本发明涉及使用碳酸二甲酯(“DMC”)进行吲哚化合物的N-甲基化 反应。

化合物3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二 酮是蛋白激酶C(“PKC”)的选择性抑制剂，在口服治疗实体瘤以及治 疗如风湿性关节炎的自身免疫性疾病中被用作抗有丝分裂剂。该化合物公 开于U.S.P.5,057,614，其内容结合在此作为参考。制备该化合物的合成路 径中用碘代甲烷作为甲基化试剂(参见例如U.S.申请号09/268,887，该申 请说明了在吲哚甲基化中使用碘代甲烷来合成类似化合物，其内容结合在 此作为参考)。不幸的是，碘代甲烷剧毒且沸点低。向大气中释放碘代甲 烷是严格限制的。因此，需要无环境污染的吲哚化合物甲基化方法。

下面的流程图显示了一种制备3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3- 吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮的方法。

普通的甲基化试剂，如卤代甲烷(MeX；X＝Cl、Br、I)和硫酸二甲 酯(“DMS”)可用于在温和的反应条件下甲基化O-、C-和N-。但是， 如上述的碘代甲烷，这些试剂在环境和操作安全性方面存在严重的隐患。 另一方面，碳酸二甲酯为比较安全、无毒且无环境污染的甲基化试剂。使 用时的副产品，甲醇和二氧化碳也没有处理上的问题。而且，对于上述这 类抗有丝分裂剂，制备时需要对两个吲哚环进行甲基化，需要两个甲基。 尽管已有报道(Tondo，P.，Selva，M.，and Bomben，A.，Org.Synth.1998，76， 169)DMC可用于甲基化芳基乙腈的α位，还没有人提出用DMC甲基化 含吲哚环的化合物，N-甲基化吲哚环则更少。

不幸的是，用现有技术方法使用DMC一般需要高反应温度(＞180 ℃)、不锈钢高压釜、高压和大大过量的碳酸二甲酯(作为溶剂和甲基 化试剂)。借助于催化剂，可以使用低一些的反应温度(100℃)。但是， 这种催化剂(例如冠醚)一般是剧毒的，而且需要加压反应器。

在吲哚环N-甲基化中发明性地使用碳酸二甲酯组成了本发明的一部 分，并公开于欧洲专利申请EP00/13026。

因此，本发明满足了本领域的如下需求：在不需要高压或高温的条 件下，甲基化吲哚化合物中氮原子的“绿色”方法。

本发明提供了制备分子式I的甲基化吲哚化合物的方法：

其中R1选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，-OCH3，-NO2，-CHO，-CO2CH3和-CN；R2选自C1-C6烷基，-CO2CH3，-CN，-CHO，-NH2，-N(C1-C6烷基)2， -(CH2)nCOOH和-(CH2)nCN，其中n是1-4的整数，包括1和4。该方法包括化 学式如下的化合物和碳酸二甲酯在合适的碱和/或催化剂存在下的常压反 应：

其中R1和R2如上。

在优选的实施方案中，当R1为硝基且位于6位时，R2为氢。在另一优 选实施方案中，当R1是氢，R2为乙腈。

本描述中术语“烷基”，单独或组合使用时表示含1-6个碳原子的直 链或支链烷基。直链和支化的C1-C6烷基的实例有甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基同分异构体和己基同分异构体。

术语“链烯基”指的是如对烷基所定义的烃链，其中含至少一个烯 烃双键(包括，例如乙烯基、烯丙基和丁烯基)。

一般地，反应在约120℃～约134℃的温度下进行，更优选的温度为 约126℃～约130℃。

优选反应在溶剂存在下进行，例如N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡 咯烷酮，最优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

优选地，反应在相转移催化剂存在下进行，例如溴化四丁基铵或18- 冠-6，最好的催化剂是溴化四丁基铵。相转移催化剂是本领域所已知的， 公开于例如Surv.Prog Chem.9，1-54(1980)；Chem.Unserer Zeit 12，161-168 (1978)；Makosza，in Scheffold，Modern Synthetic Methods，Bd.1，S.7-100， Frankfurt：Salle u.Sauerlnder 1976.Polymer 20，1048 ff.(1979).Angew. Chem.91，464-472(1979)。

该方法可以包括在碱存在下的反应，例如氢氧化钾，氢氧化钠和碳 酸钾，最优选的碱是碳酸钾。

碱可以是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。当然反应可以在碱和催 化剂同时存在的条件下进行。

例如，反应中优选碱选自氢氧化钾，氢氧化钠和碳酸钾，且催化剂 是相转移催化剂。优选的碱选自氢氧化钾，氢氧化钠和碳酸钾，优选的 催化剂选自溴化四丁基铵和18-冠-6。

反应时间可以变化，但很容易由有经验的技术人员决定。优选的反 应时间为0.75小时～36小时，优选1小时～26小时，更优选1小时～10小时。

优选的化合物包括R1在6位且R2是氢(R1优选硝基)，以及R1是氢且 R2是乙腈的化合物。

本发明还涉及使用上述方法来制备化学式I的化合物和制备3-(1-甲基 吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮。

特别是本发明涉及制备3-(1-甲基吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基吲哚-3- 基)-1H-吡咯-2，5-二酮的方法，该方法包括：

a)甲基化吲哚化合物中的氮原子，如前所述，该化合物中R1位于6位， 且R2是氢，随后

b)化学式I的化合物

和(COCl)2反应以获得化学式II的化合物；

c)化学式II的化合物和化学式III的化合物偶合反应。

最后，本发明涉及用所述的和要求保护的方法制备的化学式I的化合 物。

本发明将按照优选实施方案来描述。陈列这些实施方案是为了帮助 理解本发明，而不要理解为对本发明的限制。

该N-甲基化方法一般只需要2.2当量的碳酸二甲酯，适合的温度和常 压。此处所用的术语“常压”指的是正常的大气压。下列示范性的方法一 般只需要催化数量的溴化四丁基铵(“TBAB”)或18-冠-6，而不需要使 用碱。作为替代，或另外，也可以使用碱，例如氢氧化钾，氢氧化钠或碳 酸钾。碳酸钾和TBAB都很容易用如下包括加水在内的分离方法从产品中 除去。有经验的技术人员很容易确定催化数量的TBAB或18-冠-6，以及适 当数量的碱，例如氢氧化钾，氢氧化钠或碳酸钾。一般，对于TBAB而言， 这些催化剂/基质数量以重量计，为约百分之五(5％)～约百分之八十 (80％)。催化剂/基质的优选范围以重量计，为约20％～约40％，最优选 为约20％～约30％。对于18-冠-6，催化剂/基质的数量以重量计，一般为约 5％～约10％。优选地，18-冠-6以催化剂/基质的重量比为约5％的数量存在。

所述方法可以以如下方式进行：在碱或催化剂存在下，将吲哚基质和 碳酸二甲酯混合于合适的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)或 1-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)，接着短时间(一般2-3小时)地加热回 流反应混合物。反应温度的选择很容易地由技术人员确定。反应温度通常 高于反应物的沸点，对于DMC而言约90℃。反应可以通过加水终止，其后 或者通过过滤或者用合适的溶剂萃取获得反应产物。该方法一般得到高产 率、高质量的所需产物。例如，当使用6-硝基吲哚进行反应时，可获得96％ 纯度为99.5％(重量)的1-甲基-6-硝基吲哚。只检测到0.3％的一种杂质。

下述的方法是一般的过程。如果产物不是固体，则无须过滤，取而代 之，可用合适的溶剂，例如叔丁基·甲基醚或乙酸乙酯，将所需产物从水 性混合物中提取出来。

研究了不同取代基对使用DMC进行吲哚体系甲基化的影响。表1记录 了几种吸电子官能团对N-甲基化反应的影响。无论是在反应时间还是所得 N-甲基化吲哚的产率上，当官能团位于吲哚体系的苯环或吡咯环上时，都 没有大的差别。所有用这种方法测试的基质都给出了高产率(＞95％)， 只有吲哚-3-甲醛例外，其所得的相应N-甲基化吲哚的产率为85％。

          表1、吸电子取代基对吲哚N-甲基化的影响

      R 反应时间(h)  所需产物的产率      (％)     3-CN     3.5      97     4-NO2     2      96     5-NO2     3      97     6-NO2     2      97     5-Br     3.5      95     6-Cl     3.5      96     3-CHO     3.5      85     3-CO2CH3     3.5      96

R基团可以位于吲哚体系中除1位以外的任何位置。也研究了吲哚-3-羧 酸和碳酸二甲酯之间的反应。O-甲基化和N-甲基化之间的选择性并没有预 期的那么高。但是，正如预期的，在反应条件下，羧基的酯化反应要比N- 甲基化反应快一些。例如，吲哚-3-丙酸和碳酸二甲酯在碳酸钾存在下、在 DMF中的反应，在回流温度下反应4小时后同时得到产率为65％的O，N-二 甲基化物，以及30％的O-甲基化产物。在反应混合物再加热回流4小时后， 只获得单独产率为93％的O，N-二甲基化产物。如表2所演示的，对于吲哚-3- 乙酸也观察到类似的结果。但是当吲哚-3-羧酸在典型反应条件下反应时， 在获得50％的二甲基化产物的同时，分离到45％的N-甲基吲哚，该化合物 是由于吲哚-3-羧酸在反应温度(128℃)下脱羧作用而产生的。

表2、吲哚羧酸用碳酸二甲酯进行N-和O-甲基化反应速率上的差别。

   n  反应时间(h)      产率(％)    0      5 R＝R1＝甲基(50) N-甲基吲哚(45)    1      6 R＝R1＝甲基(89) R＝甲基，R1＝H(8)      8 R＝R1＝甲基(95)    2      4 R＝R1＝甲基(65) R＝甲基，R1＝H(30)      8 R＝R1＝甲基(93)

与上相同，取代基可以连接在吲哚核上除1位以外的任何位置上。

同样用碳酸二甲酯作为甲基化试剂，研究了含给电子基团的吲哚体系 的N-甲基化反应。例如，用碳酸二甲酯对5-甲氧吲哚进行N-甲基化，回流 5小时得到单产率为97％的1-甲基-5-甲氧吲哚。但是，其他吲哚物质，例 如2-甲氨甲基吲哚，吲哚-3-甲醇，吲哚-3-乙醇和色胺的产物为不确定的复 杂混合物。这些结果表明用碳酸二甲酯进行N-甲基化不适用于这种吲哚体 系。

本发明的一方面还是利用本发明的方法来制备化学式I的化合物。

为了进一步解释如何利用本方法，用吲哚-3-乙腈作为基质来检验吲哚 氮原子甲基化和分子中存在的活化亚甲基的C-甲基化之间的选择性。但是 如表3中所见的，通过改变反应条件，碳酸二甲酯可用于优先N-甲基化吲 哚-3-乙腈，而只有少量C-甲基化同时发生。在碳酸钾存在下，吲哚-3-乙腈 除了生成89％的预期产物1-甲基吲哚-3-乙腈外，还产生8％的C，N-二甲基 化副产物，rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈。借助相转移催化剂(“PTC”)， 例如18-冠-6或溴化四丁基铵，二甲基化副产物的生成率被压制到约3％。 在后者的反应条件下，分离得到约90％的所需产物，1-甲基吲哚-3-乙腈。

                         流程图3

         表3、吲哚-3-乙腈的N-和C-甲基化之间的选择性

  碱   催化剂       粗反应产物的组成          (HPLC分析)     分离产率     I     II     I+II   K2CO3     89％     8％     89％   K2CO3   溴化四正丁基铵     86.6％     9.7％     90.5％   溴化四正丁基铵     93.8％     2.9％     91.5％   KOH   溴化四正丁基铵     94.4％     3.1％     80％   NaOH   18-冠-6     91％     3％     78％

实施例

以下实施例中的实验都是实际进行的。

实施例1

1-甲基吲哚-3-乙腈的制备

向装备了热电偶、冷凝器和加料漏斗的500ml三口瓶中加入吲哚-3-乙 腈(10.0g，0.064mol)、碳酸钾(5.0g，36mmol)、N，N-二甲基甲酰胺 (60ml)和碳酸二甲酯(11.0ml，0.13mol)。加热该混合物至124±1℃。 反应进程用HPLC监控。在此温度下10小时后，已经检测不到初始吲哚的 存在。然后将反应混合物冷却至0～-5℃。加水(140ml)以形成沉淀。在- 5℃下搅拌混合物1小时，然后过滤收集固体，用水(150ml)洗涤，45℃ 高真空干燥24h，得到褐色固体的1-甲基吲哚-3-乙腈(I和II，9.69g，89％)。

实施例2

1-甲基吲哚-3-乙腈和rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈的合成

将吲哚-3-乙腈(5.0g，32.01mmol)、碳酸钾(粉末，2.5g)、碳酸二 甲酯(10mL，118.8mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混合物和0.5g 溴化四丁基铵混合在一起，126℃加热6小时。然后，加入第二份碳酸二甲 酯(3mL，35.6mmol)再回流混合物17小时。初始原料依然存在，所以 加入第三份碳酸二甲酯(3mL，35.6mmol)，再回流反应混合物3小时。 此时反应混合物的分析表明主要为两种化合物的混合物：1-甲基吲哚-3-乙 腈(86.6％)以及鉴定为rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈的第二个次要组分 (9.7％)。检测不到初始的吲哚物质。将反应混合物冷却至室温，再用水 (80ml)稀释，并用叔丁基甲基醚(100ml)提取。分离的有机层用水 (100ml)洗涤两次，然后将溶液真空浓缩至～20ml。浓缩物冰浴冷却，剧 烈搅拌下逐滴加入庚烷(100ml)。将混合物冷却至-15℃，滤掉产生的固 体，庚烷(50ml)洗涤，25℃下真空干燥，得到1-甲基吲哚-3-乙腈(I) 和rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈(II)。

实施例3

1-甲基吲哚-3-乙腈的制备

向装备了热电偶、冷凝器和加料漏斗的1L三口瓶中加入吲哚-3-乙腈 (58.0g，90％纯度＝0.334mol)、溴化四丁基铵(11.6g，36mmol)、N，N- 二甲基甲酰胺(348ml)和碳酸二甲酯(92.8ml，1.10mol)，将所得混合 物加热到126±1℃。反应进程用HPLC监控。在此温度下3小时后，已经检 测不到残留初始吲哚(物质)的存在。在反应混合物冷却至0～-5℃后，加 水(696ml)以形成沉淀。在-5℃下搅拌混合物1小时，然后过滤收集固体， 用水(150ml)洗涤，45℃高真空干燥24h，得到褐色固体1-甲基吲哚-3-乙 腈(52.0g，91.5％)。

实施例4

1-甲基吲哚-3-乙腈和rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈的合成。

将吲哚-3-乙腈(4.0g，25.6mmol)、氢氧化钾(片状(pallet)，2.5g)、 碳酸二甲酯(8mL，94.9mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物 和0.5g溴化四丁基铵混合在一起，128℃加热10小时。此时反应混合物的分 析表明主要为两种化合物的混合物：1-甲基吲哚-3-乙腈(94.4％)以及鉴 定为rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈的第二个次要组分(3.1％)。检测不 到初始的吲哚物质。将反应混合物冷却至室温，再用水(120ml)稀释。 将混合物冷却至-15℃，形成沉淀。在该温度下搅拌混合物1h。滤掉产生的 固体，庚烷(50ml)洗涤，25℃下真空干燥，得到3.60g 1-甲基吲哚-3-乙 腈(I)和C，N-二甲基化副产物(II)。

实施例5

1-甲基吲哚-3-乙腈和rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈的合成。

将吲哚-3-乙腈(5.0g，32.0mmol)、氢氧化钠(片状(pallet)，2.5g)、 碳酸二甲酯(6.6mL，78.3mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(40ml)和25mg 18- 冠-6加入250mL三口瓶中。127℃加热所得混合物10小时。此时反应混合物 的分析表明主要为两种化合物的混合物：1-甲基吲哚-3-乙腈(90.8％)以 及鉴定为rac.-2-(1-甲基吲哚-3-基)丙腈的第二个次要组分(3.0％)。检 测不到初始的吲哚物质。将反应混合物冷却至室温，再用水(100ml)稀 释。将混合物冷却至-15℃，形成沉淀。在该温度下搅拌混合物1h。滤掉产 生的固体，庚烷(50ml)洗涤，25℃下真空干燥，得到4.3g 1-甲基吲哚-3- 乙腈(I)和C，N-二甲基化副产物(II)。

实施例6

1-甲基吲哚-3-甲腈的制备。

搅拌吲哚-3-甲腈(1.0g，7.03mmole)、碳酸钾(0.5g)、N，N-二甲基 甲酰胺(10ml)和碳酸二甲酯(1.8mL，21.4mmol)的混合物并加热回 流(～130℃)。反应(用HPLC监测)在3.5h内完成。然后将反应混合物 冷却至3℃，并缓慢加入冰冷水(25ml)。用叔丁基甲基醚(40ml)提取 所得的油悬浮液，用水(3×25mL)洗涤有机相，干燥并真空蒸发以获得 1.07g产物：1-甲基吲哚-3-甲腈黑油(产率97.4％)。

实施例7

5-溴-1-甲基吲哚的制备。

搅拌5-溴吲哚(3.0g，15.38mmol)、碳酸钾(1.5g)、N，N-二甲基甲 酰胺(20ml)和碳酸二甲酯(3.9mL，46mmol)，并加热回流(～130℃) 3.5h。反应用HPLC监测。然后将反应混合物冷却至约3℃，缓慢加入冰冷 水(50ml)，导致浅褐色油状产物的分离。用叔丁基甲基醚(40ml)提 取混合物，并用水(3×25mL)洗涤有机相。减压蒸发溶剂，得到3.06g 浅褐色油状的5-溴-1-甲基吲哚(产率94.8％)。

实施例8

6-氯-1-甲基吲哚的制备。

搅拌6-氯吲哚(1.0g，6.59mmol)、碳酸钾(0.5g)、N，N-二甲基甲 酰胺(10ml)和碳酸二甲酯(1.7mL，20.21mmol)，并加热回流(～130℃)。 初始的吲哚在3.5h内消耗完(由HPLC监测)。在将反应混合物冷却至约3℃ 后，加入冰冷水(50ml)，所得的油状悬浮物用叔丁基甲基醚(40ml) 提取。用水(3×25mL)洗涤分离的有机相，然后真空蒸发，得到浅黄色 油状的5-氯-1-甲基吲哚(1.05g，产率96.1％)。

实施例9

1-甲基吲哚-3-甲醛的制备。

搅拌吲哚-3-甲醛(3g，20.67mmol)、碳酸钾(1.5g)、N，N-二甲基 甲酰胺(20ml)和碳酸二甲酯(5.2mL，61mmol)的混合物，并加热回 流(～130℃)。在各种时间段，用HPLC监测反应的进程，显示反应在3.5h 内完成。在将反应混合物冷却至约3℃后，缓慢加入冰冷水(60ml)。所 得的黑油状悬浮物用叔丁基甲基醚(60ml)提取，用水(2×50mL)洗 涤有机层。减压蒸发有机提取物，得到暗褐色油状的1-甲基吲哚-3-甲醛 (1.98g，产率85％)。

实施例10

1-甲基吲哚-3-羧酸甲酯的制备。

将吲哚-3-羧酸甲酯(5.0g，28.54mmol)、碳酸钾(2.5g)、N，N-二甲 基甲酰胺(35ml)和碳酸二甲酯(7.2mL，85mmol)合并，搅拌混合物， 并加热回流(～130℃)。在3.5h内，如HPLC分析所监测的，反应完全。 在将反应混合物冷却至约3℃后，缓慢加入冰冷水(100ml)。过滤回收所 得的浅白色固体，并用水(2×50mL)洗涤。不再进一步纯化该固体，但 在45℃真空干燥24h，得到5.2g的1-甲基吲哚-3-羧酸甲酯(产率96.3％)。

实施例11

5-甲氧基-1-甲基吲哚的制备。

搅拌5-甲氧基吲哚(1g，6.79mmol)、碳酸钾(0.5g)、N，N-二甲基 甲酰胺(10ml)和碳酸二甲酯(1.7mL，20mmol)的混合物，并加热回 流(～130℃)。用HPLC监测反应的进程。在3.5h内，初始的吲哚被消耗 完，并在将反应混合物冷却至约3℃后，用冰冷水(30ml)处理。滤去形 成的沉淀，然后依次用水(2×30mL)和己烷(30ml)洗涤。25℃下真空 干燥48h无色产物以产生5-甲氧基-1-甲基吲哚(1.067g，产率97.4％)。

实施例12

1-甲基吲哚的制备。

将吲哚(10g，85.4mmol)、碳酸钾(5g)、N，N-二甲基甲酰胺(70ml) 和碳酸二甲酯(11mL，0.13mol)混合在一起，并回流(～130℃)2h。 此时反应的TLC分析表明有两种化合物：N-甲基化吲哚，以及大量的初始 原料。将反应混合物冷却至约50℃，加入第二份碳酸二甲酯(5.5mL，0.065 mol)。加热混合物，再回流7h直至TLC分析表明初始吲哚全部消耗掉。 将反应混合物冷却至室温，缓慢加水(150ml)稀释。用叔丁基甲基醚 (150ml)提取所得混合物，分离的有机层用水(2×100mL)洗涤。真空 蒸发溶剂，得到10.8g浅黄色油状的1-甲基吲哚(产率96.5％)。

实施例13

1-甲基二氢吲哚的制备。

将二氢吲哚(3g，0.025mol)、碳酸钾(1.5g)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml) 和碳酸二甲酯(6.4mL，0.076mol)混合在一起，并加热回流(约130℃) 14h。用HPLC监测，反应在14h内完成。将反应混合物冷却至室温，然后 用水(50ml)缓慢稀释，并用叔丁基甲基醚(60ml)提取。用水(3×50mL) 洗涤有机提取物，并减压蒸发溶液至恒重，得到3.13g产物：浅黄色油状的 N-甲基二氢吲哚(产率95％)。

实施例14

1-甲基-5-硝基吲哚的合成

向装备了热电偶、冷凝器和加料漏斗的500mL三口瓶中加入5-硝基吲 哚(20.0g，12.3mmol)、碳酸钾(4.0g，29mmol)、N，N-二甲基甲酰胺 (80ml)和碳酸二甲酯(22mL，26.14mmol)。加热回流所得混合物。 反应用HPLC或TLC(溶剂体系：含30％乙酸乙酯的庚烷)监控。用上述方 法分析加热回流3h后的反应混合物，检测不到任何残留的5-硝基吲哚。然 后将反应混合物冷却至10±5℃后，用水(160ml)稀释以形成黄色沉淀。 室温下搅拌混合物2小时后，过滤收集固体，然后用水(100ml)洗涤，60-65℃ 高真空干燥24h，得到黄色固体1-甲基-5-硝基吲哚(21.1g，97.1％)。

实施例15

1-甲基-4-硝基吲哚的合成。

采用与实施例11中制备1-甲基-4-硝基吲哚同分异构体相同的实验条件 和分离程序，从4-硝基吲哚制备1-甲基-4-硝基吲哚，产率为96％。

实施例16

1-甲基吲哚-3-羧酸甲酯和1-甲基吲哚的制备。

向三口圆底瓶中加入3-吲哚羧酸(2.5g，15.51mmol)、碳酸钾(粉末， 1.25g)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和碳酸二甲酯(3.9ml，46.3mmol)。 随着搅拌的混合物被加热回流(约130℃)，用HPLC监测初始吲哚化合物 的消耗。5h后反应完全，然后将混合物冷却至室温，并在水(50ml)和叔 丁基甲基醚(100ml)之间分配开。用水(2×50ml)洗涤分开的有机层， 并减压蒸发挥发物。用硅胶柱色谱纯化所得粗品，得到1-甲基吲哚-3-羧酸 甲酯(产率50％)和脱羧基副产物1-甲基吲哚(45％产率)。

实施例17

1-甲基吲哚-3-乙酸甲酯和1-吲哚-3-乙酸甲酯的制备。

向三口圆底瓶中加入吲哚-3-乙酸(3.0g，17.12mmol)、碳酸钾(粉末， 1.5g)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和碳酸二甲酯(4.3ml，51.07mmol)。 加热回流(约130℃)所得混合物6h，此时反应的HPLC分析表明初始原料 已经被消耗完。在将反应混合物冷却至室温后，在水(50ml)和叔丁基 甲基醚(60ml)之间进行分配。用水(2×50ml)洗涤分开的有机层，并 减压蒸发溶剂。如HPLC分析所示，粗产物含1-甲基吲哚-3-乙酸甲酯(89％) 和1-吲哚-3-乙酸甲酯(8％)，用硅胶柱色谱分离成单独组分。总产量为3.2g， 2.8g 1-甲基吲哚-3-乙酸甲酯和0.40g 1-吲哚-3-乙酸甲酯。

实施例18

1-甲基吲哚-3-丙酸甲酯和1-吲哚-3-丙酸甲酯的制备。

搅拌吲哚-3-丙酸(1.0g，5.28mmol)、碳酸钾(粉末，0.25g)、N，N- 二甲基甲酰胺(10ml)和碳酸二甲酯(1.3ml，15.7mmol)的混合物，加 热至回流(约130℃)。在回流条件下搅拌5h后，HPLC分析已经检测不到 残留的初始原料。将反应混合物冷却至室温，然后用水(25ml)稀释，并 用叔丁基甲基醚(40ml)萃取。用水(2×50ml)洗涤有机层，减压浓 缩溶液。如HPLC分析所示，粗产物含1-甲基吲哚-3-丙酸甲酯(65％)和1- 吲哚-3-丙酸甲酯(30％)，用硅胶柱色谱分离成单独组分。总产量为1.01g， 0.66g 1-甲基吲哚-3-丙酸甲酯和0.35g 1-吲哚-3-丙酸甲酯。

实施例19

1-甲基-6-硝基吲哚的制备。

向装备了热电偶、冷凝器和加料漏斗的1L三口瓶中加入6-硝基吲哚 (60.0g，0.37mol)、碳酸钾(12.0g，87mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(240ml) 和碳酸二甲酯(66mL，0.784mol)，并加热搅拌的所得混合物至126±3℃。 反应进程用HPLC或TLC(溶剂体系：含30％乙酸乙酯的庚烷)监控。在此 温度下反应1h后，检测不到残留的6-硝基吲哚。然后将反应混合物冷却至10 ±5℃后，缓慢加水(480ml)稀释。随着水的加入，生成黄色沉淀物。室 温下搅拌所得混合物2小时后，过滤回收固体，用水(250ml)洗涤，60-65℃ 高真空干燥24h，得到62.6g黄色固体的1-甲基-6-硝基吲哚(96.1％产率)。