本发明涉及新的式Ⅰ1，2-二氢-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基吡啶及其盐：

其中，

R1为C1-5烷基，

R2为CN或1H-四唑-5-基，

R3为C1-5烷基或环丙基甲基。

在EP0530703Al发表了类似化合物，其具有式“Ⅰ”：

其中R为

R1，R4和R5各为H，

R2为CN或四唑-5-基，R3为CH2NR10R11，

R6和R10各为烷基，R11为SO2R7为烷基），也可无此基团。

然而，所述文献没有提到或建议式Ⅰ化合物，及由此式所表示的个别化合物，对于所述文献本发明构成一个选择性发明，在其限制范围内涉及R1和R3均为C1-5烷基的化合物。

本发明目的在于研制新型有价值的化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。

现已发现式Ⅰ化合物及其盐具有非常有价值的药理作用且耐受性能好。具体而言，它们对血管紧张素Ⅱ有拮抗作用，因而可在人类医学和兽医学中用作药物活性成分，特别是用来预防和/或治疗心脏、循环系统和血管疾病，即用于治疗血管紧张素依赖性高血压、醛固酮增多症、心功能不全、眼内压升高，以及中枢神经系统紊乱、血管和心脏的肥大和增生、心绞痛、心肌梗塞、中风、分流术和血管成形术后的再狭窄、局部缺血性外周循环失调、动脉硬化、青光眼、卵黄形黄斑变性、血尿酸过多、肾机能不全，如肾衰竭、肾病性糖尿病、视网膜病性糖尿病、牛皮癣、胃肠病、膀胱病、肺浮肿、慢性支气管炎、由女性生殖器官中的血管紧张互Ⅱ所引发的疾病、知觉疾病，如疾呆、遗忘、记忆功能损伤、焦虑状态、抑郁、癫痫、帕金森病和/或贪食症。

可用常规体外和体内方法测定这些作用，如下列文献所述方 法：如US  Patent  4880804，US  Patant  5036048，Wo91/14367及A.T.Chiu  et  al.J.Prarmacol.Exp  Therap.250，867-874（1989），P.C.Wong  et  al.ibd.252，719-725（1990鼠体内）。

在鼠肾上腺上，由1，2-二氢-1-（2′-（1H-四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-N-甲基和-3-N-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“Iy”和“Iz”）的K盐得到的IC50值为1.15和1.9nmol.l-1（实验方法参照A.T.chiu et al.lor.cit.），而在同样试验中，已知的1，2-二氢-1-（2′-（1H-四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（参照EP0 530，702Al，实施例22）得到的IC50值为4.0nmol.l-1。

本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐和制备这些化合物及其盐的方法，该方法特征在于：

a）将式Ⅱ化合物

其中，

E为Cl、Br、I、游离OH基或功能修饰为所需反应性的OH基，

R2为式Ⅰ中所述定义，

与式Ⅲ化合物或其反应活性衍生物反应

其中，

R1和R3为式Ⅰ中所述定义，或

b）通过与溶剂解剂或氢解剂反应，将式Ⅰ化合物从其功能衍生物之一脱离而得，或

c）将式Ⅳ化合物或其反应活性衍生物

其中，

R1和R2如在式Ⅰ中所述定义，

与式Ⅴ化合物反应

E-R3Ⅴ

其中，E和R3为式Ⅱ和式Ⅰ中所述定义，和/或在R2为CN的式Ⅰ化合物中，此CN基变为1H-四唑-5-基，和/或通过与碱反应，将R2为1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物变成其一种盐。

在上下文中，除非特别指出R1、R2、R3和E均为式Ⅰ和式Ⅱ中所述定义。

在上面式中，烷基含1-5个碳原子，优选1、2、3或4个C原子，烷基优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，或戊基、1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基或1-乙基丙基。

R1基优选丁基，或乙基或丙基。

R2基优选1H-四唑-5-基。式Ⅰ腈（R2＝CN）为制备四唑（I，R2＝1H-四唑-5-基）的重要中间体，其本身也有药理活性。

R3基优选甲基、乙基、异丙基或环丙基甲基。

在已知的适于所述反应的反应条件下，通过已知方法，可制备式Ⅰ化合物和用于制这些化合物的初始物质（如用文献（如用常规的操作，如：Houben-weyl  Methoden  der  organischen  Chemie （Mathods  of  Organic  Chemistry），Georg-Thieme-Verlag，Stuttgact，特别是US    Patent4  880804）所述方法。）也可利用已知的但未在此详述的其他同方法。

如有必要，也可在原地制备初始物质，以使之不从反应混合物中分离而是立即进行反应，得到式Ⅰ化合物。

通过将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其反应性衍生物（如其碱金属盐）反应，可制备式Ⅰ化合物。

在式Ⅱ化合物中，E优选Cl、Br、I或功能修饰为所需反应性的OH基，如C1-6烷基磺酰氧基（优选甲磺酰氧基）或C6-10的芳基磺酰氧基（优选苯基或对-甲苯基磺酰氧基）。

式Ⅱ与Ⅲ化合物的反应通常如下进行：首先用碱处理，将Ⅲ变为盐，如用在诸如CH3OH的醇中的诸如CH3ONa的碱金属醇化物，或用二甲基甲酰胺（DMF）中的碳酸铯、NaH或叔丁醇钾，然后在惰性溶剂中，如砜，如二甲亚砜（DMSO），将所得盐与Ⅱ反应，通常温度为-20～100℃，优选10-30℃。

式Ⅱ和Ⅲ的一些初始物质是已知的。若是未知的，可用与已知物质类似的已知方法制备它们。式Ⅱ化合物是众所周知的（如参照EP-A-400974）。式Ⅲ化合物可如下获得：如，还原1，2-二氢-2-氧-3-氰基-6-R1-吡啶为1，2-二氢-2-氧基-3-甲酰基-6-R1-吡啶，用式R3NH2胺将后者还原胺化而得到1，2-二氢-2-氧-3-（R3NHCH2）-6-R1-吡啶;用CH3SO2Cl将后 者酰化。

可用溶剂解（水解）或氢解试剂处理，将式Ⅰ化合物从其功能衍生物之一中解离出来。

因此，通过上述方法之一，可制备具有式Ⅰ结构但土其中四唑基被功能修饰（用保护基团保护）过的四唑基所取代的化合物。适宜的保护基团的实例为：三苯甲基、在惰性溶剂或混合溶剂中，如甲醇或醚/二氯甲烷/甲醇;其可被HCOOH或HCl作用而裂解;2-氰乙基，其可在水/四氢呋喃（THF）中被NaOH作用而裂解;对-硝基苯甲基，其可在乙醇中被H2/阮内镍作用而裂解（参照EPA2-0291969）。

通过将式Ⅳ氨磺酰（参照EPO-530702A1）或其反应性衍生物之一（如其碱金属盐，优选Na或K盐）与式Ⅴ化合物（优选式卤代烷）反应，也可制备式Ⅰ化合物。本反应通常在与Ⅱ和Ⅲ反应类似的条件下进行。

将式Ⅰ腈（R2＝CN）与叠氮酸衍生物反应，得到式Ⅰ的四唑物（R2＝1H-四唑-5-基）。优选使用三烷基铝叠氮化物，如叠氮化三甲基锡，使用惰性溶剂，如芳香烃，如甲苯，温度在20-150℃，优选80-140℃，或使用叠氮化钠，溶剂为N-甲基吡啶烷酮，温度在100-200℃。

用碱（如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐）可使含四唑基的式Ⅰ化合物变为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或变为 相应的铵盐。特别优选四唑衍生物的钾盐。

通过用至少一种赋形剂或辅料，如有必要，还可用一种或多种其他活性物质与式Ⅰ新化合物及其生理适用盐一起组成适宜剂量，从而用于制备药物制剂。得到的制剂可用做人类医学或兽医学中的药物。可选用的赋形剂为适于胃肠内给药（如口服或直肠给药）、胃肠外给药或适于以吸入喷雾形式给药且不与此新化合物反应的有机或无机物质，如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其他脂肪酸甘油脂、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和纤维素。具体而言，溶剂、包衣溶剂、胶囊剂、糖浆剂、糖汁剂或滴剂用于口服给药;优选膜包衣的片剂和带有肠溶包衣和壳体的胶囊。栓剂用于直肠给药，溶液剂，优选油或水溶液，及混悬剂、乳剂或植入剂被用于胃肠外给药。对于以吸入喷雾形式给药，可用含溶于或悬浮于推进剂混合物（如烃）的活性成分的喷雾剂。为降低颗粒面积形式使用此活性成分较好，也可加入一种或多种附加的生理相容性溶剂，如乙醇。吸收溶液可借助常规吸气器给药。新化合物可冷冻干燥，得到的冷冻干燥物用于，如制备注射制剂。所述制剂可灭菌处理和/或含有辅料，如防腐剂、稳定剂和/或加湿剂，乳化剂、调控渗透压的盐、缓冲物质和着色剂和/或调味剂。如有必要，它们还可含一种或多种其他活性成分，如一种或多种维生素、利尿剂或消炎药。

通常本发明所述化合物给药方式类似于其他已知的市场销售 制剂，而且尤其类似于EP-0530703Al所述化合物，即优选剂量为约1mg-1g，特别是10-2000mg/剂量单位。日剂量优选约0.1-50mg/kg体重，特别是1-10mg/kg体重。然而，对于每个个体病人的特别剂量决定于很多因素，如所用特殊化合物的功能、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间和途径，排泄速率、药物配合使用和所施治疗的个体疾病的严重程度。优选口服给药。

在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实例中，常规操作是指必要时加水且必要时将pH调至2-10，这取决于最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，将有机相分离，用硫酸钠干燥，蒸发且通过硅胶层析和/或结晶进行纯化。除非特别指出，Rf值是在硅胶上测得的且洗脱剂为石油醚/甲基叔丁基醚1∶1。FAB为通过质谱快速原子撞击方法而得的分子离子峰M++1）。

实施例1

将1.12g叔丁醇钾加到25ml含2.72g1，2-二氢-2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“Ⅲa”;FAB273;通过将1，2-二氢-2-氧-6-丁基吡啶-3-羧醛与甲胺/H2反应得到1，2-二氢-2-氧基-3-甲氨基甲基-6-丁基吡啶并且用甲磺酰氯与后者反应而得到的）的DMF溶液。将此混合物在20℃搅拌10分钟，在30分钟内滴加15ml含2.72g4′-溴甲基-2-氰基双苯基（“Ⅱa”）的DMF溶液，在20℃搅拌混合物16小时。蒸发后将底液进行常规操作而得到1，2-二氢-1-（2′ -氨基双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“Ⅰx”），油状，Rf0.35（石油醚/乙酸乙酯4∶6）。

类似地，可以1，2-二氢-2-氧-3-N-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（FAB301）和“Ⅱa”。可得到1，2-二氢-1-（2′-氰基双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-N-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶，m.p.155℃。

实例2

将20ml甲酸加到80ml含1.2g1，2-二氢-1-（2′-（1H（或2H）-1（或2）-三苯甲基四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（可以Ⅲa和4-溴甲基-2′-（1H（或2H）-1（或2）三苯基甲基四唑-5-基）双苯基得到）的甲醇悬浮液中，在50℃搅拌此混合物2小时。将溶液浓缩并用硅胶色谱层析此底液，可得到1，2-二氢-1-（2′-（1H-四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“Iy”）m.p.104℃。用乙醇中的KOH将其制备成K盐，m.p.169℃。

类似地，从1，2-二氢-1-（2′-（1H（或2H）-1（或2）三苯基甲基四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-N-异丙基-N-甲磺酰氨甲基-6-丁基吡啶与甲酸的甲醇溶液，可得到1，2-二氢-1-（2′-（1H-四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）- 2-氧-3-N-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（“Ⅰs”），m.p.106℃;K盐，m.p.152℃。

实例3

将10gCs2CO3加到16ml含4.35g1，2-二氢-1-（2′-氰基双苯基-4-基甲基）-2-氧-3-甲磺酰氨基甲基-6-丁基吡啶（m.p.59℃;参照EP0530702A1，实例21）的DMF溶液中，搅拌此混合物30分钟。加入3ml甲基磺，在20℃搅拌此混合物16小时。常规操作后得到“Ⅰx”，Rf0.35。

类似地，用乙基碘、丙基碘、异丙基碘、丁基碘、异丁基碘、仲丁基溴，叔丁基溴、正戊基溴或环丙基甲基溴，可分别得到下列1，2-二氢-1-（2′-氰基-双苯基-4-基甲基）-2-氧-6-丁基吡啶：

3-N-乙基-N-甲磺酰氨基甲基-，油状，Rf0.75

3-N-丙基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.118℃

3-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.155℃

3-N-丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，油状，Rf0.71

3-N-异丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，油状，Rf0.62

3-N-仲丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，

3-N-叔丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，

3-N-戊基-N-甲磺酰氨基甲基-，油状，Rf0.80

3-N-环丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.93℃

类似地，从1，2-二氢-1-（2′-氰基双苯基-4-基-甲基）-2-氧-3-甲磺酰氨甲基-6-丙基吡啶与上述卤代烷，可得到下列1，2-二氢-1-（2′-氰基双苯基-4-基甲基）-2-氧-6-丙基吡啶：

3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-乙基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-丙基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-异丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-仲丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-叔丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-戊基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-环丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-

实例4

将含463mg“Ⅰx”、200mg叠氮化三甲基锡和12ml二甲苯组成的混合物煮沸96小时;（48小时后，再加入200mg叠氮化三甲基锡）。将混合物冷却，加入盐酸醚溶液组将溶液蒸发。将底液色谱层析（硅胶;二氢甲烷/甲醇9∶1）而得到“Ⅰy”，m.p.104℃。

类似地，从实例3所述的2′-氰基化合物与溶于二甲苯的叠氮化三甲基锡可得到下列1，2-二氢-1-（2′（1H-四唑-5- 基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-6-丁基吡啶：

3-N-乙基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.109℃;K盐，m.p.81℃

3-N-丙基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.＞300℃;K盐，m.p.104℃

3-N-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-，（“Iz”），m.p.106℃

3-N-丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.95℃;K盐，m.p.93℃

3-N-异丁基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.117℃;K盐，m.p.100℃

3-N-仲丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-叔丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-戊基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.63℃;K盐，m.p.96℃

3-N-环丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-，m.p.96℃，K盐，m.p.103℃

和下列1，2-二氢-1-（2′-（1H-四唑-5-基）双苯基-4-基甲基）-2-氧-6-丙基吡啶：

3-N-甲基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-乙基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-异丙基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-异丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-仲丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-叔丁基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-戊基-N-甲磺酰氨基甲基-

3-N-环丙基甲基-N-甲磺酰氨基甲基-，Rf0.65（二氢甲烷/甲醇9∶1）;K盐，m.p.119℃。

实例5

将含463mg“Ⅰx”、700mg氯化三乙基铵、700mgNaN3和4mlDMF构成的混合物在120℃搅拌36小时。冷却后将生成的NaCl滤掉，蒸发滤液并常规操作（含水盐酸/乙氯甲烷）而得到“Ⅰy”，m.p.104℃。

下列实例涉及含式Ⅰ活性成分或其盐的药物制剂。

实例A：溶剂和包衣片剂

通过常规方式压片，必要时，用常规蔗糖包衣可制备下列组合物的片剂：

式Ⅰ活性成分        100mg

微晶纤维素        278.8mg

乳糖        110mg

玉米淀粉        11mg

硬脂酸镁        5mg

精细分离的二氧化硅        0.2mg

实例B：硬明胶胶囊

向普通一对硬明胶胶囊中填入：

式Ⅰ活性成分        100mg

乳糖        150mg

纤维素        50mg

硬脂酸镁        6mg

实例C：软明胶胶囊

向普通软明胶胶囊中每颗填入含50mg式Ⅰ活性成分和250mg橄榄油的混合物。

实例D：安瓿剂

用水将2Kg含200g式Ⅰ活性成分的1，2-丙二醇溶液加至10l并装入安瓿瓶中，每支安瓿瓶含20mg活性成分。