本发明涉及新型3-苯基吡咯烷衍生物，更详细地说，涉及具有 磷酸二酯酶(PDE)IV抑制作用的3-苯基吡咯烷衍生物、它的旋 光对映体、它们的盐、它们的N-氧化物衍生物、它们的水合物或它 们的溶剂化物。

cAMP是与气道平滑肌的弛缓以及炎症细胞的机能调节有关的 重要第二信使，它由磷酸二酯酶(PDE)分解成为不活泼的 5’-AMP。因此，抑制PDE的分解作用、增加cAMP的浓度 可期望得到支气管扩张作用及抗炎症作用，故对作为哮喘治疗药的 PDE抑制剂(抑制cAMP的分解)的关注正日益增加。另外，近 年已分离出5种PDE同功酶(PDE I，II，III，IV，V)，并已明 确其特异的组织分布(Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.， 22，1(1988)，Trends Pharm.Sci.， 11，150(1990))。

已知在这些同功酶的抑制剂中，PDE IV的特异抑制剂可用于治疗 哮喘(Thorax， 46，512(1991))。对PDE IV具有特异抑制作用的化 合物，已知有在例如特开昭50-157360号公报中记载的化合物(咯 利普兰，rolipram)。

除此之外，虽然还公知各种化合物(特开平4-253945号公报、 特开平5-117239号公报、WO9115451号公报、WO9207567号公报、 EP497564号公报、WO9219594号公报等)，但迄今为此，都还未 达到临床上适用，因此希望开发更有用的化合物。

在J.Pharm.Sci.， 73，1585(1985)中记载了下式所示的化 合物及其多巴胺活性。

Eur.J.Med.， 27，407(1992)记载了下式所示的化合物及它 对多巴胺受体的亲和性。

J.Org.Chem. 58，36(1993)记载了下式所示的化合物，但未 涉及其生理活性。

瑞士专利526535公开了作为合成中间体的下式化合物。

特公昭49-16871号公报公开了下式所示的化合物具有抗消化性 溃疡作用。

特开昭50-157360号公报公开了下面通式所示化合物用作神经 精神病治疗剂， 其中，R1、R2表示C1-C5烷基；

R3表示氢原子或甲氧基；

R4表示氢原子、烷基、芳基或酰基；

X表示氧原子或硫原子。

特开昭61-2660号公报公开了下式化合物用作神经精神病治疗 剂， 其中，R1、R2表示相同或不相同的C1-C5烷基；

R5表示至多C8的O-芳烷基、O-芳基、NH-芳基、

  NH-芳烷基、N，N-二烷基、N，N-二芳基或

特开平2-121964号公报公开了下式所示的化合物具有钙拮抗活 性。

欧洲专利344577号公开了下式化合物用作缺血性心疾病的治疗 剂。

本发明者以提供具有PDE IV抑制作用的新型化合物为目的进行 了探讨，结果发现特定的3-苯基吡咯烷衍生物具有优异的生理活性， 从而完成了本发明。

也就是说，本发明的要点在于下述通式(I)所示的3-苯基吡 咯烷衍生物、它的旋光对映体、它的盐、它的N-氧化物衍生物、它 的水合物或它的溶剂化物以及以此作为有效成分的药物组合物， 其中，

R1表示C1-C4烷基；

R2表示四氢呋喃基、C1-C7烷基、C1-C7的卤代烷基、 C2-C7的链烯基、二环[2，2，1]庚-2-基或C3-C8环 烷基；

A表示下列基团： 或 其中R4表示C1-C4烷基；

Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5-(其中 R5表示氢原子、C1-C4烷基、C2-C4烷基羰基或吡啶基甲 基)或单键；

R3表示可带有取代基的C1-C7烷基或-(CH2)n-B(其中n表示0-4的整数，B各自表示可带有取代基的苯基、萘基 或杂环基。但当-A-Y-R3表示下式基团时， R1和R2不同时表示甲基)。

下面详细说明本发明。在下述通式(I)中，

R1表示C1-C4的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)，优选甲基或乙基， 更优选甲基；

R2表示四氢呋喃基、C1-C7的直链或支链烷基(甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、 2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己 基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊 基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊 基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1， 3-三甲基丁基等)、C1-C7的卤代烷基(氯甲基、溴甲基、二 氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、5- 氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等)、C2-C7的链烯 基(乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、4-戊 烯基、5-己烯基等)、二环[2，2，1]庚-2-基或C3-C8 的环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)，优选四 氢呋喃基、C3-C6烷基或C4-C6环烷基，更优选环戊基；

A表示下列基团： 或 [其中R4表示C1-C4的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)]，优选 或 更优选

Y表示-O-、-S-、-O-N＝CH-、-NR5[其中R5 表示氢原子、C1-C4的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)或吡啶基甲基]或单 键，优选-O-、-S-、-NR5-(R5如前所定义)或单键， 更优选-O-或-NR5-(其中R5如前所定义)；

R3表示可带有取代基的C1-C7直链或支链烷基(和前述相 同)，取代基为一个以上选自下述基团的取代基：卤原子(氟原子、 氯原子、溴原子、碘原子)、C1-C4的直链或支链烷氧基(甲氧 基、异丙氧基、丁氧基等)、C1-C4的直链或支链烷硫基(甲硫 基、异丙硫基、丁硫基等)、C1-C4的直链或支链烷基亚磺酰基 (甲亚磺酰基、异丙亚磺酰基、丁亚磺酰基)、C1-C4的直链或 支链烷基磺酰基(甲磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基)、氰基、硝基、 氨基、羟基、羧基、苄氧基、C1-C4酰基(甲酰基、乙酰基、丙 酰基等)、C2-C4的烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基等)、 C1-C4的直链或支链烷氨基(甲氨基、异丙氨基、丁氨基等)、 C2-C6的直链或支链二烷基氨基(二甲氨基、二乙氨基等)、 和 [其中R6、R8、R9各自独立地表示氢原子或C1-C4的直链 或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基等)；R7表示C1-C4的直链或支链烷基(甲基、乙 基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)]； 取代基优选为1个以上选自下列基团的取代基：卤原子、C1-C4 的烷氧基、羟基、C1-C4的烷氨基和C2-C6的二烷基氨基； 或

R3表示-(CH2)n-B，其中

n表示0-4的整数，优选0-2的整数，更优选表示2；

B各自表示可带有取代的苯基、萘基或杂环基(噻吩基、呋喃基、 吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌 啶基、哌啶子基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吗啉基、 吗啉代、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、1，2，3， 4-四氢化喹啉-2-基、5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶- 6-基、吲哚基等含1-4个选自氧、硫、氮原子等杂原子的、环原 子数总计为5-10的基团，优选噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、 吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、1，2，3，4-四氢化喹啉 -2-基、吲哚基或5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-6-基， 更优选吡啶基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶 基等含有1或2个氮原子作杂原子的六元杂环基。所述取代基为1个 以上选自下述基团的取代基：卤原子(氟、氯、溴、碘)、C1-C4 的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基等)、C1-C4的直链或支链烷氧基(甲氧基、异 丙氧基、丁氧基等)、C1-C4的直链或支链烷硫基(甲硫基、异 丙硫基、丁硫基等)、C1-C4的直链或支链烷基亚磺酰基(甲亚 磺酰基、异丙亚磺酰基、丁亚磺酰基等)、C1-C4的直链或支链 烷基磺酰基(甲磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基等)、氰基、硝基、 氨基、羟基、羧基、C1-C4的酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、 C2-C4的烷氧羰基(甲氧羰基、乙氧羰基等)、C1-C4的直 链或支链烷氨基(甲氨基、异丙氨基、丁氨基等)、C2-C6的直 链或支链二烷基氨基(二甲氨基、二乙氨基等)、 (其中R6、R7、R8和R9如前定义)、 [其中R10表示C1-C4的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)；R11表示C3-C8 的环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)或C1- C4的直链或支链烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基等]以及吡啶基等；所述取代基优选为1个以 上选自下列基团的取代基：卤原子、C1-C4的烷基、C1-C4 的烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、苯基及吡啶基；

B优选表示可带有取代基(如前述)的杂环基(如前述)，特别 优选非取代的杂环基。

但是当-A-Y-R3表示下式基团时， R1和R2不同时表示甲基。

当R3表示-(CH2)n-B(n如前述定义)、B表示含有1个以 上作为杂原子的氮原子的杂环基时，上述通式(I)的化合物可以 N-氧化物衍生物的形式存在。

另外，上述通式(I)的化合物的盐类优选为生理上许可的盐类， 如可列举盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐， 以及草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、 酒石酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等有机酸盐。因 为式(I)化合物、其N-氧化物衍生物及其盐可以以水合物或溶剂 化物的形式存在，故这些水合物和溶剂化物也包括在本发明的化合物 内。溶剂化物的溶剂可列举甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、 二氯甲烷等。

另外，上述通式(I)的化合物含有不对称碳原子，故有异构体 存在。这些异构体也包括在本发明中。

本发明的化合物例如可用下述方法制得。 制备方法1 (其中R1、R2、R3、A及Y如上所定义，X1表示卤原子。)

上述反应在无溶剂条件下，或者在非质子极性溶剂中，在有机碱 或无机碱存在下，在0-150℃温度下进行。非质子极性溶剂例如 丙酮、甲基乙基酮等酮类，苯、甲苯等芳烃类，乙醚、四氢呋喃、二 噁烷等醚类、乙酸乙酯、乙酸异丁酯等乙酸酯类，乙腈，N，N-二 甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮等；有机碱例如三乙胺、 吡啶、N，N-二乙基苯胺等；无机碱例如碳酸钠、氢化钠等。

此外，作为上述反应的原料的通式(II)的化合物，例如可由按 特开昭50-157360号公报等所述的方法制得的下述通式(III)的化 合物出发，按下述反应制得： (其中R1和R2如前所定义。) 制备方法2

A为下式基团 或 ，Y为-O-、-S-、 -O-N＝CH-或-NR5-(R5如前所定义)时，下述通式 (V)的化合物可用下述方法制得： (其中R1、R2、R3和Y如前所定义，X2表示氧原子或硫原子。)

上述反应在无溶剂条件下，或在非质子性极性溶剂中，在有机碱 或无机碱存在下，于0-150℃温度下进行，非质子性极性溶剂例 如丙酮、甲基乙基酮等酮类，苯、甲苯等芳烃类，乙醚、四氢呋喃、 二噁烷等醚类，乙酸乙酯、乙酸异丁酯等乙酸酯类，乙腈，N，N- 二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮等；有机碱例如三乙胺、 吡啶、N，N-二乙基苯胺等；无机碱例如碳酸钠、氢化钠等。

另外，作为上述反应的原料的上述通式(IV)的化合物可由制法 1的原料(II)出发，按下述反应制得： (其中R1、R2和X2如前所定义。)

本发明化合物用作治疗剂时，可单独给药，或与可药用载体结合 给药。其组成根据化合物的溶解度、化学性质、给药途径、给药方案 等确定。

例如，制成颗粒剂、散剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、 乳剂、悬浮剂或溶液剂等剂型，可任选经口给药、以注射剂形式静脉 内给药、肌内给药或皮下给药。

还可制成注射用粉末，用时配制使用。也可以将适于经口、经肠、 非经口或局部给药的药用有机或无机的固体或液体载体或稀释剂与本 发明的化合物共同使用。制造固形制剂时使用的赋形剂例如可采用乳 糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纤维素、糊精等。经口给药的液体制剂， 即乳剂、糖浆剂、悬浮剂、液体剂等含有一般常用的惰性稀释剂，如 水或植物油等。这种制剂除惰性稀释剂外，还可含有辅剂，如湿润剂、 悬浮辅助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂或防腐剂等。也可制成液体制 剂，包含在如明胶等可在体内崩解的物质的胶囊中。用于制造非经口 给药的制剂，即注射剂等的溶剂或悬浮剂等，可列举丙二醇、聚乙二 醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等。制剂的调制方法可按常规方法进行。

在经口给药时，对成人的临床给药量一般为0.01-1000mg/日 本发明的化合物，优选为0.01-100mg/日，当然更优选按照年龄、 病情、病症及是否有同时给药等进行适量增减。前述日剂量的本发明 化合物药剂，可一日一次，或分成适当间隔一日分两次或三次给药， 也可分段给药。

另外，以注射剂形式使用时，对于成人的优选日剂量为0.001- 100mg本发明化合物，可连续给药或分段给药。 实施例

下面用实施例和试验例对本发明进行具体说明，但只要不超出其 要点，则本发明不限于下述实施例和试验例。 实施例1

3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲 氨基羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.22)的合成

将216mg 3-(氨甲基)吡啶和202mg三乙胺溶于5ml四 氢呋喃中，在冰冷却、搅拌下滴加545mg 1-氯甲酰基-3-(3 -环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷溶于3ml四氢呋喃中形成的 溶液。滴加完毕后，在室温下持续搅拌6小时，接着倾入到冰水中， 用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。 残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到432mg标题化合物。 实施例2

3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(乙氧羰基)吡 咯烷(表-1化合物NO.4)的合成

将460mg 3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷和 214mg三乙胺溶于15ml二氯甲烷中，用冰浴冷却，搅拌下滴加 229mg氯甲酸乙酯。滴加完毕后，在室温下持续搅拌1小时，然后 倾入到冰水中，用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干 燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到492mg标题 化合物。 实施例3

按实施例1、2的方法，合成下面表1的化合物。 表-1 表-1(续) 表-1(续) 【表4】 表-1(续) 表-1(续) 表-1(续)

对为无定形固体、油状物的上述化合物(用上面表-1化合物的 编号NO.表示)，下面示出它们的NMR谱。 No.1

1H NMR(CDCl3)δppm：1.48(s，9H)，1.53-1. 69(m，2H)，1.73-2.00(m，7H)，2.14-2.28(m ，1H)，3.16-3.86(m，5H)，3.83(s，3H)，4.70 -4.81(m，1H)，6.73-6.85(m，3H) No.2

1H NMR(CDCl3)δppm：1.28(s，9H)，1.50-1. 68(m，2H)，1.73-2.04(m，7H)，2.13-2.33(m ，1H)，3.16-4.10(m，5H)，3.83(s，3H)，4.71 -4.80(m，1H)，6.71-6.85(m，3H) No.3

1H NMR(CDCl3)δppm：1.52-1.65(m，2H)，1. 76-2.05(m，7H)，2.18-2.36(m，1H)，3.24-3 .92(m，5H)，3.82(s，3H)，4.72-4.79(m，1H) ，5.16(s，2H)，6.74-6.83(m，3H)，7.24-7.3 8(m，5H) No.4

1H NMR(CDCl3)δppm：1.24-1.31(m，3H)，1. 54-1.70(m，2H)，1.74-2.04(m，7H)，2.18-2 .32(m，1H)，3.22-3.90(m，5H)，3.83(s，3H) ，4.12-4.22(m，2H)，4.77(m，1H)，6.74-6.8 4(m，3H) No.5

1H NMR(CDCl3)δppm：1.08(brs，9H)，1.54- 2.38(m，10H)，2.21(brs，2H)，3.22-4.06(m ，5H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.75 -6.81(m，3H) No.6

1H NMR(CDCl3)δppm：0.90-0.98(m，3H)，1. 34-2.04(m，13H)，2.18-2.32(m，1H)，3.24- 3.92(m，5H)，3.82(s，3H)，4.08-4.13(m，2H )，4.76(m，1H)，6.74-6.83(s，3H) No.7

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-1.70(m，2H)，1. 76-2.42(m，8H)，3.24-3.94(m，5H)，3.83(b rs，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.71-6.82(m，3 H)，7.38-7.43(m，3H)，7.54-7.56(m，2H) No.8

1H NMR(CDCl3)δppm：1.48(s，9H)，1.80-2. 28(m，4H)，3.15-4.09(m，9H)，3.84(s，3H)， 4.89-5.00(m，1H)，6.73(brs，1H)，6.84(br s，2H) No.9

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.44(m，10H)，3 .28-4.16(m，5H)，3.82和3.84(一对单峰， 3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.70-6.83(m ，3H)，7.32-7.40(m，1H)，7.86-7.92(m，1H) ，8.64-8.69(m，1H)，8.81(m，1H) No.10

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.42(m，10H)，3 .26-4.08(m，5H)，3.66(brs.2H)，3.83(brs ，3H)，4.75(m，1H)，6.72-6.84(m，3H)，7.24 -7.30(m，1H)，7.68-7.74(m，1H)，8.50-8.5 2(m，2H) No.12

1H NMR(CDCl3)δppm：1.53-1.68(m，2H)，1. 75-2.00(m，7H)，2.15-2.28(m，1H)，2.85(s ，6H)，3.18-3.31(m，1H)，3.39(t，1H，J＝9Hz )，3.46-3.61(m，2H)，3.70(d-d，1H，J＝7an d 9Hz)，3.83(s，3H)，4.71-4.80(m，1H)，6. 74-6.84(m，3H) No.13

1H NMR(CDCl3)δppm：1.51-1.70(m，2H)，1. 75-2.04(m，7H)，2.18-2.34(m，1H)，3.23-3 .53(m，3H)，3.58-3.96(m，2H)，3.83(s，3H) ，4.68-4.80(m，1H)，5.18(s，2H)，6.70-6.8 4(m，3H)，7.26-7.35(m，1H)，7.73(m，1H)，8 .57(m，1H)，8.65(m，1H) No.17

1H NMR(CDCl3)δppm：1.51-1.70(m，2H)，1. 75-2.09(m，7H)，2.20-2.35(m，1H)，3.25-3 .53(m，3H)，3.63-3.75(m，1H)，3.80-3.93( m，1H)，3.83(s，3H)，4.71-4.81(m，1H)，5.1 3(brs，2H)，6.70-6.86(m，3H)，7.27(m，2H) ，8.16(m，1H)，8.28(m，1H) No.18

1H NMR(CDCl3)δppm：1.54-2.08(m，9H)，2. 22-2.36(m，1H)，3.28-3.92(m，5H)，3.83(s ，3H)，4.76(m，1H)，5.12(brs，2H)，6.75-6. 84(m，3H)，7.27-7.32(m，2H)，8.17-8.21(m ，2H) No.19

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.12(m，9H)，2. 24-2.36(m，1H)，3.30-3.90(m，5H)，3.83(s ，3H)，4.77(m，1H)，5.19(brs，2H)，6.76-6. 86(m，3H)，7.26-7.30(m，2H)，8.57-8.61(m ，2H) No.20

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.06(m，9H)，2. 14-2.28(m，1H)，3.16-3.90(m，5H)，3.81(s ，3H)，4.68-4.76(m，1H)，6.61-6.78(m，3H) ，7.48-7.56(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.9 4(brs，1H)，9.10(brs，1H) No.21

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.16(m，9H)，2. 30-2.40(m，1H)，3.30-3.48(m，1H)，3.64-4 .26(m，4H)，3.83(brs，3H)，4.74-4.80(m，1 H)，6.77-6.83(m，3H)，8.52-8.56(m，1H)，8 .62-8.66(m，1H)，9.17(s，1H) No.23

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.18(m，9H)，2. 26-2.42(m，1H)，3.34-4.16(m，5H)，3.83(s ，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.78-6.88(m，3H) ，7.32(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，8.47(m，2 H) No.24

1H NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.70(m，2H)，1. 73-2.04(m，7H)，2.20-2.35(m，1H)，3.25-3 .59(m，3H)，3.66-3.78(m，1H)，3.83(s，3H) ，3.86-3.96(m，1H)，4.70-4.79(m，1H)，5.2 8(brs，2H)，6.71-6.84(m，3H)，7.16-7.26( m，1H)，7.39(t，1H，J＝7Hz)，7.65-7.74(m，1 H)，8.58(m，1H)，8.65(m，1H) No.25

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.16(m，9H)，2. 28-2.44(m，1H)，3.34-4.06(m，5H)，3.84(s ，3H)，4.74-4.80(m，1H)，6.77-6.83(m，3H) ，7.23-7.27(m，2H)，8.06-8.09(m，1H)，8.1 9(s，1H) No.26

1H NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.70(m，2H)1.7 5-2.10(m，7H)，2.22-2.40(m，1H)，3.30-3. 62(m，3H)，3.68-3.83(m，1H)，3.84(s，3H)， 3.89-4.00(m，1H)，4.70-4.81(m，1H)，5.44 (brs，2H)，6.74-6.86(m，3H)，7.20-7.35(m ，2H)，7.36-7.45(m，1H)，8.25(m，1H) No.27(非对映体混合物)

1H NMR(CDCl3)δppm：1.52-2.40(m，17H)，2 .27和2.29(一对单峰，3H)，2.78-2. 94(m，2H)，3.24-4.08(m，7H)，3.83(s，3H)， 4.72-4.80(m，1H)，6.75-6.86(m，3H) No.28

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-1.72(m，2H)，1. 76-1.94(m，6H)，2.04-2.16(m，1H)，2.33-2 .42(m，1H)，3.34-3.93(m，5H)，3.83(s，3H) ，4.73-4.80(m，1H)，6.32-6.38(m，2H)，6.7 5-6.86(m，3H)，7.72-7.77(m，2H) No.29

1H NMR(CDCl3)δppm：1.51-1.69(m，2H)，1. 74-2.01(m，7H)，2.15-2.30(m，1H)，2.29(s ，3H)，2.31(s，3H)，2.60(m，2H)，3.22-3.50 (m，3H)，3.57-3.72(m，1H)，3.75-3.91(m，1 H)，3.82(s，3H)，4.22(t，2H，J＝5Hz)，4.70- 4.80(m，1H)，6.71-6.84(m，3H) No.30

1H NMR(CDCl3)δppm：1.51-1.69(m，2H)，1. 74-2.05(m，7H)，2.19-2.34(m，1H)，2.80(b rs，1H)，3.23-3.74(m，7H)，3.83(s，3H)，4. 23-4.31(m，2H)，4.70-4.81(m，1H)，6.72-6 .85(m，3H) No.31

1H NMR(CDCl3)δppm：1.30-1.37(m，6H)，1. 54-1.68(m，2H)，1.78-2.04(m，7H)，2.20-2 .32(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.24-3.50( m，3H)，3.60-3.68(m，1H)，3.83(s，3H)，4.0 0-4.16(m，4H)，4.72-4.80(m，1H)，6.75-6. 83(m，3H) No.32

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.06(m，9H)，2. 18-2.30(m，1H)，2.72-2.96(m，2H)，3.24-3 .92(m，7H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.86 (s，3H)，4.40(s，2H)，4.72-4.80(m，1H)，6. 59(s，1H)，6.62(s，1H)，6.77-6.86(s，3H) No.33

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.06(m，9H)，2. 16-2.32(m，1H)，2.81(s，3H)，3.22-3.36(m ，1H)，3.43(t，1H，J＝9Hz)，3.54-3.60(m，2H )，3.72-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，4.43(d， 1H，J＝12Hz)，4.50(d，1H，J＝12Hz)，4.72-4. 80(m，1H)，6.75-6.84(m，3H)，7.25-7.30(m ，1H)，7.68-7.71(m，1H)，8.52-8.56(m，2H) No.34(非对映体混合物)

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.08(m，10H)，2 .18-2.36(m，2H)，3.20-3.94(m，10H)，3.83 (s，3H)，4.72-4.80(m，1H)，6.76-6.84(m，3 H)，7.16-7.19(m，2H)，8.53-8.55(m，2H) No.35

1H NMR(CDCl3)δppm：1.90-2.10(m，1H)，2. 19-2.33(m，1H)，3.24-3.51(m，3H)，3.60-3 .95(m，2H)，3.87(s，6H)，5.18(brs，2H)，6. 70-6.86(m，3H)，7.27-7.34(m，1H)，7.68-7 .76(m，1H)，8.57(m，1H)，8.65(m，1H) No.36

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.06(m，9H)，2. 16-2.28(m，1H)，3.12-3.88(m，7H)，3.83(s ，3H)，4.48(t，2H，J＝7Hz)，4.75(m，1H)，6.7 2-6.83(m，3H)，7.10-7.24(m，2H)，7.54-7. 64(m，1H)，8.54(m，1H) No.37

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.12(m，9H)，2. 22-2.38(m，1H)，3.50-3.58(m，3H)，3.68-3 .94(m，2H)，3.83(s，3H)，4.77(m，1H)，5.16 (brs，2H)，6.76-6.85(m，3H)，7.12-7.21(m ，1H)，7.31-7.33(m，1H)，8.34-8.38(m，1H) No.38

1H NMR(CDCl3)δppm：1.51-1.68(m，2H)，1. 73-2.04(m，7H)，2.19-2.33(m，1H)，3.23-3 .52(m，3H)，3.57-3.92(m，2H)，3.83(s，3H) ，4.70-4.80(m，1H)，5.15(brs，2H)，6.70-6 .84(m，3H)，7.29-7.36(m，1H)，7.67-7.74( m，1H)，8.42(m，1H) No.39

1H NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.71(m，2H)，1. 74-2.11(m，7H)，2.23-2.40(m，1H)，3.30-3 .64(m，3H)，3.70-3.85(m，1H)，3.84(s，3H) ，3.90-4.05(m，1H)，4.71-4.83(m，1H)，6.7 3-6.85(m，3H)，7.33(t，1H，J＝9Hz)，7.76(t ，1H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，8.43(d，1 H，J＝9Hz)，8.64(brs，1H) No.40

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.16(m，9H)，2. 28-2.42(m，1H)，3.32-4.28(m，5H)，3.83(b rs，3H)，4.72-4.78(m，1H)，5.56和5.57 (一对单峰，2H)，6.71-6.84(m，3H)，7.2 6-7.34(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，8.54-8. 62(m，1H)，8.65-8.69(m，1H) No.41

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.18(m，9H)，2. 32-2.42(m，1H)，3.32-3.46(m，1H)，3.54-3 .66(m，1H)，3.72-3.90(m，2H)，3.83(s，3H) ，3.94-4.06(m，1H)，4.48(brs，1H)，4.60(s ，2H)，4.72-4.80(m，1H)6.75-6.85(m，3H)， 7.28-7.30(m，1H)，8.02(s，1H) No.42

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.08(m，9H)，2. 22-2.36(m，1H)，3.26-3.56(m，3H)，3.66-3 .96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.72-4.80(m，1H) 5.50和5.51(一对单峰，2H)，6.75- 6.84(m，3H)，7.46-7.53(m，1H)，7.58-7.66 (m，1H)，9.14-9.16(m，1H) No.43

1H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.10(m，9H)，2. 20-2.36(m，1H)，3.28-3.56(m，3H)，3.70-3 .96(m，2H)，3.83(s，3H)，4.77(m，1H)，5.32 和5.33(一对单峰，2H)，6.75-6.84( m，3H)，8.53-8.56(m，2H)，8.70-8.71(m，1H ) No.44

1H NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.70(m，2H)，1. 74-2.04(m，7H)，2.18-2.40(m，1H)，2.24(b rs，3H)，3.22-3.92(m，5H)，3.82(brs，6H)， 4.70-4.80(m，1H)，5.10(brs，2H)，6.08(br s，1H)，6.69-6.84(m，3H) No.45

1H NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.69(m，2H)，1. 75-2.03(m，7H)，2.18-2.30(m，1H)，3.23-3 .93(m，5H)，3.82(s，3H)，4.70-4.80(m，1H) ，5.02(brs，2H)，6.46(m，1H)，6.70-6.84(m ，3H)，7.39(m，1H)，7.48(m，1H) No.46

1 H NMR(CDCl3)δppm：1.56-2.12(m，9H)，2. 22-2.38(m，1H)，3.30-3.58(m，3H)，3.68-3 .96(m，2H)，3.84(s，3H)，4.74-4.80(m，1H) ，5.27(brs，2H)，6.76-6.85(m，3H)，8.02(m ，1H)，8.17-8.19(m，1H)，8.41-8.43(m，1H) 实施例4

(+)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3- 吡啶基甲氧羰基)吡咯烷及(-)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧 基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷的制备

对145mg(±)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)- 1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.13)采用 旋光异构体分离柱CHIRALPAKAS(グイセル化学工业制)用HPLC法 (洗脱液：乙醇/己烷＝10/90)进行分离，得到64mg(+) -3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-吡啶基甲氧 羰基)吡咯烷(化合物NO.47)，[α]D25＝+22.3°(c0.91， 甲醇)，以及61mg(-)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基) -1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷(化合物NO.48)， [α]D25＝-23.7°(c1.02，甲醇)。 实施例5

按实施例1、2的方法，合成下面表-1的化合物。 表-1(续) 表-1(续) 表-1(续) 表-1中，Me表示甲基，Et表示乙基，Bun表示正丁基，But表示 叔丁基。 No.49

1H NMR(CDCl3)δppm：1.50-2.10(m，9H)，2. 20-2.38(m，1H)，3.2-3.7(m，4H)，3.8(m，1H )，3.82(s，3H)，4.23-4.57(m，4H)，4.60-4. 83(m，1H)，6.63-6.93(m，3H)，7.20-7.40(m ，2H)，7.57-7.76(m，2H)，8.40-8.68(m，4H) No.50

1H NMR(CDCl3)δppm：1.49-2.10(m，9H)，2. 20-2.36(m，1H)，2.9-3.8(m，9H)，3.83(s，3 H)，4.73(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.70-6 .85(m，3H)，6.80(dd，1H)，7.41(d，1H)，8.4 3(d，1H) No.51

1H NMR(CDCl3)δppm：1.49-1.71(m，2H)，1. 74-2.09(m，7H)，2.20-2.36(m，1H)，3.2-4. 1(m，5H)，3.82(s，3H)，4.20(s，2H)，4.69-4 .79(m，1H)，6.69-6.84(m，3H)，7.19-7.41( m，5H) No.52

1H NMR(CDCl3)δppm：1.53-1.70(m，2H)，1. 75-2.08(m，7H)，2.20-2.38(m，1H)，3.2-4. 1(m，5H)，3.82(s，3H)，4.13(m，2H)，4.65(m ，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.70-6.85(m，3H) ，7.25-7.43(m，5H) No.53

1H NMR(CDCl3)δppm：0.94(t，3H)，1.39(m， 2H)，1.51-2.09(m，11H)，2.23-2.35(m，1H) ，2.77(t，2H)，3.25-3.48(m，3H)，3.55-3.6 6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.83(s，3H)，4.44(d， 2H)，4.53(t，1H)，4.69-4.79(m，1H)，6.73- 6.85(m，3H)，7.11(d，1H)，7.60(dd，1H)，8. 44(d，1H) No.54

1H NMR(CDCl3)δppm：1.53-1.70(m，2H)，1. 75-2.08(m，7H)，2.19-2.35(m，1H)，3.00(m ，3H)，3.20-3.51(m，5H)，3.55-3.90(m，2H) ，3.83(s，3H)，4.57(m，2H)，4.70-4.81(m，1 H)，6.70-6.85(m，3H) No.55

1H NMR(CDCl3)δppm：1.52-1.74(m，2H)，1. 75-2.07(m，7H)，2.17(s，3H)，2.20-2.38(m ，1H)，3.1-3.9(m，5H)，3.83(s，3H)，4.63-4 .93(m，3H)，6.54-6.84(m，3H)，7.27(m，1H) ，7.75(m，1H)，8.47-8.63(m，2H) No.56

1H NMR(CDCl3)δppm：1.47-1.74(m，2H)，1. 74-2.10(m，7H)，2.18-2.37(m，1H)，3.18-3 .53(m，3H)，3.58-3.94(m，2H)，3.80(s，3H) ，4.54(d，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.84(t，1 H)，6.73-6.83(m，3H)，7.15(m，1H)，7.30(m ，1H)，7.62(m，1H)，8.49(m，1H) No.57

1H NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.70(m，2H)，1. 72-2.04(m，7H)，2.18-2.34(m，1H)，3.01(t ，2H)，3.22-3.85(m，7H)，3.83(s，3H)，4.68 -4.79(m，1H)，5.34(t，1H)，6.73-6.83(m，3 H)，7.08-7.20(m，2H)，7.57-7.64(m，1H)，8 .50(m，1H) No.59

1H NMR(CDCl3)δppm：1.47-2.15(m，9H)，2. 22-2.42(m，1H)，3.28-4.03(m，5H)，3.83(s ，3H)，4.70-4.80(m，1H)，6.61(bs，1H)，6.7 5-6.85(m，3H)，7.22(m，1H)，8.09(m，1H)，8 .24(m，1H)，8.48(m，1H) No.60

1H NMR(CDCl3)δppm：1.48-1.70(m，2H)，1. 70-2.05(m，7H)，2.16-2.33(m，1H)，2.98(t ，2H)，3.16-3.33(m，3H)，3.45-3.75(m，4H) ，3.81(s，3H)，4.37(t，1H)，4.70-4.80(m，1 H)，6.65-6.95(m，3H)，7.00(m，1H)，7.06-7 .23(m，2H)，7.35(m，1H)，7.62(m，1H)，8.67 (bs，1H) No.62

1H NMR(CDCl3)δppm：1.50-1.70(m，2H)，1. 75-2.05(m，7H)，2.18-2.35(m，1H)，2.81(t ，2H)，3.23-3.55(m，6H)，3.59(s，3H)，3.70 -3.87(m，1H)，3.83(s，3H)，4.45(t，1H)，4. 70-4.80(m，1H)，5.92(m，1H)，6.05(m，1H)， 6.57(m，1H)，6.73-6.83(m，3H) No.63

1H NMR(CDCl3)δppm：1.52-1.70(m，2H)，1. 74-2.07(m，7H)，2.18-2.39(m，1H)，3.3-3. 8(m，5H)，3.83(s，3H)，4.56(m，1H)，4.63(d ，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.73-6.83(m，3H) ，6.92-7.00(m，2H)，7.22(m，1H) No.64

1H NMR(CDCl3)δppm：1.53-1.72(m，2H)，1. 75-2.23(m，7H)，2.30-2.47(m，1H)，3.47-3 .66(m，3H)，3.79(m，1H)，3.84(s，3H)，3.98 (m，1H)，4.73-4.83(m，1H)，6.27(bs，1H)，6 .78-6.86(m，3H)，8.48(s，2H)

另外，可按实施例1、2的方法合成的化合物的具体实例示于表 -2中。 表-2 表-2(续) 表-2(续) 表-2(续) 表-2(续) 表-2(续) 表-2(续) 表-2(续) 表-2中，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基。 实施例6 片剂的制造

充分混合1000g良好粉碎的3-(3-环戊氧基-4-甲氧基 苯基)-1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷盐酸盐(表-1化合物 N0.15)、5900g乳糖、2000g结晶纤维素、1000g低取代度的羟丙 基纤维素、100g硬脂酸镁，用直接压片法制得每片100mg、 内含10mg前述化合物的素片。在该素片上加上糖衣或包膜，制得 糖衣片及薄膜包衣片。 实施例7 胶囊剂的制造

混合1000g良好粉碎的3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基) -1-(3-吡啶基甲氧羰基)吡咯烷的对甲苯磺酸盐(表-1化合 物NO.14)、3000g玉米淀粉、6900g乳糖、1000g结晶纤维素、 100g硬脂酸镁，制得每胶囊为120mg、其中含有10mg前述 化合物的胶囊剂。 实施例8 吸入剂的制造

充分混合良好粉碎的5g 3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基) -1-(3-吡啶基甲氨基羰基)吡咯烷(表-1化合物NO.22)、 10g中等链长的饱和脂肪酸甘油三酯、0.2g脱水山梨糖醇单油酸 酯，将混合物以每份15.2mg的量称取到5ml的气溶胶用铝容器 中，然后对每一容器低温填充84.8mg氟利昂12/114(1∶1混合 物)，然后安装每次喷射定量为10.0μl的接头，制成在每个容器的 5ml中含有5mg前述化合物的定量喷雾的吸入剂。

为说明本发明化合物的用途，下面给出这些化合物的药理试验结 果。

表3中的咯利普兰(rolipram)用前述结构式表示，它对PDE IV具有特异抑制作用，Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.， 22，1(1988)中有记载，该化合物本身已公开于特开昭50-157360 中。 试验例1

对IV型磷酸二酯酶(PDE IV)酶活性的作用

由单一单核细胞型细胞株U937细胞质，按Nicholson 等人的方法[Br.J.Pharmacol.，97，889(1989)]，用Q-琼脂糖 柱将酶进行初步精制，按日高等的方法[Biochem.Med.，10，301 (1974)]，以0.4μM3 H-cAMP为底物，使之在0.1mg/mBSA、1mM EDTA、5mM MgCl2、50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH8.0)中于 30℃反应15分钟，所生成的3H-5’-AMP用阳离子交换柱 分离，通过测定放射能量测定酶活性。

添加试验化合物，添加在30℃保温15分钟后的底物，以未添 加试验化合物时的反应为100％，求出各浓度下的抑制率，用概率 单位解析法求出表现50％抑制率的浓度(IC50)。 表-3   化合物No.   PDEIV抑制作用  IC50(M)     1          1.0×10-8     3          6.0×10-9     4          1.1×10-8     6          6.0×10-9     7          2.0×10-8     8          1.9×10-8     13          3.3×10-9     17          2.3×10-8     19          3.8×10-9     23          1.4×10-8     24          2.3×10-9     26          8.8×10-9     32          2.5×10-8     36          1.1×10-8     37          1.9×10-8     38          2.3×10-8     40          1.0×10-8     42          8.0×10-9     48          1.1×10-9   咯利普兰          3.0×10-7

本发明的化合物具有优异的PDE IV抑制作用，对治疗哮喘等有 效。