含9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷(oxabispidine) 结构的文献化合物的数量非常有限。因此，特别适合于制备9-氧 杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷化合物公知方法很少。
有些9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷化合物公开在 Chem.Ber.96(11)，2827(1963)中，它们是作为合成1，3-二偶 氮-6-氧杂-金刚烷的中间体。
含9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环系结构的半缩醛 (及相关化合物)公开在J.Org.Chem.31，277(1966)；同上， 61(25)，8897(1996)；同上，63(5)，1566(1998)；以及同上，64(3)， 960(1999)中。它们是作为氧化1，5-二偶氮环辛烷-1，3-二醇或 还原1，5-二偶氮环辛烷-1，3-二酮的意外产物。
1，3-二甲基-3，7-二甲苯磺酰基-9-氧杂-3，7-二偶氮二 环[3.3.1]壬烷公开在J.Org.Chem.32，2425(1967)中，它是 作为试图乙酰化反式-1，3-二甲基-1，5-二甲苯磺酰基-1，5- 二偶氮环辛烷-1，3-二醇的产物。
上述文献均未公开或提出通过脱水环化3，7-二羟基-1，5-二 偶氮环辛烷的方法合成9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷。
我们惊奇地发现，这类化合物可以有效地通过这种环化方法制 得，该方法适于规模生产。
发明描述
本发明第一方面提供了制备式I化合物或其可药用衍生物的方法，

其中
R1表示C1-12烷基(其中烷基可任意地被选自下列基团中的一个或 多个基团取代和/或封端：卤素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、 -OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)，或R1 表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；
在各种情况下，R5a至R5d独立地表示H、C1-6烷基(其中后一基团 可任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端： -OH、卤素、氰基、硝基、芳基和Het2)、芳基或Het3，或R5d与R8一起 表示C3-6亚烷基(其中亚烷基任意地被O原子间断和/或任选地被一个 或多个C1-3烷基取代)；
R6表示H、C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代 基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R10a、 -C(O)OR10b或-C(O)N(H)R10c；
R10a、R10b和R10c独立地表示C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的 一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、 芳基，或R10a表示H；
R7表示C1-12烷基(任选地被选自下列基团中的一个或多个取代基 取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基和Het4)；
R8表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后两个基团任意地被选自下 列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、 硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het5、 -D-N(H)C(O)R11a、-D-S(O)2R12a、-D-C(O)R11b、-D-C(O)OR12b、 -D-C(O)N(R11c)R11d，或R8与R5b一起表示C3-6亚烷基(其中亚烷基 任选地被O原子间断和/或任选地被一个或多个C1-3烷基取代)；
R11a至R11b独立地表示H、C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的一 个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基)、 芳基，或R11c和R11b一起表示C3-6亚烷基；
R9、R12a和R12b独立地表示C1-6烷基(任选地被选自下列基团中的 一个或多个取代基取代和/或封端：-OH、卤素、氰基、硝基和芳基) 或芳基；
D表示直接键或C1-6亚烷基；
X表示O或S；
R2表示H、卤素、C1-6烷基、-OR13、-E-N(R14)R15或与R3一起表 示＝O；
R3表示H、C1-6烷基或与R2一起表示＝O；
R13表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、-C(O)OR16b 或-C(O)N(R17a)R17b；
R14表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het6、-C(O)R16a、 -C(O)OR16b、-S(O)2R16c、-[C(O)]pN(R17a)R17b或-C(NH)NH2；
R15表示H，C1-6烷基，-E-芳基或-C(O)R16d；
在所使用的各种情况下，R16a至R16d独立地表示C1-6烷基(任意地 被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：卤素、芳基和 Het7)、芳基、Het8，或R16a和R16d独立地表示H；
在所使用的各种情况下，R17a和R17b独立地表示H或C1-6烷基(任 意地被选自下列基团中的一个或多个取代基取代和/或封端：卤素、芳 基和Het9)、芳基、Het10，或一起表示C3-6亚烷基(任意地被O原子间 断)；
在所使用的各种情况下，E表示直接键或C1-4亚烷基；
p表示1或2；
Het1至Het10独立地表示含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原 子的五至十二元杂环基团，该基团任意地被选自下列基团中的一个或 多个取代基取代：-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷 氧基、芳基、芳氧基、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、 -C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h和-N(R18i)S(O)2R18j；
R18a至R18j独立地表示C1-6烷基、芳基或-R18a至R18j独立地表示H；
A表示直接键、-J-、-J-N(R19)或-J-O-(其中后两个基团 N(R19)-或O-与带有R2和R3的碳原子相连)；
B表示-Z-、-Z-N(R20)-、-N(R20)-Z-、-Z-S(O)n-、 -Z-O-(在后两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子相连)、 -N(R20)C(O)O-Z-(其中-N(R20)与带有R2和R3的碳原子相连)或 -C(O)N(R20)-(在由一个基团中，-C(O)与带有R2和R3的碳原子相连)；
J表示任意被一个或多个选自-OH、卤素和氨基的取代基取代的C1-6 亚烷基；
Z表示直接键或C1-4亚烷基；
N表示0、1或2；
R19和R20独立地表示H或C1-6烷基；
G表示CH或N；
R4表示选自下列基团的一个或多个取代基：-OH、氰基、卤素、 硝基、C1-6烷基(任意地被-N(H)C(O)OR21a封端)、C1-6烷氧基、 -N(R22a)R22b、-C(O)R22c、-C(O)OR22d、-C(O)N(R22e)R22f、 -N(R22g)C(O)R22h、-N(R22i)C(O)N(R22j)R22k、-N(R22m)S(O)2R21b、 -S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d；
R21a至R21d独立地表示C1-6烷基；
R22a和R22b独立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亚烷基，得到一 个四至七元含氮环；
R22c至R22m独立地表示H或C1-6烷基；和
R41至R46独立地表示H或C1-3烷基；
除非另外指明，其中各个芳基和芳氧基任意地被取代；
条件是：
(a)当A表示-J-N(R19)-或-J-O-时，
(i)J不表示C1亚烷基；和
(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基团中，N(R20)与带有R2和R3的碳原子相连)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-(当R2和R3不是一起表示＝O)；和
(b)当R2表示-OR13或-N(R14)(R15)时，
(i)A不表示-J-N(R19)-或-J-O-；和
(ii)B不表示-N(R20)-、-N(R20)-Z-(在后一基团中，N(R20)与带有R2和R3的碳原子相连)、-S(O)n-、-O-或-N(R20)C(O)O-Z-；
该方法包括脱水环化式II化合物：

其中A、B、G、R1、R2、R3、R4和R41至R46如上文定义。
该方法在下文被称为“本发明方法”。
除非另外指明，这里定义的烷基和烷氧基可以是直链或当碳原子 数量足够(即，最少为3)时，可为支链和/或环。进一步地，当碳原 子数量足够(即，最少为4)时，这类烷基和烷氧基也可以为部分环/ 无环。这类烷基和烷氧基也可以是饱和或当碳原子数量足够(即，最 少为2)时，可为不饱和和/或被一个或多个氧和/或硫原子间断。除非 另外指明，烷基和烷氧基也可被一个或多个卤素，特别是氟原子取代。
除非另外指明，这里定义的亚烷基可以是直链或当碳原子数量足 够(即，最少为2)时，可为支链。这类亚烷基链也可以是饱和或当碳 原子数量足够(即，最少为2)时，可为不饱和和/或被一个或多个氧 和/或硫原子间断。除非另外指明，烷基和烷氧基也可被一个或多个卤 素原子取代。
这里使用的术语“芳基”包括C6-10芳基，如苯基、萘基等。这里 使用的术语“芳氧基”包括C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基等。为避 免怀疑，这里所指的芳氧基通过氧基基团的O-原子与分子的其余部分 相连。除非另外指明，芳基和芳氧基可被一个或多个下列取代基取代： -OH、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R22a)R22b、 -C(O)R22c、-C(O)OR22b、-C(O)N(R22e)R22f、-N(R22g)C(O)R22h、 -N(R22m)S(O)2R21b、-S(O)2R21c和/或-OS(O)2R21d(其中R21b至R21d和R22a 至R22m定义如上文)。当被取代时，芳基和芳氧基优选地被1至3个取 代基取代。
这里使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
所述的Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、 Het9和Het10)基团包括其中含1至4个杂原子(选自氧、氮和/或硫) 且环系中总原子数量为5至12的基团。Het(Het1、Het2、Het3、Het4、 Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10、)基团的特征可以是完全饱和、 全部芳族、部分芳族和/或双环。所述的杂环包括苯并二噁烷基、 benzodioxepanyl、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、 苯并吗啉基、苯并噁嗪酮基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、 二噁烷基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、异喹啉 基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、 嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、 吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四氢吡喃基、四 氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯并二氢吡喃基、三唑基等。所述 的Het1包括吡啶基、苯并二噁唑烷基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、 哌嗪基、吡唑基、吡咯烷基、四氢吡喃基和噻唑基。所述的Het3包括 苯并二噁烷基和苯并吗啉基。所述的Het4包括哌嗪基。适当时，Het (Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10) 基团上的取代基可位于包括杂原子的环系的任何位置上。Het(Het1、 Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基团的连 接点可以通过包括(适当时)杂原子的环系中的任何原子，或者通过 以部分环系形式存在的任何稠合碳环上的原子。Het(Het1、Het2、Het3、 Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、Het9和Het10)基团也可以N-或S- 氧化形式存在。
可药用衍生物包括盐和溶剂化物。所述的盐包括酸加成盐。可提 及的特定盐包括：链烷磺酸盐，如甲磺酸盐；芳基磺酸盐，如甲苯磺 酸盐，特别是苯磺酸盐。可提及的溶剂化物包括水合物，如以水合物。
可药用衍生物还包括9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷或 (当G表示N时)吡啶基氮、C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是： 当存在N-氧化物时，
(a)没有Het(Het1、Het2、Het3、Het4、Het5、Het6、Het7、Het8、 Het9和Het10)基团含有未氧化S-原子；和/或
(b)当B表示-Z-S(O)n-时，n不表示0。
优选式I化合物不为3，7-二苯甲酰基-9-氧杂-3，7-二偶氮 二环[3.3.1]壬烷。
在式I和II化合物中，优选取代基R42具有与R41相同的结构、R44 具有与R43相同的结构，以及R46具有与R45相同的结构。优选R41至R46 独立地表示H。
可提及的式I和II化合物包括其中当R2和R3一起表示＝O时，A 和B不同时表示直接键的化合物。
优选的式I和II化合物包括其中基团R1与下列基团不同的化合 物，

由此，包括其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9(其 中X、R5d、R7、R8和R9如上文定义)的式I和II化合物。
特别优选的式I和II化合物包括下述化合物，其中
R1表示-S(O)2R9的化合物，其中R9表示任意取代的芳基(如任意 取代苯基，包括2-或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4 -甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6 -三甲基苯基，以及特别是未取代苯基或4-硝基苯基)；
R41至R46均表示H；
G表示CH；
A表示直接键；
B表示直接键；
R2表示H或C1-6烷基；
R3表示H或C1-6烷基；
R4不存在(即，环为未取代)或表示1至3个卤素、甲基、甲氧 基或硝基，特别是2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6 -三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基。
优选的式I化合物还包括下述化合物，其中
R1表示被-C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4烷基 (如，C1-3烷基)；
R5a和R10b独立地表示直链或支链C2-6烷基(如，C3-5烷基(如丁 基))；
R2表示H或OH；
A表示C1-2亚烷基；
B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带 有R2和R3的碳原于相连，且表示C1-2亚烷基)；
R4为位于相对于B的对位上的单个氰基。
例如，本发明方法可以在存在适宜的脱水剂条件下进行，如强酸 (如硫酸(如浓硫酸)、甲磺酸(如无水甲磺酸)等)；酸酐，如乙酐 或三氟甲磺酸酐；于甲磺酸中的P2O5；含磷卤化剂，如P(O)Cl3、PCl3 或PCl5；或硫酰氯。
本发明方法也可以在存在适宜有机溶剂的条件下进行，该溶剂体 系不得与反应物或与一旦生成的产物发生明显的化学反应，或在其中 明显地产生立体化学变化，或者明显地产生其它副反应。优选的溶剂 体系包括芳香溶剂(如甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯)或二氯乙烷， 任意地存在另外的溶剂，如乙醇和/或乙酸乙酯。
当脱水剂为甲磺酸时，优选的溶剂体系包括氯苯或没有溶剂。
本发明方法可以在高温下进行(如高达相关溶剂体系的回流温 度，或者如果使用加压体系，温度可以更高)。非常清楚，适宜的反应 时间和反应温度取决于所使用的溶剂体系，以及取决于所使用的反应 物和生成的化合物，但这些可由技术人员常规地确定。
式II化合物可以有利地通过将式III化合物，

其中波状键表示非对称碳原子中的任意R-、S-或混合R-和S- 立体化学，以及R1和R41至R46如上文定义，与式IV化合物反应，

其中R2、R3、R4、A、B和G如上文定义。该反应可在室温至所使 用溶剂的回流温度下进行(优选在回流温或在大约回流温度)。可使用 的适宜溶剂体系包括有机溶剂体系，该溶剂体系不得与反应物或与一 旦生成的产物发生明显的化学反应，或在其中明显地产生立体化学变 化，或者明显地产生其它副反应。优选的溶剂体系包括羟基化合物， 如乙醇、甲醇、丙-2-醇，或其混合物(如工业甲基化醑剂)，任意 地存在适当的助溶剂(如酯，包括如乙酸乙酯；芳香溶剂，如甲苯或 氯苯；或者水)。适于该反应的优选溶剂包括伯醇，如甲醇、丙醇及特 别是乙醇，优选的助溶剂包括甲苯和氯苯。
通过本发明方法，式III化合物与式IV化合物生成式II化合物 并接着环化生成式I化合物的反应也可由如下文描述的直接“一锅法” 进行。
式II化合物的生成也可通过利用在上文确定的手性中心上含有对 映体(或非对映体)富集的式III化合物而进行。在生成式II化合物 中使用这类富含对映体(或非对映体)式III化合物具有如下优点： 能够得到较大比例的产物二醇，该二醇以促进接着的环化的形式(如 反式)存在，从而获得较高收率的式I化合物。
式II化合物的生成优选利用下述式III化合物进行，其中R1表示 -C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及X、R5d、R7、R8和R9如 上文定义。式II化合物的生成更优选利用下述式III化合物进行，其 中R1表示-S(O)2R9(如其中R9表示任意取代的苯基，如2-或4-氟 苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、 2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，以及特别是未 取代的苯基或4-硝基苯基)。
优选的式IV化合物包括下述化合物，其中
G表示CH；
A表示直接键；
B表示直接键；
R2表示H或C1-6烷基；
R3表示H或C1-6烷基；
R4不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基，特别是2 -或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲 氧基或2-或4-硝基。
特别优选的式IV化合物包括其中R4为不存在(即，环为未取代) 的化合物。
我们惊奇地发现，当利用本发明方法形成式I化合物时，使用其 中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或特别是-S(O)2R9(如其中R1 表示任意取代的苯磺酰基，如上文定义)的式III衍生物和式IV苯甲 胺类衍生物(如上文定义的化合物)生产式II化合物，具有如下优点： 在生成物式I化合物中，如果适当的话，利用如类似于“脱保护”反 应(见下文)并接着进行偶合反应的反应，R1(如-S(O)2R9)基团和/ 或苯甲胺类基团的存在可允许利用其它R1基团和/或下式片段直接并 容易取代：

我们已经发现，如果使用式III苯磺酰基衍生物和式IV苯甲胺类 衍生物，接着的取代步骤可以更直接地进行(如允许使用更温和的反 应条件)。
在这方面，一些式I化合物可以用作中间体，该中间体在制备其 它式I化合物中有用。这类化合物包括但不局限于上文提及的优选式I 化合物，特别是下述式I化合物，其中
R2和R3二者表示H；
R4不存在；和/或
R9表示未取代的苯基或4-硝基苯基。
进一步地，式I化合物，其中：
R41至R46均表示H；
R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4烷基 (如C1-3烷基，如甲基或乙基)；
R5a和R10b独立地表示直链或支链C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基 (如叔丁基))；
R2表示H或OH；
R3表示H；
A表示C1亚烷基或线性C2亚烷基；
B表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后两个基团中，Z与带 有R2和R3的碳原子相连，表示C1亚烷基或线性C2亚烷基)；
G表示CH；和
R4为位于相对于B的对位上的单个氰基，
可通过下述方法制备，该方法包括步骤：
(i)利用标准脱保护条件(如存在标准脱保护剂(如氢卤酸(如 HBr，特别是浓缩水合HBr)，或亲核试剂，如巯基乙酸二锂盐、氢氧 化钾、叔丁醇钾或苯硫酚钠或钾，或还原剂，如LiAlH4)，在室温或高 于室温(如回流)下，存在或不存在溶剂)下，从其中R1表示-S(O)2R9 的式I化合物(由本发明方法生成)中分离-S(O)2R9，其中R9表示如 上文定义的任意取代苯基，R41至R46均表示H，G表示CH，A和B均表 示直接键，R2合R3独立地表示H或C1-6烷基且R4为不存在或表示1至 3个卤素、甲基、甲氧基或硝基(如2-或4-氟、2-或4-氯、4- 溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基)，得到式 V化合物，

其中R2a和R3a表示H或C1-6烷基和R4a表示选自1至3个卤素、甲 基、甲氧基或硝基(如2-或4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、 2，4，6-三甲基、4-甲氧基或2-或4-硝基)的任意取代基，
(ii)在室温至回流温度，在存在适当碱(如三乙胺、碳酸钾或碳 酸氢盐，如碳酸氢钠)和适当溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、THF、甲苯、水或低级烷醇(如乙醇)或其混合物)下， 更优选在存在适当溶剂(如水、低级烷醇、乙腈或其混合物)和适当 碱(如碳酸氢钠或碳酸钾)下，将生成物式V化合物与式VI化合物反 应，
                 R1a-L1         VI
其中R1a表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链C1-4 烷基(如C1-3烷基，如甲基或乙基)，其中R5a和R10b独立地表示直链或 支链C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基(如叔丁基))，以及L1表示离去 基团，如卤素、链烷磺酸盐、全氟链烷磺酸盐、芳烃磺酸盐、 -OC(O)XR7、咪唑或R23O-(其中R23表示如C1-10烷基或芳基，该基团任 意地被一个或多个卤素或硝基基团取代)，X和R7定义如上文，生成式 I化合物，其中R1表示由C(O)R5a或-N(H)C(O)OR10b封端的直链或支链 C1-4烷基(如C1-3烷基，如甲基或乙基)，其中R5a和R10b独立地表示直 链或支链C2-6烷基(如C3-5烷基，如丁基(如叔丁基))，R41至R46均表 示H，G表示CH，A和B均表示直接键，R2和R3独立地表示H或C1-6 烷基，R4不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基(如2-或 4-氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基 或2-或4-硝基)；
(iii)例如，在适当脱保护条件下，如在存在载体钯催化剂(如 Pd/C)下氢化，例如在存在适当(如低级烷醇，如乙醇)下于室温下， 从得到的式I化合物中分离下述片段，

得到式VII化合物，

其中R1a如上文定义；
(iv)(a)例如在高温(如35℃与回流温度之间)，在存在适当碱 (如三乙胺或碳酸钾)和适当有机溶剂(如乙腈、二氯甲烷、氯仿、 二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、低级烷醇(如乙醇)、乙酸异丙酯或 其混合物)下，更优选在室温与回流温度之间，在存在适当减(如碳 酸钾)和适当有机溶剂(如低级烷醇，如乙醇)下，将所得式VII化 合物与式VIII化合物反应，

其中L2表示适当的离去基团，如卤素、芳烃磺酸盐、全氟链烷环 酸盐或链烷磺酸盐(如对甲苯磺酸盐、2-或4-硝基苯磺酸盐、甲磺 酸盐、苯磺酸盐或三氟甲磺酸盐)，R2b表示H或OH，Aa表示C1亚烷基 或线性C2亚烷基，以及Ba表示-Z-、-Z-N(H)-或-Z-O-(在后 两个基团中，Z与带有R2和R3的碳原子相连，且表示C1亚烷基或线性 C2亚烷基)；或(b)对于其中A表示CH2和R2表示-OH的式I化合物， 例如，在高温(如60℃至回流温度)，在存在适当溶剂(如低级烷醇(如 IPA)、乙腈或低级烷醇和水的混合物)下，将如上文定义的式VII化 合物与式IX化合物反应，

其中Ba如上文定义。
如果需要的话，技术人员将意识到上述步骤可以以不同的顺序进 行，得到对应的式I化合物。例如，步骤(iii)和(iv)可先于步骤(i) 和(ii)进行。另外，步骤(i)和(iii)(无论顺序)可在进行步骤(ii) 和(iv)(无论顺序)后完成。
进一步地，技术人员将会意识到，在完成带有另外的保护基团(如 叔丁氧基羰基基团)的步骤(i)之后、进行步骤(ii)之前，可能需要保 护游离的氮原子，所述步骤(ii)可在步骤(iii)和(iv)(适当地在脱保 护之后)之前或之后进行。
优选使用步骤(i)至步骤(iv)制备下列化合物：
(a)4-({3-[7-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-9-氧杂-3，7 -二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基)苯甲腈：

(b)2-{7-[3-(4-氰基苯胺基)丙基]-9-氧杂-3，7-二氮 杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯：

(c)2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧杂-3，7-二氮杂 二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯：

(d)2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-9-氧 杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯：

化合物(a)至(d)可由如式I化合物制备，其中：
R1表示-S(O)2R9，其中R9表示任意取代的苯基，如2-或4-氟苯 基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2 -硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基，以及特别是未 取代的苯基或4-硝基苯基；
R41至R46均表示H；
G表示CH；
A和B均表示直接键；
R2和R3独立地表示H或C1-6烷基；
R4不存在或表示1至3个卤素、甲基、甲氧基或硝基，如2-或4 -氟、2-或4-氯、4-溴、4-甲基、2，4，6-三甲基、4-甲氧基或 2-或4-硝基，
如公开在国际专利申请WO 01/28992中，该文献中相应的公开出 版物在此引作参考。
其中R42具有与R41相同的定义、R44具有与R43相同的定义及R46具 有与R45相同的定义的式III化合物可以在室温至回流之间的温度下， 在存在适当碱(如碱金属碳酸盐，如碳酸铯，氢氧化钠、氢化钾或二 异丙酰胺锂)、适当溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、THF、甲苯、 水或其混合物)和任意存在的相变催化剂(如氯化三辛酰基-甲基铵) 下，通过将2或更多当量的式X化合物，

其中波状键表示非对称碳原子中的任意R-、S-或混合R-和S- 立体化学，以及L2、R41、R43和R45如上文定义，与1当量式XI化合 物反应制得，
                 R1NH2    XI
其中R1如上文定义。优选的碱包括氢氧化钠，优选的溶剂包括水。 反应有利地与式XI化合物进行，其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d 或-S(O)2R9，以及R5d、R7、R8和R9如上文定义。反应更有利地与式XI 进行，其中R1表示-S(O)2R9(如其中R9表示任意取代的苯基，如2- 或4-氟苯基、2-或4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧 基苯基、2-或4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基)。使用这类环取代 苯磺酰基衍生物可具有如下优点：纯化所得式III化合物可以更加直 接地进行(如仅需要简单的重结晶步骤)。
式III化合物也可另外地通过氧化相应的式XII化合物制得，

其中波状键表示双键的任意E-、Z-或混合E-和Z-结构，以及 R1和R41至R46如上文定义。该氧化反应的适宜条件包括：如在-25℃至 回流的温度下，含有适宜的过氧化物或过酸(如过氧化氢、叔丁基过 氧化氢或mCPBA)，在任意地存在适当溶剂(如二氯甲烷、叔丁醇、硝 基甲烷、甲苯、水、乙腈或其混合物)、适宜催化剂(如质子酸、路易 斯酸或能够形成过氧化物加成物的金属配合物，如甲基三氧代铼(VII) 或钨酸盐和(氨基甲基)磷酸的组合物)或预混催化剂体系(如含乙酸 镁四水合物的1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷)和/或进一步 的适当添加剂(如在带有甲基三氧代铼(VII)和过氧化氢的氧化情况 下，碱添加剂，如吡啶或吡唑；以及在带有钨酸钠和过氧化氢的氧化 情况下，相变催化剂，如甲基三正辛基硫酸氢铵)。(如见欧洲专利申 请EP 0 380 085和国际专利申请WO 98/33786，这些文献中相应的公 开出版物在此引作参考。)
其中R1表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9的式XII化合 物可在-10至25℃温度下，在任意存在适宜碱(如NaOH、三乙胺、吡 啶或碳酸钾)和适当溶剂(如乙醚、水、二氯甲烷、THF、叔丁基甲基 醚或其混合物)下，通过将式XIII化合物，

其中波状键表示双键的任意E-、Z-或混合E-和Z-结构，以及 R41至R45如上文定义，与式XIV化合物反应制得，
                       R1b-L1   XIV
其中R1b表示-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9，以及L1、R5b、 R7、R8和R9如上文定义(L1优选为卤素，如氯)。
式IV、VI、VIII、IX、X、XI、XIII和XIV化合物及其衍生物既 可以市购、文献中公知，或通过与这里描述或文献(如参见国际专利 申请WO 01/28992)中的类似方法，或通过根据标准工艺的常规合成 方法，利用适当的试剂和反应条件，由容易得到的起始原料制得。例 如，根据类似于国际专利申请WO 01/28992公开的方法，可以制备式 IV、VIII和IX化合物，文献中相应的公开出版物在此引作参考。进 一步地，如下文描述，其中R1表示-S(O)2R9且R9表示4-硝基苯基的 式XI化合物可通过氨与4-硝基苯磺酰氯反应制得。
利用常规的技术，式I化合物及这里描述的中间体，可以从其反 应混合物中分离出来。
本领域技术人员可以意识到，在上述方法中，中间体化合物的官 能团可以或需要被保护基团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸基。羟基的适宜保护基 团包括三烷基甲硅烷基和二芳烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基基硅烷 基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰 基(如甲基和乙基羰基基团)。氨基的适宜保护基团包括苄基、亚磺酰 氨基(如亚苯磺酰氨基)、叔丁氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基或苄 氧基羰基。脒基和胍基的适宜保护基团包括苄氧基羰基。羧酸基的适 宜保护基团包括C1-6烷基或苄基酯。
官能团的保护和脱保护可以发生在上文描述的任何反应之前或之 后。
保护基团可根据本领域技术人员公知或下文描述的方法脱去。例 如，我们发现，如上文描述，从9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1] 壬烷环中除去-SO2R9基团可以通过方便地使用适当的强酸，如氢卤酸 (特别是HBr)而进行。
保护基团的使用完全描述在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie编辑，Plenum Press(1973)或 “Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd版，T.W.Greene &P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
本领域技术人员将会意识到，为了以另外且在某种意义上更方便 的方式获得式I化合物(以及这里描述的中间体)，这里提及的单个方 法步骤可以以不同的顺序进行，和/或单个的反应可以在总体路线的不 同阶段进行(即，取代基可以添加到和/或化学变化在上述特定反应相 关的不同中间体上)。与其它情况一样，这将取决于下述因素，如存在 于特定基质上的其它官能团的性质、主要中间体的有效性，以及所采 用的保护基团策略(如果有的话)。非常清楚，所涉及的化学类型将影 响所述合成步骤中使用的试剂的选择、所使用的保护基团的要求和类 型，以及完成合成反应的结果。
本发明方法具有如下优点：9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1] 壬烷环系可以利用比现有技术描述的方法更少的步骤制成。另外，由 式III和IV制备式I化合物的方法(即，通过式II化合物)特别可 以避免使用含汞化合物(由此消除了生产毒性，消除了含汞废物)。该 方法提供了主要9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷化合物的方 便合成路线，可允许在氮原子上采用不同保护。
进一步地，与现有技术中描述的方法相比，该方法可适于规模生 产，含9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环的化合物生产时间 更短、更方便和/或成本更低。
根据本发明的另一方面，本发明提供了上文定义的式II化合物或 其被护衍生物。
通过实施例阐述本发明。
实施例
通用试验步骤
在下列仪器之一上记录质谱：安装有电喷的Waters ZMD单四芯线 组(S/Nmc350)；Perkin-Elmer SciXAPI 150ex分光计；VG Quattro II三联四极；VG Platform II单联四极；或Micromass Platform LCZ 单联四极质谱仪(后三种仪器安装有由空气作用的辅助电喷界面 (LC-MS))。1H NMR和13C NMR测定是在Varian 300、400和500光谱 仪上完成的，分别在300、400和500MHz1H频率下工作，以及分别 在75.5、100.6和125.7MHz13C频率下工作。另外，13C NMR测定在 50.3MHz频率下于BRUKER ACE 200光谱仪上完成。
取决于光谱解释的容易度，旋转异构体可以或者不可以在光谱中 被指定。除非另外说明，化学位移以作为内部水平的溶剂ppm给出。
实施例1至3
制备9-氧杂-3，7-二偶氮二环[3.3.1]壬烷环系
实施例1
3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷
(i) N，N-二(2-环氧乙烷基甲基)苯磺胺
在表氯醇(500ml，4eq.)之后，向苯磺胺(250g，1eq.)中 加入水(2.5L，10vol.)。将反应物加热至40℃。加入水合氢氧化钠 (130g，于275ml水中)，使反应温度维持在40℃至43℃之间。这个 过程持续大约2小时。(为了保持所述的温度范围，氢氧化钠的添加速 度开始时要比后来慢。)氢氧化钠加料完成后，在40℃下搅拌2小时， 然后在环境温度下过夜。通过真空蒸馏(大约40mbar，内部温度30 ℃)，以水共沸物形式除去多余的表氯醇，直至再没有表氯醇蒸馏出 来。加入二氯甲烷(1L)，迅速搅拌混合物15分钟。进行相分离(尽 管在静置过夜后得到完全清凉的相，但这个过程仍需要10分钟)。分 离相，二氯甲烷溶液在下面接着的步骤中使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55-2.65(2H，m)，2.79(2H，t，J4.4)，3.10- 3.22(4H，m)，3.58-3.73(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)， 7.83-7.87(2H，m).
(ii) 5-苄基-3，7-二羟基-1-苯基磺酰基-1，1-二氮杂环 辛烷
将IMS(2.5L，10vol)加入到由步骤(i)得到的二氯甲烷溶液中。 蒸馏溶液，直至内部温度达到70℃。收集大约1250mL溶剂。在苯甲 胺(120ml，0.7eq.)之后再加入一批IMS(2.5L，10vol)(观察不 到放热现象)，反应在回流下加热6小时(从2小时取样点，没有变化)。 加入更多的苯甲胺(15ml)，再加热溶液2小时。蒸馏出IMS(大约 3.25L)，加入甲苯(2.5L)。蒸馏更多的溶剂(大约2.4L)，然后再加 入甲苯(1L)。现在头部温度为110℃。在110℃下再收集250ml溶剂。 在理论上，此时产物留在大约2.4L 110℃下的甲苯中。该溶液在下一 步骤中使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83-7.80(4H，m，ArH)，7.63-7.51(6H，m， ；ArH)，7.30-7.21(10H，m，ArH)，3.89-3.80(4H，m，CH(a)+CH(b))，3.73 (2H，s，CH2Ph(a))，3.70(2H，s，CH2Ph(b))，3.59(2H，dd，CHHNSO2Ar(a))， 3.54(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.40(2H，dd，CHHNSO2Ar(b))，3.23(2H， dd，CHHNSO2Ar(a))，3.09-2.97(4H，m，CHHNBn(a)+CHHNBn(b))，2.83 (2H，dd，CHHNBn(b))，2.71(2H，dd，CHHNBn(a))
(数据采自含1∶1反式-(a)和顺式-二醇(b)的纯化物质)
(iii) 3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬烷
将由上一步骤(ii)得到的甲苯溶液冷却至50℃。加入无水甲磺酸 (0.2L)。这将导致温度由50℃升至64℃。10分钟后，加入甲磺酸 (11)，然后反应加热至110℃5小时。从反应中蒸馏出甲苯；收集 1.23L。(注意：内部温度在任何步骤都不允许超过110℃，否则收率 将下降。)然后将反应冷却至50℃，应用真空，分离剩余的甲苯。加热 至110℃和650mbar，分离另外的0.53L。(如果甲苯在低温度和压力 下分离，那是有益的。)冷却反应至30℃，加入去离子水(250ml)。 这将导致温度由30℃升至45℃。在总共30分钟内，再加入水(2.15L)， 这样温度小于54℃。将溶液冷却至30℃，然后加入二氯甲烷(2L)。 在内部冷却并迅速加热下，通过以保持内部温度低于38℃的速度加入 水合氢氧化纳(10M，2L)，碱化反应混合物。这个过程需要80分钟。 停止搅拌，在3分钟内分离相。分配层。向二氯甲烷溶液中加入IMS (2L)，开始蒸馏。收集溶剂(2.44L)，直至头部温度达到70℃。在 理论上，此时产物留在1.56L IMS中。冷却溶液至环境温度，在低速 搅拌下过夜。过滤沉淀的固体产物，利用IMS(0.5L)洗涤，得到浅 黄褐色产物，在50℃下真空干燥，得到50.8g(在三个步骤中，8.9％)。 在回流温下，将20.0g该产物溶解在乙腈(100ml)中，得到淡黄色溶 液。在冷却至环境温度后，通过过滤收集生成的晶体，利用乙腈 (100ml)洗涤。在40℃下真空干燥产物1小时，得到17.5g(87％) 小标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18-7.23(10H，m)，3.86-3.84(2H，m)，3.67 (2H，d)，3.46(2H，s)，2.91(2H，d)，2.85(2H，dd)，2.56(2H，dd)
实施例2
3-苄基-7-(4-硝基苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二 环[3.3.1]壬烷
(i) N，N-二-(2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺
第1种方法
(a) 4-硝基苯磺胺
过滤4-硝基苯磺酰氯(1.242kg)的二氯甲烷(3.7L)溶液，除 去不溶物质(约5g)，然后在2小时内滴加到浓氨水(2L)中，温度为 5℃(±5℃)。加料完成后，过滤收集产物，利用水(3.5L)洗涤。在 过滤器中抽吸干燥1小时。在回流温度下，将潮湿的产物溶解在甲醇∶ 水(4∶1，6.190L)。由回流温度自然冷却溶液至环境温度。过滤收集 固体沉淀，利用甲醇∶水(4∶1，1.5L)洗涤，然后再过滤器中抽吸干 燥。最终在40℃下真空干燥，得到0.812kg(72％)小标题产物。
(b) N，N-二-(2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺
向4-硝基苯磺按(250g，见上述步骤(a))中加入水(2.25L)， 然后加入表氯醇(387ml)。将反应物加热至40℃。加入水合氢氧化钠 (100.9g，于250ml水中)，使反应温度维持在40℃至43℃之间。(这 个过程需要至少2小时。为了保持所述的温度范围，氢氧化钠的添加 速度开始时要比后来慢。)氢氧化钠加料完成后，在40℃下搅拌过夜(大 约16小时)。通过真空蒸馏(大约80mbar，内部温度40℃)，以水共 沸物形式除去多余的表氯醇，直至再没有表氯醇蒸馏出来。检查pH， 发现为中性。加入乙酸乙酯(3.75L)，在40℃下，迅速搅拌混合物至 少15分钟。进行相分离(这个过程需要5分钟)。利用乙酸乙酯(1.25L) 再提取水相。通过硅藻土过滤合并的有机提取液。(如果是这样的话， 常常在此阶段出现水相，再进行分层。)在30℃下真空浓缩有机溶液。 将所得粗固体(有时为油状物)在甲醇(875mL，3.5vol.)中浆化， 加热至回流(不溶解)，然后在快速搅拌条件下慢慢冷却至室温。在进 一步冷却至0℃后，过滤收集产物，利用冷甲醇(250ml)洗涤，得到 黄色固体。在40℃下真空干燥，得到241.5g(62％)小标题化合物。
第2种方法
(a) N，N-二烯丙基-4-硝基苯磺胺
第I种方法
在5℃下，将冷却二烯丙基胺(68.5ml)加入到迅速搅拌的4-硝 基苯磺酰氯(115.91g)的二氯甲烷(1.16L)溶液中。搅拌2小时后， 在冷却条件下滴加青氧化钠水溶液(10M，65.4ml)。分层，利用盐酸 水溶液(2M，465ml)洗涤有机相。真空浓缩有机相，得到固体产物 (140.19g，95％)。(如果必要的话，可以从结晶产物)。
m.p.64-65℃(由TBME)
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ8.38-8.34(2H，m)，8.04-7.99(2H，m)，5.67- 5.56(2H，m)，5.22-5.14(4H，m)and 3.88(4H，d)
第II种方法
在5℃下，将冷却的二烯丙基胺(120ml)滴加到迅速搅拌的4- 硝基苯磺酰氯(202.0g)的叔丁基甲基醚(2L)中。在搅拌过夜后， 反应方便地完成。在冷却条件下滴加氢氧化钠水溶液(10M，114ml)。 加入水(1.4L)，然后分层。利用盐酸(2M，0.8L)洗涤有机相。利用 水(2×0.8L和1×0.4L)洗涤有机相，直至用pH试纸测定水层维持 中性。利用IMS(1.5L)稀释有机层，然后通过蒸馏除去溶剂(2.5L)。 在冷却条件下，沉淀产物(需要足够的搅拌)。然后过滤收集固体，利 用冷IMS(0.5L)洗涤，得到192.51g(75％)。
(b) N，N-二-(2-环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺
第I种方法
将甲基三氧代铼(VII)(MTO)(88mg，0.35mmol)、吡唑(578mg， 8.4mmol)和过氧化氢(30％，16ml，140mmol)加入到搅拌着的N，N -二烯丙基-4-硝基苯磺胺(10g，35mmol，见上述步骤(a))的二氯 甲烷溶液(20ml)。在48小时内，在常规间隔内进一步滴加四次MTO (4×88mg，4×0.35mmol)。进一步搅拌溶液24小时。向反应混合物 中加入二氯甲烷(200ml)和水(200ml)。分离二氯甲烷层，利用盐酸 (2M，100ml)、盐水(100ml)和亚硫酸钠水溶液(10％w/v，100ml) 洗涤。然后减压浓缩有机相，得到灰白色固体产物(10.65g，97％)。
m.p.101.1-102℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(2H，dd)，8.08(2H，dd)，3.88-3.73(2H， m)，3.27-3.12(4H，m)，2.82(2H，td)and 2.63-2.58(2H，m)
13C NMR(400MHz，CDCl3)：δ150.1，145.4，128.5，128.4，124.5，124.4， 51.6，51.0，50.4，50.0 and 45.2
第II种方法
在10℃下，向乙腈(375ml，5vol)中加入催化剂体系：TMTACN (1，4，7-三甲基-1，4，7-三氮杂环壬烷，制备成大约60mM乙腈溶 液，58.4mM，27.3ml，0.006mol eq.)、乙酸镁(II)四水合物(150mM， 8.0ml，0.0045mol eq.，制备成150mM水溶液)和等摩尔抗坏血酸和 抗坏血酸钠(80mM，12.0ml，0.0036mol eq.，制备成80mM(两种) 水溶液)。在10℃下平衡合并的混合物。在10分钟内，加入起始过氧 化氢(35％w/w，15.5g，0.6mol eq.)。在此加料过程中，颜色由无色 变成深棕色，伴随着放热并冒泡。(为此，最好在含适当气体排放功能 的控温反应容器中进行该实验。)将合并的混合物在冷却至10℃。加入 预先制备的N，N-二烯丙基-4-硝基苯磺胺(75.0g，1.0mol，见上 述步骤(a))的乙腈(375ml，5vol.)溶液。在10℃下平衡合并的混 合物。在1小时内，进一步加入过氧化氢(35％w/w，139.4g，5.4mol eq.)，维持温度10℃。(反应需要再在10℃下搅拌长达16小时。)一 旦完成，在大约15分钟内，通过加入10％w/w亚硫酸钠(300ml，4vol)， 骤冷反应，温度维持在10℃下(通过测试棒监测过氧化物，分批加入 亚硫酸钠)。加入叔丁基甲基醚(TBME)(1.5L，20vol)，分离所得的 层。将有机层交换到IMS中，溶剂量减至大约1.05L(14vol)。在冷 却低于10℃下沉淀产物，过滤分离。利用IMS(300ml，4vol)洗涤粗 固体，，在40℃下真空干燥过夜，得到标题化合物(60.75g，73％)， 为白色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.36-8.39(2H)，8.05-8.08(2H)，3.73-3.85 (2H)，3.14-3.25(2H)，2.80-2.83(2H)，2.58-2.60(2H)
(ii) 3-苄基-7-(4-硝基苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮 杂二环[3.3.1]-壬烷(通过就地形成二醇制备)
第1种方法
在室温下，于氮气气氛下向N，N-二-(2-环氧乙烷基甲基)-4 -硝基苯磺胺(5.0g，见上述步骤(i))、乙醇(90ml)和乙酸乙酯(10ml) 的混合物中加入苯甲胺(1.39ml)。在回流温度下加热混合物2小时， 之后再加入苯甲胺(0.7ml)，继续加热过夜。蒸馏混合物，收集溶剂 (50ml)。加入氯苯(100ml)，继续蒸馏，直至收集到另外的50ml溶 剂。冷却溶液至22℃，利用水(1.34ml)处理，然后利用浓硫酸 (13.4ml)处理。内部温度升至30℃。在冷却至室温之前，将混合物 加热至75℃3小时。一次加入乙醇(26ml)(温度升至30℃)。在迅速 搅拌并没有内部降温条件下，在15分钟内，通过加入氨(17.5％水溶 液，60ml)，中和混合物。内部温度升至78℃。将两相混合物转移至 分液漏斗(趁热)，分离氯苯层，冷却至室温，通过旋转蒸发，使体积 大约降低一半。加入甲醇(50ml)，生成黄色固体沉淀，过滤并利用甲 醇(20ml)洗涤。然后在50℃下，在旋转蒸发器上干燥固体至恒重 (1.931g，30％)。
(上述反应也可通过利用1vol.硫酸形成，后处理中需要的氨的 体积会降低一半。氯苯的体积也会降至7vol.)
第2种方法
利用苯甲胺(6.95ml)处理于IMS(400ml)中的N，N-二-(2- 环氧乙烷基甲基)-4-硝基苯磺胺(20.0g，见上述步骤(i))，回流加 热混合物16小时。通过在大气压下蒸馏交换溶剂为甲苯，将粗固体保 留在150ml甲苯中。在10分钟内，于32℃下向甲苯溶液中加入甲磺 酸(50ml)(小心放热，内部温度升至50℃)。混合物加热至110℃。 蒸馏分离甲苯(50ml)。在110℃下持续加热14小时。将混合物冷却 至40℃，然后通过减压(40mbar)蒸馏分离剩余的甲苯。在20分钟 内加入水((150ml)，同时保持内部温度低于50℃。在32℃下加入二 氯甲烷(150m1)，然后将混合物冷却至20℃。加入氢氧化钠(125ml)， 加料速度维持内部温度低于35℃。冷却得到的两相混合物至20℃(有 些物质从溶液中蒸发出来，再加入50ml二氯甲烷)，分离有机层。通 过在大气压下蒸馏交换溶剂为IMS，生成产物沉淀，为浅棕色固体，过 滤并利用另外的50ml IMS洗涤。在50℃下，于旋转蒸发器中干燥产 物，得到7.56g标题化合物(32％)。
实施例3
3-苄基-7-(苯磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷
(i) N，N-二(2-环氧乙烷基甲基)苯磺胺
在表氯醇(100ml，4eq.)之后，向苯磺胺(50g，1eq.)中加 入水(500ml，10vol.)。将反应物加热至40℃。加入水合氢氧化钠 (65ml40％水溶液，2.04eq.)，加料速度使反应温度维持在40℃至 43℃之间。氢氧化钠加料完成(90分钟)后，反应混合物在40℃下搅 拌2小时，然后在环境温度下过夜。通过真空蒸馏(大约60mbar， 内部温度40℃)，以水共沸物形式除去多余的表氯醇，直至再没有表氯 醇蒸馏出来(收集大约50ml蒸馏物)。加入二氯甲烷(100ml，2vol.)， 迅速搅拌混合物15分钟。停止搅拌，大约在30秒钟内形成两相。进 行相分离，氯苯溶液在下面接着的步骤中使用。
(ii) 5-苄基-3，7-二羟基-1-苯基磺酰基-1，5-二氮杂环 辛烷
将乙醇(900ml，18vol)加入到由步骤(i)得到的氯苯溶液中。 一次加入苯甲胺(24.3ml，0.7eq.)(没有观察到放热现象)，反应在 回流下加热3小时。加入更多的苯甲胺(4.8ml)，再加热溶液3小时。 再加入苯甲胺(2.4ml)，回流加热混合物1小时。大气压蒸馏分离乙 醇(500ml)。加入氯苯(200ml)，再蒸馏分离溶剂400ml。加入氯苯 (100ml)，减压(50mbar)蒸馏分离150ml溶剂。粗产物(现在理论 上为250ml氯苯溶液)可用在下一步骤中。
(iii) 3-苄基-7-(苯基磺酰基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环 [3.3.1]壬烷
在50℃下，利用水(6ml)处理由上一步骤(ii)得到的氯苯溶液， 然后在10分钟内加入浓硫酸(60ml)，同时保持温度在50至60℃之 间。然后加热混合物至100℃1小时。混合物允许冷却至50℃，一次加 入EtOH(60ml)，式的内部温度升至67℃。通过加入氨水(17.5％， 300ml)碱化混合物，内部冷却以维持内部温度60至70℃。加入氯苯 (600ml)，迅速搅拌混合物10分钟。静置混合物，分层。使上层(氯 苯)进行减压(50mbar)蒸馏，除去380ml溶剂。混合物允许冷却至 50℃，加入480ml乙醇。混合物冷却至7℃，过滤所得固体，利用乙 醇(2×50ml)洗涤，之后在40℃下减压干燥至恒重。得到产物，为 灰白色固体(10.25g，收率为9.0％)。
实施例4和5
脱保护3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷的7- 苯磺酰基衍生物，得到3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷
实施例4
将浓氢溴酸(1.2L，3rel.vol.)加入到3-苄基-7-(苯磺酰 基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(400g，见上述实施例 1)，在氮气气氛下回流加热混合物。在95℃下，将固体溶解在酸中。 在加热反应8小时之后，HPLC分析显示反应完成。将内容物冷却至室 温。加入甲苯(1.2L，3rel.vol.)，剧烈搅拌混合物15分钟。停 止搅拌，分配相。废弃甲苯相及少量界面物质。将酸相返回到原始反 应容器中去，一次加入氢氧化钠(10M，1.4L，3.5rel.vol.)。检 测pH，保证其大于14。加入甲苯(1.6L，4rel.vol.)，温度降至 80℃至60℃。剧烈搅拌30分钟后，分配相。废弃水层及少量界面物质。 将甲苯返回到原始反应容器中去，加入2-丙醇(4L，10rel.vol.)。 温度调节至40℃至45℃之间。在45分钟内加入浓盐酸(200ml)，温 度维持在40℃至45℃，生成白色沉淀。搅拌混合物30分钟，然后冷 却至70℃。过滤收集产物，利用2-丙醇(0.8L，2rel.vol.)，抽 吸干燥并在40℃下于真空炉中进一步干燥。收率＝297g(91％)。
1H NMR(CD3OD+4 drops D2O)：δ2.70(br d，2H)，3.09(d，2H)，3.47(br s，4H)，3.60(s，2H)，4.12(br s，2H)，7.30-7.45(m，5H).
APIMS：m/z＝219[C13H18N2O+H]+.
实施例5
(a) 巯基乙酸二锂盐一水合物的预生成和分离
将磨细的氢氧化锂(1.03g，43mmol)加入到巯基乙酸(1.5ml， 1.97g，21.5mmol)的2-丙醇(20ml)溶液中。在室温下搅拌混合物 1.5小时。旋转蒸发所有的溶剂。由此得到细白粉(2.55g，97％)。质 量回收及NMR表明该盐以一水合物生成。
(b) 3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷×2HCl
将1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)加入到巯基乙酸二锂盐一水合 物(由部分上述步骤(a)得到，1.21g，10mmol)中，混合物在室温下 搅拌10分钟。加入3-苄基-7-(4-硝基苯基磺酰基)-9-氧杂- 3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷(2g，5mmol，见上述实施例2)，混合 物在室温下于氮气气氛中搅拌2.5小时。向量桔黄色反应溶液中加入 甲苯(8ml)和2-丙醇(15ml)。内部温度调节至40-45℃。滴加氯化 氢的2-丙醇(10ml，大约4M)溶液，同时维持上述温度范围。在此 温度范围下继续搅拌30分钟。生成白色沉淀，在搅拌条件下，将混合 物慢慢冷却至室温。搅拌混合物过夜，然后在冰水浴中冷却至7℃。过 滤收集沉淀，利用2-丙醇(2×5ml)洗涤，在过滤器中抽吸干燥，得 到标题化合物，为白色粉末(1.28g，88％)。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.50(5H，s)，4.06(2H，br s)，3.91(2H，br s)， 3.50-3.61(4H，m)，3.39(2H，d)and 3.08(2H，br s)
(如果必要的话，3-苄基-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1] 壬烷×2HCl可由甲醇：2-丙醇(5vol：2vol)，回收大约80％。 非常重要，当进行重结晶时，2-丙醇必须一次加入，全部溶解在甲醇 中(当甲醇达到回流时，这就会发生)。)