Hoefle等描述了天然物质依泊昔酮(Epothilone)A(R＝H)和依 泊昔酮B(R＝甲基)的细胞毒性作用，如在Angew.Chem.(应用化学) 1996年第108卷第1671-1673中所述。由于其对于乳细胞系和肠细胞系

               依泊昔酮A(R＝H)，依泊昔酮B(R＝CH3)

具有体内选择性，以及与紫杉酚(Taxol)相比，具有明显高的针对P-糖蛋 白形成的、多抗肿瘤系(multiresistente Tumorlinien)的活性，而且其物 理性质要比紫杉酚好，例如水溶性是紫杉酚的30倍，因而，这一类新型 结构的物质在治疗恶性肿瘤药剂的开发方面，具有特殊的优点。

在开发药剂方面，天然物质不论是化学上还是代谢上都不够稳定。 为了消除这些缺陷，必须对天然物质进行改性。这样的改性只有在全合 成路线时才是可能的，因而要求合成策略能够对天然物质进行较宽的改 性。结构变化的目的也是为了增加治疗范围。这可以通过改进作用的选 择性和/或增加活性强度和/或降低不合需要的毒副作用而得以实现，如 Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998年第95卷第9642-9647页中所述。

Schinzer等在Chem.Eur.J.1996年第2卷第11期第1477-1482页和 Angew.Chem.1997年第109卷第5期第543-544页中描述了依泊昔酮A 的全合成。Hoefie等在WO 97/19086中已经描述了依泊昔酮衍生物。这 些衍生物是从天然的依泊昔酮A或B出发而制备的。另外，也描述了 可能采用依泊昔酮C和D(12位碳原子和13位碳原子之间为双键，依 泊昔酮C为脱氧依泊昔酮A，依泊昔酮D为脱氧依泊昔酮B)作为这 一目的的起始物质。

Nicolaou等在Angew.Chem.1997年第109卷第1/2期第170-172页 中描述了依泊昔酮和依泊昔酮衍生物的其它合成方法。Nicolaou等也在 Nature 1997年第387卷第268-272页中描述了依泊昔酮A和B及其几种 类似物的合成，在J.Am.Chem.Soc.1997年第119卷第34期第7960-7973 页中描述了依泊昔酮A和其衍生物的合成，以及在J.Am.Chem.Soc.1997 年第119卷第34期第7974-7991页中描述了依泊昔酮A和B及其几种 类似物的合成。

Nicolaou等还在Angew.Chem.1997年第109卷第19期第2181-2187 页中描述了采用组合的固相合成法制备依泊昔酮A的类似物，另外也描 述了几种依泊昔酮B的类似物。

在专利申请WO 99/07692、WO 99/02514、WO 99/01124、WO 99/67252、WO 98/25929、WO 97/19086、WO 98/38192、WO 99/22461 和WO 99/58534中进一步描述了依泊昔酮衍生物，有时还有依泊昔酮C 和D。

以前已知的依泊昔酮衍生物中，在依泊昔酮骨架的16位碳原子上无 卤素原子的存在。

此处引入本申请的优先申请DE 199 08 765.2和DE 199 54 230.9中 以及申请人的WO 99/07692中的有关内容，作为本申请的部分公开内容。

本发明的目的在于制备新型的依泊昔酮衍生物，这些衍生物在开发 新的药剂方面不论是在化学上还是在代谢上都有足够的稳定性，而且从 治疗范围、作用的选择性和/或不合需要的毒副作用和/或活性强度来看， 均优于天然的衍生物。

本发明公开了通式为I的新型依泊昔酮衍生物

式中，

R1a、R1b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20 芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)m-基团，m＝2、3、4或5；

R2a、R2b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20 芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)n-基团，n＝2、3、4或5；

R3表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基；

G表示氧原子或CH2基团；

R4a、R4b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20 芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)P基团，P＝2、3、4或5；

D-E表示如下的基团：H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、

R5表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C21芳烷基、CO2H、CO2-烷基、 CH2OH、CH2O-烷基、CH2O-酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基， 酰基)1，2、CH2-Hal；

CH2OH、CH2O-烷基、CH2O-酰基、CN、CH2NH2、CH2N(烷基， 酰基)1，2、CH2-Hal；

R6、R7各自表示一个氢原子，或者共同表示一个另外的键或一个氧 原子；

R8表示卤素原子或者氰基；

X表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR23、直链或支链的C2-C10 亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，

其中，

R23表示C1-C20烷基自由基，

R9表示氢或保护基团PGx，

R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20 芳烷基，或者

R10和R11与一个亚甲基碳原子一起表示一个5元-7元的碳环；

T-Y表示O-C(＝O)、O-CH2、CH2C(＝O)、NR24-C(＝O)或NR24-SO2，

其中，

R24表示氢、C1-C10烷基；

Z表示氧原子或H/OR12，

其中，

R12表示氢或保护基团PGz。

卤素原子R8可以是氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯和溴，更优选 的是氟和氯。

R2a优选表示甲基、乙基、丙基或丁基基团。

取代基R1a和R1b通常优选共同表示1，3-亚丙基基团，或者R1a和R1b 分别表示一个甲基基团。

基团X中的R10/R11优选表示2-吡啶基/氢或2-甲基-4-噻唑基/氢或2- 羟甲基-4-噻唑基/氢或2-甲基-4-噁唑基/氢或2-羟甲基-4-噁唑基/氢。

T-Y优选为O-C(＝O)基团或NR24-C(＝O)基团。

Z主要是指氧原子。

G优选为亚甲基。

在通式I所表示的优选化合物中，10位碳原子和11位碳原子之间有 一单键，也即-D-E-表示一个亚乙基基团。

另外，在本发明的化合物中R3通常表示一个氢原子。

取代基R4a/R4b的优选组合为H/CH3。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物是指通式I中R8为氟 原子或氯原子、而R1a+R1b共同为1，3-亚丙基的化合物。

在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物是指通式I中R8为氟 原子或氯原子、而R10/R11为2-吡啶基/氢的化合物。

在本发明的再一方案中，本发明的化合物是指通式I中R8为氟原子 或氯原子、而R2a/R2b为甲基或乙基/氢的化合物。

在本发明的又一个实施方案中，本发明的化合物是指通式I中R8为 氟原子或氯原子、R1a+R1b共同为1，3-亚丙基、而R2a/R2b为甲基或乙基/氢 的化合物。

另外，本发明的实施方案中还包括通式I中R8为氟原子或氯原子、 R2a/R2b为乙基/氢、而R10/R11为2-吡啶基/氢的化合物。

依泊昔酮新型衍生物的制备是基于三个片段A、B和C的连接。这 种制备依泊昔酮衍生物的方法公开于1997年申请的DE 197 51 200.3及其 对应的WO 99/07692，该方法中R8为甲基或更长的烷基基团，而不是本 发明的卤素原子。通式I′中示出了三个片段的连接界面。

A是1位碳原子至6位碳原子的片段(根据依泊昔酮的编号体系)， 其通式为

式中，

R1a’、R1b’、R2a’和R2b’与前面所提到的R1a、R1b、R2a和R2b的含 义相同；

R13表示CH2OR13a、CH2-Hal、CHO、CO2R13b、CO-Hal；

R14表示氢、OR14a、Hal、OSO2R14b；

R13a、R14a表示氢、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基，或者共同代 表一个-(CH2)o-基团或CR15aR15b基团；

R13b、R14b表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基；

R15a、R15b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20 芳烷基，或者共同表示一个-(CH2)q基团；

Hal表示卤素原子(F、Cl、Br、I)；

o表示2-4；

q表示3-6

这包括所有的立体异构体及其混合物，而且R13和R14中自由的羟基 基团可以被醚化或酯化，A和R13中自由的羰基可以被缩酮化、转化成 烯醇醚或被还原，A中自由的酸基可以与碱一起转化为相应的盐。

B是7位碳原子至12位碳原子的片段(根据依泊昔酮的编号体系)， 其通式为

式中，

R3’、R4a’、R4b’和R5’与前面所提到的R3、R4a、R4b和R5的含义 相同；

D、E和G与前面通式I中的含义相同；

V表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR17、直链或支链的C2-C10 亚烷基-α，ω-二氧基团或H/OR16；

W表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR19、直链或支链的C2-C10 亚烷基-α，ω-二氧基团或H/OR18；

R16和R18各自独立地表示氢或保护基团PG1；

R17和R19各自独立地表示C1-C20烷基。

C是13位碳原子至16位碳原子的片段(根据依泊昔酮的编号体系)， 其通式为

式中，

R8’含义与通式I中R8的含义相同；

R7’表示氢原子；

T’表示OR20基团、卤素原子、叠氮基或已被保护的氨基，其中， R20是氢原子或保护基团PG2，卤素原子优选为溴原子或碘原子；

R21表示羟基、卤素、已被保护的羟基基团OPG3、卤化鏻自由基 PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯自由基P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦自由基P(O)Ph2(Ph＝苯基)；

U表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR23、直链或支链的C2-C10 亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，

其中，

R23表示C1-C20烷基，

R9表示氢或保护基团PG3，

R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20 芳烷基，或者

R10和R11与一个亚甲基碳原子一起表示一个5-7元的碳环。

作为烷基的R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、 R13b、R14b、R15a、R15b、R17和R23，可以是直链或支链的、1-20个碳原子 的烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。

烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、 R15a、R15b、R17和R23可以是全氟的或被1-5个卤素原子、羟基、C1-C4烷 氧基、C6-C12芳基(可以被1-3个卤素原子取代)所取代。

作为芳基的R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、 R13b、R14b、R15a和R15b可以是取代或未被取代的碳环自由基或者具有一 个或多个杂原子的杂环自由基，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶 基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，而 这些基团又可以在一处或多处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、 -NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基基团所 取代。杂芳基上的杂原子可被氧化，如噻唑环可以氮氧化物的形式存在。

除非特别指明，本申请中“芳基”的定义也包括“杂芳基 (heteroaryl)”。

在R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、 R15a和R15b的芳烷基基团中，可以包含最多14个碳的环，优选6-10个碳 的环，以及1-8个碳的烷基链，优选1-4个碳的烷基链。例如，适当的 芳烷基基团可以是苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙 基和吡啶丙基。环可以在一处或多处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2- 烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基基团所 取代。

通式I中X所包含的烷氧基基团每个具有1-20个碳原子，优选为甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。

保护基团PG的代表有烷基和/芳基取代的甲硅烷基、C1-C20烷基、 C4-C7环烷基(其在环上可另外含有氧原子)、芳基、C7-C20芳烷基、C1- C20酰基以及芳酰基。

对于用于保护基团PG的烷基、甲硅烷基和酰基，本领域的熟练人 员知道那些是适当的。优选那些容易从相应的烷基醚和甲硅烷基醚上解 离的烷基或甲硅烷基，例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、四氢吡喃 基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲 硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、 苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基以及烷基磺酰基和芳基磺酰基。适当 的酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、新戊酰基、丁酰基 或苯甲酰基，其可以被氨基或羟基取代。

R9和R12中的酰基基团PGx或PGz可以含有1-20个碳原子，其中优 选甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基和新戊酰基。

作为氨基保护基团，本领域熟练人员熟知的那些是适当的，如Boc-、 Z-、苄基、f-Moc-、Troc-、Stabase-或Benzostabase-基团等。

R1a和R1b形成的亚烷基基团中的指标m优选为2、3或4。

对于X来说，可能的C2-C10亚烷基-，ω-二氧基团优选为亚乙基缩 酮(Ethylenketalgruppe)或新戊基缩酮(Neopentylketalgruppe)。

本发明尤其指下列的化合物：

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二 酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2- 甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷- 5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁 唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二 酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲 基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2- 甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷- 5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次 乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基) 次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡 啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2- 吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二 酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，1 3-五甲基-环十六-1 3-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2- 甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七 烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁 唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噁 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲 基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2- 甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十 七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次 乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基) 次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-吡 啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2- 吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二 酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2- 甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷- 5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁 唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二 酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲 基-4-噁唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2- 甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷- 5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次 乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基) 次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡 啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2- 吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二 酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2- 甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七 烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁 唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噁 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲 基-4-噁唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2- 甲基-4-噁唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十 七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次 乙基)-1-氮杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基) 次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-吡 啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2- 吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二 酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0] 十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16- (1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯- 2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环 [14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二 酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环 [14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16- (1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯- 2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)4-氮杂-17-氧杂双环 [14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二 酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0] 十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16- (1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯- 2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环 [14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二 酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环 [14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16- (1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯- 2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环 [14.1.0]十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次 乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基) 次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷 -5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16- (1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十 七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次 乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-吡啶基) 次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十 七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16- (1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0] 十七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次 乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基) 次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷 -5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16- (1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，1 1-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十 七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次 乙基)-1-氮杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-吡啶基) 次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十 七烷-5，9-二酮

(4S，7R，8S，9S，13(Z或E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16- (1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氮杂-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0] 十七烷-5，9-二酮

片段A和B的制备：

通式A和B所表示的片段(合成组分)可以按照DE 19751200.3或 其相应的WO 99/07692中所述的方法予以制备。

片段C的制备：

有关本发明之片段C的制备，当R8’表示氟原子时，则如制备实施 例1-4的化合物时的下列流程所示。

通过改变反应步骤a)中起始物料的(杂)芳基，可以得到相应的通 式为C的取代组分，并最终得到通式为I的化合物。

R8’为氯原子时片段C的制备，则如实施例5中所述。

如果R8’为溴原子，那么其制备与片段C中有氯原子时类似。

实施例1-4的流程：

实施例1

从鏻盐1j出发

与DE 19751200.3类似

实施例2

从鏻盐1j出发

与DE 19751200.3类似

实施例3

标题化合物A

标题化合物B

实施例4

标题化合物A

标题化合物B

除通式I所示的化合物外，本发明还涉及通式C所示的、作为中间 物的、13位碳原子至16位碳原子的依泊昔酮组分：

式中，

R8’含义与通式I中R8的含义相同；

R7’表示氢原子；

T’表示OR20基团、卤素原子、叠氮基或已被保护的氨基，其中，

R20是氢原子或保护基团PG2；

R21表示羟基、卤素、已被保护的羟基基团OPG3、卤化鏻自由基 PPh3+Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯自由基P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦自由基P(O)Ph2(Ph＝苯基)；

U表示一个氧原子、两个烷氧基基团OR23、直链或支链的C2-C10 亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，

其中，

R23表示C1-C20烷基，

R9表示氢或保护基团PG3，

R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20 芳烷基，或者

R10和R11与一个亚甲基碳原子一起表示一个5-7元的碳环。

根据本发明，如下通式C所示的化合物是优选的，其中：

R8’表示氟、氯或碘原子；和/或

U表示氧原子；和/或

R10和/或R11所表示的芳基可以为苯基，该苯基任选地为下列组中的 1-3个基团所取代：卤素、自由羟基或被保护的羟基OPG5、 CO2H、CO2-烷基、C1-C4烷基、叠氮基、硝基、腈、氨基(NH2)， 或者为5元或6元杂芳基，该杂芳基可任选地被1-2个C1-C4烷 基，特别是被1-2个C1-C4烷基取代的2-呋喃基、3-呋喃基、2- 吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、 2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；和/或

PG2和PG3选自于下组：甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、四氢吡 喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基 二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三 异丙基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、 丙酰基、丁酰基和苯甲酰基；

特别优选的PG2为叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、苄 基或四氢吡喃基。

上述PG2和PG3所代表的所有保护基团也适于用作保护基团PG4和 PG5。

另外，本发明还涉及通式BC所表示的片段：

其中，R3、R4a、R4b、R5、R8、D、E、G、T’和U的含义同上，PG14表 示氢原子或保护基团PG。

另外，本发明还涉及通式为ABC的片段：

其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、 R14、D、E、G、T’、U和Z的含义同上。

片段ABC的制备及其环化为I：

其制备或环化也类似于DE 19751200.3中或其相应的专利WO 99/07692中所述，其中，在片段C中R8’特别为氟原子、氯原子或溴原 子。

通式AB所示的片段可以按照下面合成路线1所示的方法从前述的 片段A和B制得：

其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R13、R14、D、E、 G、V和Z的含义同上，PG14表示氢原子或保护基团PG。

                                      合成路线1

步骤a(A+B→AB)

化合物B与通式A所表示的羰基化合物的烯醇化物(Enolat)发生烷 基化反应。在化合物B中，W表示氧原子，并将可能存在的其它羰基予 以保护。所说烯醇化物是低温下经强碱作用产生的，如二异丙酰胺锂 (Lithiumdiisopropylamid)、六甲基二硅氮烷锂(Lithiumhexamethyldisilazan) 等。

通式ABC所表示的片段是按照合成路线2所示的方法由前述片段 AB和C制得：

其中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、 R14、D、E、G、T’、U和Z的含义同上。

                                       合成路线2

步骤b(AB+C→ABC)：

化合物C可以通过适当的碱脱质子，如正丁基锂、二异丙基酰胺锂、 叔丁醇钾盐、六甲基二硅氮化钠(Natrium-hexamethyldisilazid)或六甲 基二硅氮化锂(Lithium-hexamethyldisilazid)，并与化合物AB反应。在 化合物C中，R21表示维悌希(Wittig)盐，并将其它的羰基保护起来； 在化合物AB中，V表示氧原子。

步骤c(ABC→I)

按照本领域熟练人员制备大环内酯已知的方法，使化合物ABC反 应，形成通式I的化合物；此时，在化合物ABC中，R13表示羧酸CO2H， T’表示OR20，R20为氢原子，在通式I中，T-Y表示O-C(＝O)。优选的 方法见Reagents for Organic Synthesis第16卷第353页所述，其使用2，4，6- 三氯苯甲酰氯和适当的碱，如三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠等。

步骤d(ABC→I)

化合物ABC的反应可优选地使用三苯基膦和偶氮二酯如偶氮二羧 酸二乙酯，使之形成通式I的化合物，此时，ABC中的R13表示CH2OH基团，R20表示氢原子，通式I中的T-Y表示O-CH2。

在用适当的碱如氢氧化钠、正丁基锂、4-二甲氨基吡啶、Huenig碱、 烷基六甲基二硅氮烷等脱质子后，化合物ABC可以环化形成通式I的化 合物，此时，ABC中的R13表示CH2OSO2烷基或CH2OSO2芳基或CH2OSO2 芳烷基，R20表示氢原子，通式I中的T-Y表示O-CH2。

除了上述路线外，可以按照合成路线3所示的方法，从上述的片段 B和C中制备通式为BC的片段：

式中，R3、R4a、R4b、R5、R8、D、E、T’和U的含义同上，PG14表示 氢原子或保护基团PG。

                                    合成路线3

为了在15位碳原子上引入氮基团，在步骤C′(片段C，其中T′＝OR20) 或BC′(片段BC，T′＝OR20)中，15位上的氧基团可以直接转换成氮基 团(C或BC，T′＝Nf＝氮化物或被保护的胺)，或者经卤素原子中间 步骤转换成氮基团。

如果R20表示氢，那么按照本领域熟练人员已知的方法，可将羟基 转化为卤原子，优选为氯、溴或碘，然后卤原子转化成氮基团，其中Nf 优选表示氮化物或已保护的胺。除此之外，15位碳原子上的羟基(R20 表示氢)可以转化为一个离去基团，优选转化成烷基磺酸酯或芳烷基磺 酸酯，而后者可以被氮亲核基团Nf取代。

通式ABC所表示的片段可以按照合成路线4所示的方法由上述的 片段BC和A制备：

式中，R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a’、R4b’、R5、R6、R7、R8、R13、 R14、D、E、G、T’、U和Z的含义同上。

                                       合成路线4

在15位碳原子上引入氮基团也可以在步骤ABC中进行，如前面C 或BC所述。上述成分A、B和C的灵活的官能作用可以保证即使不采 用上述方法，而采用其它的合成顺序也能形成成分ABC。这些合成方法 列于下表中。

可能的合成顺序 合成方法a-e 前提条件 A+B→A-B a：羟醛(见合成路线1) Z＝W＝氧 B+C→B-C b：Wittig(类似于合成路 线2) c：McMurry U＝氧，R21＝Wittig盐 或者氧化膦或者膦酸酯 U＝V＝氧 A+C→A-C c：酯化(如2，4，6-三氯苯甲 酰氯/4-二甲基氨基吡啶) d：醚化(如Mitsunobu)     f：形成酰胺(如在惰性 溶剂(如DMF)中碱(如 NaHCO3)的存在下与 (PhO)2P(O)N3一起) R13＝CO2R13b或者CO- Hal，R20＝氢 R13＝CH2OH而R20＝氢 或SO2-烷基或SO2-芳基 或SO2-芳烷基 R13＝CO2R13b或者CO- Hal，R20＝氢 T＝NH2，NHR24

根据这些方法，可按照合成路线5中所显示的将成分A、B和C进 行连接。

                                 合成路线5

I、I′、A、B、C、AB、ABC中的游离羟基可通过醚化或酯化进一 步进行官能改性，而游离羰基则可以通过缩酮化、形成或还原为烯醇醚 进行改性。

本发明涉及这些所述的和所要求保护的化合物的所有立体异构体以 及它们的混合物。

新衍生物的生物学作用及应用

式I的新化合物是非常有价值的药物。其通过稳定所形成的微管而 与微管蛋白相互作用，并因此能够以阶段特异性的方式影响细胞分裂。 这主要涉及快速生长的肿瘤细胞，其生长在很大程度上不受细胞间调节 机制影响。该类型的活性成分主要适合用于治疗恶性肿瘤，例如可应用 于治疗卵巢、胃、结肠、腺体、乳腺、肺、脑和颈部癌症，恶性黑素瘤， 急性淋巴细胞性和髓细胞性白血病。根据本发明的化合物由于它们的性 质基本上是用于抗血管生成治疗，还可用于治疗慢性炎性疾病如牛皮癣 或关节炎。为避免细胞的非受控增殖，而且更好地与医疗移植物相配适， 本发明的化合物基本上还可以应用于或者引入至用于此目的的聚合物材 料中。根据本发明的化合物可单独使用或者与其他用于肿瘤治疗的物质 组合使用。

例如，可与以下物质进行组合：

·铂复合物，如顺铂、卡铂；

·插入性物质，例如蒽环类抗生素，如多柔比星，或者蒽吡唑类抗 生素，如C1-941；

·与微管蛋白相互作用的物质，例如长春藤生物碱类物质，如长春 新碱、长春碱，或者紫杉烷类物质，如紫杉醇、Taxotere，或者大环内酯 类物质，如Rhizoxin，或者其他化合物，如秋水仙碱、Combrestastatin A-4；

·DNA拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱、依托泊苷、Topotecan、替 尼泊苷；

·叶酸-或者嘧啶-抗代谢物，如洛美曲索、吉西他宾(Gemcitubin)；

·DNA烷基化剂，如阿多来新、Dystamycin A；

·生长因子(如PDGF、EGF、TGFb、EGF)抑制剂，如生长抑素、 舒拉明、韩蛙皮素拮抗剂；

·蛋白酪氨酸激酶或者蛋白激酶A或C的抑制剂，如制表菌素、染 料木素、星形孢菌素、Ilmofosin、8-Cl-cAMP；

·抗激素类物质，例如抗孕激素类物质，如米非司酮、奥那司酮， 或者抗雌激素类物质，如他莫昔芬，或者抗雄激素类物质，如乙酸环丙 孕酮；

·转移抑制化合物，例如花生酸类物质，如PGl2、PGE1、6-氧代 -PGE1，以及它们稳定的衍生物(如伊洛前列素、西卡前列素、米索前 列素)；

·影响有丝分裂信号传导的肿瘤RAS蛋白抑制剂，如法呢基蛋白转 移酶的抑制剂；

·对抗促进肿瘤生长的因子或者它们的受体的天然或者合成的抗体， 如erbB2抗体。

依泊昔酮衍生物对人类肿瘤细胞系的体外活性

a)在结晶紫试验中，具有13Z-烯烃的依泊昔酮衍生物，与依泊昔酮 D相比较，其对人类MCF-7多抗药的NCl/ADR乳癌细胞系生长抑制的IC50 值(nm)

                        表1     化合物     MCF-7     NCl/ADR     选择性*     依泊昔酮D     23     50     2.2     紫杉酚     4.0     ＞＞100     ＞＞25     实施例1     4.3     12     2.8     实施例5     5.1     37     7.3     实施例9     5.0     10     2.0     实施例13     5.8     28     4.8     实施例17     6.1     33     5.4

*：选择性＝IC50-(NCl/ADR)：IC50(MCF-7)

与结构类似的对照化合物依泊昔酮D相比，实施例1、9、13和17 的化合物具有明显高的活性强度。与紫杉酚不同，所有的化合物显示出 对于多抗药的细胞系NCl/ADR的作用。

b)在结晶紫试验中，具有13，14-α-环氧化物的依泊昔酮衍生物，与 依泊昔酮B相比较，其对人类MCF-7多抗药的NCl/ADR乳癌细胞系生 长抑制的IC50值(nm)

                       表2     化合物     MCF-7     NCl/ADR     选择性*     依泊昔酮B     0.6     3.5     5.8     紫杉酚     4.0     ＞＞100     ＞＞25     实施例3B     0.3     1.4     4.7     实施例7A     0.8     6.0     7.5     实施例10A     2.1     3.9     1.9     实施例14A     0.5     3.5     7.0     实施例20A     0.6     4.6     7.6

*：选择性＝IC50-(NCl/ADR)：IC50(MCF-7)

与结构类似的对照化合物依泊昔酮B相比，实施例3B、14A和20A 的化合物具有明显高的活性强度。与紫杉酚不同，所有的化合物显示出 对于多抗药的细胞系NCl/ADR的作用。与对照化合物依泊昔酮B相比， 实施例3B和10A的化合物对于多抗药的细胞系NCl/ADR的选择性得以 改进。

本发明还涉及基于药物学上可接受的化合物(即、在所用剂量时没 有毒性的通式I化合物)以及任选的常规使用的辅剂和载体的药物制剂。

根据本领域已知的药剂学方法，本发明的化合物可制成用于肠道、 经皮、非胃肠道或局部给药的制剂。它们可以片剂、包衣片、凝胶胶囊、 颗粒、栓剂、植入剂、可注射的无菌水或油性注射液、混悬液或乳液、 软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的剂型给药。

在此情况下，活性成分可与制药学中常规使用的辅剂相混合，如阿 拉伯胶、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纤维素、乳糖、表面活性剂如Tweens 或Myrj、硬脂酸镁、含水或非水载体、石蜡衍生物、清洁剂、分散剂、 乳化剂、防腐剂以及用于矫正口味的调味剂(如精油)。

本发明的化合物可以为α-、β-或γ-环糊精的包合物，也可以包封于 脂质体胶囊中。

因此，本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物作为活性成分的 药物组合物。剂量单元包括约0.1-100mg的活性成分。在人中，根据 本发明的化合物的剂量约为0.1-1000mg每天。

下面的实施例只是用于对本发明进行更详细地解释，而非将本发明 限制为这些实施例。

制备本发明通式I所示化合物的实施例

实施例1

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙 基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

与DE 19751200.3中所述的方法类似，从实施例1j的鏻盐制得36.5 毫克的浅黄色油状的标题化合物。

1H-NMR(DSMO-d6)：δ＝0.93(3H)、0.94(3H)、1.10(3H)、0.8-1.4 (6H)、1.21(3H)、1.62(1H)、1.66(3H)、1.87(1H)、2.24(1H)、2.3-2.6(3H)、 2.64(3H)、2.73(3H)、3.13(1H)、3.53(1H)、4.22(1H)、5.16(1H)、6.22(1H)、 7.46(1H)ppm

实施例1a

2-甲基-4-噻唑基卡巴醛(2-Methylthiazol-4-carbaldehyd)

在-75℃时氮气氛下，将476毫升DIBAH在甲苯中的1.2M溶液慢 慢地滴加到60克2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯在1070毫升二氯甲烷的溶液 中，搅拌2小时。然后再向其中慢慢滴加150毫升的异丙醇，再慢慢滴 加230毫升的水。移走冷浴，在25℃下再剧烈搅拌2小时。吸滤除去所 产生的沉淀物，并用乙酸乙酯清洗该沉淀物。滤液真空蒸发浓缩，这样 制得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。己烷/乙醚为1∶1时，得到35.6 克的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.8(3H)、8.05(1H)、10.0(1H)ppm

实施例1b

(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氟-2-丙烯酸乙酯

在0℃下，将58.7克膦酰基氟代乙酸三乙酯在120毫升二甲氧基乙 烷中的溶液加入到9.64克氢氧化钠(在矿物油中60％的悬浮液)在120 毫升二甲氧基乙烷的悬浮液中。搅拌40分钟，然后滴加15.4克实施例1a 所制的醛在120毫升二甲氧基乙烷中的溶液，在24℃、氩气氛中再搅拌 2小时。与氯化氨水溶液混合后，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用稀的 氯化氨水溶液清洗，然后在硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发浓缩。用硅 胶柱色谱分离Z型烯烃和E型烯烃的混合物。当己烷/乙醚为4∶6至3∶ 7时，除了得到3.9克的混合组分外，还得到无色油状的7.5克(2Z)-3-(2- 甲基-4-噻唑基)-2-氟-2-丙烯酸乙酯和7.3克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.36(3H)、2.73(3H)、4.33(2H)、7.20(1H)，7.67 (1H)ppm

实施例1c

(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氟-2-丙烯醇-1

在-70℃时氮气氛下，将136毫升DIBAH在甲苯中的1.2M溶液滴 加到18.8克上述所制的酯在260毫升甲苯的溶液中。1小时后，向其中 慢慢滴加55毫升的异丙醇，再慢慢滴加68毫升的水。吸滤除去所产生 的沉淀物，并用乙酸乙酯仔细清洗该沉淀物。滤液真空蒸发浓缩，这样 制得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。当使用己烷/0-70％的乙酸乙酯 时，得到13.4克的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.69(3H)、3.71(1H)、4.27(2H)、6.18(1H)、7.35 (1H)ppm

实施例1d

(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氟-2-丙醛

将总共53.3克的二氧化锰分几份加入到13.28克上述所制的醇在200 毫升甲苯的溶液中，在氮气氛中剧烈搅拌4小时。在塞里塑料(Celite) 上吸滤除去二氧化锰，并用乙酸乙酯进行清洗。滤液真空蒸发浓缩，这 样制得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。当使用己烷/0-30％的乙酸乙 酯时，得到9.93克的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.77(3H)、6.95(1H)、7.88(2H)、9.36(1H)ppm

实施例1e

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-1，3-噁唑烷-2- 酮-3-基]-3-羟基-4-氟-4-戊烯-1-酮

在氩气氛中，将210毫升THF中的17.6克无水氯化铬(II)与766 毫克的碘化锂混合。然后向其中滴加9.8克上述制得的醛和18.8克 (4S，5R)-3-溴乙酰-4-甲基-5-苯基噁唑烷-2-酮在38毫升THF中的溶液， 继续搅拌3小时。加入150毫升饱和氯化钠溶液，搅拌30分钟，进行相 分离。水相用乙酸乙酯萃取两次，混合的有机相用水萃取1次，用饱和 氯化钠溶液萃取1次。在硫酸钠上干燥有机相，过滤，滤液真空蒸发浓 缩。所得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。当使用己烷/0-60％的乙酸 乙酯时，除了得到9.53克的混合组分和1.8克非对映的标题化合物外， 得到11.22克的亮色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.93(3H)、2.71(3H)、3.36(1H)、3.52(1H)、4.82 (1H)、5.72(1H)、6.29(1H)、7.2-7.5(6H)ppm

实施例1f

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-1，3-噁唑烷-2- 酮-3-基]-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-4-氟-4-戊烯-1-酮

在-70℃时氮气氛下，将4.68毫升的二甲基吡啶滴加到11.2克上述 制得的标题化合物在86毫升二氯甲烷的溶液中，继续搅拌5分钟。然后 慢慢滴加8.56毫升叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯。1小时后， 与饱和氯化钠溶液混合，反应混合物加热到25℃。用醚稀释，并用水洗 涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。在硫酸钠上干燥有机相，进行真 空蒸发浓缩。所得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。当己烷/乙酸乙酯 为1∶1时，得到9.3克的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.15(6H)、0.90(9H)、0.93(3H)、2.70(3H)、3.27 (1H)、3.57(1H)、4.77(1H)、4.90(1H)、5.66(1H)、6.15(1H)、7.26-7.50(6H) ppm

实施例1g

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-4-氟-4-戊烯酸乙 酯

将2.8毫升的乙醇钛(IV)加入到15.5克上述制得的标题化合物在 70毫升乙醇的溶液中，在氮气氛下回流4小时。反应溶液真空蒸发浓缩， 剩余物吸收于70毫升乙酸乙酯中，与水混合，搅拌20分钟。吸滤除去 氧化钛，并用乙酸乙酯仔细清洗之，滤液进行真空蒸发浓缩。剩余物与 己烷混合，吸滤除去结晶物，并用己烷清洗2次；所得滤液进行真空蒸 发浓缩。这样制得的剩余物在硅胶柱上进行色谱提纯。当使用己烷/0-50％ 乙酸乙酯时，得到11.9克的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.11(6H)、0.91(9H)、1.26(3H)、2.70(3H)、2.71 (3H)、4.15(2H)、4.74(1H)、6.12(1H)、7.37(1H)ppm

实施例1h

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-4-氟-4-戊烯醇-1

在-70℃时氮气氛下，将58.6毫升DIBAH在甲苯中的1.2M溶液慢 慢地滴加到10.5克上述制得的标题化合物在250毫升甲苯的溶液中，在 -30℃搅拌1小时。然后在-70℃下向其中慢慢滴加10毫升的异丙醇，再 慢慢滴加22毫升的水。在25℃下再剧烈搅拌2小时。吸滤除去沉淀物， 并用乙酸乙酯仔细清洗；滤液进行真空蒸发浓缩。这样制得的剩余物在 硅胶柱上进行色谱提纯。当使用己烷/0-70％乙酸乙酯时，得到7.73克的 黄色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.12(3H)、0.16(3H)、0.93(9H)、2.00(2H)、2.72 (3H)、3.77(1H)、3.86(1H)、4.53(1H)、6.13(1H)、7.36(1H)ppm

实施例1i

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-1-碘-4-氟-4-戊烯

1.90克咪唑加入到7.31克三苯基膦在106毫升二氯甲烷的溶液中。 向其中加入7.07克的碘，搅拌10分钟，然后向其中滴加7.7克上述制得 的标题化合物在28毫升二氯甲烷中形成的溶液，搅拌30分钟。过滤， 并用乙醚仔细清洗；滤液进行真空蒸发浓缩。这样制得的剩余物在硅胶 柱上进行色谱提纯。当使用己烷/0-10％乙酸乙酯时，得到8.2克的无色 油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.11(3H)、0.16(3H)、0.93(9H)、2.23(2H)、2.71 (3H)、3.24(2H)、4.36(1H)、6.12(1H)、7.36(1H)ppm

实施例1j

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-4-氟-4-戊烯-三苯 基碘化鏻

8.16克上述制得的标题化合物与5.33克三苯基膦混合，在氮气中、 100℃下搅拌2小时。冷却后，固体剩余物2次用乙醚和一点乙酸乙酯磨 碎，其中上清液吸走。之后，剩余物溶于甲醇中，并进行真空蒸发浓缩。 将固体泡沫再次溶于少量甲醇中，与甲苯混合；再次进行真空蒸发浓缩。 这样的过程重复2次，然后在高真空下干燥剩余物。制得12.4克固体标 题化合物。

闪蒸点：70-72℃

实施例2

(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙 基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

与实施例1中所述的方法类似，从实施例1j的鏻盐制得41.5毫克的 亮黄色油状的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.99(3H)、1.05(3H)、0.8-1.4(6H)、1.16(3H)、 1.30(1H)、1.5-1.7(1H)、1.76(1H)、2.00(1H)、2.18(1H)、2.43(1H)、2.56 (1H)、2.63(2H)、2.70(1H)、3.25(1H)、3.40(2H)、3.66(1H)、4.30(1H)、 5.13(1H)、5.61(1H)、6.18(1H)、7.48(1H)ppm

实施例3

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (A)和

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (B)

于0℃的氩气氛中，向实施例1制得的标题化合物15毫克在0.3毫 升乙腈中，加入0.172毫升EDTA和0.288毫升1，1，1-三氟丙酮，然后加 入35.0毫克过硫酸氢钾试剂和20.2毫克碳酸氢钠的混合物。在0℃下搅 拌3.5小时，与2毫升硫代硫酸钠溶液混合；搅拌5分钟，用80毫升乙 酸乙酯稀释。有机相用半饱和的氯化钠溶液洗涤1次，在硫酸钠上干燥， 进行真空蒸发浓缩。这样制得的剩余物用2x制备厚层色谱进行提纯。采 用二氯乙烷/乙酸乙酯2∶8(1.PDC)或二氯乙烷/甲醇98∶2(2.PDC) 体系时，以非极性组分的形式分离出2.5毫克标题化合物A，以极性组 分的形式分离出6毫克标题化合物B，均为无色油状物。

A的1H-NMR(MeOH-d4)：δ＝0.99(3H)、1.04(3H)、0.8-1.9(11H)、 1.30(3H)、1.41(3H)、2.17(2H)、2.47(1H)、2.58(1H)、2.71(3H)、3.01(1H)、 3.2-3.4(1H)、3.78(1H)、4.33(1H)、4.8-5.0(1H)、5.71(1H)、6.26(1H)、 7.53(1H)ppm

B的1H-NMR(MeOH-d4)：δ＝0.99(3H)、1.01(3H)、0.9-1.9(6H)、1.12 (3H)、1.30(3H)、1.33(3H)、1.95-2.10(4H)、2.18(2H)、2.41(1H)、2.48(1H)、 2.70(3H)、3.2-3.4(1H)、3.63(1H)、3.85(1H)、4.34(1H)、5.34(1H)、5.63 (1H)、6.19(1H)、7.51(1H)ppm

实施例4

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (A)和

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (B)

按照实施例3类似的方法，从38毫克实施例2标题化合物出发，最 后以非极性组分的形式分离出8.8毫克标题化合物A，以极性组分的形 式分离出9.0毫克标题化合物B，均为无色油状物。

A的1H-NMR(MeOH-d4)：δ＝0.95(3H)、1.00(3H)、0.8-1.65(8H)、 1.14(3H)、1.28(3H)、1.33(3H)、1.91(1H)、2.18(2H)、2.54(2H)、2.68(3H)、 3.05(1H)、3.43(1H)、3.63(1H)、4.26(1H)、5.66(1H)、6.24(1H)、7.52(1H) ppm

B的1H-NMR(MeOH-d4)：δ＝0.95(3H)、1.02(3H)、0.8-1.7(8H)、1.14 (3H)、1.29(3H)、1.32(3H)、1.77(1H)、2.09(1H)、2.23(2H)、2.5-2.65(2H)、 2.69(3H)、3.14(1H)、3.33(1H)、3.70(1H)、4.38(1H)、5.66(1H)、6.21(1H)、 7.51(1H)ppm

实施例5

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙 基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

实施例5a

2-甲基-4-噻唑基卡巴醛(2-Methylthiazol-4-carbaldehyd)

将60克2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯溶于700毫升的二氯甲烷中，冷却 到-70℃，小心与390毫升氢化二异丁基铝(溶于甲苯，浓度1.2M)混 合。1小时后，反应仍未彻底完成，再滴加40毫升氢化二异丁基铝。再 过40分钟后，将反应混合物小心地与100毫升的异丙醇混合，并搅拌15 分钟。之后，滴加215毫升的水。移走冷浴。2小时后，经玻璃料吸滤 除去结晶沉淀物，并用乙酸乙酯清洗该沉淀物。滤液真空蒸发浓缩，得 到36.1克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.8(3H)、8.05(1H)、10.0(1H)ppm

实施例5b

(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氯-2-丙烯酸乙酯

在0℃、氮气氛中，将97克三乙基-2-氯-2-膦酰基乙酸酯在165毫 升二甲氧基乙烷中的溶液，于15分钟内加入到9克氢氧化钠(在矿物油 中60％的悬浮液)在165毫升二甲氧基乙烷的悬浮液中。在24℃下搅拌 45分钟，然后向其中滴加31.8克实施例5a所制的标题化合物在165毫 升二甲氧基乙烷中形成的溶液，再搅拌1小时。与氯化氨水溶液混合后， 用乙酸乙酯萃取3次，有机相用稀的氯化氨水溶液清洗，然后在硫酸钠 上干燥，并进行真空蒸发浓缩。用硅胶柱色谱分离Z型烯烃和E型烯烃 的混合物。当采用己烷/10-30％乙酸乙酯体系进行了柱色谱分离后，随后 从己烷中进行结晶，得到32克的标题化合物。(FP.61℃-62℃)

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.37(3H)、2.76(3H)、4.33(2H)、8.13(1H)，8.18 (1H)ppm

实施例5c

(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氯-2-丙烯醇-1

采用与实施例1c类似的方法，从32克实施例5b制得的酯出发，并 以甲苯为溶剂，最后得到22.8克的标题化合物。

实施例5d

(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氯-2-丙烯醛

将9.8克实施例5c所制的醇溶于500毫升二氯乙烷中，并与26.14 毫升的三乙胺混合。然后，加入16.14k克SO3-吡啶络合物，在24℃下 搅拌1小时。之后，再与氯化氨溶液混合，用乙酸乙酯萃取，有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上进行干燥。真空蒸发浓缩后，得到10.03 克的标题化合物。

实施例5e

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3- 基]-3-羟基-4-氯-4-戊烯-1-酮

采用与实施例1e类似的方法，从3.3克实施例5d制得的醛出发， 最后得到1.4克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(3H)、2.7(3H)、3.38(1H)、3.45-3.55(1H)、 3.56(1H)、4.8(1H)、4.89(1H)、5.7(1H)、7.18(1H)、7.28-7.48(5H)、7.83 (1H)ppm

实施例5f

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3- 基]-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-4-氯-4-戊烯-1-酮

采用与实施例1f类似的方法，从1.4克实施例5e制得的醇出发，最 后得到580毫克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.11(3H)、0.15(3H)、0.90(9H)、0.85-0.95 (3H)、2.70(3H)、3.26(1H)、3.58(1H)、4.77(1H)、4.99(1H)、5.64(1H)、 7.05(1H)、7.25-7.46(5H)、7.83(1H)ppm

实施例5g

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-4-氯-4-戊烯酸乙 酯

采用与实施例1g类似的方法，从12.5克实施例5f制得的甲硅烷基 醚出发，最后得到9.1克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.09(3H)、0.1(3H)、0.9(9H)、1.26(3H)、 2.68-2.78(2H)、2.72(3H)、4.15(2H)、4.82(1H)、7.04(1H)、7.8(1H)ppm

实施例5h

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-4-氯-4-戊烯醇-1

采用与实施例1h类似的方法，从9.1克实施例5g制得的乙酯出发， 最后得到7.5克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.09(3H)、0.14(3H)、0.94(9H)、1.92-2.12 (3H)、2.72(3H)、3.68-3.88(2H)、4.58(1H)、7.04(1H)、7.81(1H)ppm

实施例5i

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-1-碘-4-氯-4-戊烯

采用与实施例1i类似的方法，从1.7克实施例5h制得的醇出发，最 后得到2.02克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.08(3H)、0.14(3H)、0.92(9H)、2.1-2.33(2H)、 2.72(3H)、3.2(2H)、4.45(1H)、7.03(1H)、7.82(1H)ppm

实施例5j

(3S，4Z)-5-(2-甲基-4-噻唑基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅氧基)-4-氯-4-戊烯-三苯 基碘化鏻

采用与实施例1j类似的方法，从9.6克实施例5i制得的碘化物出发， 最后得到14.8克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.10(3H)、0.18(3H)、0.9(9H)、2.07(3H)、2.69 (3H)、3.47-3.63(1H)、3.68-3.85(1H)、4.99(1H)、7.21(1H)、7.67-7.87(16H) ppm

实施例5k

(2S，6E/Z，9S，10Z)-10-氯-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-11-(2-甲基 -4-噻唑基)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯醇-2-四氢吡喃基醚

在0℃、氮气氛中，将6.94毫升丁基锂溶液(己烷中，1.6M)小心 滴加到8克实施例5j所制鏻盐在22毫升四氢呋喃中形成的溶液中，搅 拌20分钟(暗红色溶液)。将1.69克(6S)-6-甲基-7-(四氢-2H-吡喃基-2-(氧 代)-庚酮-2溶于11毫升四氢呋喃中，滴加到上述反应混合物中。所得反 应混合物再搅拌30分钟，然后与11毫升饱和氯化氨溶液混合。5分钟 之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，再用饱和氯化钠溶液洗涤1次，在 硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发浓缩。当采用己烷/0-50％醚体系进行了 柱色谱分离后，得到4.8克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.05-0.10(6H)、0.85-0.95(12H)、1.0-2.52 (14H)、1.6(3H)、2.7(3H)、3.07-3.27(1H)、3.42-3.54(3H)、3.86(1H)、4.26 (1H)、4.56(1H)、5.12(1H)、6.97(1H)、7.81(1H)ppm

实施例5l

(2S，6E/Z，9S，10Z)-10-氯-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-11-(2-甲基 -4-噻唑基)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯醇

将134.38克吡啶翁-p-甲苯磺酸酯加入到2.9克实施例5k所制的烯 烃于40毫升乙醇中形成的溶液中，在55℃、氮气氛中搅拌6小时。然 后，进行真空蒸发浓缩。当采用己烷/0-30％乙酸乙酯体系进行了柱色谱 分离后，得到1.73克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.05-0.10(6H)、0.92(9H)、1.02/1.09(3H)、 1.59/1.61(3H)、1.15-1.8(4H)、1.93-2.08(2H)、2.23-2.52(3H)、2.72(3H)、 4.27(1H)、5.15(1H)、6.95/6.98(1H)、7.81(1H)、9.54/9.6(1H)ppm

实施例5m

(2S，6E/Z，9S，10Z)-10-氯-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-11-(2-甲基 -4-噻唑基)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯醛

在室温、氮气氛中，将2.28克三乙胺加入到1.5克实施例5l所制的 醇于32.7毫升二氯乙烷和11毫升二甲亚砜中形成的溶液中。然后，反 应混合物与1.042克SO3-吡啶络合物混合，搅拌35分钟。在加入饱和氯 化氨溶液后，再搅拌5分钟，用醚稀释，并用半饱和氯化钠溶液洗涤。 有机相在硫酸钠上干燥，进行真空蒸发浓缩。得到216毫克的标题化合 物。

实施例5n

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氯-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-1，3，15-三 [[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4，6，8，12-五甲基-十七-12，16-二烯醇- 7

将3.3毫升丁基锂(己烷，1.6M)冷却到0℃，小心地与535毫克 二异丙基胺于12毫升四氢呋喃中形成的溶液混合。然后，反应混合物冷 却到-70℃，向其中滴加由1.78克(3S)-1，3-双[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲 硅]氧基]-4，4-二甲基-庚酮-5和12毫升四氢呋喃组成的溶液。恒温搅拌1 小时。向反应混合物中滴加由1.34克实施例5m所制的醛和9.7毫升四 氢呋喃组成的溶液，并再搅拌1.5小时。然后，与饱和氯化氨溶液混合， 用醚稀释，并用半饱和氯化钠溶液洗涤2次。有机相在硫酸钠上干燥， 进行真空蒸发浓缩。当采用己烷/25％乙酸乙酯体系进行了柱色谱分离 后，得到2.52克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.0-0.10(18H)、0.77/0.81(3H)、0.71-1.8(8H)、 0.85-0.9(27H)、1.0(3H)、1.07(3H)、1.21(3H)、1.58(3H)、1.9-2.04(2H)、 2.34-2.47(2H)、2.71(3H)、3.28(2H)、3.53-3.7(2H)、3.88(1H)、4.18-4.28 (1H)、5.11(1H)、6.92(1H)、7.79(1H)ppm

实施例5o

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氯-17-(2-甲基4-噻唑基)-5-氧代-1，3，7，15- 四[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4，6，8，12-五甲基-十七-12，16-二烯

在0℃、氮气氛中，将722微升二甲基吡啶滴加到由1.52克实施例 5n所制的醇溶于21.3毫升二氯甲烷中形成的溶液中。5分钟后，向上述 反应混合物中加入813微升的tert-Butyldimethylsilyltriflat，再搅拌1.5小 时。然后，用醚稀释，用1N盐酸洗涤1次，并用饱和氯化钠溶液洗涤2 次。有机相在硫酸钠上干燥，进行真空蒸发浓缩。当采用己烷/0-20％乙 醚体系进行了柱色谱分离后，得到221毫克的标题化合物。

实施例5p

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氯-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-3，7，15-三 [[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4，6，8，12-五甲基-十七-12，16-二烯醇- 1

在0℃、氮气氛中，将453.45毫克Campher-10-sulfonsaeure加入到 由1.9克实施例5o所制的甲硅烷基醚和15毫升二氯甲烷、15毫升甲醇 组成的溶液中，再搅拌2小时。然后，与13毫升三乙胺混合，5分钟后， 向上述反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷稀释，有机相 再用饱和氯化钠溶液洗涤1次，并在硫酸钠上干燥，进行真空蒸发浓缩。 得到1.41克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02-0.13(1 8H)、0.85-0.96(30H)、1.08(3H)、 1.23(3H)、1.6(3H)、1.0-2.1(10H)、2.32-2.52(2H)、2.72(3H)、3.13(1H)、 3.65(1H)、3.8(1H)、4.08(1H)、4.21-4.3(1H)、5.13(1H)、6.98(1H)、7.8 (1H)ppm

实施例5q

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氯-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-3，7，15-三 [[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4，6，8，12-五甲基-十七-12，16-二烯醛

在室温、氮气氛中，将1.14毫升三乙胺加入到由1.4克实施例5p所 制的醇和19毫升二氯乙烷和4.5毫升二甲亚砜组成的溶液中。然后，反 应混合物与520毫克SO3-吡啶络合物混合，搅拌2小时。在加入饱和氯 化氨溶液后，再搅拌5分钟，用醚稀释，并用半饱和氯化钠溶液洗涤2 次。有机相在硫酸钠上干燥，进行真空蒸发浓缩。得到1.44克的标题化 合物。

实施例5r

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氯-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-3，7，15-三 [[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4，6，8，12-五甲基-十七-12，16-二烯酸

在-30℃、氮气氛中，将1.89毫升Jones试剂加入到由1.44克实施例 5q所制的醛和35毫升丙酮组成的溶液中。45分钟后，反应混合物与1.3 毫升的异丙醇混合，搅拌10分钟。用醚稀释，并用半饱和氯化钠溶液洗 涤3次，有机相在硫酸钠上干燥，进行真空蒸发浓缩。采用己烷/50％乙 醚体系将粗产品在制备薄层色谱上进行分离(运行3次)，得到202毫克 的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.03-0.16(18H)、0.88-0.94(30H)、1.09(3H)、 1.15(3H)、1.18(3H)、1.7(3H)、1.0-2.44(12H)、2.7(3H)、3.15(1H)、3.72 (1H)、4.32(1H)、4.42(1H)、5.19(1H)、7.25(1H)、7.87(1H)ppm

实施例5s

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氯-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-3，7-双 [[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-15-羟基-4，4，6，8，12-五甲基-十七- 12，16-二烯酸

在室温、氮气氛中，将433.7毫克四丁基氟化铵加入到由22毫克实 施例5r所制的羧酸和4.3毫升四氢呋喃组成的溶液中，再搅拌1.5小时。 然后，用乙酸乙酯稀释，用0.5N盐酸洗涤1次，并用半饱和氯化钠溶液 洗涤2次。在硫酸钠上干燥，进行真空蒸发浓缩。采用己烷/50％乙酸乙 酯体系进行柱色谱分离，得到43毫克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.03-0.17(12H)、0.83-0.98(21H)、1.08(3H)、 1.18(3H)、1.73(3H)、1.1-2.6(12H)、1.95(2H)、2.22(2H)、2.71(3H)、3.16 (1H)、3.77(1H)、4.33(1H)、4.42(1H)、5.2(1H)、7.29(1H)、7.85(1H)ppm

实施例5t

(A)(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅] 氧基]-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲 基-环十六-13-烯-2，6-二酮

(B)(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅] 氧基]-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲 基-环十六-13-烯-2，6-二酮

在0℃、氮气氛中，将72.7微升三乙胺加入到由180毫克实施例5s 所制的醇和3.4毫升四氢呋喃组成的溶液中。然后，加入48.2微升的2，4，6- 甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

在0℃、氮气氛中，将72.7微升三乙胺加入到由180毫克实施例5s 所制的醇和3.4毫升四氢呋喃组成的溶液中。然后，加入48.2微升的2，4，6- 三氯苯甲酰氯，搅拌1小时。该悬浮液用计量泵用3小时以上滴加到由 289.91毫克4-N，N-二甲基氨基吡啶和25.4毫升甲苯组成的溶液中，搅拌 1小时。然后，反应混合物进行真空蒸发浓缩。采用己烷/20％乙酸乙酯 体系进行柱色谱分离，随后在制备薄层色谱上采用二氯甲烷/0.5％甲醇进 行分离，得到32毫克E型标题化合物A和81毫克Z型标题化合物B。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02-0.15(12H)、0.85(9H)、0.97(9H)、0.9-2.95 (11H)、1.0(3H)、1.1(3H)、1.15(3H)、1.27(3H)、1.57(3H)、2.71(3H)、 3.04(1H)、3.9(1H)、4.03(1H)、5.13(1H)、5.19(1H)、7.06(1H)、7.83(1H) ppm

实施例5

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙 基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

在-20℃、氮气氛中，将702微升三氟乙酸在二氯甲烷中的20％溶液 加入到由80毫克实施例5t所制的标题化合物B和314微升二氯甲烷组 成的溶液中；在0℃下搅拌5.5小时。然后，反应混合物进行真空蒸发浓 缩。采用己烷/50％乙酸乙酯体系进行柱色谱分离，得到43.8毫克的标题 化合物。

1H-NMR(DSMO-d6，100℃)：δ＝0.94(3H)、1.11(3H)、0.8-3.3(14H)、 1.23(3H)、1.67(3H)、3.58(3H)、4.27(1H)、5.16(1H)、5.39(1H)、7.06(1H)、 7.77(1H)ppm

实施例6

(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙 基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

在-20℃、氮气氛中，将395微升三氟乙酸在二氯甲烷中的20％溶液 加入到由45毫克实施例5t所制的标题化合物A和177微升二氯甲烷组 成的溶液中；在0℃下搅拌5.5小时。然后，反应混合物进行真空蒸发浓 缩。采用己烷/50％乙酸乙酯体系进行柱色谱分离，得到27毫克的标题 化合物。

1H-NMR(DSMO-d6，100℃)：δ＝0.8-2.7(13H)、0.91(3H)、1.11(3H)、 1.12(6H)、1.6(3H)、2.65(3H)、3.25(1H)、3.54(1H)、4.46(1H)、5.18(1H)、 5.44(1H)、7.05(1H)、7.83(1H)ppm

实施例7

(A)(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 和

(B)(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

于0℃的氮气氛中，向由实施例5制得的依泊昔酮-D衍生物14毫 克和0.3毫升乙腈组成的溶液中，加入154.8微克乙二胺四乙酸二钠盐和 324.73微克1，1，1-三氟丙酮；然后，向反应混合物中加入34.65微克过硫 酸氢钾试剂和17.74微克碳酸氢钠，搅拌4小时。与2毫升硫代硫酸钠 溶液混合；用100毫升乙酸乙酯稀释，并用半饱和的氯化钠溶液洗涤。 在硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发浓缩。这样制得的剩余物用制备薄层 色谱进行提纯，采用二氯乙烷/20％乙醇体系时，得到3.8毫克标题化合 物A(极性)和2.5毫克标题化合物B(非极性)。

A的1H-NMR(MeOH-d4，100℃)：δ＝0.8-2.6(9H)、1.03(3H)、1.2 (3H)、1.29(6H)、1.33(3H)、2.7(3H)、2.93(1H)、3.67(1H)、4.23(1H)、 5.63(1H)、7.12(1H)、7.44(1H)ppm

实施例8

(A)(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 和

(B)(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

于0℃的氮气氛中，向由实施例6制得的依泊昔酮-D衍生物14毫 克和0.3毫升乙腈组成的溶液中，加入154.8微克乙二胺四乙酸二钠盐和 324.73微克1，1，1-三氟丙酮；然后，向反应混合物中加入34.65微克过硫 酸氢钾试剂和17.74微克碳酸氢钠，搅拌4小时。与2毫升硫代硫酸钠 溶液混合；用100毫升乙酸乙酯稀释，并用半饱和的氯化钠溶液洗涤。 在硫酸钠上干燥，并进行真空蒸发浓缩。这样制得的剩余物用制备薄层 色谱进行提纯，采用二氯乙烷/20％乙醇体系时，得到6.8毫克标题化合 物A(极性)和3.4毫克标题化合物B(非极性)。

实施例9

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙 基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)-环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例5类似的方法，从431毫克(0.585毫摩尔)实施例9j 制得的化合物A出发，最后得到235毫克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.00(3H)、1.27(3H)、1.66(3H)、1.23(3H)、2.7 (3H)、2.75-3.04(3H)、3.43(1H)、3.68(1H)、4.42(1H)、5.13(1H)、5.37- 5.46(1H)、6.15-6.29(1H)、7.36(1H)ppm

实施例9a

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氟-11-(2-甲基 -4-噻唑基)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯醇-2-四氢吡喃基醚

采用与实施例5k类似的方法，从2.47克(10.8摩尔)6(S)-6-甲基-7-(四 氢-2H-吡喃-2-基(氧代))庚酮-2(其制备见DE 19751200.3)和11.4克(16.2 毫摩尔)实施例1j所述的化合物出发，最后得到3.52克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.08(6H)、0.85-0.95(12H)、0.60+0.69(3H)、 2.37-2.50(2H)、2.7(3H)、3.1-3.3(1H)、3.45-3.65(2H)、3.82-3.92(1H)、 4.13-4.26(1H)、4.57(1H)、5.14(1H)、5.98-6.12(1H)、7.33(1H)ppm

实施例9b

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氟-11-(2-甲基 -4-噻唑基)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯醇

采用与实施例5l类似的方法，从3.52克(6.7毫摩尔)实施例9a所 述的化合物出发，最后得到2.81克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.09(6H)、0.87(3H)、0.91(9H)、1.58+1.69 (3H)、1.95-2.05(2H)、2.35-2.52(2H)、2.70(3H)、3.38-3.55(2H)、4.32(1H)、 5.14(1H)、5.95-6.12(1H)、7.34(1H)(1H)ppm

实施例9c

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氟-11-(2-甲基 -4-噻唑基)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯醛

采用与实施例5m类似的方法，从2.81克(6.37毫摩尔)实施例9b 所述的化合物出发，最后得到2.80克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.08(6H)、0.90(9H)、1.03-1.10(3H)、1.58+1.67 (3H)、1.86(1H)、1.95-2.11(2H)、2.24-2.51(3H)、2.70(3H)、3.75(1H)、 4.15-4.27(1H)、5.18(1H)、5.97-6.14(1H)、7.34(1H)、9.55+9.59(1H)ppm

实施例9d

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-6，8，12-三 甲基-4，4-(1，3-亚丙基)-1，3，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-十七- 12，16-二烯醇-7

采用与实施例5n类似的方法，从2.77克(S)-1-(1，3-双[[二甲基-(1，1- 二甲基乙基)甲硅]氧基]环丁基)-丙酮-1(其制备见DE 19751200.3)和1.65 克(3.75毫摩尔)实施例9c所述的化合物出发，最后得到2.18克的标 题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.04(6H)、0.08(6H)、0.15(3H)、0.17(3H)、0.79 (3H)、0.86-0.97(27H)、1.0(3H)、1.03(3H)、1.25-1.41(2H)、1.59+1.68(3H)、 1.69-1.87(4H)、1.90-2.09(2H)、2.23-2.50(4H)、2.7(3H)、3.20-3.36(2H)、 3.58(2H)、4.08-4.25(2H)、5.14(1H)、5.98-6.13(1H)、7.33(1H)ppm

实施例9e

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-1，3，7，15- 四[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-6，8，12-三甲基-4，4-(1，3-亚丙基)-十 七-12，16-二烯

采用与实施例5o类似的方法，从2.18克(2.55毫摩尔)实施例9d 所述的化合物出发，最后得到2.47克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00-0.20(24H)、0.85-1.00(39H)、1.06(3H)、 1.48+1.67(3H)、2.20-2.47(4H)、2.72(3H)、3.08(3H)、3.59(2H)、3.78(1H)、 4.10(1H)、4.14-4.25(1H)、5.15(1H)、6.00-6.13(1H)、7.35(1H)ppm

实施例9f

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-6，8，12-三 甲基-4，4-(1，3-亚丙基)-3，7，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]十七- 12，16-二烯醇-1

采用与实施例5p类似的方法，从2.47克(2.55毫摩尔)实施例9e 所述的化合物出发，最后得到1.626克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.03-0.13(12H)、0.04-0.20(6H)、0.86-1.03 (30H)、1.08(3H)、1.59+1.68(3H)、1.70-2.50(10H)、2.72(3H)、3.12(1H)、 3.64(1H)、3.81(1H)、4.08(1H)、4.13-4.27(1H)、5.15(1H)、6.00-6.17(1H)、 7.35(1H)ppm

实施例9g

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-6，8，12-三 甲基-4，4-(1，3-亚丙基)-3，7，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]十七- 12，16-二烯醛

采用与实施例5q类似的方法，从1.626克(1.91毫摩尔)实施例9f 所述的化合物出发，最后得到1.628克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02-0.12(15H)、0.18(3H)、0.85-1.0(30H)、 1.05-1.10(3H)、1.59+1.68(3H)、1.70-2.50(10H)、2.71(3H)、3.75(1H)、 4.12-4.25(1H)、4.53(1H)、5.17(1H)、6.00-6.15(1H)、7.33(1H)、9.75 (1H)ppm

实施例9h

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-6，8，12-三 甲基-4，4-(1，3-亚丙基)-3，7，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]十七- 12，16-二烯酸

采用与实施例5r类似的方法，从1.628克(1.91毫摩尔)实施例9g 所述的化合物出发，最后得到1.161克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02-0.15(15H)、0.19(3H)、0.84-1.00(30H)、 1.10-1.07(3H)、1.56+1.69(3H)、2.10-2.55(10H)、2.7(3H)、2.97-3.14(1H)、 3.78(1H)、3.84(1H)、4.09-4.27(2H)、4.41+4.48(1H)、5.10-5.23(1H)、 6.10-6.31(1H)、7.37(1H)ppm

实施例9i

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-3，7-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]- 16-氟-15-羟基-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-6，8，12-三甲基-4，4-(1，3-亚丙基) 十七-12，16-二烯酸

采用与实施例5s类似的方法，从1.161克(1.34毫摩尔)实施例9h 所述的化合物出发，最后得到1.01克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.01-0.15(9H)、0.17(3H)、0.83-1.01(21H)、 1.07-1.15(3H)、1.61+1.73(3H)、2.07-2.60(10H)、2.71(3H)、2.92-3.11(2H)、 2.85(1H)、3.80(1H)、4.18-4.30(1H)、4.40+4.48(1H)、5.11-5.22(1H)、 6.19+6.37(1H)、7.37(1H)ppm

实施例9j

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧 基]-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚 丙基)环十六-13-烯-2，6-二酮(A)和

(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧 基]-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚 丙基)环十六-13-烯-2，6-二酮(B)

采用与实施例5t类似的方法，从1.01克(1.34毫摩尔)实施例9i 所述的化合物出发，最后得到434毫克标题化合物A和395毫克标题化 合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.07(3H)、0.07-0.20(9H)、0.80(9H)、0.93 (9H)、0.98(3H)、1.22(3H)、1.68(3H)、1.80-1.90(1H)、2.00-2.10(1H)、 2.20-2.50(4H)、2.60-2.68(4H)、2.72(3H)、2.76-3.00(2H)、3.92(1H)、4.41 (1H)、5.08-5.12(1H)、6.08-6.22(1H)、7.38(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02(3H)、0.07(3H)、0.11(3H)、0.14(3H)、 0.90(9H)、0.93(9H)、1.02(3H)、1.25(3H)、1.51(3H)、1.70-2.15(8H)、 2.30-2.60(4H)、2.72(3H)、2.77-2.93(2H)、4.19(1H)、4.59(1H)、5.10(1H)、 5.42(1H)、6.09-6.23(1H)、7.36(1H)ppm

实施例10

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七 烷-5，9-二酮(A)和

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十 七烷-5，9-二酮(B)

采用与实施例7类似的方法，从50毫克(0.09毫摩尔)实施例9所 述的化合物出发，最后得到31毫克标题化合物A和7毫克标题化合物 B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.99(3H)、1.25(3H)、1.28(3H)、2.71(3H)、 2.81(1H)、3.02-3.12(1H)、3.62-3.77(2H)、4.40(1H)、5.56-5.68(1H)、 6.17-6.81(1H)、7.37(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.92(3H)、1.20(3H)、1.38(3H)、2.75(3H)、 3.00(1H)、3.11(1H)、3.86(2H)、4.42(1H)、5.29(1H)、6.26-6.39(1H)、 7.41(1H)ppm

实施例11

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙 基)-1-氧杂-7，9，13-三甲基-5，5-(1，3-亚丙基)环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例5t类似的方法，从395毫克(0.54毫摩尔)实施例9j 所述的化合物B出发，最后得到200毫克的标题化合物。

1H-NMR(DSMO-d6，100℃)：δ＝1.00(3H)、1.25(3H)、1.54(3H)、 2.69(1H)、2.97-3.08(1H)、3.63(1H)、4.44(1H)、5.09(1H)、5.54-5.63(1H)、 6.11-6.25(1H)、7.38(1H)ppm

实施例12

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七 烷-5，9-二酮(A)和

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻 唑基)次乙基)-10，12，16-三甲基-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十 七烷-5，9-二酮(B)

采用与实施例7类似的方法，从110毫克(0.197毫摩尔)实施例11 所述的化合物出发，最后得到41毫克标题化合物A和36毫克标题化合 物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.93(3H)、1.19(3H)、1.22(3H)、2.70(3H)、 2.88(1H)、3.11(1H)、3.19(1H)、3.65(1H)、3.72(1H)、4.45(1H)、5.61- 5.72(1H)、6.12-6.26(1H)、7.37(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.98(3H)、1.22-1.27(6H)、2.72(3H)、2.93 (1H)、3.07-3.17(1H)、3.30(1H)、3.67(1H)、3.85(1H)、4.40(1H)、5.68- 5.77(1H)、6.22-6.36(1H)、7.41(1H)ppm

实施例13

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2- 甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例5类似的方法，从400毫克(0.534毫摩尔)实施例13g 所述的化合物B出发，最后得到181毫克的标题化合物。

1H-NMR(DSMO-d6，100℃)：δ＝0.94(3H)、1.01(3H)、1.69(3H)、 2.68-2.82(1H)、2.71(3H)、2.96(1H)、3.38(1H)、3.68(1H)、4.42(1H)、 5.10(1H)、5.42(1H)、6.13-6.27(1H)、7.37(1H)ppm

实施例13a

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑 基)-5-氧代-4，4-(1，3-亚丙基)-1，3，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基] 十七-12，16-二烯醇-7

采用与实施例5n类似的方法，从2.975克(S)-1-(1，3-双[[二甲基-(1，1- 二甲基乙基)甲硅烷基]丙氧基]环丁基)-丁酮-1(其制备见DE 19751200.3) 和1.695克(3.854毫摩尔)实施例9c所述的化合物出发，最后得到2.042 克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.01-0.20(18H)、0.84-1.00(33H)、1.60+1.69 (3H)、2.69(3H)、3.11(1H)、3.22(1H)、3.40(1H)、3.62(2H)、4.06-4.25(2H)、 5.14(1H)、5.97-6.12(1H)、7.34(1H)ppm

实施例13b

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-17-(2-甲基-4-噻 唑基)-5-氧代-1，3，7，15-四[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4-(1，3-亚丙 基)十七-12，16-二烯

采用与实施例5o类似的方法，从2.042克(2.351毫摩尔)实施例13a 所述的化合物出发，最后得到2.311克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00-0.20(24H)、0.80-0.99(42H)、1.60+1.68 (3H)、2.70(3H)、3.02(1H)、3.60(2H)、3.86(1H)、4.04-4.25(2H)、5.97- 6.13(1H)、7.32(1H)ppm

实施例13c

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑 基)-5-氧代-4，4-(1，3-亚丙基)-3，7，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基] 十七-12，16-二烯醇-1

采用与实施例5p类似的方法，从2.311克(2.351毫摩尔)实施例13b 所述的化合物出发，最后得到1.593克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02-0.19(18H)、0.80-0.99(33H)、1.57(3H) +1.67(3H)、2.70(3H)、3.04(1H)、3.60-3.71(2H)、3.87(1H)、4.04-4.25(2H)、 5.13(1H)、5.95-6.11(1H)、7.33(1H)ppm

实施例13d

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑 基)-5-氧代-4，4-(1，3-亚丙基)-3，7，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基] 十七-12，16-二烯醛

采用与实施例5q类似的方法，从1.593克(1.834毫摩尔)实施例13c 所述的化合物出发，最后得到1.589克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.04-0.20(18H)、0.82-1.00(33H)、1.58+1.68 (3H)、2.71(3H)、3.04(1H)、3.86(1H)、4.19(1H)、4.55(1H)、5.17(1H)、 5.98-6.12(1H)、7.33(1H)、9.79(1H)ppm

实施例13e

(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑 基)-5-氧代-4，4-(1，3-亚丙基)-3，7，15-三[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基] 十七-12，16-二烯酸(A)和(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-8，12-二甲基-6-乙基 -16-氟-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-4，4-(1，3-亚丙基)-3，7，15-三[[二甲基 (1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]十七-12，16-二烯酸(B)

采用与实施例5r类似的方法，从1.589克(1.834毫摩尔)实施例13d 所述的化合物出发，最后得到664毫克的标题化合物A和566毫克的标 题化合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00(3H)、0.07-0.09(9H)、0.12(3H)、0.19 (3H)、0.86-1.03(33H)、1.70(3H)、2.70(3H)、2.90(1H)、3.73(1H)、4.21 (1H)、4.48(1H)、5.21(1H)、6.38-6.52(1H)、7.38(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00(3H)、0.05(3H)、0.07(3H)、0.09(3H)、 0.15(3H)、0.20(3H)、0.84-0.99(33H)、1.56(3H)、2.69(3H)、2.98(1H)、 3.87(1H)、4.40(1H)、5.12(1H)、6.07-6.22(1H)、7.38(1H)ppm

实施例13f

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-3，7-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧 代]-8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-15-羟基-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-4，4- (1，3-亚丙基)十七-12，16-二烯酸

采用与实施例5s类似的方法，从663毫克(0.752毫摩尔)实施例 13e所述的化合物A出发，最后得到578毫克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.03(3H)、0.06(3H)、0.09(3H)、0.17(3H)、 0.85-1.00(24H)、1.75(3H)、2.17(3H)、2.89(3H)、3.78(1H)、4.25(1H)、 4.49(1H)、5.21(1H)、6.43-6.57(1H)、7.39(1H)ppm

实施例13g

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧 基]-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5- (1，3-亚丙基)环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例5t类似的方法，从578克(0.752毫摩尔)实施例13f 所述的化合物出发，最后得到400毫克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.09(3H)、0.09(3H)、0.15(3H)、0.17(3H)、 0.80-0.97(21H)、1.00(3H)、1.68(3H)、2.70(1H)、2.75-2.88(1H)、2.98(1H)、 4.04(1H)、4.42(1H)、5.17(1H)、6.07-6.20(1H)、7.37(1H)ppm

实施例14

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1- 氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0] 十七烷-5，9-二酮(A)和

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3-(1- 氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0] 十七烷-5，9-二酮(B)

采用与实施例7类似的方法，从40毫克(0.0767毫摩尔)实施例13 所述的化合物出发，最后得到26毫克的标题化合物A和6毫克的标题 化合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(3H)、0.98(3H)、1.29(3H)、2.71(3H)、 2.78(3H)、3.03(3H)、3.67(1H)、4.40(1H)、5.66(1H)、6.16-6.79(1H)、 7.38(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95-1.00(6H)、1.26(3H)、2.70(3H)、2.91 (3H)、2.95-3.05(1H)、3.34(1H)、3.73(1H)、4.48(1H)、5.73(1H)、6.22- 6.35(1H)、7.40(1H)ppm

实施例15

(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-二羟基-9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2- 甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例5类似的方法，从433毫克(0.5778毫摩尔)实施例 15b所述的化合物出发，最后得到214毫克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.94(3H)、1.02(3H)、1.54(3H)、2.61-2.74(1H)、 2.68(3H)、3.08(1H)、3.73(1H)、3.98(2H)、4.52(1H)、5.09(1H)、5.54(1H)、 6.06-6.20(1H)、7.37(1H)ppm

实施例15a

(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-3，7-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]- 8，12-二甲基-6-乙基-16-氟-15-羟基-17-(2-甲基-4-噻唑基)-5-氧代-4，4-(1，3- 亚丙基)十七-12，16-二烯酸

采用与实施例5s类似的方法，从566毫克(0.642毫摩尔)实施例 13e所述的化合物出发，最后得到493毫克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.01(3H)、0.04(3H)、0.09(3H)、0.17(3H)、 0.82-0.95(24H)、1.62(3H)、2.68(3H)、2.95(3H)、3.82(1H)、4.17-4.30(1H)、 4.40(1H)、5.15(1H)、6.15-6.28(1H)、7.37(1H)ppm

实施例15b

(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]- 9，13-二甲基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3- 亚丙基)环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例5t类似的方法，从493毫克(0.642毫摩尔)实施例15a 所述的化合物出发，最后得到433毫克的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.07(12H)、0.10(3H)、0.12(3H)、0.15(3H)、 0.85-1.04(24H)、2.71(3H)、2.92(1H)、4.06(1H)、5.15(1H)、5.36-5.47(1H)、 6.10-6.23(1H)、7.37(1H)ppm

实施例16

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基-3- (1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环[14.1.0] 十七烷-5，9-二酮(A)和

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-12，16-二甲基-10-乙基- 3-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-4，17-二氧杂双环 [14.1.0]十七烷-5，9-二酮(B)

采用与实施例7类似的方法，从100毫克(0.1917毫摩尔)实施例 15所述的化合物出发，最后得到40毫克标题化合物A和39毫克标题化 合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.94(3H)、0.96(3H)、1.27(3H)、2.68(3H)、 2.90(2H)、3.08(1H)、3.59(1H)、3.77(1H)、5.67(1H)、6.11-6.24(1H)、 7.38(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.89-1.00(6H)、1.24(3H)、2.67(3H)、2.89 (2H)、3.11(1H)、3.47(1H)、3.68-3.81(2H)、4.46(1H)、5.68(1H)、6.19- 6.32(1H)、7.38(1H)ppm

实施例17

(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙 基)-7-乙基--1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

实施例17a

2-吡啶基卡巴醛(2-Pyrindyl-4-carbaldehyd)

在干燥氩气氛下，将50毫升(370毫摩尔)2-吡啶甲酸乙酯在1升 无水二氯甲烷中的溶液冷却到-78℃，与500毫升氢化二异丁基铝在甲苯 中的1.2M溶液混合，再搅拌1小时。与152毫升的异丙醇混合，再与253 毫升的水混合，并使其加热到23℃；搅拌直至形成细颗粒状的沉淀物。 过滤除去溶剂，得到32.6克(304毫摩尔，82％)的浅黄色油状的标题 化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.52(3H)、7.89(1H)、7.99(1H)、8.80(1H)、 10.10(1H)ppm

实施例17b

(2E/Z)-3-(2-吡啶基)-2-氟-2-丙烯酸乙酯

在0℃、干燥氩气氛下，将115克2-氟-2-膦酰基乙酸三乙酯在230 毫升乙二醇二甲醚中的溶液，滴加到20.7克55％氢氧化钠和230毫升无 水乙二醇二甲醚的悬浮液中，再搅拌1小时。然后，与27.6克(258毫 摩尔)实施例17a所制的标题化合物和230毫升乙二醇二甲醚组成的溶 液混合，在1小时内加热到23℃。将其倒入饱和氯化氨水溶液，用乙酸 乙酯萃取几次；合并的有机相用饱和氯化钠溶液清洗，然后在硫酸钠上 干燥。过滤，真空蒸发除去溶剂制得剩余物。分离得到无色油状的33.7 克(173毫摩尔，67％)的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.22+1.37(3H)、4.25+4.37(2H)、6.90-7.13 (1H)、7.23+7.26(1H)、7.56+7.90(1H)、7.67+7.76(1H)、8.59+8.67ppm

实施例17c

(2Z)-3-(2-吡啶基)-2-氟-2-丙烯酸乙酯

在干燥氩气氛中，将实施例17b制得的29.2克(149毫摩尔)E/Z 混合物与280毫升无水甲苯形成的溶液，与2.0克碘混合，加热到100℃ 7天。冷却后的溶液用饱和硫代硫酸钠溶液清洗，并在硫酸钠上干燥。 过滤和除去溶剂后所得的剩余物在约1升细硅胶上进行色谱提纯，梯度 洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分离得到26.3克(135毫摩尔，90 ％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.39(3H)、4.37(2H)、7.13(1H)、7.26(1H)，7.76 (1H)、7.90(1H)、8.67(1H)ppm

实施例17d

(2Z)-3-(2-吡啶基)-2-氟-2-丙烯醇-1

在氩气氛下，将实施例17c制得的26.3克(135毫摩尔)化合物与 800毫升无水四氢呋喃形成的溶液冷却到-78℃，并与80克三叔丁基铝氢 化锂混合；使其加热到23℃，搅拌16小时。与水混合，用乙酸乙酯萃 取几次；合并的有机相用饱和氯化钠溶液清洗，然后在硫酸钠上干燥。 过滤和除去溶剂后所得的剩余物在约1.5升细硅胶上进行色谱提纯，梯 度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分离得到17.3克(113毫摩尔，84 ％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.93(1H)、4.32(2H)、6.19(1H)、7.16(1H)、7.69 (1H)、7.77(1H)、8.52(1H)ppm

实施例17e

(2Z)-3-(2-甲基-4-噻唑基)-2-氟-2-丙烯醛

将实施例17d制得的17.3克(113毫摩尔)化合物与2.5升无水甲 苯形成的溶液，与100克二氧化锰混合，搅拌16小时。在塞里塑料(Celite) 上过滤，得到13.8克(91毫摩尔，81％)的浅黄色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.87(1H)、7.32(2H)、7.81(1H)、7.99(1H)、 8.72(1H)、9.43(1H)ppm

实施例17f

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-3-羟 基-4-氟-4-戊烯-1-酮(A)和

(3R，4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-3- 羟基-4-氟-4-戊烯-1-酮(B)

在-30℃时干燥氩气氛下，将50毫升2.4M正丁基锂在正己烷中的溶 液，滴加到16.8毫升二异丙胺在800毫升无水四氢呋喃中的溶液，搅拌 20分钟，冷却到-70℃，在4小时内与由23.6克(4S，5R)-3-乙酰-4-甲基-5- 苯基噁唑烷-2-酮和800毫升四氢呋喃组成的溶液混合。1小时后，于2 个小时内滴加完由10.3克(68毫摩尔)实施例17e所制的标题化合物和 390毫升四氢呋喃组成的溶液，在-70℃下搅拌16小时。将其倒入饱和氯 化氨水溶液，用乙酸乙酯萃取几次；合并的有机相用饱和氯化钠溶液清 洗，然后在硫酸钠上干燥。过滤和除去溶剂后所得的剩余物在细硅胶上 进行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷、乙酸乙酯和乙醇组成。分离得 到8.60克(23.2毫摩尔，34％)结晶固体的标题化合物A和5.04克(13.6 毫摩尔，20％)无色泡沫的标题化合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.94(3H)、3.38(1H)、3.56(1H)、4.83(1H)、 4.89(1H)、5.70(1H)、6.33(1H)、7.14(1H)、7.23-7.48(5H)、7.68(1H)、 7.76(1H)、8.58(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.94(3H)、3.47(2H)、4.19(1H)、4.81(1H)、 4.89(1H)、5.72(1H)、6.29(1H)、7.16(1H)、7.22-7.49(5H)、7.69(1H)、 7.76(1H)、8.59(1H)ppm

实施例17g

(4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-4-氟-4- 戊烯-1，3-酮

采用与实施例17e类似的方法，从3.54克(9.56毫摩尔)实施例17f 所述的化合物B出发，经加工最后分离得到3.01克(8.17毫摩尔，85％) 的标题化合物，形式为结晶固体。

酮/烯醇混合物的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.97(3H)、4.39+7.17+13.19 (2H)、4.88(1H)、5.72+5.76(1H)、6.99+7.07(1H)、7.20+7.50(1H)、7.57+7.78 (1H)、7.91(1H)、8.65+8.70(1H)ppm

实施例17h

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-3-羟 基-4-氟-4-戊烯-1-酮(A)和

(3R，4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-3- 羟基-4-氟-4-戊烯-1-酮(B)

在-40℃时干燥氩气氛下，将由12.2克(33.1毫摩尔)实施例17g 的化合物与610毫升无水二氯甲烷和65毫升无水甲醇的混合物形成的溶 液，与732毫克硼氢化钠混合，搅拌1小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水 溶液，用二氯甲烷萃取几次；合并的有机相在硫酸钠上干燥。过滤和除 去溶剂后所得的剩余物在细硅胶上进行色谱提纯，梯度洗脱系统由二氯 甲烷和乙醇组成。除了起始物料外，分离得到3.46克(9.3毫摩尔，28 ％)的标题化合物A和3.38克(9.1毫摩尔，28％)的标题化合物B， 它们均与实施例17f所描述的化合物相同。

实施例17i

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-3- [[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4-氟-4-戊烯-1-酮

在干燥氩气氛下，将由9.96克(26.89毫摩尔)实施例17f和/或1h 的化合物A与85毫升无水二氯甲烷形成的溶液冷却到-70℃，与7毫升 2，2-二甲基吡啶、12.4毫升三氟甲烷磺酸-叔丁基二甲基甲硅烷基酯混合， 搅拌2小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取几次；合 并的有机相用包含氯化钠溶液清洗，并在硫酸钠上干燥。过滤和除去溶 剂后所得的剩余物在细硅胶上进行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷、 乙酸乙酯和乙醇组成。分离得到12.9克(26.6毫摩尔，99％)的无色油 状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.16(6H)、0.90(12H)、3.29(1H)、3.59(1H)、 4.78(1H)、4.92(1H)、5.67(1H)、6.12(1H)、7.13(1H)、7.24-7.47(5H)、 7.68(1H)、7.76(1H)、8.58(1H)ppm

实施例17j

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4-氟-4-戊烯 酸乙酯

在干燥氩气氛下，将由12.8克(26.5毫摩尔)实施例17i的化合物 与130毫升无水乙醇形成的溶液，在23℃时与6.7毫升四乙基化钛混合， 加热至85℃2小时。蒸发浓缩，所得的剩余物在细硅胶上进行色谱提纯， 梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分离得到9.3克(26.3毫摩尔， 99％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.12(6H)、0.91(9H)、1.28(3H)、2.72(2H)、4.17 (2H)、4.77(1H)、6.09(1H)、7.15(1H)、7.68(1H)、7.73(1H)、8.59(1H)ppm

实施例17k

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4-氟-4-戊烯 醇-1

采用与实施例17a类似的方法，使9.7克(27.4毫摩尔)实施例17j 所述的标题化合物反应，经加工和提纯后，分离得到6.8克(21.8毫摩 尔，80％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.12(3H)、0.14(3H)、0.93(9H)、1.83(1H)、2.00 (2H)、3.78(1H)、3.85(1H)、4.53(1H)、6.09(1H)、7.12(1H)、7.65(1H)、 7.72(1H)、8.57(1H)ppm

实施例17l

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-1-碘-4-氟-4- 戊烯

在干燥氩气氛下，将由6.75克三苯基膦与120毫升无水二氯甲烷形 成的溶液，在23℃时与1.78克咪唑、6.47碘混合，并在冷却过程中滴加 由6.8克(21.8毫摩尔)实施例17k所述的化合物和40毫升二氯甲烷组 成的溶液。搅拌1小时，直接在细硅胶上进行色谱提纯，梯度洗脱系统 由正己烷和乙酸乙酯组成。分离得到6.7克(15.9毫摩尔，77％)的无 色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.13(3H)、0.19(3H)、0.93(9H)、2.25(2H)、 3.28(2H)、4.38(1H)、6.09(1H)、7.17(1H)、7.69(1H)、7.75(1H)、8.58(1H) ppm

实施例17m

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4-氟-4-戊烯- 1-三苯基碘化鏻

6.7克(15.9毫摩尔)实施例17l的化合物与8.4毫升乙基二异丙基 胺、50.3克三苯基膦混合，加热至85℃4小时。油状剩余物在细硅胶上 进行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分离得到8.9 克(13.0毫摩尔，82％)的固体结晶标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.16(3H)、0.22(3H)、0.90(9H)、2.01(1H)、2.18 (1H)、3.50(1H)、4.07(1H)、4.90(1H)、6.19(1H)、7.12(1H)、7.59-7.88(1H)、 8.54(1H)ppm

实施例17n

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氟-11-(2-吡啶 基)-1-(四氢呋喃-2-基-氧代)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯

干燥氩气氛下，将由3.32克(4.86毫摩尔)实施例17m的化合物与 22毫升无水四氢呋喃形成的悬浮液，与732毫克硼氢化钠混合，搅拌1 小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液，在0℃下与4.86毫升1M的双(三 甲基甲硅烷基)酰胺钠在四氢呋喃中的溶液混合。在该红色溶液中慢慢滴 加入由753毫克(3.30毫摩尔)的(2S)-2-甲基-6-氧代-庚烷-1-(四氢吡喃- 2-基氧代)(可按DE 19751200.3所述的方法制备)和22毫升的四氢呋喃 组成的溶液，搅拌3小时。将其倒入饱和氯化氨溶液，用乙酸乙酯萃取 几次；合并的有机相在硫酸钠上干燥。真空蒸发浓缩。在细硅胶上进行 色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成，得到1.30克(2.57 毫摩尔，78％)的无色泡沫状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.10(6H)、0.83-0.96(12H)、1.10(1H)、1.20-2.07 (12H)、1.60+1.68(3H)、2.43(2H)、3.04-3.27(1H)、3.42-3.63(2H)、3.85 (1H)、4.22(1H)、4.57(1H)、5.19(1H)、6.04(1H)、7.13(1H)、7.68(1H)、 7.76(1H)、8.57(1H)ppm

实施例17o

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氟-11-(2-吡 啶基)-1-羟基-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯

将700毫克吡啶翁-p-甲苯磺酸酯加入到由1.30克(2.47毫摩尔)实 施例17n的标题化合物和50毫升乙醇组成的溶液中，在23℃时搅拌3 小时。然后，真空蒸发浓缩。剩余物在细硅胶上进行色谱提纯，梯度洗 脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成，得到832毫克(1.97毫摩尔，77％) 的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.11(6H)、0.88+0.91(3H)、0.95(9H)、1.07 (1H)、1.24-1.71(5H)、1.60+1.69(3H)、1.92-2.11(2H)、2.34-2.58(2H)、 3.34-3.54(2H)、4.24(1H)、5.19(1H)、6.00+6.02(1H)、7.12(1H)、7.66(1H)、 7.76(1H)、8.56(1H)ppm

实施例17p

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氟-11-(2-吡 啶基)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯醛

在-70℃、氮气氛中，将971微升二甲亚砜仔细地滴加到溶于25毫 升二氯甲烷中的598微升草酰氯中，并在该温度下搅拌10分钟。然后加 入由1.45克(3.44毫摩尔)实施例7o所制得的醇与25毫升二氯甲烷形 成的溶液，在-60℃～-70℃间搅拌0.5小时。然后，加入2.84毫升的三 乙胺；在-60℃搅拌1小时后，反应混合物加入到30毫升水中。相分离 后，水相用二氯甲烷萃取几次；合并的有机相用饱和氯化钠溶液清洗。 在硫酸钠上干燥和过滤后，进行真空蒸发浓缩。剩余物在细硅胶上进行 色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成，得到1.31克(3.12 毫摩尔，91％)的无色油状标题化合物。

实施例17q

(4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]- 4-乙基-14-氟-15-(2-吡啶基)-3-氧代-5-羟基-2，6，10-三甲基-十五-10，14-二烯- 2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷(A)和

(4S(4S，5R，6S，10E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]- 4-乙基-14-氟-15-(2-吡啶基)-3-氧代-5-羟基-2，6，10-三甲基-十五-10，14-二烯- 2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷(B)

在干燥氩气氛中将1.57毫升二异丙胺在40毫升无水四氢呋喃中的 溶液冷却到-30℃，与4.72毫升2.4M正丁基锂在正己烷中的溶液混合， 再搅拌30分钟。冷却到-78℃，滴加由1.31克(3.12毫摩尔)实施例17p 所制的标题化合物和40毫升四氢呋喃组成的溶液，反应1小时。然后与 由2.36克(4S)-4(2-甲基-3-氧代-己-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷(可按DE 19751200.3所述的方法制备)和40毫升四氢呋喃组成的溶液混合。1小 时后，将其倒入饱和氯化氨水溶液。用水稀释，用乙酸乙酯萃取几次； 合并的有机相用饱和氯化钠溶液清洗，然后在硫酸钠上干燥；真空蒸发 浓缩。用硅胶进行柱色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。 除了起始物料外，得到1.56克(2.41毫摩尔，77％)的标题化合物A和 287毫克(0.44毫摩尔，14％)的标题化合物B。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.09(6H)、0.81(3H)、0.85(3H)、0.92(9H)、1.00 (3H)、1.08(1H)、1.18-1.83(8H)、1.26(3H)、1.32(3H)、1.60+1.68(3H)、 1.88-2.08(2H)、2.32-2.52(2H)、2.87+2.91(1H)、3.19(1H)、3.44(1H)、3.87 (1H)、3.98(1H)、4.16(1H)、4.22(1H)、5.18(1H)、6.00(1H)、7.11(1H)、 7.65(1H)、7.73(1H)、8.56(1H)ppm

实施例17r

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-15-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅]氧基]-6- 乙基-16-氟-1，3，7-三羟基-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯-5- 酮

在干燥氩气氛中，将由1.45克(2.24毫摩尔)实施例17q制得的标 题化合物与36毫升无水乙醇组成的溶液与1.06克吡啶翁-p-甲苯磺酸酯 混合。在23℃下搅拌4小时。脱除溶剂后，所得的剩余物在硅胶柱上用 己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱提纯。分离得到1.36克(2.24毫摩尔) 的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.10(6H)、0.78-0.90(6H)、0.92(9H)、0.99-2.12 (11H)、1.08(3H)、1.26(3H)、1.58+1.68(3H)、2.32-2.53(2H)、2.79-3.03 (2H)、3.19(1H)、3.41(1H)、3.73-3.93(3H)、4.06-4.25(2H)、5.13+5.21 (1H)、5.93(1H)、7.13(1H)、7.67(1H)、7.77(1H)、8.58(1H)ppm

实施例17s

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-1，3，7，15-四[[(1，1-二甲基乙基)二甲 基甲硅]氧基]-16-氟-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯-5-酮

在干燥氩气氛中将1.36克(2.24毫摩尔)实施例17r所制的化合物 在无水二氯甲烷中的溶液冷却到-78℃，与3.45毫升2，6-二甲基吡啶、3.36 毫升的三氟甲烷磺酸-叔丁基二甲基甲硅烷基酯混合，在2个小时内加热 到0℃，再搅拌2小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液；用二氯甲烷萃 取几次；合并的有机相在硫酸钠上干燥，并真空蒸发浓缩。用细硅胶进 行柱色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分离得到1.83 克(1.92毫摩尔，86％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00-0.12(24H)、0.83(3H)、0.85-0.98(39H)、 1.00-1.82(9H)、1.03(3H)、1.21(3H)、1.61+1.68(3H)、1.98(2H)、2.42 (2H)、3.01(1H)、3.47-3.73(2H)、3.82(1H)、3.91(1H)、4.21(1H)、5.19 (1H)、6.01(1H)、7.12(1H)、7.65(1H)、7.73(1H)、8.58(1H)ppm

实施例17t

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-3，7，15-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基 甲硅]氧基]-1-羟基-16-氟-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯- 5-酮

干燥氩气氛中，由1.83克(1.92毫摩尔)实施例17s所制的化合物、 20毫升无水二氯甲烷和20毫升甲醇组成的溶液冷在23℃下与446毫克 2-莰酮-10-磺酸混合，再搅拌2小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液；用 二氯甲烷萃取几次；合并的有机相在硫酸钠上干燥，并真空蒸发浓缩。 用细硅胶进行柱色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分 离得到1.40克(1.67毫摩尔，87％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02-0.14(18H)、0.85(3H)、0.88-0.97(30H)、 1.03-1.80(9H)、1.08(3H)、1.20(2H)、1.60+1.68(3H)、1.90-2.06(3H)、2.42 (2H)、3.01(1H)、3.68(2H)、3.83(1H)、4.08(1H)、4.21(1H)、5.18(1H)、 6.01(1H)、7.12(1H)、7.63(1H)、7.72(1H)、8.56(1H)ppm

实施例17u

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-3，7，15-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基 甲硅]氧基]-16-氟-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯 醛

在干燥氩气氛中将400微升草酰氯在16毫升无水二氯甲烷中的溶液 冷却到-70℃，与650微升二甲亚砜、1.51克(1.81毫摩尔)实施例17t 所制的标题化合物在16毫升无水二氯甲烷组成的溶液混合，再搅拌30 分钟。然后与2毫升三乙胺混合，在-30℃反应1小时。与正己烷和饱和 碳酸氢钠水溶液混合。分离出有机相，水相用正己烷再萃取几次；合并 的有机相用水清洗，然后在硫酸镁上干燥。经过滤和脱除溶剂后的剩余 物用细硅胶进行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。得 到1.48克(1.77毫摩尔，98％)的浅黄色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02-0.13(18H)、0.82(3H)、0.85-0.97(30H)、 1.10-1.80(7H)、1.10(3H)、1.22(3H)、1.60+1.68(3H)、1.89-2.07(2H)、 2.32-2.48(3H)、2.57(1H)、3.00(1H)、3.81(1H)、4.21(1H)、4.48(1H)、 5.18(1H)、6.01(1H)、7.12(1H)、7.66(1H)、7.73(1H)、8.57(1H)、9.78(1H) ppm

实施例17v

(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-6-乙基-3，7，15-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅]氧基]-16-氟-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯酸 (A)和

(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-6-乙基-3，7，15-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅]氧基]-16-氟-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯酸 (B)

由1.48克(1.77毫摩尔)实施例17u所制的化合物和54毫升叔丁 醇组成的溶液与和50毫升2M 2-甲基-2-丁烯的四氢呋喃溶液混合；冷却 至2℃，与14毫升水、731毫克磷酸二氢钠、1.24克氯化钠混合，加热 到15℃，再搅拌2小时。将其倒入饱和硫代硫酸钠水溶液。用水稀释， 用乙酸乙酯萃取几次；合并的有机相在硫酸钠上干燥。经过滤和脱除溶 剂后得到的剩余物用细硅胶进行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙 酸乙酯组成。分离得到无色油状的487毫克(573微摩尔，32％)的标 题化合物A和506毫克(595微摩尔，34％)的标题化合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00(3H)、0.03-0.11(12H)、0.13(3H)、 0.79-0.98(33H)、1.03-1.80(8H)、1.12(3H)、1.20(3H)、1.71(3H)、1.89(1H)、 2.18(1H)、2.30-2.48(3H)、2.52(1H)、3.03(1H)、3.75(1H)、4.22(1H)、 4.41(1H)、5.20(1H)、6.38(1H)、7.20(1H)、7.72(1H)、7.82(1H)、8.51(1H) ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00(3H)、0.04(3H)、0.07(3H)、0.09(3H)、 0.11(3H)、0.15(3H)、0.74-0.95(33H)、0.99-1.72(8H)、1.10(3H)、1.22(3H)、 1.53(3H)、1.86(1H)、1.98(1H)、2.27-2.66(4H)、3.08(1H)、3.82(1H)、 4.16(1H)、4.33(1H)、5.13(1H)、6.04(1H)、7.18(1H)、7.71(1H)、7.82(1H)、 8.52(1H)ppm

实施例17w

(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-6-乙基-3，7-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅] 氧基]-16-氟-15-羟基-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二 烯酸

在干燥氩气氛中，将由487毫克(573微摩尔)实施例17v制得的 标题化合物A与23毫升无水四氢呋喃组成的溶液与8.55毫升1M四丁 基氟化铵的四氢呋喃溶液混合。在23℃下搅拌1.5小时。与饱和碳酸氢 钠溶液混合，水相用乙酸乙酯萃取几次；用饱和氯化钠溶液进行清洗， 并在硫酸钠上干燥。经过滤和脱除溶剂后所得的剩余物可不经分离，用 于进一步的反应。

实施例17x

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-16- (1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙基-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯- 2，6-二酮

在干燥氩气氛中，由486毫克(最多570微摩尔)实施例17w所制 的化合物和5毫升无水四氢呋喃、50毫升甲苯组成的溶液与和474微升 三乙胺、454微升2，4，6-三氯苯甲酰氯混合，搅拌20分钟。将该溶液在4.5 小时内滴加到由727毫克4-二甲氨基吡啶和215毫升甲苯组成的溶液中， 在23℃下再搅拌0.5小时。进行真空蒸发浓缩，用少量二氯甲烷吸收， 并用细硅胶进行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分 离得到无色油状的310毫克(432微摩尔，76％)的标题化合物。

实施例17

(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙 基--1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

在干燥氩气氛中，将308毫克(429微摩尔)实施例17x制得的标 题化合物在27毫升无水四氢呋喃中的溶液，分批共与4.6毫升的HF-吡 啶络合物混合，在23℃下搅拌24小时。将其倒入饱和碳酸氢钠水溶液。 用二氯甲烷萃取几次；合并的有机相在硫酸钠上干燥。经过滤和脱除溶 剂后所得的剩余物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的混合物进行色 谱提纯。分离得到135毫克(276微摩尔，64％)的无色油状标题化合 物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)、1.03(3H)、1.10(3H)、1.13-1.95 (8H)、1.32(3H)、1.71(3H)、2.28(1H)、2.34-2.49(3H)、2.56(1H)、2.80(1H)、 3.21(1H)、3.56(1H)、3.70(1H)、4.22(1H)、5.13(1H)、5.41(1H)、6.12(1H)、 7.16(1H)、7.63-7.75(2H)、8.53(1H)ppm

实施例18

(4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙 基--1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

实施例18a

(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-6-乙基-3，7-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅] 氧基]-16-氟-15-羟基-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)十七-12，16-二烯 酸

按照实施例17w类似的方法，使506毫克(595微摩尔)实施例17v 所说的化合物B反应，处理后所得的粗产物用于进一步的反应。

实施例18b

(4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))-4，8-双[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-16- (1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙基-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯- 2，6-二酮

采用与实施例17x类似的方法，使577毫克(最多595微摩尔)实 施例18a所述的化合物反应，经处理和提纯后，分离得到273毫克(最 高380微摩尔，64％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.01-0.13(12H)、0.78-0.96(24H)、1.09(3H)、 1.20(3H)、1.26-1.90(8H)、1.59(3H)、2.16(1H)、2.39(1H)、2.59(1H)、 2.68(2H)、2.91(3H)、3.91(1H)、4.35(1H)、5.22(1H)、5.45(1H)、6.08(1H)、 7.12(1H)、7.65(1H)、7.71(1H)、8.56(1H)ppm

实施例18

(4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氟-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙 基-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例18类似的方法，使273毫克(380微摩尔)实施例18b 所述的化合物反应，经处理和提纯后，分离得到115毫克(235微摩尔， 62％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.72(1H)、0.84(3H)、1.00(6H)、1.22-2.02 (8H)、1.30(3H)、1.60(3H)、2.21(1H)、2.33-2.57(3H)、2.62(1H)、3.40(1H)、 3.78(1H)、4.51(1H)、5.09(1H)、5.22(1H)、5.53(1H)、6.11(1H)、7.16(1H)、 7.70(1H)、7.80(1H)、8.43(1H)ppm

实施例19

(1SR，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(N-氧 桥-2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮

在0℃下，由50毫克实施例17制得的标题化合物和3毫升乙腈组 成的溶液，与958微升0.1M乙二胺四乙酸盐水溶液、1.45毫升三氟丙 酮、373毫克碳酸氢钠、448毫克过硫酸氢钾试剂混合；23℃下搅拌1.5 小时。将其与硫代硫酸钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次；合并的有机 萃取相用饱和氯化钠溶液洗涤，并在硫酸钠上干燥。分离得到61毫克(最 多102微摩尔)标题化合物，其可不经提纯而用于进一步的反应。

实施例20

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡 啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (A)和

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡 啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (B)

在干燥氩气氛中，由60毫克(最多102微摩尔)实施例19所制的 化合物和12毫升三氯甲烷组成的溶液，与分子筛、2.2毫升异丙醇、39 毫克四丙基过钌酸铵混合；在60℃下搅拌2天。蒸发浓缩，剩余物在薄 层分析板上进行色谱提纯，用二氯甲烷和异丙醇的混合物作为展开剂 (Laufmittel)，用二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱剂。分离得到17毫 克(34微摩尔，28％)的标题化合物A和4.3毫克(9微摩尔，8％) 的标题化合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.87(3H)、1.00(3H)、1.04(3H)、1.25-1.98 (9H)、1.29(3H)、1.37(3H)、2.10-2.21(2H)、2.42(1H)、2.51(1H)、2.62(1H)、 2.89(1H)、3.33(1H)、3.69(1H)、4.21(1H)、4.44(1H)、5.69(1H)、6.17(1H)、 7.18(1H)、7.70(2H)、8.54(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.83(3H)、0.94(3H)、1.07(3H)、1.16-2.03 (10H)、1.30(3H)、1.38(3H)、2.27(1H)、2.49-2.52(2H)、2.90-3.04(2H)、 3.21(1H)、3.72(1H)、3.89(1H)、4.32(1H)、5.78(1H)、6.19(1H)、7.18(1H)、 7.61-7.79(2H)、8.52(1H)ppm

实施例21

(1SR，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16SR)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(N- 氧桥-2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷- 5，9-二酮

采用与实施例19类似的方法，使112毫克(229微摩尔)实施例18 所表述的化合物反应，经处理后，分离得到150毫克(最多229微摩尔) 的无色油状标题化合物。

实施例22

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例1和5中类似的方法，用(3S)-1，3-双[[二甲基-(1，1-二 甲基乙基)甲硅]氧基]-4，4-二甲基-辛酮-5作为羟醛组分(见实施例5n)， 制得86毫克的浅黄色油状的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.87(3H)、1.04(3H)、1.15-1.75(8H)、1.10 (3H)、1.33(3H)、1.72(1H)、1.86(2H)、2.20-2.40(2H)、2.42(1H)、2.56(1H)、 2.82(1H)、2.73(3H)、3.23(1H)、3.71(1H)、4.18(1H)、5.12(1H)、5.42(1H)、 6.23(1H)、7.38(1H)ppm

实施例23

(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氟-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例2和6中类似的方法，用(3S)-1，3-双[[二甲基-(1，1-二 甲基乙基)甲硅烷基]氧代]-4，4-二甲基-辛酮-5作为羟醛组分(见实施例 5n)，制得96毫克的浅黄色油状的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.85(3H)、0.7-1.6(7H)、1.00(3H)、1.02(3H)、 1.31(3H)、1.62(3H)、1.78(1H)、1.82-2.01(2H)、2.20(1H)、2.40-2.67(3H)、 2.68(1H)、3.37(1H)、3.73(1H)、4.40(1H)、4.48(1H)、5.10(1H)、5.53(1H)、 6.15(1H)、7.35(1H)ppm

实施例24

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮(A)和

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮(B)

采用与实施例3中类似的方法，从实施例22的标题化合物出发，制 得8毫克的浅黄色油状的标题化合物A和B，其比例为1∶4。

1H-NMR(混合物A和B的特征信号，CDCl3)：δ＝0.86(3H)、0.94 (3H，A)、1.00(3H，B)、1.05(3H)、1.26(3H)、1.29(3H)、1.36(3H)、1.69 (3H，B)、1.75-1.95(1H)、2.34(1H，B)、2.22(1H，A)、2.44(1H)、2.60(1H)、 2.75(3H)、2.86(1H，B)、2.97(1H，A)、3.22(1H，A)、3.35(1H，B)、3.70(1H，B)、 3.88(1H，A)、4.21(1H，B)、4.31(1H，A)、5.68(1H，B)、5.76(1H，A)、6.29(1H)、 7.41(1H)ppm

用HPLC在Chiralpak AD 10μ-柱可以将纯的标题化合物A和B分离 开，洗脱体系为己烷/20-50％乙醇。

实施例25

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮(A)和

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮(B)

采用与实施例3中类似的方法，从实施例23的标题化合物出发，制 得浅黄色油状的4.9毫克标题化合物A(非极性组分)和3.4毫克标题化 合物B(极性组分)。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.86(3H)、0.95(3H)、1.0-1.7(6H)、1.04 (3H)、1.30(3H)、1.38(3H)、1.76(3H)、1.85(3H)、1.90-2.30(3H)、2.55(2H)、 2.70(1H)、2.89(1H)、3.32(1H)、3.79(1H)、4.13(1H)、4.30(1H)、5.6(1H)、 6.25(1H)、7.39(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.86(3H)、0.96(3H)、1.10(3H)、1.15-1.93 (7H)、1.23(3H)、1.35(3H)、1.95-2.38(4H)、2.58(2H)、2.70(2H)、2.99(1H)、 3.10(1H)、3.27(1H)、3.65-3.75(2H)、4.24(1H)、5.62(1H)、6.21(1H)、 7.35(1H)ppm

实施例26

(4S，7R，8S，9S，13(Z)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例5中类似的方法，用(3S)-1，3-双[[二甲基-(1，1-二甲基 乙基)甲硅烷基]氧代]-4，4-二甲基-辛酮-5作为羟醛组分(见实施例5n)， 制得标题化合物。

实施例27

(4S，7R，8S，9S，13(E)，16S(Z))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-氯-2-(2-甲基-4-噻唑 基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例6中类似的方法，用(3S)-1，3-双[[二甲基-(1，1-二甲基乙 基)甲硅烷基]氧代]-4，4-二甲基-辛酮-5作为羟醛组分(见实施例5n)，制 得标题化合物。

实施例28

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16SR)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮(A)和

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮(B)

采用与实施例3中类似的方法，从实施例26表述的化合物出发，制 得标题化合物。

实施例29

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮(A)和

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氯-2-(2-甲 基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9- 二酮(B)

采用与实施例3中类似的方法，从实施例27表述的化合物出发，制 得标题化合物。

实施例30

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡 啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (A)和

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡 啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (B)

采用与实施例20中类似的方法，使150毫克(最多229微摩尔)实 施例21表述的化合物反应，经过处理和提纯后，制得无色油状的19毫 克(38微摩尔，16％)标题化合物A和35毫克(69微摩尔，30％)标 题化合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.83(3H)、0.93(3H)、1.08(6H)、1.18-1.97 (9H)、1.21(3H)、1.36(3H)、2.09(1H)、2.31(1H)、2.59(2H)、2.99(1H)、 3.30(1H)、3.44(1H)、3.7(1H)、4.33(1H)、4.40(1H)、5.67(1H)、6.19(1H)、 7.18(1H)、7.70(1H)、8.51(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.85(3H)、0.94(3H)、1.00-1.197(9H)、1.02 (3H)、1.29(3H)、1.38(3H)、2.06(1H)、2.28(1H)、2.54(2H)、2.9(1H)、 3.35(1H)、3.61(1H)、3.79(1H)、4.39(1H)、5.67(1H)、6.22(1H)、7.18(1H)、 7.69(1H)、7.78(1H)、8.51(1H)ppm

实施例31

(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙 基--1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

实施例31a

3-(2-吡啶基)-2-炔丙醇-1

由16.6毫升(173毫摩尔)2-溴吡啶、21.6毫升炔丙醇、2.5克二氯 化双-三苯基膦铂和173毫克碘化铜(I)组成的混合物与510毫升二乙 基胺混合，加热到80℃1.5小时。在过滤和除去溶剂后，剩余物在细硅 胶上进行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分离得到 17.8克(134毫摩尔，77％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.70(1H)、4.54(2H)、7.24(1H)、7.42(1H)、 7.67(1H)、8.53(1H)ppm

实施例31b

(2Z)-3-(2-吡啶基)-2-氯-2-丙烯醇-1

在0℃、12.3克(92.6毫摩尔)实施例31a所制化合物与238毫升 的浓缩溶液混合，加热到80℃2.5小时。将其小心倒入饱和碳酸钾水溶 液，用二氯甲烷萃取几次；合并的有机相用饱和氯化钠溶液清洗，然后 在硫酸钠上干燥。过滤，真空蒸发除去溶剂制得剩余物。在细硅胶上进 行色谱提纯，梯度洗脱系统由正己烷和乙酸乙酯组成。分离得到14.8克 (87.3毫摩尔，94％)的固体结晶状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝4.36(2H)、5.47(1H)、7.18(1H)、7.21(1H)，7.72 (1H)、7.99(1H)、8.56(1H)ppm

实施例31c

(2Z)-3-(2-吡啶基)-2-氯-2-丙烯醛

采用与实施例17e中类似的方法，使14.8克(87.5毫摩尔)实施例 31b中表述的化合物反应，经过处理后，制得14.6克(87.1毫摩尔，99 ％)的浅黄色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.36(1H)、7.74(1H)、7.83(1H)、8.34(1H)，8.77 (1H)、9.57(1H)ppm

实施例31d

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-3-羟 基-4-氯-4-戊烯-1-酮(A)和

(3R，4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-3- 羟基-4-氯-4-戊烯-1-酮(B)

采用与实施例17f中类似的方法，使1.41克(87.1毫摩尔)实施例 31c中表述的化合物反应，经过处理和分离后，制得无色油状的12.3克 (31.8毫摩尔，37％)标题化合物A和9.6克(24.8毫摩尔，28％)标 题化合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.94(3H)、3.42(1H)、3.58(1H)、4.5(1H)、 4.81(1H)、4.91(1H)、5.7(1H)、7.14-7.48(7H)、7.72(1H)、7.96(1H)、8.62 (1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.96(3H)、3.50(2H)、4.82(1H)、4.96(1H)、 5.72(1H)、7.13-7.50(7H)、7.73(1H)、7.97(1H)、8.65(1H)ppm

实施例31e

(4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-4-氯-4- 戊烯-1，3-酮

采用与实施例17g类似的方法，使11.3克(29.2毫摩尔)实施例31d 所述的化合物B反应，经加工最后分离得到9.8克(25.5毫摩尔，87％) 的标题化合物，形式为结晶固体。

酮/烯醇混合物的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.99(3H)、4.49(0.6H)、4.60 (0.6H)、4.87(1H)、5.71+5.76(1H)、7.21-7.52(6.4H)、7.79(1H)、7.92(1H)、 8.10+8.20(1H)、8.72(1H)、13.66(0.4H)ppm

实施例31f

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基]-3- [[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4-氯-4-戊烯-1-酮

采用与实施例17i类似的方法，使12.3克(31.7毫摩尔)实施例31d 和/或31f所述的化合物A反应，经处理和提纯后，分离得到12.2克(24.3 毫摩尔，77％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.13(6H)、0.90(12H)、3.30(1H)、3.59(1H)、 4.78(1H)、5.01(1H)、5.66(1H)、7.02(1H)、7.19(1H)、7.23-7.48(5H)、 7.71(1H)、7.97(1H)、8.62(1H)ppm

实施例31g

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4-氯-4-戊烯 酸乙酯

采用与实施例17j类似的方法，使12.1克(24.1毫摩尔)实施例31f 所述的化合物反应，经处理和提纯后，分离得到8.3克(22.4毫摩尔，93 ％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.11(6H)、0.90(9H)、1.26(3H)、2.75(2H)、4.14 (2H)、4.83(1H)、7.00(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.91(1H)、8.61(1H)ppm

实施例31h

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4-氯-4-戊烯 醇-1

采用与实施例17k类似的方法，使8.1克(21.9毫摩尔)实施例31g 所述的标题化合物反应，经加工和提纯后，分离得到6.3克(19.2毫摩 尔，88％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.13(3H)、0.18(3H)、0.96(9H)、1.98-2.10 (3H)、3.70-3.91(2H)、4.60(1H)、7.00(1H)、7.19(1H)、7.70(1H)、7.93(1H)、 8.62(1H)ppm

实施例31i

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-1-碘-4-氯-4- 戊烯

采用与实施例17k类似的方法，使6.3克(19.2毫摩尔)实施例31h 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到7.8克(17.8毫摩尔，93 ％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.12(3H)、0.19(3H)、0.93(9H)、2.25(2H)、 3.24(2H)、4.48(2H)、7.00(1H)、7.20(1H)、7.71(1H)、7.97(1H)、8.63(1H) ppm

实施例31k

(3S，4Z)-5-(2-吡啶基)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-4-氯-4-戊烯- 1-三苯基碘化鏻

采用与实施例17m类似的方法，使7.8克(17.8毫摩尔)实施例31i 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到11.4克(16.3毫摩尔， 91％)的固体结晶状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.15(3H)、0.21(3H)、0.90(9H)、1.96-2.20 (2H)、3.52-3.91(2H)、5.02(1H)、7.18(1H)、7.25(1H)、7.63-7.88(1H)、 8.61(1H)ppm

实施例31l

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氯-11-(2-吡啶 基)-1-(四氢呋喃-2-基-氧代)-2，6-二甲基十一-6，10-二烯

采用与实施例17n类似的方法，使3.00克实施例31k所述的化合物 与653毫克(2.86毫摩尔)(2S)-2-甲基-6-氧代-庚烷-1-(四氢吡喃-2-基氧 代)(可按DE 19751200.3或WO 99/07692所述的方法制备)反应，经加 工和提纯后，分离得到202毫克(0.39毫摩尔，14％)的无色油状标题 化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.08(6H)、0.80-0.96(12H)、1.08(1H)、1.22-2.05 (12H)、1.61+1.67(3H)、2.31-2.55(2H)、3.03-3.25(1H)、3.40-3.62(2H)、 3.84(1H)、4.28(1H)、4.53(1H)、5.15(1H)、6.91(1H)、7.16(1H)、7.68(1H)、 7.95(1H)、8.60(1H)ppm

实施例31m

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氯-11-(2-吡 啶基)-1-羟基-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯

采用与实施例17o类似的方法，使472毫克(904微摩尔)实施例31l 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到278毫克(635微摩尔， 70％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.09(6H)、0.82-0.97(12H)、0.98-2.12(8H)、 1.60+1.68(3H)、2.32-2.58(2H)、3.63-3.54(2H)、4.30(1H)、5.11+5.19(1H)、 6.89+6.92(1H)、7.19(1H)、7.70(1H)、7.98+8.04(1H)、8.59(1H)ppm

实施例31n

(2S，6E/Z，9S，10Z)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]-10-氯-11-(2-吡 啶基)-2，6-二甲基-十一-6，10-二烯醛

采用与实施例17p类似的方法，使278毫克(635微摩尔)实施例31m 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到273毫克(626微摩尔， 99％)的浅黄色油状标题化合物。

实施例31o

(4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]- 4-乙基-14-氯-15-(2-吡啶基)-3-氧代-5-羟基-2，6，10-三甲基-十五-10，14-二烯- 2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷(A)和

(4S(4S，5R，6S，10E/Z，13S，14Z))-4-(13-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅]氧基]- 4-乙基-14-氯-15-(2-吡啶基)-3-氧代-5-羟基-2，6，10-三甲基-十五-10，14-二烯- 2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷(B)

采用与实施例17q类似的方法，使273毫克(626微摩尔)实施例31n 所述的化合物与(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-己-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷 (可按DE 19751200.3或WO 99/07692所述的方法制备)反应，经加工 和提纯后，分离得到275毫克(414微摩尔，66％)的无色油状标题化 合物A和58毫克(87微摩尔，14％)的无色油状标题化合物B。

A的δ＝0.07(6H)、0.82(6H)、0.91(9H)、0.99(3H)、1.08(1H)、 1.17-2.08(9H)、1.23(3H)、1.31(3H)、1.39(3H)、1.60+1.68(3H)、2.31-2.56 (2H)、2.89(1H)、3.19(1H)、3.43(1H)、3.88(1H)、3.98(1H)、4.18(1H)、 4.29(1H)、5.16(1H)、6.91(1H)、7.18(1H)、7.69(1H)、7.97(1H)、8.60(1H) ppm

实施例31p

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-15-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅]氧基]-6- 乙基-16-氯-1，3，7-三羟基-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯-5- 酮

采用与实施例17r类似的方法，使275毫克(414微摩尔)实施例31o 所述的化合物A反应，经加工和提纯后，分离得到234毫克(375微摩 尔，91％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.03-0.12(6H)、0.78-0.95(15H)、0.98-2.18 (10H)、1.08(3H)、1.26(3H)、1.60+1.68(3H)、2.32-2.58(2H)、2.72-2.98 (2H)、3.19(1H)、3.41(1H)、3.71-4.00(3H)、4.12(1H)、4.28(1H)、5.11+5.21 (1H)、6.82+6.83(1H)、7.20(1H)、7.71(1H)、8.03(1H)、8.63(1H)ppm

实施例31q

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-1，3，7，15-四[[(1，1-二甲基乙基)二甲 基甲硅]氧基]-16-氯-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯-5-酮

采用与实施例17s类似的方法，使234毫克(375微摩尔)实施例31p 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到325毫克(336微摩尔， 90％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.04-0.1(24H)、0.76-1.78(51H)、1.01(3H)、 1.23(3H)、1.59+1.63(3H)、1.89-2.03(2H)、2.29-2.54(2H)、3.00(1H)、 3.50-3.71(2H)、3.80(1H)、3.(1H)、4.26(1H)、5.13(1H)、6.91(1H)、7.15 (1H)、7.68(1H)、7.94(1H)、8.60(1H)ppm

实施例31r

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-3，7，15-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基 甲硅]氧基]-1-羟基-16-氯-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯- 5-酮

采用与实施例17t类似的方法，使325毫克(336微摩尔)实施例31q 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到264毫克(310微摩尔， 92％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.01-0.12(18H)、0.79-0.97(33H)、1.01-2.08 (12H)、1.08(3H)、1.19(3H)、1.60+1.68(3H)、2.31-2.56(2H)、3.01(1H)、 3.68(2H)、3.83(1H)、4.08(1H)、4.29(1H)、5.18(1H)、6.93(1H)、7.19(1H)、 7.63(1H)、7.97(1H)、8.61(1H)ppm

实施例31s

(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16Z)-6-乙基-3，7，15-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基 甲硅]氧基]-16-氯-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯 醛

采用与实施例17u类似的方法，使264毫克(310微摩尔)实施例31r 所述的化合物反应，经加工后，分离得到238毫克(280微摩尔，90％) 的浅黄色油状标题化合物，其未经提纯而用于进一步的反应。

实施例31t

(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-6-乙基-3，7，15-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅]氧基]-16-氯-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯酸 (A)和

(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-6-乙基-3，7，15-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲 硅]氧基]-16-氯-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二烯酸 (B)

采用与实施例17v类似的方法，使238毫克(280微摩尔)实施例31s 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到无色油状的111毫克(128 微摩尔，46％)标题化合物A和102毫克(118微摩尔，42％)标题化 合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.00-0.15(18H)、0.79-0.97(33H)、1.02-2.43 (13H)、1.12(3H)、1.21(3H)、1.71(3H)、2.56(1H)、3.01(1H)、3.77(1H)、 4.31(1H)、4.39(1H)、5.19(1H)、7.16(1H)、7.24(1H)、7.76(1H)、8.09(1H)、 8.59(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00-0.19(18H)、0.78-0.97(33H)、1.00-1.73 (8H)、1.11(3H)、1.21(3H)、1.58(3H)、1.87(1H)、2.00(1H)、2.29-2.43(2H)、 2.53(1H)、2.63(1H)、3.09(1H)、3.87(1H)、4.32(1H)、5.13(1H)、6.93(1H)、 7.26(1H)、7.78(1H)、8.12(1H)、8.61(1H)ppm

实施例31u

(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16Z)-6-乙基-3，7-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅] 氧基]-16-氯-15-羟基-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二 烯酸

采用与实施例17w类似的方法，使111毫克(128微摩尔)实施例 31t所述的化合物A反应，经处理后，分离得到105毫克(最多128微 摩尔)的标题化合物粗产物，其未经提纯而用于进一步的反应。

实施例31v

(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅]氧基]-16- (1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙基--1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯- 2，6-二酮

采用与实施例17x类似的方法，使105毫克(最多128微摩尔)实 施例31u所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到61毫克(83 微摩尔，65％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.11(3H)、0.08(3H)、0.11(6H)、0.69-1.98 (19H)、0.73(3H)、0.84(9H)、0.94(3H)、1.22(3H)、1.68(3H)、2.29(1H)、 2.45(1H)、2.65(1H)、2.84(1H)、3.02(1H)、3.99(1H)、5.14(2H)、6.98(1H)、 7.19(1H)、7.69(1H)、7.98(1H)、8.61(1H)ppm

实施例31

(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙 基--1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例17类似的方法，使61毫克(83微摩尔)实施例31v 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到24毫克(47微摩尔，57 ％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)、1.03(3H)、1.09(9H)、1.20-1.92 (7H)、1.36(3H)、1.86(3H)、2.24-2.62(5H)、2.82(1H)、3.22(1H)、3.49(1H)、 3.70(1H)、4.06(1H)、4.32(1H)、5.12(1H)、5.41(1H)、7.00(1H)、7.22(1H)、 7.72(1H)、7.91(1H)、8.57(1H)ppm

实施例32

(4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙 基-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

实施例32a

(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16Z)-6-乙基-3，7-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅] 氧基]-16-氯-15-羟基-5-氧代-4，4，8，12-四甲基-17-(2-吡啶基)-十七-12，16-二 烯酸

采用与实施例17w类似的方法，使102毫克(118微摩尔)实施例 31t所述的化合物B反应，经处理后，分离得到98毫克(最多118微摩 尔)的标题化合物，其未经分离而用于进一步的反应。

实施例32b

(4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))-4，8-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅]氧基]-16- (1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙基-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯- 2，6-二酮

采用与实施例17x类似的方法，使92毫克(最多118微摩尔)实施 例32a所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到62毫克(84微 摩尔，72％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.04-0.19(12H)、0.78-2.00(14H)、0.58(9H)、 0.90(9H)、1.11(3H)、1.22(3H)、1.62(3H)、2.16(1H)、2.41(1H)、2.52- 2.81(3H)、2.91(1H)、3.91(1H)、4.36(1H)、5.23(1H)、5.47(1H)、6.98(1H)、 7.18(1H)、7.69(1H)、7.89(1H)、8.61(1H)ppm

实施例32

(4S，7R，8S，9S，13E，16S(Z))-4，8-二羟基-16-(1-氯-2-(2-吡啶基)次乙基)-7-乙 基--1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六-13-烯-2，6-二酮

采用与实施例17类似的方法，使62毫克(84微摩尔)实施例32b 所述的化合物反应，经加工和提纯后，分离得到17毫克(34微摩尔，40 ％)的无色油状标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.76(1H)、0.83(3H)、0.99(3H)、1.02(6H)、1.28 (3H)、1.37-2.00(8H)、1.61(3H)、2.21(1H)、2.42(1H)、2.5 1(1H)、2.61(2H)、 3.40(1H)、3.76(1H)、4.55(1H)、5.04(1H)、5.10(1H)、5.51(1H)、6.96(1H)、 7.21(1H)、7.73(1H)、8.17(1H)、8.49(1H)ppm

实施例33

(1RS，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16RS)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2- 吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮

采用与实施例19类似的方法，使17毫克(34微摩尔)实施例32 所述的化合物反应，经处理后，得到23毫克(最多34微摩尔)的无色 油状标题化合物。

实施例34

(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡 啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (A)和

(1R，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-氟-2-(2-吡 啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮 (B)

采用与实施例17类似的方法，使23毫克(最多34微摩尔)实施例 32所述的化合物反应，经处理和提纯后，分离得到无色油状的3.6毫克 (6.9微摩尔，20.3％)标题化合物A和4.9毫克(9.4微摩尔，27.7％) 标题化合物B。

A的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.85(3H)、0.95(3H)、1.08(3H)、1.24(3H)、 1.37(3H)、1.72-1.95(3H)、2.24(2H)、2.50-2.64(2H)、2.98(1H)、3.23(1H)、 3.30(1H)、3.69(1H)、4.07(1H)、4.34(1H)、5.64(1H)、7.07(1H)、7.23(1H)、 7.73(1H)、7.97(1H)、8.58(1H)ppm

B的1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.87(3H)、0.97(3H)、1.04(3H)、1.29(3H)、 1.37(3H)、1.75-2.09(6H)、2.40(1H)、2.54(2H)、2.87(1H)、3.38(1H)、 3.80(1H)、4.20(1H)、4.47(1H)、5.61(1H)、7.11(1H)、7.23(1H)、7.76(1H)、 8.10(1H)、8.57(1H)ppm