶(100mL)中的溶液用乙酸酐 (12.9mL，136mmol，5当量)、三乙胺(19mL，136mmol，5当量)和 DMAP(0.166g，1.36mmol，0.2当量)处理。将所得溶液搅拌18h，用 乙酸乙酯(400mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)和盐水(1 ×200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到灰白色泡沫状 的题述化合物(24.2g，104％)。该剩余物未经进一步纯化直接使用。MS 861(M+H)+。

                       参考实施例3

(参考实施例2的产物的作为选择的制备方法)

三乙胺(42.0mL，301mmol)、DMAP(0.6g，4.9mmol)和乙酸酐(28.5 mL，302mmol)加入0℃的红霉素(36.7g，50mmol)的二氯甲烷悬浮液 (250mL)中。将混合液升温至室温并搅拌18h。加入甲醇(10mL)继 续搅拌5min。混合液用乙醚(750mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水 溶液、水和盐水(各500mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到无色泡 沫状的题述化合物。所得产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。MS 861(M+H)+。

                       参考实施例4

在25分钟内，将六甲基二甲硅烷基氨基化钠(1.0MTHF溶液，60.0 mL，60.00mmol)加入0℃的参考实施例3的产物(50.0mmol)的 THF(500mL)溶液中。在0℃下2小时后，混合液用水(250mL)和盐   水(250mL)稀释，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层干 燥(硫酸镁)并浓缩。所得产物未经进一步纯化直接用于下一步骤。如 需要，可通过层析(硅胶，95∶5∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氨水)得到纯 物质。MS 800(M+H)+。

                       参考实施例5

在0℃下，在30分钟内，通过滴液漏斗向参考实施例1的产物 (6.33g，6.86mmol)的THF(60mL)溶液中滴加NaHMDS(8.23mL，8,23 mmol，1.2当量)溶液进行处理。在0℃下，搅拌反应混合液2h。反应 混合液用盐水(10mL)猝灭，升温至25℃，周乙酸乙酯(150mL)稀释， 用盐水(2×75mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到题述 化合物(5.93g，100％)的灰白色泡沫，该产物未经进一步纯化直接使 用。MS 963(M+H)+。

                       参考实施例6

将参考实施例5的产物溶于吡啶(35mL)中，用乙酸酐(1.62mL)、 三乙胺(2.39mL)和二甲基氨基吡啶(0.166g)处理，搅拌反应混合液。 18小时后，反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠 水溶液(2×100mL)洗涤，用盐水(1×100mL)洗涤并干燥(硫酸镁)。将 溶液过滤并真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速层析纯化(1％己 烷/EtOAc)，得到灰白色固体状的题述化合物(3.92g，66％)。MS 905(M +H)+。

                       参考实施例7

25℃下，将甲氧基乙酸(1.25mL，15.6mmol)和DMAP(61mg，0.5 mmol)的乙醚(5mL)溶液用DCC(二环己基碳二亚胺，3.2g，15.6mmol) 处理。15分钟后，加入参考实施例5的产物(5g，6.25mmol)在吡啶(15 mL)中的溶液并将所得混合液搅拌12h。加入水(20mL)将反应混合液 猝灭并再搅拌20min。混合液用EtOAc(100mL)稀释，有机层用10％ 氢氧化钠水溶液(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。 经快速层析纯化(1％己烷/乙酸乙酯)，得到灰白色固体状的题述化 合物(3.92g，67％)。MS 935(M+H)+。

                       参考实施例8

0℃下，在5分钟内，通过注射器向参考实施例6的产物(3.90g， 4.31mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入三氯乙酰基异氰酸酯(1.04 mL，9.04mmol，2.1当量)进行处理。在0℃下，搅拌反应混合液20 min，升温至25℃，真空浓缩，得到浅棕色泡沫体。将该剩余物溶于 乙酸乙酯(35mL)中，用10％氢氧化钠溶液(20mL)处理，搅拌1h。 混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液 (2×100M)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液过滤并 真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速层析过滤(2％ MeOH/EtOAc)，得到灰白色固体状的题述化合物(3.07g，75％)。MS 948(M+H)+。

                       参考实施例9

将参考实施例4的产物(6.0g，7.50mmol)溶于吡啶(50mL)中，用 乙酸酐(1.77mL)、三乙胺(2.61mL)和二甲基氨基吡啶(0.092g)处理， 搅拌反应混合液。18小时后，反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释， 依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)。将溶液过滤并真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速 层析过滤(1％，己烷/乙酸乙酯)，得到灰白色固体状的题述化合物(3.92 g，60％)。MS 843(M+H)+。

                       参考实施例10

0℃下，在5分钟内，通过注射器向参考实施例9的产物(2.00g， 2.37mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.54mL， 4.75mmol，2.1当量)。在0℃下，搅拌反应混合液20min。升温至25 ℃，真空浓缩，得到浅棕色泡沫体。将该剩余物溶于乙酸乙酯(35mL)， 用10％氢氧化钠溶液(20mL)处理，搅拌1h。混合液用乙酸乙酯(100 mL)稀释，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(1× 100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液过滤并真空浓缩，得到灰白色 的泡沫体。经快速层析纯化(2％甲醇/乙酸乙酯)，得到灰白色固体状 的题述化合物(1.37g，65％)。MS 886(M+H)+。

                       参考实施例11

0℃下，将参考实施例10的产物(1.81g，2.04mmol)的MeOH(25 mL)溶液依次用烯丙基·苯基硒醚(1.3mL，8.6mmol，三乙胺(2.23mL， 16mmol)和NCS(1.08g，8.1mmol)处理。5分钟后，将反应混合液升 温至25℃并搅拌16小时。反应混合液用EtOAc(100mL)稀释，有机 层依次用0.5M磷酸二氢钾水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗 涤，干燥(硫酸镁)。将溶液过滤并真空浓缩。剩余物经快速层析纯化 (0-5％甲醇/乙酸乙酯，含0.5％浓氨水)，得到白色泡沫状的题述化 合物(0.757g，42％)。MS 884(M+H)+。

                       参考实施例12

25℃下，将参考实施例1的产物1(1.31g，1.48mmol)的二氯甲 烷溶液(30mL)用乙酸酐(0.35mL，3.70mmol，2.5当量)和三乙胺(0.52 mL，3.70mmol，2.5当量)处理。搅拌所得溶液18h，用乙酸乙酯(100mL) 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到灰白色泡沫状的题述化合物(1.21g， 104％)。该剩余物未经进一步纯化直接使用。MS 926(M+H)+。

                       参考实施例13

0℃下，在5分钟内，通过注射器向参考实施例7的产物(2.5g， 2.671mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入三氯乙酰基异氰酸酯(0.77 mL，6.69mmol，2.5当量)进行处理。在0℃下，搅拌反应混合液20 min。升温至25℃，真空浓缩，得到浅棕色泡沫体。将该剩余物溶于 乙酸乙酯(35mL)，用处理10％氢氧化钠溶液(20mL)，搅拌混合液 1h。反应混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水 溶液(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥。将溶液过 滤并真空浓缩，得到灰白色的泡沫体。经快速层析纯化(2％甲醇/乙酸 乙酯)，得到灰白色固体状的题述化合物(1.42g，54％)。MS 978(M+ H)+。

                       参考实施例14

0℃下，在5分钟内，通过注射器向二异丙胺(2.66mL，19.0mmol， 6当量)的THF溶液(33mL)中小心加入正丁基锂(7.60mL，19.0mmol， 2.5M的己烷溶液，6当量)。在0℃下，搅拌所得溶液20min，冷却 至-78℃，用参考实施例8的产物(3.00g，3.16mmol)的THF溶液(25mL) 处理20min(在加入大约一半的溶液时，反应混合液变得粘稠)。将所 得的淤浆升温至-10℃(冰/丙酮)并搅拌2h(反应混合液变稀，但不均 匀)。将反应混合液用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭，升温至25℃。 所得溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层用饱和氯化铵水溶液(2× 50mL)洗涤，真空浓缩。剩余物用甲醇(40mL)稀释，用10％盐酸处 理。36小时后，用浓氨水将反应混合液的pH调节至～8。所得溶液 用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤，合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并 真空浓缩，得到棕色油状物。经快速层析纯化(0-5％甲醇/乙酸乙酯)， 得到棕色泡沫状的题述化合物(1.04g，44％)。MS 747(M+H)+。

                       参考实施例15

按照类似于参考实施例14的方法制备题述化合物，不同之处在 于使用参考实施例10的产物代替参考实施例8的产物。MS 685(M+ H)+。

                       参考实施例16

按照类似于参考实施例14的方法制备题述化合物，不同之处在 于使用参考实施例12的产物代替参考实施例8的产物。MS 725(M+ H)+。

                       参考实施例17

0℃下，在5分钟内，通过注射器向二异丙胺(1.22mL，8.71mmol， 6当量)的THF溶液(15mL)中小心加入正丁基锂(3.5mL，8.7mmol，2.5 M的己烷溶液，6当量)。在0℃下，搅拌所得溶液20min，冷却至-78 ℃，用参考实施例1的产物3(1.42g，1.45mmol)的THF溶液处理20 min(在加入大约一半的溶液时，反应混合液变得粘稠)。将所得的淤 浆升温至-10℃(冰/丙酮)并搅拌2h(反应混合液变稀，但不均匀)。将 反应混合液用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭，升温至25℃。所得溶 液用乙酸乙酯(100mL)稀释，有机层用饱和氯化铵水溶液(2×50mL) 洗涤，真空浓缩。剩余物用甲醇(40mL)稀释，用10％盐酸处理。12 小时后，用浓氨水将反应混合液的pH调节至～8。所得溶液周乙酸 乙酯(3×100mL)洗涤，合并有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓 缩，得到棕色油状物。经快速层析纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷，含 0.5％NH4OH)，得到棕色泡沫状的题述化合物(0.800g，71％)。MS 777(M+H)+。

                       参考实施例18

0℃下，将参考实施例1的产物4(1.00g，1.33mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液用EDCl(1.03g，5.35mmol，4.0当量)和DMSO(0.73mL，9.37 mmol，7.0当量)处理。5分钟后，经滴液漏斗加入三氟乙酸吡啶鎓(1.03g， 5.35mmol，4.0当量)的二氯甲烷溶液(10mL)，将所得的悬浮液用处 理30min。将所得均匀溶液升温至25℃，搅拌2h，用水(2mL)稀释 并再搅拌15min。反应混合液用二氯甲烷(30mL)稀释，用盐水(2×25 mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经快速层析过滤(EtOAc)， 得到白色固体状的题述化合物(0.521g，53％)。MS 745(M+H)+。

                       参考实施例19

按照类似于参考实施例18的方法制备题述化合物，不同之处在 于使用参考实施例16的产物代替参考实施例14的产物。MS 723(M+ H)+。

                       参考实施例20

0℃下，将参考实施例17的产物(0.80g，1.03mmol)的二氯甲烷 溶液(10mL)用EDCl(0.96g，5.35mmol，5.0当量)和DMSO(0.71mL， 10.4mmol，10当量)处理。5分钟后，经滴液漏斗加入三氟乙酸吡啶 鎓(0.99g，5.17mmol，5.0当量)的二氯甲烷溶液(10mL)，将所得的悬 浮液用处理30min。将所得均匀溶液升温至25℃，搅拌2h，用水(2mL) 稀释并再搅拌15min。反应混合液用二氯甲烷(30mL)稀释，用盐水(2 ×25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经快速层析过滤 (EtOAc)，得到浅棕色固体状的题述化合物(0.35g，44％)。MS 775(M+ H)+。

                       参考实施例21

按照类似于参考实施例20的方法制备题述化合物，不同之处在 于使用参考实施例15的产物代替参考实施例17的产物。MS 683(M+ H)+。

                       参考实施例22

                1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-甲醛

将氢化钠(60％保存在油中，1.44g，36.00mmol)加入0℃的1H-咪 唑-4-甲醛(4.40g，36.03mmol)的DMF(16mL)溶液中。在0℃下搅拌20 分钟后，将混合液升温至室温，加入2-氯嘧啶(4.12g，35.97mmol) DMF(8mL)溶液。将所得混合液加热至100℃下18小时。蒸发溶剂， 将剩余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得 到6.20g(86％)题述化合物。MS 175(M+H)+。

                       参考实施例23

                    3-(2-吡啶基)苯甲醛

将2M碳酸钠水溶液(5mL)和3-甲酰基苯基硼酸(1.14g，7.60 mmol)的甲醇(5mL)溶液加入2-溴吡啶(1.00g，6.33mmol)和四(三苯基 膦)合钯(O)(0.22g，0.19mmol)的甲苯(10mL)溶液中，将混合液加热回 流18h。将冷却的反应混合液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水 溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，4∶1己烷/ 乙酸乙酯)，得到1.03g(89％)题述化合物。MS 184(M+H)+。

                       参考实施例24

                    3-(2-嘧啶基)苯甲醛

将碳酸钠(4.74g，44.72mmol)和3-甲酰基苯基硼酸(3.40g，22.67 mmol)的水溶液(15mL)的混合液加入2-溴嘧啶(3.00g，18.87mmol)和 四(三苯基膦)合钯(O)(0.72g，0.62mmol)的DME(30mL)溶液中，将混 合液加热回流24h。将冷却的反应混合液用二氯甲烷稀释，用饱和 碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶， 1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2.20g(63％)题述化合物。MS 185(M+H)+。

                       参考实施例25

                     4-(5-嘧啶基)苯甲醛

将1M碳酸钠水溶液(20mL)和乙醇(10mL)加入5-氯嘧啶盐酸 盐(3.03g，20.06mmol，按照WO 9821188的描述制备)、4-甲酰基苯 基硼酸(3.90g，26.01mmol)和二氯化[1，4-双(二苯基膦)丁烷]合钯 (II)(0.60g，0.99mmol)的甲苯(40mL)溶液中，将混合液加热回流18 h。将冷却的反应混合液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和 盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，4∶1己烷/乙酸乙 酯)，得到1.80g(42％)题述化合物。MS 185(M+H)+。

                       参考实施例26

                   2-氟-4-(2-嘧啶基)苯甲醛

步骤A：将二甲亚砜(70mL)和4-溴-2-氟苯甲醛(2.44g，12.02 mmol)加入乙酸钾(3.54g，36.07mmol)、二硼酸二频哪醇酯(3.36g， 13.23mmol)和二氯·[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(294mg，0.36 mmol)的混合液中。将混合液加热至80℃下18h。将冷却的反应混合 液用苯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。所得产物未经进一步 纯化直接用于下一步骤。

步骤B：按照类似于参考实施例24的方法制备题述化合物，但 采用步骤A的产物代替参考实施例24中的3-甲酰基苯基硼酸。MS 203(M+H)+。

                       参考实施例27

              (E)-3-[4-(3-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛

将2M碳酸钠水溶液(1mL)和3-吡啶基硼酸(148mg，1.20mmol) 的甲醇(1mL)溶液加入4-溴肉桂醛(211mg，1.00mmol，按照 tetrahedron，1998，54，10761的描述制备)和四(三苯基膦)合钯(O)(35mg， 0.030mmol)的甲苯(2mL)溶液中，将混合液加热回流36h。将冷却 的反应混合液用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤， 干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到题 述化合物。MS 210(M+H)+。

                       参考实施例28

                (E)-3-(6-喹喔啉基)-2-丙烯醛

将6-喹喔啉甲醛(0.62g，3.92mmol，按照Photochem.Photobiol. 1991，54，7的描述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯基鏻 (2.50g，5.82mmol)和TDA-1(1.20mL，3.75mmol)的二氯甲烷溶液(20 mL)和饱和碳酸钾水溶液(20mL)的混合液加热回流4h。分离各层并 将水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和 盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。室温下加入THF(10mL)和 10％HCl(10mL)，搅拌混合液1h。将混合液冷却至0℃，过滤除去 沉淀出的固体物，用洗涤水并真空干燥，得到0.47g(65％)黄褐色固 体状的题述化合物。MS 185(M+H)+。

                       参考实施例29

                (E)-3-(6-喹啉基)-2-丙烯醛

将6-喹啉甲醛(1.58g，10.05mmol按照US 5,559,256的描述制 备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯基鏻(6.45g，15.02mmol) 和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)和饱和碳酸钾 水溶液(50mL)的混合液加热回流5h。分离各层并将水层用二氯甲烷 (2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)，并浓缩。室温下加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)， 搅拌混合液1h。将混合液冷却至0℃，用10％NaOH碱化并用乙酸 乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗 涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析(硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯+0.2％三 乙胺)，得到黄色固体物，使该物质在乙酸乙酯(20mL)和10％HCl(15 mL)间分配。水层用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，随后用10％NaOH碱 化。过滤收集沉淀出的固体物，周水洗涤并真空干燥，得到1.20g(65％) 浅黄色固体状的题述化合物。MS 184(M+H)+。

                       参考实施例30

               (E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛

将4-(2-嘧啶基)-苯甲醛(1.83g，9.94mmol，按照WO 9828264的 描述制备)、溴化(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)三苯基鏻(6.45g， 15.02mmol)和TDA-1(3.20mL，10.00mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)和 饱和碳酸钾水溶液(50mL)的混合液加热回流20h。分离各层并将水 层用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50 mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。室温下加入THF(25mL)和10％HCl(25 mL)，搅拌混合液1h。将混合液冷却至0℃，过滤除去沉淀出的固 体物，用水洗涤并空气干燥。在2-丙醇中重结晶，得到1.20g(57％) 浅黄色固体状的题述化合物。MS 211(M+H)+。

                       参考实施例31

               (E)-3-[4-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛

将4-(2-吡啶基)-苯甲醛(1.76g，9.58mmol)、溴化(1，3-二氧杂环戊 烷-2-基甲基)三苯基鏻(6.45g，15.02mmol)和TDA-1(三(3，6-二氧杂庚 基)胺，3.20mL，10.00mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)和饱和碳酸钾水 溶液(50mL)的混合液加热回流20h。分离各层并将水层用二氯甲烷(2 ×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干 燥(硫酸镁)并浓缩。室温下加入THF(25mL)和10％HCl(25mL)，搅 拌混合液1h。将反应混合液冷却至0℃，用10％NaOH碱化并用乙 酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL) 洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)， 得到1.69g(89％)黄色固体状的题述化合物。MS 210(M+H)+。

                       参考实施例32

              (E)-3-[4-(4-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-(4-吡 啶基)-苯甲醛(按照WO 9828264的描述制备)代替参考实施例31的4- (2-吡啶基)-苯甲醛。MS 210(M+H)+。

                       参考实施例33

              (E)-3-[4-(5-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-(5-嘧 啶基)-苯甲醛(按照参考实施例25的描述制备)代替参考实施例31的 4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 211(M+H)+。

                       参考实施例34

              (E)-3-(2-苯基吡啶-5-基)-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用2-苯基 -5-吡啶甲醛(按照J.Med CHEM.1998，41，2390的描述制备)代替参 考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 210(M+H)+。

                       参考实施例35

              (E)-3-(4-喹啉基)-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-喹啉 甲醛代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 184(M+H)+。

                       参考实施例36

             (E)-3-[3-(2-吡啶基)苯基]-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用3-(2-吡 啶基)苯甲醛(按照参考实施例23的描述制备)代替参考实施例31的 4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 210(M+H)+。

                       参考实施例37

             (E)-3-[3-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用3-(2-嘧 啶基)苯甲醛(按照参考实施例23的描述制备)代替参考实施例31的 4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 211(M+H)+。

                       参考实施例38

              (E)-3-(7-喹啉基)-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用7-喹啉 甲醛(按照J.Med.Chem.1993，36，3308的描述制备)代替参考实施例 31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 184(M+H)+。

                       参考实施例39

               (E)-3-[4-(4-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-(4-嘧 啶基)苯甲醛(按照的描述制备参考实施例24)代替参考实施例31的4- (2-吡啶基)-苯甲醛。MS 211(M+H)+。

                      参考实施例40

           (E)-3-[1-(2-嘧啶基)-1H-咪唑-4-基]-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用1-(2-嘧 啶基)-1H-咪唑-4-甲醛(按照参考实施例21的描述制备)代替参考实施 例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 201(M+H)+。

                       参考实施例41

           (E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯醛

步骤A：3-溴-5-(2-吡啶基)-吡啶

25℃、氮气气氛中，将3，5-二溴吡啶(2.5g，10.5mmol)、PPH3(210 mg，0.8mmol)在脱气THF(2mL)中的溶液用Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙 酮)合二钯(O)，91.5mg，0.1mmol)处理。加入氯化2-吡啶基锌(21mL， 0.5M THF溶液，Aldrich)的THF溶液，将所得溶液加热回流16h。 将溶液冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用水(2×100mL)洗涤， 干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩。经快速层析过滤(EtOAc)，得到白 色固体状的题述化合物。MS 236(M+H)+。

步骤B：1-(三丁基锡烷基)-3，3-二乙氧基丙-1-烯

-78℃、氮气气氛中，通过注射器向1-(三丁基锡烷基)-3，3-二乙 氧基丙-1-烯(按照J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1990，1，187的描述制 备)、CuCN(3.22g，36mmol)的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(28.8mL， 72mmol)进行处理。加入完成后，将反应混合液加热，直到变得均匀， 再次将所得溶液冷却至-78℃。在-78℃下，将反应混合液用氢化三丁 基锡(19.5mL，72mmol)处理并搅拌15min。用注射器向浅黄色溶液 中加入丙炔醛缩二乙醇(5g，5.3mmol)进行处理，在-78℃下将反应混 合液搅拌3h。向反应液中加入9∶1的饱和氯化铵水溶液∶氢氧化铵(15 mL)将其猝灭，并升温至25℃。所得混合液用乙酸乙酯(100mL)稀释， 用9∶1饱和氯化铵水溶液∶氢氧化铵(2×100mL)洗涤干燥(硫酸钠)， 过滤并真空浓缩。经快速层析过滤(0-5％EtOAc/己烷)，得到浅黄色 油状的题述化合物(5.2g，46％)。MS 346(M+H)+。

步骤C：(E)-3-[5-(2-吡啶基)-吡啶-3-基]-2-丙烯醛

25℃下将Pd2(dba)3(36mg，0.04mmol)和PPH3(三苯基膦)的 DMF(已脱气，2.0mL)的混合液搅拌5min。加入3-(三丁基锡)-丙烯 醛缩二乙醇(0.44g，1.27mmol)和3-溴-5-(2-吡啶基)-吡啶(100mg，0.42 mmol)，将所得混合液升温至80℃。18小时后，将反应混合液冷却 至25℃，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(1×50mL)洗涤并真空浓 缩。将剩余物溶于2N盐酸(2.0mL)并搅拌30min。加入碳酸氢钠中 和反应混合液，直至PH约为7，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(1 ×50mL)洗涤并真空浓缩。经快速层析过滤(0-50％EtOAc/己烷)，得 到白色固体状的题述化合物(10mg)。MS 211(M+H)+。

                       参考实施例42

                  3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛

步骤A：3-(3-吡啶基)-2-丙炔醇

25℃、氮气气氛中，将3-溴吡啶(2.0g，12.6mmol)、炔丙醛(1.1mL， 19mmol)、二异丙基乙胺(3.2mL，23mmol)、碘化铜(133mg，0.7mmol) 和三-(叔丁基)膦(286mg，1.4mmol)在脱气THF(10mL)中的溶液用 Pd(CH3CN)2Cl2(181mg，0.7mmol)处理。18小时后，将反应混合液经 硅藻土过滤，用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤并真空浓缩。经快速层析 过滤(EtOAc)，得到黄色油状的题述化合物(1.33g，80％)。MS 134(M+ H)+。

步骤B：3-(3-吡啶基)-2-丙炔醛

25℃下，将3-(3-吡啶基)-2-丙炔醇(500mg，3.75mmol)的二氯甲 烷(5mL)溶液用活化二氧化锰(3.3g，34.5mmol)处理。12h后，将反应 混合液经硅藻土过滤，用二氯甲烷(2×50mL)洗涤，真空浓缩。经快 速层析纯化，得到黄棕色油状的题述化合物(100mg，20％)。MS 133(M +H)+。

                       参考实施例43

                   3-溴-5-(2-嘧啶基)吡啶

步骤A：3-溴-5-氰基吡啶

将5-溴-3-吡啶甲酰胺(10g，49.7mmol)在磷酰氯(25mL)中的溶液 加热回流18h，冷却至25℃，真空浓缩并小心用饱和碳酸氢钠水溶 液(-500mL)处理，直至被中和。反应混合液用二氯甲烷(200mL)稀释， 搅拌4h，分离出各层。水层用二氯甲烷(2×100mL)洗涤，将有机层 合并并干燥(硫酸镁)。真空浓缩所得溶液，得到白色固体状的题述化 合物(6.35g，70％)。MS 184(M+H)+。

步骤B：3-脒基-5-溴吡啶

0℃下，将HCl气体通入无水乙醇(500mL)中鼓泡，直至饱和(～ 2小时)。向所得溶液中加入步骤A的产物(5.0g，27.5mmol)，将混合 液升温至25℃。48h后，将反应混合液真空浓缩，用乙醚(2×100mL) 洗涤，用氨的甲醇溶液(100mL，7M的甲醇溶液，Aldrich)稀释。1小 时后，将反应混合液加热回流12h，冷却至25℃，真空浓缩，得到 白色固体状的题述化合物(4.82g)。所得固体物未经进一步纯化直接 使用。MS 201(M+H)+。

步骤C：3-溴-5-(2-嘧啶基)吡啶

将步骤B的产物(4.86g，20.5mmol)和1，1，3，3-四甲氧基丙烷(6.59 mL，40mmol)在DMF(25mL)中的混合液在氮气气氛中加热至90℃。 18小时后，将反应混合液冷却至25℃，真空浓缩。剩余物经快速层 析纯化(EtOAc)，得到白色固体状的题述化合物(1.05g，22％)。MS 237 (M+H)+。

                    参考实施例44

            (E)-3-(4-异喹啉基)-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-异喹 啉甲醛代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 184(M+H)+。

                    参考实施例45

           (E)-3-[(2-氟-4-嘧啶-2-基)苯基-2-丙烯醛

步骤A：将二甲亚砜(70mL)和4-溴-2-氟苯甲醛(2.44g，12.02 mmol)加入乙酸钾(3.54g，36.07mmol)、二硼酸二频哪醇酯(3.36g， 13.23mmol)和二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(294mg，0.36 mmol)的混合液中。将混合液加热至80℃下18h。将冷却的反应混合 液用苯稀释，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。所得产物未经进一步 纯化直接用于下一步骤。

步骤B：将步骤A的产物(3.0g，12.02mmol)和碳酸钠(2.54g， 24.04mmol)在水(12mL)中的混合液加入5-溴嘧啶(3.00g，18.87mmol) 和四(三苯基膦)合钯(O)(0.72g，0.62mmol)在DME(30mL)中的溶液 内，将混合液加热回流24h。将冷却的反应混合液用二氯甲烷稀释， 用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。层析纯化 (硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯)，得到1.52g(63％)2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯 甲醛。MS 203(M+H)+。

步骤C：按照类似于参考实施例30的方法制备题述化合物，采 用2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯甲醛代替参考实施例30的4-(2-吡啶基)-苯甲 醛。MS 229(M+H)+。

                       参考实施例46

          (E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯醛

步骤A：1-(2-吡嗪基)-1H-咪唑-4-甲醛

将氢化钠(60％保存在油中，720mg，18.0mmol)加入0℃下的1H- 咪唑-4-甲醛(2.20g，18.0mmol)的DMF(8mL)溶液中。在0℃下搅拌20 分钟后，将混合液升温至室温，加入2-氯吡嗪(2.06g，17.9mmol)的 DMF(4mL)溶液。将所得混合液加热至100℃下18h。蒸发溶剂，将 剩余物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得 到3.10g(86％)题述化合物。MS 175(M+H)+。

步骤B：(E)-3-[1-(2-吡嗪基)-咪唑-4-基]-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用1-(2-吡 嗪基)-1H-咪唑-4-甲醛代替参考实施例31的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 201(M+H)+。

                       参考实施例47

            (E)-3-(4-(1，3，4-三唑-1-基)苯基-2-丙烯醛

按照类似于参考实施例31的方法制备题述化合物，采用4-(1，3，4- 三唑-1-基)苯甲醛(按照WO9526360的描述制备)代替参考实施例31 的4-(2-吡啶基)-苯甲醛。MS 200(M+H)+。

已经具体参照上述实施方案对本发明进行了详细描述。但是上 面的实施方案和实施例只是用于示例说明本发明的范围和精神。这 些实施方案和实施例可使本领域技术人员明了其它的实施方案和实 施例。这些其它的实施方案和实施例均在本发明的所主张的权利内。 应理解在本发明的精神和范围内可进行各种变化和改变；因此，本 发明应只受所附权利要求书的限定。