本发明涉及三唑化合物及这些化合物的用途。这些化合物呈现有价 值的治疗性质而可用于治疗对多巴胺D3受体配体的影响有所反应的疾 病。

在此所讨论且呈现生理活性的类型的化合物为已知的。因此，WO 94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363； 98/50364及98/51671专利叙述对多巴胺受体作用的化合物。DE 44 25 144 A，WO 96/30333，WO 97/25324，WO 97/40015，WO 97/47602，WO 97/17326，EP 887 350，EP 779 284 A专利，及Bioorg & Med.Chem. Letters 9(1999)2059-2064揭示呈现作为多巴胺D3受体配体的活性 的其它化合物。US 4,338,453；4,408,049和4,577,020专利揭示呈现 抗过敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO 93/08799与WO 94/25013 专利叙述在此所讨论和构成内皮素受体拮抗剂的类型的化合物。抑制血 小板凝聚且具有降血压效果的另外的三唑化合物叙述于Pharmazie 46 (1991)，109-112。呈现生理活性的其它三唑化合物揭示于EP 691 342，EP 556 119，WO 97/10210，WO 98/24791，WO 96/31512和WO 92/20655专利。

特别地，神经元通过G蛋白质偶合的受体得到其情报。有大量的 物质借这些受体施加其效果。其一为多巴胺。

已确定地得知许多关于多巴胺的存在，及其作为神经元传递质的生 理功能的事实。多巴胺能传递质系统的失调导致如精神分裂症，抑郁症 及帕金森氏症的疾病。这些及其它的疾病用与多巴胺受体交互作用的药 物治疗。

到1990年，已在药理上明确地定义了两种亚型的多巴胺受体，即， D1和D2受体。

近来，已发现第三种亚型，即，D3受体，其显然传导一些抗精神病 及抗帕金森氏症剂的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics，in Novel Antipsychotic Drugs，编著H.Y.Meltzer，Raven Press，纽约，1992，135-144页； M.Dooley等人的Drugs and aging 1998，12，495-514)。

由于D3受体最主要表达在边缘系统，推论虽然选择性D3配体可能 具有已知抗精神病剂的性质，但其不具有多巴胺D3受体-传导神经学 副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor， Arzneim.Forsch./Drug Res. 42(1)，224(1992)； P.Sokoloff等人的Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Target for Neuroleptics， Nature， 347， 146(1990))。

令人惊奇地，现在已发现一些三唑化合物对多巴胺D3受体呈现高 亲和力且对D2受体为低亲和力。因此，这些化合物为选择性D3配体。

因此，本发明涉及式I的化合物：

其中

R1为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤 素或苯基取代，C3-C6-环烷基或苯基；

R2为H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、卤素 或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基， C2-C6-炔基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COOR3，CONR3R4， NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基团，其选自苯基，萘基及具 有1、2、3或4个彼此独立地选自O、N和S的杂原子的5-或6- 员杂环基团，其中芳族基团可具有一或二个取代基，该取代基彼此 独立地选自C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1-C6-烷基、 卤素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔 基，C3-C6-环烷基，卤素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3， SO2NR3R4和苯基，该苯基任选地被一或二个彼此独立地选自C1-C6 -烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或卤素的基团 取代；

R3和R4彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH、OC1 -C6-烷基、卤素或苯基取代，或苯基；

A为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一个Z基， 该Z基选自O、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-环烷基和双键 或叁键；

B为下式的基团：

其中

X为CH2或CH2CH2；

R6，R7和R8彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，该烷基任选地被OH， OC1-C6-烷基，该基团任选被氨基、单-或二-C1-C4-烷氨基 取代，C1-C6-烷硫基，卤素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基， OCF3，OSO2CF3，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-链烯基，C2- C6-炔基，卤素，CN，NO2，CO2R3，SO2R3，SO2NR3R4，其中R3 和R4具有上述的意义亦可与其所键结的N原子一起形成具有5至 7个环原子和1或2个N和/或O杂原子的饱和或不饱和杂环， CONR3R4，NHSO2R3，NR3R4，5-或6-员碳环状的、芳族或非 芳族环及5-或6-员杂环状的、具有1或2个彼此独立地选自O， N和S的杂原子的芳族或非芳族环，其中碳环和杂环可具有一或二 个取代基，该取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基、苯基、苯氧 基、卤素、C1-C6-烷氧基、OH、NO2、CF3和CHF2，而且取代 基R6，R7和R8中的两个可与其所键结的苯环的碳原子一起形成与 苯环稠合的苯基、环戊基或环己基环，在所述的稠合的环中CH或 CH2基团中的一个或两个可被氮原子、NH或N-(C1-C6-烷基) 取代；

及其与生理上可耐受的酸的盐。

按照本发明的化合物为选择性多巴胺D3受体配体，其以区域选择 性方式作用于边缘系统中，而且由于其对D2受体为低亲和力，所以它 们比作为D2受体拮抗剂的传统神经抑制剂具有较少的副作用。因此， 此化合物可用于治疗对多巴胺D3配体有所反应的疾病，即，其有效治 疗其中影响(调节)多巴胺D3受体造成临床现象改良的疾病或被治疗 的疾病。此种疾病的实施例为心血管系统和肾脏的疾病，中枢神经系统 的疾病，特别是精神分裂症，情感障碍，神经质的、压力的和躯体形的 障碍，精神病，震颤麻痹，注意力不足障碍，儿童多动症，癫痫，健忘 症，及辨识障碍，如学习和记忆受损(受损的辨识功能)，焦虑状态， 痴呆，呓语，人格障碍，睡眠障碍(例如，腿不静止症状)，性生活障 碍(男性性无能)，饮食障碍及上瘾障碍。此外，它们可用于中风的治 疗。

上瘾障碍包括滥用如药品和药物的精神治疗物质所造成的精神障碍 及行为失调，及其它的上瘾障碍，例如，如强迫性赌博(其它未分类的 冲动控制障碍)。上瘾物质为，例如：类鸦片物质(opioids)(例如， 吗啡，海洛因，可待因)；可卡因；尼古丁；酒精；与GABA氯通道 配合物、镇静剂、安眠药或安定剂交互作用的物质，例如，苯并二氮杂 瞋；LSD；大麻固醇；精神性运动兴奋剂，如3，4-亚甲二氧基-N- 甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物质，如哌醋甲酯或其它 兴奋剂，包括咖啡因。特别有关的上瘾物质为类鸦片物质，可卡因，苯 丙胺或似苯丙胺物质，尼古丁和酒精。

按照本发明的化合物优选用于治疗情感障碍；神经质的、压力的和 躯体形的障碍，及精神病，如精神分裂症。

在本发明中，以下的名词具有与其结合给出的意义：

烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基团中)为具有1至6 个碳原子，特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基可具有一或 多个取代基，其彼此独立地选自OH，OC1-C6-烷基，卤素或苯基。 特别地，在卤素取代基的情形下，烷基可包含1，2，3或4个卤原子， 其可位于一或多个C原子上，优选在α或ω位置。CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F是特别优选的。

烷基的实施例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 叔丁基等。

特别地，环烷基为C3-C6-环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基 和环己基。

亚烷基为直链或支链。如果A不含有Z基，则A包含4至10个碳 原子，优选为4至8个碳原子。三唑核与B基之间的链则具有至少4个 碳原子。如果A具有至少一个该Z基，则A包含3至10个碳原子，优 选为3至8个碳原子。

如果亚烷基包含至少一个Z基，则此基或这些基可配置于亚烷基链的任 意位置或A基的位置1或2(由三唑基团观看)。优选地基团CONR2和COO的排列使得羰基在各情形下都面对三唑环。特别优选其中A为-Z-C3-C6-亚烷 基，特别是-Z-CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-， -Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， -Z-CH2CH(CH3)CH2-或线形-Z-C7-C10-亚烷基，以Z键结至三唑环的式I化合物。Z优选 为CH2，O和特别是S。此外，优选地A-(CH2)4-，-(CH2)5-， -CH2CH2CH＝CHCH2-， -CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。

卤素为F，Cl，Br或I，优选地为F或Cl。

X优选为-CH2-CH2-。

R1优选为H，C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基。

如果R2为芳族基团，则此基团优选为以下基团之一：

其中

R9至R11为H或上述的芳族基团的取代基。

R12为H，C1-C6-烷基或苯基，及

T为N或CH。

如果苯基被取代，取代基优选在间位或对位。

芳族基团特别优选为下列各式的基团：

其中R9，R10和R12具有上述的意义。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和 吡咯基是特别优选的。

基团R9至R11优选为H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，该苯 基任选地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或卤素取代，CF3和卤素， 特别是H，C1-C6-烷基，OR3和卤素。对此，R3具有上述的意义。

特别优选地，R2为H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此独立 地为H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1或2个独立地选自N、S和 O的杂原子的5-员芳族杂环基团。杂环基团优选为吡咯基或吡啶基。

A优选为C4-C10-亚烷基，或C3-C10-亚烷基，其包含至少一 个选自O，S，COO，CO，双键和环己基的Z基。

优选地，基团R6，R7和R8至少之一为H。

基团R6，R7和R8优选地且彼此独立地选自H，C1-C6-烷基，OH， C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，卤素，CN，NO2， SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其优选地，稠合的苯基具有一或二 个取代基，即，基团R6，R7和R8中的一个或两个为C1-C6-烷基，卤 素，CN，NO2，SO2R3，和特别是SO2NR3R4，其中R3和R4及其所连 接的N原子一起亦可为5-、6-或7-员杂环，除了氮原子，其可含一 或二个选自N，O或S的额外杂原子，和/或其可被取代，例如，吡咯 烷，哌啶，吗啉或氮杂瞋。

如果基团R6，R7和R8之一为5-或6-员杂环，则此环为，例如， 吡咯烷，哌啶，吗啉，吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩或吡唑基团，优 选吡咯，吡咯烷，吡唑或噻吩基团。

如果基团R6，R7和R8之一为碳环基团，则此基团特别为苯基，环 戊基或环己基。

特别优选的式I化合物为其中各变量定义如下的化合物：

R1为H，C1-C6-烷基或苯基，

R2为H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基， 噻唑基或吡嗪基，

A为-SC3-C10-亚烷基，其可任选地包含双键，及

R6，R7和R8选自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，卤素，SO2NR3R4， CN，NO2，CF3，CONR3R4，CHF2，OSO2CF3，OCF3和NHSO2-C1-C6-烷基。

在此X特别优选是CH2CH2。

本发明亦包含式I化合物与生理上可耐受的酸的酸加成盐。适合的 生理上可耐受的有机酸及无机酸的实施例为盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸， 草酸，顺丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其 它可使用的酸叙述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in pharmaceutical research]，第10卷，第224页往后，Birkhauser Verlag， Basel and Stuttgart，1966。

式I化合物可呈现一或更多个不对称中心。因此，本发明不仅包括 外消旋体，亦包括相关的对映异构体和非对映异构体。各互变异构形式 亦包括于本发明中。

制备式I化合物的方法包括

a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应，

其中Y1为常规的离去基团，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，

                   HB            (III)；

或

b)使式(IV)化合物与式(V)化合物反应，

其中Z1为O或S，及A1为C1-C10-亚烷基或一个键，

               Y1-A2-B          (V)

其中Y1具有上述的意义，及A2为C2-C10-亚烷基，A1和A2一起具有 3至10个C原子；而且任选地A1和/或A2包含至少一个Z基；或

c)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，

其中Y1和A1具有上述的意义，

                H-Z1-A-B        (VII)

其中Z1具有上述的意义；或

d)将式(VIII)化合物的极性反向

其使用由文献己知的试剂，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三 甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/吗啉，例如，如以下文献中所述的：

Albright的Tetrahedron，1983， 39，3207或

D.Seebach的Synthesis 1969，17和1979，19或

H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976， 15，639或

Van Niel等人的Tetrahedron 1989， 45，7643

Martin等人的Synthesis 1979，633，

以产生产物(VIIIa)(以举例的方式，使用1，3-丙二硫醇)

然后用式(IX)化合物将链伸长

                  Y1-A3-B        (IX)

其中Y1具有上述的意义，及A3为C3-C9-亚烷基，其可含Z基， 而且在脱保护或还原之后得到式(Ia)化合物

其中Z2为CO或亚甲基，及Z2和A2一起具有4至10个C原子，或 e)使式(VIII)化合物与式(X)化合物反应

              Y2-A-B        (X)

其中Y2为正膦或磷酸酯，该反应类似于常规方法进行，例如，如Houben Weyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbool of Organic Chemistry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383页 往后，或第V/1c卷，第575页往后所述，或

f)在还原条件下使式(XI)化合物与式III化合物反应，

其中Q为H或OH，该反应类似由文献己知的方法进行，例如，如J.Org. Chem.1986， 50，1927；或WO 92/20655专利所述。

制备其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式 (XII)化合物与式(XIII)化合物反应，

其中Y3为OH，OC1-C4-烷基，Cl或与CO一起为活化羧基，及A4 为C0-C9-亚烷基，

               B-A-Z3        (XIII)

其中Z3为OH或NHR3。

式B-H化合物可如，例如，以下文献中所述那样而制备：

Synth.Commun.1984， 14，1221；

S.Smith等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.1998， 8，2859；

WO 97/47602或WO 920655专利，或

J.Med.Chem.1987， 30，2111和2208及1999， 42，118。

式(IV)类型的化合物为已知的或可使用已知方法制备，例如，如 A.R.Katritzky，C.W.Rees(编著)的“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文献，或S.Kubota 等人的Chem.Pharm.Bull 1975， 23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad. Nauk.SSSR Ser.Khim 1975， 23，955。

在上述各式中，R1，R2，R6，R7，R8，A，B和X具有对式I所述 的意义。

按照本发明的化合物，及起始物质与中间产物，亦可以叙述于开头 所提及的专利公开中的类似方法制备。

上述的反应通常在室温至所使用溶剂的沸腾温度间的温度在溶剂中 进行。可使用溶剂的实施例为酯类，如乙酸乙酯，醚类，如乙醚或四氢 呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙 腈，酮类，如丙酮或甲乙酮，或醇类，如乙醇或丁醇。

如果需要，反应可在酸结合剂的存在下进行。适合的酸结合剂为无 机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾，甲醇钠，乙醇钠， 氢化钠，或有机金属化合物，如丁基锂或烷基镁化合物，或有机碱，如 三乙胺或吡啶。后者亦可同时作为溶剂。

方法(f)在还原条件下进行，例如，使用硼氢化钠，氰基硼氢化 钠或三乙酰氧基硼氢化物，任选地在酸介质中或在路易斯酸如氯化锌的 存在下，或借催化氢化作用。

粗产物以常规方法分离，例如，通过过滤，将溶剂蒸馏或自反应混 合物萃取等。得到的化合物可以常规方法纯化，例如，通过从溶剂中重 结晶，层析或通过转化成为酸加成化合物。

以常规方法通过混合游离碱与相应的酸而制备酸加成盐，任选地在 有机溶剂的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基 叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。

为了治疗上述的疾病，将按照本发明的化合物以常规的方法口服或 非经肠胃道(皮下，静脉内，肌内或腹膜内)给药。给药亦可使用蒸气 或喷液经鼻部进行。

剂量视病人的年龄、病情和体重及给药方式而定。通常，在口服给 药时，活性化合物的每日剂量为每位病人每日约10至1000毫克，而在 非经肠胃给药时为每位病人每日约1至500毫克。

本发明亦涉及包含本发明的化合物的药物组合物。在常规药理给药 形式中，这些药物组合物以固体或液体形式存在，例如，如片剂，薄膜， 胶囊，粉剂，颗粒，糖衣片，栓剂，溶液或喷雾剂。对此，活性化合物 可与常规药物助剂一起加工，如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解 剂，流动调节剂，增塑剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，延缓剂， 抗氧剂和/或抛射剂气体(参考资料H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。得到的给药形式通常 包含1至99重量％的活性化合物。

以下的实施例用以解释而非限制本发明。

实施例1

6，7-二甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3 -基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

1A起始物质2-(3-氯丙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异 喹啉的制备

7.2克(37毫摩尔)的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与4.05 毫升(40毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，11.3克(81毫摩尔)的碳酸 钾和610毫克(40毫摩尔)的碘化钠在250毫升的乙腈中一起在70℃ 搅拌加热4小时。反应完成后，溶剂蒸发，而残渣溶于水中并以二氯甲 烷萃取。将合并的有机相干燥并浓缩，粗产物在硅胶上层析(移动相： 二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化。

得到4.8克(理论值的45％)的泛黄色油.

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0(m，2H)；2.6-2.8(m，6H)；3.5(s，2H)；3.6(t， 2H)；3.8(2s，6H)；6.5(s，1H)；5.6(s，1H)。

C14H20ClNO2    (269)

1B最终产物的制备

将380毫克(1.7毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4 (4H)-三唑与450毫克(1.7毫摩尔)的氯化碱1A和40毫克(1.7 毫摩尔)的氢氧化锂在5毫升的DMF中在100℃加热同时搅拌5小时。 为了后处理，加入50毫升的水，以甲基叔丁基醚萃取数次，干燥合并 的有机相，蒸发及在硅胶上层析(移动相：二氯甲烷/2-5％的甲醇)纯 化。

产量：0.2克(理论值的49％)

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.6(m，2H)；2.7(m，2H)；2.8(m，2H)； 3.3(t，2H)；3.5(m，2H)；3.6(s，3H)；3.8(2s，6H)；6.3(s，1H)；6.5(s，1H)； 7.5(m，3H)；7.8(m，2H)。

以醚性盐酸处理，得到标题化合物

C23H28N4O2SxHCl

熔点：180-183℃。

实施例2

6-甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-吡咯-2-基-4H-1，2，4-三唑 -3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

2A起始物质2-(3-氯丙基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉 的制备

以类似1A的方法使用6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉制备以上 的物质。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0(q，2H)；2.5-2.6(m，4H)；2.9(m，2H)；3.5 (s，2H)；3.6(m，2H)；3.8(s，3H)；6.6(d，1H)；6.7(dd，1H)；6.9(d，1H)。

2B最终产物的制备

通过以3-巯基-4-甲基-5-(2-吡咯基)-1，2，4(4H)-三 唑与2A中制备的氯化碱反应而类似实施例1地进行制备。

产率：理论值的52％

C20H25N5OS    (383.5)

熔点：179-181℃。

实施例3

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉

3A起始物质3-(3-氯丙基硫基)-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H) -三唑的制备

将2.6克(16.5毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，0.22克(1.5毫摩 尔)的碘化钠，2.7克(15毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1， 2，4(4H)-三唑和2.1克(15毫摩尔)的碳酸钾于70毫升的乙醇中 的悬浮液加热至沸腾1小时。热过滤之后，滤液浓缩，溶于水中并用二 氯甲烷萃取。合并的有机相干燥，过滤及浓缩，层析残渣(移动相：二 氯甲烷/2％的甲醇)。

产量：1.35克(理论值的34％)的白色固体

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.3(q，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(t，2H)； 7.5-7.7(m，5H)。

C12H14ClN3S    (267.8)

熔点：137-141℃。

3B最终产物的制备

在1.1毫升(7.5毫摩尔)的三乙胺及催化量的碘化钠的存在下，0.7 克(2.5毫摩尔)的上述化合物3A与0.6克(2.5毫摩尔)的6-甲氧 基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐在6毫升的丁醇中在120℃搅拌4小 时。反应完成后，通过以水及甲基叔丁基醚萃取，以硫酸钠干燥及浓缩 而后处理，粗产物在硅胶上层析(移动相：具有0-3％的甲醇的二氯甲 烷).分离110毫克的白色固体。

C22H26N4OS    (394.5)                MS(m/z)：395[M]+

实施例4

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

4A  N-乙酰基-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 的制备

将50毫升的THF中的21.1克(77毫摩尔)的2-乙酰基-1，2，3， 4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(如G.Grunewald等人的J.Med.Chem 1999，42 118-134所述而制备)逐滴加入6.0克(70毫摩尔)的哌啶 和10.9克(84毫摩尔)的二异丙基乙胺于230毫升的THF的溶液中， 将混合物在回流下加热2小时。反应完成后，真空去除溶剂，残渣溶于 二氯甲烷/水中，用10％强度的氢氧化钠溶液碱化并分离相之后，以硫 酸钠干燥有机相。过滤及去除溶剂后剩余的粗产物在硅胶上柱层析(移 动相：具有3％的甲醇的二氯甲烷)纯化。

产量：18.6克(57.6毫摩尔)；82％

熔点：171-174℃。

4B  7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

上述的化合物与半浓的盐酸加热至沸腾2小时。产物在冷却时形成 白色沉淀。分离残渣，以水洗涤，在乙醚中浸解且真空干燥。 产量：12.1克(38.2毫摩尔)，理论值的56％。

4C  2-(3-氯丙基)-7-(哌啶-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四 氢异喹啉

将12.1克(38.2毫摩尔)的7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4 -四氢异喹啉和8.4克(84毫摩尔)的三乙胺在40℃溶于DMF中，逐 滴加入9.0克(57.2毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，而且混合物在50 ℃搅拌7小时。为了后处理，混合物浓缩，残渣溶于水中且以二氯甲烷 萃取。以硫酸钠干燥，过滤及去除溶剂后进行层析(硅胶；移动相：具 有3％的甲醇的二氯甲烷)纯化而生成11.7克(323.7毫摩尔)的泛黄 色油。

产量：理论值的86％。

4D最终产物的制备

将10.0克(28.0毫摩尔)的上述的氯化碱4C，6.4克(28毫摩尔) 的3-巯基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑和0.7克(28.0 毫摩尔)的氢氧化锂在77毫升的DMF中在100℃加热3小时。反应完 成后，去除溶剂，残渣与水混合且以乙酸乙酯萃取。合并的有机相以硫 酸钠干燥，过滤及蒸发。粗产物层析(硅胶；移动相：具有0-5％的甲 醇的二氯甲烷)后提供3.9克(7.5毫摩尔)的白色固体。

产量：理论值的27％

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.7(t，2H)； 2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)； 7.4(s，1H)；7.5(m，4H)；7.7(m，2H)。

C26H33N5O2S2    (511.7)                MS(m/z)：512.3[M+H]+

熔点：105-108℃。

实施例5

2-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7-(吗 啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

起始化合物的制备

5A  N-乙酰基-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

如实施例4A所述，通过在二异丙胺的存在下在THF中吗啉与2- 乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯反应，并且通过与半浓的盐 酸加热并且在碱性后处理后转化成相应的7-(吗啉-4-基磺酰基)- 1，2，3，4-四氢异喹啉。

C13H18N2O3S    (282)                    MS(m/z)：283[M+H]+

5B  2-(3-氯丙基)-7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四 氢异喹啉

1.2克(4.4毫摩尔)的7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四 氢异喹啉及1.0克(10毫摩尔)的三乙胺在40℃溶于DMF中，逐滴加 入1.1克(6.6毫摩尔)的1-溴-3-氯丙烷，而且在40℃搅拌3小时。 为了后处理，浓缩混合物，残渣溶于水中及以甲基叔丁基醚萃取。以硫 酸钠干燥，过滤及去除溶剂后层析(硅胶；移动相：具有2％的甲醇的 二氯甲烷)纯化而提供0.7克(2毫摩尔)的浅色油。

产量：理论值的46％

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，6H)； 3.6-3.8(m，8H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(d，1H)。

C16H23N2O3S    (359)。

最终化合物的制备

280毫克(1毫摩尔)的2-[4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)- 三唑-3-基]-1，3-二噻烷(叙述于WO 9902503专利)溶于2.5毫升 的无水THF中，而且在-70℃加入0.15克的碘化钠，以0.75毫升(1.2 毫摩尔)的丁基锂于正己烷的15％强度溶液处理。在-70℃搅拌45分 钟后，逐滴加入溶于THF的0.37克(1毫摩尔)的2-[3-氯丙基]- 7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉5B。混合物然后缓 慢地加温至室温继而在40℃加热90分钟以得到完全的转化。为了后处 理，加入冰/水，用二氯甲烷萃取数次。干燥及浓缩后，残留0.5克(理 论值的82％)的取代的二噻烷，然后在40℃在四氢呋喃中以阮内镍和 氢氢化3小时的时间。去除催化剂之后，将残渣层析(硅胶，具有5％ 的甲醇的二氯甲烷)纯化。

产量：120毫克(理论值的29％)

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.8(m，2H)；2.0(q，2H)；2.6(m，2H)；2.7(t，2H)； 2.9(t，2H)；3.0(m，6H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)； 7.5(m，4H)；7.7(m，2H)。

通过加入醚性HCl而得到标题化合物。

C26H33N5O3S·HCl    (531.6)

熔点：87-89℃。

以类似的方式得到以下实施例化合物：

实施例6

1-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(7-(哌 啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-丁-1-酮

C27H33N5O3S    (507.7)                    MS：508.3[M+H]+

实施例7

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈

C22H23N5S    (389.5)

熔点：116-118℃

实施例8

5-[2-(二乙氨基)乙氧基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2， 4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐

C27H37N5OS·2HCl    (552.6)

熔点：110-112℃

实施例9

N-苄基-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基) -4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7- 磺酰胺

C26H30N6O2S3    (554.8)

熔点：67-70℃

实施例10

N-苄基-2-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑- 3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺

C27H30N6O2S2·2HCl    (607.6)

熔点：81-84℃

实施例11

5-甲氧基-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

C22H26N4OS    (394.5)

熔点：73-75℃

实施例12

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

C21H24ClN5O2S    (446)

熔点：190-192℃

实施例13

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -1，2，3，4-四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.65(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)； 3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(s，2H)；7.0(m，1H)；7.2(m，3H)；7.5(m，3H)； 7.7(m，2H)。

C21H24N4S    (365.5)

实施例14

2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4 -三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.55(s，3H)；2.7(t，2H)；2.75(t，2H)； 2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.65(s，2H)；7.0(m，1H)；7.1(m，3H)； 8.9(s，1H)。

C19H23N5S2    (386.5)

实施例15

2-{3-[(4-甲基-5-吡啶鎓-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐

C20H23N5S·2HCl    (438.4)

熔点：87-89℃

实施例16

7-[(二甲氨基)磺酰基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4 -三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.65(m，8H)；2.75(t，2H)；3.0(t，2H)； 3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.6(m，7H)。

C23H29N5O2S2    (472.6)

实施例17

7-[(二甲氨基)磺酰基]-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3 -噻唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4- 四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.6-2.8(m，10H)；2.9 (m，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(m，1H)；7.5(m，2H)；8.9 (s，1H)。

C21H28N6O2S3    (493.7)

实施例18

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯草酸盐

C23H27N4O2S·C2HO4    (512.6)

熔点：160-163℃

实施例20

2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4 -三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4- 四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.5(s，3H)； 2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(s，2H)； 7.2(d，1H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；8.9(s，1H)。

C24H32N6O2S3    (532.8)

实施例21

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -7-(苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)； 3.35(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.7(m，10H)；7.9 (d，2H)。

C27H28N4O2S2    (504.7)

实施例22

2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4 -三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基苯基砜

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)； 2.95(t，2H)；3.4(t，2H)；3.5(s，3H)；3.65(m，2H)；7.2(d，1H)；7.4-7.7 (m，5H)；7.9(d，2H)；8.9(s，1H)。

C25H29N5O2S3    (525.7)

实施例23

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -7-(吗啉-4-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(t，4H)； 3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.3(m，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.9 (d，2H)。

C25H31N5O3S2    (525.7)

实施例24

2-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7- (苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

C28H30N4O2S    (486.6)

实施例25

2-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 硫基]丙基}-N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.3(m，NH)；2.1(q，2H)；2.6(m，4H)；2.8(t，2H)； 3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(m，6H)；7.3(m，1H)；7.4-7.6(m，5H)；7.9(d， 2H)。

C26H28N6O2S2    (520.7)

熔点：58-61℃

实施例26

2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-4H-1，2，4 -三唑-3-基)硫基}丙基)-N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7- 磺酰胺

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.5(s，3H)；2.7(m，4H)；2.9(m，2H)； 3.3(t，2H)；3.5(s，3H)；3.6(s，32H)；7.0-7.2(m，6H)；7.5(m，2H)；8.9(s， 1H)。

C25H28N6O2S3    (540.7)

熔点：77-81℃

实施例27

2-(3-{[5-(2，4-二甲氧基)苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三 唑-3-基]硫基}丙基)-7-(甲基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.2(q，2H)；2.9(m，2H)；3.0(m，2H)；3.05(s，3H)； 3.1(m，2H)；3.3(m，5H)；3.7(s，3H)；3.85(s，3H)；3.9(s，2H)；6.5(s，1H)； 6.65(d，1H)；7.25(d，1H)；7.3(d，1H)；7.7(s，1H)；7.8(d，1H)。

C24H30N4O4S2    (502.7)                        MS：503.5[M+H]+

实施例28

6，7-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

C21H22Cl2N4S    (433.4)

熔点：138-139℃

实施例29

7，8-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.7(m，4H)；2.9(t，2H)；3.3(t，2H)； 3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；6.95(d，1H)；7.2(d，1H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)， [游离碱]。

以醚性HCl进行盐沉淀，形成标题化合物

C21H22Cl2N4S·xHCl    (469.9)

熔点：109℃

实施例30

7-氰基-2-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

C23H25N5·HCl    (407.9)

熔点：175℃

实施例31

2-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫 基]丙基}-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

C20H21F3N4S2·ClxHCl    (475)

熔点：184-185℃

实施例32

1-{2-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4- 三唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.15(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)； 3.0(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.75(s，2H)；7.1(d，1H)；7.6-7.8(m， 6H)。

C24H25F3N4OS    (474.5)

以醚性盐酸处理，得到标题化合物的盐酸盐：

熔点：183℃

实施例33

6，7-二氯-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基苯基)-4H-1，2，4- 三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，4H)；2.8(t，2H)； 3.3(t，2H)；3.5(s，2H)；3.6(s，3H)；7.1(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，2H)； 7.5(d，2H)；[游离碱]。

以醚性盐酸处理，得到标题化合物

C22H24Cl2N4S·HCl    (483.9)

熔点：207-210℃

实施例34

6-氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫 基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.4(s，3H)；2.7(m，4H)；2.8(t，2H)； 3.3(t，2H)；3.5(s，2H)；3.6(m，5H)；6.9(d，1H)；7.1(m，2H)；7.5(d，3H)； 7.5(d，2H)；[游离碱]。

以醚性HCl进行盐沉淀，形成标题化合物

C21H23ClN4S·HCl    (435.4)

熔点：188-191℃

实施例35

2-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4H-1，2，4 -三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4- 四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.1(q，2H)；2.7(t，2H)； 2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.35(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；3.9(s，3H)； 6.2(m，1H)；6.4(m，1H)；6.8(m，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(m， 2H)。

C25H34N6O2S2    (514.7)

熔点：96-100℃

实施例36

2-[4-(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]-7- (哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

C27H35N5O2S    (493.7)                    MS：494.3[M+H]+

实施例37

2-(3-{[4-甲基-5-噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫 基}丙基)-7-(哌啶-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.4(m，2H)；1.7(m，4H)；2.15(q，2H)；2.7(t，2H)； 2.8(t，2H)；3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.7(m，5H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)； 7.5(m，3H)；7.7(s，1H)。

C24H31N5O2S3    (517.7)                            MS：518.3[M+H]+

熔点：192-195℃

实施例38

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -N-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)； 3.3(t，2H)；3.55(s，2H)；3.6(s，3H)；7.0(m，2H)；7.2(m，4H)；7.5(m，5H)； 7.7(m，2H)。

C27H29N5O2S2    (519.7)                            MS：520.3[M+H]+

实施例39

6-氯-2-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3 -基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

C19H21ClN4S2    (405)

熔点：99-100℃

实施例40

7-[(二乙氨基)甲基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4- 三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉二盐酸盐

C26H35N5S·2HCl    (522.6)

熔点：75℃

实施例41

2-{3-[(4-甲基-5-噻吩-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫 基]丙基}-7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐 起始物质的制备

41A  7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将10.0毫升的浓硫酸缓慢地逐滴加入在7.5毫升的冰醋酸中的1.77 克(6.2毫摩尔)的N-三氟乙酰基-2-(4-三氟甲基苯基)乙胺溶 液[在-5℃由2-(4-三氟甲基苯基)乙胺与三氟乙酸酐制备]中，在 冰中冷却时逐滴加入2毫升的福尔马林溶液。在室温18小时后，反应 混合物倒入130毫升的冰水中且以二氯甲烷萃取，合并的有机相以碳酸 氢钠溶液然后以水洗涤。以硫酸钠干燥，过滤及蒸发后，分离1.7克的 2-三氟乙酰基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉且通过在乙醇/3N HCl(1∶1)中在回流下加热及碱性后处理而转化成为7-三氟甲基-1，2， 3，4-四氢异喹啉。

产量：1.0克(4.7毫摩尔)，理论值的75％。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0(sbr，1H)；2.9(t，2H)；3.2(t，2H)；4.0(s，2H)； 7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)。

41B  2-(3-氯丙基)-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

在室温以如实施例4B所述的相同方式以1-溴-3-氯丙烷与0.95 克(4.7毫摩尔)的上述化合物反应，并且层析(硅胶，移动相：具有2 ％的甲醇的二氯甲烷)纯化。

产量：0.9克(3.2毫摩尔)，理论值的69％。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0(m，2H)；2.65(m，2H)；2.75(m，2H)；2.9(m， 2H)；3.65(m，4H)；7.2(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.4(dd，1H)。

41C  最终产物的制备

0.45克(1.6毫摩尔)的2-(3-氯丙基)-7-三氟甲基-1，2，3，4 -四氢异喹啉，0.36克(1.6毫摩尔)的3-巯基-4-甲基-5-噻吩 -3-基-4H-1，2，4-三唑及40毫克的氢氧化锂在100℃在6毫升的 DMF中搅拌4小时。为了后处理在过滤及蒸发后倒入冰/水中，以甲基 叔丁基醚萃取，以硫酸钠干燥及柱层析(硅胶，移动相：具有3-5％的 甲醇的二氯甲烷)纯化。

产量：0.3克(0.7毫摩尔)，理论值的42％。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(m，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；3.0(m，2H)； 3.35(t，2H)；3.7(m，5H)；7.1(d，1H)；7.2(s，1H)；7.3(d，1H)；7.5(m，2H)； 7.7(s，1H)；[游离碱]。

以醚性HCl处理而得到标题化合物。

C20H21F3N4S2·HCl    (475)

熔点：192-194℃

实施例42

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -8-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

起始物质的制备

42A  6/8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将5.3克(18.6毫摩尔)的N-三氟乙酰基-2-(3-三氟甲基苯 基)乙胺[在-5℃由2-(3-三氟甲基苯基)乙胺与三氟乙酸酐制备] 及0.9克(29毫摩尔)的三聚甲醛加入22毫升的冰醋酸与30毫升的浓 硫酸的混合物中。在室温18小时后，反应混合物倒入350毫升的冰水 中且以乙酸乙酯萃取，而且合并的有机相以碳酸氢钠溶液然后以水洗 涤。以硫酸钠干燥，过滤及蒸发后，分离5.4克的2-三氟乙酰基-6- 和-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的混合物。通过在乙醇/3N  HCl(1∶1)中在回流下加热而脱除保护基。两种异构物在后处理和层析(硅 胶，移动相：具有2-4％的二氯甲烷)纯化后分离：

F1  1.2克(5.7毫摩尔)理论值的32％的8-三氟甲基-1，2，3，4- 四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.9(sbr，1H)；2.8(t，2H)；3.1(t，2H)；4.2(s，2H)； 7.2(m，2H)；7.5(d，1H)。

F2  1.4克(6.8毫摩尔)理论值的38％的6-三氟甲基-1，2，3，4- 四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.8(sbr，1H)；2.8(t，2H)；3.1(t，2H)；4.0(s，2H)； 7.1(d，1H)；7.4(m，2H)。

42B  2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

以类似实施例4C描述的方法，经溴氯丙烷与42-A  F1反应而以 73％的产率得到2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异 喹啉。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0(q，2H)；2.7-2.8(m，4H)；3.0(t，2H)；3.6(t， 2H)；3.8(s，2H)；7.2-7.3(m，2H)；7.4(d，1H)。

42C  最终产物的制备

在70毫克的氢氧化锂的存在下，0.7克(3.0毫摩尔)的3-巯基 -4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与0.83克(3.0毫摩尔)的 2-(3-氯丙基)-8-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉[42B1]在10 毫升的DMF中在100℃下反应，在如4D下所述而后处理后，提供0.84 克(1.9毫摩尔)的最终产物。

产量：0.84克(1.9毫摩尔)，理论值的65％。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.6-2.7(m，4H)；2.9(t，2H)；3.4(t， 2H)；3.6(s，3H)；3.8(s，2H)；7.1(t，1H)；7.25(d，1H)；7.4(d，1H)；7.5(m， 3H)；7.6(m，2H)。

以醚性HCl处理而得到标题化合物。

C22H23F3N4S·HCl    (469)

熔点：118℃

实施例43

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

起始物质的制备

43B2  2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

以类似实施例4C所述的方法，以溴氯丙烷与6-三氟甲基-1，2，3， 4-四氢异喹啉[42AF2](如42A所述那样制备)反应而以96％的产率 得到2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.0(m，2H)；2.6-2.8(m，4H)；2.9(t，2H)；3.6(m， 4H)；7.1(d，1H)；7.4(m，2H)。

43C  最终产物的制备

在70毫克的氢氧化锂的存在下，0.7克(3.0毫摩尔)的3-巯基 -4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑与0.83克(3.0毫摩尔)的 2-(3-氯丙基)-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉在10毫升的 DMF中在100℃下反应，在如4D下所述而后处理后，提供0.75克(1.7 毫摩尔)的最终化合物.

产量：0.75克(1.7毫摩尔)，理论值的58％。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.6(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(t，2H)； 3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.1(d，1H)；7.3(m，2H)；7.5(m，3H)； 7.7(m，2H)；[游离基]。

以醚性HCl处理而得到标题化合物。

C22H23F3N4S·HCl    (469)

熔点：200-202℃

实施例44

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -7-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

C22H23F3N4S·HCl    (469)

熔点：205-207℃

实施例45

2-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基) 硫基]丙基}-7-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹 啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.2(s，3H)；2.4(m，4H)；2.7(t，2H)； 2.8(t，2H)；2.9(t，2H)；3.0(m，4H)；3.3(t，2H)；3.6(m，5H)；7.2(d，2H)； 7.45(m，4H)；7.7(m，1H)。

C24H32N6O2S3    (538.8)

实施例46

2-{3-[(4-甲基-5-(苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基] 丙基}-7-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.2(s，3H)；2.5(m，4H)；2.7(t，2H)； 2.8(t，2H)；2.9-3.0(m，6H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；7.2(d， 1H)；7.5(m，5H)；7.6(m，2H)。

C26H34N6O2S3    (564.8)

实施例47

2-{3-[(4-甲基-5-(噻吩-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基) 硫基]丙基}-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基磺酰基)-1，2，3，4- 四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(t，2H)； 3.2-3.3(m，4H)；3.6(m，2H)；3.7(m，5H)；4.2(m，2H)；7.1(m，4H)；7.2 (d，1H)；7.4-7.6(m，4H)；7.7(m，1H)。

C28H31N5O2S3    (565)

实施例48

2-{3-[(4-甲基-5-(吡啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基) 硫基]丙基}-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基磺酰基)-1，2，3，4- 四氢异喹啉

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.1(q，2H)；2.7(t，2H)；2.8(t，2H)；2.9(m，4H)； 3.3(m，4H)；3.6(s，3H)；3.7(s，2H)；4.2(s，2H)；7.0-7.2(m，5H)；7.2(m， 1H)；7.4-7.6(m，3H)；8.0(m，1H)；8.7(m，1H)；8.9(m，1H)。

C29H32N6O2S2    (558)

实施例49

7-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-2-{3-[(4-甲基-5-苯 基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

C28H37N5O2S2    (539.8)

熔点75-76℃

实施例50

2-{3-(4-环丙基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]- 丙基}-7-[(3，3-二甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹 啉

C30H39N5O2S2    (558)

实施例51

2-[(4-{[(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基)硫基]甲基}环己基)甲基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢 异喹啉

C26H31N5O2S     (477.6)

熔点160℃

实施例52

2-{(E)-4-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3 -基)硫基]丁-2-烯基}-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉

C21H22N6O2S     (422)                    MS：423[M+H]+

实施例53

2-[(4-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 硫基]甲基}环己基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈

C27H31N5S         (457.6)

熔点156-158℃

实施例54

1-(2-{3-[(4-甲基-5-(3-氰基)苯基-4H-1，2，4-三唑- 3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酮盐酸盐

C24H25N5OSxHCl    (468)

熔点185℃

实施例55

7-硝基-2-[(4-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑 -3-基)硫基]甲基}环己基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉

C26H31N6O2S     (477.6)

熔点160℃

实施例56

1-{2-[3-({4-甲基-5-苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基) 丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮盐酸盐

C23H27N4OSxHCl    (443)

熔点165℃

实施例57

7，8-二氯-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3- 基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

C21H22ClN4S       (399)

熔点72-75℃

实施例58

1-{2-[3-({5-(2，4-二硝基苯基)-4-甲基]-4H-1，2，4-三 唑-3-基}硫基)丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基}乙酮盐酸盐

C23H25N6O5SxHCl  (500.6)

熔点193℃

实施例59

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

C30H39N5O2S2    (565.8)                    MS：567[M+H]+

实施例60

2-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫 基]丙基}-7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢 异喹啉

C29H38N6O2S2    (566.8)                    MS：568[M+H]+

实施例61

2-{3-[(4-环丙基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙 基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

C29H37N5O2S2    (551.8)                    MS：552[M]+

实施例62

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

C25H31N5O2S2    (497.7)

实施例63

2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基} -7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

C27H35N5O2S2    (525.7)

实施例64

7-氯-2-(3-{[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫 基}丁-2-烯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

C21H23ClN4S       (399)

熔点：72-75℃

实施例65

2-(3-{[4-甲基-5-甲氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙 基)-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例66

N，4-二甲基-5-{[3-(7-(哌啶-1-基磺酰基)-3，4-二氢异 喹啉-2(1H)-基)丙基]硫基}-4H-1，2，4-三唑-3-胺

实施例67

7-叔丁基-2-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基) -4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例68

2-{3-[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫 基]丙基}-7-(azepan-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例69

7-({4-[2-叔丁基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}磺 酰基)-2-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基) 硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例70

8-溴-2-(3-{[5-环己基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫 基}丁-2-烯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例71

4-甲基-5-苯基-N-[4-(7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4 -四氢异喹啉-2-基)丁基]-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

实施例72

6-甲基-2-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)- 4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-7-(吡咯烷-1-基磺酰基) -1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例73

7-氰基-2-[(2-{[(4-甲基-5-吡啶-3-基-4H-1，2，4-三唑 -3-基)硫基]甲基}环丙基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例74

1-(2-{3-[(4-甲基-5-(3-甲氧基)苯基-4H-1，2，4-三唑 -3-基)氧基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)乙酮

实施例75

4-(7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基) 丁基-4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-羧酸酯

实施例76

2-[2-({[5-(N-甲基吡咯-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三 唑-3-基]硫基}甲基)丙-2-烯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酰 胺

实施例77

2-{3-[(4-环丙基-5-(4-甲基磺酰基)苯基-4H-1，2，4-三 唑-3-基)硫基]丙基}-7-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1，2，3，4-四 氢异喹啉

实施例78

6-叔丁基-2-(3-{[5-(2，4-二硝基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4 -三唑-3-基]硫基}丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例79

N-[2-(8-{[5-(二甲氨基)-4-丁基-4H-1，2，4-三唑-3- 基]硫基}辛基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]甲烷磺酰胺

实施例80

2-{3-[(4-甲基-5-吡嗪-2-基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫 基]丙基}-7-(八氢异喹啉-2(1H)-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢 异喹啉

实施例81

7-氰基-2-{3-[(4-甲基-5-(2-甲基噁唑-4-基)-4H-1，2， 4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉

实施例82

2-{6-[(5-(2，5-二甲基呋喃-3-基)-4-甲基-4H-1，2，4- 三唑-3-基)硫基]己基}-7-三氟甲烷磺酰氧基-1，2，3，4-四氢异 喹啉

实施例83

2-[2-({[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}甲基) 丙-2-烯基]-7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐

C22H23N5O2SxHCl    (460)

熔点：146-150℃

实施例84

N-[2-(3-{[4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基} 丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基]甲烷磺酰胺

C22H27N5O2S2xHCl  (494.1)

熔点：90℃

原则上可以类似方式制备以下化合物：

表1：   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   85   Me   乙氧基羰基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   8-甲基   86   Me   N，N-二甲基氨基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   6-甲基   7-氰基   87   Et   叔丁基   (CH2)4-   7-氰基   88   丁基   甲基硫基   (CH2)4-   6-氟   89   环丙基   甲基   S-(CH2)3-   6-氯   7-氯   90   Me   2，5-二甲基呋喃基-3-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   91   Me   3-噻吩基   COO-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   92   Me   苯基-   (CH2)4-   7-(3，3-二甲基六氢吡啶-1-基   -磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6 R7   R8   93   Me   2，4-二甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   94   Me   氨基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   95   丙基   苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   8-三氟甲基   96   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   97   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)6-   7-(吡咯烷-1-基磺酰基)   98   Me   苯基-   S-(CH2)7-   7-(吡咯烷-1-基磺酰基)   99   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   100   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   101   苯基   甲基   (CH2)4-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   102   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   103   Et   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   104   Et   3-碘苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   105   Et   4-甲基苯基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   106   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   107   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(吡咯烷-1-基磺酰基)   108   Me   2，5-二甲基呋喃基-3-   S-(CH2)3-   7-苯基磺酰基   109   Me   2-Me-4-噁唑基-   (CH2)2-CH(CH3)-   CH2-CH2   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   110   Me   苯基-   S-(CH2)7-   7-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   111   己基   3-吡啶基-   S-(CH2)3-   6-氯   7-氯   112   Me   3-氰基苯基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   113   Me   2-吡嗪基-   CO-(CH2)3-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   114   丙基   苯基   S-(CH2)4-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   115   Me   3-甲氧基苯基   (CH2)4-   6-三氟甲基   116   Me   3-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-硝基   117   Et   3-吡啶基-   S-(CH2)7-   6-甲基   7-氰基   118   Me   4-甲基噻唑-5-基   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   119   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   7-氰基   120   Et   2，5-二甲基呋喃基-3-   S-(CH2)3-   7-硝基   121   Et   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-硝基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   122   丙基   苯基   S-(CH2)3-   6-甲基   7-(azepan-   1-基-磺酰   基)   123   Et   N-丙基-四唑基-   S-(CH2)3-   7-氰基   124   Me   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   125   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   4-甲氧基   126   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   127   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   7-苯基磺酰基   128   Me   2-氯苯基   CO-(CH2)3-   7-三氟甲氧基   129   Et   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH2-CH2-CH2-CH2-7   130   Et   4-甲氧基苯基   (CH2)2-CH(CH3)-   CH2-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   131   Et   4-甲基噻唑-5-基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基-磺酰基)   132   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)6-   7-硝基   133   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   134   Me   3-碘苯基   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   135   Me   苯基甲基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(azepan-1-基-磺酰基)   136   Et   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH(CH3)CH2-N(CH3)-7   137   Et   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7(二甲氨基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   138   Me   3-碘苯基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   139   Et   苯基   S-(CH2)3-   8-三氟甲基   140   Me   苯基   CONH-(CH2)5-   8-三氟甲基   141   Me   苯基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   142   Me   环己基-   S-(CH2)3-   7-硝基   143   异丙基   3-吡啶基   S-(CH2)7-   7-氯   8-氯   144   Me   氨基-   S-(CH2)3-   7-氰基   145   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-氰基   146   Me   3-吡咯基   S-CH2-环丙基-CH2-   6-三氟甲基   147   环丙基   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH2-CH2-CH2-CH2-7   148   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   149   Me   环己基-   S-(CH2)3-   7-氰基   150   Me   5-甲基咪唑-4-基   (CH2)2-CH(CH3)-   CH2-CH2-   叔丁基   151   Me   甲基氨基-   S-(CH2)3-   7-氰基   152   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   153   Me   苯基   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   5-甲氧基   实施例   R1   R2   A   R6 R7   R8   154   Me   吡啶-4-基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   155   丙基   苯基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基-磺酰基)   156   Me   3-吡啶基   S-(CH2)8-   7-CHF2   157   Me   四唑基-   (CH2)4-   7-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   158   Me   4-苯基   S-CH2-环丙基-   (CH2)2-   7-溴   159   Me   4-甲基苯基   COO-(CH2)4-   7-硝基   160   Et   3-氰基苯基   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   6-甲基   161   Et   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   162   Et   苯基-   (CH2)4-   7-(3，3-二甲基六氢吡啶-1-基   -磺酰基)   163   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   164   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   165   Me   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   166   Et   3-吡啶基   S-(CH2)8-   7-CHF2   167   Me   吡啶-3-基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   168   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   7-苯基磺酰基   169   Et   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   8-三氟甲基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   170   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-硝基   171   异丙基   苯基   S-(CH2)3-   6-溴   172   丙基   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   173   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   7-氰基   174   Et   苯基   CONH-(CH2)4-   6-氯   7-氯   175   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   176   丙基   苯基-   S-(CH2)3-   6-甲基   7-硝基   177   Me   4-碘苯基   COO-(CH2)4-   7-氰基   178   异丙基   4-咪唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(azepan-1-基-磺酰基)   179   Et   4-甲基磺酰基苯基   S-(CH2)8-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   180   丁基   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   7-氰基   181   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(azepan-1-基-磺酰基)   182   Et   3-吡咯基   S-(CH2)3-   7-硝基   183   Me   N-丙基四唑基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   184   Me   丙基   CO-(CH2)3-   5-甲氧基   185   Me   2-吡嗪基-   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   186   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)3-   7-硝基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   187   丙基   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   188   己基   苯基   (CH2)4-   8-硝基   189   丙基   苯基   O-(CH2)3-   7-甲氧基   190   Me   3-吡啶基   S-(CH2)7-   7-氯   8-氯   191   Et   噁二唑-2-基   S-(CH2)3-   7-硝基   192   Et   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH(CH3)CH2-NH-7   193   Me   3-碘苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   194   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   7-硝基   195   Me   4-咪唑基   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   196   Me   苯基   (CH2)4-   8-硝基   197   Me   4-甲基苯基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   198   环丙基   苯基   S-(CH2)3-   7-甲酰氨基   199   Me   3-碘苯基   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   200   Me   环己基-   S-(CH2)6-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   201   Me   3-碘苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   202   Me   3-碘苯基   S-(CH2)3-   7-苯基磺酰基   203   丁基   吡啶-3-基-   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   204   环丙基   2，4-二甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   205   Me   N-丙基-四唑基-   S-(CH2)3-   7-氰基   206   Et   4-甲氧基苯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   207   Et   苯基-   S-(CH2)3-   6-甲基   7-硝基   208   Et   苯基-   (CH2)2-CH(CH3)-   CH2-CH2-   6-甲氧基   209   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-硝基   210   Me   甲氨基-   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   7-氰基   211   Et   叔丁基   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   212   Me   苯基   S-(CH2)3-   6-氟   213   Me   苯基甲基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   214   异丙基   4-甲氧基苯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   215   异丙基   4-氰基苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   216   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   217   Me   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH2-CH2-CH2-CH2-7   实施例   R1   R2  A   R6   R7   R8   218   Me   3-氰基苯基  S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   219   Me   3-噻吩基  S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   220   Et   苯基  (CH2)4-   8-硝基   221   Me   氨基  S-(CH2)3-   7-硝基   222   Me   4-甲基磺酰基苯基  S-(CH2)8-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   223   Me   4-甲基磺酰基苯基  S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   224   Me   4-甲基噻唑-5-基  S-(CH2)3-   7-甲氧基   225   Me   2-Me-4-噁唑基-  S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   226   Me   2，5-二甲基呋喃基-3-  S-(CH2)3-   7-甲氧基   227   Me   3-吡咯基  S-(CH2)3-   7-氰基   228   苯基   氰基  S-(CH2)3-   7-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   229   Me   四唑基-  O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   230   Me   苯基-  S-(CH2)3-   6-甲基   7-氰基   231   Et   甲酰氨基  S-(CH2)3-   7-氰基   232   Me   吡啶-3-基-  S-CH2-C(CH3)＝CH-  CH2-   7-(azepan-1-基-磺酰基)   233   Et   苯基  S-(CH2)3-   6-溴   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   234   丙基   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   235   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   236   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-氰基   237   环丙基   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH2-CH2-CH2-7   238   Me   吡啶-3-基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基磺酰基)   239   Et   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)10-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   240   Me   甲氨基   S-(CH2)3-   7-硝基   241   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)6-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   242   丁基   苯基-   S-(CH2)3-   6-甲基   7-氰基   243   苯基   3-吡啶基   S-(CH2)6-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   244   Me   四唑基-   O-(CH2)3-   7-氰基   245   己基   3-碘苯基   S-(CH2)3-   6-氯   7-氯   246   Me   4-甲基磺酰基苯基   S-CH2-环丙基-CH2-   7-氰基   247   苯基   叔丁基   S-(CH2)3-   (7-吡咯烷-1-基-磺酰基)   248   Me   叔丁基   (CH2)4-   6-甲氧基   249   环丙基   叔丁基   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   实施例   R1   R2   A   R6 R7   R8   250   Me   氨基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   251   Me   氨基-   S-(CH2)3-   6-甲氧基   252   Et   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)8-   7-氰基   253   Me   甲氨基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   254   Me   苯基   S-(CH2)3-   8-乙烯基   255   Et   苯基   S-CH2-环己基-CH2-   7-三氟甲氧基   256   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-CH2-环丙基-CH2-   8-三氟甲基   257   丙基   3-碘苯基-   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   258   Me   甲氨基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   259   Me   四唑基-   S-CH2-环己基-CH2-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   260   Me   甲氨基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   261   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   262   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   263   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   264   Me   4-咪唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(azepan-1-基-磺酰基)   265   Me   丙基   (CH2)4-   5-甲氧基   266   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)3-   6-三氟甲基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   267   Me   4-甲基苯基   O-(CH2)3-   7-氰基   268   环丙基   苯基   (CH2)4-   8-硝基   269   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   270   异丙基   苯基   S-(CH2)3-   7-乙酰基   271   Me   4-甲基磺酰基苯基   S-(CH2)8-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   272   Me   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   7-硝基   273   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   274   Me   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   7-氰基   275   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)3-   7-氰基   276   Me   苯基   S-(CH2)7-   6-甲基   7-(吡咯烷-   1-基-磺酰   基)   277   Me   苯基   CO-(CH2)3-   7-氰基   278   环丙基   4-甲氧基苯基   (CH2)4-   8-乙烯基   279   Me   苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   280   Me   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   7-硝基   281   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   8-三氟甲基   282   Me   3-Br-吡啶-5-基   S-(CH2)3-   7-氰基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   283   戊基   3-吡啶基-   S-(CH2)3-   6-氯   7-氯   284   Me   吡啶-3-基-   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   285   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   7-甲氧基   286   Me   2-吡嗪基-   O-(CH2)3-   7-氰基   287   Et   苯基-   CO-(CH2)3-   7-氰基   288   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   289   Me   4-甲基磺酰基苯基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   290   Me   苯基   COO-(CH2)4-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   291   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   292   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   293   Me   4-甲基苯基   CONH-(CH2)4-   7-氰基   294   Me   3-吡咯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   295   Me   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   296   Me   2-吡嗪基-   S-CH2-环丙基-   (CH2)2-   (7-吡咯烷-1-基-磺酰基)   297   Me   吡啶-3-基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   298   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   299   Et   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-氰基   300   Me   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   301   异丙基   苯基-   S-(CH2)7-   6-甲基   7-(吡咯烷-   1-基-磺酰   基)   302   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   7-硝基   303   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   7-硝基   304   Me   环己基-   S-(CH2)6-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   305   Me   3-吡咯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   6-氯   306   Et   2-吡嗪基-   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   307   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   308   Me   3-吡啶基   S-(CH2)8-   7-CHF2   309   Me   3-吡啶基   COO(CH2)3-   7-氰基   310   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   7-氰基   311   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6 R7   R8   312   Me   4-甲氧基苯基   (CH2)2-CH(CH3)-   CH2-CH2-   5-羟基   313   Me   氨基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   314   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-CH2-环丙基-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   315   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   7-苯基磺酰基   316   Me   苯基   S-CH2-环己基-CH2-   7-三氟甲氧基   317   苯基   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-硝基   318   Me   吡啶-3-基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   319   Me   4-甲基苯基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   320   丙基   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   321   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   322   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)8-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   323   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)7-   7-(azepan-1-基-磺酰基)   324   Me   甲氨基-   S-CH2-环丙基-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   325   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-氰基   326   丁基   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   327   异丙基   3-吡咯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   328   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   7-氯   329   丁基   苯基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   8-氯   330   Et   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   331   Me   苯基   S-CH2-环丙基-CH2-   6-甲氧基   332   Me   3-呋喃基   S-CH2-环丙基-CH2-   7-(N-甲基苯胺-1-磺酰基)   333   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   7-氰基   334   环丙基   2-吡嗪基-   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   335   Et   苯基   S-(CH2)4-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   336   Me   苯基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   337   Me   4-甲基苯基   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   338   丁基   苯基   S-(CH2)3-   7-乙酰基   339   Et   4-氰基苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   340   丁基   苯基   S-(CH2)3-   6-甲基   7-(吡咯烷-   1-基-磺酰   基)   341   丁基   苯基   S-(CH2)3-   8-氯   342   Et   吡啶-3-基-   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   343   Me   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-甲氧基   344   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   5-甲氧基   345   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   346   环丙基   苯基   CONH-(CH2)5-   8-三氟甲基   347   Me   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   348   Et   3-吡啶基   S-(CH2)7-   7-氯   8-氯   349   Me   4-甲基磺酰基苯基   S-CH2-环己基-CH2-   6-甲氧基   350   Me   甲氨基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   351   Et   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   352   Et   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH2-CH2-CH2-7   353   Et   苯基   S-(CH2)4-   7-(吡咯烷-1-基磺酰基)   354   丁基   2-吡嗪基-   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   355   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)8-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   356   Me   苯基-   (CH2)2-CH(CH3)-   CH2-CH2-   6-甲氧基   357   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   358   丙基   苯基   S-(CH2)3-   7-乙酰基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   359   Me   4-甲基苯基   COO-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   360   Et   2-Me-4-噁唑基-   (CH2)2-CH(CH3)-   CH2-CH2-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   361   丁基   甲酰氨基   S-(CH2)3-   7-氰基   362   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   6-三氟甲基   363   己基   3-吡啶基-   S-(CH2)3-   7-氯   8-氯   364   Me   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   365   Et   苯基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基-磺酰基)   366   环丙基   苯基   (CH2)4-   7-(3，3-二甲基六氢吡啶-1-基磺酰   基)   367   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   6-氯   7-氯   368   Et   4-咪唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(azepan-1-基-磺酰基)   369   Me   环己基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   370   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   371   丙基   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   8-三氟甲基   372   Me   2，4-二甲氧基苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   373   Me   环己基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   374   Me   吡啶-3-基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   375   Me   苯基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   376   Me   2-吡嗪基-   S-CH2-环己基-CH2-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   377   Me   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   7-硝基   378   Me   苯基-   (CH2)4-   8-三氟甲基   379   丙基   4-甲氧基苯基   (CH2)4-   8-乙烯基   380   Me   苯基-   S-(CH2)7-   7-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   381   异丙基   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   382   异丙基   苯基-   S-(CH2)7-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   8-氯   383   异丙基   苯基   S-(CH2)3-   7-甲酰氨基   384   Me   苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-三氟甲基   385   Et   苯基   CONH-(CH2)5-   8-三氟甲基   386   异丙基   3-吡咯基   S-(CH2)6-   7-氰基   387   Me   苯基-   S-(CH2)7-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   8-氯   388   Et   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   389   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   390   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-硝基   391   丙基   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-氰基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   392   Me   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-硝基   393   Et   苯基   CONH-(CH2)4-   7-氯   394   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-硝基   395   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   396   Me   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   7-氰基   397   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   398   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   399   Me   3-噻吩基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   (7-吡咯烷-1-基-磺酰基)   400   己基   苯基-   S-(CH2)3-   6-甲基   7-氰基   401   Me   3-吡啶基   S-(CH2)7-   6-甲基   7-氰基   402   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   403   Me   3-噻吩基   O-(CH2)3-   7-氰基   404   丙基   苯基-   S-(CH2)3-   6-甲基   7-(六氢   吡啶-1-基   -磺酰基)   405   Et   2，4-二甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   406   Me   苯基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   407   Me   4-甲氧基苯基   (CH2)2-CH(CH3)-   CH2-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6 R7   R8   408   Me   苯基   S-CH2-环丙基-   (CH2)2-   5-甲氧基   409   苯基   3-噻吩基   (CH2)4-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   410   Me   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   411   Me   吡啶-3-基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   412   苯基   叔丁基   O-(CH2)3-   (7-吡咯烷-1-基-磺酰基)   413   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   414   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-硝基   415   异丙基   苯基   S-(CH2)3-   8-三氟甲基   416   丁基   3-噻吩基   S-(CH2)8-   7-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   417   Me   苯基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   418   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-硝基   419   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-苯基磺酰基   420   Me   4-甲基噻唑-5-基   O-(CH2)3-   7-氰基   421   Me   4-甲基磺酰苯基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   422   Me   4-甲基磺酰基苯基   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   423   丁基   3-吡啶基-   S-(CH2)3-   7-氯   8-氯   424   Me   甲氨基-   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   425   Me   甲酰氨基   S-(CH2)3-   7-氰基   426   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-苯基磺酰基   427   Et   3-吡咯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   428   Me   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   429   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-氰基   430   丙基   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   7-氰基   431   Me   2，5-二甲基呋喃基-3-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   432   丙基   吡啶-3-基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基-磺酰基)   433   Me   4-甲基磺酰基苯基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   434   丁基   苯基   (CH2)4-   7-硝基   435   Me   4-甲基苯基   COO-(CH2)4-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   436   Me   3-呋喃基   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   7-苯基磺酰基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   437   Me   3-碘苯基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   438   Et   2-吡嗪基-   O-(CH2)3-   8-乙烯基   439   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   440   Me   环己基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   441   Me   吡啶-3-基-   S-CH2-环己基-CH2-   6-甲氧基   442   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-硝基   443   Me   2-吡嗪基-   (CH2)4-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   444   丙基   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   8-乙烯基   445   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   446   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   447   Me   苯基-   S-(CH2)7-   7-(吡咯烷-1-基磺酰基)   448   Me   环己基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   449   丁基   苯基-   (CH2)4-   7-(3，3-二甲基六氢吡啶-1-基   -磺酰基)   450   Et   苯基   S-(CH2)3-   8-乙烯基   451   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   452   异丙基   苯基   S-(CH2)4   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   453   Me   氰基   S-(CH2)8-   6，7-二甲氧基   454   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   455   Et   苯基   COO-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   456   Me   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   457   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   7-硝基   458   Me   3-氰基苯基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   459   环丙基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)8-   7-氰基   460   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-硝基   461   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   462   Me   四唑基-   S-(CH2)7-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   463   丁基   苯基   (CH2)4-   7-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   464   丙基   4-甲基苯基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   465   Me   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH2-CH2-CH2-7   466   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   467   Me   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   468   Et   氰基   S-(CH2)8-   6-甲氧基   7-甲氧基   469   环丙基   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH(CH3)CH2-NH-7   470   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   471   Me   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH(CH3)-CH2-N(CH3)-7   472   Et   4-甲氧基苯基   (CH2)4-   8-乙烯基   473   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   474   Me   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   475   Me   4-吡啶基-   (CH2)4-   7-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   476   环丙基   苯基   CONH-(CH2)4-   6-氯   7-氯   477   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)6-   7-硝基   478   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   479   Me   4-甲氧基苯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   480   Me   氰基   S-(CH2)8-   6-甲氧基   7-甲氧基   481   Me   叔丁基   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   482   Et   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   483   丙基   氰基   S-(CH2)8-   6-甲氧基   7-甲氧基   484   Me   3-吡咯基   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   7-氰基   485   Me   甲氨基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   486   Me   2，5-二甲基呋喃基-   3-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   487   Me   2，5-二甲基呋喃基-   3-   S-(CH2)3-   7-硝基   488   异丙基   4-甲氧基苯基   (CH2)4-   8-乙烯基   489   Et   四唑基-   S-(CH2)3-   7-硝基   490   Me   苯基   COO-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   491   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   7-硝基   492   Me   3-噻吩基   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   493   Et   苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   8-三氟甲基   494   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)6-   7-硝基   495   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   496   Et   苯基-   S-(CH2)3-   6-甲基   7-氰基   497   丙基   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   498   Me   苯基   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   499   Me   4-氰基苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   500   Et   苯基   S-(CH2)3-   7-甲酰氨基   实施例   R1   R2   A   R6 R7   R8   501   Me   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   502   Me   氨基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   503   Me   2，4-二甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   504   Me   3-苯并噻吩基-   CO-(CH2)3-   7-苯基磺酰基   505   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   7-氰基   506   Et   苯基   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   5-甲氧基   507   Et   3-吡咯基   S-(CH2)6-   7-氰基   508   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   509   Me   四唑基-   S-(CH2)7-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   510   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   511   Me   3-噻吩基   COO-(CH2)4-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   512   Et   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   513   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   514   丁基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)8-   7-氰基   515   Me   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH(CH3)CH2-NH-7   516   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   7-氰基   实施例   R1   R2   A   R6 R7   R8   517   Me   3-噻吩基   S-CH2-环丙基-   (CH2)2-   7-(3，3-二甲基六氢吡啶-1-基   -磺酰基)   518   Me   2，4-二甲氧基苯基   O-(CH2)3-   7-氰基   519   Me   4-甲基磺酰基苯基   O-(CH2)3-   7-氰基   520   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基-磺酰基)   521   Me   氨基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   522   丙基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)8-   7-氰基   523   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   524   Me   环己基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   525   Et   吡啶-3-基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基-磺酰基)   526   丙基   苯基   S-(CH2)3-   8-乙烯基   527   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   (7-吡咯烷-1-基-磺酰基)   528   Me   四唑基-   S-CH2-环丙基-CH2-   6-甲氧基   529   Me   苯基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(aezpan-1-基-磺酰基)   530   Me   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   531   Et   苯基-   S-(CH2)7-   6-甲基   7-(吡咯烷-   1-基-磺酰   基)   532   Me   吡啶-3-基-   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   533   Me   2-吡嗪基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   534   Et   3-碘苯基   O-(CH2)3-   7-氰基   535   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   6-甲氧基   536   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)3-   7-甲氧基   537   Me   6-氯联苯基-2-   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   538   环丙基   4-甲基噻唑-5-基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基-磺酰基)   539   Me   吡啶-3-基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   540   Et   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   541   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   542   Me   3-吡啶基   COO-(CH2)4-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   543   丙基   甲酰氨基   S-(CH2)3-   7-氰基   544   Me   4-碘苯基   COO-(CH2)3-   7-氰基   545   己基   苯基-   (CH2)4-   7-(3，3-二甲基六氢吡啶-1-基   -磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   546   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   547   Et   苯基-   S-(CH2)7-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   8-氨   548   丙基   苯基   S-(CH2)4-   7-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   549   Me   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   550   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   551   Me   苯基   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   8-三氟甲基   552   丁基   叔丁基   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   553   丙基   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)10-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   554   Me   4-碘苯基   S-(CH2)3-   7-氰基   555   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   556   Me   3-苯并噻吩基-   (CH2)4-   7-苯基磺酰基   557   Me   吡啶-3-基-   O-(CH2)3-   7-氰基   558   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   7-硝基   559   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)6-   (7-吡咯烷-1-基-磺酰基)   560   环丙基   苯基   S-(CH2)3-   7-乙酰基   561   异丙基   苯基   S-(CH2)4-   (7-吡咯烷-1-基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   562   Me   苯基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   563   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-氰基   564   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   565   丙基   苯基-   S-(CH2)3-   6-CH(CH3)CH2-N(CH3)-7   566   Me   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   567   Me   2，5-二甲基呋喃基-   3-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   568   Me   苯基   O-(CH2)3-   7-氰基   569   Me   4-碘苯基   S-(CH2)3-   7-硝基   570   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-氰基   571   丙基   3-吡啶基   S-(CH2)7-   6-甲基   7-氰基   572   Me   2，5-二甲基呋喃基-   3-   S-(CH2)3-   7-氰基   573   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   574   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   7-氰基   575   Et   苯基   O-(CH2)3-   7-氰基   576   Me   甲氨基-   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   577   Me   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-氰基   578   Me   2-氯苯基   (CH2)4-   7-三氟甲氧基   实施例   R1   R2   A   R6 R7   R8   579   丁基   3-吡咯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   580   环丙基   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   581   Me   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   582   Me   4-甲基苯基   COO-(CH2)4-   7-三氟甲基   583   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   584   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   585   Me   3-噻吩基   S-CH2-环己基-CH2-   7-三氟甲氧基   586   Me   吡啶-3-基-   S-(CH2)3-   7-硝基   587   Et   3-噻吩基   COO-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   588   丙基   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基磺酰基)   589   丁基   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-氰基   590   Me   吡啶-3-基-   S-(CH2)3-   7-氰基   591   Et   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   7-硝基   592   丙基   苯基   S-(CH2)10-   7-甲酰氨基   593   Et   3-呋喃基   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   7-苯基磺酰基   594   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   595   Me   3-氰基苯基   S-CH2-环己基-CH2-   CH2-   6-甲基   596   Me   4-甲基磺酰基苯基   S-(CH2)3-   7-甲烷磺酰氨基   597   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   598   丙基   苯基   S-(CH2)3-   6-溴   599   丙基   4-甲基噻唑-5基   S-(CH2)3-   7-甲基磺酰基   600   Me   2，4-二甲氧基苯基   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   601   Et   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   7-硝基   602   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-CH2-C(CH3)＝CH-   CH2-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   603   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)6-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   604   异丙基   苯基-   S-(CH2)3-   6-甲基   7-氰基   605   Et   2-吡嗪基-   CO-(CH2)3-   7-(吗啉-1-基-磺酰基)   606   Me   苯基-   S-(CH2)3-   6-甲基   7-硝基   607   丁基   4-甲基噻唑-5-基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   7-(azepan-1-基-磺酰基)   608   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   7-(二甲氨基-磺酰基)   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   609   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)6-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   610   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   7-甲氧基   611   环丙基   吡啶-3-基-   O-(CH2)3-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   612   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   613   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   8-三氟甲基   614   丙基   苯基   S-(CH2)3-   8-三氟甲基   615   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   7-三氟甲基   616   Et   苯基   S-(CH2)3-   7-乙酰基   617   Me   吡啶-3-基-   S-CH2-环丙基-CH2-   (7-吡咯烷-1-基-磺酰基)   618   Me   噁二唑-2-基-   S-(CH2)7-   7-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   619   苯基   3-噻吩基   S-(CH2)3-   7-氰基   620   Me   3-碘苯基   O-(CH2)3-   7-氰基   621   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   6-甲氧基   8-甲基   622   Me   3-噻吩基   S-(CH2)3-   6-CH(CH3)CH2-NH-7   5-甲基   623   Me   3-噻吩基   S-(CH2)3-   6-CH2-CH2-CH2-CH2-7   8-溴   624   Me   4-吡啶基   S-(CH2)3-   6-CH2-CH2-CH2-7   8-乙烯基   实施例   R1   R2   A   R6   R7   R8   625   Me   3-吡啶基-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   7-氯   8-氯   626   Me   3-苯基   O-(CH2)3-   6-氯   7-氯   8-甲基

如果未显示意义，则R7和R8为氢。

在此表及下表中：

Me＝甲基

Et＝乙基

原则上可以类似方式制备以下化合物：

表2：   实施例   R1   R2   A   R6   627   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   5-硝基   628   丁基   甲氨基   S-(CH2)3-   5-氟   629   Me   噁二唑-2-基   S-(CH2)7-   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   630   Me   四唑基-   S-(CH2)7-   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   631   Me   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   5-氟   632   Et   3-噻吩基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   633   Me   甲酰氨基   S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-   5-甲氧基   634   丁基   环己基-   S-CH2-环丙基-(CH2)2-   5-氯   635   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   5-硝基   636   Me   2-吡嗪基   S-(CH2)3-   5-硝基   637   戊基   叔丁基   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   实施例   R1   R2   A   R6   638   Me   吡啶-3-基-   CO-(CH2)3-   5-氟   639   Me   4-碘苯基   S-(CH2)3-   5-氟   640   Me   4-甲基磺酰基苯基   S-(CH2)8-   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   641   异丙基   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   5-氟   642   环丙基   叔丁基   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   643   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   5-氟   644   环丙基   4-甲基磺酰基苯基   S-(CH2)8-   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   645   Me   吡啶-3-基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-甲氧基   646   Me   N-丙基四唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-硝基   647   环丙基   甲酰氨基   S-(CH2)3-   5-氟   648   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   5-硝基   649   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   5-硝基   650   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   5-硝基   651   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-甲氧基   652   Me   苯基-   S-(CH2)3-   5-氟   653   Me   4-碘苯基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   654   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   655   Me   苯基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   656   Me   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   657   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-CH2-环丙基-(CH2)2-   5-甲氧基   658   Me   苯基   O-(CH2)3-   5-氰基   实施例   R1   R2   A   R6   659   戊基   环己基   S-(CH2)3-   5-氯   660   Me   3-苯并噻吩基-   S-CH2-环丙基-(CH2)2-   5-氟   661   戊基   甲酰氨基   S-(CH2)3-   5-氯   662   Et   5-甲基咪唑-4-基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-甲氧基   663   异丙基   环己基-   S-(CH2)3-   5-氟   664   Me   3-苯并噻吩基-   S-(CH2)3-   5-硝基   665   丁基   环己基   S-CH2-环丙基-(CH2)2-   5-甲氧基   666   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   667   丙基   N-丙基四唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-氟   668   戊基   苯基   CONH-(CH2)4-   5-氰基   669   Me   苯基-   CO-(CH2)3-   5-甲氧基   670   丙基   环己基-   S-(CH2)3-   5-氟   671   丁基   甲氨基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   672   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   5-氰基   673   环丙基   N-丙基四唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-硝基   674   环丙基   丙基   CO-(CH2)3-   5-甲氧基   675   Me   噁二唑-2-基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-硝基   676   Me   3-吡啶基   S-(CH2)7-   5-氯   677   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   5-氟   678   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-   5-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   679   Me   3-吡咯基   S-(CH2)3-   5-氟   实施例   R1   R2   A   R6   680   Me   环己基-   O-(CH2)3-   5-硝基   681   Me   甲氨基-   S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   682   异丙基   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   5-氟   683   Me   3-氰基苯基   S-(CH2)3-   5-硝基   684   戊基   N-丙基四唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-氯   685   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   5-氰基   686   环丙基   苯基   COO-(CH2)3-   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   687   Me   氨基   S-(CH2)3-   5-硝基   688   Me   苯基   CONH-(CH2)4-   5-氯   689   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   5-氟   690   Me   4-碘苯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-硝基   691   Me   2-吡嗪基-   S-CH2-环丙基-(CH2)2-   5-(吡咯烷-1-基-磺酰基)   692   Me   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   693   戊基   4-甲基磺酰基苯基   S-(CH2)8-   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   694   戊基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   5-氯   695   环丙基   苯基   O-(CH2)3-   5-氰基   696   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   5-硝基   697   Me   3-吡咯基   S-CH2-CH＝CH-CH2-   6-氯   698   Me   噁二唑-2-基-   (CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-   5-氟   699   Me   6-氯联苯基-2-   S-(CH2)3-   5-硝基   700   丁基   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   实施例   R1   R2   A   R6   701   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   5-硝基   702   丙基   N-丙基四唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-氯   703   Me   5-甲基咪唑-4-基-   (CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-   叔丁基   704   戊基   甲酰氨基   S-(CH2)3-   5-氟   705   Me   2-吡嗪基-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   706   戊基   苯基-   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   707   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   708   Me   苯基-   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   709   Me   四唑基-   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   5-硝基   710   环丙基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   5-氯   711   环丙基   环己基-   S-(CH2)3-   5-硝基   712   环丙基   甲酰氨基   S-(CH2)3-   5-氯   713   异丙基   2，5-二甲基呋喃基-3-   S-(CH2)3-   5-氟   714   Me   氨基   S-CH2-环丙基-(CH2)2-   5-氟   715   Me   3-噻吩基   (CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-   5-氟   716   Me   3-噻吩基   O-(CH2)3-   5-硝基   717   Me   叔丁基   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   718   Me   氨基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   719   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   5-氟   720   Et   四唑基-   S-CH2-C(CH3)＝CH-CH2-   5-甲氧基   721   丙基   甲酰氨基   S-(CH2)3-   5-氯   实施例   R1   R2   A   R6   722   Et   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   5-甲氧基   723   Me   4-咪唑基-   S-(CH2)3-   5-氟   724   Me   4-甲基噻唑-5-基   S-(CH2)3-   5-氟   725   Et   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   726   丁基   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   5-氟   727   Me   2，5-二甲基呋喃基-3-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   728   Me   3-Br-吡啶-5-基-   S-(CH2)3-   5-氟   729   戊基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   5-氟   730   环丙基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   5-硝基   731   丙基   环己基-   S-(CH2)3-   5-氯   732   环丙基   3-吡啶基   S-(CH2)7-   5-氯   733   环丙基   环己基-   S-(CH2)3-   5-氯   734   Me   N-丙基四唑基-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   735   Me   甲氨基   S-(CH2)3-   5-硝基   736   Me   吡啶-3-基-   S-(CH2)3-   5-硝基   737   Me   2-氨基噻唑-4-基-   S-(CH2)3-   5-硝基   738   Et   噁二唑-2-基-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   739   Me   3-氰基苯基   S-CH2-C(＝CH2)-CH2   5-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   740   环丙基   苯基-   CO-(CH2)3-   6-甲氧基   741   Me   2-Me-4-噁唑基-   (CH2)2-CH(CH3)-CH2-CH2-   5-(吗啉-1-基-磺酰基)   742   Et   2-氨基噻唑-4-基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5-甲氧基   实施例   R1   R2   A   R6   743   Me   2，5-二甲基呋喃基-3-   S-(CH2)3-   5-硝基   744   Me   苯基   COO-(CH2)3-   6-(六氢吡啶-1-基-磺酰基)   745   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   5-氟   746   异丙基   吡啶-4-基-   S-(CH2)3-   5-氟   747   Me   甲氨基   S-CH2-环丙基-(CH2)2-   5-甲氧基   748   Me   5-甲基咪唑-4-基-   S-(CH2)3-   5-硝基   749   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   5-氰基   750   环丙基   甲酰氨基   S-(CH2)3-   5-氰基   751   Me   四唑基-   S-(CH2)3-   5-氟   752   戊基   环己基-   S-(CH2)3-   5-氟   753   丙基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   5-氯   754   Me   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   5-氟   755   环丙基   N-丙基四唑基-   S-CH2-CH＝CH-CH2-   5，6-二氯   756   戊基   丙基   CO-(CH2)3-   5-甲氧基   757   Me   4-甲氧基苯基   S-(CH2)3-   5-硝基   758   Me   丙基   CO-(CH2)3-   5-甲氧基   759   Me   2-Me-4-噁唑基-   S-(CH2)3-   5-甲氧基   760   环丙基   苯基   CONH-(CH2)4-   5-氰基   761   Me   甲酰氨基   S-(CH2)3-   5-氰基   762   Et   叔丁基   S-CH2-环丙基-(CH2)2-   5-甲氧基   763   环丙基   N-甲基-2-吡咯基-   S-(CH2)3-   5-氟

药学给药形式的实施例

A)片剂

以常规方法在制片机上压制具有以下组成的药片

40    毫克的得自实施例1的物质

120   毫克的玉米淀粉

13.5  毫克的明胶

45    毫克的乳糖

2.25  毫克的Aerosil(化学纯的硅酸，为亚微观细分散体)

6.75  毫克的马铃薯淀粉(作为6％浆液)

B)糖衣片

20    毫克的得自实施例3的物质

60    毫克的芯片组合物

70    毫克的糖衣组合物

芯片组合物包括9份的玉米淀粉，3份的乳糖及1份的乙烯基吡咯 烷酮-乙酸乙烯酯60∶40共聚物。糖衣组合物包括5份的蔗糖，2份的 玉米淀粉，2份的碳酸钙及1份的滑石粉。然后给已以此方式制备的糖 衣片提供肠溶包衣。

生物学研究-受体结合研究

1)D3结合试验

以得自美国麻州01760-2418 Natick的Strathmore Rd.的Res. Biochemicals Internat.公司的克隆的人类D3-受体表达的CCL 1，3老 鼠纤维母细胞用于结合研究。

细胞制备

D3表达的细胞在含10％胎牛血清(GIBCO No.041-32400N)； 100U的青霉素/毫升及0.2％的链霉素(美国马里兰州Gaithersburg的 GIBCO BRL公司)的RPMI-1640中繁殖。48小时后，细胞以PBS 清洗且以含0.05％的胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后，混合物以介 质中和且通过在300g下离心而收集细胞。为了溶解细胞，以溶解缓冲 液(5mM的Tris-HCl，pH 7.4，其含10％的甘油)简短地清洗沉降 物，然后以107个细胞/毫升的溶解缓冲液浓度在4℃培养30分钟。细胞 在200g下离心10分钟且沉降物储存于液态氮中。

结合试验

对于D3-受体结合试验，将膜以约106个细胞/250μl的试验混合 物的浓度悬浮在培养缓冲液(50mM的Tris-HCl，pH 7.4，其含120mM 的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的 喹啉醇，0.1％的抗坏血酸及0.1％的BSA)，并且在有及无试验物质下 在30℃与0.1nM的125碘舒必利一起培养。使用10-6M的螺哌隆测定 非特定结合。

60分钟后，通过在Skatron细胞收集器(挪威Lier的Skatron公 司)经GF/B玻璃纤维滤器(英国的Whatman公司)过滤而分离游离 放射配体及结合的放射配体，而且滤器以冰冷的Tris-HCl缓冲液，pH 7.4清洗。使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将在滤器上收集的放 射活性定量。

使用LIGAND程式借非线性回归分析测定Ki值。

2)D2结合试验

细胞培育

在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPES 的RPMI 1640中培育呈现稳定表达人类多巴胺D2A受体的HEK-293 细胞。所有的培养基都含100单位/毫升的青霉素及100μg/毫升的链霉 素。细胞在含5％的CO2的湿气中维持在37℃。

通过在室温胰酶消化的(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分钟而制 备细胞以用于结合研究。然后细胞在250g下离心10分钟且在4℃用溶 解缓冲液(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH 7.4)处理30分钟。 在250g下离心10分钟后，残渣储存在-20℃直到使用。

受体结合试验

使用125I-螺哌隆(81TBq/毫摩尔，Dreieich的Du Pont de Nemours 公司)的“低亲和力状态”多巴胺D2受体。

试验混合物(1毫升)由在培养缓冲液(50mM的Tris，120mM 的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl调至pH 7.4)中的1×105个细胞和0.1nM的125I-螺哌隆(全部结合) 或另外1μM的氟哌啶醇(非特定结合)或试验物质组成。

试验混合物在25℃培养60分钟后，将其在Skatron细胞收集器(得 自Frankfurt的Zinsser公司)经GF/B玻璃滤器(英国的Whatman 公司)过滤，滤器以冰冷的50mM的Tris-HCl缓冲液，pH 7.4清洗。 使用Packard 2200 CA液体闪烁计数器将已在滤器上收集的放射活性定 量。

如a)所述评估结果。

使用LIGAND程式借非线性回归分析或通过使用Cheng和Prusoff 公式转化IC50值而测定Ki值。

在这些试验中，按照本发明的化合物对D3受体呈现非常良好的亲 和力(＜1微摩尔，特别是＜100纳摩尔)及对D3受体的结合选择性。

在表3中，显示实施例3，4与7的化合物的pKi(D3)值(对于 D3受体的亲和力常数的负对数)及相对D2受体的选择性 (Ki(D2)/Ki(D3))。

表3：   实施例   pKi(D3)   选择性   3   8.02   78   4   7.96   67   7   8.37   81