本发明涉及新的治疗方法以及具有药理活性的某些新的化合物， 制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物及这些化合物 和组合物在医学上的应用。

“分子药理学”(Molecular Pharmacology)第6卷， 第6期，1970，第597－603页公开了1，3－二甲基－8 －硝基－黄嘌呤，也公开了该化合物具有分解脂肪的活性。

“化学年刊”(Annalen der Chemie)，47、 362－365(1957)公开了1，3－二甲基－8－氨基－黄 嘌呤及其制备方法。没有公开该化合物的药理效用。

“药物研究”(Drug Res.)27(1)第19号，1977， 第4－14页，Van K.H.Klingler公开了某些1，3－二 甲基－8－取代黄嘌呤，它们仅作为苯乙基氨烷基黄嘌呤的合成中的 中间体。

“药物研究”(Drug Res.)31(11)第12号，1981， R.G.Werner等、第2044－2048页公开了某些1，3 －二甲基－8－取代黄嘌呤，没有公开这些化合物的药理活性。

现已发现某些8－取代黄嘌呤对大脑代谢抑制的影响具有保护作 用。所述的化合物改善了在短暂的前脑局部缺血后信息的获得或恢复 因此用于治疗大脑血管的和神经元的变性的疾病，该疾病与学习、记 忆和识别机能不良包括大脑衰老、多梗塞痴呆、阿尔茨海默型老年性 痴呆、与年令有关的记忆减退以及与帕金森病有关的某些疾病有关。

这些化合物也表明具有神经保护活性。因此它们用于预防与由局 部缺血现象引起的神经元变性有关的疾病，包括由于心动停止、中风 引起的大脑局部缺血，还包括继后的大脑局部缺血现象如由外科和/ 或分娩中引起的大脑局部缺血。此外，用这些化合物治疗表明有益于 治疗由局部缺血后失调的脑功能引起的官能性疾病。

这些化合物也具有增加局部缺血骨胳肌中的氧张力的作用，这种 性质导致流过局部缺血骨胳肌的营养血的增加，这也表明本发明的化 合物能用作治疗外周血管疾病如间歇性跛行的药剂。

这些化合物也用作磷酸二酯酶抑制剂并能提高环腺苷酸水平，因 此可能用于治疗人或非人哺乳动物的增生性皮肤病。

这些化合物也表明具有支气管扩张活性，因此可能用于治疗呼收 道疾病如可逆的气道阻塞和哮喘。

现在还意想不到地发现这些化合物是诱导的血嗜曙红细胞增多的 优良的抑制剂，因此它们可能用于治疗和/或预防与嗜曙红细胞数目 增多有关的疾病，如哮喘，以及与特异反应性有关的过敏性疾病，如 荨麻疹、湿疹和鼻炎。

某些新的化合物也表明具有有用的腺苷A1拮抗活性。

最后这些化合物还表明具有优良的代谢稳定性。

因此，本发明提供了治疗脑血管疾病和/或与大脑衰老有关的疾 病和/或预防与由局部缺血现象引起的神经元变性有关的疾病和/或 外周血管疾病和/或增生性皮肤病和/或呼吸道疾病和/或治疗或预 防与嗜曙红细胞数目增多有关的疾病以及与特异反应性有关的过敏性 疾病的方法，该方法包括给所需的人或非人哺乳动物服用有效且无毒 量的式(I)化合物或其适合的药物上可接受的盐： 其中R1和R2各自独立地表示烷基或式(a)的部分：

－(CH2)m－A                (a) 其中m表示零或整数1、2或3；A表示取代的或未取代的环烃基； R3表示卤原子、硝基或－NR4R5基团，其中R4和R5各自独 立地表示氢、烷基或烷基羰基或R4和R5一起与氮连接形成任意取 代的杂环基。

另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其合适的药物上可接 受的盐的用途，即用于药剂的制备，该药剂用于治疗脑血管疾病和/ 或与大脑衰老有关的疾病和/或预防与由局部缺血现象引起的神经元 变性有关的疾病和/或外周血管病和/或增生性皮肤病和/或呼吸道 疾病和/或治疗或预防与嗜曙红细胞数目增多有关的疾病以及与特异 反应性有关的过敏性疾病。

本发明也提供了一种药物组合物，它包括式(I)化合物或其合 适的药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。

本发明还提供了一种药物组合物，它包括式(I)化合物或其合 适的药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。其条件为在式(I) 化合物中，当R1和R2均表示甲基时，R3不为硝基。

再一方面，本发明提供了用作活性治疗物质的式(I)化合物或 其合适的药物上可接受的盐，其条件为在式(I)化合物中，当R1 和R2均表示甲基时，R3不为硝基。

本发明也提供了式(I)化合物或其合适的药物上可接受的盐，其 条件为在式(I)化合物中，当R1和R2均表示甲基时，R3不为 硝基，它们用于治疗脑血管疾病和/或与大脑衰老有关的疾病和/或 预防与由局部缺血现象引起的神经元变性有关的疾病和/或外周血管 病和/或增生性皮肤病和/或呼吸道疾病和/或治疗或预防与嗜曙红 细胞数目增多有关的疾病以及与特异反应性有关的过敏性疾病。

如上所指出的，某些式(I)化合物是新的并构成了本发明的另 一方面。

因此，本发明还提供了式(IA)化合物或其合适的药物上可接 受的盐： 其中R1和R2各自独立地表示烷基或式(a)的部分：

－(CH2)m－A                  (a) 其中m表示零或整数1，2或3，A表示取代的或未取代的环烃基，其条 件为当R1表示甲基时R2不为甲基；R3a表示卤原子、硝基或 －NR4R5基团，其中R4和R5各自独立地表示氢、烷基或烷基羰 基或R4和R5一起与氮连接形成任意取代的杂环基。

适合地，R1表示式(a)部分。

适合地，R2表示式(a)部分。

优选地，R1和R2各自独立地表示式(a)部分。

适合地，A是未取代的，有利的，A表示取代的或未取代的 C3－8环烷基，特别是C3－6环烷基。

特别是，A表示取代的，或优选的未取代的环丙基、环丁基、环 戊基或环己基。

有利地，A表示环丙基或环丁基。

优选地，A表示环丙基。

当R1或R2表示烷基时，优选的烷基是正丁基。

R3或R3a的实例包括硝基或－NHR4基团，其中R4表示氢 或烷基羰基。

当R3或R3a表示卤原子时，其适合的为溴或氯原子。

当R4或R5其中的任意一个表示烷基或烷基羰基时，如果R4 或R5的另一个表示氢则为优选。

烷基羰基的实例为乙酰基。

适合的杂环基包括具有单环或稠环的饱和或不饱和的杂环基，每 一个环具有5至7个环原子，该环原子可任意包括多至两个选自O、 N、S的另外的杂原子。

优选的杂环基包括由5至7个特别是5或6个优选为6个环原子 组成的环。

优选的另外的杂原子是O或N，特别是O。

优选的杂环基是饱和的杂环基。

优选的杂环基是单环杂环基。

优选的由5个环原子组成的杂环基包括吡咯烷基。

优选的由8个环原子组成的杂环基包括哌啶基或吗啉基。

适合地，R3表示氨基。

适合地，R3a表示氨基。

适合地，m表示零或整数1，优选地，m表示1。

合适的药物上可接受的盐是药物上可接受的碱盐和药物上可接受 的酸加成盐。通常R3为硝基的式(I)化合物形成的碱盐，式(I) 化合物的合适的药物上可接受的碱盐包括7－N碱盐，其中包括金属 盐，如碱金属盐例如钠盐，或有机铵盐如由乙二胺提供的有机铵盐。

R3为氨基的某些式(I)化合物形成酸加成盐，式(I)化合 物的合适的酸加成盐包括药物上可接受的无机盐，如硫酸盐、硝酸盐、 磷酸盐、硼酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，和药物上可接受的有机酸加成 盐，如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸 盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α－酮戊二酸盐、α－甘油磷酸盐和葡 糖－1－磷酸盐。优选的酸加成盐是盐酸盐。

通式(I)化合物的药物上可接受的盐可用常规方法制备。

合适的式(I)化合物是式(IA)化合物。

这里所用的术语“环烃基”包括单环和稠环，环烃的每一个环包 括多至8个碳原子，合适的多至6个碳原子，例如3、4、5或6个 碳原子。

任一环烃基的合适的任选的取代基包括C1－8烷基或卤原子。

这里所用的术语“烷基”，不管是单独使用，还是用作其他基团 的一部分(例如用在烷基羰基中)包括直链和支链烷基，含有1至12 个碳原子，合适的为1至6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基或丁基。

这里所用的语句“增生性皮肤病”意指良性的和恶性的增生性皮 肤病，它们以促进表皮，真皮或其附件中的细胞分裂为特征，并与不 完全组织分化有关。这些疾病包括：人的牛皮癣、特应性皮炎、非特 异性皮炎、原发性刺激性接触性皮炎、过敏性接触性皮炎、皮肤的基 底细胞癌和鳞状上皮细胞癌、层状的鳞癣、表皮松解的角化过度症、 恶化前的目光诱导的角化病、非恶性的角化病、痤疮、和皮脂溢性皮 炎以及家畜的特应性皮炎和疥癣。

式(I)化合物优选采用药物上可接受的形式，所谓药物上可接 受的形式尤其指药物上可接受的纯度水平，其中除去了正常的药物添 加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常的剂量水平下认为有霉的物 质。除去了正常的药物添加剂的药物上可接受的纯度水平一般为至少 50％，优选为75％，较优选为90％，最佳为95％。

本发明还提供了式(IA)化合物的制备方法，该方法包括将式 (II)化合物： 其中R1a表示R1，如在谈及式(IA)时所定义，或可转化为R1 的基团，以及R2a表示R2，如在谈及式(IA)时所定义，或可转 化为R2的基团，将其与一种能用基团R3b取代式(II)化合物的 C－8氢的试剂进行反应，其中R3b表示R3a，如在上述涉及式 (IA)时所定义，或可转化为R3a的基团；此后，如果需要可进 行一步或多步下列任选的步骤：

(i).将任一基团R1a转化为R1和/或R2a转化为R2；

(ii).当R3b不是R3a时，将R3b转化为R3a；

(iii).将式(IA)的一化合物转化为式(IA)的另一化 合物；

(iv).将式(IA)的一化合物转化为一药物上可接受的盐。

对于R3a表示硝基的式(IA)的化合物来说，R3b优选表 示R3a，即硝基。

于R3a表示除硝基之外的基团的式(IA)化合物来说， R3b优选表示可转化为R3a的基团。

优选的基团R3b是硝基，如果需要它可转化为基团R3a。

用基团R3b取代式(II)化合物的C－8氢的合适的试剂是合 适的常用试剂。

式(II)化合物的C－8氢的取代反应条件当然依赖于所选择的 特定试剂，一般所用的条件是所用试剂常用的条件。

一种特别合适的试剂是硝化剂。

采用上述方法的适宜的方式，将式(II)化合物与合适的硝化剂 反应得到式(IA)化合物，其中R3a表示硝基，然后将硝基转化 为卤素原子或如上所定义的式－NR4aR5a基团。

因此，在某一特定方面，本发明提供了制备式(IA)化合物的 方法，该方法包括将如上所定义的式(II)的化合物与硝化剂反应， 得到式(IA)化合物，其中R3a表示硝基，此后，如果需要可进 行下列任选步骤：

(i).将任一基团R1a转化为R1和/或R2a转化为R2；

(ii).将硝基转化为另一基团R3a；

(iii).将式(IA)的一化合物转化为一药物上可接受的盐。

式(II)化合物可通过式(III)化合物的脱水环化来制备： 其中R1a表示R1，如在涉及式(IA)时所定义，或可转化为R1 的基团，以及R2a表示R2，如在涉及式(IA)时所定义，或可转化 为它的基团，A1表示－NO或－NH.CHO，A2表示－NH. CH3或－NH2，其条件为当A1是－NO时，A2是－NH.CH3和当A1是－NH.CHO时，A2是NH2；此后，如果需要可将 任一基团R1a转化为R1和/或R2a转化为R2。式(III)化合 物的脱水环化可在任何合适的条件下进行，所选择的有利条件是在该 条件下可将所形成的水从反应混合物中除去，因此，该反应一般在 100℃至200℃范围内如180℃至190℃范围内的高温下进 行。

在本方法的某一方面，特别是当A1是－NO和A2是－NH. CH3时，该反应在与水不溶混的液剂如甲苯中，于溶剂的回流温度 下，并用水分离器将水除去下进行。

R1a和R2a合适的范围分别包括R1和R2或氮保护基团如 苄基。

当R1a和R2a分别表示除R1和R2之外的基团时，上述的 R1a转化为R1和R2a转化为R2的转化可使用合适的常用方法 进行。例如，当R1a(或R2a)表示氮保护基团如苄基时，可使用 合适的常用方法如催化氢化除去该保护基团，并将所得的产物与式 (IV)化合物进行反应：

           X－(CH2)m－A                    (IV) 其中A和m如在涉及式(IA)时所定义，以及X表示离去基团如卤 化物，例如溴化物或碘化物。

任何反应基团或原子如黄嘌吟氮原子的保护可在上述方法的任一 合适的步骤中进行，合适的保护基团包括本领域中常用于保护特殊的 基团或原子的保护基团，例如，黄嘌呤氮原子的合适的保护基团是苄 基。

保护基团可使用合适的常用方法进行制备和除去。

例如，在碱，如三乙胺存在下，用苄基氯处理合适的式(II)化 合物制备N－苄基保护基团；用合适的催化剂如活性碳－钯，在合适 的溶剂如乙醇中，于适宜的高温下进行催化氢化，或在无水苯中于室 温下用无水氯化铝处理，从而除去N－苄基保护基团。

按照下列的反应流程图，其中A1表示－NH.CHO和A2表 示－NH2的式(III)化合物可相应地由式(A)的6－氨基尿嘧啶制备： 其中R1a和R2a如在涉及式(II)时所定义。

相应地，在上述反应流程图中所使用的反应条件为合适的常用的 条件。在本方法的优选方面，适于通过使用类似于H.Bredereck 和A.Edenhofer，Chem.Berichte88，1306－ 1312(1955)的方法，使通过(B)和(C)将6－氨基尿 嘧啶(A)转化为相应的式(III)化合物的转化，以及式(III)化合 物环化形成式(II)化合物的环化全部在原处进行。

式(A)的6－氨基尿嘧啶其本身可通过V.Papesch和E. F.Schroder，J.Org.Chem.，16，1879－90 (1951)，或Yozo Ohtsuka，Bull.Chem.Soc. Jap.，1973，46(2)，506－9，的方法进行制备。

按照下列的反应流程图，其中A1表示－NO和A2表示－NH. CH3的式(III)化合物可方便地由式(D)的6－氯代尿嘧啶制备： 其中R1a和R2a如在涉及式(II)时所定义。

相应地，在上述流程图中所使用最后的反应条件为合适的常用条 件，例如，在H.Goldner，G.Dietz和E.Carstens， Liebigs Annalen der Chemie，691，142－ 158(1965)的方法中所使用的条件。根据Dietz等人的方 法，也可制备式(D)的6－氯代尿嘧啶。

当R3a表示硝基时，硝基转化为另一基团R3a的合适的转化 包括下列方式：

(i).将硝基转化为卤原子；

(ii).将硝基转化为氨基；

(iii).将硝基转化为卤素原子，接着将卤素原子转化为基团 -NR4bR5b，其中R4b和R5b一起与氮原子连接形成任意取代 的杂环基；和

(iv).将硝基转化为氨基，随后将氨基烷基化和/或酰化得到 基团－NR4cR5c，其中R4c表示氢，烷基或烷基羰基和R5c 表示烷基或烷基羰基。

使用任一合适的卤化剂可将硝基转化为卤原子。

一种合适的卤化剂是卤化氢，适于在高温，如50至100℃范 围内，于水溶液条件下，如使用浓盐酸或浓氢溴酸条件下进行反应。

另一种合适的卤化剂是磷酰卤，如磷酰氯，它可在任何合适的溶 剂如二甲基甲酰胺中，于合适的高温如50℃至150℃范围内进行 反应。

用常用的还原方法，可方便地将硝基转化为氨基，例如，在室温 下使用锡粉末和浓盐酸或在室温下使用含水甲醇中的连二亚硫酸钠。

当式(IA)化合物中的R3a表示卤原子时，通过与式(III) 试剂反应，可将其转化为基团－NR4bR5b：

          HNR4bR5b                (III) 其中R4b和R5b如上所定义。

式(IA)化合物和式(III)化合物的反应可在任何合适的溶剂 如甲苯中，于能提供合适的产物形成速度的任何温度下，但合适的是 在高温如50°至180℃范围内，在大气压或高压下进行。

上述转化中所用的合适的烷基化方法包括本领域中常用的烷基化 方法，例如，在碱，如碳酸钾存在下，在任何合适的溶剂如乙腈或甲 苯中，使用卤化物，优选的是碘化物的方法。

上述转化中所用的合适的酰化方法包括本领域中常用的酰化方法， 因此，用合适的酰化剂可将氨基转化为烷基羰基氨基，例如，在高温 下，使用乙酸酐可将氨基转化为乙酰氨基。

根据上述方法，或如果合适的话，用上述公开的方法制备式(I) 化合物。

通过任何合适的途径，可将活性化合物进行配制便于服用，优选 的途径取决于所需治疗的疾病，治疗须优选使用的单位剂量形式或病 人可自服的一次剂量形式。有利地是，该组合物适合于口服、直肠、 局部、肠胃外、静脉内或肌内给药或由呼吸道给药。可将制剂设计成 能缓慢释放活性组份的制剂。

本发明的组合物可采用下列形式：片剂、胶囊、小袋、小瓶、粉 剂、粒剂、锭剂、栓剂、再造粉末、或液体制剂如口服或无菌的肠胃 外给药的溶液或悬浮液，在合适的地方也可设想采用局部给药的配方。

为了获得给药的一致性，本发明组合物优选的是单位剂量形式。

用于口服的单位剂量外观形式可以是片剂和胶囊，它可含有常用 的赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶 或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、 山梨糖醇或甘氨酸；制片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、 聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药物上可接受的湿 润剂如十二烷基硫酸钠。

这些固体口服组合物可由常用的混合、填充、制片或诸如此类的 方法制备，反复的混合操作可使活性剂全部分散于使用大量填充剂的 组合物中。

当然，这些操作是本领域中常用的，这些片剂可根据常规的制药 行业已知方法进行包被，特别是用肠溶衣包被。

口服液体制剂可以是如乳剂、糖浆或酏剂的形式，或可提供干燥 制品，使用之前将其用水或其他合适的载体重新配制。这些液体制剂 可含有常用的添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、 明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂； 乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、或阿拉伯胶；无水载 体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯如甘油、丙 二醇或乙醇的酯；防腐剂，例如对－羟基苯甲酸甲酯或对－羟基苯甲 酸丙酯或山梨酸；以及如果需要的话可含有常用的调味剂或着色剂。

这些组合物也可适当地作为用于呼吸道的给药，它作为溴剂或气 雾剂或用于喷雾器的溶液，或作为吹入剂的微细粉末，它可是单独的 或与惰性载体如乳糖结合。在这种情况下，合适的活性化合物颗粒的 直径应小于50微米，如0.1至50微米，优选小于10微米，例 如1至10微米、1至5微米或2至5微米。在合适的地方，可包括 少量其它的止喘药和支气管扩张药，例如拟交感神经胺如异丙肾上腺 素，异丙乙基去甲肾上腺素、丁肾上腺素、脱羟肾上腺素和麻黄碱； 黄嘌呤衍生物如茶碱和氨茶碱及皮质类固醇如去氢氢化可的松和肾上 腺兴奋剂如ACTH。

对于肠胃外给药，利用化合物和无菌的载体，并取决于所用的浓 度，化合物能悬浮于或溶于载体中，从而制成液体单位剂量形式。在 制备溶液中，在装入合适的小瓶或安瓿瓶并密封之前，可将化合物溶 于注射用水并用过滤器灭菌。

有利地是，佐剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂能溶于载体中。 为了提高稳定性，将组合物装入小瓶进行冷冻，并在真空下除去水。 用基本相同的方法制备肠胃外给药的悬浮液，除了将化合物悬浮于载 体而代替将其溶于载体中，以及灭菌不能由过滤来完成之外。在将化 合物悬浮于无菌载体中之前，将化合物置于环氧乙烷中进行灭菌。有 利地是，表面活性剂或湿润剂也可包括在组合物中以促进化合物的均 匀分散。

根据给药方法，组合物中可含有重量比为0.1％至99％，优 选的为10－60％的活性物质。

式(I)化合物或其合适的药物上可接受的盐也可与常用的局部 赋形剂结合而以局部配方给药。

局部配方可以是下列形式，例如软膏、乳油或洗液、浸渗的敷料、 凝胶、凝胶条、喷雾和气雾剂、在软膏和乳油中可含有合适的常用添 加剂如防腐剂，有助于药物透入的溶剂和润滑剂。这些配方可含有相 容的常用载体，如乳油或软膏基质和用于洗液的乙醇或油醇。

用于通式(I)化合物或其合适的药物上可接受的盐的合适的乳 油、洗液、凝胶条、软膏、喷雾或气雾剂配方是本领域中已知的常用 配方，例如，在权威性的药物和美容教课书中所描述的，如由 Leonard Hill Books出版的Harry的美容学， Remington的药物料学，以及英国和美国的药典。

相应地，式(I)化合物或其合适的药物上可接受的盐占配方重 量的约0.5至20％，有利的为约1至10％，例如2至5％，

在本发明的治疗中，所用化合物的剂量按通常的方式随疾病的严 重性、患者的重量和化合物的相对功效而变化。然而，作为一般的指 导，合适的单位剂量可为0.1至1000mg，如0.5至200， 0.5至100或0.5至10mg，例如0.5、1、2、3、4 或5mg；这样的单位剂量一天可服用多次，例如一天2、3、4、 5或6次，但优选每天1或2次，这就使70kg体重的成年人每天的 总剂量在约0.1至1000mg范围，即在约0.001至20 mg/kg/天范围，如0.007至3，0.007至1.4， 0.007至0.14或0.01至0.5mg/kg/天，例如 0.01，0.02，0.04，0.05，0.06，0.08， 0.1或0.2mg/kg/天；这样的疗法可延续数周或数月。

这里所用的术语“药物上可接受的”包括既适合于人也适合于 兽医用的物质。

已经确定在上述剂量范围内，式(I)化合物没有毒物作用。

下列药理数据和实施例说明了本发明，下列制备说明了中间体至 新的式(IA)化合物的制备。

实施例1

1，3－二正丁基－8－硝基黄嘌呤

将1，3－二正丁基黄嘌呤(73g，0.28mol)溶于乙酸 (120ml)中，然后在87℃下用浓硝酸(49g)处理。1小 时后，将该混合物冷却至5℃，将所得的黄色沉淀滤出并用水(50 ml)洗涤。将黄色晶体溶于二氯甲烷中并用水洗涤两次。然后将分 离出的有机层干燥(无水硫酸钠)并浓缩得到晶状产物，产率73g (86％)，m.p.168℃。

1H NMR(CDCl3/DMS0)：ppm：0.93(t， J＝6.3Hz，6H)，1.1－2.0(m，8H)，3.8 －4.25(m，4H)。

实施例2

1，3－二环丙基甲基－8－硝基黄嘌呤

将1，3－二环丙基甲基黄嘌呤(20g，0.076mol)溶 于乙酸(33ml)中，然后在87℃下用浓硝酸(13.2g)处 理。1小时后，将混合物冷却至5℃并滤出所得的黄色沉淀，将黄色 晶体溶于二氯甲烷中用水洗涤，分离出的有机层用无水硫酸钠干燥并 真空浓缩。产物自浓缩液中结晶得到黄色晶状产物，产量12.2g (56.5％)，m.p.207℃(分解)。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.35－0.7(m，8H)，1.1－1.7(m， 2H)，3.95－4.2(m，4H)，9.0－11.0(br. 用D2O交换，1H)。

下列化合物可用类似于实施例1中所述的方法进行制备，根据这 里和英国专利申请号8826595，4中所述方法制备合适的1，3 －二环烷基甲基黄嘌呤。

                                         表1

实施例7 1，3－二正丁基－8－氨基黄嘌呤盐酸化物

将由实施例1得到的1，3－二正丁基－8－硝基黄嘌呤 (8.5g)悬浮于浓盐酸(85ml)中，然后在室温下用小批量 锡粉末(14.5g)处理。在搅拌10分钟后，悬浮液的黄色消失。 此后，滤出沉淀并自乙醇中重结晶两次。所得的产物为无色晶体，产 量5.5g(63％)m.p.＞250℃。

1H NMR(DMSO)： ppm：0.90(t，J＝6.1Hz，6H)，1.05－1.9 (m，8H)，3.65－4.15(m，4H)，6.9(br. 用D2O交换，4H)。

实施例8 1，3－二正丁基－8－氨基黄嘌呤

用1N氢氧化钠溶液中和由实施例6所得的盐酸化物得到1，3－ 二正丁基－8－氨基黄嘌呤，为一晶状化合物，产率92％，m，p 89℃。

实施例9 1，3－二环丙基甲基－8－氨基黄嘌呤

在室温下，用小批量的锡(8g)处理悬浮于50ml浓盐酸中 的1，3－二环丙基甲基－8－硝基黄嘌呤(4g，0.014mol) 然后将此混合物在室温下搅拌两小时，滤出所得的沉淀并自乙醇中结 晶，得到白色晶体的标题产物，产量0.9g(23％)，m，p， 281℃。

在另一方法中，使用连二亚硫酸钠作为还原剂(于甲醇－水混合 物中)，产率为36％(与实施例13相比)。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.3－0.6(m，8H)，1.0－1.6(m，2H)， 3.7－4.0(m，4H)，5.75(br，2H)，10.84 (br.用D2O交换，1H)。

实施例10至12

用类似于上述实施例7的化合物的制备方法制备下列化合物。

                   表       2

实施例13 1，3－二环丙基－8－氨基黄嘌呤

将1，3－二环丙基－8－硝基黄嘌呤(0.4g，0.0014 mol)溶于甲醇(20ml)中，在室温下用连二亚硫酸钠水溶液 (0.5g在5ml中)处理并搅拌。在搅拌三小时后，真空下除去 溶剂，用二氯甲烷溶解残余物并用水(40ml)萃取。

在用无水硫酸钠干燥有机层后，除去溶剂并将残余物自乙醇中结 晶，产量0.06g(17％)，m.p.＞250℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.6－1.4(m，8H)，2.6－3.25(m， 2H)，7.8(s，1H)，12(br，用D2O交换，1H)。

实施例14 1，3－二正丁基－8－乙酰氨基黄嘌呤

将1，3－二正丁基－8－氨基黄嘌呤(0.5g)盐酸化物的 甲苯(30ml)溶液与三乙胺(0.16g)一起搅拌30分钟。 在加入乙酐(0.32g)后，将混合物回流6小时。将反应混合物 用水(4×30ml)萃取，分离出有机层并用无水硫酸钠干燥。然 后蒸发除去溶剂得到产物，产量0.1g(20％)，m.p. 180℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.93(t，J＝6.4Hz，6H)，1.1－1.9 (m，8H)，2.27(s，3H)，4.01(t，J＝6.7 Hz)，8.9(br，用D2O交换，1H).

实施例15

1，3－二正丁基－8－氯代黄嘌呤

将1，3－二正丁基－8－硝基黄嘌呤(0.5g，0.0016 mol)与浓盐酸(8ml)回流18小时。反应混合物用二氯甲烷 (20ml)萃取，用水洗涤有机层至中性，然后用无水硫酸钠干燥。 真空蒸发除去溶剂，并将残余物自乙醇中重结晶，得到标题化合物， 产量0.38g(73％)，m.p.152℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.97(t，J＝6.1Hz，6H)，1.1－2.0 (m，8H)，4.11(t，J＝7Hz，4H)，13.1 (br.，用D2O交换，1H)。

实施例16 1，3－二正丁基－8－溴代黄嘌呤

用实施例15所述的方法，由1，3－二正丁基－8－硝基黄嘌 呤(0.5g，0.0016mol)和浓氢溴酸(8ml)制备 1，3－二正丁基－8－溴代黄嘌呤。在乙醇中重结晶后得到标题产 物，产量0.4g(91％)，m.p.178℃。 1H NMR(CDCl3)： ppm：0.97(t，J＝6.1Hz，6H)，1.1－2.0 (m，8H)，4.11(t，J＝6.9Hz，4H)，13.3 (br.用D2O交换，1H)。

实施例17 1，3－二环丙基甲基－8－氯代黄嘌呤

将1，3－二环丙基甲基－8－硝基黄嘌呤(6g，0.023 mol)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，并正120℃下与磷酰氯 (14g)反应1小时。然后在室温下用水处理此混合物并搅拌1小时。 滤出沉淀，将其溶于乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥并真空下除去溶 剂，产量2.5g(40％)，m.p.220℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.35－0.65(m，8H)，1.05－1.65 m，2H)，4.1(d，J＝7.1Hz，4H)，13.4 (br.用D2O交换，1H)。

实施例18 1，3－二环己基－8－氯代黄嘌呤

用类似于实施例17所述的方法，由1，3－二环己基－8－硝 基黄嘌呤(2g，0.006mol)和磷酰氯(3.9g)的二甲 基甲酰胺(6ml)溶液制备1，3－二环己基－8－氯代黄嘌呤。在 乙酸乙酯中重结晶后得到晶状产物，m.p.135℃。 1H NMR(CDCl3)： ppm：1.0－2.7(m，20H)，4.3－5.0 (m，2H)。

实施例19 1，3－二正丁基－8－哌啶子基黄嘌呤

将1，3－二正丁基－8－溴代黄嘌呤(2g，0.0029mol) 溶于甲苯(50ml)中，在加入哌啶(5g，0.0058mol) 后，将混合物回流9小时。然后将反应混合物用水(4×30ml) 萃取，用无水硫酸钠干燥有机层并真空下除去溶剂。将残余物自乙醇 中重结晶得到标题产物，产量0.4g(20％)，m.p.221 ℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.85－1.15(m，6H)，1.15－2.1(m， 14H)，3.5－3.8(m，4H)，11(br.用D2O交 换，1H)。

实施例20 1，3－二环丙基甲基－8－吗啉代黄嘌呤

用类似于实施例19所述的方法，由1，3－二环丙基甲基－8 －氯代黄嘌呤(0.3g，0.001mol)和吗啉(0.2g， 0.0022mol)制备1，3－二环丙基甲基－8－吗啉代黄嘌呤。 所得的标题产物为－晶状固体，m，p.＞250℃，产量0.09 g(26％)。 1H NMR(CDCl3) ppm：0.3－0.65(m，8H)，1.0－1.7(m， 2H)，3.5－4.2(m，12H)，11.4(br.用 D2O交换，1H)。

实施例21 1，3－二正丁基－8－吡咯烷基黄嘌吟

用类似于实施例19所述的方法，由1，3－二正丁基－8－溴 代黄嘌呤(1g，0.0029ml)和吡咯烷(0.041g， 0.0057mol)制备标题化合物，所得的标题产物为－晶状固 体，m.p.＞250℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.097(t，J＝6.3Hz，6H)，1.1－ 2.25(m，12H)，3.5－3.8(m，4H)，3.8－ 4.2(m，4H)，10.9(br.用D2O交换，1H)。

实施例22 1，3－二环丙基甲基－8－吡咯烷基黄嘌呤

用类似于实施例19中所述的方法，由1，3－二环丙基甲基－ 8－氯代黄嘌呤(0.3g，0.0011mol)和吡咯烷(0.2 g，0.0028mol)制得标题化合物，所得的标题产物为一晶状 固体，m.p.＞250℃. 1H NMR(CDCl3)： ppm：0.3－0.65(m，8H)，1.1－1.8(m，2 H)，1.9－2.2(m，4H)，3.5－3.8(m，4H)， 3.8－4.1(m，4H)，10.6(br.用D2O交换，1 H)。

实施例23 1，3－二环丙基甲基－8－哌啶基(piperidinyl)黄嘌呤。

用类似于实施例19中所述的方法，由1，3－二环丙基甲基－ 8－溴代黄嘌呤(1.2g，0.0037mol)和哌啶(0.79 g，0.009mol)制备标题化合物，所得的标题产物为一晶状固 体，m.p.＞250℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.3－0.6(m，8H)，1.05－1.55(m， 2H)，1.55－1.9，(m，6H)，3.45－3.8(m， 4H)，3.8－4.05(m，4H)，13.3(br.，用 D2O交换，1H)。

实施例24 1，3－二环己基甲基－8－哌啶基黄嘌呤

用类似于实施例19中所述的方法，由1，3－二环己基甲基－ 8－溴代黄嘌呤(0.7g，0.0017mol)和哌啶(0.28g， 0.003mol)制备标题化合物，所得的标题产物为一晶状固体， m.p.266℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.75－2.2(m，28H)，3.5－3.75(m， 4H)，3.75－4.05(m，4H)，10.72(br，用 D2O交换，1H)。

实施例25 1，3－二环己基甲基－8－溴代黄嘌呤

用类似于实施例15中所述的方法，由1，3－二环己基甲基－ 8－硝基黄嘌呤(1g，0.0026mol)和浓氢溴酸(40ml， 48％)经32小时制备标题化合物，所得的标题产物为一晶状固体， m.p.247℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.75－2.2(m，22H)，3.89(d，J＝ 7.2Hz，4H)，13.45(br.用D2O交换，1H)。

实施例26 1，3－二环己基－8－硝基黄嘌呤

用类似于实施例1中所述的方法，由1，3－二环己基黄嘌呤 (1.5g，0.0044mol)、浓硝酸(0.56g)和乙酸 (1.9ml)制备标题化合物，所得的标题产物为一晶状固体， m.p.＞250℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.8－2.7(m，20H)，4－5(m，2H)。

制备1 1，3－二环丙基甲基黄嘌呤

用类似于Chem.Berichte88，1306－1312， 1955中所述的方法制备1，3－二环丙基甲基黄嘌呤：

将20.2g(0.0855mol)的1，3－二环丙基甲基－ 6－氨基－尿嘧啶溶于100ml甲酰胺中，然后加入5.9g亚 硝酸钠，并在60℃，搅拌下缓慢加入13.4ml甲酸。在颜色由 黄变为紫色后，将混合物加热至100℃，并分小批量加入3.1g 连二亚硫酸钠(Na2S2O4)。

然后将混合物加热至180－190℃，并在此温度下放置30 分钟。

冷却后，抽吸出沉淀，用50ml水洗涤并自甲苯中重结晶。产 量：22.5g，m.p.203℃。 1H NMR(CDCl3)： ppm：0.44－0.54(8H，q)；1.18－1.57 (2H，m)；3.98－4.12(4H，2d)；7.81 (1H，s)；12.8－13.2(1H，s，用D2O交换)。

制备2 1，3－二环丁基甲基黄嘌呤

用类似于制备1中所述的方法，由1，3－二环丁基甲基－6－ 氨基尿嘧啶制备1，3－二环丁基甲基黄嘌呤。离析出的标题化合物 为一晶状固体，m.p.191℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：1.6－2.3(12H，m)；2.4－3.2(2H， m)；4.16(2H，d，J＝7.0Hz)；4.21(2H， d，J＝7.3Hz)； 7.76(1H，d，J＝1.3Hz，用 D2O交换得到s)，12.7(1H，br.s，用D2O交换)。

制备3 1，3－二环戊基甲基黄嘌呤

用类似于制备1中所述的方法，由1，3－二环戊基甲基－6－ 氨基尿嘧啶制备1，3－二环戊基甲基黄嘌呤。离析出的标题化合物 为一晶状固体，m.p.208℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：1.0－2.0(16H，m)；2.2－2.9(2H， m)；4.0－4.3(4H，m)；7.78(1H，d，J＝ 1.2Hz，用D2O交换得到s)；12.9(1H，br.s，用 D2O交换)。

制备4 1，3－二环己基甲基黄嘌呤

用类似于制备1中所述的方法，由1，3－二环己基甲基－6－ 氨基尿嘧啶制备1，3－二环已基甲基黄嘌呤。离析出的标题化合物 为一晶状固体，m.p.237℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：0.8－2.2(22H，m)；3.85－4.15 (4H，m(dd))； 7.73(1H，s)；13.1(1H， br.s，用D2O交换)。

制备5 1，3－二环丙基甲基－6－氧基尿嘧啶

用类似于J.Org.Chem.16，1879－1890 (1951)中所述的方法，制备1，3－二环丙基甲基－6－氨基 尿嘧啶：

在70℃下，用44ml(0.43mol)的乙酐和14g (0.165mol)的氰基鲸蜡酸处理22.6g(0.138 mol)的N，N′－二环丙基甲基脲(由制备1)2小时。

在冷却并加入15ml水后，在45℃，搅拌下向该混合物中缓 慢滴加40ml50％NaOH/水溶液。

在室温下搅拌1小时后，分离出强碱溶液，并用60ml水小心 洗涤油状残余物。

在搅拌下将半固体残余物溶于220ml甲醇中，并滴加到1升 水中。从而产物结晶出来。产量：25.5g，约78.5％，m， p.85－95℃(似蜡的)。

制备6 1，3－二环戊基甲基－6－氨基尿嘧啶

用类似于制备5中所述的方法，由N，N′－二环戊基甲基脲制 备1，3－二环戊基甲基－6－氨基尿嘧啶，离析出的标题化合物为 一晶状固体，m.p.108℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：1.0－2.6(18H，m)；3.86(4H，d，J ＝7.4Hz)；4.98(3H，m，2H用D2O交换)。

制备7 1，3－二环己基甲基－6－氨基尿嘧啶

用类似于制备5中所述的方法，由N，N′－二环己基甲基脲制 备1，3-二环己基甲基－6－氨基尿嘧啶。离析出的标题化合物为 一晶状固体，m.p.185℃。

制备8 N，N′－二环丙基甲基脲

用类似于J.Org.Chem.16，1879－1890， (1951)中所述的方法制备N，N′－二环丙基甲基脲，m.p. 124℃：

用溶于100ml水中的25g氢氧化钠处理68.2g (0.634mol)环丙基甲胺盐酸化物的800ml水溶液，并将 该混合物冷却至－15℃。

然后在搅拌下，通过一毛细管缓慢地导入33g光气。此后将混 合物搅拌1小时，若必要的话，用0.1NHCl酸化后，将产物 用二氯甲烷萃取。

在用水洗涤、无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂后，得到产物。产量： 21g，约40％。

由水相得到20g未反应的原料(环丙基甲胺盐酸化物)。 1H NMR(CDCl3)： ppm：0.06－0.59(8H，m)；0.72－1.06 (2H，m)；3.01－3.09(4H，d)；4.66(1H， br.s.用D2O交换)。

制备9 N，N′－二环丁基甲基脲

用类似于制备8中所述的方法，由环丁基甲胺制备N，N ′－二 环丁基甲基脲。离析出的标题化合物为一晶状固体，m.p.155℃。

1H NMR(CDCl3)： ppm：1.4－2.8(14H，m)；3.0－3.3(4H，m) 4.59(2H，br.s.用D2O交换)。

制备10 N，N′－二环戊基甲基脲

用类似于制备8中所述的方法，由环戊基甲胺制备N，N′－二 环戊基甲基脲。离析出的标题化合物为一晶状固体，m.p.150℃

1H NMR(CDCl3)： ppm：1.0－2.2(18H，m)，2.9－3.2(4H， m)；4.59(2H，br.s，用D2O交换)。

制备11 N，N′－二环己基甲基脲

用类似于制备8中所述的方法，由环己基甲胺制备N，N′－二 环己基甲基脲。离析出的标题化合物为一晶状固体，m.p.159℃

药理数据 a).环腺苷酸磷酸二酯酶的抑制

方法

所用的方法是由Arch，J.R.S.和Newsholme，E. A.在Biochem.J.158，603，(1976)中描述的方 法：

通过多次离心分离除去暗淡的浅褐黄色覆盖物并用等渗缓冲液 (组成(m M)：NaCl13.7，KCl4，CaCl2·2H2O1.8，Na2HPO4·12H2O0.8，NaH2PO40.2， MgSO4·7H2O0.7，Hepes3.4；pH7.4)洗涤 从枸橼酸钠(16mM；0.1ml/ml血)抗凝血的血中得到红 细胞。

通过将4体积的7mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)与红细胞混 合，接着声处理(Sonification)(3×10秒；：100W) 然后在4200Xg下离心分离30分钟，将磷酸二酯酶萃取出来。

使用上面提到的参考资料中所描述的放射化学方法，将全部上清 液稀释于萃取介质中，在制备6小时内测定磷酸二酯酶的活性。

结果 实施例号                Ki〔μM〕环腺苷酸磷酸二酯酶(红细胞)

1                         17

2                         15.9

3                         6.1

4                         4.8

5                         5.4

7                         1.3

9                         1.6

10                        0.53

11                        0.57

13                        14

17                  15.1

18                  23

19                  ＜100

20                  11.5

22                  29.7

23                  55.9

25                  7.9 b).血液嗜曙红细胞增多的诱导和药物的作用

动物

使用雄性Gharles River Sprague Dawley大鼠， 体重在250至300g之同。

所用的方法是由Laycock等人(Int.Arch.Appl. Immunol，(1986)，81，363)所描述的方法的改进方 法。

将粒径40至120微米的交联葡聚糖G200以0.5mg/ ml悬浮于等渗盐水中，在4℃下贮存48h。在第0、2和5天， 给大鼠静脉注射1ml悬浮液，对照组给盐水。在每一情况下，在给 交联葡聚糖之前给测试化合物，在交联葡聚糖给药时，采用预期得到 最大活性的接触时间。在第7天从大鼠的尾静脉取血用于测量总的和 不同的白细胞计数。

每次测定一个化合物时，应包括具有至少6只动物的一个对照组。 对照组给交联葡聚糖和载体而没有测试化合物。将用药物处理的动物 的结果同对照组比较。另一方面，如果对于任一实验其对照组的平均 值不是统计上不同于所有对照组总和的平均值，那么对于该实验被处 理动物的结果应与所有对照组总和的平均值比较。

总的和不同的白细胞计数

将取自大鼠尾静脉的血祥20μl加到10ml等中子异位素II (IsotonII)中，在30分钟内，加入Zaponin(3滴)以 溶解红细胞，五分钟后用Coulter Counter Model DN. 测定总的细胞计数。用May－Grunwald和吉姆萨染剂将显微镜 载物片上的血涂片固定和染色，每一载物片至少计数400个细胞。

统计

用斯氏(Student)的t方法计算概率值。

结果

测试化合物对交联葡聚糖诱导大鼠中嗜曙红细胞增多的作用表示 在表3中，在每次注射交联葡聚糖前30分钟内口服测试化合物。结 果表明测试化合物用剂量相关的方式抑制了诱导的嗜曙红细胞增多。

                      表    3 测试化合物           剂量mg/kg        ％对照平均值±SEM

                (口服-30分钟)       (n＝12或更多) 载体剂量对照             -               100±7 ＋交联葡聚糖i.v. 否定对照                 -               10±0.9*** 盐水i.v. 实施例1               25.0               109±6 实施例7               25.0               91±6 实施例9                2.0               48±7***

                   0.2               61±8** 实施例10               5.0               47±4*** 注

 **p＜0.01

***p＜0.001