本发明涉及取代的19-去-孕甾烯衍生物和制备这些化合物的方法及 包含它们的药物组合物。本发明所涉及的化合物具有特异而高效的孕激素 特性，并且无残余的雄性激素活性。在1，2-位取代的19-去-孕甾烯衍 生物已有文献报道。例如，FR-A-1525916涉及一种制备如下式所示的化 合物的方法：

其中，R为H或者酰基如乙酰基或己酰基。此外，在6-位取代的19- 去-孕甾烯衍生物在下列文献中已有报道：

*涉及由如下式所示的4-孕甾烯-3，20-二酮制备3-烯醇醚孕甾烷 衍生物的FR-A-1524013：

其中描述了6α-甲基-17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮；

*涉及制备如下式所示的6α-甲基-19-去-孕甾烯的方法的DE-A -2148261：

其中R1为H或者甲基，R2是(C1-C9)烷基；或者

*涉及包含3，20-二氧代-6α-甲基-17α-乙酰氧-19-去-Δ4 -孕甾烯的药物的BE757285。然而，如上所述的19-去-孕甾烯衍生物通 常具有雄性激素的副作用。

另一方面US3,891,677报道了由17，20-异丙叉二氧-4，5-断-3 -孕甾炔-5-酮转化为6，6-二甲基-17α-羟基孕甾酮的方法。

本申请现在发现在1-，2-，1，2-和/或6-位至少有两个取代基的 19-去-孕甾烯衍生物，有较强的孕激素活性而没有残余的雄性激素活 性。

一方面本发明包括具有下列通式(I)所示的结构的化合物：

其中：

R1，R2，R3，R4和R6可各自独立代表H或者(C1-C6)烷基，

R5为H，(C1-C6)烷基或者-COR7，其中R7为(C1-C6)烷基，

n为0或1，且

X为O或者肟基，

条件是当n＝0时，R1，R2，R3和R4中至少有两个不是H而当n＝1时， R3和R4不能同时是H。

这里所用的“烷基”表示一个支链的或者直链的饱和碳氢基团，例如 甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基。

这里所用的基团-COR7(其中R7为(C1-C6)烷基)包括，例如乙 酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，叔丁酰基，戊酰基和己酰基，优选乙 酰基。

优选的式(I)所示的化合物为其中R1，R2和R6是H，R3和R4是(C1 -C6)烷基，R5是-COR7基团而n为0的化合物，特优选X为O的化合物。 优选的式(I)所示的化合物还可以是R1，R2，R4和R6为H，R3为(C1- C6)烷基，R5为-COR7基团而n＝1的化合物。更优选的式(I)所示的 化合物是R4和R6为H，R3为(C1-C6)烷基，R5为-COR7基团而n为0的 化合物。在后面的化合物中，还优选R1为H而R2为(C1-C6)烷基，及R1 为(C1-C6)烷基而R2为H的化合物，特优选X为O的化合物。

另一方面，本发明涉及一种制备式(I)所示的化合物的方法：可以 按以下反应路线制备，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，n和X的含义与上述 所含义相同。

反应路线

R3和R4为(C1-C6)烷基的化合物5可按如下方法制备：化合物1是用 与DE-A-2148261中所描述的相似的步骤制备的。当R5＝-COR7时，用 氢氧化钠在乙醇和四氢呋喃的混合物中皂化它们。在水中沉淀，再用醇重 结晶，优选甲醇或乙醇，得到产物1(R5＝H)。然后，将它们溶于甲苯中 并加入1-10mol当量的乙二醇(优选5mol当量)、原甲酸三乙酯和催化量 的对甲苯磺酸。将反应混合物在约20℃-80℃搅拌(优选40℃)约2-8小 时。反应混合物冷却后，倾入冰水中然后用合适的有机溶剂萃取。蒸除溶 剂后的残余物可以用结晶或快速层析进行纯化，得到化合物2。在二氯甲烷 中用3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)处理化合物2得到5，6-环氧乙烷3的混 合物，它们可以用结晶或快速层析进行分离。在大约8小时内，20℃-60℃ 下向混合物3的四氢呋喃溶液中加入过量的R4-卤代镁，再用氯化铵溶液处 理反应混合物并用甲苯萃取，蒸除溶剂后得到化合物4。

脱保护后经叔羟基脱水得到化合物5，它可以任选地通过大家熟知的甾 体化学中应用的酯化方法进行酯化或者通过常用的如下列文献： B.G.Zupancic和M.Sopcic，合成(Synthesis)，1979，123或D.R.Benedict 等，合成，1979，428-9中报道的Williamson醚合成方法用卤代烷进行烷 基化。

R3为(C1-C6)烷基而R4为H的化合物6可按如下方法制备：在四氢 呋喃、乙酸或醇例如甲醇、乙醇或丙醇中用钯或者钯或铂的衍生物对化合 物1或5进行氢化得到具有5β-H构型的化合物6。用连二亚硫酸钠对化合物 1或5进行化学还原可得到具有5α-H构型的化合物6，该方法在以下文献中 已有报道：F.Camps等，四面体通讯(TetrahedronLett.)，1986，42，n.16， 4603-4609或R.S.Dhillon等，四面体通讯，1995，36，n.7，1107-8。

式(I)所示的化合物可按如下方法制备：根据已知技术(Y.J.Abul- Hajj，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1986，51，3059-61；C.Djerassi 和C.R.Scholz，美国化学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)，1948，417；R.Joly 等，法国化学会通报(Bull.Soc.Chim.Fr.)，1957，366)，将化合物6溴 化后再脱溴化氢可得到化合物7(R1＝R2＝H)。

化合物5(R5＝H)可以转化成它们的20，20-乙烷二氧衍生物，然后 再转化成它们的2-羟基亚甲基钠盐并按N.W.Atwater等在《有机化学杂 志》，1961，23，3077-83中描述的方法用碘代烷如碘甲烷，碘乙烷或碘丙 烷进行烷基化得到化合物10(R1＝H，R2＝烷基，n＝0)。

任选地，对化合物10(R1＝H，R2＝烷基，n＝0)中的4，5-双键进 行化学还原氢化后，再通过溴化/脱溴化氢可得到化合物7(R1＝H，R2＝烷 基)。

在铜催化剂(例如CuI，CuCl或CuCN)存在下向化合物7(R1＝R2＝ H)中加入二烷基铜锂LiCu(R1)2或者相应的烷基卤化镁可得到化合物12 (R1＝烷基)，化合物12可以通过甾体化学中已知的技术引入4，5-双键 从而转化为化合物10(R1＝烷基，R2＝H，n＝0)，或者通过脱氢或溴化/ 脱溴化氢转化为化合物7(R1＝烷基，R2＝H)。化合物12也可以通过类似 于得到化合物10(R2＝烷基，n＝0)的方法在2-位进行烷基化，然后按如 上所述的方法转化为化合物7(R1＝R2＝烷基)。

用化合物7(R1＝H或烷基，R2＝H或烷基)与二甲基·亚甲基硫氧反 应可得到化合物9(R1＝H或烷基，R2＝H或烷基，n＝1)，二甲基·亚甲 基硫氧可通过三甲基氧化锍碘(优选含碱)与氢化钠在四氢呋喃、二甲基 甲酰胺或二甲基亚砜中反应得到。也可以通过化合物7与重氮甲烷在钯或铜 的衍生物的催化下而得到化合物9。另外，化合物7(R1＝H或烷基，R2＝H或烷基)可以在氯化铈所存在下用硼氢化钠还原得到化合物8(R1＝H或烷 基，R2＝H或烷基)，后者按各种已知方法进行Simmons-Smith反应 (H.E.Simmons和R.D.Smith，美国化学会杂志，1958，80，5323； H.E.Simmons和R.D.Smith，美国化学会志，1959，81，4256；有机合成 (Org.Synthesis)，1961，41，72；J.Furukawa等，四面体通讯，1966， 3353；J.Furukawa等，四面体(Tetrahedron)1968，24，53；S.E.Denmark 和Edwards，有机化学杂志，1991，56，6974-81)。化合物8的3-羟基用 许多氧化剂如CrO3/吡啶都可以氧化得到化合物9。

化合物9(R1＝H或烷基，R2＝H或烷基，n＝0或1)转化为它们的甲硅 烷基烯醇醚后与醋酸钯在乙腈中回流脱氢可得到化合物10。另外，可以按 照类似于上述得到化合物7的方法通过溴化后的脱溴化氢引入4，5-双键。 化合物10在二氧六环和吡啶混合溶剂中与盐酸羟胺缩合可得到化合物11。

本发明化合物具有强而特异的孕激素特性。因此它们可用于治疗各种 妇科内分泌疾病，其中涉及雌激素/孕甾酮失调，包括月经疾病(月经减少， 月经过少、继发性闭经、经前紧张、头痛、水潴留、心情改变)、乳腺疾 病(周期性乳腺痛、良性乳腺病、乳腺瘤)、子宫内膜疾病(增生、肿瘤 恶化前变异)；或涉及要求抑制促性腺/生殖腺分泌的病况：妇女的子宫内 膜异位、多囊卵巢综合征，男性的前列腺疾病。

另一方面，本发明化合物可用作避孕药，单独使用或与有效量的性类 固醇如雌二醇、炔基雌二醇或睾酮合用，以及单独或与雌激素一起用于妇 女绝经后的激素替代疗法。

本发明化合物的促孕活性可由两个特异的实验模型评定：体外与孕激 素受体(简称PR)结合的亲和力实验模型，兔子宫内膜转化的体内实验模 型。人PR可轻易地从培养的T47-D细胞系中大量获得(M.B.Mockus等，内 分泌学(Endocrinology)，1982，110，1564-1571)。对人T47D细胞PR 的相对结合亲和力按已述方法确定(J.Botella等，类固醇生物化学与分子生 物学杂志(J.SteroidBiochem.Molec.Biol.)，1994，50，41-47)，以[3H]- ORG2058为标记的特异配体(G.Fleischmann和M.Beato，生物化学与生物 物理学报(Biochim.Biophys.Acta.)1978，540，500-517)和醋酸诺美孕 酮作为非放射性的参照孕激素。竞争性孵育实验用2nM[3H]-ORG2058在4 ℃与六种不同浓度的非标记类固醇共孵3小时，非标记类固醇遵循1/2n的稀 释模式选择4-256nM的浓度。每一个实验均做竞争曲线，每一个曲线都计 算抑制50％[3H]-ORG2058特异结合的浓度(IC50)。

表1：与人T47-D细胞孕激素受体的相对结合亲和力 孕激素     IC50(a)nM   (n)   RBA 醋酸诺美孕酮     8.9±2.0   (8)   100％ 实例1中的化合物     27.8±2.0   (4)   32％ 实例4中的化合物     22.8±1.7   (4)   39％ 实例5中的化合物     17.7±2.4   (4)   50％

(a)均值±s.e.m.；(n)实验例数

自从三十年代中期以来，一种特定的药理学实验已成为定性和定量分 析体内假孕激素活性的标准方法：它是基于已接触过雌激素的未成年的雌 性兔的子宫的性质，它应答于小量孕激素，发生一种典型的内膜转化即转 化为一种紧密填充的、交织的上皮网络称为“dentelle″。最初的实验方案， 包括6天的雌激素接触(总皮下剂量，30μg/兔的苯甲酸雌二醇)随之是5天 的孕激素处置，最早是1930年由C.Clauberg设计，Zentr.Gynakol.1930， 54，2757-2770。用以评定显微镜下dentelle的强度的半定量尺度由M.K. McPhail建立，生理学杂志(伦敦)，1934，83，145-156。此全面的Clauberg- McPhail方法已广泛地用以筛选推断有体内孕激素活性的类固醇，这也仍是 任何一个新孕激素如诺孕酯(A.Phillips等，避孕(Contraception)，1987，36， 181-192)或去氧孕烯(J.VanderVies和J.DeVisser，药物研究，(Arzneim. Forsch./DrugRes.)，1983，33，231-236)的激素基本性质的一方面。促 孕效力与可引发半数最高dentelle刺激的剂量负相关，换言之，即达到平均 McPhail 2级水平。此ED50由剂量-效应曲线推导出并用总剂量/兔/5天来表 达。所有化合物均以羧甲纤维素溶液的悬浮液口服强饲法给予，然后检验。 最大口服剂量为1mg，大略是醋酸诺美孕酮ED50的5倍，后者是一种强口服 活性19-去孕酮-衍生的孕激素(J.Paris等，药物研究，1983，33，710-715)。

表2：Clauberg-McPhail口服实验(强饲法) 孕激素   ED50(a)(μg/兔/5天)     (n)   相对   活性 醋酸诺美孕酮       170±41     (5)   100％ 实例1       152±28     (3)   112％ 实例4       66±11     (2)   258％ 实例5     ＞750±6.0     (1)  ＜17％

(a)均值±s.e.m.；(n)实验例数

对于任何一个新孕激素，残余的雄激素活性是要评价的一个重要方 面，这是因为在妇女中雄激素副作用是决定性的。一个用以筛选类固醇或 相关化合物的雄激素活性的药理实验模型已成为标准，用去势的未成年雄 性大鼠，以腹侧前列腺和精囊肥大为终点，每日口服给药10天(R.I.Dorfman， 激素研究方法，卷第2，伦敦，学院出版社，(Methods in Hormone Research， volume2，London，AcademicPress)，1962：275-313；A.G.Hilgar和D.J. Hummel，雄激素和肌蛋白内分泌生物鉴定资料，美国卫生、教育和福利部， 华盛顿特区(Androgenic and Myogenic Endocrine Bioassay Data)，1964)。醋酸甲羟孕酮为6α甲基孕甾烯衍生物，除其主要的促孕 活性外，还以其弱雄激素活性闻名(M.Tausk和J.deVisser，药理学和治疗学 国际百科全书，48部分：孕酮、促孕药物和减肥药，第2卷，牛津，Pergamon 出版社，1972：35-216)；因此选用它作为检验本发明化合物残留雄激素活性 的参照物。

实施例1和4中的化合物用未成年去势雄性大鼠模型强饲法(PO)检验 残余雄激素活性，分别与醋酸甲羟孕酮和醋酸氯地孕酮(1，2α-环亚甲孕 甾烯衍生物，具有强孕激素活性)比较；睾酮皮下注射作为标准雄激素制 剂。

表3：实施例1中的化合物的残余雄激素活性 类固醇  剂量(mg/只   动物/天)     腹前列腺(mg)      精囊(mg) 去势对照组     -     12.0±0.9     12.3±0.7 睾酮，皮下注射     0.05     90.4±4.4***     90.3±6.7*** 醋酸甲羟孕酮， 强饲法     20     29.1±1.4***     19.9±1.8** 实施例1，强饲法     20     13.0±0.3ns     10.4±0.5ns

每组8只动物的均值±s.e.m.；**p＜0.01和***p＜0.001；ns：与对照组无统 计学差异

表4：实施例4中的化合物的残余雄激素活性 类固醇 剂量(mg/只 动物/天)) 腹前列腺(mg)     精囊(mg) 去势对照组      -     11.8±0.6     10.4±0.6 睾酮，皮下注射     0.05     80.9±3.4***     79.0±5.3*** 醋酸氯地孕酮， 强饲法     20     15.3±1.3*     11.3±0.6ns 实施例4，强饲法     20     12.1±0.4ns     11.2±0.5ns

每组7或8只动物的均值±s.e.m.；*p＜0.05和***p＜0.001；ns：与对照组无 统计学差异。

实施例1和4中的化合物在雄性附属性器官的生长方面完全没有活性 (表3和表4)。醋酸氯地孕酮的刺激效应很微弱，只局限于腹侧前列腺， 在统计学显著性的边缘(表4)，与此同时，醋酸甲羟孕酮可或多或少引发 两种器官重量的倍增(表3)。因此，依照本发明的化合物是有效的孕激素 不具任何残余的雄激素活性。

本发明的其他方面还涉及药物组合物，其包括有效量的式(I)化合 物，与适合的药物学上可接受的辅形剂混合。所述的组合物可进一步含有 有效量的雌激素。

本发明的另一方面包括治疗和预防内分泌-妇科疾病的方法，和抑制促 性腺/性腺的分泌的方法。依照本发明的化合物可用前述每一状况的治疗有 效剂量给药。此处描述的活性化合物的给药可经由相似适应症使用药物的 可允许的任何给药方式。

本发明涉及的化合物通常每日必需的剂量为每天0.001至1mg式(I) 所示的活性化合物/kg体重。多数情况下依照每天0.002至0.2mg/公斤体重的 剂量水平进行治疗。因此，给体重50kg的人用药时，剂量应在每天1mg左 右，优选大约每天0.1-10mg之间。根据具体疾病的临床表现，可通过任何 可接受的系统给药途径给药，例如，通过口服途径或非肠胃途径如静脉给 药、肌肉给药、皮下给药或透皮给药途径，或者阴道、眼部或者鼻部给药 途径，以固体、半固体或液体剂型给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、 粉末、溶液剂、混悬剂、霜剂、凝胶剂、埋植剂、贴剂、阴道栓、气雾剂、 洗眼剂、乳剂及其它，优选便于固定剂量给药的单位剂型。药物组合物包 含常用的载体或赋形剂和式(I)所示的化合物并且，此外，也可以包含 其它的药剂、药物、载体、配料等等。需要时，药物组合物还可以包含小 量的无毒的辅助剂如润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂及其它，例如，醋酸钠， 脱水山梨糖醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸盐，等等。本发明涉及的化合物 通常以药物组合物的方式给药，药物组合物包含药物赋形剂和式(I)所 示的化合物。剂型中药物的含量在专业人员所采用的整个范围内波动，例 如，总的剂型中药物的比例从大约0.01重量百分含量(wt％)至99.99wt％， 而赋形剂也可从大约0.01wt％至99.99wt％。

对于上文提到的病症，依照适宜的每日剂量方案的口服给药为优选的 给药方式，这个方案可以根据病症的严重程度加以调整。对于所提到的口 服给药，可将选用的式(I)所示的化合物与任何常用的赋形剂，例如， 药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡 萄糖、凝胶、蔗糖、碳酸镁及其它混合制成药学上可接受的无毒的组合物。 这些药物组合物可制成溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊、粉剂，缓释 制剂及其它剂型这些药物组合物可以含有0.01wt％至99.99wt％的本发明涉 及的活性化合物。组合物优选剂型为糖衣丸剂或糖衣片剂并且除活性组分 外还可以包含稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙及其它；崩解剂如淀粉或其 衍生物；润滑剂如硬脂酸镁及其它；和粘合剂如淀粉，聚乙烯吡咯烷酮、 阿拉伯树胶、凝胶、纤维素和它们的衍生物及其它。

本发明利用下列实施例进行说明，在这些实施例中，使用了如下缩写 词：

s：单峰

d：双峰

t：三重峰

q：四重峰

m：多重峰

dd：两个双峰

bs：宽峰

实施例1：17α-乙酰氧-6，6-二甲基-3，20-二氧代-19-去- 孕甾-4-烯(5)A/17α-羟基-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去- 孕甾-4-烯(1)

于室温下在45分钟内将1N氢氧化钠溶液(300ml，300mmol)加入到 17α-乙酰氧-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯 (100g，268mmol)在绝对乙醇和四氢呋喃(200ml)中的溶液中。溶液搅 拌(8小时)后倾入4000ml冰水中。滤出沉淀并在真空下于50℃进行干燥(产 率：70g，78.9％)，mp：172℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.79(s，3H)；1.25(d，3H)；2.29(s， 3H)；2.68(m，1H)；5.87(s，1H)。

B/双-[3，3-20，20-乙烷二氧]-17α-羟基-6-甲基-19-去- 孕甾-5-烯(2)

将对甲苯磺酸一水合物(5.25g，27.6mmol)加入到化合物1(70g， 211mmol)在无水乙二醇(1000ml)、乙腈(700ml)和原甲酸三乙酯(105ml， 633mmol)中的悬液中。混合物搅拌(2小时)后用三乙胺(8ml，57.4mmol) 中和。悬液浓缩至1000ml后倾入冰水(4000ml)中。滤出沉淀并在真空下 于60℃进行干燥(产率：81g，92.1％)，mp：214℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.85(s，3H)；1.40(s，3H)；1.65(s， 3H)；2.80(m，1H)；4.00(m，8H)。

C/5α，6α-环氧-双-[3，3-20，20-乙烷二氧]-17α-羟基-6 β-甲基-19-去-孕甾(3)

将MCPBA(43.29g，200.17mmol，纯度80％)的二氯甲烷(250ml) 溶液加入到化合物2(70g，167mmol)的二氯甲烷(800ml)溶液中。反应 混合物搅拌1小时，滤出沉淀后有机相用亚硫酸氢钠和碳酸氢钠溶液洗。有 机相用硫酸钠干燥后浓缩，残余物用硅胶快速层析纯化，洗脱剂为甲苯/乙 酸乙酯，得到20.3g目标化合物(产率：27.63％)，mp：220℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.80(s，3H)；1.25(s，3H)；1.35(s， 3H)；4.00(m，8H)。

D/双-[3，3-20，20-乙烷二氧]-5α，17α-二羟基-6，6-二甲 基-19-去-孕甾(4)

将1.4M甲基溴化镁的四氢呋喃/甲苯(250ml，345mmol)溶液加入到 化合物3(30g，69mmol)的四氢呋喃(1200ml)的溶液中。溶液回流搅拌 过夜。将混合物倾入到冰与饱和氯化铵(1000ml)的混合液中。反应混合 物用甲苯萃取，水洗后干燥(硫酸钠)。蒸除溶剂后的残余物用柱层析纯 化，洗脱剂为甲苯/乙酸乙酯。(产率：15.4g，49.55％)，mp：212℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.85(s，3H)；0.95(s，6H)；1.35(s， 3H)；4.00(m，8H)。

E/17α-乙酰氧-6，6-二甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾-4 -烯

将对甲苯磺酸一水合物(1.33g，7mmol)加入到上述化合物(30.8g， 68.33mmol)在丙酮(300ml)和水(30ml)中的溶液中。反应混合物在室 温搅拌5小时。用碳酸氢钠中和后，将混合物倾入到冰水(100ml)中，并 用二氯甲烷萃取两次。有机层用水洗，干燥(硫酸钠)后浓缩得到24.3g 5 α，17α-二羟基-6，6-二甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾(产率： 98.2％)，mp：224℃。

1H-NM[R(CDCl3，δ)：0.75(s，3H)；0.91(s，3H)；1.08(s， 3H)；2.29(s，3H)。

向该化合物(15g，41.20mmol)的醋酸(120ml)溶液中加入几滴硫 酸(98％)。混合物在60℃加热5小时。然后，将它倾入到碳酸氢钠饱和溶 液中并用二氯甲烷萃取。有机相干燥(硫酸钠)后蒸除溶剂得到12.3g 17α -羟基-6，6-二甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(产率： 96.3％)，mp：172℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.79(s，3H)；1.15(s，6H)；2.09(s， 3H)；5.97(s，1H)。

将对甲苯磺酸(2.5g，13.2mmol)加入到该化合物在醋酸(120ml)和 醋酐(70ml)中的溶液中。混合物在室温搅拌12小时。反应完全后，过量 的醋酐用水分解。混合液用二氯甲烷萃取后再用1N的氢氧化钠溶液洗。有 机相干燥(硫酸钠)后浓缩。残余物用快速层析纯化，洗脱剂为甲苯/乙酸 乙酯，用二异丙醚重结晶(产率：7g，50.81％)，mp：200℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.71(s，3H)；1.18(s，6H)；2.05(s， 3H)；2.11(s，3H)；5.99(s，1H)。

实施例2和3：17α-乙酰氧-6β-乙基-6α-甲基-3，20-二氧代 -19-去-孕甾-4-烯(5.a)和17α-乙酰氧-6β-丙基-6α-甲基 -3，20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(5.b)

以化合物3为起始物按上述制备化合物5的方法，但是用乙基或丙基溴 化镁代替甲基溴化镁可得到如下化合物：17α-乙酰氧-6β-乙基-6α -甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯，mp：160℃(实施例2)，

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.7(s，3H)；0.72(t，3H)；1.08(s， 3H)；2.05(s，3H)；2.11(s，3H)；5.95(s，1H)；

和17α-乙酰氧-6β-丙基-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去- 孕甾-4-烯(实施例3)。

实施例4：17α-乙酰氧-1α，2α-亚甲基-6α-甲基-3，20-二 氧代-19-去-孕甾-4-烯(10)

A1/17α-乙酰氧-6α-甲基-3，20-二氧-19-去-孕甾(6)

将连二亚硫酸钠(7.9g，38.5mmol)加入到17α-乙酰氧-6α-甲基 -3，20-二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10g，26.84mmol)在二氧六环 (100ml)和含有碳酸氢钠(14.65g，174.46mmol)的水(100ml)中的溶 液中。反应混合物在50℃搅拌1小时，在此期间分三份加入其余的连二亚硫 酸钠，每份7.9g。反应混合物冷至室温后加入冷水直至溶液澄清。然后，用 乙醚萃取溶液，干燥(硫酸钠)，减压浓缩后用快速层析纯化(甲苯/乙酸 乙酯)得到2g化合物6(产率：20％)，mp：202℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.65(s，3H)；0.86(d，3H)；2.03(s， 3H)；2.09(s，3H)；2.31(m，3H)；2.62(m，1H)；2.90(m，1H)。

B1/17α-乙酰氧-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾-1- 烯(7)

化合物6(20g，53.40mmol)和醋酸钯(14.38g，64.05mmol)在乙腈 (300ml)中回流8小时。冷却后，滤除钯后蒸除溶剂。残余物用硅胶快速 层析纯化，甲苯/乙酸乙酯(8/2)为洗脱剂，得到7g化合物7(产率：35％)， mp：186℃-188℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.69(s，3H)；0.93(d，3H)；2.07(s， 3H)；2.12(s，3H)；2.76(d，1H)；2.94(m，1H)；6.02(dd，1H)； 7.11(dd，1H)。

C1/17α-乙酰氧-1α，2α-亚甲基-6α-甲基-3，20-二氧代- 19-去-孕甾(9)

在搅拌下将油中的氢化钠(60％)(1.53g，38.2mmol)加入到三甲基 氧化锍碘(7.68g，34.9mmol)在二甲基亚砜(50ml)中的悬液中。混合物 在25℃搅拌1小时，然后加入化合物7(2.97g，7.98mmol)。3小时后，将 反应混合物倾入水中。将滤集的固体用硅胶快速层析纯化，洗脱剂为甲苯/ 乙酸乙酯，得到1g化合物9(产率：33％)，mp：204℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.68(s，3H)；0.84(d，3H)；2.02(s， 3H)；2.12(s，3H)；2.52(dd，1H)；2.92(m，1H)。

D1/17α-乙酰氧-1α，2α-亚甲基-6α-甲基-3，20-二氧代- 19-去-孕甾-4-烯

将三溴吡啶鎓(3.83g，11.38mmol)分批加入到化合物9(4g， 10.35mmol)的四氢呋喃(80ml)溶液中。30分钟后，过滤混合物，蒸除 溶剂，并用二氯甲烷萃取残液，萃取液用水洗并干燥(硫酸钠)。蒸除溶 剂得到5g棕色的油，向其中加入二甲基甲酰胺(80ml)，碳酸锂(1.53g， 20.70mmol)和溴化锂(0.90g，10.35mmol)。混合液在140℃加热1小时。 冷却后将盐滤除，减压浓缩溶液。用二氯甲烷萃取残液，萃取液用水洗并 用硫酸钠干燥。通过硅胶快速层析纯化，洗脱剂为甲苯/乙酸乙酯，得到2g 目标化合物(产率：50％)，mp：210℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.71(s，3H)；1.09(d，3H)；2.04(s， 3H)；2.12(s，3H)；2.42(m，1H)；2.84(m，1H)；5.65(s，1H)。

A2/另外，化合物10也可由17α-乙酰氧-6α-甲基-3，20-二氧代 -19-去-5β-孕甾制得，而此化合物又可由17α-乙酰氧-6α-甲基 -3，20-二氧代-19-去-5β-孕甾-4-烯在乙酸中用氢氧化钯催化氢 化制得。

B2/然后，将17.1g(53mmol)三溴吡啶鎓加入到冷却的所得化合物 (20g，53mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中。两小时后将混合液过滤， 倾入冰水中并用二氯甲烷萃取。蒸除溶剂得23.8g(产率：98.3％)17α- 乙酰氧-2α-溴-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去-5β-孕甾粗 品，它可以按上述步骤D1中的条件脱溴化氢得到15.9g(产率：80％)17α -乙酰氧-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去-5β-孕甾-1-烯 (7.a)，mp：184℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.69(s，3H)；0.9(d，3H)；2.02(s， 3H)；2.1(s，3H)；2.9(m，1H)；6.02(d，1H)。

C2/17α-乙酰氧-3α-羟基-6α-甲基-20-氧代-19-去-5β -H-孕甾-1-烯(8.a)

将10g(27mmol)在步骤B2中得到的化合物与12g七水氯化铈加入到甲 醇(200ml)中并冷却到0℃，将2.5g(54mmol)硼氢化钠分批加入到混合 液中。然后，将混合液在室温搅拌1小时，再倾入冰水中并滤集沉淀，干燥 后用二异丙醚重结晶得到3.6g化合物8.a(产率：35.6％)，mp：211℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.65(s，3H)；0.92(d，3H)；2.0(s， 3H)；2.1(s，3H)；2.9(m，1H)；4.32(m，1H)；5.64(d，1H)； 5.96(dd，1H)。

D2/17α-乙酰氧-1α，2α-亚甲基-6α-甲基-3，20-二氧代- 19-去-5β-孕甾(9.a)

向-25℃的3g(80mmol)化合物的二氯甲烷(200ml)溶液中逐滴加 入40ml1N的二乙基锌己烷溶液后再加入6.45ml二碘甲烷。室温放置一夜 后，将白色的混合液倾入氯化铵溶液中并用二氯甲烷萃取。蒸除溶剂后的 残余物用硅胶快速层析纯化，洗脱剂为甲苯/乙酸乙酯，得到1.43g 3α-羟 基-1α，2α-亚甲基衍生物。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.4(m，2H)；0.68(s，3H)；0.85(d， 3H)；2.05(s，3H)；2.16(s，3H)；2.9(m，1H)；4.13(m，1H)。

3α-羟基-1α，2α-亚甲基衍生物在丙酮中用Jones′试剂氧化得到 1g化合物9a(产率：70％)，它可以通过与步骤D1中所述的方法相同的方 法转化为10。

实施例5：17α-乙酰氧-1β，2β-亚甲基-6α-甲基-3，20-二 氧代-19-去-孕甾-4-烯(10.a)

A/17α-乙酰氧-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去-5β-孕甾 (6.a)

化合物1(20g，53.69mmol)在含有乙酸(5ml)和20％碳载氢氧化钯 (200mg)的甲醇(200ml)中在1个大气压的氢气下进行氢化。滤出催化 剂后除去溶剂，然后用乙酸乙酯结晶得到12.06g化合物6.a(产率：60％)， mp：204℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.63(s，3H)；0.80(d，3H)；2.01(s， 3H)；2.10(s，3H)；2.91(m，1H)。

B/17α-乙酰氧-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去-5β-孕甾- 1-烯(7.a)

化合物7.a可按照实施例4步骤B2中所述的方法制备，产率：30％，mp： 184℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.68(s，3H)；0.92(d，3H)；2.03(s， 3H)；2.09(s，3H)；2.92(m，1H)；6.03(d，1H)；7.16(dd，1H)。

C/17α-乙酰氧-1β，2β-亚甲基-6α-甲基-3，20-二氧代- 19-去-5β-孕甾(9.b)

化合物9.b可按照实施例4步骤C1和D1中所述的方法制备，产率：30％， mp：174-176℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.61(s，3H)；0.79(d，3H)；2.01(s， 3H)；2.11(s，3H)；2.88(m，1H)。

D/17α-乙酰氧-1β，2β-亚甲基-6α-甲基-3，20-二氧代- 19-去-孕甾-4-烯

这个化合物可按照实施例4步骤D1中所述的方法制备，产率：19％， mp：247℃。

IR(KBr，cm-1)：1730νC＝O；1720νC＝O；1644νC＝O；1458ν C＝C。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.59(s，3H)；0.94(d，3H)；1.95(s， 3H)；2.00(s，3H)；2.37(d，1H)；2.82(m，1H)；5.52(s，1H)。

实施例6和7：17α-乙酰氧-1β，2β-亚甲基-3E-肟-6α-甲基 -20-氧代-19-去-孕甾-4-烯(11)和17α-乙酰氧-1β，2β-亚 甲基-3Z-肟-6α-甲基-20-氧代-19-去-孕甾-4-烯(11.a)

将盐酸羟胺(0.45g，6.46mmol)和吡啶(3.1ml)连续地加入到化合 物10.a(1.24g，3.25mmol)的二氧六环(50ml)溶液中。将混合物加热回 流1.5小时。然后，将反应混合物倾入冰水中用1N盐酸溶液酸化。用二氯甲 烷萃取后蒸除溶剂得到1.29g粗产品，用快速层析纯化，洗脱液为甲苯/乙酸 乙酯。E式异构体被先洗脱出来，可用乙醇结晶(0.3g，产率：28.8％)， mp：172℃(实施例6)

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.5(q，1H)；0.65(s，3H)；1.02-1.04 (d，3H)；2.05(s，3H)；2.12(s，3H)；2.95(m，2H)；5.62(s， 1H)。

第二批洗脱出来的为Z式异构体，可用绝对乙醇和二异丙醚的混合溶剂 结晶(0.080g，产率：7.7％)，mp：168℃(实施例7)

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.681(s，3H)；1.08-1.1(d，3H)； 2.05(s，3H)；2.12(s，3H)；2.95(m，1H)；6.32(s，1H)。

实施例8：17α-乙酰氧-2α，6α-二甲基-3，20-二氧代-19- 去-孕甾-4-烯(10.b)

20，20-乙烷二氧-17α-羟基-6α-甲基-19-去-孕甾-4-烯 (由R3＝甲基，R5＝H，R6＝H，R4＝H的化合物5制得)(10g，26.7mmol)、 甲醇钠(8.25g，152.2mmol)和甲酸乙酯(12.71g，171.6mmol)的混合溶 液在室温下搅拌4小时。然后，滤出沉淀，用乙醚洗涤可得11g2-羟基亚甲 基钠盐衍生物粗品，无需进一步纯化可直接使用。

将碳酸钾(13.5g，98mmol)和碘甲烷(46.4g，326.8mmol)加入到 此化合物(11g)的丙酮(180ml)溶液中，混合物在室温搅拌12小时。过 滤后，将有机溶液倾入1N氢氧化钠溶液中，用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸 钠)并真空浓缩得到粗产品(12.70g)，加入甲醇(70ml)和6.66g (166.5mmol)氢氧化钠的水(6.6ml)溶液，将溶液回流5小时。冷却后， 混合物用1N盐酸酸化至PH＝1然后倾入水中。滤集沉淀，水洗并干燥。用 硅胶快速层析(甲苯/乙酸乙酯)纯化得4.10g目标化合物的17α-羟基衍生 物(产率：40％)。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.78(s，3H)；1.10(d，6H)；2.27(s， 3H)；2.68(t，1H)；2.83(s，1H)；5.87(s，1H)。

此化合物按制备化合物6.a的方法可转化为乙酰基衍生物，产率：30％， mp：144℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.7(s，3H)；1.13(d，6H)；2.06(s， 3H)；2.12(s，3H)；2.95(t，1H)；5.88(bs，1H)。

实施例9：17α-乙酰氧-1α，6α-二甲基-3，20-二氧代-19- 去-孕甾-4-烯(10.c)

A/17α-乙酰氧-1α，6α-二甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾 烷(12)

在氮气保护下于0℃向氯化铜(1.59g，16.11mmol)在四氢呋喃(400ml) 中的悬液中缓慢加入甲基锂(1.6N)的乙醚(28.76ml，32.21mmol)溶液。 1小时后，在0℃下将化合物7(5g，13.42mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液 加入到混合物中。6小时后，将氯化铵饱和溶液在10分钟内小心地逐滴加 入。将混合物搅拌15分钟，然后用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(硫酸镁) 并浓缩。所得的粗产品用快速层析纯化(甲苯/乙酸乙酯)得到3g化合物12 (产率：57％)，mp：183℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.66(s，3H)；0.81(d，3H)；0.86(d， 3H)；2.01(s，3H)；2.10(s，3H)；2.90(t，1H)。

B/用与上述由化合物9制备化合物10相同的方法可制得化合物10.c，产 率：35％，mp：209℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.81(s，3H)；0.90(d，3H)；1.15(d， 3H)；2.06(s，3H)；2.12(s，3H)；2.95(t，1H)；5.95(s，1H)。

实施例10：17α-乙酰氧-1β，6α-二甲基-3，20-二氧代-19 -去-孕甾-4-烯(10.d)

A/17α-乙酰氧-1β，6α-二甲基-3，20-二氧代-19-去-5β -孕甾(12.a)

按照制备化合物12的方法可制得化合物12.a，产率：60％，mp：142 ℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.66(s，3H)；0.83(d，3H)；0.98(d， 3H)；2.06(s，3H)；2.14(s，3H)；2.92(t，1H)。

B/用与上述由化合物9制备化合物10相同的方法可制得化合物10.d，产 率：40％，mp：187℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.69(s，3H)；1.06(d，3H)；1.09(d， 3H)；2.06(s，3H)；2.12(s，3H)；2.97(m，1H)；5.77(s，1H)。

实施例11：17α-乙酰氧-1，2α-亚甲基-6，6-二甲基-3，20 -二氧代-19-去-孕甾-4-烯(10.e)

按照实施例4中制备化合物10的方法可制得此化合物；mp：215.5℃。

1H-NMR(CDCl3，δ)：0.75(s，3H)；1.12(d，6H)；2.03(s， 3H)；2.11(s，3H)；2.65(m，1H)；2.95(m，1H)；5.25(s，1H)。

下列实施例阐述了含有式(I)所示化合物的代表性药物剂型的制备

口服给药

实施例12

缓释片剂

不同剂量的统一配方：

式(I)所示的化合物                   0.50至10.00mg

Aerosil200                       0.37至0.50mg

PrecirolATO5                     1.85至2.25mg

MethocelE4                       55.00至70.00mg

AvicelPH101                      10.00至20.00mg

乳糖适量至每片重                    185.00至200.00mg

实施例13

快释片剂

不同剂量的统一配方：

式(I)所示的化合物                   0.50至10.00mg

AerosilR200                        0.37至0.50mg

PrecirolATO5                     1.85至2.50mg

AvicelPH101                      50.00至70.00mg

Explotab或polyplasdoneXL      5.00至25.00mg

乳糖适量至每片重                    185.00至200.00mg

实施例14

片剂

不同剂量的统一配方：

式(I)所示的化合物                   0.50至10.00mg

Aerosil200                       0.30至0.50mg

Compritol                        1.50至3.00mg

AvicelPH101                      55.00至70.00mg

乳糖适量至每片重                    185.00至200.00mg

胶囊

不同剂量的统一配方：

式(I)所示的化合物                   0.50至10.00mg

油酸适量至每胶囊重                  250.00至260.00mg

包衣：明胶，防腐剂，甘油

阴道给药

实施例15

妇科用阴道胶囊

胶囊的统一配方：

式(I)所示的化合物                     0.50至15.00mg

凡士林                                150.00至200.00mg

山梨糖醇倍半油酸酯                    150.00至200.00mg

合成的全氢角鲨烯适量至每胶囊1.85g

包衣：用于2.55g软胶囊的明胶，甘油，防腐剂

实施例16

阴道栓

栓剂的统一配方：

式(I)所示的化合物                     0.50至15.00mg

WitepsolH35或H37适量至每枚栓剂3.00g

实施例17

慢释阴道栓

3.00g栓剂的统一配方：

式(I)所示的化合物                     0.50至30.00mg

WitepsolH19或H35                   1.00至1.30g

SuppocireBM或NAI50                 1.00至1.50g

Precirol                           0.00至0.20g

皮肤或妇科用制剂

实施例18

用于皮肤或妇科的生物粘合胶

100g制剂的配方：

式(I)所示的化合物                     0.10至1.00g

聚乙烯乙二醇                          0.00至6.00g

Transcutol                         0.00至6.00g

羧聚乙烯聚合物                        0.50至1.00g

防腐剂                            0.30mg

三乙醇胺适量至pH6.5

纯净水适量至100g

实施例19

皮肤用凝胶剂

100g制剂的配方：

式(I)所示的化合物                 0.10至2.00g

聚乙烯乙二醇或Transcutol       1.00至4.00g

乙醇                              20.00至40.00g

羧聚乙烯聚合物                    0.50至2.00g

三乙醇胺适量至pH6.5

纯净水适量至100g

实施例20

贴剂

载体或基质的内容物

100g制剂：

式(I)所示的化合物                 0.25至20.00mg

增效剂*                          0.20至0.50g

悬浮剂(HPMC**或Aerosil)       0.10至1.00g

乙醇或硅油适量至100g

*增效剂：棕榈酸异丙酯，丙二醇，薄荷醇，azone，N，N-二甲基乙 酰胺，单-或二取代吡咯烷酮衍生物；**HPMC：羟丙甲基纤维素

透皮给药

实施例21

埋植剂

挤出100g材料的配方：

式(I)所示的化合物                 1.00至5.00g

聚合物(EVA，多聚原碳酸酯，硅氧烷基聚合物)适量至100g

混合物温度不应超过150℃以避免破坏活性成分

有载体的埋植剂

埋植剂为长2.5至3.5cm，厚0.4至0.8mm及直径1.40至2mm的聚硅氧烷 封管，按如下混悬剂的配方制备制剂：

100悬液：

式(I)所示的化合物                    30.00至50.00g

悬浮剂适量至100g

一个埋植剂中含50mg悬液

实施例22

注射液

5ml瓶装的统一配方：

式(I)所示的化合物                   10.00至50.000mg

聚乙二醇4000                        100.00至200.000mg

防腐剂                              0.006mg

氯化钠或柠檬酸                      0.150mg

注射用蒸馏水适量至5.00ml

实施例23

注射用悬液

2ml安瓿的统一配方：

式(I)所示的化合物                   5.00至10.00mg

混悬溶液：

Polysobate80                     0.015g

羧甲纤维素钠                        0.010g

氯化钠                              0.010g

注射用纯净水适量至2.00ml

实施例24

具载体的子宫内置器

内置器中装有长2.5至3.5cm厚0.4至0.8mm的硅氧烷载体。按如下混悬 剂配制制剂：

100g混悬剂：

式(I)所示的化合物                          0.60至1.00g

混悬于：

悬浮剂(Aerosil或HPMC)                   0.50g

合成的全氢角鲨烯适量至100g

实施例25

妇科用生物粘性泡沫剂

用于50g的分配器和2ml的喷雾阀的配方：

式(I)所示的化合物                          0.10至0.25g

羧聚乙烯基聚合物                           0.50至1.00g

异丁烷                                     5.00至10.00g

赋形剂基质F25/1适量至50.00g

用前振荡混悬剂

喷出剂量为2.00至10.00mg

鼻部给药

实施例26

鼻用混悬剂

100g混悬剂的配方：

式(I)所示的化合物                          5.00至50.00mg

AerosilPH101                            10.00至20.00mg

羧甲纤维素钠                               5.00至50.00mg

苯乙醇                                     2.00至10.00mg

Polysorbate                             8010.00至20.00mg

纯净水适量至100g

用前振荡混悬剂

分配剂量为0.5至2.5mg

眼部给药

实施例27

眼用溶液(滴眼液)

100g溶液的配方。带玻璃滴管的5ml容器：

式(I)所示的化合物                         0.50至1.00g

甘油                                      5.00g

聚维酮或氯化钠                            0.50至0.90g

山梨糖醇                                  4.00g

防腐剂(氯洁尔灭或Cetrimide)            0.01g

EDTA                                      0.01g

蒸馏水适量至100g

此溶液为无菌水溶液；可含稳定剂和抗菌剂。

推荐剂量为每天四次每次一滴。

实施例28

眼膏

100g眼膏的配方。容器：软管

式(I)所示的化合物                        0.50至2.00g

Cetrimide                             0.01g

山梨糖醇                                 4.00g

EDTA                                     0.01g

羟聚乙烯聚合物(Carbopol971)           0.14至0.20g

10％氢氧化钠适量至pH6.5

纯净水适量至100g

软管中充满无菌水溶液。

推荐剂量为每天一或两次每次一滴。

本发明提供的式(I)所示的化合物的典型实例包括：

·17α-乙酰氧-6，6-二甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾-4 -烯

·17α-乙酰氧-6β-乙基-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去- 孕甾-4-烯

·17α-乙酰氧-6β-丙基-6α-甲基-3，20-二氧代-19-去- 孕甾-4-烯

·17α-乙酰氧-1α，2α-亚甲基-6α-甲基-3，20-二氧代- 19-去-孕甾-4-烯

·17α-乙酰氧-1β，2β-亚甲基-6α-甲基-3，20-二氧代- 19-去-孕甾-4-烯

·17α-乙酰氧-1β，2β-亚甲基-3E-肟基-6α-甲基-20-氧 代-19-去-孕甾-4-烯

·17α-乙酰氧-1β，2β-亚甲基-3Z-肟基-6α-甲基-20-氧 代-19-去-孕甾-4-烯

·17α-乙酰氧-2α，6α-二甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾 -4-烯

·17α-乙酰氧-1α，6α-二甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾 -4-烯

·17α-乙酰氧-1β，6α-二甲基-3，20-二氧代-19-去-孕甾 -4-烯

·17α-乙酰氧-1，2α-亚甲基-6，6-二甲基-3，20-二氧代- 19-去-孕甾-4-烯。